CS198192B2 - Method of producing new 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxanes - Google Patents
Method of producing new 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxanes Download PDFInfo
- Publication number
- CS198192B2 CS198192B2 CS78412A CS41278A CS198192B2 CS 198192 B2 CS198192 B2 CS 198192B2 CS 78412 A CS78412 A CS 78412A CS 41278 A CS41278 A CS 41278A CS 198192 B2 CS198192 B2 CS 198192B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- compounds
- formula
- integer
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- -1 R 1 -phenyl Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- KLYCPFXDDDMZNQ-UHFFFAOYSA-N Benzyne Chemical compound C1=CC#CC=C1 KLYCPFXDDDMZNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QDMKBDGBEZMNRY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]piperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CCC1OC2=CC=CC=C2OC1 QDMKBDGBEZMNRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100231508 Caenorhabditis elegans ceh-5 gene Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAWRUQMKWRUBJZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethyl)-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CC2OC3=CC=CC=C3OC2)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 QAWRUQMKWRUBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBJGMUOIXKNSEK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CCC2OC3=CC=CC=C3OC2)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 SBJGMUOIXKNSEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNOHEURZXUKFHT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]-4-phenylpiperidine Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CCN(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 XNOHEURZXUKFHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNUVNAGRMXWMNF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]-4-pyridin-2-ylpiperidin-4-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCC2OC3=CC=CC=C3OC2)CCC1(O)C1=CC=CC=N1 SNUVNAGRMXWMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSXGISSRCZNZNQ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)propyl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CCCC2OC3=CC=CC=C3OC2)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 DSXGISSRCZNZNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methylpropane Chemical compound COCC(C)C ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical class CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHSOOAWURRKYMM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzoxathiine Chemical class C1=CC=C2OCCSC2=C1 NHSOOAWURRKYMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZDQKYKYHYKLRG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCC1OC2=CC=CC=C2OC1 IZDQKYKYHYKLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAUNAMXMQOCPEI-UHFFFAOYSA-N 4-(1-benzothiophen-2-yl)-1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1=CC=C2SC(C3(CCN(CCC4OC5=CC=CC=C5OC4)CC3)O)=CC2=C1 BAUNAMXMQOCPEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(O)CCNCC1 KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBJGMUOIXKNSEK-GOSISDBHSA-N OC1(CCN(CC1)CC[C@@H]1COC2=C(O1)C=CC=C2)C2=CC=CC=C2 Chemical compound OC1(CCN(CC1)CC[C@@H]1COC2=C(O1)C=CC=C2)C2=CC=CC=C2 SBJGMUOIXKNSEK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- SXSVTGQIXJXKJR-UHFFFAOYSA-N [Mg].[Ti] Chemical compound [Mg].[Ti] SXSVTGQIXJXKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical class C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJQNVZVOTKFLIU-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium-4-one;chloride Chemical compound Cl.O=C1CCNCC1 GJQNVZVOTKFLIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical class O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004717 pyruvic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009153 reflex inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových 2-piperidinoalkyl-l-benzofuranů nebo -1,4-benzodioxanů, obecného vzorce IThe present invention relates to a process for the preparation of novel 2-piperidinoalkyl-1-benzofurans or -1,4-benzodioxanes of the formula I
Ph (X)^ / cu Ph (X) 2 / cu
J?a (ÍJ ve kterémJ? and (IJ in which
Ph znamená 1,2-fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním až třemi stejnými či rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkylové skupinny, nižší alkoxyskupiny, atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu,Ph represents a 1,2-phenyl radical optionally substituted by one to three identical or different substituents selected from the group consisting of lower alkyl groups, lower alkoxy groups, halogen atoms and trifluoromethyl group,
X představuje kyslík nebo síru, m je celé číslo o hodnotě 0 nebo 1, n je celé číslo o hodnotě 1 až 4, každý ze symbolů p a q představuje celé číslo o hodnotě 1 až 3, přičemž součet p+q má hodnotu 4, každý ze symbolů Ri a Rž znamená atom vodíku,X is oxygen or sulfur, m is an integer of 0 or 1, n is an integer of 1 to 4, each of p and q is an integer of 1 to 3, where the sum of p + q is 4, each of R1 and R2 are hydrogen,
R3 představuje hydroxylovou skupinu aR 3 represents hydroxyl group α
R4 znamená nižší alkylovou skupinu, skupinu HPh-nižší alkyl nebo HPh, thienylovou, pyridylovou nebo benzothienylovou skupinu, a jejich adičních solí s kyselinami, zejména terapeuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.R 4 represents a lower alkyl group, an HPh-lower alkyl group or an HPh, thienyl, pyridyl or benzothienyl group, and their acid addition salts, in particular therapeutically useful acid addition salts.
V předchozím i následujícím textu se výrazem „nižší“ označují zbytky a sloučeniny obsahující nejvýše 7, s výhodou 4 a zejména 1 nebo 2 atomy uhlíku a výrazem „vyšší“ se označují zbytky obsahující 8 až 20 atomů uhlíku, s výhodou 10 až 16 atomů.As used hereinbefore and hereinafter, " lower " refers to radicals and compounds containing at most 7, preferably 4 and especially 1 or 2 carbon atoms and " higher " denotes radicals containing 8 to 20 carbon atoms, preferably 10 to 16 atoms.
1,2-fenylový zbytek ve významu symbolu Ph je s výhodou monosubstituovaný, přičemž substituenty jsou ilustrovány následujícím výčtem: nižší alkylové skupiny, například skupina methylová, ethylová, n- nebo isopropylová či -butylová, nižší alkoxyskupiny, například methoxyskupina, ethoxyskupina, nnebo isopropoxy- či butoxyskupina, atomy halogenů, například fluoru, chloru nebo bromu, nebo trifluormethylová skupina.The 1,2-phenyl radical Ph is preferably monosubstituted, and the substituents are illustrated by the following list: lower alkyl groups, for example methyl, ethyl, n- or isopropyl or butyl, lower alkoxy groups, for example methoxy, ethoxy, or isopropoxy or butoxy, halogen atoms such as fluorine, chlorine or bromine, or trifluoromethyl.
Z výše zmíněných celých čísel má m s výhodou hodnotu 1 v případě, že obecný vzorec I představuje 1,4-benzodioxany nebo 1,4-benzoxathiany, nebo hodnotu 0 v případě, že obecný vzorec I představuje 1-benzofurany. Alkylenovou skupinou ve významu seskupení CjiH2n je s výhodou skupina methy198192 lenová, 1,1- nebo 1,2-ethylenová, 1,2- neboOf the above integers, m is preferably 1 when formula I is 1,4-benzodioxanes or 1,4-benzoxathianes, or 0 when formula I is 1-benzofurans. The alkylene group in the meaning of the group C 1 H 2 n is preferably methy198192 len, 1,1- or 1,2-ethylene, 1,2- or
1,3-propylenová, 1,2-, 1,3- nebo 1,4-butylenová a každý ze symbolů p a q má s výhodou hodnotu 2.1,3-propylene, 1,2-, 1,3- or 1,4-butylene and each of p and q is preferably 2.
