CS198193B2 - Method of producing new 2-piperidinoalkyl-1,4-benodioxanes - Google Patents
Method of producing new 2-piperidinoalkyl-1,4-benodioxanes Download PDFInfo
- Publication number
- CS198193B2 CS198193B2 CS78413A CS41378A CS198193B2 CS 198193 B2 CS198193 B2 CS 198193B2 CS 78413 A CS78413 A CS 78413A CS 41378 A CS41378 A CS 41378A CS 198193 B2 CS198193 B2 CS 198193B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- hydroxy
- compounds
- integer
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- -1 R 1 -phenyl Chemical group 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- KLYCPFXDDDMZNQ-UHFFFAOYSA-N Benzyne Chemical compound C1=CC#CC=C1 KLYCPFXDDDMZNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- QAWRUQMKWRUBJZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethyl)-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CC2OC3=CC=CC=C3OC2)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 QAWRUQMKWRUBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOOYFRRIUZGPOU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]-4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1CCC1CCN(CCC2OC3=CC=CC=C3OC2)CC1 OOOYFRRIUZGPOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANOJQFMHEYJALJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]-4-methoxy-4-phenylpiperidine Chemical compound C1CN(CCC2OC3=CC=CC=C3OC2)CCC1(OC)C1=CC=CC=C1 ANOJQFMHEYJALJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBJGMUOIXKNSEK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CCC2OC3=CC=CC=C3OC2)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 SBJGMUOIXKNSEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYNORVVWXAWYKI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]-4-phenylpiperidin-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC2OC3=CC=CC=C3OC2)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 KYNORVVWXAWYKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNOHEURZXUKFHT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]-4-phenylpiperidine Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CCN(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 XNOHEURZXUKFHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYJGMYACTNVJTR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]-4-thiophen-2-ylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CCC2OC3=CC=CC=C3OC2)CCC1(O)C1=CC=CS1 HYJGMYACTNVJTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWJYJUNHUZJEOT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)ethyl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CCC2OC3=CC=CC=C3C2)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 RWJYJUNHUZJEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APQJHJROGNWTBL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)butan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C1(O)CCN(CCC(=O)CBr)CC1 APQJHJROGNWTBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methylpropane Chemical compound COCC(C)C ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical class CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UPMDYIZACLETKW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)butan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)C)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 UPMDYIZACLETKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CCNCC1 ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- LGLHKOSCUKCNOP-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1-[2-(5,6,7-trichloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CCC2OC3=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C=C3OC2)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 LGLHKOSCUKCNOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SETKGOFWOWUIIE-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidin-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C1(O)CCNCC1 SETKGOFWOWUIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBJGMUOIXKNSEK-GOSISDBHSA-N OC1(CCN(CC1)CC[C@@H]1COC2=C(O1)C=CC=C2)C2=CC=CC=C2 Chemical compound OC1(CCN(CC1)CC[C@@H]1COC2=C(O1)C=CC=C2)C2=CC=CC=C2 SBJGMUOIXKNSEK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- HZRIWYOCGZPJDC-UHFFFAOYSA-N [1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]-4-phenylpiperidin-4-yl] propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC2OC3=CC=CC=C3OC2)CCC1(OC(=O)CC)C1=CC=CC=C1 HZRIWYOCGZPJDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIUIXTCSZNGWNL-UHFFFAOYSA-N [2-[2-hydroxy-4-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)butoxy]phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1OCC(O)CCN1CCC(O)(C=2C=CC=CC=2)CC1 RIUIXTCSZNGWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000002012 dioxanes Chemical class 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000009153 reflex inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových 2-piperidinoalkyl-l-benzofuranů nebo -1,4-benzedioxanů, obecného vzorce IThe present invention relates to a process for the preparation of novel 2-piperidinoalkyl-1-benzofurans or -1,4-benzedioxanes of the formula I
Λ pZ /(CH\/R3 (!) ve kterémZ pZ / (CH \ / R 3 (!) In which
Ph znamená 1,2-fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním až třemi stejnými či rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu,Ph represents a 1,2-phenyl radical optionally substituted by one to three identical or different substituents selected from the group consisting of lower alkyl groups, lower alkoxy groups, halogen atoms and trifluoromethyl group,
X představuje kyslík nebo síru, m je celé číslo o hodnotě 0 nebo 1, n je celé číslo o hodnotě 1 až 4, každý ze symbolů p a q představuje celé číslo o hodnotě 1 až 3, přičemž součet p + q má hodnotu 4, každý ze symbolů Ri a Rz znamená atom vodíku,X is oxygen or sulfur, m is an integer of 0 or 1, n is an integer of 1 to 4, each of p and q is an integer of 1 to 3, where the sum of p + q is 4, each of R1 and R2 are hydrogen,
R3 představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxy,skupinu nebo nižší či vyšší alkanoyloxyskupinu aR 3 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, or a lower or higher alkanoyloxy group, and
Rá znamená nižší alkylovou skupinu, skupinu HPh-nlžší alkyl nebo HPh, thienylovou, pyridylovou nebo benzothienylovou skupinu, a jejich adičních solí s kyselinami, zejména terapeuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.R a represents a lower alkyl group, an HPh-lower alkyl group, or an HPh, thienyl, pyridyl or benzothienyl group, and their acid addition salts, in particular therapeutically useful acid addition salts.
V předchozím i následujícím textu se výrazem „nižší“ označují zbytky a sloučeniny, obsahující nejvýše 7, s výhodou 4 a zejména 1 nebo 2 atomy uhlíku a výrazem „vyšší“ se označují zbytky obsahující 8 až 20 atomů uhlíku, s výhodou 10 až 16 atomů uhlíku.As used hereinbefore and hereinafter, the term " lower " refers to radicals and compounds containing at most 7, preferably 4 and especially 1 or 2 carbon atoms and " higher " denotes radicals containing 8 to 20 carbon atoms, preferably 10 to 16 atoms carbon.
' 1,2-Fenylenový zbytek ve významu symbolu Ph je s výhodou monosubstituovaný, přičemž substituenty jsou ilustrovány následujícím výčtem: nižší alkylové skupiny, například skupina methylová, ethylová,· n- nebo isopropylová či -butylová, nižší alkoxyskupiny, například methoxyskupina, ethoxyskupina, n- nebo isopropoxy- či butoxyskupina, atomy halogenů, například fluoru, chloru nebo bromu, nebo trifluormethylová skupina.The 1,2-phenylene radical Ph is preferably monosubstituted, the substituents being illustrated by the following list: lower alkyl groups such as methyl, ethyl, n- or isopropyl or butyl, lower alkoxy such as methoxy, ethoxy, n- or isopropoxy- or butoxy, halogen atoms such as fluorine, chlorine or bromine, or trifluoromethyl.
Z výše zmíněných celých čísel má m s výhodou hodnotu 1 v případě, že obecný vzorec I představuje 1,4-benzodíoxany nebo 1,4-benzoxathlany, nebo hodnotu 0 v případě, že obecný vzorec I představuje 1-benzofurany. Alkylenovou skupinou ve významu seskupení CnH2n je s výhodou skupina methylenová, 1,1- nebo 1,2-ethylenová, 1,2- nebo 1,3-propylenová, 1,2- 1,3- nebo 1,4-butylenová a každý ze symbolů paqmá s výhodou hodnotu 2.Of the above integers, m is preferably 1 when Formula I is 1,4-benzodoxanes or 1,4-benzoxathlanes, or 0 when Formula I is 1-benzofurans. Alkylene groups as groups CnH2n is preferably methylene, 1,1- or 1,2-ethylene, 1,2- or 1,3-propylene, 1,2-, 1,3- or 1,4- butylene and each of the symbols is preferably 2.
