CS198193B2 - Způsob výroby nových 2-piperidinoalkyl-l,4-benžodioxanů - Google Patents
Způsob výroby nových 2-piperidinoalkyl-l,4-benžodioxanů Download PDFInfo
- Publication number
- CS198193B2 CS198193B2 CS78413A CS41378A CS198193B2 CS 198193 B2 CS198193 B2 CS 198193B2 CS 78413 A CS78413 A CS 78413A CS 41378 A CS41378 A CS 41378A CS 198193 B2 CS198193 B2 CS 198193B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- hydroxy
- compounds
- integer
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- -1 R 1 -phenyl Chemical group 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- KLYCPFXDDDMZNQ-UHFFFAOYSA-N Benzyne Chemical compound C1=CC#CC=C1 KLYCPFXDDDMZNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- QAWRUQMKWRUBJZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethyl)-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CC2OC3=CC=CC=C3OC2)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 QAWRUQMKWRUBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOOYFRRIUZGPOU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]-4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1CCC1CCN(CCC2OC3=CC=CC=C3OC2)CC1 OOOYFRRIUZGPOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANOJQFMHEYJALJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]-4-methoxy-4-phenylpiperidine Chemical compound C1CN(CCC2OC3=CC=CC=C3OC2)CCC1(OC)C1=CC=CC=C1 ANOJQFMHEYJALJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBJGMUOIXKNSEK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CCC2OC3=CC=CC=C3OC2)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 SBJGMUOIXKNSEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYNORVVWXAWYKI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]-4-phenylpiperidin-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC2OC3=CC=CC=C3OC2)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 KYNORVVWXAWYKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNOHEURZXUKFHT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]-4-phenylpiperidine Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CCN(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 XNOHEURZXUKFHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYJGMYACTNVJTR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]-4-thiophen-2-ylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CCC2OC3=CC=CC=C3OC2)CCC1(O)C1=CC=CS1 HYJGMYACTNVJTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWJYJUNHUZJEOT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)ethyl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CCC2OC3=CC=CC=C3C2)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 RWJYJUNHUZJEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APQJHJROGNWTBL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)butan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C1(O)CCN(CCC(=O)CBr)CC1 APQJHJROGNWTBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methylpropane Chemical compound COCC(C)C ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical class CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UPMDYIZACLETKW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)butan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)C)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 UPMDYIZACLETKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CCNCC1 ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- LGLHKOSCUKCNOP-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1-[2-(5,6,7-trichloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CCC2OC3=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C=C3OC2)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 LGLHKOSCUKCNOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SETKGOFWOWUIIE-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidin-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C1(O)CCNCC1 SETKGOFWOWUIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBJGMUOIXKNSEK-GOSISDBHSA-N OC1(CCN(CC1)CC[C@@H]1COC2=C(O1)C=CC=C2)C2=CC=CC=C2 Chemical compound OC1(CCN(CC1)CC[C@@H]1COC2=C(O1)C=CC=C2)C2=CC=CC=C2 SBJGMUOIXKNSEK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- HZRIWYOCGZPJDC-UHFFFAOYSA-N [1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]-4-phenylpiperidin-4-yl] propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC2OC3=CC=CC=C3OC2)CCC1(OC(=O)CC)C1=CC=CC=C1 HZRIWYOCGZPJDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIUIXTCSZNGWNL-UHFFFAOYSA-N [2-[2-hydroxy-4-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)butoxy]phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1OCC(O)CCN1CCC(O)(C=2C=CC=CC=2)CC1 RIUIXTCSZNGWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000002012 dioxanes Chemical class 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000009153 reflex inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových 2-piperidinoalkyl-l-benzofuranů nebo -1,4-benzedioxanů, obecného vzorce I
Λ pZ /(CH\/R3 (!) ve kterém
Ph znamená 1,2-fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním až třemi stejnými či rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu,
X představuje kyslík nebo síru, m je celé číslo o hodnotě 0 nebo 1, n je celé číslo o hodnotě 1 až 4, každý ze symbolů p a q představuje celé číslo o hodnotě 1 až 3, přičemž součet p + q má hodnotu 4, každý ze symbolů Ri a Rz znamená atom vodíku,
R3 představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxy,skupinu nebo nižší či vyšší alkanoyloxyskupinu a
Rá znamená nižší alkylovou skupinu, skupinu HPh-nlžší alkyl nebo HPh, thienylovou, pyridylovou nebo benzothienylovou skupinu, a jejich adičních solí s kyselinami, zejména terapeuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.
V předchozím i následujícím textu se výrazem „nižší“ označují zbytky a sloučeniny, obsahující nejvýše 7, s výhodou 4 a zejména 1 nebo 2 atomy uhlíku a výrazem „vyšší“ se označují zbytky obsahující 8 až 20 atomů uhlíku, s výhodou 10 až 16 atomů uhlíku.
' 1,2-Fenylenový zbytek ve významu symbolu Ph je s výhodou monosubstituovaný, přičemž substituenty jsou ilustrovány následujícím výčtem: nižší alkylové skupiny, například skupina methylová, ethylová,· n- nebo isopropylová či -butylová, nižší alkoxyskupiny, například methoxyskupina, ethoxyskupina, n- nebo isopropoxy- či butoxyskupina, atomy halogenů, například fluoru, chloru nebo bromu, nebo trifluormethylová skupina.