Nižší alkylovou skupinou ve významu symbolu R4 je s výhodou sekundární nebo terciární alkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, jako skupina isopropylová, iso- nebo terc.butylová, -pentylová či -hexylová. Aralkylovou skupinou ve významu symbolu Ré je s výhodou skupina HPh—CnH2n-, například skupina benzylová nebo 1- či 2-fenylethylová. Zvlášť výhodnými skupinami ve významu symbolu R4 jsou fenylové skupiny vzorce HPh, již jmenované výše.The lower alkyl group R @ 4 is preferably a secondary or tertiary alkyl group having 3 to 7 carbon atoms, such as isopropyl, iso- or tert-butyl, -pentyl or -hexyl. Aralkyl group for R @ e is preferably a group HPh-C n H 2n -, for example benzyl or 1- or 2-phenylethyl. Particularly preferred R 4 groups are the phenyl groups of the formula HPh mentioned above.
Vzhledem k tomu, že sloučeniny obecného vzorce I obsahují nejméně jeden atom dusíku, mohou se vyskytovat ve formě-adičních solí s kyselinami, zejména terapeuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, například těch, které jsou odvozeny od níže uvedených kyselin.Since the compounds of formula I contain at least one nitrogen atom, they can be present in the form of acid addition salts, in particular of therapeutically useful acid addition salts, for example those derived from the acids listed below.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují cenné farmakologické účinky, například účinek analgetický a hlavně neuroleptický, přičemž jejich příznivé vlastnosti se dalekosáhle liší (v závislosti na dávce] od extrapyramidálních vedlejších účinků. Toto ostré oddělení druhu účinku nebylo dosud pozorováno u jiných neuroleptických činidel, například u haloperidolu. Zmíněné vlastnosti je možno prokázat pokusy na zvířatech, zejména na savcích, jako například na myších, krysách, psech a zejména na opicích. Sloučeniny podle vynálezu je možno zvířatům podávat enterálně, například orálně, nebo parenterálně, například subkutánně, intraperitoneálně nebo intravenózně, a to například ve formě želatinových kapslí, suspenzí obsahujících škrob, vodných roztoků či suspenzí. Při orálním podání se používají dávky zhruba od 0,1 do 10 mg/kg/den, s výhodou cca 0,5 až 5 mg/kg/den a zejména 1 až 2,5 mg/kg/den. Popisované sloučeniny, například 2-(2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)ethyl]-1,4-benzodioxan nebo jeho hydrochlorid, způsobují při orálním podání ve shora uvedených dávkách, zejména v dávce zhruba mezi 0,5 a 5 mg/kg/den, u opic inhibici reflexu projevujícího se tak, že zvířata uvádějí v činnost příslušné zařízení, aby se zbavila nepříjemných podnětů. Tento test se provádí následujícím způsobem:The compounds of the invention exhibit valuable pharmacological effects, for example analgesic and especially neuroleptic, and their beneficial properties vary widely (in a dose-dependent manner) from extrapyramidal side effects.This sharp separation of the mode of action has not yet been observed with other neuroleptic agents, such as haloperidol. The compounds of the invention may be administered to animals enterally, for example, orally, or parenterally, for example, subcutaneously, intraperitoneally, or intravenously, for example, in animals, such as mice, rats, dogs, and in particular in monkeys. For example, in the form of gelatin capsules, starch-containing suspensions, aqueous solutions or suspensions, dosages of about 0.1 to 10 mg / kg / day, preferably about 0.5 to 5 mg / kg / day, and especially 1 to 10 mg / kg / day are used. up to 2.5 mg / kg / day the compounds described, for example 2- (2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl) -1,4-benzodioxane or its hydrochloride, cause oral administration at the above-mentioned doses, in particular between about 0.5 and 5 mg / kg / day, in monkeys, inhibition of the reflex manifested by activating the animals in order to get rid of unpleasant stimuli. This test is performed as follows:
Opicím se v určitých časových intervalech dávají do nohou elektrické šoky. Zvířata se mohou těmto elektrickým impulsům vyhnout tím, že zmačknou tlačítko. Opice se vycvičí tak, aby zmačkly tlačítko ještě před tím, než dojde k elektrickému výboji. Každé stisknutí tlačítka posune elektrický šok o 20 sekund. Opomene-li opice během 20 sekund tlačítko stisknout dostává krátké elektrické šoky (0,5 sekundy) každých 20 sekund až do nejbližšího stisknutí tlačítka. Za kontrolních podmínek mačkají opice tlačítko poměrně stálou rychlostí, takže zřídkakdy dostanou více než 5 nebo 6 šoků během čtyřhodinového trvání pokusu. Nové sloučeniny zkoušené co do neuroleptických účinků potlačují toto naučené podmíněné chování pokusných zvířat. Blokování této vlastnosti se projevuje potlačením schopnosti vyhnout se elektrickému šoku, takže pokusná zvířata dostanou podstatně vyšší počet šoků.Monkeys are given electrical shocks at certain intervals. Animals can avoid these electrical impulses by pressing a button. The monkeys are trained to press the button before the electric shock occurs. Each press of the button shifts the electric shock by 20 seconds. If the monkey fails to press the button within 20 seconds, it receives short electrical shocks (0.5 seconds) every 20 seconds until the next button is pressed. Under control conditions, monkeys push the button at a relatively constant speed, so they rarely receive more than 5 or 6 shocks during the four-hour duration of the experiment. The novel compounds tested for neuroleptic effects suppress this learned conditional behavior of experimental animals. Blocking this property results in a suppression of the ability to avoid electric shock, so that the test animals receive a significantly higher number of shocks.
