CS198192B2 - Způsob výroby nových 2-piperidínoalky]-l;4-benzodioxanů - Google Patents

Způsob výroby nových 2-piperidínoalky]-l;4-benzodioxanů Download PDF

Info

Publication number
CS198192B2
CS198192B2 CS78412A CS41278A CS198192B2 CS 198192 B2 CS198192 B2 CS 198192B2 CS 78412 A CS78412 A CS 78412A CS 41278 A CS41278 A CS 41278A CS 198192 B2 CS198192 B2 CS 198192B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
compounds
formula
integer
compound
Prior art date
Application number
CS78412A
Other languages
English (en)
Inventor
Charles F Huebner
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/589,118 external-priority patent/US4039676A/en
Priority claimed from CS411376A external-priority patent/CS198190B2/cs
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Priority to CS78412A priority Critical patent/CS198192B2/cs
Publication of CS198192B2 publication Critical patent/CS198192B2/cs

Links

Landscapes

  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových 2-piperidinoalkyl-l-benzofuranů nebo -1,4-benzodioxanů, obecného vzorce I
Ph (X)^ / cu
J?a (ÍJ ve kterém
Ph znamená 1,2-fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním až třemi stejnými či rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkylové skupinny, nižší alkoxyskupiny, atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu,
X představuje kyslík nebo síru, m je celé číslo o hodnotě 0 nebo 1, n je celé číslo o hodnotě 1 až 4, každý ze symbolů p a q představuje celé číslo o hodnotě 1 až 3, přičemž součet p+q má hodnotu 4, každý ze symbolů Ri a Rž znamená atom vodíku,
R3 představuje hydroxylovou skupinu a
R4 znamená nižší alkylovou skupinu, skupinu HPh-nižší alkyl nebo HPh, thienylovou, pyridylovou nebo benzothienylovou skupinu, a jejich adičních solí s kyselinami, zejména terapeuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.
V předchozím i následujícím textu se výrazem „nižší“ označují zbytky a sloučeniny obsahující nejvýše 7, s výhodou 4 a zejména 1 nebo 2 atomy uhlíku a výrazem „vyšší“ se označují zbytky obsahující 8 až 20 atomů uhlíku, s výhodou 10 až 16 atomů.
1,2-fenylový zbytek ve významu symbolu Ph je s výhodou monosubstituovaný, přičemž substituenty jsou ilustrovány následujícím výčtem: nižší alkylové skupiny, například skupina methylová, ethylová, n- nebo isopropylová či -butylová, nižší alkoxyskupiny, například methoxyskupina, ethoxyskupina, nnebo isopropoxy- či butoxyskupina, atomy halogenů, například fluoru, chloru nebo bromu, nebo trifluormethylová skupina.
Z výše zmíněných celých čísel má m s výhodou hodnotu 1 v případě, že obecný vzorec I představuje 1,4-benzodioxany nebo 1,4-benzoxathiany, nebo hodnotu 0 v případě, že obecný vzorec I představuje 1-benzofurany. Alkylenovou skupinou ve významu seskupení CjiH2n je s výhodou skupina methy198192 lenová, 1,1- nebo 1,2-ethylenová, 1,2- nebo
1,3-propylenová, 1,2-, 1,3- nebo 1,4-butylenová a každý ze symbolů p a q má s výhodou hodnotu 2.
Nižší alkylovou skupinou ve významu symbolu R4 je s výhodou sekundární nebo terciární alkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, jako skupina isopropylová, iso- nebo terc.butylová, -pentylová či -hexylová. Aralkylovou skupinou ve významu symbolu Ré je s výhodou skupina HPh—CnH2n-, například skupina benzylová nebo 1- či 2-fenylethylová. Zvlášť výhodnými skupinami ve významu symbolu R4 jsou fenylové skupiny vzorce HPh, již jmenované výše.
Vzhledem k tomu, že sloučeniny obecného vzorce I obsahují nejméně jeden atom dusíku, mohou se vyskytovat ve formě-adičních solí s kyselinami, zejména terapeuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, například těch, které jsou odvozeny od níže uvedených kyselin.