PT93241B - Processo de preparacao de derivados de piperidina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

invento compreende ainda o processo de preparação de composições farmacêuticas contendo aqueles compostos.

Os novos compostos são úteis como estimulantes da funçSo cognitiva do prosencefalo e do hipocampo de mamíferos e especialmente no tratamento da doença de Alzheimer, de condições dolorosas graves e de glaucoma.

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-3MEMORIA DESCRITIVA

Devido à melhoria geral da situação da saúde no mundo ociden tal, as doenças relacionadas com a terceira-idade são agora muito mais comuns do que no passado e serão, provavelmente, ainda muito mais comuns no futuro.

Um dos sintomas relacionados com a terceira-idade é a redução das funções cognitivas. Este sintoma é especialmente evidente na doença patofisiológica conhecida como doença de Alzheimer. Esta doença está combinada e é muito provavelmente causada por uma degenerescência de até 90% dos neurénios colinérgicos muscarínicos no núcleo basal, que é parte da substantja innominata. Estes neurónios projectam para o córtex pré-frontal e hipocampo e têm um efeito estimulador geral nas funções cognitivas do prosencéfalo bem como do hipocampo, nomeadamente,de aprendizagem, associação, consolidação e reconhecimento.

É uma característica da doença de Alzheimer que existam ainda os receptores muscarínicos pós-sinápticos no prosencéfalo e hipo campo apesar dos neurónios colinérgicos degenerarem. Assim, os agonistas colinérgicos muscarínicos são úteis no tratamento da doença de Alzheimer e na melhoria das funções cognitivas das pessoas idosas.

É sabido que a arecolina (l-metil-1,2,5,6-tetra-hidropiridina-3-carboxilato de metilo) é um desses agonistas colinérgicos (ver Fórmula A)

A arecolina, contudo, tem uma semi-vida biológica muito curta e uma separação pequena entre os efeitos muscarínicos central e periférico. Além disso, a arecolina é um composto bastante tóxido.

z

E também sabido que a 3-acetoxi-quinuclidina é um agonista muscarínico (ver Fórmula B)

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Gontudo as desvantagens deste composto são as mesmas que as indicadas para a arecolina.

É, portanto, um objecto do presente invento proporcionar no vos compostos colinérgicos muscarínicos possuindo estruturas dife rentes e níveis de actividade diferentes.

Os novos compostos do invento têm a fórmula I;

na qual Z e oxigénio ou enxofre, R é H, alquilo C-, cicloalqui1 lo 0j_^, alcenilo ou alcinilo e R é alquilo alcenilo ^2-15’ alcinilo ^ci^cl°^a4Q^u44° ^3-7» cicloalquilalqui lo C^_g, fenoxi, benziloxi, morfolino, piperidino substituído por alquilo 0-^_θ, halogéneo, amino, acilamino C₁_g, alquilamino dialquilamino alcoxiamino ^ci_25’ S-R^ ou O-R^, onde R² é alquilo linear ou ramificado, alcenilo ^2-15 4^{anear ou} rami ficado, alcinilo θ2-15 4^{anear ou} ramificado, R^-O-R^, R^-NH-R^, R^-S-r\ r3-0-r4-0-r5 onde r\ R^ e R^ são, independentemente uns dos outros, alquilo G^_₁^, alcenilo ^2-15^f alcinilo ^2-15 ou um seu sal com um ácido farmaceuticamente aceitável.

Exemplos destes sais incluem sais de adição de ácidos orgâni cos e inorgânicos, tais como hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, citrato, lactato, tartarato, oxalato ou sais de adição de ácidos orgânicos e inorgânicos, farmaceuticamente aceitáveis, semelhantes.

Este invento inclui um processo para a produção de compostos de fórmula I, com reacções de alquilação e redução dos compostos

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-5de piridina apropriados. Em adição este invento compreende ainda composições farmacêuticas que incorporam os compostos de fórmula I, bem como métodos de tratamento da doença de Alzheimer com estes compostos.

Os compostos deste invento são também agentes analgésicos úteis e são portanto úteis no tratamento de situações de dor intensa.

Além disso, os compostos deste invento são úteis no tratamen to de glaucoma.

invento compreende um processo de preparação de compostos 3-(1,2,5-oxadiazol-3-il) ou 3-(1,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra -hidropiridina possuindo a fórmula I:

R (I) por alquilação de um composto possuindo a fórmula II:

(II) com um halogeneto com iões hidreto, de alquilo e redução do para formar um composto composto assim formado, possuindo a fórmula I

R

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-6na qual Z é oxigénio ou enxofre, R é H, alquilo C-, ,, cicloalqui1 lo alcenilo ou alcinilo e R é alquilo alcenilo C2_i5> alcinilo ^2-15’ cicloalquilo 0^_γ, cicloalquilalqui 1° G^_q, fenoxi, benziloxi, morfolino, piperidino substituído por alquilo C^_g, halogéneo, amino, acilamino θη.θ» alquilamino Cq_q5> dialquilamino alcoxiamino Cq-15’ S-R” ^ou onde R^ é alquilo C-, _{Ί c} linear ou ramificado, alcenilo 0_{Ω Ί c} linear ou rami

1-15 2-15 ficado, alcinilo C_{Q 1C}- linear ou ramificado, R^-O-R^, Rb-NH-R^, % Á5 4. 2-ip 5 a 5

R -S-R , R -0-R -0 - R , onde R , R e R são, independentemente uns dos outros alquilo Cq_qcj» alcenilo θ2-15* ^c2-15’ ^ou um seu sal com um ácido farmaceuticamente aceitável.

Sabe-se que todas as estruturas mostradas abaixo tem afinidade pelos receptores muscarínicos, mas que apenas os 3-alquil-l, 2,4-oxadiazol-5-ilos (III e VII) e os 3-alquil-l,2,4-tiadiazol-5-ilos (IV e VIII) são agonistas. Os 5-alquil-l,2,4-oxadiazol-3-ilos (V e IX) e os 5-alquil-l,2,4-tiadiazol-3-ilos (VI e X) são antagonistas.

III IV V VI

R

V

X

VII VIII IX (onde R = alquilo Cq_₂)

Uma característica comum a todos os heterociclos com afinidade pelos receptores muscarínicos, mostrados, é de 0 substituinte (R) estar sempre na posição beta, relativamente à amina cíclica:

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X = C ou Ν

Z = 0 ou S

(XI) (XII)

A diferença entre XI e XII reside na distribuição electróni ca no heterociclo. Por outras palavras, em XI, as ligações duplas estão numa posição diferente da do XII, em relação ao substituinte

Sem pretendermos ligar-nos a nenhuma teoria ou mecanismo, crê-se que esta é provavelmente a razão porque as estruturas com a estrutura geral XI são agonistas muscarínicos e as estruturas com a estrutura geral XII são antagonistas muscarínicos.

z

E, assim, muito surpreendente que heterociclos com um substituinte na posição alfa em relação à amina cíclica, como nos com postos activos aqui revelados e reivindicados, sejam ésteresisoest éreos extremamente eficazes. Nâo se conhecem heterociclos substi tuídos em alfa que sejam ésteres isoestéreos.

Por exemplo, verificou-se que as 5-(3-subst.-l,2,5-tiadiazol -4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridinas (XIII) são agonistas muscarínicos muito potentes com uma selectividade melhor do que os agonistas com o substituinte na posição beta.

(XIII)

Além disso, nem todos os heterociclos substituídos em alfa são ésteres isoestéreos Crê-se que a posição das ligações duplas, relativamente ao substituinte (R), ê muito importante. Se as pro. priedades electrostáticas são diferentes da indicada no heterociclo de estrutura XIII, a actividade agonista muscarínica diminui drasticamente. Os compostos com a fórmula geral XIV ou são antagonistas ou inactivos.

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X = C ou N

Z = 0 ou S

CH, (XIV)

Os heterociclos com a fórmula geral XV são, portanto, tanto estruturalmente como biologicamente, diferentes das estruturas ge rais XI, XII e XIV.

X = C ou N

Z = 0 ou S ch₅ (XV) facto de os compostos XIII se adequarem melhor aos receptores muscarínicos do que as estruturas III a X reflecte-se no facto de o substituinte (R) poder ser maior e mais lipofílico sem perder afinidade e actividade agonista. Com efeito é o alcoxi g que apresenta a maior selectividade

As propriedades farmacológicas dos compostos do presente in vento (Fórmula I) podem ser ilustradas determinando a . sua capacida de de inibir a ligação específica de H-Oxotreraorina-M (H-Oxo).

A H-Oxo liga os receptores muscarínicos no SNC (com preferência pelos domínios agonistas dos receptores). Três sítios di•z ferentes são ligados pela 'Έ-Οχο. Estes sítios têm uma afinidade de 1,0, 20 e 3000 nM, respectivamente. Usando as presentes condi ções experimentais apenas se determinam os sítios de afinidade el vada e média. Os efeitos inibitórios dos compostos na ligação de 5

H-0xo refletem a afinidade pelos receptores muscarínicos de acetilcolina.

a _o

Todas as preparações são efectuadas/0-4 0, a não ser quando

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-9se indique de outra forma. Homogeneiza-se durante 5-10 s, córtex fresco(θ,1-1 g) de ratazanas Wistar macho (150-250 g) em 10 ml de Hepes 20mM, pH 7,4, com um homogeneizador Ultra-Turrax. 0 homoge neizador é passado com 10 ml de tampão e a suspensão combinada é centrifugada durante 15 min. a 40 000 xg. 0 sedimento é lavado três vezes com tampão. Em cada passo, o sedimento é homogeneizado, como anteriormente, em 2 x 10 ml de tampão e é centrifugado durante 10 min a 40 000 xg. 0 sedimento final é homogeneizado em Hepes 20 mM pH 7,4 (100 ml por g de tecido original) e é usado no ensaio de ligação. Adicionam-se, a porções aliquotas de 0,5 ml, 25 AL de ^z solução de teste e 25 /Ί de H-0xotremorina (1,0 nM, concentração final), mistura-se e incuba-se durante 30 min a 25°C. A ligação não específica é determinada em triplicado usando Arecolina (1 /tg/ /ml, concentração final) como substancia de teste. Depois da incubação, as amostras são adicionadas com 5 ml de tampão gelado e deitadas directamente em filtros de fibra de vidro Whatman GP/C, sob sucção e lavadas, imediatamente, 2 vezes, com 5 ml de tampão gelado. 0 valor da radioactividade nos filtros é determinado por contagem de cintilação líquida convencional. A ligação específica é a ligação total menos a ligação não específica. As substancias de teste são dissolvidas em 10 ml de ãgua (se for necessário, aque cida num banho de vapor durante menos do que 5 minutos) até uma concentração de 2,2 mg/ml. Deve obter-se 25-75% de inibição da li gação específica antes do cálculo de ΙΟ^θ.

valor do teste será dado como IG^q (a concentração (ng/ml) da substância de teste que inibe em 50% a ligação específica de ⁵H-0xo).

IC50 = (conc. aplicada da subst. de teste) x-ng/ml onde Οθ é a ligação específica nos ensaios de controlo e 0_χ ê a ligação específica no ensaio de teste. (Os cálculos assumem cinéticas de massa-acção normais).

Os resultados do teste, obtidos testando alguns compostos do

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-10presente invento, serão evidentes a partir da seguinte

Tabela 1.

Tabela 1

Inibição da ligação de Oxo, in vitro

Composto N2 (ng/ml)

9

21 22

29

1.5 0,4 0,2 0,5

3.5

1,9

1,7

1.9

3.6

2.3 0,9 0,3 0,3 0,4 0,6

3.3

19,0

3,6

5.9

2.4 0,4 0,3 0,4

0,4

0,8

1,3

0,6

-110,4

0,7

1,4

1,0

1,0

0,6

0,3

6.3

7.4

4.1

3.7 1,3 7,0 4,0

115

0,3

0,6

0,7

300

300

1.2

2,1

164

0,6

1.8

1,6

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-12Os compostos do presente invento, em conjunto com um adjuvan te, portador ou diluente convencional, e, se desejado, na forma de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, podem ser postos na forma de composições farmacêuticas e suas unidades de dosagem, e nesta forma podem ser empregues como sólidas, tais como comprimidos ou cápsulas cheias, ou líquidos, tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires ou cápsulas cheias com os mes mos, todos para uso oral, na forma de supositórios para administra ção rectal; ou na forma de soluções injectáveis estéreis para uso parentérico (incluindo subcutâneo). Estas composições farmacêuticas e suas formas de dosagem unitária podem compreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios activos adicionais, e estas formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade agonista colinérgica mus carinica, eficaz e adequada, do ingrediente activo, comensurável com a gama de dosagem diária pretendida a ser empregue. Os compri midos contendo dez (10) miligramas do ingrediente activo ou, mais alargadamente, um (l) a cem (100) miligramas, por comprimido, são, deste modo, formas de dosagem unitária representativas e adequadas

Os compostos deste invento podem assim ser usados para a for mulação de preparações farmacêuticas, p.e. para administração parentérica e oral a mamíferos incluindo humanos, de acordo com os mé todos convencionais da farmácia galénica.

Os excipientes convencionais são as substâncias portadoras orgânicas ou inorgânicas, farmaceuticamente aceitáveis, adequadas para aplicação parentérica ou entérica, que não reagem deleteria_ mente com os compostos activos.

Exemplos destes portadores são água, soluções salinas, álcoois, polietilenoglicóis, óleo de rícino poli-hidroxietoxilado, gelatina, lactose, amilase, estearato de magnésio, talco, ácido silíaco, monoglicéridos e diglicéridos de ácido gordo, ésteres de ácido gordo e pentaeritritol, hidroximetilcelulose e polivinilpir rolidona.

As preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e misturadas, se desejado, com agentes auxiliares, emulsionantes, sal para influenciar a pressão osmótica, tampões e/ou substâncias corantes e análogos, que não reajam deleteriamente com os compostos

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-13activos.

Para aplicação parentérica, são particularmente adequadas as soluções ou suspensões injectáveis, preferivelmente soluções aquosas com o composto activo dissolvido em óleo de rícino poli-hidroxilado.

As ampolas são formas de dosagem unitária convenientes.

Os comprimidos, drageias ou cápsulas possuindo talco e/ou um portador ou ligante de hidrato de carbono ou análogo, sendo o portador, preferivelmente, lactose e/ou amido de milho e/ou amido de batata, são particularmente adequados para aplicação oral. Pode-se usar um xarope, elixir ou análogo, nos casos em que se pode empregar um veículo adoçante.

Geralmente, os compostos deste invento são fornecidos na for ma unitária compreendendo 1-100 mg, num portador farmaceuticamente aceitável, por dosagem unitária.