Symbol R3 představuje s výhodou volnou, etheriflkovanou nebo esterifikovanou hydroxylovou skupinu, jako nižší alkoxyskupinu, například některou z výše jmenovaných nižších alkoxyskupin, nižší nebo vyšší alkanbyloxyskupinu, například acetoxyskupinu, propionyloxyskupinu, pivaloyloxyskupnu, oktanoyloxyskupinu, dekonoyloxyskupinu, undekanoyloxyskupinu, lauroyloxyskupinu, myristoyloxyskupinu, palmítoyloxyskupinu, nebo stearoyloxyskupinu, ale také atom vodíku.Preferably R3 is a free, etherified or esterified hydroxyl group such as a lower alkoxy group, for example one of the aforementioned lower alkoxy group, a lower or higher alkanbyloxy group, for example acetoxy group, propionyloxy group, pivaloyloxy group, octanoyloxy group, decanoyloxy group, deconoyloxy group, deconoyloxy group, stearoyloxy, but also a hydrogen atom.
Nižší alkylovou skupinu ve významu symbolu R4 je s výhodou sekundární nebo terciární alkylové skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, jako skupina isopropylová, iso- nebo terc.butylová, pentylová či -hexylová. Aralkylovou skupinu ve významu symbolu R4 je s výhodou skupina HPh—CnH2„—, například skupina benzylová nebo 1- čl 2-fenylethylová. Zvlášť výhodnými skupinami ve významu symbolu R4 jsou fenylové skupiny vzoírcé HPh, již jmenované výše.The lower alkyl group R @ 4 is preferably a secondary or tertiary alkyl group having 3 to 7 carbon atoms, such as isopropyl, iso- or tert-butyl, pentyl or -hexyl. The R 4 -alkyl group is preferably HPh-C n H 2 -, for example benzyl or 1- (2-phenylethyl). Particularly preferred R 4 groups are HPh-like phenyl groups mentioned above.
Vzhledem k tomu, žé sloučeniny obecného vzorce I obsahují nejméně jeden atom dusíku, mohou se vyskytovat ve formě edičních solí s kyselinami, zejména terapeuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, například těch, které jsou odvozeny od níže uvedených kyselin.Since the compounds of the formula I contain at least one nitrogen atom, they can be in the form of acid addition salts, in particular of therapeutically useful acid addition salts, for example those derived from the acids listed below.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují cenné farmakologické účinky, například účinek analgetický a hlavně neuroleptický, přičemž jejich příznivé vlastnosti se dalekosáhle liší (v závislosti na dávce) od extrapyramidálních vedlejších účinků. Toto ostré oddělení druhu účinku nebylo dosud pozorováno u jiných neuroleptických činidel, například u haloperidolu. Zmíněné vlastnosti je možno prokázat pokusy na zvířatech, zejména na savcích, jako například na myších, krysách, psech a zejména na opicích. Sloučeniny podle vynálezu je možno zvířatům podávat enterálně, například orálně, nebo parenterálně, například subkutánně, intraperitoneálně nebo, nitravenózně, a to například ve formě želatinových kapslí, suspenzí obsahujících škrob, vodných roztoků či suspenzí. Při 0rálním podání se polužívají dávky zhruba od 0,1 do 10 mg/kg/den, s výhodou cca 0,5 až 5 mg/kg/den a zejména 1 až 2,5 mg/kg/den. Popisované sloučeniny, například 2-(2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidlno) ethyl ] -1,4benzodioxan nebo jeho hydrochlorid, způsobují při orálním podání ve shora uvedených dávkách zejména v dávce zhruba mezi 0,5 a 5 kg/kg/deh, u opic inhibici reflexu projevujícího se tak, že zvířata uvádějí v činnost příslušné zařízení, aby se zbavila nepříjemných podnětů. Tento test se provádí následujícím způsobem:The compounds according to the invention exhibit valuable pharmacological effects, for example analgesic and, in particular, neuroleptic effects, the beneficial properties of which differ widely (in a dose-dependent manner) from extrapyramidal side effects. This sharp separation of the mode of action has not been observed with other neuroleptic agents, such as haloperidol. These properties can be demonstrated by experiments on animals, especially mammals, such as mice, rats, dogs, and especially monkeys. The compounds of the invention may be administered enterally, for example, orally, or parenterally, for example, subcutaneously, intraperitoneally, or nitravenously, for example in the form of gelatin capsules, starch-containing suspensions, aqueous solutions or suspensions. For oral administration, dosages of about 0.1 to 10 mg / kg / day, preferably about 0.5 to 5 mg / kg / day, and especially 1 to 2.5 mg / kg / day, are used. The compounds described, for example 2- (2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl) -1,4-benzodioxane or its hydrochloride, cause oral administration at the above-mentioned doses, in particular at a dose of between about 0.5 and 5 kg / kg /. deh, in monkeys, inhibition of the reflex manifested by activating the animals in order to get rid of unpleasant stimuli.
Opicím se v určitých časových intervalech dávají do nohou elektrické šoky. Zvířata se mohou těmto elektrickým impulsům vyhnout tím, že zmačknou tlačítko. Opice se vycvičí tak, aby zmačkly tlačítko ještě před tím, než dojde k elektrickému výboji. Každé stisknutí tlačítka posune elektrický šok o 20 sekund. Opomene-li opice během 20 sekund tlačítko stisknout dostává krátké elektrické šoky (0,5 sekundy J každých 20 sekund až do nejbližšího stisknutí tlačítka. Za kontrolních podmínek mačkají opice tlačítko poměrně stálou rychlostí, takže zřídka kdy dostanou více než 5 nebo 6 šoků během čtyřhodinového trvání pokusu. Nové sloučeniny co do neuroleptických účinků potlačuji toto naučené podmíněné chování pokusných zvířat. Blokování této vlastnosti se projevuje potlačením schopnosti vyhnout se elektrickému šoku, takže pokusná zvířata dostanou podstatně vyšší počet šoků.Monkeys are given electrical shocks at certain intervals. Animals can avoid these electrical impulses by pressing a button. The monkeys are trained to press the button before the electric shock occurs. Each press of the button shifts the electric shock by 20 seconds. If the monkey fails to press the button within 20 seconds, it receives short electrical shocks (0.5 seconds J every 20 seconds until the next button is pressed. Under control conditions, the monkeys push the button at a relatively constant speed, so they rarely get more than 5 or 6 shocks in four hours New compounds, in terms of neuroleptic effects, suppress this learned conditional behavior of the test animals, blocking this property by inhibiting the ability to avoid electric shock, so that test animals receive a significantly higher number of shocks.