Z výše zmíněných celých čísel má m s výhodou hodnotu 1 v případě, že obecný vzorec I představuje 1,4-benzodíoxany nebo 1,4-benzoxathlany, nebo hodnotu 0 v případě, že obecný vzorec I představuje 1-benzofurany. Alkylenovou skupinou ve významu seskupení CnH2n je s výhodou skupina methylenová, 1,1- nebo 1,2-ethylenová, 1,2- nebo 1,3-propylenová, 1,2- 1,3- nebo 1,4-butylenová a každý ze symbolů paqmá s výhodou hodnotu 2.
Symbol R3 představuje s výhodou volnou, etheriflkovanou nebo esterifikovanou hydroxylovou skupinu, jako nižší alkoxyskupinu, například některou z výše jmenovaných nižších alkoxyskupin, nižší nebo vyšší alkanbyloxyskupinu, například acetoxyskupinu, propionyloxyskupinu, pivaloyloxyskupnu, oktanoyloxyskupinu, dekonoyloxyskupinu, undekanoyloxyskupinu, lauroyloxyskupinu, myristoyloxyskupinu, palmítoyloxyskupinu, nebo stearoyloxyskupinu, ale také atom vodíku.
Nižší alkylovou skupinu ve významu symbolu R4 je s výhodou sekundární nebo terciární alkylové skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, jako skupina isopropylová, iso- nebo terc.butylová, pentylová či -hexylová. Aralkylovou skupinu ve významu symbolu R4 je s výhodou skupina HPh—CnH2„—, například skupina benzylová nebo 1- čl 2-fenylethylová. Zvlášť výhodnými skupinami ve významu symbolu R4 jsou fenylové skupiny vzoírcé HPh, již jmenované výše.
Vzhledem k tomu, žé sloučeniny obecného vzorce I obsahují nejméně jeden atom dusíku, mohou se vyskytovat ve formě edičních solí s kyselinami, zejména terapeuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, například těch, které jsou odvozeny od níže uvedených kyselin.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují cenné farmakologické účinky, například účinek analgetický a hlavně neuroleptický, přičemž jejich příznivé vlastnosti se dalekosáhle liší (v závislosti na dávce) od extrapyramidálních vedlejších účinků. Toto ostré oddělení druhu účinku nebylo dosud pozorováno u jiných neuroleptických činidel, například u haloperidolu. Zmíněné vlastnosti je možno prokázat pokusy na zvířatech, zejména na savcích, jako například na myších, krysách, psech a zejména na opicích. Sloučeniny podle vynálezu je možno zvířatům podávat enterálně, například orálně, nebo parenterálně, například subkutánně, intraperitoneálně nebo, nitravenózně, a to například ve formě želatinových kapslí, suspenzí obsahujících škrob, vodných roztoků či suspenzí. Při 0rálním podání se polužívají dávky zhruba od 0,1 do 10 mg/kg/den, s výhodou cca 0,5 až 5 mg/kg/den a zejména 1 až 2,5 mg/kg/den. Popisované sloučeniny, například 2-(2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidlno) ethyl ] -1,4benzodioxan nebo jeho hydrochlorid, způsobují při orálním podání ve shora uvedených dávkách zejména v dávce zhruba mezi 0,5 a 5 kg/kg/deh, u opic inhibici reflexu projevujícího se tak, že zvířata uvádějí v činnost příslušné zařízení, aby se zbavila nepříjemných podnětů. Tento test se provádí následujícím způsobem:
Opicím se v určitých časových intervalech dávají do nohou elektrické šoky. Zvířata se mohou těmto elektrickým impulsům vyhnout tím, že zmačknou tlačítko. Opice se vycvičí tak, aby zmačkly tlačítko ještě před tím, než dojde k elektrickému výboji. Každé stisknutí tlačítka posune elektrický šok o 20 sekund. Opomene-li opice během 20 sekund tlačítko stisknout dostává krátké elektrické šoky (0,5 sekundy J každých 20 sekund až do nejbližšího stisknutí tlačítka. Za kontrolních podmínek mačkají opice tlačítko poměrně stálou rychlostí, takže zřídka kdy dostanou více než 5 nebo 6 šoků během čtyřhodinového trvání pokusu. Nové sloučeniny co do neuroleptických účinků potlačuji toto naučené podmíněné chování pokusných zvířat. Blokování této vlastnosti se projevuje potlačením schopnosti vyhnout se elektrickému šoku, takže pokusná zvířata dostanou podstatně vyšší počet šoků.