Dále vyvolávají nové sloučenny ve shora uvedené orálně podané dávce, zejména v dávce mezi cca 5 a 10 mg/kg/den, u myší analgetické účinky. Tyto účinky je. možno prokázat jednak testem, při němž pokusná zvířata odtahují ocas z místa bolestivého podnětu a jednak testem na bolestivých křečík vyvolaných podáním fenylchinonu. Při prvně zmíněném testu se na ocas samce krysy zaměří proud tepla a měří se doba ozáření. Koncem tohoto časového intervalu je moment, kdy zvíře odtáhne svůj ocas z ozařované oblasti. Dráždění teplem se nikdy neaplikuje déle něž 10 sekund. Před podáním testované sloučeniny se u každého zvířete zjistí časová hodnota (kontrolní hodnota). Pro stanovení přítomnosti analgetických účinků se vypočte průměr z kontrolních hodnot a připočtou se k němu tři odchylky od standardu.Furthermore, the novel compounds produce analgesic effects at the above-mentioned orally administered dose, in particular at a dose of between about 5 and 10 mg / kg / day. These effects are. This can be demonstrated by a test in which the test animals draw their tail from the site of a painful stimulus and a test for painful hamsters induced by phenylquinone. In the first test, a heat current is measured on the tail of a male rat and the irradiation time is measured. The end of this time interval is when the animal withdraws its tail from the irradiated area. Heat irritation is never applied for more than 10 seconds. A time value (control value) was determined for each animal prior to administration of the test compound. To determine the presence of analgesic effects, the mean of the control values is calculated and three deviations from the standard are added.
Časové hodnoty, získané u zvířat po aplikaci testované sloučeniny, ležící nad shora uvedenou zvýšenou průměrnou hodnotou, svědčí o analgetickém účinku.Time values obtained in animals after administration of the test compound above the above-mentioned elevated mean value indicate an analgesic effect.
Při testu na bolestivých křečích se samečkům myší za 20 minut po orální aplikaci sloučenin podle vynálezu intraperitoneální injekcí podá 2,5 mg/kg fenylchinonu, načež se zjišťuje počet myší, které se po 5 až 15 minutách po injekci svíjejí bolestí. V případě analgetického účinku testované sloučeniny zvířata své chování nemění.In the pain spasm test, male mice were injected intraperitoneally with 2.5 mg / kg of phenylquinone 20 minutes after oral administration of the compounds of the invention, and the number of mice writhing in pain 5-15 minutes after injection was determined. In the case of the analgesic effect of the test compound, the animals do not change their behavior.
Sloučeniny podle vynálezu lze v souhlase s tím, co bylo uvedeno výše, používat jako analgetická a s výhodou jako neuroleptická činidla, například k ošetřování stavu agresivity, vzrušení, úzkosti a bolesti u zvířat, s výhodou u savců. Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž používat jako meziprodukty pro přípravu jiných cenných, zejména farmakologicky účinných látek.According to the above, the compounds of the invention may be used as analgesic and preferably neuroleptic agents, for example, to treat a state of aggression, arousal, anxiety and pain in animals, preferably mammals. The compounds of the invention may also be used as intermediates for the preparation of other valuable, particularly pharmacologically active, compounds.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterémPreferred are compounds of formula I wherein:
Ph znamená 1,2-fenylenový zbytek, popřípadě substituenty nezávisle na sobě vybraným i ze skupiny zahrnující alkylové a alkoxylové skupiny obsahující vždy nejvýše 4 atomy uhlíku, atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu,Ph represents a 1,2-phenylene radical or substituents independently selected from the group consisting of alkyl and alkoxy groups containing not more than 4 carbon atoms, halogen atoms and trifluoromethyl,
X představuje kyslík, m je celé číslo o hodnotě 0 nebo 1, n je celé číslo o hodnotě 2 až 4, každý ze symbolů p a q má hodnotu 2, každý ze symbolů Ri a Rz znamená atom vodíku,X is oxygen, m is an integer of 0 or 1, n is an integer of 2 to 4, each of p and q being 2, each of R 1 and R 2 being a hydrogen atom,
Rs představuje hydroxylovou skupinu aR 5 represents a hydroxyl group α
R4 znamená sekundární nebo terciární alkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, skupinu HPh-CHz, skupinu HPh, 2- nebo 3-thienylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu, a terapeuticky upotřebitelné adič198192 ní soli těchto sloučenin s kyselinami.R 4 represents a C 3 -C 7 secondary or tertiary alkyl group, an HPh-CH 2 group, an HPh group, a 2- or 3-thienyl group, a 2-, 3- or 4-pyridyl group, and a therapeutically useful addition salt thereof; acids.
Zvlášť výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce IIParticularly preferred are compounds of formula II
ve kterém 'in which '
R znamená atom vodíku, alkylovou nebo alkoxylovou skupinu obsahující vždy nejvýše 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, ,x je číslo o hodnotě 1 nebo 2, y je celé číslo o hodnotě 2 až 4,R is hydrogen, alkyl or alkoxy containing up to 4 carbon atoms, halogen or trifluoromethyl, x is 1 or 2, y is an integer of 2 to 4,
R“ představuje hydroxylovou skupinu, a R‘. znamená sekundární nebo terciární alkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, skupinu Rx-fenyl, skupinu Rx-benzyl, 2- nebo 3-thienylovou skupinu nebo 2-, 3- či 4-pyridylovou skupinu, a terapeuticky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.R 'represents a hydroxyl group, and R'. is a C 3 -C 7 secondary or tertiary alkyl group, R 1 -phenyl, R 1 -benzyl, 2- or 3-thienyl or 2-, 3- or 4-pyridyl, and therapeutically useful addition salts thereof compounds with acids.
Zejména výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce II, ve kterémParticularly preferred are compounds of formula II wherein:
R znamená atom vodíku, methylovou, eťhylovou, methoxylovou či ethoxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2, y je číslo o hodnotě 2 nebo 3,R is hydrogen, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy, fluoro, chloro or trifluoromethyl, x is 1 or 2, y is 2 or 3,
R“ představuje hydroxylovou skupinu a R‘ znamená isopropylovou skupinu, isobutylovou nebo terc.butylovou skupinu, benzylovou skupinu, skupinu Rx-fenyl, 2- nebo 3-thienylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu, a terapeuticky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.R 1 represents a hydroxyl group and R 1 represents an isopropyl group, an isobutyl or tert-butyl group, a benzyl group, a R 1 -phenyl group, a 2- or 3-thienyl group, a 2-, 3- or 4-pyridyl group, and therapeutically useful acid addition salts of these compounds.
Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce II, ve kterémParticularly preferred are those compounds of formula II wherein:
R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, methoxyskupinu, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu, a to vždy v poloze 7 nebo 8, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2, y je číslo o hodnotě 2 nebo 3,R is hydrogen, methyl, methoxy, fluoro, chloro or trifluoromethyl in the 7 or 8 position, x is 1 or 2, y is 2 or 3,
R“ představuje hydroxylovou skupinu a R‘ znamená m- nebo p-Rx-fenylovou skupinu a terapeuticky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.R 1 represents a hydroxyl group and R 1 represents a m- or pR x -phenyl group and therapeutically useful acid addition salts of these compounds.