A dosagem dos compostos de acordo com este invento é de

1-100 mg/dia, preferivelmente 10-70 mg/dia, quando administrado a pacientes, p.e. humanos, como droga.

Um comprimido típico que pode ser preparado por técnicas con vencionais de formação de comprimidos, contém:

Composto activo 5,0 mg

Lactosum 67,8 mg Ph.Eur.

Avicel® 31,5 mg

Amberlite® 1,0

Magnesii stearas 0,25 mg Ph.Eur.

Devido à elevada actividade agonista do receptor colinérgico muscarínico, os compostos do invento sSo extremamente úteis no tra tamento de sintomas relacionados com a redução das funções cogniti. vas do cérebro de mamíferos, quando administrados numa quantidade eficaz para a estimulação das funções cognitivas do prosencéfalo e hipocampo . A importante actividade de estimulação dos compostos do invento inclui tanto a actividade contra a doença patofisio lógica, doença de Alzheimer, como contra a degeneração normal da função do cérebro.

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-14Os compostos do invento podem, assim, ser administrados a um sujeito, p.e., um corpo animal vivo, incluindo um humano, que necessite da estimulação das funções cognitivas do prosencéfalo e hi pocampo e, se se desejar, na forma de um seu sal de adição de ácido, farmaceuticamente aceitável (tal como um hidrobrometo, hidrocloreto ou sulfato, em qualquer dos casos preparado da forma usual ou convencional, p.e. por evaporação até á secura da base livre na solução, em conjunto com o ácido), ordinariamente concorrente, simultânea ou conjuntamente com um portador ou diluente farmacêutica mente aceitável, especial e preferivelmente na forma de uma sua com posição farmacêutica, por via oral, rectal ou parentérica (incluindo subcutânea), numa quantidade eficaz e estimulante do prosencéfalo e hipocampo e, em qualquer caso, uma quantidade que é eficaz na melhoria da função cognitiva de mamíferos, devido â sua actividade agonísta do receptor colinérgico muscarínico.

Os compostos deste invento também são agentes analgésicos úteis e são portanto úteis no tratamento de situações de dor intensa.

Além disso, os compostos deste invento são úteis no tratamento de glaucoma.

As gamas de dosagem adequadas são 1-100 miligramas diariamen te, 10-100 miligramas diariamente, e em especial 30-70 miligramas diariamente, dependendo, como é usual, do modo exacto de administração, da forma sob a qual são administradas, da indicação à qual a administração é dirigida, do sujeito envolvido e do peso do corpo do sujeito envolvido, e da preferência e experiência do médico ou veterinário a cargo.

Os processos preferidos para a preparação dos compostos acti vos deste invento são ilustrados,nos exemplos que se seguem, em mais detalhe.

Exemplo 1

A. 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina

A uma solução de monocloreto de enxofre (2,4 ml, 30 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (5 ml) adicionou-se, lentamente, alfa-amino-alfa-(3-piridil)acetonitrilo (Archive der Pharmazie 289 (4) (1956) (1,70 g, 10 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura

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-15ambiente durante 18 h. Adicionou-se água (20 ml) e a fase aquosa foi extractada com éter e a fase etérea foi rejeitada. Adicionou-se à fase aquosa, a pH>9, uma solução a 50% de hidróxido de potássio. A fase aquosa foi extractada várias vezes com éter e as fases etéreas foram secas e evaporadas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Si0₂, eluente: acetato de etilo/cloreto de metileno (1:1)). 0 composto do título foi recolhido com um rendimento de 45% (880 mg) M⁺: 197.

B. 5-(4-Metoxi-l,2,5-tiadiazol-5-il)piridina

A uma solução de sódio (460 mg, 20 mmol) em metanol (10 ml) adicionou-se 5-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-5-il)piridina (750 mg, 5,8 mmol). A mistura foi agitada a 50°C durante lhe evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em água e extractado com cloreto de metile no. As fases orgânicas combinadas foram secas e evaporadas para dar o composto do título, que foi cristalizado com éter de petróleo com um rendimento de 86% (630 mg).

C. Iodeto de 3-(4-Metoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metil-piridínio

Uma mistura de iodeto de metilo (0,37 ml, 6 mmol) e 3-(4-metoxi-1,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (500 mg, 2,5 mmol) em acetona (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. 0 composto do título precipitou na solução e foi recolhido por filtração, Rendimento: 1,0 g (100%).

L. Oxalato de 1,2,5,6-tetra-hidro-3-(4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (460 mg, 12 mmol) a uma solução de iodeto de 3-(4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio (l,0 g, 3 mmol) em etanol (99,9%, 20 ml) e a mistura reac cional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Após evaporação, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com cloreto de metileno. As fases orgânicas secas foram evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO₂, eluente: ace tato de etilo/metanol (4:1)). 0 composto do título foi cristaliza do,connsal de oxalato, em acetona. Rendimento: 390 mg (p.f. 150°C; M⁺: 211; Composto 1).

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-16Exemplo 2

A. 3-(4-etoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina

A uma solução de sódio (440 mg, 17 mmol) em etanol (10 ml) adicionou-se 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (540 mg, 3,3 mmol). A mistura foi agitada a 40°C durante 10 h e evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em água e extractado com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas foram secas e evaporadas para dar 520 mg (76%) do composto do título.

B. Iodeto de 3-(4-Etoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio

Uma mistura de iodeto de metilo (0,3 ml, 5 mmol) e 3-(4-etoxi -1,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (520 mg, 2,5 mmol) em acetona (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. 0 composto do título precipitou na solução e foi recolhida por filtração para dar 0,72 g (83%).

G. Oxalato de 3-(4-etoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-1-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (300 mg, 8 mmol) a uma solução de iodeto de 3-(4-etoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio (0,72 mg, 2 mmol) em etanol (99,9%, 20 ml) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Após evaporação, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com cloreto de metileno. As fases orgânicas secas foram evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (S1O2, eluente: acetato de etilo/metanol (4:1)). 0 composto do título foi cristalizado, como sal de oxalato, em acetona e recristalizado em metanol para dar 190 mg. (p.f. 137°C; M⁺: 225; Gomposto 2).

Exemplo 3

A. 3-(4-propoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina

A uma solução de sódio (440 mg, 17 mmol) em 1-propanol (10 ml) adicionou-se 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (650 mg, 3,3 mmol). A mistura foi agitada a 50°C durante 2 h e evaporada.

resíduo foi dissolvido em água e extractado com cloreto de meti, leno. As fases orgânicas combinadas foram secas e evaporadas para dar 700 mg (96%) do composto do título.

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-17Β. Iodeto de 3-(4-propoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio

Uma mistura de iodeto de metilo (0,37 ml, 6 mmol) e 3-(4-propoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (700 mg, 3,1 mmol) em acetona (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. 0 composto do título precipitou na solução e foi recolhido por filtração para dar 0,98 g (88%).

C. Oxalato de l,2,5,6-tetra-hidro-l-metil-3-(4-propoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (380 mg, 10 mmol) a uma solução de iodeto de 3-(4-propoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio (980 mg, 2,7 mmol) em etanol (99,9%, 20 ml) e a mistura reaccionai foi agitada a 0°C durante 1 h. Após evaporação, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com acetato de etilo.

As fases orgânicas secas foram evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SÍO2, eluente: acetato de etilo/ /metanol (4:1)). 0 composto do título foi cristalizado como sal de oxalato em acetona para dar 440 mg. (P.f. 148°C; M⁺: 239; Composto 3).

Exemplo 4

A. 3-(4-Butoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina

A uma solução de sódio (290 mg, 12,5 mmol) em n-butanol (10 ml) adicionou-se 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (490 mg,

2,5 mmol). A mistura foi agitada a 25°C durante 18 h e evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em água e extractado com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas foram secas e evaporadas para dar 580 mg (100%) do composto do título.

B. Iodeto de 3-(4-butoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio

Uma mistura de iodeto de metilo (0,3 ml, 5 mmol) e 3-(4-butoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (580 mg, 2,5 mmol) em acetona (5ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. 0 composto do título precipitou na solução e foi recolhido por filtração para dar 0,60 g (64%).

C. Oxalato de 3-(4-butoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina

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-18Adicionou-se horo-hidreto de sódio (24-0 mg, 6,4 mmol) a uma solução de iodeto de 3-(4-butoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio (0,60 g, 1,6 mmol) em etanol (99,9%, 20 ml) e a mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 1 h. Após evaporaçao, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com acetato de etilo.

As fases orgânicas secas foram evaporadas e o resíduo purificado por cromatografia em coluna (SiO^, eluente: acetato de etilo/metanol (4:1)). 0 composto do título foi cristalizado, como sal de oxalato, em acetona para dar 280 mg. (p.f. 158°C; M⁺: 253; Compos to 4).

Exemplo 5

A. 3-(4-Isopropoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina

A uma solução de sódio (290 mg, 12,5 mmol) em isopropanol (10 ml) adicionou-se 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (490 mg, 2,5 mmol). A mistura foi agitada a 25°C durante 18 h e evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em água e extractado com ace tato de etilo,. As fases orgânicas combinadas foram secas e evapo radas para dar 540 mg (98%) do composto do título.

B. Iodeto de 3-(4-isopropoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio

Uma mistura de iodeto de metilo (0,3 ml, 5 mmol) e 3-(4-isopropoxi-1,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (540 mg, 2,4 mmol) em acetona (5 ml) foi agitada â temperatura ambiente durante 18 h. 0 composto do título precipitou na solução e foi recolhido por filtração para dar 0,68 g (77%).

C. Oxalato de 1,2,5,6-tetra-hidro-3-(4-isopropoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il )-l-metilpiridina

Adicionou-se horo-hidreto de sódio (280 mg, 7,2 mmol) a uma solução de iodeto de 3-(4-isopropoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metil piridínio (650 mg, 1,8 mmol) em etanol (99,9%, 20 ml) e a mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 1 h. Após evaporação, o resi_ duo foi dissolvido em água e extractado com acetato de etilo. As fases orgânicas secas foram evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO₂, eluente: acetato de etilo/metanol (4:1)). 0 composto do título foi cristalizado como sal de oxa

ΊΟ 635 lllOptlO

-19lato em acetona para dar 280 mg. (p.f. 164°C; M⁺; 239; composto 5) Exemplo 6

A. 3-(4-Pentiloxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina

A uma solução de sódio (230 mg, 10 mmol) em 1-pentanol (20 ml) adicionou-se 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (490 mg,

2,5 mmol). A mistura foi agitada a 50°G durante 3 h e evaporada.

resíduo foi dissolvido em água e extractado com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas foram secas e evaporadas para dar o composto pretendido.

B. Iodeto de 3-(4-Pentiloxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridíni

Uma mistura de iodeto de metiio (0,3 ml, 5 mmol) e 3-(4-pentiloxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (620 mg, 2,5 mmol) em acetona (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. 0 composto do título precipitou na solução e foi recolhido por filtração para dar 0,81 g (84%).

C. Oxalato de l,2,5,6-tetra-hidro-l-metil-3-(4-pentiloxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (300 mg, 8 mmol) a uma solução de iodeto de 3-(4-pentiloxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio (0,81 g, 2 mmol) em etanol (99,9%, 20 ral) e a mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 1 h. Após evaporação, o resi duo foi dissolvido em água e extractado com éter. As fases orgânicas secas foram evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO₂, eluente; acetato de etilo/metanol (4:1)).

composto do título foi cristalizado como sal de oxalato em acetq na e recristalizado em metanol para dar 220 mg. (p.f. 150°C; M⁺; 267; Composto 6).

Exemplo 7

A. 3-(4-Isobutoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina

A uma solução de sédio (230 mg, 10 mmol) em isobutanol (10 ml) adicionou-se 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (490 mg,

2,5 mmol). A mistura foi agitada a 50°C durante 3 h e evaporada.

resíduo foi dissolvido em água e extractado com cloreto de meΊΟ 635

HlOptlO

-20tileno. As fases orgânicas combinadas foram secas e evaporadas para dar o composto pretendido.

B. Iodeto de 3-(4-isobutoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)--l-metilpiridínio

Uma mistura de iodeto de metilo (0,6 ml, 10 mmol) e 3-(4-is_o butoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (588 mg, 2,5 mmol) em acetona (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. 0 composto do título precipitou na solução e foi recolhido por filtraçao para dar 0,88 g (87%).

C. Oxalato de l,2,5,6-tetra-hidro-3-(4-isobutoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiri dina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (160 mg, 4,3 mmol) a uma solução de iodeto de 3-(4-isobutoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio (0,82 g, 2,2 mmol) em etanol (99,9%, 20 ml) e a mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 1 h. Após evaporação, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com acetato de etilo.

As fases orgânicas secas foram evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SÍO2, eluente: acetato de etilo/ /metanol (4:1)). 0 composto do título foi cristalizado, como sal de oxalato, em acetona produzindo 400 mg. (p.f. 135°C; M⁺: 253; Composto 7).

Exemplo 8

A. 3-(4-Isopentiloxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina

A uma solução de sódio (230 mg, 10 mmol) em isopentanol (20 ml) adicionou-se 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (490 mg,

2,5 mmol). A mistura foi agitada a 50°C durante 2 h e evaporada.

resíduo foi dissolvido em água e extractado com éter. As fases

Λ organicas combinadas foram secas e evaporadas para dar 0 composto pretendido.

B. Iodeto de 3-(4-Isopentiloxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio

Uma mistura de iodeto de metilo (0,5 ml, 10 mmol) e 3-(4-iso pentiloxi-1,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (622 mg, 2,5 mmol) em acetona (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. 0 composto do título precipitou na solução e foi recolhido por filΊΟ 635 lllOptlO

-21tração produzindo-se 0,78 g (81%).

G. Oxalato 1,2,5,6-tetra-hidro-3-(4-isopentiloxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (150 mg, 4 mmol) a uma so lução de iodeto de 3-(4-isopentiloxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-nietilpiridínio (780 mg, 2 mmol) em etanol (99,9%, 20 ml) e a mistura reaccional foi agitada a 0°G durante 1 h. Após evaporação, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com acetato de etilo. As fases orgânicas secas foram evaporadas e o resíduo foi purificado por ero matografia em coluna (SiO^, eluente: acetato de etilo/metanol (4:1)) 0 composto do título foi cristalizado, como sal de oxalato, em acetona produzindo 350 mg. (p.f. 152°C; M⁺: 267; Composto 8).

Exemplo 9

A. 3-(4-Hexiloxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina

A uma solução de sódio (230 mg, 10 mmol) em 1-hexanol (15 ml) adicionou-se 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (490 mg, 2,5 mmol). A mistura foi agitada a 50°C durante 2 h e evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em água e extractado com éter. As fases

A orgânicas combinadas foram secas e evaporadas para dar o composto pretendido.