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují cenné farmakologické účinky, například účinek analgetický a hlavně neuroleptický, přičemž jejich příznivé vlastnosti se dalekosáhle liší (v závislosti na dávce] od extrapyramidálních vedlejších účinků. Toto ostré oddělení druhu účinku nebylo dosud pozorováno u jiných neuroleptických činidel, například u haloperidolu. Zmíněné vlastnosti je možno prokázat pokusy na zvířatech, zejména na savcích, jako například na myších, krysách, psech a zejména na opicích. Sloučeniny podle vynálezu je možno zvířatům podávat enterálně, například orálně, nebo parenterálně, například subkutánně, intraperitoneálně nebo intravenózně, a to například ve formě želatinových kapslí, suspenzí obsahujících škrob, vodných roztoků či suspenzí. Při orálním podání se používají dávky zhruba od 0,1 do 10 mg/kg/den, s výhodou cca 0,5 až 5 mg/kg/den a zejména 1 až 2,5 mg/kg/den. Popisované sloučeniny, například 2-(2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)ethyl]-1,4-benzodioxan nebo jeho hydrochlorid, způsobují při orálním podání ve shora uvedených dávkách, zejména v dávce zhruba mezi 0,5 a 5 mg/kg/den, u opic inhibici reflexu projevujícího se tak, že zvířata uvádějí v činnost příslušné zařízení, aby se zbavila nepříjemných podnětů. Tento test se provádí následujícím způsobem:
Opicím se v určitých časových intervalech dávají do nohou elektrické šoky. Zvířata se mohou těmto elektrickým impulsům vyhnout tím, že zmačknou tlačítko. Opice se vycvičí tak, aby zmačkly tlačítko ještě před tím, než dojde k elektrickému výboji. Každé stisknutí tlačítka posune elektrický šok o 20 sekund. Opomene-li opice během 20 sekund tlačítko stisknout dostává krátké elektrické šoky (0,5 sekundy) každých 20 sekund až do nejbližšího stisknutí tlačítka. Za kontrolních podmínek mačkají opice tlačítko poměrně stálou rychlostí, takže zřídkakdy dostanou více než 5 nebo 6 šoků během čtyřhodinového trvání pokusu. Nové sloučeniny zkoušené co do neuroleptických účinků potlačují toto naučené podmíněné chování pokusných zvířat. Blokování této vlastnosti se projevuje potlačením schopnosti vyhnout se elektrickému šoku, takže pokusná zvířata dostanou podstatně vyšší počet šoků.
Dále vyvolávají nové sloučenny ve shora uvedené orálně podané dávce, zejména v dávce mezi cca 5 a 10 mg/kg/den, u myší analgetické účinky. Tyto účinky je. možno prokázat jednak testem, při němž pokusná zvířata odtahují ocas z místa bolestivého podnětu a jednak testem na bolestivých křečík vyvolaných podáním fenylchinonu. Při prvně zmíněném testu se na ocas samce krysy zaměří proud tepla a měří se doba ozáření. Koncem tohoto časového intervalu je moment, kdy zvíře odtáhne svůj ocas z ozařované oblasti. Dráždění teplem se nikdy neaplikuje déle něž 10 sekund. Před podáním testované sloučeniny se u každého zvířete zjistí časová hodnota (kontrolní hodnota). Pro stanovení přítomnosti analgetických účinků se vypočte průměr z kontrolních hodnot a připočtou se k němu tři odchylky od standardu.
Časové hodnoty, získané u zvířat po aplikaci testované sloučeniny, ležící nad shora uvedenou zvýšenou průměrnou hodnotou, svědčí o analgetickém účinku.
Při testu na bolestivých křečích se samečkům myší za 20 minut po orální aplikaci sloučenin podle vynálezu intraperitoneální injekcí podá 2,5 mg/kg fenylchinonu, načež se zjišťuje počet myší, které se po 5 až 15 minutách po injekci svíjejí bolestí. V případě analgetického účinku testované sloučeniny zvířata své chování nemění.
Sloučeniny podle vynálezu lze v souhlase s tím, co bylo uvedeno výše, používat jako analgetická a s výhodou jako neuroleptická činidla, například k ošetřování stavu agresivity, vzrušení, úzkosti a bolesti u zvířat, s výhodou u savců. Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž používat jako meziprodukty pro přípravu jiných cenných, zejména farmakologicky účinných látek.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
Ph znamená 1,2-fenylenový zbytek, popřípadě substituenty nezávisle na sobě vybraným i ze skupiny zahrnující alkylové a alkoxylové skupiny obsahující vždy nejvýše 4 atomy uhlíku, atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu,
X představuje kyslík, m je celé číslo o hodnotě 0 nebo 1, n je celé číslo o hodnotě 2 až 4, každý ze symbolů p a q má hodnotu 2, každý ze symbolů Ri a Rz znamená atom vodíku,
Rs představuje hydroxylovou skupinu a