Dále vyvolávají nové sloučeniny, například estery shora zmíněných dioxanových derivátů s kyselinou propionovou, ve shora uvedené orálně podané dávce, zejména v dávce mezi cca 5 a 10 mg/kg/den, u myší análgetické účinky. Tyto účinky je možno prokázat jednak testem, při němž pokusná zvířata odtahují ocas z místa bolestivého podnětu a jednak testem na bolestivých křečích vyvolaných podáním fenylchinonu. Při prvně zmíněném testu se na ocas samce krysy zaměří proud tepla a měří se doba ozáření. Koncem tohoto časového intervalu je moment, kdy zvíře odtáhne svůj ocas z ozařované oblasti. Dráždění teplem se nikdy neaplikuje déle než 10 sekund. Před podáním testované sloučeniny se u každého zvířete zjistí časová hodnota (kontrolní hodnota). Pro stanovení přítomnosti analgetických účinků se vypočte průměr z kontrolních hodnot a připočtou se k němu tři odchylky od standardu. Časové hodnoty, získané u zvířat po aplikací testované sloučeniny, ležící nad shora uvedenou zvýšenou průměrnou hodnotou, svědčí o analgetickém účinku.Furthermore, the novel compounds, for example the esters of the abovementioned dioxane derivatives with propionic acid, produce analgesic effects in the above-mentioned orally administered dose, in particular at a dose of between about 5 and 10 mg / kg / day. These effects can be demonstrated by a test in which animals draw their tail away from the site of a painful stimulus and a test for painful convulsions induced by phenylquinone. In the first test, a heat current is measured on the tail of a male rat and the irradiation time is measured. The end of this time interval is when the animal withdraws its tail from the irradiated area. Heat irritation is never applied for more than 10 seconds. A time value (control value) was determined for each animal prior to administration of the test compound. To determine the presence of analgesic effects, the mean of the control values is calculated and three deviations from the standard are added. Time values obtained in animals after application of the test compound above the above-mentioned elevated mean value indicate an analgesic effect.
Při testu na bolestivých křečích se samečkům myší za 20 minut po orální aplikaci sloučenin podle, vynálezu intraperitoneální injekcí podá 2,5 mg/kg fenylchinonu, načež se zjišťuje počet myší, které se po 5 až 15 minutách po injekci svíjejí bolestí. V případě analgetického účinku testované sloučeniny zvířata své chování nemění.In the pain spasm test, male mice are injected intraperitoneally with 2.5 mg / kg of phenylquinone 20 minutes after oral administration of the compounds of the invention, and the number of mice writhing in pain 5-15 minutes after injection is determined. In the case of the analgesic effect of the test compound, the animals do not change their behavior.
Sloučeniny podle vynálezu lze v souhlase s tím, co bylo uvedeno výše, používat jako analgetická s výhodou jako neuroleptická činidla, například k. ošetřování stavů agresivity, vzrušení, úzkosti a bolestí ú zvířat, s výhodou u savců. Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž používat jako meziprodukty pro přípravu jiných cenných, zejména farmakologicky účinných látek.In accordance with the above, the compounds of the invention may be used as analgesic, preferably as neuroleptic agents, for example, to treat aggression, agitation, anxiety and pain in animals, preferably mammals. The compounds of the invention may also be used as intermediates for the preparation of other valuable, particularly pharmacologically active, compounds.
SWITH
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterémPreferred are compounds of formula I wherein:
Ph znamená 1,2-fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkylové a alkoxylové skupiny obsahující vždy nejvýše 4 atomy uhlíku, atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu, *Ph represents a 1,2-phenyl radical optionally substituted by one or two substituents independently selected from the group consisting of alkyl and alkoxy groups each containing not more than 4 carbon atoms, halogen atoms and trifluoromethyl;
X představuje kyslík, m je celé číslo o hodnotě 0 nebo 1, n je cele číslo o hodnotě 2 až 4, každý ze symbolů p a q má hodnotu 2, každý ze symbolů Ri a Ra znamená atom vodíku,X is oxygen, m is an integer of 0 or 1, n is an integer of 2 to 4, each of p and q being 2, each of R 1 and R a being hydrogen,
Rs představuje atom vodíku, hydroxyskupínu, alkoxyskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu s nejvýše 16 atomy uhlíku aR 5 is hydrogen, hydroxy, alkoxy of up to 4 carbon atoms or alkanoyloxy of up to 16 carbon atoms, and
Ré znamená sekundární nebo terciární alkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, skupinu HPh—-CH2, skupinu HPh, 2- nebo 3-thienylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu, a terapeuticky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.R6 represents a secondary or tertiary alkyl group having 3 to 7 carbon atoms, an HPh-CH2 group, an HPh group, a 2- or 3-thienyl group, a 2-, 3- or 4-pyridyl group, and therapeutically useful addition salts of these compounds with acids.
Zvlášť výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce II alkanoyloxyskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku aParticularly preferred are compounds of formula II of C 2 -C 12 alkanoyloxy
R‘ znamená isopropylovou skupinu, isobutylovou nebo terc.butylovou skupinu, benzylovou skupinu, skupinu Rx-fenyl, 2- nebo 3-thienylovou skupinu, 2, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu, a terapeuticky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.R 1 is isopropyl, isobutyl or tert-butyl, benzyl, R 1 -phenyl, 2- or 3-thienyl, 2, 3- or 4-pyridyl, and therapeutically useful acid addition salts of these compounds.
Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce II, ve kterémParticularly preferred are those compounds of formula II wherein:
R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, methoxyskupinu, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu, a to vždy v poloze 7 nebo 8, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2, y je číslo o hodnotě 2 nebo 3,R is hydrogen, methyl, methoxy, fluoro, chloro or trifluoromethyl in the 7 or 8 position, x is 1 or 2, y is 2 or 3,
R“ představuje hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo alkanoyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku aR 3 is hydroxy, methoxy or C 3 -C 10 alkanoyloxy; and
R‘ znamená m- nebo p-Rx-fenylovou skupinu, . r a terapeuticky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.R 'is m- or pR x -phenyl,. and therapeutically useful acid addition salts of these compounds.
Sloučeniny podle vynálezu se vyrábějí o sobě známým způsobem tak, že se sloučeni-, na obecného vzorce IIIThe compounds of the invention are prepared in a manner known per se by compounding the formula III
ow cYl ·%' ve kterém ,ow cY l ·% 'in which,
R znamená atom vodíku, alkylovou nebo alkoxylovou skupinu obsahující vždy nejvýše 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2, y je celé číslo o hodnotě 2 až 4,R represents a hydrogen atom, an alkyl or alkoxy group containing not more than 4 carbon atoms, a halogen atom or a trifluoromethyl group, x being a number of 1 or 2, y being an integer of 2 to 4,
R“ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu s nejvýše 16 atomy uhlíku aR 'is hydrogen, hydroxy, alkoxy of up to 4 carbon atoms or alkanoyloxy of up to 16 carbon atoms, and
R‘ znamená sekundární nebo terciární alkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, skupinu Rx-fenyl, skupinu Rx-benzyl, 2- nebo 3-thienylovou skupinu nebo 2-, 3- či 4-pyridylovou skupinu, a terapeuticky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.R 1 represents a C 3 -C 7 secondary or tertiary alkyl group, R 1 -phenyl, R 1 -benzyl, 2- or 3-thienyl or 2-, 3- or 4-pyridyl, and therapeutically useful addition groups salts of these compounds with acids.
Zejména výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce II, ve kterémParticularly preferred are compounds of formula II wherein:
R znamená atom vodíku, methylovou, ethylovou, methoxylovou či ethoxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2, y je číslo o hodnotě 2 nebo 3,R is hydrogen, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy, fluoro, chloro or trifluoromethyl, x is 1 or 2, y is 2 or 3,
R“ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo ve kterémR 'represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a methoxy group, an ethoxy group or in which
Y znamená reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu, a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, podrobí cyklizaci.Y represents a reactive esterified hydroxy group, and the remaining general symbols are as defined above, subjected to cyclization.
Reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinou je například hydroxyskupina esterifikovaná silnou anorganickou nebo organickou kyselinou, především halogenovodíkovou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou jodovodíkovou, kyselinou sírovou nebo aromatickou sulfnovou kyselinou, například p-toluensulfonovou nebo p-brombenzensulfonovou kyselinou. Cyklizace se s výhodou provádí v přítomnosti bazických kondenzačních činidel, například hydroxidů, uhličitanů nebo kyselých uhličitanů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako hydroxidu nebo uhličitanu sodného, draselného nebo vápenatého, hydridů, nižších alkoxidů nebo nižších alkanoátů alkalických kovů, jako natriumhydridu, methoxidu sodného nebo octanu sodného, nebo organických terciárních dusíkatých bází, jako nižších trialkylaminů, nebo pyridinů, například tríethylaminu nebo iutidinu.A reactive esterified hydroxy group is, for example, a hydroxy group esterified with a strong inorganic or organic acid, especially a hydrohalic acid, for example hydrochloric or hydroiodic acid, sulfuric acid or an aromatic sulfonic acid, for example p-toluenesulfonic or p-bromobenzenesulfonic acid. The cyclization is preferably carried out in the presence of basic condensing agents, for example alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or acidic carbonates, such as sodium or potassium or calcium hydroxide or carbonate, hydrides, lower alkali metal alkoxides or lower alkanoates such as sodium hydride, sodium methoxide. or sodium acetate, or organic tertiary nitrogen bases, such as lower trialkylamines, or pyridines, for example triethylamine or iutidine.
Sloučeniny získané způsobem podle vynálezu je možno o sobě známým způsobem převádět navzájem. Tak je například možno získané sloučeniny, v nichž R3 znamená hydroxyskupinu, esterifikovat, t.zn. jejich soli s alkalickými kovy, například lithné soli, uvádět do reakce s reaktivními deriváty alkanových kyselin, například s jejich halogenidy či anhydridy. Získané estery je možno o sobě známým způsobem hydrolýzovat, s výhodou vodnými alkalickými činidly.The compounds obtained by the process according to the invention can be converted into each other in a manner known per se. Thus, for example, the compounds obtained in which R 3 represents a hydroxy group can be esterified, i. their alkali metal salts, for example lithium salts, with reactive alkanoic acid derivatives, for example their halides or anhydrides. The esters obtained can be hydrolyzed in a known manner, preferably with aqueous alkaline agents.
V závislosti na reakčních podmínkách se výsledné látky získávají ve volné formě nebo ve formě adičních solí s kyselinami, které rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Získané soli je možno o sobě známým způsobem, například působením silných bází, jako hydroxidů kovů nebo hydroxidu amonného, působením bazických solí nebo iontoměničů, jako hydroxidů či uhličitanů alkalických kovů, převádět na volné sloučeniny. Naopak je zase možno získané volné báze převádět na soli s ogranickými nebo anorganickými kyselinami. K přípravě adičních solí s kyselinami se používají zejména kyseliny poskytující terapeuticky upotřebitelné soli. Takovýmito kyselinami jsou například anorganické kyseliny, jako silné minerální kyseliny, například halogenovodíkové kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, bromovodíková nebo jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná nebo kyselina chloristá, organické kyseliny, například alifatické nebo aromatické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako kyselina mravenčí, octová, propionová, jantarová, glykolová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, maleinová, hydroxymaleinová nebo pyrohroznová, kyselina fenyloctová, benzoová, p-aminobenzoová, anthranilová, p-hydroxybenzoová< salicylová nebo p-aminosalicylová, kyselina pamová, nikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, hydroxyethansulfonová a ethylensulfonová, halogenbenzensulfonové kyseliny, toluensulfonové a naftalensulfonové kyseliny, 'kyselina sulfanilová, cyklohexansulfamová nebo askorbová.Depending on the reaction conditions, the resulting compounds are obtained in free form or in the form of acid addition salts, which are also within the scope of the invention. The salts obtained can be converted into the free compounds in a manner known per se, for example by treatment with strong bases such as metal hydroxides or ammonium hydroxide, with basic salts or ion exchangers, such as alkali metal hydroxides or carbonates. Conversely, the free bases obtained can be converted into salts with organic or inorganic acids. In particular, acids which produce therapeutically useful salts are used to prepare acid addition salts. Such acids are, for example, inorganic acids such as strong mineral acids such as hydrohalic acids such as hydrochloric, hydrobromic or hydroiodic acids, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid or perchloric acid, organic acids such as aliphatic or aromatic carboxylic or sulfonic acids such as acid formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, malic, tartaric, citric, maleic, hydroxymaleinic or pyruvic acid, phenylacetic acid, benzoic, p-aminobenzoic, anthranilic, p-hydroxybenzoic <salicylic or p-aminosalicylic, pamic acid, methanesulfonic, ethanesulfonic, hydroxyethanesulfonic and ethylenesulfonic acids, halobenzenesulfonic acids, toluenesulfonic and naphthalenesulfonic acids, sulfanilic acid, cyclohexanesulfamic acid or ascorbic acid.
Tyto nebo i jiné soli nových sloučenin, jako například pikráty, mohou rovněž sloužit i k čištění získaných volných sloučenin. Přitom se postupuje tak, že se volné sloučeniny převedou na soli, tyto se oddělí a znovu se z nich uvolní odpovídající volné sloučeniny.These or other salts of the novel compounds, such as picrates, can also serve to purify the free compounds obtained. In this process, the free compounds are converted into salts, separated and the corresponding free compounds released again.
Vzhledem k úzkému vztahu mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě adičních solí s kyselinami se v předchozím i následujícím textu tam, kde to má smysl a účel, míní pod volnými sloučeninami popřípadě 1 odpovídající adiční soli s kyselinami.Because of the close relationship between the novel compounds in free form and in the form of acid addition salts, in the foregoing and the following, where appropriate and purpose, the corresponding free acid addition salts are meant below the free compounds.
Výchozí látky obecného vzorce III jsou nové, lze je však připravit o sobě známým způsobem, například postupem popsaným níže v příkladu provedení.The starting materials of the formula (III) are new, but can be prepared in a manner known per se, for example as described in the example below.
Tak je niožno výchozí látky obecného vzorce III získat Mannichovou reakcí shora zmíněných piperidinů s příslušnými aldehydy a/nebo ketony, bromací získaných piperidinoalkanonů, kondenzací vzniklých «-bromketonů s monoacetylpyrokatechinem, redukcí ketonického kondenzačního produktu natriumborohydridem na odpovídající alkohol a jeho esterifikací, například chloridem p-toluensulfonové kyseliny.Thus, starting materials of the formula III can be obtained by Mannich reaction of the above piperidines with the corresponding aldehydes and / or ketones, bromination of the obtained piperidinoalkanones, condensation of the resulting N-bromoketones with monoacetylpyrocatechin, reduction of the ketone condensation product with sodium borohydride. toluenesulfonic acids.
Výchozí látky a výsledné produkty obecných vzorců I až III, které představují směsi isomerů, je možno dělit o sobě známými metodami, například frakční destilací, krystalizací a/nebo chromatografií, na jednotlivé isomery. Racemické produkty je možno štěpit na optické antipody, například oddělením jejich diastereoisomerních solí, jako například frakční krystalizací d- nebo 1-tartrátů nebo α-methylbenzylamoniových solí.The starting materials and the resulting products of formulas I to III, which are mixtures of isomers, can be separated into the individual isomers by known methods, for example, by fractional distillation, crystallization and / or chromatography. Racemic products can be resolved into optical antipodes, for example, by separation of their diastereoisomeric salts, such as by fractional crystallization of d- or 1-tartrates or α-methylbenzylammonium salts.