B. Iodeto de 3-(4-hexiloxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio

Uma mistura de iodeto de metilo (0,5 ml, 7,5 mmol) e 3-(4-hexiloxi-1,2,5-t±adiazol-3-il)piridina (658 mg, 2,5 mmol) em acetona (5 ml) foi agitada â temperatura ambiente durante 18 h. 0 composto do título precipitou na solução e foi recolhido por filtração produzindo-se 0,81 g (80%).

C. Oxalato de 3-(4-hexiloxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (230 mg, 6 mmol) a uma so lução de iodeto de 3-(4-hexiloxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiri dínio (810 mg, 2 mmol) em etanol (99,9%, 20 ml) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Após evaporação, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com acetato de etilo. As fases orgânicas secas foram evaporadas e o resiΊΟ 635 lllOptlO

-22duo purificado por cromatografia em coluna (S1O2, eluente: acetato de etilo/metanol (4:1)). 0 composto do título foi cristalizado, como sal de oxalato, em acetona produzindo 350 mg. (p.f. 148°C;

M⁺: 281; Composto 9).

Exemplo 10

A. 3-(4-Benziloxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina

A uma solução de sódio (490 mg, 2,5 mmol) em álcool benzílico (15 ml) adicionou-se 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (490 mg, 2,5 mmol). A mistura foi agitada a 50°C durante 2 h e evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em água e extractado com éter. As fases orgânicas combinadas foram secas e evaporadas para dar o composto pretendido.

B. Iodeto de 3-(4-benziloxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio

Uma mistura de iodeto de metilo (0,5 ml, 7,5 mmol) e 3-(4-benziloxi-1,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (673 mg, 2,5 mmol) em ace tona (5 ml) foi agitada â temperatura ambiente durante 18 h. 0 com posto do título precipitou na solução e foi recolhido por filtração produzindo 0,75 g (73%).

C. Oxalato de 3-(4-benziloxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (230 mg, 6 mmol) a uma so luçâo de iodeto de 3-(4-benziloxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio (750 mg, 1,8 mmol) em etanol (99,9%, 20 ml) e a mistura re accional foi agitada a 0°C durante 1 h. Após evaporação, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com acetato de etilo. As fases orgânicas secas foram evaporadas e o resíduo purificado por cromatografia em coluna (SiOg» eluente: acetato de etilo/metanol (4:1)). 0 composto do título foi cristalizado, como sal de oxalato, em ace tona produzindo 340 mg. (p.f. 149°C; M⁺: 287; Composto 10).

Exemplo 11

A. 3-(4-(3-Buteniloxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina

A uma solução de 3-buteno-l-ol (540 mg, 7,5 mmol) e hidreto de sódio (180 mg, 7,5 mmol) em tetra-hidrofurano seco,adicionou-se uma solução de 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (490 mg,

ΊΟ 655

HlOptlO

-252,5 mmol) em tetra-hidrofurano seco. A mistura reaccional foi agi tada à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se água e a mis_ tura foi extractada com éter. A fase de éter foi seca e evaporada produzindo 650 mg do composto do título.

B. Iodeto de 5-(4-(5-buteniloxi)-l,2,5-tiadiazol-5-il)-l-metilpiridínio

Uma mistura de iodeto de metilo (0,5 ml, 7,5 mmol) e 5-(4-(5-buteniloxi)-l,2,5-tiadiazol-5-il)piridina (585 mg, 2,5 mmol) em acetona (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente, durante 18 h.

composto do título precipitou na solução e foi recolhido por fil tração produzindo 890 mg (96%).

G. Oxalato de 5-(4-(5-buteniloxi)-l,2,5-tiadiazol-5-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (210 mg, 5,5 mmol) a uma solução de iodeto de 5-(4-(5-buteniloxi)-l,2,5-tiadiazol-5-il)-l-metilpiridínio (1,05 g, 2,8 mmol) em etanol (99,9%, 20 ml) e a mistura reaccional foi agitada a 0°G durante 1 h. Após evaporação, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com acetato de etilo. As fases orgânicas secas foram evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO_2> eluente: acetato de etilo/metanol (4:1)). 0 composto do título foi cristalizado,como sal de oxalato,em acetona produzindo 580 mg. (p.f. 141°C; M⁺:

251; Composto 11).

Exemplo 12

A. 5-(4-(2-Butiniloxi-l,2,5-tiadiazol-5-il)piridina

A uma solução de 2-butino-l-ol (530 mg, 7,5 mmol) e hidreto de sódio (180 mg, 7,5 mmol) em tetra-hidrofurano seco?adicionou-se uma solução de 5-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-5-il)piridina (490 mg,

2,5 mmol) em tetra-hidrofurano seco. A mistura reaccional foi agi tada à temperatura ambiente durante 2 h. Adicionou-se água e a mistura foi extractada com éter. A fase etérea foi seca e evaporada para dar o composto do título.

B. Iodeto de 5-(4-(2-butiniloxi)-1,2,5-tiadiazol-5-il)-l-metilpiridínio

635

HlOptlO

-24Uma mistura de iodeto de metilo (0,5 ml, 7,5 mmol) e 3-(4-(2-butiniloxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (578 mg, 2,5 mmol) em acetona (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. 0 composto do título precipitou na solução e foi recolhido por filtração produzindo 0,88 g (95%).

C. Oxalato de 3-(4-(2-butiniloxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (180 mg, 4,7 mmol) a uma solução de iodeto de 3-(4-(2-butiniloxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio (0,88 g, 2,35 mmol) em etanol (99,9%, 20 ml) e a mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 1 h. Após evaporação, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com acetato de etilo. As fases orgânicas secas foram evaporadas e o resíduo purificado por cromatografia em coluna (SiOg, eluente: acetato de etilo/metanol (4:1)). 0 composto do título foi cristalizado,como sal de oxalato,em acetona e recristalizado em metanol produzindo 140 mg. (p.f. 158°C; M⁺: 249; Composto 12).

Exemplo 13

A. 3-(4-Propargiloxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina

A uma solução de álcool propargílico (420 mg, 7,5 mmol) e hidreto de sódio (180 mg, 7,5 mmol) em tetra-hidrofurano seco adicionou-se uma solução de 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (490 mg, 2,5 mmol) em tetra-hidrofurano seco. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Adicionou-se água e a mistura foi extractada com éter. A fase etérea foi seca e evaporada produzindo 530 mg (98%) do composto do título.

B. Iodeto de 3-(4-propargiloxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio

Uma mistura de iodeto de metilo (0,45 ml, 7,2 mmol) e 3-(4-propargiloxi-1,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (430 mg, 2,4 mmol) em acetona (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h.

composto do título precipitou na solução e foi recolhido por filtração produzindo 0,58 g (67%).

C. Oxalato de l,2,5,6-tetra-hidro-l-metil-3-(4-propargiloxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina

ΊΟ 635 lllOptlO

-25Adicionou-se boro-hidreto de sódio (230 mg, 6 mmol) a uma solução de iodeto de 3-(4-propargiloxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio (0,68 mg, 1,9 mmol) em etanol (99,9%, 20 ml) e a mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 1 h. Após evaporação, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com acetato de etilo. As fases orgânicas secas foram evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO₂, eluente: acetato de etilo/metanol (4:1)). 0 composto do título foi cristalizado como sal de oxalato em acetona produzindo 200 mg. (p.f. 155°C; M⁺: 235; Composto 13).

Exemplo 14

A. 3-(4-ciclopropilmetoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina

A uma solução de ciclopropilcarbinol (360 mg, 5 mmol) e hidreto de sódio (110 mg, 5 mmol) em tetra-hidrofurano seco adicionou-se uma solução de 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (490 mg, 2,5 mmol) em tetra-hidrofurano seco. A mistura reaccional foi agitada â temperatura ambiente durante 3 h. Adicionou-se água e a mistura foi extractada com éter. A fase etérea foi seca e evaporada produzindo 400 mg (69%) do composto do título.

B. Iodeto de 3-(4-ciclopropilmetoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio

Uma mistura de iodeto de metilo (0,25 ml, 4 mmol) e 3-(4-ciclopropilmetoxi-1,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (400 mg, 1,7 mmol) em acetona (5 ml) foi agitada â temperatura ambiente durante 36 h.

composto do título precipitou na solução e foi recolhido por fil tração produzindo 0,41 g (65%).

C. Oxalato de 3-(4-ciclopropilmetoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,

6-tetra-hidro-l-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (170 mg, 4,4 mmol) a uma solução de iodeto de 3-(4-ciclopropilmetoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-1-metilpiridínio (410 mg, 1,1 mmol) em etanol (99,9%, 20 ml) e a mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 1 h. Após evaporação, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com acetato de etilo. As fases orgânicas secas foram evaporadas e o resíduo purificado por cromatografia em coluna (Si0₂, eluente: acetato de etilo/metaΊΟ 655 lllOptlO

-26ηοΐ (4:1)). O composto do título foi cristalizado, como sal de oxalato, em acetona produzindo 150 mg. (p.f. 153°C; M⁺: 251; Composto 14).

Exemplo 15

A. Iodeto de 5-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-5-il)-l-metilpiridínio

Uma solução de 5-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-5-il)piridina (l,98 g, 10 mmol) e iodeto de metilo (4,25 g, 30 mmol) em acetona (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. 0 precipitado foi recolhido por filtração produzindo 5,40 g (100%) do composto do título.

B. Oxalato de 5-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-5-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina

A uma suspensão de boro-hidreto de sódio (530 mg, 8,6 mmol) em etanol (20 ml) adicionou-se iodeto de 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio (1,46 g, 4,3 mmol) a 0°C. A mistura reaccional foi agitada durante lha 0°C. Adicionou-se água e a mistura foi extractada com acetato de etilo. Após secagem, a fase de acetato de etilo foi evaporada e o resíduo purificado por cromatografia em coluna (eluente: acetato de etilo: metanol (4:1)). Rendimento: 880 mg (95%). Cristalização com ácido oxálico em acetona deu o composto do título. (p.f. 124°C; M⁺: 215 e 217; Composto 16).

C. Oxalato de l,2,5,6-tetra-hidro-3-(4-metoxietoxi-l,2,5-tiadiazol -3-il)-l-metilpiridina

A uma solução de sódio (120 mg, 5 mmol) em 2-metoxietanol (10 ml) adicionou-se oxalato de 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina (310 mg, 1 mmol). A mistura foi agitada a 50°C durante 18 h e evaporada. 0 resíduo foi dissol vido em água e extractado com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas e evaporadas. 0 composto do título foi cristalizado como sal de oxalato em acetona para produzir 270 mg. (p.f. 152,1°C; M⁺: 253; Composto 15).

D. Hidrocloreto de 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidropiridina

635 HlOptlO

-27A uma solução de 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina (670 mg, 3,1 mmol) em 1,2-dicloroeta no (20 ml) adicionou-se uma solução de 1-clorometil-cloroformato (440 mg, 3,1 mmol) em 1,2-dicloroetano a 0°0. A mistura reaccional foi aquecida a 40°G durante 2 h e evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em metanol e aquecido atê ao refluxo durante 1 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o precipitado foi recolhido por filtração produzindo 320 mg (41%). (p.f. 224°G; M⁺: 201 e 203; Composto 17).

E. Oxalato de 3-(4-butoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidropiridina

A uma solução de sódio (150 mg, 6,5 mmol) em 1-butanol (15 ml) adicionou-se hidrocloreto de 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetra-hidropiridina (240 mg, 1 mmol). A mistura reaccional foi agitada a 50°C durante 1 h. Após evaporação, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com acetato de etilo. A fase de acetato de etilo foi seca e evaporada para dar um óleo (200 mg).

A cristalização como sal de oxalato em acetona deu o composto do título. Rendimento: 170 mg (52%). (p.f. 173-174°C; M⁺: 239; Com posto 18).

Exemplo 16

A. Iodeto de 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-etilpiridínio

Uma solução de 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (1,13 g, 5,7 mmol) e iodeto de etilo (22,65 g, 17 mmol) em acetona (15 ml) foi agitada a 40°C durante 16 h. 0 precipitado foi recolhido por filtração dando o composto do título. Rendimento: 510 mg (26%)

B. Oxalato de 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-etil-l,2,5,6-tetra-hi dro piri dina

A uma suspensão de boro-hidreto de sódio (170 mg, 4,5 mmol) em etanol (10 ml) adicionou-se iodeto de 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-etilpiridínio (510 mg, 1,5 mmol) a 0°G. A mistura foi agitada durante lha 0°C. Adicionou-se água e a mistura foi extractada com acetato de etilo. Após secagem, a fase de acetato de etilo foi evaporada e o resíduo purificado por cromatografia em coluna (eluente: acetato de etilo: metanol (4:1)). A cristalizaΊΟ 635

HlOptlO

-28ção com ácido oxálico em acetona deu o composto do título produzin do 70 mg. (p.f. 143°C; M⁺: 229 e 231; Composto 19).

Exemplo 17

A. Iodeto de 3-(4-etoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-etilpiridínio

Uma solução de 3-(4-etoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (0,90 g, 4,3 mmol) e iodeto de etilo (2,03 g, 13 mmol) em acetona (4 ml) foi agitada a 40°C durante 16 h. 0 precipitado foi recolhido por filtração dando o composto do título produzindo 1,34 g (86%).

B. Oxalato de 3-(4-etoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-etil-l,2,5,6-tetra-hidropiridina

A uma suspensão de boro-hidreto de sódio (410 mg, 10,8 mmol) em etanol (10 ml) adicionou-se iodeto de 3-(4-etoxi-l,2,5-tiadiazol -3-il)-l-etilpiridínio (1,32 g, 3,6 mmol) a 0°C. A mistura foi agi tada durante lha 0°C. Adicionou-se água e a mistura foi extractada com acetato de etilo. Após secagem, a fase de acetato de eti lo foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: acetato de etilo/metanol (4:1)). A cristalização com ácido oxálico em acetona deu um rendimento de 0,49 g do compos^ to do título. (p.f. 120-122°0; M⁺: 239; Composto 20).

Exemplo 18

Oxalato de 3-(4-heptiloxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina

A uma solução de sódio (120 mg, 5 mmol) em 1-heptanol (10 ml) adicionou-se oxalato de 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,

5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina (310 mg, 1 mmol). A mistura reaccional foi agitada a 50°C durante 18 h. Após evaporação, o resíduo foi dissolvido em água e extraetado com acetato de etilo.

A fase de acetato de etilo foi seca e evaporada para dar um óleo.

A cristalização, como sal de oxalato,em acetona deu o composto do título. Rendimento: 270 mg (70%). (p.f. 152°C; M⁺: 295; Composto 21).