Sloučeniny podle vynálezu se vyrábějí o sobě známým způsobem tak, že se sloučeniny obecného vzorce III (CMThe compounds according to the invention are prepared in a manner known per se by reacting compounds of the formula III (CM
PhPh
I fc t { 0 I Rl (III)I fc t { 0 I R1 (III)
CO kde jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, kondenzují se sloučeninami obecného vzorceCO wherein the individual symbols are as defined above, condense with the compounds of formula
R<-kov kdeR <- metal where
Rr má shora uvedený význam.Rr is as defined above.
Shora zmíněnými reakčními činidly jsou s výhodou lithné nebo halogenmagnesiové (Grígnardovy) sloučeniny. Reakce se provádí o sobě známým způsobem, s výhodou v přítomnosti polárních rozpouštědel, jako etherů s otevřeným řetězcem nebo cyklických etherů, například diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo dioxanu.The above-mentioned reagents are preferably lithium or halogen-magnesium (Grigard) compounds. The reaction is carried out in a manner known per se, preferably in the presence of polar solvents, such as open-chain or cyclic ethers, for example diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane.
V závislosti na reakčních podmínkách se výsledné látky získávají ve volné formě nebo ve formě adičních solí s kyselinami, které rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Získané soli je. možno o sobě známým způsobem, například působením silných bází, jako hydroxidů kovů nebo hydroxidu amonného, působením bazických solí nebo iontoměničů, jako hydroxidů či uhličitanů alkalických kovů, převádět na volná sloučeniny. Naopak je zase možno získané volné báze převádět na soli s organickými nebo anorganickými kyselinami. K přípravě adičních solí s kyselinami se používají zejména kyseliny poskytující terapeuticky upotřebitelné soli, Takovýmito kyselinami jsou například anorganické kyseliny, jako silné minerální kyseliny, například halogenovodíkové kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, bromovodíková nebo jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná nebo kyselina chloristá, organické kyseliny, například alifatické nebo aromatické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako kyselina mravenčí, octová, propionová, jantarová, glykolová, mléčná, vinnná, citrónová, maleinová, hydroxymaleinová nebo pyrohroznová, kyselina fenyloctová, benzoová, p-aminobenzoová, anthranilová, p-hydroxybenzoová, salicylová nebo p-aminosalicylová, kyselina pamová, nikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, hydroxyethansulfanová a ethylensulfonová, halogenbenzensulfonové kyseliny, toluensulfonové a naftalensulfonové kyseliny, kyselina sulfanilová, cyklohexansulfamová nebo askorbová. Tyto nebo i jiné soli nových sloučenin, jako například pikráty, mohou rovněž sloužit i k čištění získaných volných sloučenin. Přitom se postupuje tak, že se volné sloučeniny převedou na soli, tyto se oddělí a znovu se z nich uvolní odpovídající volné sloučeniny.Depending on the reaction conditions, the resulting compounds are obtained in free form or in the form of acid addition salts, which are also within the scope of the invention. The salt obtained is. in a manner known per se, for example by treatment with strong bases, such as metal hydroxides or ammonium hydroxide, with basic salts or ion exchangers, such as alkali metal hydroxides or carbonates, to the free compounds. Conversely, the free bases obtained can be converted into salts with organic or inorganic acids. For example, inorganic acids such as strong mineral acids such as hydrohalic acids such as hydrochloric, hydrobromic or hydroiodic acids, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid or perchloric acid are used. , organic acids such as aliphatic or aromatic carboxylic or sulfonic acids such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, tartaric, citric, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acids, phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranilic, p- hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic, pamoic, nicotinic, methanesulfonic, ethanesulfonic, hydroxyethanesulfonic and ethylenesulfonic acids, halobenzenesulfonic acids, toluenesulfonic and naphthalenesulfonic acids, acids and sulfanil, cyclohexanesulfame or ascorbic. These or other salts of the novel compounds, such as picrates, can also serve to purify the free compounds obtained. In this process, the free compounds are converted into salts, separated and the corresponding free compounds released again.
Vzhledem k úzkému vztahu mezi novými sloučeninami ve volné formě adičních solí s kyselinami se v předchozím i následujícím textu tam, kde' to má smysl a účel, míní pod volnými sloučeninami popřípadě i odpovídající adiční soli s kyselinami.Due to the close relationship between the novel compounds in the free acid addition salt form, in the foregoing and the following, where appropriate and intended, the corresponding free acid addition salts are meant below the free compounds.
Výchozí látky obecného vzorce III jsou nové, lze je však připravit o sobě známými metodami, jako například metodami popsanými níže v příkladech provedení.The starting materials of formula (III) are new, but can be prepared by methods known per se, such as those described in the Examples below.
Výchozí látky obecného vzorce IH je možno získat například reakcí odpovídajících piperidonů s reaktivními estery obecného vzorce IV.The starting materials of the formula (I) can be obtained, for example, by reacting the corresponding piperidones with reactive esters of the formula (IV).
/ ,(X)ÍK/, (X) IC
Z M H -YZ M H -Y
í)V) ve kterém(i) V) in which:
Y znamená reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu.Y represents a reactive esterified hydroxyl group.
Reaktivní esterifikovanou hyúroxyskupinou je například hydroxyskupina esterifikovaná silnou anorganickou či organickou kyselinou, především halogenovodíkovou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou nebo jodovodíkovu, kyselinu sírovou nebo aromatickou sulfonovou kyselinou, například p-toluensulfonovou nebo p-brombenzensulfonovou kyselinou. Kondenzace se s výhodou provádí v přítomnosti bázických kondenzačních činidel, například hydroxidů, uhličitanů nebo hydrůgenuhličitanů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, ajko hydroxidu nebo uhličitanu sodného,. draselného či vápenatého, hydridů, nižších alkoxidů nebo nižších alkanoátů alkalických kovů, jako natriumhydridu, methoxidu sodného či octanu sodného, nebo organických terciárních dusíkatých bází, jako nižších trialkylaminů nebo pyridinů, například triethylaminu nebo lutidinu.A reactive esterified hydroxy group is, for example, a hydroxy group esterified with a strong inorganic or organic acid, particularly a hydrohalic acid, for example hydrochloric, hydrobromic or hydroiodic acid, sulfuric acid or an aromatic sulfonic acid, for example p-toluenesulfonic or p-bromobenzenesulfonic acid. The condensation is preferably carried out in the presence of basic condensing agents, for example alkali or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates, such as sodium hydroxide or carbonate. potassium or calcium, hydrides, lower alkoxides or lower alkanoates of alkali metals such as sodium hydride, sodium methoxide or sodium acetate, or organic tertiary nitrogen bases such as lower trialkylamines or pyridines, for example triethylamine or lutidine.