R4 znamená sekundární nebo terciární alkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, skupinu HPh-CHz, skupinu HPh, 2- nebo 3-thienylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu, a terapeuticky upotřebitelné adič198192 ní soli těchto sloučenin s kyselinami.
Zvlášť výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce II
ve kterém '
R znamená atom vodíku, alkylovou nebo alkoxylovou skupinu obsahující vždy nejvýše 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, ,x je číslo o hodnotě 1 nebo 2, y je celé číslo o hodnotě 2 až 4,
R“ představuje hydroxylovou skupinu, a R‘. znamená sekundární nebo terciární alkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, skupinu Rx-fenyl, skupinu Rx-benzyl, 2- nebo 3-thienylovou skupinu nebo 2-, 3- či 4-pyridylovou skupinu, a terapeuticky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Zejména výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém
R znamená atom vodíku, methylovou, eťhylovou, methoxylovou či ethoxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2, y je číslo o hodnotě 2 nebo 3,
R“ představuje hydroxylovou skupinu a R‘ znamená isopropylovou skupinu, isobutylovou nebo terc.butylovou skupinu, benzylovou skupinu, skupinu Rx-fenyl, 2- nebo 3-thienylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu, a terapeuticky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém
R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, methoxyskupinu, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu, a to vždy v poloze 7 nebo 8, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2, y je číslo o hodnotě 2 nebo 3,
R“ představuje hydroxylovou skupinu a R‘ znamená m- nebo p-Rx-fenylovou skupinu a terapeuticky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Sloučeniny podle vynálezu se vyrábějí o sobě známým způsobem tak, že se sloučeniny obecného vzorce III (CM
Ph
I fc t { 0 I Rl (III)
CO kde jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, kondenzují se sloučeninami obecného vzorce
R<-kov kde
Rr má shora uvedený význam.
Shora zmíněnými reakčními činidly jsou s výhodou lithné nebo halogenmagnesiové (Grígnardovy) sloučeniny. Reakce se provádí o sobě známým způsobem, s výhodou v přítomnosti polárních rozpouštědel, jako etherů s otevřeným řetězcem nebo cyklických etherů, například diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo dioxanu.
V závislosti na reakčních podmínkách se výsledné látky získávají ve volné formě nebo ve formě adičních solí s kyselinami, které rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Získané soli je. možno o sobě známým způsobem, například působením silných bází, jako hydroxidů kovů nebo hydroxidu amonného, působením bazických solí nebo iontoměničů, jako hydroxidů či uhličitanů alkalických kovů, převádět na volná sloučeniny. Naopak je zase možno získané volné báze převádět na soli s organickými nebo anorganickými kyselinami. K přípravě adičních solí s kyselinami se používají zejména kyseliny poskytující terapeuticky upotřebitelné soli, Takovýmito kyselinami jsou například anorganické kyseliny, jako silné minerální kyseliny, například halogenovodíkové kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, bromovodíková nebo jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná nebo kyselina chloristá, organické kyseliny, například alifatické nebo aromatické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako kyselina mravenčí, octová, propionová, jantarová, glykolová, mléčná, vinnná, citrónová, maleinová, hydroxymaleinová nebo pyrohroznová, kyselina fenyloctová, benzoová, p-aminobenzoová, anthranilová, p-hydroxybenzoová, salicylová nebo p-aminosalicylová, kyselina pamová, nikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, hydroxyethansulfanová a ethylensulfonová, halogenbenzensulfonové kyseliny, toluensulfonové a naftalensulfonové kyseliny, kyselina sulfanilová, cyklohexansulfamová nebo askorbová. Tyto nebo i jiné soli nových sloučenin, jako například pikráty, mohou rovněž sloužit i k čištění získaných volných sloučenin. Přitom se postupuje tak, že se volné sloučeniny převedou na soli, tyto se oddělí a znovu se z nich uvolní odpovídající volné sloučeniny.