Exemplo 19

A. 3-(4-(3-pentiniloxi)-1,2,5-tiadiazol-3-il)piridina

ΊΟ 635

HlOptlO

-29Α uma solução de 3-pentino-l-ol (750 mg, 9 mmol) e hidreto de sódio (310 mg, 9 mmol) em tetra-hidrofurano seco adicionou-se uma solução de 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (590 mg, mmol) em tetra-hidrofurano seco. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se água e a mistura foi extractada com éter. A fase etérea foi seca e evaporada para dar o composto do título.

B. Iodeto de 3-(4-(3-pentiniloxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio

Uma mistura de iodeto de metilo (0,6 ml, 9 mmol) e 3-(4-(3-pentiniloxi)-1,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (3 mmol) em acetona (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. 0 composto do título precipitou na solução e foi recolhido por filtra ção produzindo 0,68 g (59%).

C. Oxalato de 3-(4-(3-pentiniloxi)-1,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetra-hldro-l-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (150 mg, 4 mmol) a uma solução de iodeto de 3-(4-(3-pentiniloxi)-1,2,5-tiadiazol-3-il)-1-metilpiridinio (0,68 g, 1,7 mmol) em etanol (99,9%, 15 ml) e a mistura reaccional foi agitada a -10u durante 1 h. Após evapora ção, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com acetato de etilo. As fases orgânicas secas foram evaporadas e o resíduo puri ficado por cromatografia em coluna (S1O2, eluente: acetato de etilo/metanol (4:1)). 0 composto do título foi cristalizado, como sal de oxalato, em acetona produzindo 240 mg. (p.f. 166-167°C; M⁺:

263; Composto 22).

Exemplo 20

A. 3-(4-(4-penteniloxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina

A uma solução de 4-penteno-l-ol (640 mg, 7,5 mmol) e hidreto de sódio (260 mg, 7,5 mmol) em tetra-hidrofurano seco adicionou-se uma solução de 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (490 mg,

2,5 mmol) em tetra-hidrofurano seco. A mistura reaccional foi agi tada â temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se água e a mistura foi extractada com éter. A fase etérea foi seca e evaporada para dar o composto do título.

ΊΟ 635

HlOptlO

-30Β. Iodeto de 3-(4-(4-penteniloxi)-1,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiri dí ni o

Uma mistura de iodeto de metilo (0,5 ml, 7,5 mmol) e 3-(4-(4-penten.iloxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (2,5 mmol) em acetona (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. 0 compos^ to do título precipitou na solução e foi recolhido por filtração produzindo O,67g (69%).

C. Oxalato de 3-(4-(4-penteniloxi)-1,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (150 mg, 4 mmol) a uma so luçâo de iodeto de 3-(4-(4-penteniloxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio (0,67 g, 1,7 mmol) em etanol (99,9%, 15 ml) e a mistura reacional foi agitada a -10°G durante 1 h. Após evaporação, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com acetato de etilo. As fases orgânicas secas foram evaporadas e o resíduo purificado por cromatografia em coluna (SÍO2, eluente: acetato de eti lo/metanol (4:1)). 0 composto do título foi cristalizado, como sal de oxalato, em acetona produzindo 150 mg. (p.f. 141-142°C; M⁺:

265; Composto 23).

Exemplo 21

A. 3-(4-(2-Propeniloxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina

A uma solução de álcool alílico (650 mg, 9 mmol) e hidreto de sódio (310 mg, 9 mmol) em tetra-hidrofurano seco adicionou-se uma solução de 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (590 mg, mmol) em tetra-hidrofurano seco. A mistura reaccional foi agi tada à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se água e a mistura foi extractada com éter. A fase etérea foi seca e evaporada para dar 0 composto do título.

B. Iodeto de 3-(4-(2-propeniloxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio

Uma mistura de iodeto de metilo (0,4 ml, 6 mmol) e 3-(4-(2-propeniloxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (3 mmol) em acetona (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. 0 compos to do título precipitou na solução e foi recolhido por filtração

635 lllOptlO

-31para dar 0,96 g (88%).

C. Oxalato de 3-(4-(2-propeniloxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (210 mg, 5,5 mmol) a uma solução de iodeto de 3-(4-(2-propeniloxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio (0,96 g, 2,6 mmol) em etanol (99,9%, 25 ml) e a mis tura reaccional foi agitada a -10°G durante 1 h. Após evaporação, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com acetato de etilo. As fases orgânicas secas foram evaporadas e o resíduo purificado por cromatografia em coluna (Si0_2> eluente: acetato de etilo/metanol (4:1)). 0 composto do título foi cristalizado, como sal de oxa lato, em acetona produzindo 270 mg. (p.f. 136-137°C; M⁺: 237; Com posto 24).

Exemplo 22

A. 3-(4-0ctiloxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina

A uma solução de sódio (350 mg, 15 mmol) em 1-octanol (10 ml) adicionou-se 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (590 mg, 3 mmol). A mistura foi agitada a 50°C durante lhe evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em água e extractado com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas foram secas e evaporadas para dar o composto do título.

B. Iodeto de 3-(4-octiloxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio

Uma mistura de iodeto de metilo (l ml, 15 mmol) e 3-(4-octiloxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (3mmol) em acetona (5 ml) foi agitada á temperatura ambiente durante 18 h. 0 composto do título precipitou na solução e foi recolhido por filtração produzindo

0,81 g (62%).

C. Oxalato de 3-(4-octiloxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hldro-l-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (210 mg, 5,6 mmol) a uma solução de iodeto de 3-(4-octiloxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio (0,81 g, 1,87 mmol) em etanol (99,9%, 10 ml) e a mistura reaccional foi agitada a -10°C durante 1 h. Após evaporação, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com acetato de etilo.

ΊΟ 635

HlOptlO

-32As fases orgânicas secas foram evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiC^, eluente: acetato de etilo/ /metanol (4:1)). 0 composto do título foi cristalizado, como sal de oxalato, em acetona produzindo 330 mg. (p.f. 144-145°C ; M⁺:

309; Gomposto 25).

Exemplo 23

A. 3-(4-(3-Hexiniloxi)-1,2,5-ti adi azol-3-il)piri dina

A uma solução de 3-hexino-l-ol (880 mg, 9 mmol) e hidreto de sódio (310 mg, 9 mmol) em tetra-hidrofurano seco adicionou-se uma solução de 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (590 mg, 3 mmol) em tetra-hidrofurano seco. A mistura reaccional foi agitada à tem peratura ambiente durante 1 h. Adicionou-se água e a mistura foi extractada com éter. A fase etérea foi seca e evaporada para dar o composto do título.

B. Iodeto de 3-(4-(3-bexiniloxi)-1,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio

Uma mistura de iodeto de metilo (1 ml, 15 mmol) e 3-(4-(3-hexiniloxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (3 mmol) em acetona (5 ml) foi agitada â temperatura ambiente durante 18 h. 0 composto do título precipitou na solução e foi recolhido por filtração produzindo 0,85 g (71%).

C. Oxalato de 3-(4-(3-hexiniloxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (190 mg, 5 mmol) a uma solução de iodeto de 3-(4-(3-hexiniloxi)-1,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio (0,85 g, 2,1 mmol) em etanol (99,9%, 10 ml) e a mistura reaccional foi agitada a -10°C durante 1 h. Após evapora ção, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com acetato de etilo. As fases orgânicas secas foram evaporadas e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna (S1O2, eluente: acetato de etilo/metanol (4:1)). 0 composto do título foi cristalizado, como sal de oxalato, em acetona produzindo 350 mg. (p.f. 174-175°C;

M⁺: 277; Gomposto 26).

Exemplo 24

ΊΟ 655 lllOptlO

-55Α. 3-(4-(5-Metil-2-buteniloxi)-1,2,5-ti adiazol-5-il)piridina

A uma solução de 5-metil-2-buteno-l-ol (780 mg, 9 mmol) e hi dreto de sódio (510 mg, 9 mmol) em tetra-hidrofurano seco adicionou -se uma solução de 5-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-5-il)piridina (590 mg, 5 mmol) em tetra-hidrofurano seco. A mistura reaccional foi agita da à temperatura ambiente durante 0,5 h. Adicionou-se água e a mistura foi extractada com éter. A fase etérea foi seca e evaporada para dar o composto do título.

B. Iodeto de 5-(4-(5-metil-2-buteniloxi)-1,2,5-tiadiazol-5-il)-l-me tilpiri díni o

Uma mistura de iodeto de metilo (1 ml, 15 mmol) e 5-(4-(5-metil-2-buteniloxi)-l,2,5-tiadiazol-5-il)piridina (5 mmol) em ace tona (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. 0 composto do título precipitou na solução e foi recolhido por filtração produzindo 0,92 g (79%).

C. Oxalato de 5-(4-(5-metil-2-buteniloxi)-1,2,5-tiadiazol-5-il)1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (220 mg, 6 mmol) a uma so lução de iodeto de 5-(4-(5-metil-2-buteniloxi)-l,2,5-tiadiazol-5-il)-l-metilpiridínio (0,92 g, 2,5 mmol) em etanol (99,9%, 15 ml) e a mistura reaccional foi agitada a -10°C durante 0,5 h. Após evaporação, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com acetato de etilo. As fases orgânicas secas foram evaporadas e o resí duo purificado por cromatografia em coluna (SÍO2, eluente: acetato de etilo/metanol (4:1)). 0 composto do título foi cristalizado, como sal de oxalato, em acetona produzindo 580 mg. (p.f. 15O-151°C; M⁺: 265; Composto 27).

Exemplo 25

A. 5-(4-(5-Butenil-2-oxi)-l,2,5-tiadiazol-5-il)piridina

A uma solução de 5-buteno-l-ol (650 mg, 9 mmol) e hidreto de sódio (510 mg, 9 mmol) em tetra-hidrofurano seco adicionou-se uma solução de 5-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-5-il)piridina (590 mg, 5 mmol) em tetra-hidrofurano seco. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Adicionou-se água e a mistura foi

ΊΟ 635

HlOptlO

-34extractada com éter. A fase etérea foi seca e evaporada para dar o composto do título.

B. Iodeto de 3-(4-(3-butenil-2-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridlnio

Uma mistura de iodeto de metilo (l ml, 15 mmol) e 3-(4-(3-bu tenil-2-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (3 mmol) em acetona (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h, 0 composto do título precipitou na solução e foi recolhido por filtração produzindo 0,73 g (65%).

G. Oxalato de 3-(4-(3-butenil-2-oxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5, 6-tetra-hidro-l-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (190 mg, 5 mmol) a uma so lução de iodeto de 3-(4-(3-butenil-2-oxi)-1,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio (0,73 g, 1,9 mmol) em etanol (99,9%, 15 ml) e a mistura reaccional foi agitada a -10°C durante 0,5 h. Após evaporação, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com acetato de etilo. As fases orgânicas secas foram evaporadas e o resíduo purificado por cromatografia em coluna (Si0₂, eluente: acetato de etilo/metanol (4:1)). 0 composto do título foi cristalizado, como sal de oxalato, em acetona produzindo 270 mg. (p.f. 134-135°C; M⁺: 251; Composto 28).

Exemplo 26

A. 3-(4-(4-Hexeniloxi)-1,2,5-tiadiazol-3-il)piridina

A uma solução de 4-hexeno-l-ol (900 mg, 9 mmol) e hidreto de sódio (310 mg, 9 mmol) em tetra-hidrofurano seco adicionou-se uma solução de 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (590 mg, 3 mmol) em tetra-hidrofurano seco. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se água e a mistura foi extractada com éter. A fase etérea foi seca e evaporada para dar o composto do título.

B. Iodeto de 3-(4-(4-hexeniloxi)-1,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio

Uma mistura de iodeto de metilo (l ml, 15 mmol) e 3-(4-(4-hexeniloxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (3 mmol) em acetona

635 lllOptlO

-35(5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. 0 composto do título precipitou na solução e foi recolhido por filtração produzindo 0,54 g (45%).

C. Oxalato de 3-(4-(4-hexeniloxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (150 mg, 4 mmol) a uma solução de iodeto de 3-(4-(4-hexeniloxi)-l,2,5-tiádiazol-3-il)-l-metilpiridínio (0,54 g, 1,3 mmol) em etanol (99,9%, 15 ml) e a mistura reaccional foi agitada a -10°C durante 0,5 h. Após evaporação, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com acetato de etilo. As fases orgânicas secas foram evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SÍO2, eluente: acetato de etilo/metanol (4:1)). 0 composto do título foi cristã lizado, como sal de oxalato, em acetona produzindo 190 mg. (p.f. 151-152°C; M⁺: 279; Composto 29).

Exemplo 27

A. Trans-3-(4-(3-hexeniloxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina

A uma solução de trans-3-hexeno-l-ol (900 mg, 9 mmol) e hidre to de sódio (310 mg, 9 mmol) em tetra-hidrofurano seco adicionou-se uma solução de 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (590 mg, 3 mmol) em tetra-hidrofurano seco. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se água e a mistura foi extractada com éter. A fase etérea foi seca e eva porada para dar o composto do título.

B. Iodeto de trans-3-(4-(3-hexeniloxi)-1,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio

Uma mistura de iodeto de metilo (1 ml, 15 mmol) e trans-3-(4-(3-hexeniloxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (3 mmol) em ace tona (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. 0 composto do titulo precipitou na solução e foi recolhido por fil tração produzindo 0,90 g (75%).

C. Oxalato de trans-3-(4-(3-hexeniloxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (190 mg, 5 mmol) a uma

ΊΟ 635 lllOptlO

-36solução de iodeto de trans-3-(4-(3-hexeniloxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio (0,90 g, 2,2 mmol) em etanol (99,9%, 15 ml) e a mistura reaccional foi agitada a -10°C durante 0,5 h. Após evaporação, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com ace tato de etilo. As fases orgânicas secas foram evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO₂, eluente: acetato de etilo/metanol (4:1)). 0 composto do título foi cristalizado, como sal de oxalato, em acetona produzindo 420 mg.

(p.f. 163-164°G; M⁺: 279; Composto 30).

Exemplo 28

A. cis-3-(4-(2-penteniloxi)-1,2,5-tiadiazol-3-il)piridina

A uma solução de cis-2-penteno-l-ol (780 mg, 9 nunol) e hidre to de sódio (310 mg, 9 nunol) em tetra-hidrofurano seco adicionou-se uma solução de 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (590 mg, 3 mmol) em tetra-hidrofurano seco. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se água e a mistura foi extractada com éter. A fase etérea foi seca e eva porada para dar o composto do título.

B. Iodeto de cis-3-(4-(2-penteniloxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio

Uma mistura de iodeto de metiio (l ml, 15 mmol) e cis-3-(4-(2-penteniloxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (3 mmol) em acetona (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. 0 com posto do título precipitou na solução e foi recolhido por filtração produzindo 0,53 g (46%).