Výchozí látky a výsledné produkty obecných vzorců I až IV, které představují směsi isomerů je možno dělit o sobě známými metodami, například frakční destilací, krystalizaci a/nebo chromatografií, na jednotlivé isomery. Racemické produkty je možno štěpit na optické antipody, například oddělením jejich diastereoisomerních solí, jako například frakční krystalizaci d- nebo 1-tatarátů nebo α-methylbenzylamoniových solí.The starting materials and the resulting products of formulas I to IV, which are mixtures of isomers, can be separated into the individual isomers by methods known per se, for example by fractional distillation, crystallization and / or chromatography. Racemic products can be resolved into optical antipodes, for example, by separation of their diastereoisomeric salts, such as fractional crystallization of d- or 1-tatarates or α-methylbenzylammonium salts.
Shora uvedené reakce se provádějí o sobě známými metodami, v přítomnosti nebo nepřítomnosti ředidel, s výhodou v takových ředidlech, která jsou vůči reakčním složkám inertní a tyto rozpouštějí, katalyzátorů, kondenzačních a neutralizačních činidel a/nebo v inertní atmosféře, za chlazení, při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě, s výhodou za varu použitého rozpouštědla, při normálním nebo zvýšeném tlaku.The above reactions are carried out by methods known per se, in the presence or absence of diluents, preferably those diluents which are inert to and reactive with the reactants, catalysts, condensation and neutralizing agents and / or inert atmosphere, under cooling, at temperature at room temperature or at elevated temperature, preferably at the boiling point of the solvent used, at normal or elevated pressure.
Vynález zahrnuje 1 ty modifikace způsobu podle vynálezu, při nichž se jako výchozí materiál použije meziprodukt získaný v libovolném stupni postupu, který se pak podrobí zbývajícím reakcím, nebo při nichž se výchozí materiál tvoří za reakčních podmínek, nebo při nichž se výchozí látka používá ve formě soli nebo opticky čistých antipodů.The invention includes 1 modifications of the process according to the invention in which the intermediate obtained in any stage of the process is used as the starting material, which is then subjected to the remaining reactions, or in which the starting material is formed under the reaction conditions, or salts or optically pure antipodes.
Při práci způsobem podle vynálezu se s výhodou používají ty výchozí látky, které vedou k přípravě shora zmíněných zvlášť cenných sloučenin, zejména sloučenin obecného vzorce II.In the process according to the invention, it is preferable to use those starting materials which lead to the preparation of the above-mentioned particularly valuable compounds, in particular the compounds of the general formula II.
Farmakologicky upotřebitelné sloučeniny podle vynálezu je možno používat například k přípravě farmaceutických preparátů obsahujících účinné množství aktivní látky společně nebo ve směsi s nosnými látkami vhodnými k enterálnímu nebo parenteráínlmu podání. S výhodou se používají tablety nebo želatinové kapsle, které obsahují účinnou látku společně s ředidly, například laktózou, dextrózou, třtinovým cukrem, mannítem, sorbitem, celulózou a/nebo glycinem, a kluznými látkami, například křemelinou, mastkem, kyselinou stearovou nebo jejími solemi, jako stearátem hořečnatým nebo vápenatým, a/nebo polyethylenglykoly. Tablety obsahují rovněž pojidla, například křemičitan horečná tohlinitý, škrobovou pastu, želatinu, tragant, methylcelulózu, natriumkarboxymethylcelulózu a/nebo polyvinylpyrrolidon a, je-li to žádoucí, látky způsobující rozpad tablet, jako například škroby, agar, alginovou kyselinu nebo její soli, jako alginát sodný, enzymy nebo pojidla a/nebo šumivé směsi, nebo adsorpční činidla, barviva, chuťové přísady a sladidla. Injekčními preparáty jsou s výhodou isotonické vodné roztoky nebo suspenze, a čípky jsou v prvé řadě tukové emulze nebo suspenze. Farmakologické preparáty mohou, být sterilizovány a/ /nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako například konzervační přísady, stabilizátory, smáčedla a/nebo emulgáťory, látky usnadňující rozpouštění soli k regulaci osmotického tlaku a/nebo pufry. Předmětné farmaceutické preparáty, které, je-li to žádoucí, mohou obsahovat i jiné farmakologicky cenné látky, se vyrábějí o sobě známými postupy, například běžnými mísícími, granulačními nebo dražírovacími postupy a obsahují zhruba od 0,1 do cca 75 %, zejména zhruba od 1 do cca 50 % účinné látky.The pharmacologically acceptable compounds of the invention can be used, for example, to prepare pharmaceutical preparations containing an effective amount of the active ingredient together or in admixture with carriers suitable for enteral or parenteral administration. Preferably, tablets or gelatin capsules are used which contain the active ingredient together with diluents, for example lactose, dextrose, cane sugar, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine, and glidants, for example kieselguhr, talc, stearic acid or its salts, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycols. The tablets also contain binders such as titanium magnesium silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidone and, if desired, disintegrants such as starches, agar, alginic acid or its salts, such as sodium alginate, enzymes or binders and / or effervescent mixtures, or adsorbents, colorants, flavors and sweeteners. Injectable preparations are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, and suppositories are primarily fat emulsions or suspensions. The pharmacological preparations may, may be sterilized and / or may contain adjuvants such as preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, solubilizers to control the osmotic pressure and / or buffers. The subject pharmaceutical preparations, which, if desired, can also contain other pharmacologically valuable substances, are prepared by known methods, for example by conventional mixing, granulating or auctioning processes, and contain from about 0.1 to about 75%, in particular from about 1 to about 50% of active ingredient.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech jsou teploty udávány ve stupních Celsia. Pokud není uvedeno jinak, provádí se odpařování rozpouštědel v těchto příkladech za sníženého tlaku.The invention is illustrated by the following non-limiting examples. In these examples, temperatures are given in degrees Celsius. Unless otherwise stated, the solvents of these examples are evaporated under reduced pressure.