Dále vyvolávají nové sloučeniny, například estery shora zmíněných dioxanových derivátů s kyselinou propionovou, ve shora uvedené orálně podané dávce, zejména v dávce mezi cca 5 a 10 mg/kg/den, u myší análgetické účinky. Tyto účinky je možno prokázat jednak testem, při němž pokusná zvířata odtahují ocas z místa bolestivého podnětu a jednak testem na bolestivých křečích vyvolaných podáním fenylchinonu. Při prvně zmíněném testu se na ocas samce krysy zaměří proud tepla a měří se doba ozáření. Koncem tohoto časového intervalu je moment, kdy zvíře odtáhne svůj ocas z ozařované oblasti. Dráždění teplem se nikdy neaplikuje déle než 10 sekund. Před podáním testované sloučeniny se u každého zvířete zjistí časová hodnota (kontrolní hodnota). Pro stanovení přítomnosti analgetických účinků se vypočte průměr z kontrolních hodnot a připočtou se k němu tři odchylky od standardu. Časové hodnoty, získané u zvířat po aplikací testované sloučeniny, ležící nad shora uvedenou zvýšenou průměrnou hodnotou, svědčí o analgetickém účinku.
Při testu na bolestivých křečích se samečkům myší za 20 minut po orální aplikaci sloučenin podle, vynálezu intraperitoneální injekcí podá 2,5 mg/kg fenylchinonu, načež se zjišťuje počet myší, které se po 5 až 15 minutách po injekci svíjejí bolestí. V případě analgetického účinku testované sloučeniny zvířata své chování nemění.
Sloučeniny podle vynálezu lze v souhlase s tím, co bylo uvedeno výše, používat jako analgetická s výhodou jako neuroleptická činidla, například k. ošetřování stavů agresivity, vzrušení, úzkosti a bolestí ú zvířat, s výhodou u savců. Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž používat jako meziprodukty pro přípravu jiných cenných, zejména farmakologicky účinných látek.
S
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
Ph znamená 1,2-fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkylové a alkoxylové skupiny obsahující vždy nejvýše 4 atomy uhlíku, atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu, *
X představuje kyslík, m je celé číslo o hodnotě 0 nebo 1, n je cele číslo o hodnotě 2 až 4, každý ze symbolů p a q má hodnotu 2, každý ze symbolů Ri a Ra znamená atom vodíku,
Rs představuje atom vodíku, hydroxyskupínu, alkoxyskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu s nejvýše 16 atomy uhlíku a
Ré znamená sekundární nebo terciární alkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, skupinu HPh—-CH2, skupinu HPh, 2- nebo 3-thienylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu, a terapeuticky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Zvlášť výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce II alkanoyloxyskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku a
R‘ znamená isopropylovou skupinu, isobutylovou nebo terc.butylovou skupinu, benzylovou skupinu, skupinu Rx-fenyl, 2- nebo 3-thienylovou skupinu, 2, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu, a terapeuticky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém
R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, methoxyskupinu, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu, a to vždy v poloze 7 nebo 8, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2, y je číslo o hodnotě 2 nebo 3,
R“ představuje hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo alkanoyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku a
R‘ znamená m- nebo p-Rx-fenylovou skupinu, . r a terapeuticky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Sloučeniny podle vynálezu se vyrábějí o sobě známým způsobem tak, že se sloučeni-, na obecného vzorce III
ow cYl ·%' ve kterém ,
R znamená atom vodíku, alkylovou nebo alkoxylovou skupinu obsahující vždy nejvýše 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2, y je celé číslo o hodnotě 2 až 4,
R“ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu s nejvýše 16 atomy uhlíku a
R‘ znamená sekundární nebo terciární alkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, skupinu Rx-fenyl, skupinu Rx-benzyl, 2- nebo 3-thienylovou skupinu nebo 2-, 3- či 4-pyridylovou skupinu, a terapeuticky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Zejména výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém
R znamená atom vodíku, methylovou, ethylovou, methoxylovou či ethoxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2, y je číslo o hodnotě 2 nebo 3,
R“ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo ve kterém
Y znamená reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu, a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, podrobí cyklizaci.
Reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinou je například hydroxyskupina esterifikovaná silnou anorganickou nebo organickou kyselinou, především halogenovodíkovou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou jodovodíkovou, kyselinou sírovou nebo aromatickou sulfnovou kyselinou, například p-toluensulfonovou nebo p-brombenzensulfonovou kyselinou. Cyklizace se s výhodou provádí v přítomnosti bazických kondenzačních činidel, například hydroxidů, uhličitanů nebo kyselých uhličitanů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako hydroxidu nebo uhličitanu sodného, draselného nebo vápenatého, hydridů, nižších alkoxidů nebo nižších alkanoátů alkalických kovů, jako natriumhydridu, methoxidu sodného nebo octanu sodného, nebo organických terciárních dusíkatých bází, jako nižších trialkylaminů, nebo pyridinů, například tríethylaminu nebo iutidinu.
Sloučeniny získané způsobem podle vynálezu je možno o sobě známým způsobem převádět navzájem. Tak je například možno získané sloučeniny, v nichž R3 znamená hydroxyskupinu, esterifikovat, t.zn. jejich soli s alkalickými kovy, například lithné soli, uvádět do reakce s reaktivními deriváty alkanových kyselin, například s jejich halogenidy či anhydridy. Získané estery je možno o sobě známým způsobem hydrolýzovat, s výhodou vodnými alkalickými činidly.