G. Oxalato de cis-3-(4-(2-penteniloxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,

5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (150 mg, 4 mmol) a uma solução de iodeto de cis-3-(4-(2-penteniloxi)-1,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio (0,53 g, 1,3 mmol) em etanol (99,9%, 1,5 ml) e a mistura reaccional foi agitada a -10°C durante 0,5 h. Após evaporação, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com ace tato de etilo. As fases orgânicas secas foram evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (S1O2, eluente: acetato de etilo/metanol (4:1)). 0 composto do título foi crisΊΟ 635 lllOptlO

-37talizado, como sal de oxalato, em acetona produzindo 210 mg. (p.f. 143-144°C; M⁺: 265; Composto 31).

Exemplo 29

A. cis-3-(4-(2-hexeniloxi)-1,2,5-tiadiazol-3-il)piridina

A uma solução de cis-2-hexeno-l-ol (900 mg, 9 mmol) e hidre to de sódio (310 mg, 9 mmol) em tetra-hidrofurano seco adicionou-se uma solução de 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (590 mg, 3 mmol) em tetra-hidrofurano seco. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se água e a mistura foi extractada com éter. A fase etérea foi seca e eva porada para dar o composto do título.

B. Iodeto de cis-3-(4-(2-hexeniloxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio

Uma mistura de iodeto de metilo (0,5 ml, 7,5 mmol) e cis-3-(4-(2-hexeniloxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (3 nunol) em acetona (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. 0 composto do título precipitou na solução e foi recolhido por filtração .

C. Oxalato de cis-3-(4-(2-hexeniloxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,

5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (150 mg, 4 mmol) a uma solução de iodeto de cis-3-(4-(2-hexeniloxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-1-metilpiridínio (0,6 g, 1 mmol) em etanol (99,9%, 20 ml) e a mis tura reaccional foi agitada a -10°C durante 0,5 h. Após evaporação, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com acetato de etilo. As fases orgânicas secas foram evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiOg, eluente: acetato de etilo/metanol (4:1)). 0 composto do título foi cristalizado, como sal de oxalato, em acetona produzindo 150 mg. (p.f. 122-123°C; M⁺: 279; Composto 32).

Exemplo 30

A. 3-(4-(5-hexeniloxi)l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina

A uma solução de 5-hexeno-l-ol (900 mg, 9 mmol) e hidreto de

635 lllOptlO

-38sódio (310 mg, 9 mmol) em tetra-hidrofurano seco adicionou-se uma soluçSo de 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (590 mg, 3 mmol) em tetra-hidrofurano seco. A mistura reaccional foi agitada â tem peratura amhiente durante 1 h. Adicionou-se água e a mistura foi extractada com éter. A fase etérea foi seca e evaporada para dar o composto do título.

B. Iodeto de 3-(4-(5-hexeniloxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio

Uma mistura de iodeto de metilo (0,5 ml, 7,5 mmol) e 3-(4-(5-hexeniloxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (3 mmol) em acetona (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. 0 composto do título precipitou na solução e foi recolhido por filtração pr£ duzindo 0,75 g (62%).

C. Oxalato de 3-(4-(5-hexeniloxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sédio (150 mg, 4 mmol) a uma solução de iodeto de 3-(4-(5-hexeniloxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio (0,75 g, 1,8 mmol) em etanol (99,9%, 20 ml) e a mistura reaccional foi agitada a -10°C durante 0,5 h. Após evapo ração, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com acetato de etilo. As fases orgânicas secas foram evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Si0_2> eluente: acetato de etilo/metanol (4:1)). 0 composto do título foi cristalizado, como sal de oxalato, em acetona produzindo 250 mg. (p.f. 137-138°C; M⁺: 279; Composto 33).

Exemplo 31

A. cis-3-(4-(3-hexeniloxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina

A uma solução de cis-3-hexeno-l-ol (900 mg, 9 mmol) e hidreto de sódio (310 mg, 9 mmol) em tetra-hidrofurano seco adicionou-se uma solução de 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (590 mg, 3 mmol) em tetra-hidrofurano seco. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se água e a mistura foi extractada com éter. A fase etérea foi seca e eva porada para dar o composto do título.

ΊΟ 655 lllOptlO

-59Β. Iodeto de cis-5-(4-(5-hexeniloxi)-1,2,5-tiadiazol-5-il)-l-metil piridinio

Uma mistura de iodeto de metilo (0,5 ml, 7,5 mmol) e cis-5-(4-(5-hexeniloxi)-l,2,5-tiadiazol-5-il)piridina (5 mmol) em acetona (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. 0 composto do título precipitou na solução e foi recolhido por fil tração produzindo 0,9 g (46%).

C. Oxalato de cis-5-(4-(5-hexeniloxi)-l,2,5-tiadiazol-5-il)-1,2,

5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (250 mg, 6 mmol) a uma solução de iodeto de cis-5-(4-(5-hexeniloxi)-l,2,5-tiadiazol-5-il)-1-metilpiridínio (0,90 g, 2,2 mmol) em etanol (99,9%, 15 ml) e agitou-se a mistura reaccional a -10°C durante 0,5 h. Após evapo ração, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com acetato de etilo. As fases orgânicas secas foram evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO_2> eluente: acetato de etilo/metanol (4:1)). 0 composto do título foi cristalizado, como sal de oxalato, em acetona produzindo 500 mg. (p.f. 149-150°C; M⁺: 279; Composto 54).

Exemplo 52

A. trans-5-(4-(2-hexeniloxi)-1,2,5-tiadiazol-5-il)piridina

A uma solução de trans-2-hexeno-l-ol (900 mg, 9 mmol) e hidreto de sódio (510 mg, 9 mmol) em tetra-hidrofurano seco adicionou-se uma solução de 5-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-5-il)piridina (590 mg, 5 mmol) em tetra-hidrofurano seco. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se água e a mistura foi extractada com éter. A fase etérea foi seca e eva porada para dar o composto do título.

B. Iodeto de trans-5-(4-(2-hexeniloxi)-1,2,5-tiadiazol-5-il)-l-metilpiridinio

Uma mistura de iodeto de metilo (0,5 ml, 7,5 mmol) e trans-3-(4-(2-hexeniloxi)-l,2,5-tiadiazol-5-il)piridina (5 mmol) em ace tona (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. 0 com posto do título precipitou na solução e foi recolhido por filtra70 635

HlOptlO

-40ção produzindo 1,09 g (90%).

C. Oxalato de trans-3-(4-(2-hexeniloxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,

2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (270 mg, 4 mmol) a uma so. lução de iodeto de trans-3-(4-(2-hexeniloxi)-1,2,5-tiadiazol-3-il)-1-metilpiridínio (1,09 g, 2,7 mmol) em etanol (99,9%, 20 ml) e a mistura reaccional foi agitada a -10°C durante 0,5 h. Após evaporação, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com acetato de etilo. As fases orgânicas secas foram evaporadas e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO^, eluente: acetato de etilo/metanol (4:1)). 0 composto do título foi cristalizado, como sal de oxalato, em acetona, produzindo 400 mg. (p.f. 130-131°C; M⁺: 279; Composto 35).

Exemplo 33

A. 3-(1,2,5-tiadiazol-3-il)piridina

A uma solução de 1-butanotiol (2,7 g, 30 mmol) e hidreto de sódio (1,2 g, 30 mmol) em tetra-hidrofurano seco adicionou-se uma solução de 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (1,2 g, 6 mmol) em tetra-hidrofurano seco. A mistura reaccional foi agitada a —10°C durante 0,5 h. Adicionou-se água e a mistura foi extractada com éter. A fase etérea foi seca e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SÍO2, eluente: acetato de eti lo/cloreto de metileno (1:1)) para dar o composto do título.

B. Iodeto de 3-(1,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridina

Uma mistura de iodeto de metilo (1 ml, 15 mmol) e 3-(1,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (6 mmol) em acetona (5 ml) foi agitada á temperatura ambiente durante 18 h. 0 composto do título precipitou na solução e foi recolhido por filtração produzindo 1,2 g (74%)

G. Oxalato de 3-(l,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metil piridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (380 mg, 10 mmol) a uma solução de iodeto de 3-(l,2,5-tiadiazol-3~il)-l-metilpiridínio (1,2 g, 4,4 mmol) em etanol (99,9%, 20 ml) e a mistura reaccional foi agitada a -10°C durante 0,5 h. Após evaporação, o resíduo foi

ΊΟ 635 lllOptlO

-41dissolvido em água e extractado com acetato de etilo. As fases orgânicas secas foram evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO^, eluente: acetato de etilo/metanol (4:1)). 0 composto do título foi cristalizado, como sal de oxalato, em acetona produzindo 450 mg. (p.f. 189-19O°C; K⁺: 181; Composto 36).

Exemplo 34

Oxalato de l,2,5,6-tetra-hidro-3-(3-hexiloxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina

A uma solução de 3-(4-hexiloxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5, 6-tetra-hidro-l-metilpiridina (0,70 g, 2,4 mmol) em 1,2-dicloroetano (20 ml) adicionou-se uma solução de 1-clorometilcloroformato (0,35 g, 2,4 mmol) em 1,2-dicloroetano a 0°. A mistura reaccionai foi tratada a 40°C, durante 2 h, e evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em metanol e aquecido ao refluxo durante lhe evaporado. 0 resíduo foi dissolvido em hidróxido de sódio diluído e extractado com éter. As fases etéreas combinadas foram secas e evaporadas. A cristalização, como sal de oxalato, em acetona deu o composto do título com um rendimento de 72% (620 mg). (p.f. 157 -159°G; M⁺: 267; Composto 37).

Exemplo 35

A. 5-(4-(2-(2-Metoxietoxi)etoxi)-1,2,5-tiadiazol-5-il)piridina

A uma solução de sódio (210 mg, 9 mmol) em 2-(2-metoxietoxi) etanol (10 ml) adicionou-se 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridi na (590 mg, 3 mmol). A mistura foi agitada a 50°G durante 4 h e evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em água e extractado com éter As fases orgânicas combinadas foram secas e evaporadas para dar o composto do título.

B. Iodeto de 3-(4-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-1-metilpiridínio

Uma mistura de iodeto de metilo (0,5 ml, 9 mmol) e 3-(4-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (3 mmol) em acetona (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h.

composto do título precipitou na solução e foi recolhido por filtração produzindo 0,76 g (60%).

655 lllOptlO

-42C. Oxalato de 5-(4-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (150 mg, 4 mmol) a uma so lução de iodeto de 3-(4-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-l,2,5-tiadiazol-5-il)-l-metilpiridínio (0,76 g, 1,8 mmol) em etanol (99,9%, 20 ml) e a mistura reaccional foi agitada a -10°G durante 1 h. Após evaporação, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com acetato de etilo. As fases orgânicas secas foram evaporadas e o resíduo puri ficado por cromatografia em coluna (S1O2, eluente: acetato de etilo/metanol (4:1)). 0 composto do título foi cristalizado, como sal de oxalato, em acetona produzindo 70 mg (p.f. 142-143°G; M⁺:

299; Composto 58).

Exemplo 56

A. 3-(4-(3-Etoxi-l-propoxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina

A uma solução de 3-etoxi-l-propanol (940 mg, 9 mmol) e hidre to de sódio (310 mg, 9 mmol) em tetra-hidrofurano seco adicionou-se uma solução de 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (590 mg, 3 mmol) em tetra-hidrofurano seco. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Adicionou-se água e a mistura foi extractada com éter. A fase etérea foi seca e evaporada para dar o composto do título.

B. Iodeto de 3-(4-(3-etoxi-l-propoxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-me til piridi ni o

Uma mistura de iodeto de metilo (0,5 ml, 9 mmol) e 3-(4-etci xi-1-propoxi-1,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (3 mmol) em acetona (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. 0 compos to do título precipitou na solução e foi recolhido por filtração.

C. Oxalato de 3-(4-(3-etoxi-l-propoxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,

5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (190 mg, 5 mmol) a uma solução de iodeto de 3-(4-(3-etoxi-l-propoxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio (3 mmol) em etanol (99,9%, 15 ml) e a mistura reaccional foi agitada a -10°G durante 1 h. Após evaporação, resíduo foi dissolvido em água e extractado com acetato de etilo.

ΊΟ 635 lllOptlO

-43As fases orgânicas secas foram evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Si0_2> eluente: acetato de etilo/metanol (4:1)). 0 composto do título foi cristalizado, como sal de oxalato, em acetona, produzindo 210 mg. (p.f. 149-15O°C; M⁺: 283; Composto 39).

Exemplo 37

A. 3-(4-(2-Etoxietoxi)-1,2,5-tiadiazol-3-il)piridina

A uma solução de 2-etoxietanol (1,08 g, 12 mmol) e hidreto de sódio (410 mg, 12 mmol) em tetra-hidrofurano seco adicionou-se uma solução de 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (790 mg, mmol) em tetra-hidrofurano seco. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Adicionou-se água e a mistura foi extractada com éter. A fase etérea foi seca e evaporada para dar o composto do título.

B. Iodeto de 3-(4-(2-etoxietoxi)-1,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio

Uma mistura de iodeto de metilo (0,5 ml, 9 mmol) e 3-(4-(2-etoxietoxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (4 mmol) em acetona (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. 0 composto do titulo precipitou na solução e foi recolhido por filtra ção produzindo 1,45 g (92%).

G. Oxalato de 3-(4-(2-etoxietoxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (350 mg, 9 mmol) a uma so lução de iodeto de 3-(4-(2-etoxietoxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio (1,45 g, 3,7 mmol) em etanol (99,9%, 15 ml) e a mistu ra reaccional foi agitada a -10°C durante 1 h. Após evaporação, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com acetato de etilo. As fases orgânicas secas foram evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO₂, eluente: acetato de etilo/ /metanol (4:1)). 0 composto do título foi cristalizado, como sal de oxalato, em acetona, produzindo 640 mg. (p.f. 153-156°C; M⁺: 269; Composto 40).

Exemplo 38

635 lllOptlO

-44A. 3-(4-(2-Butoxietoxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina

A uma solução de 2-hutoxietanol(l,06 g, 9 mmol) e hidreto de sódio (310 mg, 9 mmol) em tetra-hidrofurano seco adicionou-se uma solução de 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (590 mg, 3 mmol) em tetra-hidrofurano seco. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Adicionou-se água e a mistura foi extractada com éter. A fase etérea foi seca e evaporada para dar o composto do título.

B. Iodeto de 3-(4-(2-butoxietoxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio

Uma mistura de iodeto de metilo (0,5 ml, 9 mmol) e 3-(4-(2-hutoxietoxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (3 mmol) em acetona (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. 0 composto do título precipitou na solução e foi recolhido por filtraç&o produzindo 1,07 g (85%).