Vzhledem k úzkému vztahu mezi novými sloučeninami ve volné formě adičních solí s kyselinami se v předchozím i následujícím textu tam, kde' to má smysl a účel, míní pod volnými sloučeninami popřípadě i odpovídající adiční soli s kyselinami.
Výchozí látky obecného vzorce III jsou nové, lze je však připravit o sobě známými metodami, jako například metodami popsanými níže v příkladech provedení.
Výchozí látky obecného vzorce IH je možno získat například reakcí odpovídajících piperidonů s reaktivními estery obecného vzorce IV.
/ ,(X)ÍK
Z M H -Y
í)V) ve kterém
Y znamená reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu.
Reaktivní esterifikovanou hyúroxyskupinou je například hydroxyskupina esterifikovaná silnou anorganickou či organickou kyselinou, především halogenovodíkovou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou nebo jodovodíkovu, kyselinu sírovou nebo aromatickou sulfonovou kyselinou, například p-toluensulfonovou nebo p-brombenzensulfonovou kyselinou. Kondenzace se s výhodou provádí v přítomnosti bázických kondenzačních činidel, například hydroxidů, uhličitanů nebo hydrůgenuhličitanů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, ajko hydroxidu nebo uhličitanu sodného,. draselného či vápenatého, hydridů, nižších alkoxidů nebo nižších alkanoátů alkalických kovů, jako natriumhydridu, methoxidu sodného či octanu sodného, nebo organických terciárních dusíkatých bází, jako nižších trialkylaminů nebo pyridinů, například triethylaminu nebo lutidinu.
Výchozí látky a výsledné produkty obecných vzorců I až IV, které představují směsi isomerů je možno dělit o sobě známými metodami, například frakční destilací, krystalizaci a/nebo chromatografií, na jednotlivé isomery. Racemické produkty je možno štěpit na optické antipody, například oddělením jejich diastereoisomerních solí, jako například frakční krystalizaci d- nebo 1-tatarátů nebo α-methylbenzylamoniových solí.
Shora uvedené reakce se provádějí o sobě známými metodami, v přítomnosti nebo nepřítomnosti ředidel, s výhodou v takových ředidlech, která jsou vůči reakčním složkám inertní a tyto rozpouštějí, katalyzátorů, kondenzačních a neutralizačních činidel a/nebo v inertní atmosféře, za chlazení, při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě, s výhodou za varu použitého rozpouštědla, při normálním nebo zvýšeném tlaku.
Vynález zahrnuje 1 ty modifikace způsobu podle vynálezu, při nichž se jako výchozí materiál použije meziprodukt získaný v libovolném stupni postupu, který se pak podrobí zbývajícím reakcím, nebo při nichž se výchozí materiál tvoří za reakčních podmínek, nebo při nichž se výchozí látka používá ve formě soli nebo opticky čistých antipodů.
Při práci způsobem podle vynálezu se s výhodou používají ty výchozí látky, které vedou k přípravě shora zmíněných zvlášť cenných sloučenin, zejména sloučenin obecného vzorce II.
Farmakologicky upotřebitelné sloučeniny podle vynálezu je možno používat například k přípravě farmaceutických preparátů obsahujících účinné množství aktivní látky společně nebo ve směsi s nosnými látkami vhodnými k enterálnímu nebo parenteráínlmu podání. S výhodou se používají tablety nebo želatinové kapsle, které obsahují účinnou látku společně s ředidly, například laktózou, dextrózou, třtinovým cukrem, mannítem, sorbitem, celulózou a/nebo glycinem, a kluznými látkami, například křemelinou, mastkem, kyselinou stearovou nebo jejími solemi, jako stearátem hořečnatým nebo vápenatým, a/nebo polyethylenglykoly. Tablety obsahují rovněž pojidla, například křemičitan horečná tohlinitý, škrobovou pastu, želatinu, tragant, methylcelulózu, natriumkarboxymethylcelulózu a/nebo polyvinylpyrrolidon a, je-li to žádoucí, látky způsobující rozpad tablet, jako například škroby, agar, alginovou kyselinu nebo její soli, jako alginát sodný, enzymy nebo pojidla a/nebo šumivé směsi, nebo adsorpční činidla, barviva, chuťové přísady a sladidla. Injekčními preparáty jsou s výhodou isotonické vodné roztoky nebo suspenze, a čípky jsou v prvé řadě tukové emulze nebo suspenze. Farmakologické preparáty mohou, být sterilizovány a/ /nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako například konzervační přísady, stabilizátory, smáčedla a/nebo emulgáťory, látky usnadňující rozpouštění soli k regulaci osmotického tlaku a/nebo pufry. Předmětné farmaceutické preparáty, které, je-li to žádoucí, mohou obsahovat i jiné farmakologicky cenné látky, se vyrábějí o sobě známými postupy, například běžnými mísícími, granulačními nebo dražírovacími postupy a obsahují zhruba od 0,1 do cca 75 %, zejména zhruba od 1 do cca 50 % účinné látky.