Shora uvedené reakce se provádějí o sobě známými metodami, v přítomnosti nebo nepřítomnosti ředidel, s výhodou v takových ředidlech, která jsou vůči reakčním složkám inertní a tyto rozpouštějí, katalyzátorů, kondenzačních a neutralizačních činidel a/nebo v inertní atmosféře, za chlazení, při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě, s výhodou za varu použitého rozpouštědla, při normálním nebo zvýšeném tlaku.The above reactions are carried out by methods known per se, in the presence or absence of diluents, preferably those diluents which are inert to and reactive with the reactants, catalysts, condensation and neutralizing agents and / or inert atmosphere, under cooling, at temperature at room temperature or at elevated temperature, preferably at the boiling point of the solvent used, at normal or elevated pressure.
Vynález zahrnuje i ty modifikace způsobu podle vynálezu, při nichž se jako výchozí materiál použije meziprodukt získaný v libovolném stupni postupu, který se pak podrobí zbývajícím reakcím, nebo při nichž se výchozí materiál tvoří za reakčních podmínek, nebo při nichž se výchozí látka používá ve formě soli nebo opticky Čistých antipodů.The invention also encompasses modifications of the process according to the invention in which the intermediate obtained in any stage of the process is used as the starting material, which is then subjected to the remaining reactions, or in which the starting material is formed under the reaction conditions, or salts or optically pure antipodes.
Při práci způsobem podle vynálezu se s výhodou používají ty výchozí látky, které vedou k přípravě shora zmíněných zvlášť cenných sloučenin, zejména sloučenin obecného vzorce II.In the process according to the invention, it is preferable to use those starting materials which lead to the preparation of the above-mentioned particularly valuable compounds, in particular the compounds of the general formula II.
Farmakologicky upotřebitelné sloučeniny podle vynálezu je možno používat například k přípravě farmaceutických preparátů obsahujících účinné množství aktivní látky společně nebo ve směsi s nosnými látkami vhodnými k enterálnímu nebo parenterálnímu podání. S výhodou se používají tablety nebo želatinové kapsle, které obsahují účinnou látku společně s ředidly, například laktózou, dextrózou, třtinovým cukrem, mannitem, sorbitem, celulózou a/nebo gylcinem, a kluznými látkami, například křemelinou, mastkem, kyselinou stearovou nebo jejími solemi, jako stearátem hořečnatým nebo vápenatým, a/nebo polyethylenglykoly. Tablety obsahující rovněž pojidla, například křemičitan hořečnatohlinitý, škrobovou pastu, želatinu, trqgant, methylcelulózu, natriumkarboxymethylcelulózu a/nebo pólyvinylpyrrolidon a, je-li to žádoucí, látky způsobující rozpad tablet, jako například škroby, agar, alginovou kyselinu nebo její soli, jako alginát sodný, enzymy nebo pojidla /nebo šumivé směsi, nebo adsorpční činidla, barviva, chuťové přísady sladidla. Injekčními preparáty jsou s výhodou isotonické vodné i’oztoky nebo suspenze, a čípky jsou v prvé řadě tukové emulze nebo suspenze. Farmakologické preparáty mohou být sterilizovány a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako například konzervační přísady, stabilizátory, smáčedla a/ /nebo emulgátory, látky usnadňující rozpouštění, soli k regulaci osmotického tlaku a/nebo pufry. Předmětné farmaceutické preparáty, které, je-li to žádoucí, mohou obsahovat i jiné farmakologicky cenné látky, se vyrábějí o sobě známými postupy, například běžnými mísícími, granulačními nebo dražírovacími postupy a obsahují zhruba od 0,1 do cca 75 %, zejména zhruba od 1 do cca 50 % účinné látky.The pharmacologically acceptable compounds of the invention can be used, for example, to prepare pharmaceutical preparations containing an effective amount of the active ingredient together or in admixture with carriers suitable for enteral or parenteral administration. Preferably, tablets or gelatin capsules are used which contain the active ingredient together with diluents, for example lactose, dextrose, cane sugar, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine, and glidants, for example diatomaceous earth, talc, stearic acid or its salts, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycols. Tablets also containing binding agents such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, trganth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidone and, if desired, disintegrating agents such as starches, agar, alginic acid or its salts, such as alginate sodium, enzymes or binders / or effervescent mixtures, or adsorbents, colorants, sweetener flavors. Injectable preparations are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, and suppositories are primarily fat emulsions or suspensions. The pharmacological preparations may be sterilized and / or may contain adjuvants such as preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, solubilizers, salts for regulating the osmotic pressure and / or buffers. The subject pharmaceutical preparations, which, if desired, can also contain other pharmacologically valuable substances, are prepared by known methods, for example by conventional mixing, granulating or auctioning processes, and contain from about 0.1 to about 75%, in particular from about 1 to about 50% of active ingredient.
Vynález ilustrující následující příklady provedení, jimiž se však rozsahem vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech jsou teploty udávány ve stupních Celsia. Pokud není uvedeno jinak, provádí se odpařování rozpouštědel v těchto příkladech za sníženého tlaku.The invention is illustrated by the following non-limiting examples. In these examples, temperatures are given in degrees Celsius. Unless otherwise stated, the solvents of these examples are evaporated under reduced pressure.
Příklad 1Example 1
K roztoku 7 g methoxidu sodného ve 200 mililitrech methanolu se přidá 20 g 1-(4-(2acetoxy fenoxy)-3'-tosyloxybutyl ]-4-hy droxy-4-fenylpiperidinu, směs se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem a pak se odpaří na malý objem. Zbytek se zředí vodou, extrahuje se methylenchloridem, extrakt se vysuší a odpaří. K odparku se přidá ethanolický chlorovodík a pevný produkt se několikrát překrystaluje ze směsi ethanolu a diethyletheru. Získá se 2-[2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidinojethyl]-l,4-benzodioxan-hydrochlorid, tající při 203 °C. Odpovídající volná báze taje po překrystalování z isopropanolu při 142 °C.To a solution of 7 g of sodium methoxide in 200 ml of methanol is added 20 g of 1- (4- (2-acetoxy-phenoxy) -3'-tosyloxybutyl] -4-hydroxy-4-phenylpiperidine, refluxed for 6 hours and then refluxed for 6 hours. The residue was diluted with water, extracted with methylene chloride, dried and evaporated, ethanolic hydrogen chloride was added to the residue, and the solid product was recrystallized several times from ethanol / diethyl ether to give 2- [2- (4-hydroxy- 4-Phenylpiperidinoyl] -1,4-benzodioxane hydrochloride, melting at 203 [deg.] C. The corresponding free base melts after recrystallization from isopropanol at 142 [deg.] C.
Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:The starting material is prepared as follows:
Roztok 20 g 4-hydroxy-4-fenylpiperidin-hydrochloridu, 10 ml acetonu, 5,6 g paraformaldehydu a 100 ml nitromethanu se 12 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se zředí 500 ml cyklohexanu a .vyloučená sraženina se oddělí. Získá se 4-(4-hydr oxy-4-fenylpiperidino) -2-butanon-hydrochlorid.A solution of 4-hydroxy-4-phenylpiperidine hydrochloride (20 g), acetone (10 ml), paraformaldehyde (5.6 g) and nitromethane (100 ml) was refluxed for 12 hours. The reaction mixture is diluted with 500 ml of cyclohexane and the precipitate formed is separated. 4- (4-Hydroxy-4-phenylpiperidino) -2-butanone hydrochloride is obtained.