C. Oxalato de 3-(4-(2-butoxietoxi)-1,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (230 mg, 6 mmol) a uma solução de iodeto de 3-(4-(2-butoxietoxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-1-metilpiridínio (1,07 g, 2,5 mmol) em etanol (99,9%, 20 ml) e a mistura reaccional foi agitada a -10°C durante 1 h. Após evapora ção, o resíduo foi dissolvido em água e extraetado com acetato de etilo. As fases orgânicas secas foram evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SÍO2, eluente: acetato de etilo/metanol (4:1)). 0 composto do título foi cristalizado, como sal de oxalato, em acetona produzindo 490 mg. (p.f. 152-153°C; M⁺: 297; Composto 41).

Exemplo 39

A. 3-(4-(2-(2-Butoxietoxi)etoxi)-1,2,5-tiadiazol-3-il)piridina

A uma solução de 2-(2-butoxietoxi)etanol (1,46 g, 9 mmol) e hidreto de sódio (310 mg, 9 mmol) em tetra-hidrofurano seco adicio nou-se uma solução de 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (590 mg, 3 mmol) em tetra-hidrofurano seco. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se água

635

HlOptlO

-45e a mistura foi extractada com éter. A fase etérea foi seca e eva porada para dar o composto do título.

B. Iodeto de 3-(4-(2-(2-butoxietoxi)etoxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-1-metilpiridínio

Uma mistura de iodeto de metilo (0,5 ml, 9 mmol) e 3- (4-(2(2-butoxietoxi)etoxi)-1,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (3 mmol) em acetona (5 ml) foi agitada â temperatura ambiente durante 18 h. 0 composto do título precipitou na solução e foi recolhido por filtração .

G. Oxalato de 3-(4-(2-(2-butoxietoxi)etoxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (230 mg, 6 mmol) a uma so. lução de iodeto de 3-(4-(2-(2-butoxietoxi)etoxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio (3 mmol) em etanol (99,9%, 20 ml) e a mistura reaccional foi agitada a -10°C durante 1 h. Após evaporação, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com acetato de etilo. As fases orgânicas secas foram evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (S1O2, eluente: acetato de etilo/ /metanol (4:1)). 0 composto do título foi cristalizado, como sal de oxalato, em acetona produzindo 340 mg. (p.f. 9O-91°C; M⁺: 341; Composto 42).

Exemplo 40

A. 3-(4-(2-(2-Etoxietoxi)etoxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina

A uma solução de 2-(2-etoxietoxi)etanol (l,21 g, 9 mmol) e hidreto de sódio (310 mg, 9 mmol) em tetra-hidrofurano seco adicio nou-se uma solução de 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (590 mg, 3 mmol) em tetra-hidrofurano seco. A mistura reaccional foi agitada â temperatura ambiente durante 2 h. Adicionou-se água e a mistura foi extractada com éter. A fase etérea foi seca e eva porada para dar o composto do título.

B. Iodeto de 3-(4-(2-(2-etoxietoxi)etoxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-1-metilpiridínio

Uma mistura de iodeto de metilo (0,5 g, 9 mmol) e 3-(4-(2-(2-etoxietoxi)etoxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (3 mmol) em

ΊΟ 635

HlOptlO

-46acetona (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h.

composto do título precipitou na solução e foi recolhido por fil tração.

C. Oxalato de 3-(4-(2-(2-etoxietoxi)etoxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (230 mg, 6 mmol) a uma solução de iodeto de 3-(4-(2-(2-etoxietoxi)etoxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio (3 mmol) em etanol (99,9%, 20 ml) e a mistura reaccional foi agitada a -10°G durante 1 h. Após evaporação, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com acetato de etilo. As fases orgânicas secas foram evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO₂, eluente: acetato de etilo/metanol (4:1)). 0 composto do título foi cristalizado, como sal de oxalato, em acetona, produzindo 290 mg. (p.f. 115-ll6°C; M⁺: 315; Composto 45).

Exemplo 41

A. 5-(4-(4-metilpiperidino)-1,2,5-tiadiazol-5-il)piridina

Aqueceu-se a 100°G durante 5 h, uma solução de 3-(4-cloro-1,2,5-tiadiazol-5-il)piridina (10,80 g, 4 mmol) e 4-metilpiperi dina (1,96 g, 20 mmol) em DMF (10 ml). Após evaporação, adicionou-se água ao resíduo e extractou-se com éter. As fases orgâni cas combinadas e secas foram evaporadas e o resíduo foi purifica do por cromatografia em coluna (Si0_2> eluente: acetato de etilo/ /cloreto de metileno (1:2)). Rendimento: 0,8 g (77%)·

B. Iodeto de 5-(4-(4-metilpiperidino)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio

Uma mistura de iodeto de metilo (0,5 ml, 8 mmol) e 5-(4-(4-metilpiperidino)-l,2,5-tiadiazol-5-il)piridina (0,8 g, 3,1 mmol) em acetona (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. 0 composto do título precipitou na solução e foi recolhido por fil tração produzindo 1,14 g (92%).

C. Oxalato de 3-(4-(4-metilpiperidino)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,

5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (270 mg, 7 mmol) a uma

ΊΟ 635 lllOptlO

-47solução de iodeto de 3-(4-(4-metilpiperidino)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio (1,14 g, 2,8 mmol) em etanol (99,9%, 20 ml) e a mistura reacional foi agitada a -10°C durante 1 h. Após eva poração, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com aceta to de etilo. As fases orgânicas secas foram evaporadas e o resí duo purificado por cromatografia em coluna (SÍO2, eluente: aceta to de etilo/metanol (4:1)). 0 composto do título foi cristaliza do, como sal de oxalato, em acetona produzindo 450 mg. (p.f. 106-107°C; M⁺: 278; Composto 44).

Exemplo 42

A. 3-(4-Morfolino-1,2,5-tiadiazol-3-il)piridina

Uma solução de 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (0,59 g, 3 mmol) e morfolina (1,3 g, 15 mmol) em DMF (5 ml) foi aquecida a 100°C durante 3 h. Após evaporação, adicionou-se água ao resíduo e extractou-se com éter. As fases orgânicas combinadas e secas foram evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SÍO2, eluente: acetato de etilo/cloreto de metileno (1:1)). Rendimento: 0,68 g (91%).

B. Iodeto de 3-(4-morfolino-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio

Uma mistura de iodeto de metilo (0,5 ml, 9 mmol) e 3-(4-morfolino-1,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (680 mg, 2,7 mmol) em acetona (5 ml) foi agitada â temperatura ambiente durante 18 h. 0 composto do título precipitou na solução e foi recolhido por filtração produzindo 1,0 g (94%).

C. Oxalato de 3-(4-morfolino-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-1-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (380 mg, 10 mmol) a uma solução de iodeto de 3-(4-morfolino-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio (1,53 g, 39 mmol) em etanol (99,9%, 30 ml) e a mistura reaccional foi agitada a -10°C durante 1 h. Após evaporação, 0 resíduo foi dissolvido em água e extractado com acetato de etilo.

As fases organicas secas foram evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SÍO2, eluente: acetato de etilo/ /metanol (4:1)). 0 composto do título foi cristalizado, como sal de oxalato, em acetona produzindo 470 mg. (p.f. 177-178°C; M⁺:

ΊΟ 635 lllOptlO

-48266; Composto 45).

Exemplo 43

A. 3-(4-Hexilamino-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina

Uma solução de 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (0,59 g, 3 mmol) e hexilamina (1,52 g, 15 mmol) em DMSO (5 ml) foi aquecida a 100°C durante 48 h. Após evaporação, adicionou-se água ao resíduo e extractou-se com éter. Os extractos orgânicos combinados foram secos e evaporados para dar o composto do título.

B. Iodeto de 3-(4-Hexilamino-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio

Uma mistura de iodeto de metilo (0,6 ml, 9,6 mmol) e 3—(4— -hexilamino-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (3,2 mmol) em acetona (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h, e evaporada.

C. Oxalato de 3-(4-hexilamino-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (380 mg, 10 mmol) a uma solução de iodeto de 3-(4-hexilamino-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metil piridínio (4,2 mmol) em etanol (99,9%, 25 ml) e a mistura reaccional foi agitada a -10°C durante 1 h. Após evaporação, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com acetato de etilo. As fases orgânicas secas foram evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (S1O2, eluente: acetato de etilo/metanol (4:1)). 0 composto do título foi cristalizado, como sal de oxala to, em acetona produzindo 490 mg (p.f. 1O2-1O3°C; M⁺: 280; Composto 46).

Exemplo 44

A. 3-(4-Propiltio-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina

Adicionou-se hidrogeno-sulfeto de sódio (220 mg, 3 mmol), du rante 30 min., a uma solução de 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)pi ridina (0,59 g, 3 mmol) em DME (20 ml) â temperatura ambiente. Adicionaram-se carbonato de potássio (1,24 g, 9 mmol) e iodopropano (0,76 g, 4,5 mmol). A mistura reaccional foi agitada à tempe70 635

HlOptlO

-49ratura ambiente durante 30 min.. Adicionou-se água e a mistura foi extractada com éter. As fases etéreas combinadas foram secas e evaporadas para dar o composto do título com um rendimento de 89% (0,63 g).

B. Iodeto de 3-(4-propiltio-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio

Uma mistura de iodeto de metilo (0,5 ml, 8 mmol) e 3-(4-propiltio-1,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (0,63 g, 2,6 mmol) em acetona (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h e evaporada.

C. Oxalato de 3-(4-propiltio-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sédio (200 mg, 5 mmol) a uma so lução de iodeto de 3-(4-propiltio-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio (2,6 mmol) em etanol (99,9%, 15 ml) e a mistura reaccional foi agitada a -10°C durante 1 h. Após evaporação, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com acetato de etilo. As fases orgânicas secas foram evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SÍO2, eluente: acetato de etilo/metanol (4:1)). 0 composto do título foi cristalizado, como sal de oxalato, em acetona produzindo 310 mg. (p.f. 138-139°C; M⁺: 255; Composto 47).

Exemplo 45

A. 3-(4-Butiltio-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina

Adicionou-se hidrogeno-sulfeto de sódio (0,5 g, 6,8 mmol) a uma solução de 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (0,5 g,

2,5 mmol) em DMF (20 ml) à temperatura ambiente e a mistura reaccional foi agitada durante 30 min,. Adicionou-se carbonato de po. tássio (2 g, 14,5 mmol) e iodeto de butilo (1 ml, 8,8 mmol) e a mistura reaccional foi agitada durante mais 10 min. Adicionou-se água (50 ml) e extractou-se com éter. As fases etéreas combinadas foram secas e evaporadas para dar o composto do título. Rendimento:

0,6 g.

B. Iodeto de 3-(4-butiltio-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio

Adicionou-se iodeto de metilo (1 ml, 15 mmol) a uma solução de 3-(4-butiltio-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (0,6 g, 2,3 mmol) e

ΊΟ 635 lllOptlO

-50a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 48 h e evaporada.

G. Oxalato de 3-(4-butiltio-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (250 mg, 6,2 mmol) a uma solução de iodeto de 3-(4-butiltio-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio (2,3 mmol) em etanol (99,9%, 20 ml) e a mistura reaccio nal foi agitada a 0°C durante 1 h. Após evaporação, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com acetato de etilo. As fases or gânicas secas foram evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SÍO2, eluente: acetato de etilo/metanol (4:1)) 0 composto do título foi cristalizado, como sal de oxalato, em acetona produzindo 300 mg. (p.f. 148-150°C; M⁺: 269; Composto 48).

Exemplo 46

A. 3-(4-Metiltio-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina

Adicionou-se hidrogeno-sulfeto de sódio (0,5 g, 6,8 mmol) a uma solução de 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (0,5 g, 2,5 mmol) em DME (20 ml) à temperatura ambiente e a mistura reaccional foi agitada durante 30 min.. Adicionaram-se carbonato de potássio (2 g, 14,5 mmol) e iodeto de metilo (l ml, 15 mmol) e a mistura reaccional foi agitada durante mais 10 min.. Adicionou-se água (50 ml) e extractou-se com éter. As fases etéreas combinadas foram secas e evaporadas para dar o composto do título. Rendimento: 0,5 g.

B. Iodeto de 3-(4-metiltio-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio

Adicionou-se iodeto de metilo (l ml, 15 mmol) a uma solução de 3-(4-metiltio-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (0,5 g, 2,3 mmol) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 48 h e evaporada.

C. Oxalato de 3-(4-metiltio-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (250 mg, 6,2 mmol) a uma solução de iodeto de 3-(4-metiltio-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio (2,3 mmol) em etanol (99,9%, 20 ml) e a mistura reaccioΊΟ 635 lllOptlO

-51nal foi agitada a 0°C durante 1 h. Após evaporação, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com acetato de etilo. As fases or gânicas secas foram evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO_2> eluente: acetato de etilo/metanol (4:1)) 0 composto do título foi cristalizado, como sal de oxalato, em acetona para dar 500 mg. (p.f. 169-17O°C; M⁺: 227; Composto 49).

Exemplo 47

A. alfa-0ximino-3-piridilacetonitrilo

Dissolveu-se 3-piridilacetonitrilo (47,2 g, 400 mmol) numa solução de hidróxido de sódio (16 g, 400 mmol) em metanol (100 ml). Através da solução de 3-piridilacetonitrilo, a 0°C, fez-se borbulhar nitrito de metilo, gerado fazendo gotejar uma solução de ácido sulfúrico concentrado (12,8 ml) e água (26 ml) numa solução de nitrito de sódio (33,2 g, 480 mmol) em água (20 ml) e metanol (20 ml). A mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 1 h e o precipitado foi recolhido por filtração. 0 precipitado foi lavado com um pouco de metanol para dar o produto pretendido com um rendimento de 70% (41,1 g, M⁺: 147.

B. alfa-0ximino-3-piridilacetamidoxima

Refluxou-se durante 4 h, uma mistura de alfa-oximino-3-piridilacetonitrilo (41,0 g, 279 mmol), hidrocloreto de hidroxilamina (21,5 g, 310 mmol) e acetato de sódio (50,8 g, 620 mmol) em etanol (99,9%, 500 ml). Após arrefecimento, o precipitado foi recolhido por filtração e seco. 0 precipitado continha o produto pretendido e acetato de sódio (85 g, 168%); M⁺: 180.