PřikladlHe did
K 16 ml 1,6 N butyllithia v hexanu se v dusíkové atmosféře za míchání při teplotě —75 stupňů Celsia přikape roztok 1,9 g thiofenu ve 25 ml tetrahydrofuranu. Po 15 minutách se za míchání přikape roztok 4 g 2-[2-(4-oxopiperidino) ethyl ]-l,4-benzodloxanu ve 25 ml tetrahydrofuranu, směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a přidá se k ní 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Organická vrstva se oddělí, odpaří se a zbytek se překrystaluje z isopropanolu. Získá se 2-[2-(4-hydroxy-4-thienyl-2-piperi198192 dino)ethyl]-l,4-benzodioxan tající při 117 ažA solution of 1.9 g of thiophene in 25 ml of tetrahydrofuran was added dropwise under stirring at -75 degrees Celsius to 16 ml of 1.6 N butyllithium in hexane. After 15 minutes, a solution of 4 g of 2- [2- (4-oxopiperidino) ethyl] -1,4-benzodloxane in 25 ml of tetrahydrofuran was added dropwise with stirring, the mixture was allowed to warm to room temperature and 10 ml of a saturated aqueous solution was added. ammonium chloride. The organic layer was separated, evaporated and the residue was recrystallized from isopropanol. 2- [2- (4-Hydroxy-4-thienyl-2-piperidin-19819 dino) ethyl] -1,4-benzodioxane, m.p.
118 °C.118 ° C.
Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:The starting material is prepared as follows:
Směs 10 g 2-(2-tosyloxyethyl)-l,4-benzodioxanu, 10 g 4-piperidon-hydrochloridu, 20 g bezvodého uhličitanu sodného a 160 ml db methylformamidu se při teplotě místnosti 48 hodin intensivně míchá. Reakční směs se zfiltruje, zbytek se promyje malým množstvím dimethylformamidu a po filtraci se filtrát odpaří. Odparek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se extrahuje kyselinou chlorovodíkovou, extrakt se za chlazení zalkalizuje 50% vodným roztokem hydroxidu sodného a reextrahuje se methylenchloridem. Posledně zmíněný extrakt se vysuší á odpaří, čímž se získá 2-[2-(4-oxopiperidino)ethyl]-1,4-benzodioxan, který stáním ztuhne.A mixture of 10 g of 2- (2-tosyloxyethyl) -1,4-benzodioxane, 10 g of 4-piperidone hydrochloride, 20 g of anhydrous sodium carbonate and 160 ml of db methylformamide was stirred vigorously at room temperature for 48 hours. The reaction mixture is filtered, the residue is washed with a small amount of dimethylformamide and, after filtration, the filtrate is evaporated. The residue was dissolved in ethyl acetate, extracted with hydrochloric acid, basified with 50% aqueous sodium hydroxide solution with cooling and re-extracted with methylene chloride. The latter extract was dried and evaporated to give 2- [2- (4-oxopiperidino) ethyl] -1,4-benzodioxane, which solidified on standing.
P ř í k 1 a d 2Example 1 a d 2
K lithium-diisopropylamidu v 50 ml tetrahydrofuranu (připraven z 2,25 ml diisopropylaminu a 10 ml 1,6 N n-butyllithia v hexanu pod dusíkem při teplotě —-70 °C) se za míchání přidají 2 g thionaftenu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Po 1 hodině se přidá roztok 2,65 g 2-[2-(4-oxopiperidino)ethyl]-l,4-benzodioxanu ve 20 ml tetrahydrofuranu, směs se nechá přes noc stát a pak se rozloží přidáním 9 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Organická fáze se oddělí a po vysušení se odpaří. Krystalický zbytek se promyje vodou a po překrystalování ze směsi ethanolu a acetonu poskytne 2-[2- (4-hydr oxy-4-/2-benzothienyl/piperidino) ethyl]-1,4-benzodioxan o teplotě tání 175 až 178 °C.To lithium diisopropylamide in 50 mL tetrahydrofuran (prepared from 2.25 mL diisopropylamine and 10 mL 1.6 N n-butyllithium in hexane under nitrogen at -70 ° C) was added 2 g of thionaphthene in 20 mL tetrahydrofuran with stirring. After 1 hour, a solution of 2.65 g of 2- [2- (4-oxopiperidino) ethyl] -1,4-benzodioxane in 20 ml of tetrahydrofuran was added, the mixture was allowed to stand overnight and then quenched by addition of 9 ml of saturated aqueous chloride chloride solution. ammonium. The organic phase was separated and evaporated to dryness. The crystalline residue was washed with water and recrystallized from ethanol-acetone to give 2- [2- (4-hydroxy-4- (2-benzothienyl) piperidino) ethyl] -1,4-benzodioxane, m.p. 175-178 ° C. .
P ř í k 1 a d 3Example 1 a d 3
K roztoku 3,2 g 2-brompyridinu v 50 ml tetrahydrofuranu se za míchání při teplotě —75 °C přidá 12,5 ml 1,6 N n-butyllithia v hexanu. Po 1 hodině se za míchání přidá roztok 2,65 g 2-[2-(4-oxopiperidino)ethyl]-1,4-benzodioxanu v 10 mi tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá přes noc stát při teplotě místnosti, načež se rozloží přidáním 10 mililitrů nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Organická vrstva se oddělí, po vysušení se odpaří a zbytek se silně zalkalizuje vodným hydroxidem amonným. Směs se extrahuje ethylacetátem, extrakt se promyje vodou, vysuší se a odpaří. Odparek se suspenduje v 10 ml ethanolu, suspenze se neutralizuje ethanolickým chlorovodíkem a vyloučená sraženina se překrystaluje ze směsi ethanolu a diethyletheru. Získá se 2-(2-(4-hydroxy-4-/2-pyridyl/píperldlno)ethyl]l,4-benzodioxan-dihydrochlorid tající za rozkladu při 260 až 262 °C.To a solution of 3.2 g of 2-bromopyridine in 50 ml of tetrahydrofuran was added 12.5 ml of 1.6 N n-butyllithium in hexane with stirring at -75 ° C. After 1 hour a solution of 2.65 g of 2- [2- (4-oxopiperidino) ethyl] -1,4-benzodioxane in 10 ml of tetrahydrofuran was added with stirring. The reaction mixture was allowed to stand overnight at room temperature and was quenched by the addition of 10 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution. The organic layer was separated, evaporated, dried and strongly basified with aqueous ammonium hydroxide. The mixture was extracted with ethyl acetate, the extract was washed with water, dried and evaporated. The residue is suspended in 10 ml of ethanol, the suspension is neutralized with ethanolic hydrogen chloride and the precipitate formed is recrystallized from a mixture of ethanol and diethyl ether. 2- (2- (4-Hydroxy-4- (2-pyridyl) piperidino) ethyl) 1,4-benzodioxane dihydrochloride melting at 260-262 ° C.
Analogicky připravený 3-pyridyl-isomer taje za rozkladu při 245 až 250 °C.The analogously prepared 3-pyridyl isomer melts at 245-250 ° C with decomposition.