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech jsou teploty udávány ve stupních Celsia. Pokud není uvedeno jinak, provádí se odpařování rozpouštědel v těchto příkladech za sníženého tlaku.
Přikladl
K 16 ml 1,6 N butyllithia v hexanu se v dusíkové atmosféře za míchání při teplotě —75 stupňů Celsia přikape roztok 1,9 g thiofenu ve 25 ml tetrahydrofuranu. Po 15 minutách se za míchání přikape roztok 4 g 2-[2-(4-oxopiperidino) ethyl ]-l,4-benzodloxanu ve 25 ml tetrahydrofuranu, směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a přidá se k ní 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Organická vrstva se oddělí, odpaří se a zbytek se překrystaluje z isopropanolu. Získá se 2-[2-(4-hydroxy-4-thienyl-2-piperi198192 dino)ethyl]-l,4-benzodioxan tající při 117 až
118 °C.
Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Směs 10 g 2-(2-tosyloxyethyl)-l,4-benzodioxanu, 10 g 4-piperidon-hydrochloridu, 20 g bezvodého uhličitanu sodného a 160 ml db methylformamidu se při teplotě místnosti 48 hodin intensivně míchá. Reakční směs se zfiltruje, zbytek se promyje malým množstvím dimethylformamidu a po filtraci se filtrát odpaří. Odparek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se extrahuje kyselinou chlorovodíkovou, extrakt se za chlazení zalkalizuje 50% vodným roztokem hydroxidu sodného a reextrahuje se methylenchloridem. Posledně zmíněný extrakt se vysuší á odpaří, čímž se získá 2-[2-(4-oxopiperidino)ethyl]-1,4-benzodioxan, který stáním ztuhne.
P ř í k 1 a d 2
K lithium-diisopropylamidu v 50 ml tetrahydrofuranu (připraven z 2,25 ml diisopropylaminu a 10 ml 1,6 N n-butyllithia v hexanu pod dusíkem při teplotě —-70 °C) se za míchání přidají 2 g thionaftenu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Po 1 hodině se přidá roztok 2,65 g 2-[2-(4-oxopiperidino)ethyl]-l,4-benzodioxanu ve 20 ml tetrahydrofuranu, směs se nechá přes noc stát a pak se rozloží přidáním 9 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Organická fáze se oddělí a po vysušení se odpaří. Krystalický zbytek se promyje vodou a po překrystalování ze směsi ethanolu a acetonu poskytne 2-[2- (4-hydr oxy-4-/2-benzothienyl/piperidino) ethyl]-1,4-benzodioxan o teplotě tání 175 až 178 °C.
P ř í k 1 a d 3
K roztoku 3,2 g 2-brompyridinu v 50 ml tetrahydrofuranu se za míchání při teplotě —75 °C přidá 12,5 ml 1,6 N n-butyllithia v hexanu. Po 1 hodině se za míchání přidá roztok 2,65 g 2-[2-(4-oxopiperidino)ethyl]-1,4-benzodioxanu v 10 mi tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá přes noc stát při teplotě místnosti, načež se rozloží přidáním 10 mililitrů nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Organická vrstva se oddělí, po vysušení se odpaří a zbytek se silně zalkalizuje vodným hydroxidem amonným. Směs se extrahuje ethylacetátem, extrakt se promyje vodou, vysuší se a odpaří. Odparek se suspenduje v 10 ml ethanolu, suspenze se neutralizuje ethanolickým chlorovodíkem a vyloučená sraženina se překrystaluje ze směsi ethanolu a diethyletheru. Získá se 2-(2-(4-hydroxy-4-/2-pyridyl/píperldlno)ethyl]l,4-benzodioxan-dihydrochlorid tající za rozkladu při 260 až 262 °C.
Analogicky připravený 3-pyridyl-isomer taje za rozkladu při 245 až 250 °C.
P ř í k 1 a d 4
Postupy popsanými v předchozích příkladech se z ekvivalentních množství odpovídajících výchozích látek připraví rovněž následující sloučeniny obecného vzorce II. Ve sloučeninách uvedených v následující tabulce je y — 2.
Číslo R X R‘ R“ Sůl Teplota tání (°C)
1 H 1 4-CH3-C&H4 OH HC1 190
2 H 1 4-CH3O-C6H4 OH HC1 155
3 H 1 4-F-C6H4 OH HBr 235
4 7-C1 CeH5 OH HBr 135—138
5 H 1 benzyl OH HC1 214