C. 3-(4-Amino-l,2,5-oxadiazol-3-il)piridina

Refluxou-se, em éter seco (250 ml) durante 6 h, alfa-oximino-3-piridilacetamidoxima em bruto (5 g) e pentacloreto de fósforo (5 g). Adicionou-se água e carbonato de potássio até um pH alcali no e separaram-se as fases. A fase aquosa foi extractada com éter e as fases etéreas combinadas foram secas. A evaporação das fases etéreas deu o composto do título com um rendimento de 850 mg; M⁺: 162.

D. Iodeto de 3-(4-amino-l,2,5-oxadiazol-3-il)-l-metilpiridínio

ΊΟ 635 lllOptlO

-52Α uma solução de 3-(4-amino-l,2,5-oxadiazol-3-il)piridina (870 mg, 5,3 mmol) em acetona (20 ml) adicionou-se iodeto de meti lo (990 Al, 16 mmol) e a mistura reaccional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. 0 composto do título precipitou e foi recolhido por filtração (1,1 g, 69%).

E. Oxalato de 3-(4-amino-l,2,5-oxadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (262 mg, 6,9 mmol) a uma solução de iodeto de 3-(4-amino-l,2,5-oxadiazol-3-il)-l-metilpiridínio (1,05 g, 3,45 mmol) em metanol (80 ml) a 0°G. Após 15 min adicionou-se água (40 ml) e a mistura foi extractada com éter. A fase etérea foi seca, evaporada e purificada por cromatografia em coluna (eluente: acetato de etilo:metanol (2:1)). A cristalização em acetona com ácido oxálico deu o composto do título com um rendimento de 310 mg (50%). (p.f. 181-183°C; M⁺: 180; Composto 50).

Exemplo 48

A. 3-(4-Acetilamino-l,2,5-oxadiazol-3-il)piridina

Agitou-se a 100°C durante 18 h. hidroxi-imino-3-piridilmetil amidoxima em bruto (4,5 g) e ácido polifosfórico (49 g). Após arrefecimento à temperatura ambiente, adicionou-se, lentamente, até pH >9, amoníaco aquoso (25%) e o precipitado foi recolhido por filtração. 0 precipitado foi dissolvido em água e extractado com cloreto de metileno. As fases orgânicas foram secas e evaporadas para dar o composto do título com um rendimento de 430 mg.

B. Iodeto de 3-(4-acetilamino-l,2,5-oxadiazol-3-il)-l-metilpiridínio

Adicionou-se iodeto de metilo (450 /tl, 7,2 mmol) a uma solução de 3-(4-acetilamino-l,2,5-oxadiazol-3-il)piridina (490 mg, 2,4 mmol) em acetona. A mistura reaccional foi agitada â temperatura ambiente durante 18 h e o precipitado foi recolhido por filtração. Rendimento: 640 mg (77%).

C. Oxalato de 3-(4-acetilamino-l,2,5-oxadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-1-me tilpiri dina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (140 mg, 3,7 mmol) a uma

ΊΟ 635 lllOptlO

-53solução de iodeto de 3-(4-acetilamino-l,2,5-oxadiazol-3-il)-l-metilpiridínio (640 mg, 1,85 mmol) em metanol (15 ml) a 0°G. Após 15 min., adicionou-se água (10 ml) e a mistura reaccional foi ex tractada com éter. As fases etéreas combinadas foram secas e eva poradas. A cristalização em acetona com ácido oxálico deu o composto do título com um rendimento de 140 mg. (p.f. 180-184°G; M⁺: 222; Composto 51).

Exemplo 49

A. 3-(l,2,5-0xadiazol-3-il)piridina e 3-(4-cloro-l,2,5-oxadiazol-3-il)piridina

A uma solução de 3-(4-amino-l,2,5-oxadiazol-3-il)piridina (1,0 g, 6,2 mmol) em ácido acético glacial (16 ml) e ácido clorídrico concentrado (5,2 ml) adicionou-se CuC^ (938 mg, 7 mmol) e espiras de cobre (100 mg) a 0°C. Após 10 min., adicionou-se, gota a gota, a 5°C, uma solução de nitrito de sódio (483 mg, 7 mmol) em água (3 ml). A mistura reaccional foi agitada mais 30 min. a 0°C. Adicionou-se hidroxido de sódio aquoso (2N) até pH alcalino e a mistura foi extractada com éter.

e evaporadas para dar uma mistura dos compostos do título, paração por cromatografia em coluna (SiO^, eluente: acetato de eti lo) deu 0 composto de cloro, mancha superior, com um rendimento de 230 mg, e 0 produto não substituído, mancha inferior, com um rendimento de 60 mg.

B. Iodeto de 3-(4-cloro-l,2,5-oxadiazol-3-il)-l-metilpiridinio

As fases etéreas foram secas A seAdicionou-se iodeto de metilo (1 ml, 15 mmol) a uma solução de 3-(4-cloro-l,2,5-oxadiazol-3-il)piridina (230 mg, 1,2 mmol) em acetona. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h e evaporada para dar o composto do título.

C. Oxalato de 3-(4-cloro-l,2,5-oxadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (119 mg, 3,2 mmol) a uma solução de iodeto de 3-(4-cloro-l,2,5-oxadiazol-3-il)-l-metilpiridínio (1,2 mmol) em metanol (5 ml) a 0°C. Após 15 min. adicionou-se água e a mistura foi extractada com éter. As fases etéreas foram secas e evaporadas. A cristalização em acetona com ácido

ΊΟ 635 lllOptlO

-54oxálico e recristalização em acetona deu o composto do título com um rendimento de 60 g. (p.f. 126-129°C; M⁺: 198 e 200; Composto 52).

Exemplo 50

A. Iodeto de 3-(1,2,5-oxadiazol-3-il)-l-metilpiridlnio

Adicionou-se iodeto de metilo (l ml, 15 mmol) a uma solução de 3-(1,2,5-oxadiazol-3-il)piridina (430 mg, 2,9 mmol) em acetona (20 ml). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. 0 produto precipitou na solução e o composto do tí tulo foi recolhido por filtração com um rendimento de 82% (700 mg)

B. Oxalato de 3-(l,2,5-oxadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (168 mg, 4,4 mmol) a uma solução de iodeto de 3-(l,2,5-oxadiazol-3-il)-l-metilpiridínio (640 mg, 2,2 mmol) em metanol (15 ml) e água (2 ml) a 0°C. Após 15 min. adicionou-se água e a mistura foi extractada com éter.

As fases etéreas combinadas foram secas e evaporadas. 0 resíduo foi cristalizado como sal de oxalato, em acetona, dando o composto do título com um rendimento de 100 mg (p.f. 238-240°G dec.; M⁺: 165; Composto 53).

Exemplo 51

A. 3-(4-Hexiloxi-l,2,5-oxadiazol-3-il)piridina

A uma solução de sódio (100 mg, 4,3 mmol) em 1-hexanol (10 ml) adicionou-se 3-(4-cloro-l,2,5-oxadiazol-3-il)piridina (180 mg, 1 mmol). A mistura foi agitada a 25°C durante 18 h e evaporada.

resíduo foi dissolvido em água e extractado com éter. As fases organicas combinadas foram secas e evaporadas para dar o composto do título.

B. Iodeto de 3-(4-hexiloxi-l,2,5-oxadiazol-3-il)-l-metilpiridínio

Uma mistura de iodeto de metilo (1 ml, 15 mmol) e 3-(4-hexiloxi-l,2,5-oxadiazol-3-il)piridina (l mmol) em acetona (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h e evaporada para dar 0 composto do título.

ΊΟ 635 lllOptlO

-55G. Oxalato de 3-(4-hexiloxi-1,2,5-oxadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (76 mg, 2 mmol) a uma solução de iodeto de 3-(4-hexiloxi-l,2,5-oxadiazol-3-il)-l-metilpiri dina (1 mmol) em metanol (5 ml) e a mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 15 min. Após evaporação, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com éter. As fases orgânicas secas foram eva poradas e o resíduo purificado por cromatografia em coluna (S1O2, eluente: acetato de etilo/metanol (4:1)). 0 composto do título foi cristalizado, como sal de oxalato, em acetona, produzindo 60 mg. (p.f. 143-147°C; M⁺: 265; Composto 54).

Exemplo 52

A. 3-(4-Butiloxi-l,2,5-oxadiazol-3-il)piridina

A uma solução de sódio (150 mg, 6,5 mmol) em 1-butanol (5 ml) adicionou-se 3-(4-cloro-l,2,5-oxadiazol-3-il)piridina (350 mg, 1,9 mmol). A mistura foi agitada a 25°C durante 2 h e evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em água e extractado com éter. As fases orgânicas combinadas foram secas e evaporadas para dar o composto do título.

B. Iodeto de 3-(4-butiloxi-l,2,5-oxadiazol-3-il)-l-metilpiridlnio

Uma mistura de iodeto de metiio (1 ml, 15 mmol) e 3-(4-butiloxi-l,2,5-oxadiazol-3-il)piridina (1,9 mmol) em acetona (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente, durante 18 h e evaporada.

G. Oxalato de 3-(4-butiloxi-l,2,5-oxadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (148 mg, 3,8 mmol) a uma solução de iodeto de 3-(4-butiloxi-l,2,5-oxadiazol-3-il)-l-metilpiridínio (1,9 mmol) em metanol (20 ml) e a mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 15 min.. ApÓs evaporação, o resíduo foi dij3 solvido em água e extractado com éter. As fases orgânicas secas foram evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SÍO2, eluente: acetato de etilo/metanol (4:1)). 0 composto do título foi cristalizado, como sal de oxalato em acetona para dar 120 mg. (p.f. 132-135°C; M⁺: 237; Composto 55).

ΊΟ 635 lllOptlO

-56Exemplo 55

A. 5-(4-(5-Hexiniloxi)-l,2,5-oxadiazol-3-il)piridina

A uma solução de 5-hexino-l-ol (980 mg, 10 mmol) e hidreto de sódio (240 mg, 10 mmol) em tetra-hidrofurano seco adicionou-se uma solução de 5-(4-cloro-l,2,5-oxadiazol-5-il)piridina (450 mg,

2,5 mmol) em tetra-hidrofurano seco. A mistura reaccionai foi agi tada à temperatura ambiente durante 2 h. Adicionou-se água e a mistura foi extractada com éter. A fase etérea foi seca e evaporada para dar o composto do título.

B. Iodeto de 5-(4-(5-hexiniloxi)-l,2,5-oxadiazol-5-il)-l-metilpiridínio

Uma mistura de iodeto de metilo (1,5 ml, 22 mmol) e 5-(4-(5-hexiniloxi-l,2,5-oxadiazol-5-il)piridina (2,5 mmol) em acetona (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h e evaporada para dar o composto do título.

C. Oxalato de 3-(4-(5-hexiniloxi)-1,2,5-oxadiazol-5-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (190 mg, 5 mmol) a uma so lução de iodeto de 5-(4-(5-hexiniloxi)-1,2,5-oxadiazol-3-il)-l-metilpiridínio (2,5 mmol) em metanol (20 ml) e a mistura reaccionai foi agitada a 0°G durante 15 min. Após evaporação o resíduo foi dissolvido em água e extractado com éter. As fases orgânicas secas foram evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SÍO2» eluente: acetato de etilo/metanol (4:1)). 0 com posto do título foi cristalizado, como sal de oxalato, em acetona, produzindo 50 mg. (p.f. 159-l6l°C; M⁺: 261; Composto 56).

Exemplo 54

Oxalato de 3-(4-pentil-l,2,5-tiadiazol-5-il)-l»2,5,6-tetra-hidro-1-metilpididínio

A uma solução de 5-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-5-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina (450 mg, 1,5 mmol) em tetra-hidrofu rano (20 ml) adicionou-se, lentamente, uma solução de brometo de pentilmagnésio (1,5 mmol) em tetra-hidrofurano a 0°C. A mistura reaccionai foi agitada durante 10 minutos e adicionou-se água

655 lllOptlO

-57(20 ml). 0 produto foi extractado com éter (5 x 100 ml) e as fases étereas secas foram evaporadas. 0 resíduo foi cristalizado, como sal de oxalato, em acetona com um rendimento de 500 mg (58%).

A recristalização em etanol deu o composto do título com um rendimento de 125 mg (24%). (p.f. 156-157°C; M⁺: 251; Composto 57).

Exemplo 55

Oxalato de 5-(4-heptil-l,2,5-tiadiazol-5-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-1-metilplridlnio

A uma solução de 5-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-5-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina (450 mg, 1,5 mmol) em tetra-hidrofurauo (20 ml) adicionou-se, lentamente, uma solução de brometo de heptilmagnésio (1,5 mmol) em tetra-hidrofurano a 0°C. A mistura reaccional foi agitada durante 10 min. e adicionou-se água (20 ml).

produto foi extractado com éter (5 x 100 ml) e as fases etéreas secas foram evaporadas. 0 resíduo foi cristalizado, como sal de oxalato, em acetona com um rendimento de 400 mg (75%). (p.f. 151-152°C; M⁺: 274; Composto 58).

Exemplo 56

Oxalato de 5-(4-(5-hexenil)-1,2,5-tiadiazol-5-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-1-metilpiridínio

A uma solução de 5-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-5-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina (450 mg, 1,5 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml), adicionou-se, lentamente, uma solução de brometo de 5-h.exenilmagnésio (1,5 mmol) em tetra-hidrofurano a 0°C. A mistu ra reaccional foi agitada durante 10 min. e adicionou-se água (20 ml). 0 produto foi extractado com éter (5 x 100 ml) e as fases etéreas secas foram evaporadas. 0 resíduo foi purificado por cro matografia em coluna (Si0₂, eluente: acetato de etilo/metanol (4:1)) 0 composto do título foi cristalizado, como sal de oxalato, em acetona com um rendimento de 540 mg (64%). (p.f. 115-115°C; M⁺: 265;

Composto 59).

Exemplo 57

Oxalato de 5-(4-octil-l,2,5-tiadiazol-5-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-1-metilpiridínio

A uma solução de 5-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-5-il)-l,2,5,670 635 lllOptlO

-58-tetra-hidro-l-metilpiridina (450 mg, 1,5 mmol) em tetra-hidrof tirano (20 ml) adicionou-se, lentamente, uma solução de brometo de octilmagnésio (1,5 mmol) em tetra-hidrofurano a 0°G. A mistura reaccional foi agitada durante 10 min. e adicionou-se água (20 ml) 0 produto foi extractado com éter (3 x 100 ml) e as fases etéreas secas foram evaporadas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Si0₂, eluente: acetato de etilo/metanol (4:1)). 0 composto do título foi cristalizado, como sal de oxalato, em acetona com um rendimento de 430 mg (75%). (p.f. 157-158°C; H⁺: 293;

Composto 60).