P ř í k 1 a d 4Example 1 a d 4
Postupy popsanými v předchozích příkladech se z ekvivalentních množství odpovídajících výchozích látek připraví rovněž následující sloučeniny obecného vzorce II. Ve sloučeninách uvedených v následující tabulce je y — 2.The following compounds of formula (II) are also prepared from the equivalent amounts of the corresponding starting materials by the procedures described in the preceding examples. In the compounds listed in the following table, y is - 2.
) 3580, 1280 a 1033 cm1 lí) 3580, 1280 and 1033 cm 1 li
Sloučeninami uvedenými v předchozí tabulce jsou následující látky:The compounds listed in the table above are:
tající po krystalizaci z ísopropanolu při 117až 118 °C;melting after crystallization from isopropanol at 117-118 ° C;
1-3)1-3)
2-[2-(4-hydroxy-4/p-tolyl, p-methoxyfenyl nebo p-fluorfenyl/piperidino) ethyl ]-1,4-benzodioxan;2- [2- (4-hydroxy-4 / p-tolyl, p-methoxyphenyl or p-fluorophenyl / piperidino) ethyl] -1,4-benzodioxane;
4)4)
7- chlor-2- [ 2- (4-hydroxy-4-fenylpiperidino) ethyl ]-l,4*benzodi- z oxan;7- chloro-2- [2- (4-Hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl] -l, 4 * benzodi- of disiloxane;
5—6)5—6)
2-[2-(4-hydroxy-4-/benzyl nebo p-chlorfenyl/piperidino] ethyl ]-1,4-benzodioxan;2- [2- (4-hydroxy-4- / benzyl or p-chlorophenyl) piperidino] ethyl] -1,4-benzodioxane;
7—11)7—11)
8- methyl-, 7-methyl-, 8-methoxy-, 6,7-dlchlor- nebo 6,7,8-trichlor-2-[2- (4-hydr oxy-4-f enylpiperidino) ethyl ]-1,4-benzodioxan;8-Methyl-, 7-methyl-, 8-methoxy-, 6,7-dlchloro- or 6,7,8-trichloro-2- [2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl] -1 4-benzodioxane;
12—16)12—16)
2-(2-(4-hydroxy-4-/terc.butyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, p-chlor-m-trifluorfenyl nebo l-benzothiofen-2-yl/piperidino) ethyl ] -1,4-benzodioxan.2- (2- (4-hydroxy-4- tert -butyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, p-chloro-m-trifluorophenyl or 1-benzothiophen-2-yl / piperidino) ethyl) -1,4- benzodioxane.
Analogickým způsobem se připraví rovněž následující sloučeniny:The following compounds are also prepared in an analogous manner:
1-2- [ 2- (4-hydroxy-4-f enylpiperidino) ethyl]-1,4-benzodioxan tající po překrystalování z ísopropanolu při 141 až 143 °C;1-2- [2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl] -1,4-benzodioxane melting after recrystallization from isopropanol at 141-143 ° C;
[ ťsr] D — —44,8° (methanol).[α] 25 D - 44.8 ° (methanol).
Hydrochlorid této látky má teplotu táníThe hydrochloride of this material had a melting point
225 až 227 °C a [a]D — 36,5° (methanol);225 DEG-227 DEG C. and [ .alpha. ] D -36.5 DEG (methanol);
d-2- (2- (4-hydroxy-4-f enylpiperidino) ethyl]-1,4-benzodioxand-2- (2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl) -1,4-benzodioxane
Ό teplotě tání 141 až 143 °C;Mp 141-143 ° C;
[í«]d = +44,8 (methanol).[α] D = +44.8 (methanol).
Hydrochlorid této látky má teplotu tání 225 až 227 °C a Md5=+36,5° (methanol);The hydrochloride of this material has a melting point of 225-227 ° C and Md 5 = + 36.5 ° (methanol);
2-(3-( 4-hydroxy-4-f enylpiperidino) propyl ]-1,4-benzodioxan o teplotě tání 95 až 98 °C (po krystalizaci z ísopropanolu).2- (3- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) propyl) -1,4-benzodioxane, m.p. 95-98 ° C (after crystallization from isopropanol).
Hydrochlorid této látky taje po překrystalování z ísopropanolu při 155 až 157 °C;The hydrochloride of this material melts after recrystallization from isopropanol at 155-157 ° C;
s 2-(2-(4-hydroxy-4-thienyl-2-piperidino) ethyl]-1,4-benzodioxan with 2- (2- (4-hydroxy-4-thienyl-2-piperidino) ethyl) -1,4-benzodioxane
2-[ 2-(4-hydroxy-4-f enylpiperidino)ethyl ] -1,4-benzoxathian-cyklamát o teplotě tání 176 °C;2- [2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl] -1,4-benzoxathiancyclamate, m.p. 176 ° C;
2- [ 2- (4-f enylpiperidino) ethyl ] -1,4-benzodioxan tající po překrystalování z ísopropanolu při 142 ŮC..2- [2- (4-phenylpiperidino) ethyl] -1,4-benzodioxan recrystallised from isopropanol 142 U c ..
Hydrochlorid této látky taje po překrystalování ze směsi ethanolu a diethyletheru při 203 °C;The hydrochloride of this material melts after recrystallization from a mixture of ethanol and diethyl ether at 203 ° C;
2- (4-hydroxy-4-f enylpiperidinomethyl)-l,4-benzodioxan tající po krystalizaci z methanolu při 215 až 217 °C;2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidinomethyl) -1,4-benzodioxane melting after crystallization from methanol at 215-217 ° C;
2-(2-( 4-hydroxy-4-f enylpiperidino) ethyl]-2,3-dihydrobenzof uran tající po krystalizaci ze směsi isopropanolu a petroletheru .při 107 °C.2- (2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl) -2,3-dihydrobenzofuranate melting from isopropanol / petroleum ether at 107 ° C.
Hydrochlorid této látky taje po překrystalování ze směsi ethanolu a diethyletheru při 185 až 187 °C.The hydrochloride of this material melts at 185-187 ° C after recrystallization from ethanol / diethyl ether.
P ř í k 1 a d 5Example 1 a d 5
Tento příklad popisuje složení a přípravuThis example describes composition and preparation
000 tablet, z nichž každá obsahuje 5 mg účinné látky.000 tablets, each containing 5 mg of the active substance.