K suspenzi 20 g posledně zmíněné sloučeniny ve 100 ml kyseliny octové se za energického míchání přikape 3,7 ml bromu ve 25 ml kyseliny octové, přičemž se teplota udržuje na 25 °C. Po 1 hodině zcela vymizí zabarvení způsobené bromem. Polovina kyseliny octové se oddestiluje, koncentrát se zředí diethyletherem a vyloučená sraženina se oddělí. Získá se l-brom-4-(4-hydroxy-4-f enylpiperidino ] -2-butanon-hydrochlorid.To a suspension of 20 g of the latter compound in 100 ml of acetic acid, 3.7 ml of bromine in 25 ml of acetic acid was added dropwise with vigorous stirring, maintaining the temperature at 25 ° C. After 1 hour the bromine coloration disappears completely. Half of the acetic acid was distilled off, the concentrate was diluted with diethyl ether and the precipitate formed was collected. 1-Bromo-4- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) -2-butanone hydrochloride is obtained.
K ledem chlazené suspenzi 10 g 56% natrlumhydridu v minerálním oleji a 100 ml dimethylformaniidu se za míchání pozvolna přidá postupně 16 g o-acetylpyrokatechinu a 20 g l-brom-4- (hydroxy-4-fenylpiperidino )-2-butanon-hydrochloridu. Reakční směs se 12 hodin míchá při teplotě 5°C a pak se k ní přidají 2 g natriumborohydridu. Teplota směsi se nechá vystoupit na teplotu místnosti, po 1 hodině se směs vylije na led a extrahuje se methylenchloridem. Vysušením a odpařením extraktu se získá olejovitý 1- (2-acetoxyf enoxy} -4- (4-hydr oxy-4-f enylpiperidino J-2'butanol. 20 g tohoto produktu se rozpustí v 70 ml pyridinu, roztok se ochladí v ledu a za míchání se k němu po částech přidá 10 g p-toluensulfonylchloridu. Po 3 hodinách se směs zředí 500 ml vody s ledem, vyloučený pevný materiál se oddělí, několikrát se promyje vodou a vysuší se nad kysličníkem fosforečným. Získá se 1-(4-(2-acetoxyf enoxy ] -3-tosyloxybuty 1 ] -4-hydroxy-4-fenyípiperidin.To the ice-cooled suspension of 10 g of 56% sodium hydride in mineral oil and 100 ml of dimethylformaniide, 16 g of o-acetylpyrocatechin and 20 g of 1-bromo-4- (hydroxy-4-phenylpiperidino) -2-butanone hydrochloride are slowly added. The reaction mixture was stirred at 5 ° C for 12 hours and then 2 g of sodium borohydride was added. The temperature of the mixture was allowed to rise to room temperature, after 1 hour the mixture was poured onto ice and extracted with methylene chloride. Drying and evaporation of the extract gave oily 1- (2-acetoxyphenoxy) -4- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) -2-butanol 20 g of this product was dissolved in 70 ml of pyridine, the solution was cooled in ice 10 g of p-toluenesulfonyl chloride are added in portions with stirring, and after 3 hours the mixture is diluted with 500 ml of ice-water, the precipitated solid is separated, washed several times with water and dried over phosphorus pentoxide. - (2-acetoxyphenoxy) -3-tosyloxybutyl] -4-hydroxy-4-phenylpiperidine.
P ř í k 1 a d 2Example 1 a d 2
Postupem popsaným v předchozím příkladu se z ekvivalentních množství odpovídajících výchozích látek připraví rovněž následující sloučeniny obecného vzorce II. Ve sloučeninách uvedených v následující tabulce je y = 2.The following compounds of formula II are also prepared from the equivalent amounts of the corresponding starting materials by the procedure described in the previous example. In the compounds listed in the following table, y = 2.
títí
Ί0 +JΊ0 + J
O ftO ft
0)0)
% s o o , . CO co% s o o. WHAT co
O O CQ PQ O £ O O CJ , O £ o o £££££θ£££ I £o££ esO O CQ PQ O O O CJ, O £ o £££££ θ £££ I £ o ££ es
O O SKO O SK
1O £1O £
□ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΪΟ es (O o(ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΪΟ es (O o
·>» ffi ΰ i<3 , ffi ffi | W O o m φ ffi oFfi ΰ i <3, ffi ffi | W O o m φ ff o
ς?Ό « ># Λ5 ·Μ ·Μ » ffi H ř_____ffiO £>;* Sς? Ό «> # Λ5 · Μ · Μ» ffi ř _____ ffiO £>; * S
444c3fl4uc3č3t3uc)<ŇcócÓHUiS rf K H HHHHrfCOOHHHH e;444c3fl4uc3c3t3uc) ncoccHUiS rf K H HHHHrfCOOHHHH e;
fcO rt to £ R-t U . .£οφώ u 9 U O ti < ffiKKtiffifficóriaó co co ffi K X ffi ffi 35 ffi £í afcO rt to £ R-t U. . £ ο ώ U U ti ti iff iff iff iff iff iff iff X X X X X X X X X X X X X X X X
o coabout what
COWHAT
OO
OO
OO cm (Λ 'rH0 cm (Λ 'rH
O oO o
inin
COWHAT
THNaTtiino^MOiortNcnFfinasts»THNaTtiino ^ MOiortNcnFfinasts »
HHHríHHrHrHHHHHríHHrHrHH
Sloučeninami uvedenými v předchozí tabulce jsou následující látky:The compounds listed in the table above are:
1-3)1-3)
2-[2-(4-hydroxy-4-/p-tolyl, p-methoxyfenyl nebo p-fluorfenyl/piperidino) ethyl ]-1,4-benzodioxan;2- [2- (4-hydroxy-4- (p-tolyl, p-methoxyphenyl or p-fluorophenyl) piperidino) ethyl] -1,4-benzodioxane;
4)4)
7- chlor-2- [ 2- 4-hydrοχχ-4-£δϋ^ 1piperidino) ethyl ]-1,4-benzodioxan;7-chloro-2- [2- (4-hydroxy-4-methoxy-piperidinino) ethyl] -1,4-benzodioxane;
.. 5—6).. 5—6)
2-[2-(4-hydroxy-4-/benzyl nebo p-chlorf eny 1/piperidino) ethyl ]-1,4-henzodioxan;2- [2- (4-hydroxy-4- / benzyl or p-chlorophenyl) piperidino) ethyl] -1,4-benzodioxane;
7—11)7—11)
8- methyl-, 7-methyl-, 8-methoxy-,8-Methyl-, 7-methyl-, 8-methoxy-
6,7-dichlor- nebo 6,7,8-trichlor-2-(2-( 4-hydroxy-4-fenylpiperidino) ethyl]-1,4-benzodioxan;6,7-dichloro- or 6,7,8-trichloro-2- (2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl) -1,4-benzodioxane;
12—16)12—16)
2-[2-(4-h-ydroxy-4-/terc.butyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, p-chlor-m-trifluor/ fenyl nebo l-benzothien-2-yl/piperidino) ethyl) -1,4-benzodioxan;2- [2- (4-h-hydroxy-4- (tert-butyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, p-chloro-m-trifluoro) phenyl or 1-benzothien-2-yl (piperidino) ethyl) - 1,4-benzodioxane;
17)17)
2-(2-( 4-f enylpiperidino) ethyl ] -1,4-benzodioxan a2- (2- (4-phenylpiperidino) ethyl) -1,4-benzodioxane a
18) ·?·:18) · · ·:
2-(2-( 4-methoxy-4-f enylpiperidino) ethyl ]-1,4-benzodioxan.2- (2- (4-methoxy-4-phenylpiperidino) ethyl) -1,4-benzodioxane.