Exemplo 58

Oxalato de 3-(4-isobutil-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro -1 -me t i 1 pi r i dí ni o

A uma solução de 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-te tra-hidro-l-metilpiridina (300 mg, 1,5 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml) adicionou-se, lentamente, uma solução de brometo de isobutilmagnésio (1,5 mmol) em tetra-hidrofurano a 0°C. A mistura reac cional foi agitada durante 10 min. e adicionou-se água (20 ml). 0 produto foi extractado com éter (3 x 100 ml) e as fases etéreas se cas foram evaporadas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Si0₂, eluente: acetato de etilo/metanol (4:1)). 0 composto do título foi cristalizado, como sal de oxalato, em acetona com um rendimento de 350 mg (76%). (p.f. 148-149°C; M⁺: 237; Com posto 6l).

Exemplo 59

Oxalato de 3-(4-ciclopropilmetil-l,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,5,6-te tra-hidro-l-metilpiridíno

A uma solução de 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina (300 mg, 1,4 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml) adicionou-se, lentamente, uma solução de brometo de ciclopropilmetilmagnêsio (l,5 mmol) em tetra-hidrofurano a 0°C.

A mistura reaccional foi agitada durante 10 min. e adicionou-se água (20 ml). 0 produto foi extractado com éter (3 x 100 ml) e as fases etéreas secas foram evaporadas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO₂, eluente: acetato de etilo/metaΊΟ 635 lllOptlO

- ri

-59nol (4:1)). O composto do título foi cristalizado, como sal de oxalato, em acetona com um rendimento de 380 mg (83%). (p.f. 147-148°C; M⁺: 235; Composto 62).

Exemplo 60

Oxalato de 3-(4-propil-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-1-metilpiridínio

A uma soluçSo de 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina (450 mg, 1,5 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml) adicionou-se, lentamente, uma solução de hrometo de propilmagnésio (1,5 mmol) em tetra-hidrofurano a 0°C. A mistura reaccional foi agitada durante 10 min. e adicionou-se água (20 ml) 0 produto foi extractado com éter (3 x 100 ml) e as fases etéreas secas foram evaporadas. 0 resíduo foi cristalizado, como sal de oxalato, em acetona com um rendimento de 350 mg (75%). (p.f. 141-142°C; M⁺: 223; Composto 63).

Exemplo 61

A. 3-(4-Octiltio-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina

Adicionou-se hidrogeno-sulfeto de sódio (0,25 g, 3,3 mmol) a uma solução de 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (0,59 g, mmol) em DMP (20 ml) à temperatura ambiente e a mistura reaccional foi agitada durante 30 min.. Adicionaram-se carbonato de potássio (1,24 g, 9 mmol) e 1-bromooctano (0,80 ml, 4,5 mmol) e a mistura reacional foi agitada durante mais 10 min.. Adicionou-se água (50 ml) e extractou-se com éter. As fases etéreas combinadas foram secas e evaporadas para dar o composto do título.

B. Iodeto de 3-(4-octiltio-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio

Adicionou-se iodeto de metilo (0,5 ml, 7,5 mmol) a uma solução de 3-(4-octiltio-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (3 mmol) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 48 h e evaporada.

C. Oxalato de 3-(4-octiltio-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (270 mg, 7 mmol) a uma so lução de iodeto de 3-(4-octiltio-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiri

ΊΟ 635

HlOptlO

-60dínio (3 mmol) em etanol (99,9%, 20 ml) e a mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 1 h. Após evaporação, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com acetato de etilo. As fases orgânicas secas foram evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO^, eluente: acetato de etilo/metanol (4:1)). 0 composto do título foi cristalizado, como sal de oxalato, em acetona, produzindo 400 mg. (p.f. 121-122°C; M⁺: 325; Composto 64).

Exemplo 62

A. 3-(4-Etiltio-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina

Adicionou-se hidrogeno-sulfeto de sódio (0,25 g, 3,3 mmol) a uma solução de 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (0,59 g, 3 mmol) em DMP (20 ml) â temperatura ambiente e a mistura reaccional foi agitada durante 30 min.. Adicionaram-se carbonato de potássio (1,24 g, 9 mmol) e iodeto de etilo (0,36 ml, 4,5 mmol) e a mistura reaccional foi agitada durante mais 10 min.. Adicionou-se água (50 ml) e extractou-se com éter. As fases etéreas combinadas foram secas e evaporadas para dar o composto do título.

B. Iodeto de 3-(4-etiltio-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridinio

Adicionou-se iodeto de metilo (0,5 ml, 7,5 mmol) a uma solução de 3-(4-etiltio-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (3 mmol) e a mis tura reaccional foi agitada â temperatura ambiente durante 48 h e evaporada.

C. Oxalato 3-(4-etiltio-l,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-1-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (270 mg, 7 mmol) a uma s£ lução de iodeto de 3-(4-etiltio-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio (3 mmol) em etanol (99,9%, 20 ml) e a mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 1 h. Após evaporação, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com acetato de etilo. As fases orgânicas secas foram evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO^, eluente: acetato de etilo/metanol (4:1)). 0 composto do título foi cristalizado, como sal de oxalato, em acetona produzindo 490 mg. (p.f. 145-146°C; M⁺: 241; Composto 65).

Exemplo 63

ΊΟ 635

HlOptlO

-61Α. 3-(4-Pentiltio-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina

Adicionou-se hidrogeno-sulfeto de sódio (0,25 g, 5,3 mmol) a uma solução de 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (0,59 g, 3 mmol ) em DMP (20 ml) â temperatura ambiente e a mistura reaccional foi agitada durante 30 min.. Adicionaram-se carbonato de potássio (1,24 g, 9 mmol) e brometo de pentilo (700 mg, 4,5 mmol) e a mistura reaccional foi agitada durante mais 10 min.. Adicionou-se água (50 ml) e extractou-se com éter. As fases etéreas combinadas foram secas e evaporadas para dar o composto do título.

B. Iodeto de 3-(4-pentiltio-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridíni

Adicionou-se iodeto de metilo (0,5 ml, 7,5 mmol) a uma solução de 3-(4-pentiltio-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (3 mmol) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 48 h e evaporada.

C. Oxalato de 3-(4-pentiltio-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (300 mg, 8 mmol) a uma so lução de iodeto de 3-(4-pentiltio-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio (3 mmol) em etanol (99,9%, 20 ml) e a mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 1 h. Após evaporação, o resíduo foi dijs solvido em água e extractado com acetato de etilo. As fases orgânicas secas foram evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Si0₂, eluente: acetato de etilo/metanol (4:1)) 0 composto do título foi cristalizado, como sal de oxalato, em ace tona, produzindo 430 mg. (p.f. 136-138°C; M⁺: 283; Gomposto 66).

Exemplo 64

A. 3-(4-Hexiltio-l,2,5-ti adiazol-3-il)piridina

Adicionou-se hidrogeno-sulfeto de sódio (0,25 g, 3,3 mmol) a uma solução de 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (0,59 g, 3 mmol) em DMP (20 ml) â temperatura ambiente e a mistura reaccional foi agitada durante 30 min.. Adicionaram-se carbonato de potássio (l,24 g, 9 mmol) e brometo de hexilo (0,63 ml, 4,5 mmol) e a mistura reaccional foi agitada durante mais 10 min.. Adicionou-se água (50 ml) e extractou-se com éter. As fases etéreas combi70 635 lllOptlO

-62nadas foram secas e evaporadas para dar o composto do título.

B. Iodeto de 3-(4-hexiltio-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridínio

Adicionou-se iodeto de metilo (1 ml, 15 mmol) a uma solução de 3-(4-hexiltio-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina (3 mmol) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 48 h e eva porada.

C. Oxalato de 3-(4-hexiltio-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (230 mg, 6 mmol) a uma so. lução de iodeto de 3-(4-hexiltio-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiri dínio (3 mmol) em etanol (99,9%, 20 ml) e a mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 1 h. Após evaporaçSo, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com acetato de etilo. As fases orgânicas secas foram evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SÍO2, eluente: acetato de etilo/metanol (4:1)).

composto do título foi cristalizado, como sal de oxalato, em acetona, produzindo 350 mg. (p.f. 126-127°C; M⁺: 297; Composto 67).

Deve entender-se que o invento não deve ser limitado pelos detalhes de operação exactos, ou pelos compostos, composições, pro cessos, procedimentos ou concretizações exactos apresentados e des critos, uma vez que as modificações e equivalentes óbvios serão evidentes para os peritos da arte e 0 invento está assim apenas limitado pelo âmbito das reivindicações anexas.

Claims (2)

REIVIOICAgÕES lâ. - Processo de preparação de derivados da piperidina de fórmula I na qual Z é oxigénio ou enxofre, R é H, alquilo cicloalquilo C^_^, alcenilo ou alcinilo 0^_^ e R^ é alquilo alceni1° °2-15’ alcinil° C2-15’ C3-7» θϊθΐ o alquil alqui lo C^_g, fenoxilo, benziloxilo, morfolino, piperidino substituído com alquilo Cq_g» halogéneo, amino, acilamino Cq_g, alquilamino 2 2 2 dialquilamino alcoxiamino S-R ou 0-R onde R é alquilo Cq_qc; linear ou ramificado, alcenilo θ2-15 lanear ou ramifi3 A 5 A cado, alcinilo C^-q^ linear ou ramificado, R -0-R , R-NH-R , R^-S-R^, R^-O-R^-o-R^ onde R^, R^ e R^ são independentemente uns dos outros, alquilo Cq.q^j alcenilo Cg-q^, alcinilo ^2-15 ou 11111 seu sal com um ácido farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender a alquilação de um composto com a fórmula II: com um halogeneto de alquilo e a redução do composto assim formado com iões hidreto, para formar um composto com a fórmula I. 2&. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza70 635 lllOptlO -64do por se prepararem os compostos seguintes:

1,2,5,6-tetra-hidro-3-(3-hexiloxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina;

3-(4-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-1,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(4-(3-etoxi-l-propoxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetra -hidro-l-metilpiridina;

3-(4-(2-etoxietoxi)-1,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(4-(2-butoxietoxi)-1,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(4-(2-(2-butoxietoxi)etoxi)-1,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(4-(2-(2-etoxietoxi)etoxi)-1,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(4-(4-metilpiperidino)-1,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(4-morfolino-1,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(4-hexilamino-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-1-metilpiridina;

3-(4-propiltio-l,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(4-bntiltio-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(4-metiltio-l,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(4-amino-l,2,5-oxadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

ΊΟ 635 lllOptlO

-673-(4-acetilamino-1,2,5-oxadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-1-metilpiridina;

3-(4-cloro-l,2,5-oxadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metil piridina;

3-(1,2,5-oxadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(4-hexiloxi-l,2,5-oxadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-me tilpiridina;

3-(4-butiloxi-l,2,5-oxadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(4-(3-hexiniloxi)-l,2,5-oxadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l -metilpiridina;

oxalato de 3-(4-pentil-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridínio:

oxalato de 3-(4-heptil-l,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridínio;

oxalato de 3-(4-(5-hexenil)-1,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridínio;

oxalato de 3-(4-octil-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-1-metilpirídinio;

oxalato de 3-(4-isobutil-1,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l -metilpiridínio ;

oxalato de 3-(4-ciclopropilmetil-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,

5,6-tetra-hidro-l-metilpiridínio;

oxalato de 3-(4-propil-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-1-metilpiridínio;

3-(4-octiltio-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(4-etiltio-l,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(4-pentiltio-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(4-hexiltio-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

70 635 lllOptlO e os seus sais com ácidos farmaceuticamente aceitáveis.

-683-. - Processo de preparação de uma composição farmacêutica adequada para a estimulação das funções cognitivas do prosencéfalo e do hipocampo de mamíferos, incluindo humanos,e tratamento da doença de Alzheimer e/ou de condições dolorosas graves e/ou de glau coma, caracterizado por compreender a associação de uma quantidade de um composto de fórmula I, onde Z é oxigénio ou enxofre, R é H, alquilo C-^_^, cicloalquilo alcenilo G₂-4 ^ou ALcinilo C₂-4 ^e r1 é alquilo 0^-15’ ^aí^cenií° θ2-15’ ^a5^ci^nal⁰ °2-15’

0^_γ, cicloalquilalquilo C^_g, fenoxilo, benziloxilo, morfolino, piperidino substituído com alquilo C-^_g, halogéneo, amino, acilami no θΐ-15’ dialquilamino θ^_ΐ5» alcoxiamino

1.2.5.6- tetra-hidro-3-(4-metoxietoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)~ -1-metilpiridina;

3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metil piridina;

ΊΟ 635 lllOptlO

-65cloridrato de 3-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidropiridina;

5-(4-butoxi-1,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidropiridina;

5-(4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)-1-etil-l,2,5,6-tetra-hidropiridina;

3-(4-etoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il )-l-etil-l,2,5,6-tetra-hidropiridina;

3-(4-heptiloxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(4-(3-pentiniloxi)-1,2,5-ti adiazol-3-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(4-(4-pentiniloxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(4-(2-propeniloxi)l,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina ;

3-(4-octiloxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(4-(3-hexiniloxi)-1,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(4-(3-metil-2-buteniloxi)-1,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(4-(3-butenil-2-oxi)-1,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(4-(4-hexeniloxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

trans-3-(4-(3-hexeniloxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina ;

cis-3-(4-(2-penteniloxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra -hi dro-1-meti1piridina;

cis-3-(4-(2-hexeniloxi)-1,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(4-(5-hexeniloxi)-1,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

70 635 lllOptlO

-66cis-3-(4-(3-hexeniloxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-1-metilpiridina;

trans-3-(4-(2-hexeniloxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(1,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

1.2.5.6- tetra-hidro-l-metil-3-(4-propargiloxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina;

3-(4-ciclopropilmetoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

1.2.5.6- tetra-hidro-3-(4-isopentiloxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-1-metilpiridina;

3-(4-hexiloxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(4-benziloxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(4-(3-buteniloxi)-1,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

3-(4-(2-butiniloxi)-l,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

1.2.5.6- tetra-hidro-3-(4-isobutoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridina;

1.2.5.6- tetra-hidro-l-metil-3-(4-pentiloxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina;

1.2.5.6- tetra-hidro-3-(4-isopropoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-metilpiridina;

1.2.5.6- tetra-hidro-l-metil-3-(4-propoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)piridina;

3-(4-butoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

1.2.5.6- tetra-hidro-3-(4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-1-metilpiridina;

3-(

4-etoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l-metilpiridina;

2 2 2

S-R ou 0-R onde R é alquilo linear ou ramificado, alcenilo &2-15 li^near ou ramificado, alcinilo O2-15 li^{near ou} ramificado.

r⁵-o-r⁴, r⁵-nh-r⁴,

R^-S-R⁴, R⁵-O-R⁴-O-R⁵ onde R⁵,