V závislosti na reakčních podmínkách se výsledné látky získávají ve volné formě nebo ve formě adičních solí s kyselinami, které rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Získané soli je možno o sobě známým způsobem, například působením silných bází, jako hydroxidů kovů nebo hydroxidu amonného, působením bazických solí nebo iontoměničů, jako hydroxidů či uhličitanů alkalických kovů, převádět na volné sloučeniny. Naopak je zase možno získané volné báze převádět na soli s ogranickými nebo anorganickými kyselinami. K přípravě adičních solí s kyselinami se používají zejména kyseliny poskytující terapeuticky upotřebitelné soli. Takovýmito kyselinami jsou například anorganické kyseliny, jako silné minerální kyseliny, například halogenovodíkové kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, bromovodíková nebo jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná nebo kyselina chloristá, organické kyseliny, například alifatické nebo aromatické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako kyselina mravenčí, octová, propionová, jantarová, glykolová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, maleinová, hydroxymaleinová nebo pyrohroznová, kyselina fenyloctová, benzoová, p-aminobenzoová, anthranilová, p-hydroxybenzoová< salicylová nebo p-aminosalicylová, kyselina pamová, nikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, hydroxyethansulfonová a ethylensulfonová, halogenbenzensulfonové kyseliny, toluensulfonové a naftalensulfonové kyseliny, 'kyselina sulfanilová, cyklohexansulfamová nebo askorbová.
Tyto nebo i jiné soli nových sloučenin, jako například pikráty, mohou rovněž sloužit i k čištění získaných volných sloučenin. Přitom se postupuje tak, že se volné sloučeniny převedou na soli, tyto se oddělí a znovu se z nich uvolní odpovídající volné sloučeniny.
Vzhledem k úzkému vztahu mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě adičních solí s kyselinami se v předchozím i následujícím textu tam, kde to má smysl a účel, míní pod volnými sloučeninami popřípadě 1 odpovídající adiční soli s kyselinami.
Výchozí látky obecného vzorce III jsou nové, lze je však připravit o sobě známým způsobem, například postupem popsaným níže v příkladu provedení.
Tak je niožno výchozí látky obecného vzorce III získat Mannichovou reakcí shora zmíněných piperidinů s příslušnými aldehydy a/nebo ketony, bromací získaných piperidinoalkanonů, kondenzací vzniklých «-bromketonů s monoacetylpyrokatechinem, redukcí ketonického kondenzačního produktu natriumborohydridem na odpovídající alkohol a jeho esterifikací, například chloridem p-toluensulfonové kyseliny.
Výchozí látky a výsledné produkty obecných vzorců I až III, které představují směsi isomerů, je možno dělit o sobě známými metodami, například frakční destilací, krystalizací a/nebo chromatografií, na jednotlivé isomery. Racemické produkty je možno štěpit na optické antipody, například oddělením jejich diastereoisomerních solí, jako například frakční krystalizací d- nebo 1-tartrátů nebo α-methylbenzylamoniových solí.
Shora uvedené reakce se provádějí o sobě známými metodami, v přítomnosti nebo nepřítomnosti ředidel, s výhodou v takových ředidlech, která jsou vůči reakčním složkám inertní a tyto rozpouštějí, katalyzátorů, kondenzačních a neutralizačních činidel a/nebo v inertní atmosféře, za chlazení, při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě, s výhodou za varu použitého rozpouštědla, při normálním nebo zvýšeném tlaku.
Vynález zahrnuje i ty modifikace způsobu podle vynálezu, při nichž se jako výchozí materiál použije meziprodukt získaný v libovolném stupni postupu, který se pak podrobí zbývajícím reakcím, nebo při nichž se výchozí materiál tvoří za reakčních podmínek, nebo při nichž se výchozí látka používá ve formě soli nebo opticky Čistých antipodů.
Při práci způsobem podle vynálezu se s výhodou používají ty výchozí látky, které vedou k přípravě shora zmíněných zvlášť cenných sloučenin, zejména sloučenin obecného vzorce II.
Farmakologicky upotřebitelné sloučeniny podle vynálezu je možno používat například k přípravě farmaceutických preparátů obsahujících účinné množství aktivní látky společně nebo ve směsi s nosnými látkami vhodnými k enterálnímu nebo parenterálnímu podání. S výhodou se používají tablety nebo želatinové kapsle, které obsahují účinnou látku společně s ředidly, například laktózou, dextrózou, třtinovým cukrem, mannitem, sorbitem, celulózou a/nebo gylcinem, a kluznými látkami, například křemelinou, mastkem, kyselinou stearovou nebo jejími solemi, jako stearátem hořečnatým nebo vápenatým, a/nebo polyethylenglykoly. Tablety obsahující rovněž pojidla, například křemičitan hořečnatohlinitý, škrobovou pastu, želatinu, trqgant, methylcelulózu, natriumkarboxymethylcelulózu a/nebo pólyvinylpyrrolidon a, je-li to žádoucí, látky způsobující rozpad tablet, jako například škroby, agar, alginovou kyselinu nebo její soli, jako alginát sodný, enzymy nebo pojidla /nebo šumivé směsi, nebo adsorpční činidla, barviva, chuťové přísady sladidla. Injekčními preparáty jsou s výhodou isotonické vodné i’oztoky nebo suspenze, a čípky jsou v prvé řadě tukové emulze nebo suspenze. Farmakologické preparáty mohou být sterilizovány a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako například konzervační přísady, stabilizátory, smáčedla a/ /nebo emulgátory, látky usnadňující rozpouštění, soli k regulaci osmotického tlaku a/nebo pufry. Předmětné farmaceutické preparáty, které, je-li to žádoucí, mohou obsahovat i jiné farmakologicky cenné látky, se vyrábějí o sobě známými postupy, například běžnými mísícími, granulačními nebo dražírovacími postupy a obsahují zhruba od 0,1 do cca 75 %, zejména zhruba od 1 do cca 50 % účinné látky.