Analogickým způsobem se připraví rovněž následující sloučeniny:The following compounds are also prepared in an analogous manner:
1-2-[2-(4-hydroxy-4-f enylpiperidino)ethyl] -1,4-benzodioxan tající po překrystalování z isopropanolu při 141 až 143 °C;1-2- [2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl] -1,4-benzodioxane melting after recrystallization from isopropanol at 141-143 ° C;
[(«]d——44,8° (methanol).[.Alpha.] D @ 20 = 44.8 DEG (methanol).
Hydrochlorid této látky má teplotu táníThe hydrochloride of this material had a melting point
225 až 227 °C a >ce[]ο=—36,5“C (methanol);225 DEG-227 DEG C. and [.alpha.] D = -36.5 DEG C. (methanol);
d-2- (2- (4-hydroxy-4-f eny Ipiperidino) ethyl ] -1,4-benzodioxan o teplotě tání 141 až 143 °C;d-2- (2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl) -1,4-benzodioxane, m.p. 141-143 ° C;
(ajd = +44,8° (methanol).([α] D = + 44.8 ° (methanol).
Hydrochlorid této látky má teplotu táníThe hydrochloride of this material had a melting point
225 až 227 °C a [«Id=+36,5 (methanol);225-227 ° C and [α] D = + 36.5 (methanol);
2- [ 3- (4-hydroxy-4-fenylpiperidino ] propyl]-1,4-benzodioxan o teplotě tání 95 až 98 °C (po krýstalizaci z isopropanolu).2- [3- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino] propyl] -1,4-benzodioxane, m.p. 95 DEG-98 DEG C. (crystallized from isopropanol).
Hydrochlorid této látky taje po překrystalování z isopropanolu při 155 až 157 °C;The hydrochloride of this material melts at 155-157 ° C after recrystallization from isopropanol;
2-(2-( 4-hydroxy-4-thienyl-2-piperidino j ethyl ] -1,4-benzodioxan2- (2- (4-hydroxy-4-thienyl-2-piperidinoethyl) -1,4-benzodioxane
11? až 118 »0;11? to 118 »0;
2-(2-( 4-benzylpiperidino) ethyl ] -1,4-benzodioxan-hydrochlorid, v jehož IC spektru se nacházejí pásy při 2447 a 748 cm-1;2- (2- (4-benzylpiperidine) ethyl] -1,4-benzodioxane hydrochloride, in the IR spectrum are the bands at 2447 and 748 cm -1;
2-(2-( 4-p-f luorfenylethylpiperidino) ethyl ]-1,4-benzodioxan-hydrochlorid v jehož IČ spektru se nacházejí pásy při 2485 a 695 cm.-';2- (2- (4-p-fluorophenylethylpiperidino) ethyl) -1,4-benzodioxane hydrochloride with IR bands at 2485 and 695 cm @ -1;
2-(2-( 4-hydroxy-4-f enylpiperidino) ethyl ] -1,4-benzoxathian-cyklamát o teplotě tání 176 °C;2- (2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl) -1,4-benzoxathiancyclamate, m.p. 176 ° C;
2-(2-( 4-fenyipiperidino) ethyl ] -1,4-benzoxathian-cyklamát o teplotě tánu 146 až 148 °C;2- (2- (4-Phenylpiperidino) ethyl) -1,4-benzoxathiancyclamate, m.p. 146-148 ° C;
2-[2-(4-ethoxy-4-fenylpiperidinojethyl]-1,4-benzodioxan-maleát o teplotě tání 160 až 162 °C;2- [2- (4-ethoxy-4-phenylpiperidinoethyl) -1,4-benzodioxane maleate, m.p. 160-162 ° C;
2- (2- (4-hydroxy-4-/2-benzothiényl/piperidino) ethyl] -1,4-benzodioxan tající po krýstalizaci ze směsi ethanolu a acetonu při 175 až 178 °C;2- (2- (4-hydroxy-4- (2-benzothienyl / piperidino) ethyl) -1,4-benzodioxane) melting after crystallization from ethanol / acetone at 175-178 ° C;
2-(2- (4-hydroxy-4-/2-pyridy 1/piperidino j ethyl ]-1,4-benzodioxan-dihydrochlorid tající po krýstalizaci ze směsi ethanolu a diethyletheru při 260 až 262 °C.2- (2- (4-hydroxy-4- (2-pyridyl) piperidinyl) -1,4-benzodioxane dihydrochloride, m.p. crystallized from ethanol / diethyl ether at 260 DEG-262 DEG C.).
Analogicky připraveny 3-pyridyl-isomer taje za rozkladu při 245 až 250 °C;Analogously prepared 3-pyridyl isomer melts at 245-250 ° C with decomposition;
2- (4-hy droxy-4-fenylpiperidinomethyl j -1,4-benzodioxan tající po překrystalování z methanolu při 215 až 217 °C;2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidinomethyl) -1,4-benzodioxane melting after recrystallization from methanol at 215-217 ° C;
.s.with
2-(2-( 4-hydroxy-4-f enylpiperidino) ethyl]-2,3-dihydrobenzofuran2- (2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl) -2,3-dihydrobenzofuran
1.9 8 19 31.9 8 18 3
Hydrochlorid této látky tající po překrystalování ze směsi isopropanolu a petroletheru při 107 °C.The hydrochloride of this material melts after recrystallization from a mixture of isopropanol and petroleum ether at 107 ° C.
taje po prekr ' louíní iq BinSsl athanalu a Mjlfe pFl iéš až 187 °*C;melts at up to 187 ° C after overheating of iq BinSsl athanal and Mjlfe pF1;
2-(2-(4-pr opionyloxy-4-f enylpiperidino ) ethyl ] -1,4-benzodioxan-hydrochlorid tající po překrystalování ze směsi isopropanolu a diethyletheru za rozkladu při 170 stupních Celsia;2- (2- (4-propionyloxy-4-phenylpiperidino) ethyl) -1,4-benzodioxane hydrochloride melting after recrystallization from isopropanol / diethyl ether with decomposition at 170 degrees Celsius;
2-[ 2-(4-n-dekanoyloxy-4-f enylpiperidino j ethyl ] -1,4-benzodioxan ve formě světležlutého oleje, který se čistí chromatografií na tenké vrstvě šilikagelu v rozpouštědlovém systému chloroform-ethylacetát (4:1);2- [2- (4-n-decanoyloxy-4-phenylpiperidinoethyl) -1,4-benzodioxane as a pale yellow oil which is purified by silica gel thin layer chromatography in chloroform-ethyl acetate (4: 1) solvent system;
Rcm==4,5,Rcm == 4.5,
2- [ 2- (4-propionyloxy-4-pyridyl-2-piperidino) ethyl ] -1,4-benzodioxan-hydrochlorid tající po překrystalování z isopropanolu za rozkladu při 125 až 130 stupních Celsia;2- [2- (4-propionyloxy-4-pyridyl-2-piperidino) ethyl] -1,4-benzodioxane hydrochloride melting after recrystallization from isopropanol with decomposition at 125 to 130 degrees Celsius;
2- [ 2- (4-pivaloyloxy-4-fenylpiperidino j ethyl ] -1,4-benzodíoxan-hydrochlorid tající za rozkladu při 195 až 200 °C.2- [2- (4-Pivaloyloxy-4-phenylpiperidinoethyl) -1,4-benzodoxane hydrochloride melting at 195-200 ° C with decomposition.