Složení:Ingredients:
Složka MnožstvíComponent Quantity
Příprava:Preparation:
Všechny práškové složky se prošijí sítem o velikosti ok 0 6,mm, pak se ve vhodném mísiči smísí účinná látka s mléčným cukrem, mastkem, stearátem horečnatým a polovinou škrobu. Druhá polovina škrobu se suspenduje ve 40 ml vody a suspenze se vnese do vroucího roztoku polyethylenglykolu ve 150 ml vody. Vzniklá pasta se přidá k práškové směsi a granuluje se, popřípadě za přidání další vody. Granulát se suší přes noc při teplotě 35 °C, pak se protluče sítem o velikosti ok 1,2 mm a vylisují se z něj tablety o průměru 6,4 mm, opatřené ryskou k lámání.All the powdered ingredients are sieved through a sieve having a mesh size of 0.6 mm, then the active ingredient is mixed with milk sugar, talc, magnesium stearate and half starch in a suitable blender. The other half of the starch is suspended in 40 ml of water and the suspension is added to a boiling solution of polyethylene glycol in 150 ml of water. The resulting paste is added to the powder mixture and granulated, optionally with additional water. The granulate is dried overnight at 35 ° C, then sieved through a 1.2 mm sieve and compressed into 6.4 mm diameter tablets with a breaking line.
V následující části je popsáno složení a příprava 10 000 kapslí, z nichž každá obsahuje 2,5 mg účinné látky.The following describes the composition and preparation of 10,000 capsules, each containing 2.5 mg of the active ingredient.
Složení:Ingredients:
Složka MnožstvíComponent Quantity
1-2- [ 2- (4-hy dr oxy-4-f enylpíperidino) ethyl ] - 1,4-benzodioxan-hydrochlorid (a =—36,5°) 25 g mléčný cukr 1875 g práškový mastek 100 g1-2- [2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl] -1,4-benzodioxane hydrochloride (α = -36.5 °) 25 g milk sugar 1875 g talc powder 100 g
Příprava:Preparation:
Všechny práškové složky se prošijí sítem o velikosti ok 0,6 mm, načež se účinná látka ve vhodném mísiči homogenizuje nejprve s mastkem a pak s mléčným cukrem. Získanou směsí se v plnicím zařízení plní želatinové kapsle č. 3 tak, aby každá obsahovala 200 miligramů směsi.All the powdered ingredients are sieved through a 0.6 mm sieve, and then the active ingredient is homogenized in a suitable blender first with talc and then with milk sugar. The resulting mixture is filled into No. 3 gelatin capsules in a filling apparatus, each containing 200 milligrams of the mixture.
Analogickým způsobem se připraví rovněž tablety a tvrdé želatinové kapsle, obsahující další sloučeniny popsané v příkladech.Tablets and hard gelatine capsules containing other compounds described in the examples are also prepared in an analogous manner.
Claims (6)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS78412A CS198192B2 (en) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Method of producing new 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxanes |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/589,118 US4039676A (en) | 1975-06-23 | 1975-06-23 | 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxans |
| CS411376A CS198190B2 (en) | 1975-06-23 | 1976-06-22 | Method of producing new 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxanes |
| CS78412A CS198192B2 (en) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Method of producing new 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxanes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS198192B2 true CS198192B2 (en) | 1980-05-30 |
Family
ID=25745954
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS78413A CS198193B2 (en) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Method of producing new 2-piperidinoalkyl-1,4-benodioxanes |
| CS78412A CS198192B2 (en) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Method of producing new 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxanes |
| CS78411A CS198191B2 (en) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Method of producting new 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxanes |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS78413A CS198193B2 (en) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Method of producing new 2-piperidinoalkyl-1,4-benodioxanes |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS78411A CS198191B2 (en) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Method of producting new 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxanes |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS198193B2 (en) |
-
1978
- 1978-01-20 CS CS78413A patent/CS198193B2/en unknown
- 1978-01-20 CS CS78412A patent/CS198192B2/en unknown
- 1978-01-20 CS CS78411A patent/CS198191B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS198193B2 (en) | 1980-05-30 |
| CS198191B2 (en) | 1980-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1341044C (en) | Benzopyrido piperidine, piperidylidene and peperazine compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use | |
| EP0330673A1 (en) | Benzo 5,6]cycloheptapyridines, compositions and methods of use | |
| CZ283619B6 (en) | Benzoic acid derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| DE1920037A1 (en) | Novel 1,2,4-oxadiazole derivatives and processes for making the same | |
| US3764606A (en) | 9,9-di-substituted -6,7-benzomorphans | |
| DE69420394T2 (en) | PYRROLOPYRIDINE DERIVATIVES AS DOPAMINE RECEPTOR LIGANDS | |
| DK141097B (en) | METHOD OF ANALOGUE FOR THE PREPARATION OF N- (1- (OMEGA-PHENYLALKYL) -PIPERIDYL-4) -N- (ALFA-PYRIDYL) -CARBOSYLIC ACIDAMIDS OR PHYSIOLOGICALLY ACCEPTABLE SALTS. | |
| US3998832A (en) | Anti-diarrheal compounds | |
| AU2006201994A1 (en) | New phenylpyridinylpiperazine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| UA52681C2 (en) | Derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro [3,2,-c] pyridine | |
| US3899494A (en) | Substituted 6-phenyl benzo-naphthyridines | |
| DK149133B (en) | METHOD OF ANALOGUE FOR THE PREPARATION OF 2- (4- (DIPHENYLMETHYL) - L-PIPERIDINYL) - ACETIC ACIDS OR PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALTS | |
| IE852085L (en) | 1,6-naphthyridine derivatives | |
| NO167863B (en) | ANALOGUE PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTICALLY ACTIVE, CONDENSED, HETEROCYCLIC TETRAHYDROAMINOQINOLINOLS. | |
| CS198192B2 (en) | Method of producing new 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxanes | |
| JPH08501548A (en) | Cyclic benzylamino, benzylamide and benzylimide derivatives as antipsychotics | |
| CA1269384A (en) | Cns-suppressant 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl-alkyl)- pyridine derivatives | |
| US3847923A (en) | N-(1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidine-4-carbonyloxy)succinimide and glutarimide | |
| WO1992006958A1 (en) | 4-acetoxy-piperidine derivatives, process for their preparation and use as a muscarinic m3-receptor antagonist | |
| US5137894A (en) | 4-(4-Piperidinyl-thieno[3,2-c]pyridine derivatives of n-alkylglutarimides | |
| CS198190B2 (en) | Method of producing new 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxanes | |
| DE60006029T2 (en) | 1-aza-2-alkyl-6-aryl-cycloalkanes to improve memory | |
| JPH02225481A (en) | New bis(aryl)alkane derivative, preparation thereof, and drug composition containing same | |
| WO2009015867A1 (en) | Substituted aryl or heteroarylpiperdine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators | |
| AU2003292322A1 (en) | Novel 2,3-dihydro-4(1h)-pyridinone derivatives, method for production thereof and pharmaceutical composition comprising the same |