Vynález ilustrující následující příklady provedení, jimiž se však rozsahem vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech jsou teploty udávány ve stupních Celsia. Pokud není uvedeno jinak, provádí se odpařování rozpouštědel v těchto příkladech za sníženého tlaku.
Příklad 1
K roztoku 7 g methoxidu sodného ve 200 mililitrech methanolu se přidá 20 g 1-(4-(2acetoxy fenoxy)-3'-tosyloxybutyl ]-4-hy droxy-4-fenylpiperidinu, směs se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem a pak se odpaří na malý objem. Zbytek se zředí vodou, extrahuje se methylenchloridem, extrakt se vysuší a odpaří. K odparku se přidá ethanolický chlorovodík a pevný produkt se několikrát překrystaluje ze směsi ethanolu a diethyletheru. Získá se 2-[2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidinojethyl]-l,4-benzodioxan-hydrochlorid, tající při 203 °C. Odpovídající volná báze taje po překrystalování z isopropanolu při 142 °C.
Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Roztok 20 g 4-hydroxy-4-fenylpiperidin-hydrochloridu, 10 ml acetonu, 5,6 g paraformaldehydu a 100 ml nitromethanu se 12 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se zředí 500 ml cyklohexanu a .vyloučená sraženina se oddělí. Získá se 4-(4-hydr oxy-4-fenylpiperidino) -2-butanon-hydrochlorid.
K suspenzi 20 g posledně zmíněné sloučeniny ve 100 ml kyseliny octové se za energického míchání přikape 3,7 ml bromu ve 25 ml kyseliny octové, přičemž se teplota udržuje na 25 °C. Po 1 hodině zcela vymizí zabarvení způsobené bromem. Polovina kyseliny octové se oddestiluje, koncentrát se zředí diethyletherem a vyloučená sraženina se oddělí. Získá se l-brom-4-(4-hydroxy-4-f enylpiperidino ] -2-butanon-hydrochlorid.
K ledem chlazené suspenzi 10 g 56% natrlumhydridu v minerálním oleji a 100 ml dimethylformaniidu se za míchání pozvolna přidá postupně 16 g o-acetylpyrokatechinu a 20 g l-brom-4- (hydroxy-4-fenylpiperidino )-2-butanon-hydrochloridu. Reakční směs se 12 hodin míchá při teplotě 5°C a pak se k ní přidají 2 g natriumborohydridu. Teplota směsi se nechá vystoupit na teplotu místnosti, po 1 hodině se směs vylije na led a extrahuje se methylenchloridem. Vysušením a odpařením extraktu se získá olejovitý 1- (2-acetoxyf enoxy} -4- (4-hydr oxy-4-f enylpiperidino J-2'butanol. 20 g tohoto produktu se rozpustí v 70 ml pyridinu, roztok se ochladí v ledu a za míchání se k němu po částech přidá 10 g p-toluensulfonylchloridu. Po 3 hodinách se směs zředí 500 ml vody s ledem, vyloučený pevný materiál se oddělí, několikrát se promyje vodou a vysuší se nad kysličníkem fosforečným. Získá se 1-(4-(2-acetoxyf enoxy ] -3-tosyloxybuty 1 ] -4-hydroxy-4-fenyípiperidin.
P ř í k 1 a d 2
Postupem popsaným v předchozím příkladu se z ekvivalentních množství odpovídajících výchozích látek připraví rovněž následující sloučeniny obecného vzorce II. Ve sloučeninách uvedených v následující tabulce je y = 2.