P ř í k 1 a d 3Example 1 a d 3
Tento příklad popisuje složení a přípravuThis example describes composition and preparation
000 tablet, z nichž každá obsahuje 5 mg účinné látky.000 tablets, each containing 5 mg of the active substance.
Složení:'Ingredients:'
Složka MnožstvíComponent Quantity
2-[ 2-(4-hydroxy-4-f enylpiperidino) ethyl ]-1,4benzodioxan-hydrochlorid 50 g mléčný cukr 1157 g kukuřičný škrob 75 g2- [2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl] -1,4-benzodioxane hydrochloride 50 g milk sugar 1157 g corn starch 75 g
Složka MnožstvíComponent Quantity
poiyethyieugiyjjjj gggg yj j ovy mastek stearát horečnatý 18 g vyčištěná voda podle potřebypoiyethyieugiyjjjj gggg yj j ova talc magnesium stearate 18 g purified water as needed
Příprava:Preparation:
Všechny práškové složky se prošijí sítem o velikosti ok 0,6 mm, pak se ve vhodném mísiči smísí účinná látka s mléčným cukrem, mastkem, stearátem hořečnatým a polovinou škrobu.,All powder components are sieved through a 0.6 mm sieve, then the active ingredient is mixed with milk sugar, talc, magnesium stearate and half starch in a suitable blender.
Druhá polovina škrobu se suspenduje ve 40 mililitrech vody a suspenze se vnese do vroucího roztoku polyethylenglykolu ve 150 ml vody. Vzniklá pasta se přidá k práškové směsi a granuluje se, popřípadě za přidání další vody. Granulát se suší přes noc při teplotě 35 °C, pak se protluče sítem o velikosti ok 1,2 mm a vylisují se z něho tablety o průměru 6,4 mm, opatřené ryskou k lámání.The other half of the starch is suspended in 40 ml of water and the suspension is added to a boiling solution of polyethylene glycol in 150 ml of water. The resulting paste is added to the powder mixture and granulated, optionally with additional water. The granulate is dried overnight at 35 ° C, then sieved through a 1.2 mm sieve and pressed into a 6.4 mm diameter tablet with a breaking line.
V následující části je popsáno složení a příprava 10 000 kapslí, z nichž každá obsahuje 2,5 mg účinné látky.The following describes the composition and preparation of 10,000 capsules, each containing 2.5 mg of the active ingredient.
Složení:Ingredients:
Složka MnožstvíComponent Quantity
1-[ 2-(4-hydroxy-4-f enylpiperidino) ethyl ]-1,4-benzodioxanhydrochlorid (^=-36,5°) 25 g mléčný cukr 1875 g práškový mastek 100 g1- [2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl] -1,4-benzodioxane hydrochloride (η = - 36.5 °) 25 g milk sugar 1875 g talc powder 100 g
Příprava:Preparation:
Všechny práškové složky se prošijí sítem o velikosti ok 0,6 mm, načež se účinná látka ve vhodném mísiči homogenizuje nejprve s mastkem a pak s mléčným cukrem. Získanou směsí se v plnicím zařízení plní želatinové kapsle č. 3 tak, aby každá obsahovala 200 miligramů směsi.All the powdered ingredients are sieved through a 0.6 mm sieve, and then the active ingredient is homogenized in a suitable blender first with talc and then with milk sugar. The resulting mixture is filled into No. 3 gelatin capsules in a filling apparatus, each containing 200 milligrams of the mixture.
Analogickým způsobem se připraví rovněž tablety a tvrdé želatinové kapsle, obsahující další sloučeniny popsané v příkladech.Tablets and hard gelatine capsules containing other compounds described in the examples are also prepared in an analogous manner.
Claims (7)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS78413A CS198193B2 (en) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Method of producing new 2-piperidinoalkyl-1,4-benodioxanes |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/589,118 US4039676A (en) | 1975-06-23 | 1975-06-23 | 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxans |
| CS411376A CS198190B2 (en) | 1975-06-23 | 1976-06-22 | Method of producing new 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxanes |
| CS78413A CS198193B2 (en) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Method of producing new 2-piperidinoalkyl-1,4-benodioxanes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS198193B2 true CS198193B2 (en) | 1980-05-30 |
Family
ID=25745954
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS78412A CS198192B2 (en) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Method of producing new 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxanes |
| CS78411A CS198191B2 (en) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Method of producting new 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxanes |
| CS78413A CS198193B2 (en) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Method of producing new 2-piperidinoalkyl-1,4-benodioxanes |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS78412A CS198192B2 (en) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Method of producing new 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxanes |
| CS78411A CS198191B2 (en) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Method of producting new 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxanes |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS198192B2 (en) |
-
1978
- 1978-01-20 CS CS78412A patent/CS198192B2/en unknown
- 1978-01-20 CS CS78411A patent/CS198191B2/en unknown
- 1978-01-20 CS CS78413A patent/CS198193B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS198192B2 (en) | 1980-05-30 |
| CS198191B2 (en) | 1980-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3491093A (en) | Derivatives of 5 aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydro-4-oxoindoles | |
| US4140781A (en) | Analgesic and neuraleptic 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxans | |
| DE2629892A1 (en) | 1,4-DIHYDROPYRIDE DERIVATIVES, THE METHOD OF MANUFACTURING THEIR PRODUCTS AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM | |
| DE68906816T2 (en) | Piperidine and piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. | |
| JPH03188077A (en) | Novel benzisoxazole derivative and pharmaceutical composition containing same | |
| US4409228A (en) | Andrexiant aminopiperidines intermediates thereto and drugs containing same | |
| CZ288909B6 (en) | Diphenylmethylene piperidine derivative and pharmaceutical preparation in which it is comprised | |
| IE55870B1 (en) | Anorexigenic trifluoromethylphenyltetrahydropyridines,a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU204276B (en) | Process for producing new 1-oxa-2-oxo-4-methylen-8-aza-spiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE19707628A1 (en) | Oxazolidinones | |
| US3491103A (en) | Certain 4h-benzo(4,5)cyclohepta-(1,2-b) thiophenes | |
| CA1045139A (en) | Process for the preparation of tetrahydropyridine and piperidine derivatives | |
| US3408353A (en) | 1, 3, 4, 9b-tetrahydro-2h-indeno(1, 2-c)pyridine derivatives | |
| DK149133B (en) | METHOD OF ANALOGUE FOR THE PREPARATION OF 2- (4- (DIPHENYLMETHYL) - L-PIPERIDINYL) - ACETIC ACIDS OR PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALTS | |
| CS259516B2 (en) | Method of new heterocyclic compounds production | |
| US4129655A (en) | Neuroleptic 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxans | |
| CS198193B2 (en) | Method of producing new 2-piperidinoalkyl-1,4-benodioxanes | |
| US3963727A (en) | 1,2 Disubstituted benzimidazole derivatives | |
| NO851886L (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF DIHYDROPYRIDINES. | |
| US4172201A (en) | Alpha-2,5,9-trimethyl-benzo(b)thiene(2,3-f)morphan and precursor thereof | |
| NO762085L (en) | ||
| US2485662A (en) | Alpha-(aminoalkyl)-stilbenes | |
| CA1138864A (en) | 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c] pyridines, process for the production thereof and pharmaceutical compositions | |
| HU204530B (en) | Process for producing new 1-oxa-2-oxo-8-aza-spiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3743735A (en) | Pharmaceutical compositions containing tropanol esters of alpha-phenyl-alpha-cyclopentyl-acetic acid and methods of use |