6 H 1 4-C1-C6H4 OH CH3SO3H 184—185
7 8-CH3 1 CeH5 OH HC1 202—203
8 7-CHs 1 , CeH5 OH HC1 225
9 8-OCH3 1 CeHs OH HC1 199—200
10 6,7-Cl 2 CeHs OH 225—227
11 6,7,8-Cl 3 C6H5 OH HC1 IČ*)
12 • H 1 C(CH3)3 OH CH3SO5H 182—185
13 H 1 2-pyridyl OH HC1 260—262
14 H · 1 3-pyridyl OH HC1 245—250
15 H 1 3-CF3-4-CI-C6H3 OH 219—220
16 H 1 l-benzothien-2-yl OH 175—178
) 3580, 1280 a 1033 cm1
Sloučeninami uvedenými v předchozí tabulce jsou následující látky:
tající po krystalizaci z ísopropanolu při 117až 118 °C;
1-3)
2-[2-(4-hydroxy-4/p-tolyl, p-methoxyfenyl nebo p-fluorfenyl/piperidino) ethyl ]-1,4-benzodioxan;
4)
7- chlor-2- [ 2- (4-hydroxy-4-fenylpiperidino) ethyl ]-l,4*benzodi- z oxan;
5—6)
2-[2-(4-hydroxy-4-/benzyl nebo p-chlorfenyl/piperidino] ethyl ]-1,4-benzodioxan;
7—11)
8- methyl-, 7-methyl-, 8-methoxy-, 6,7-dlchlor- nebo 6,7,8-trichlor-2-[2- (4-hydr oxy-4-f enylpiperidino) ethyl ]-1,4-benzodioxan;
12—16)
2-(2-(4-hydroxy-4-/terc.butyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, p-chlor-m-trifluorfenyl nebo l-benzothiofen-2-yl/piperidino) ethyl ] -1,4-benzodioxan.
Analogickým způsobem se připraví rovněž následující sloučeniny:
1-2- [ 2- (4-hydroxy-4-f enylpiperidino) ethyl]-1,4-benzodioxan tající po překrystalování z ísopropanolu při 141 až 143 °C;
[ ťsr] D — —44,8° (methanol).
Hydrochlorid této látky má teplotu tání
225 až 227 °C a [a]D — 36,5° (methanol);
d-2- (2- (4-hydroxy-4-f enylpiperidino) ethyl]-1,4-benzodioxan
Ό teplotě tání 141 až 143 °C;
[í«]d = +44,8 (methanol).
Hydrochlorid této látky má teplotu tání 225 až 227 °C a Md5=+36,5° (methanol);
2-(3-( 4-hydroxy-4-f enylpiperidino) propyl ]-1,4-benzodioxan o teplotě tání 95 až 98 °C (po krystalizaci z ísopropanolu).
Hydrochlorid této látky taje po překrystalování z ísopropanolu při 155 až 157 °C;
s 2-(2-(4-hydroxy-4-thienyl-2-piperidino) ethyl]-1,4-benzodioxan
2-[ 2-(4-hydroxy-4-f enylpiperidino)ethyl ] -1,4-benzoxathian-cyklamát o teplotě tání 176 °C;
2- [ 2- (4-f enylpiperidino) ethyl ] -1,4-benzodioxan tající po překrystalování z ísopropanolu při 142 ŮC..
Hydrochlorid této látky taje po překrystalování ze směsi ethanolu a diethyletheru při 203 °C;
2- (4-hydroxy-4-f enylpiperidinomethyl)-l,4-benzodioxan tající po krystalizaci z methanolu při 215 až 217 °C;
2-(2-( 4-hydroxy-4-f enylpiperidino) ethyl]-2,3-dihydrobenzof uran tající po krystalizaci ze směsi isopropanolu a petroletheru .při 107 °C.
Hydrochlorid této látky taje po překrystalování ze směsi ethanolu a diethyletheru při 185 až 187 °C.
P ř í k 1 a d 5
Tento příklad popisuje složení a přípravu
000 tablet, z nichž každá obsahuje 5 mg účinné látky.
Složení:
Složka Množství
2-(2-( 4-hydroxy-4-f enylpiperi-
dino) ethyl] -1,4-benzodioxan-
-hydrochlorid 50 g
mléčný cukr 1157 g
kukuřičný škrob 75 g
polyethylenglykol 6000 75 g
práškový mastek 75 g
stearát hořečnatý 18 g
vyčištěná voda podle potřeby
Příprava:
Všechny práškové složky se prošijí sítem o velikosti ok 0 6,mm, pak se ve vhodném mísiči smísí účinná látka s mléčným cukrem, mastkem, stearátem horečnatým a polovinou škrobu. Druhá polovina škrobu se suspenduje ve 40 ml vody a suspenze se vnese do vroucího roztoku polyethylenglykolu ve 150 ml vody. Vzniklá pasta se přidá k práškové směsi a granuluje se, popřípadě za přidání další vody. Granulát se suší přes noc při teplotě 35 °C, pak se protluče sítem o velikosti ok 1,2 mm a vylisují se z něj tablety o průměru 6,4 mm, opatřené ryskou k lámání.
V následující části je popsáno složení a příprava 10 000 kapslí, z nichž každá obsahuje 2,5 mg účinné látky.
Složení:
Složka Množství
1-2- [ 2- (4-hy dr oxy-4-f enylpíperidino) ethyl ] - 1,4-benzodioxan-hydrochlorid (a =—36,5°) 25 g mléčný cukr 1875 g práškový mastek 100 g
Příprava:
Všechny práškové složky se prošijí sítem o velikosti ok 0,6 mm, načež se účinná látka ve vhodném mísiči homogenizuje nejprve s mastkem a pak s mléčným cukrem. Získanou směsí se v plnicím zařízení plní želatinové kapsle č. 3 tak, aby každá obsahovala 200 miligramů směsi.
Analogickým způsobem se připraví rovněž tablety a tvrdé želatinové kapsle, obsahující další sloučeniny popsané v příkladech.