tí
Ί0 +J
O ft
0)
| 00 | to | CO | O | tx | to | CM O | O | 00 | to | ||||||
| CO | 00 | O | O | CM | OO | co to | CM | >> | CM | ||||||
| rH | | t—1 I | CM | | CM | | CM | | rH I | CM CM I I | CM I | r-l 1 | CM I | ||||||
| 0 | to | to | 1 to | 1 *Φ | 1 CM | to | 1 co | 1 10 | s 1 * CM | 1 1 0 to | 1 03 | 1 to | 1 ΈΜ | í> | |
| co | 1O | CO | CO | r-l | CO | O | CM | cn | CM | O CO | co | !—1 | £\ | CM | |
| r-H | rH | CM | rH | CM | T-í | CM | CM | rH | CM | 1—1 rH | CM CM | CM | rH | CM | CM |
% s o o , . CO co
O O CQ PQ O £ O O CJ , O £ o o £££££θ£££ I £o££ es
O O SK
1O £
□ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΪΟ es (O o
·>» ffi ΰ i<3 , ffi ffi | W O o m φ ffi o
ς?Ό « ># Λ5 ·Μ ·Μ » ffi H ř_____ffiO £>;* S
444c3fl4uc3č3t3uc)<ŇcócÓHUiS rf K H HHHHrfCOOHHHH e;
fcO rt to £ R-t U . .£οφώ u 9 U O ti < ffiKKtiffifficóriaó co co ffi K X ffi ffi 35 ffi £í a
o co
CO
O
O
OO cm (Λ 'rH
O o
in
CO
THNaTtiino^MOiortNcnFfinasts»
HHHríHHrHrHH
Sloučeninami uvedenými v předchozí tabulce jsou následující látky:
1-3)
2-[2-(4-hydroxy-4-/p-tolyl, p-methoxyfenyl nebo p-fluorfenyl/piperidino) ethyl ]-1,4-benzodioxan;
4)
7- chlor-2- [ 2- 4-hydrοχχ-4-£δϋ^ 1piperidino) ethyl ]-1,4-benzodioxan;
.. 5—6)
2-[2-(4-hydroxy-4-/benzyl nebo p-chlorf eny 1/piperidino) ethyl ]-1,4-henzodioxan;
7—11)
8- methyl-, 7-methyl-, 8-methoxy-,
6,7-dichlor- nebo 6,7,8-trichlor-2-(2-( 4-hydroxy-4-fenylpiperidino) ethyl]-1,4-benzodioxan;
12—16)
2-[2-(4-h-ydroxy-4-/terc.butyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, p-chlor-m-trifluor/ fenyl nebo l-benzothien-2-yl/piperidino) ethyl) -1,4-benzodioxan;
17)
2-(2-( 4-f enylpiperidino) ethyl ] -1,4-benzodioxan a
18) ·?·:
2-(2-( 4-methoxy-4-f enylpiperidino) ethyl ]-1,4-benzodioxan.
Analogickým způsobem se připraví rovněž následující sloučeniny:
1-2-[2-(4-hydroxy-4-f enylpiperidino)ethyl] -1,4-benzodioxan tající po překrystalování z isopropanolu při 141 až 143 °C;
[(«]d——44,8° (methanol).
Hydrochlorid této látky má teplotu tání
225 až 227 °C a >ce[]ο=—36,5“C (methanol);
d-2- (2- (4-hydroxy-4-f eny Ipiperidino) ethyl ] -1,4-benzodioxan o teplotě tání 141 až 143 °C;
(ajd = +44,8° (methanol).
Hydrochlorid této látky má teplotu tání
225 až 227 °C a [«Id=+36,5 (methanol);
2- [ 3- (4-hydroxy-4-fenylpiperidino ] propyl]-1,4-benzodioxan o teplotě tání 95 až 98 °C (po krýstalizaci z isopropanolu).
Hydrochlorid této látky taje po překrystalování z isopropanolu při 155 až 157 °C;
2-(2-( 4-hydroxy-4-thienyl-2-piperidino j ethyl ] -1,4-benzodioxan
11? až 118 »0;
2-(2-( 4-benzylpiperidino) ethyl ] -1,4-benzodioxan-hydrochlorid, v jehož IC spektru se nacházejí pásy při 2447 a 748 cm-1;
2-(2-( 4-p-f luorfenylethylpiperidino) ethyl ]-1,4-benzodioxan-hydrochlorid v jehož IČ spektru se nacházejí pásy při 2485 a 695 cm.-';
2-(2-( 4-hydroxy-4-f enylpiperidino) ethyl ] -1,4-benzoxathian-cyklamát o teplotě tání 176 °C;
2-(2-( 4-fenyipiperidino) ethyl ] -1,4-benzoxathian-cyklamát o teplotě tánu 146 až 148 °C;
2-[2-(4-ethoxy-4-fenylpiperidinojethyl]-1,4-benzodioxan-maleát o teplotě tání 160 až 162 °C;
2- (2- (4-hydroxy-4-/2-benzothiényl/piperidino) ethyl] -1,4-benzodioxan tající po krýstalizaci ze směsi ethanolu a acetonu při 175 až 178 °C;
2-(2- (4-hydroxy-4-/2-pyridy 1/piperidino j ethyl ]-1,4-benzodioxan-dihydrochlorid tající po krýstalizaci ze směsi ethanolu a diethyletheru při 260 až 262 °C.
Analogicky připraveny 3-pyridyl-isomer taje za rozkladu při 245 až 250 °C;
2- (4-hy droxy-4-fenylpiperidinomethyl j -1,4-benzodioxan tající po překrystalování z methanolu při 215 až 217 °C;
.s
2-(2-( 4-hydroxy-4-f enylpiperidino) ethyl]-2,3-dihydrobenzofuran
1.9 8 19 3
Hydrochlorid této látky tající po překrystalování ze směsi isopropanolu a petroletheru při 107 °C.
taje po prekr ' louíní iq BinSsl athanalu a Mjlfe pFl iéš až 187 °*C;
2-(2-(4-pr opionyloxy-4-f enylpiperidino ) ethyl ] -1,4-benzodioxan-hydrochlorid tající po překrystalování ze směsi isopropanolu a diethyletheru za rozkladu při 170 stupních Celsia;
2-[ 2-(4-n-dekanoyloxy-4-f enylpiperidino j ethyl ] -1,4-benzodioxan ve formě světležlutého oleje, který se čistí chromatografií na tenké vrstvě šilikagelu v rozpouštědlovém systému chloroform-ethylacetát (4:1);
Rcm==4,5,
2- [ 2- (4-propionyloxy-4-pyridyl-2-piperidino) ethyl ] -1,4-benzodioxan-hydrochlorid tající po překrystalování z isopropanolu za rozkladu při 125 až 130 stupních Celsia;
2- [ 2- (4-pivaloyloxy-4-fenylpiperidino j ethyl ] -1,4-benzodíoxan-hydrochlorid tající za rozkladu při 195 až 200 °C.
P ř í k 1 a d 3
Tento příklad popisuje složení a přípravu
000 tablet, z nichž každá obsahuje 5 mg účinné látky.
Složení:'
Složka Množství
2-[ 2-(4-hydroxy-4-f enylpiperidino) ethyl ]-1,4benzodioxan-hydrochlorid 50 g mléčný cukr 1157 g kukuřičný škrob 75 g
Složka Množství
poiyethyieugiyjjjj gggg yj j ovy mastek stearát horečnatý 18 g vyčištěná voda podle potřeby
Příprava:
Všechny práškové složky se prošijí sítem o velikosti ok 0,6 mm, pak se ve vhodném mísiči smísí účinná látka s mléčným cukrem, mastkem, stearátem hořečnatým a polovinou škrobu.,
Druhá polovina škrobu se suspenduje ve 40 mililitrech vody a suspenze se vnese do vroucího roztoku polyethylenglykolu ve 150 ml vody. Vzniklá pasta se přidá k práškové směsi a granuluje se, popřípadě za přidání další vody. Granulát se suší přes noc při teplotě 35 °C, pak se protluče sítem o velikosti ok 1,2 mm a vylisují se z něho tablety o průměru 6,4 mm, opatřené ryskou k lámání.
V následující části je popsáno složení a příprava 10 000 kapslí, z nichž každá obsahuje 2,5 mg účinné látky.
Složení:
Složka Množství
1-[ 2-(4-hydroxy-4-f enylpiperidino) ethyl ]-1,4-benzodioxanhydrochlorid (^=-36,5°) 25 g mléčný cukr 1875 g práškový mastek 100 g
Příprava:
Všechny práškové složky se prošijí sítem o velikosti ok 0,6 mm, načež se účinná látka ve vhodném mísiči homogenizuje nejprve s mastkem a pak s mléčným cukrem. Získanou směsí se v plnicím zařízení plní želatinové kapsle č. 3 tak, aby každá obsahovala 200 miligramů směsi.
Analogickým způsobem se připraví rovněž tablety a tvrdé želatinové kapsle, obsahující další sloučeniny popsané v příkladech.
Claims (7)
1. Způsob výroby nových 2-piperidinoalkyl-l,4-benzodioxanů obecného vzorce I ir\ ^(cy^ X (li ve kterém
Ph znamená 1,2-fenylenový zbytek, popřípadě substituovaný jedním až třemi stejnými či rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s nejvýše 7 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s nejvýšé 7 atomy uhlíku, atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu,
X představuje kyslík nebo síru, m je celé číslo o hodnotě 0 nebo 1, n je celé číslo o hodnotě 1 až 4, každý ze symbolů p a q představuje celé číslo o hodnotě 1 až 3, přičemž součet p-j-q má hodnotu 4, každý ze symbolů Ri a Rž znamená atom vodíku,
R3 představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s nejvýše 7 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu obsahující do 20 atomů uhlíku a
Rí znamená alkylovou skupinu s nejvýše 7 atomy uhlíku, skupinu HPh-alkyl, kde alkyl obsahuje nejvýše 7 atomů uhlíku, skupinu HPh, thienylovou, pyridylovou nebo benzothienylovou skupinu, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III tím, že se používají výchozí látky, obecného vzorce III, v nichž Y znamená hydroxylovou skupinu esterifikovanou silnou anorganickou nebo organickou kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se ve kterém
R znamená atom vodíku, alkylovou nebo alkoxylovop skupinu obsahující vždy nejvýše 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2, y je celé číslo o hodnotě 2 až 4,
R“ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu. s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu s nejvýše 16 atomy uhlíku,
R‘ znamená sekundární nebo terciární alkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, skupinu Rx-fenyl, skupinu Rx-benzyl, 2- nebo 3-thienylovou skupinu nebo 2-, 3- či 4-pyridylovou skupinu a
Y má význam jako v bodu 1.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující Se tím, že se reakce provádí v přítomnosti bazických kondenzačních činidel.
4. Způsob podle některého z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce III, ve kterém
Ph znamená 1,2-fenylenový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substitunety nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkylové a alkoxylové skupiny obsahující vždy nejvýše 4 atomy uhlíku, atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu,
X představuje kyslík, m je celé číslo o hodnotě 0 nebo 1, n j,e celé číslo o hodnotě 2 až 4, každý ze symbolů p a q znamená celé číslo o hodnotě 2, každý ze symbolů Ri a Rg znamená atom vodíku,
R3 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu s nejvýše 16 aíomy uhlíku a
R4 znamená sekundární nebo terciární alkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, skupinu HPh-CHz, skupinu HPh, 2- nebo 3-thienylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu a
Y má význam jako v bodu 1.