Claims (6)

PŘEDMĚT VYNALEZU
1. Způsob výroby nových 2-piperidinoalkyl-l,4-benzodioxanů obecného vzorce I
Ph (X^C|Í * 'Pit (I) ve kterém
Ph znamená 1,2-fenylenový zbytek, popřípadě substituovaný jedním až třemi stejnými či rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s nejvýše 7 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s nejvýše 7 atomy uhlíku, atomy halogenů a trlfluormethylovou skupinu,
X představuje kyslík nebo síru, m je celé číslo o hodnotě 0 nebo 1, n je celé číslo o hodnotě 1 až 4, každý ze symbolů p a q představuje celé číslo o hodnotě 1 až 3, přičemž součet Pr q má hodnotu 4, každý ze sýmbolů Ri a R2 znamená atom vodíku,
R3 představuje hydroxylovou skupinu a
Rd znamená alkylovou skupinu s nejvýše 7 atomy uhlíku, skupinu HPh-alkyl, kde alkyl obsahuje nejvýše 7 atomů uhlíku, skupinu HPh, thienylovou pyridylovou nebo benzothienylovou skupinu, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce III kde jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, kondenzují se sloučeninami obecného vzorce
R4-kov kde R4 má shora uvedený význam, načež se popřípadě získaná volná sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou nebo získaná adiční sůl s kyselinou na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl, a/nebo se získaná směs isomerů nebo racemátů popřípadě rozdělí na jednotlivé isomery nebo racemáty, a/nebo se získané racemáty popřípadě rozštěpí na optické antipody.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí za použití sloučenin
R4-lithium neb R4-Mg-halogen, kde R4 má shora uvedený význam.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce III, ve kterém
Ph znamená 1,2-fenylenový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkylové a alkoxylové skupiny obsahující vždy nejvýše 4 atomy uhlíku, atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu,
X představuje kyslík, m je celé číslo o hodnotě 0 nebo 1, n je celé číslo o hodnotě 2 až 4, každý se symbolů p a q znamená celé číslo o hodnotě 2, každý ze symbolů Ri a R2 znamená atom vodíku, kondenzují se sloučeninou
R4-kov
Ph I __________ {C , CO mi) kde
R4 znamená sekundární nebo terciární alkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, skupinu HPh—CH2, skupinu HPh, 2- nebo 3-thienylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu.
4. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující
1S se. tím, že se sloučeniny obecného vzorce lila (W&.) ve kterém
R znamená atom vodíku, alkylovou nebo alkoxylovou skupinu obsahující vždy nejvýše 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2, y je celé číslo o hodnotě 2 až 4 kondenzují se sloučeninami R‘-kov, kde
R‘ znamená sekundární nebo terciární alkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, skupinu Rx-fenyl, skupinu Rx-benzyl, 2- nebo 3-thienylovou skupinu nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu.
5. Způsob podle některého z bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce lila, ve kterém
R znamená atom vodíku, methylovou, ethylovou, methoxylovou či ethoxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2, y je číslo o hodnotě 2 nebo 3, kondenzují se sloučeninami R‘-kov, kde
R‘ znamená isopropylovou skupinu, Isobutylovou nebo terc.butylovou skupinu, benzylovou skupinu, skupinu Rx-fenyl, 2-, nebo 3-thienylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu.
6. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce lila, ve kterém
R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu, a to vždy v poloze 7 nebo 8, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2, y je číslo o hodnotě 2 nebo 3, kondenzují se sloučeninami R‘-kov, kde
R* znamená m- nebo p-Rx-fenylovou skupinu.
CS78412A 1975-06-23 1978-01-20 Způsob výroby nových 2-piperidínoalky]-l;4-benzodioxanů CS198192B2 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS78412A CS198192B2 (cs) 1975-06-23 1978-01-20 Způsob výroby nových 2-piperidínoalky]-l;4-benzodioxanů