5. Způsob podle některého z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny obecného vzorce lila (lili
OH Y
IIW ve kterém
Y znamená reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu, a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, podrobí cyklizaci, načež se popřípadě získaná volná sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou nebo získaná adiční sůl s kyselinou na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl, a/nebo se získaná směs isomerů nebo racemátů popřípadě rozdělí na jednotlivé isomery nebo racemáty, a/nebo se získané racemáty popřípadě rozštěpí na optické antipody.
6. Způsob podle některého z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce lila, ve kterém
R znamená atom vodíku, methylovou, ethylovou, methoxylovou či ethoxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2, y je číslo o hodnotě 2 nebo 3,
R“ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskuplnu nebo alkanoyloxyskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku,
R‘ znamená isopropylovou skupinu, isobutylovou nebo tere.butylovou, benzylovou skupinu, skupinu Rx-fenyl, 2- nebo 3-thienylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu a
Y má význam jako v bodu 1.
7. Způsob podle některého z bodů 1 až 3, vyznačující se tím,' že se jako výchozí látky používají sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce lila, ve kterém
R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, methoxyskupinu, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu, a to vždy v poloze 7 nebo 8, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2, y je číslo o hodnotě 2 nebo 3,
R“ představuje hydroxyskupiňu, methoxyskupinu nebo alkanoyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku,
R‘ znamená ni- nebo p-Rx-fenylovou skupinu a
Y má význam jako v bodu 1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS78413A CS198193B2 (cs) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Způsob výroby nových 2-piperidinoalkyl-l,4-benžodioxanů |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/589,118 US4039676A (en) | 1975-06-23 | 1975-06-23 | 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxans |
| CS411376A CS198190B2 (cs) | 1975-06-23 | 1976-06-22 | Způsob výroby nových 2-piperidinoalkyl-l,4-b3nzodioxanů |
| CS78413A CS198193B2 (cs) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Způsob výroby nových 2-piperidinoalkyl-l,4-benžodioxanů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS198193B2 true CS198193B2 (cs) | 1980-05-30 |
Family
ID=25745954
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS78412A CS198192B2 (cs) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Způsob výroby nových 2-piperidínoalky]-l;4-benzodioxanů |
| CS78411A CS198191B2 (en) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Method of producting new 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxanes |
| CS78413A CS198193B2 (cs) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Způsob výroby nových 2-piperidinoalkyl-l,4-benžodioxanů |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS78412A CS198192B2 (cs) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Způsob výroby nových 2-piperidínoalky]-l;4-benzodioxanů |
| CS78411A CS198191B2 (en) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Method of producting new 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxanes |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS198192B2 (cs) |
-
1978
- 1978-01-20 CS CS78412A patent/CS198192B2/cs unknown
- 1978-01-20 CS CS78411A patent/CS198191B2/cs unknown
- 1978-01-20 CS CS78413A patent/CS198193B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS198192B2 (cs) | 1980-05-30 |
| CS198191B2 (en) | 1980-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3491093A (en) | Derivatives of 5 aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydro-4-oxoindoles | |
| US4140781A (en) | Analgesic and neuraleptic 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxans | |
| DE2629892A1 (de) | 1,4-dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE68906816T2 (de) | Piperidin- und Piperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten. | |
| JPH03188077A (ja) | 新規なベンズイソキサゾール誘導体及び該誘導体を含有する製剤組成物 | |
| US4409228A (en) | Andrexiant aminopiperidines intermediates thereto and drugs containing same | |
| CZ288909B6 (cs) | Difenylmethylenpiperidinový derivát a farmaceutický prostředek s jeho obsahem | |
| IE55870B1 (en) | Anorexigenic trifluoromethylphenyltetrahydropyridines,a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU204276B (en) | Process for producing new 1-oxa-2-oxo-4-methylen-8-aza-spiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE19707628A1 (de) | Oxazolidinone | |
| US3491103A (en) | Certain 4h-benzo(4,5)cyclohepta-(1,2-b) thiophenes | |
| CA1045139A (en) | Process for the preparation of tetrahydropyridine and piperidine derivatives | |
| US3408353A (en) | 1, 3, 4, 9b-tetrahydro-2h-indeno(1, 2-c)pyridine derivatives | |
| DK149133B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-(diphenylmethylen)- l-piperidinyl)- eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf | |
| CS259516B2 (en) | Method of new heterocyclic compounds production | |
| US4129655A (en) | Neuroleptic 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxans | |
| CS198193B2 (cs) | Způsob výroby nových 2-piperidinoalkyl-l,4-benžodioxanů | |
| US3963727A (en) | 1,2 Disubstituted benzimidazole derivatives | |
| NO851886L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydropyridiner. | |
| US4172201A (en) | Alpha-2,5,9-trimethyl-benzo(b)thiene(2,3-f)morphan and precursor thereof | |
| NO762085L (cs) | ||
| US2485662A (en) | Alpha-(aminoalkyl)-stilbenes | |
| CA1138864A (en) | 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c] pyridines, process for the production thereof and pharmaceutical compositions | |
| HU204530B (en) | Process for producing new 1-oxa-2-oxo-8-aza-spiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3743735A (en) | Pharmaceutical compositions containing tropanol esters of alpha-phenyl-alpha-cyclopentyl-acetic acid and methods of use |