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/589,118 US4039676A (en) 1975-06-23 1975-06-23 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxans
CS411376A CS198190B2 (cs) 1975-06-23 1976-06-22 Způsob výroby nových 2-piperidinoalkyl-l,4-b3nzodioxanů
CS78412A CS198192B2 (cs) 1975-06-23 1978-01-20 Způsob výroby nových 2-piperidínoalky]-l;4-benzodioxanů

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS198192B2 true CS198192B2 (cs) 1980-05-30

Family

ID=25745954

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS78412A CS198192B2 (cs) 1975-06-23 1978-01-20 Způsob výroby nových 2-piperidínoalky]-l;4-benzodioxanů
CS78411A CS198191B2 (en) 1975-06-23 1978-01-20 Method of producting new 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxanes
CS78413A CS198193B2 (cs) 1975-06-23 1978-01-20 Způsob výroby nových 2-piperidinoalkyl-l,4-benžodioxanů

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS78411A CS198191B2 (en) 1975-06-23 1978-01-20 Method of producting new 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxanes
CS78413A CS198193B2 (cs) 1975-06-23 1978-01-20 Způsob výroby nových 2-piperidinoalkyl-l,4-benžodioxanů

Country Status (1)

Country Link
CS (3) CS198192B2 (cs)

Also Published As

Publication number Publication date
CS198193B2 (cs) 1980-05-30
CS198191B2 (en) 1980-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1341044C (en) Benzopyrido piperidine, piperidylidene and peperazine compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use
EP0330673A1 (en) Benzo 5,6]cycloheptapyridines, compositions and methods of use
CZ283619B6 (cs) Použití derivátů kyseliny benzoové pro výrobu farmaceutických prostředků, deriváty kyseliny benzoo vé, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
DE1920037A1 (de) Neue 1,2,4-Oxadiazol-Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben
US3764606A (en) 9,9-di-substituted -6,7-benzomorphans
DE69420394T2 (de) Pyrrolopyridinderivate als dopaminrezeptor liganden
DK141097B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(1-(omega-phenylalkyl)-piperidyl-4)-n-(alfa-pyridyl)-carbosylsyreamider eller fysiologisk acceptable salte heraf
US3998832A (en) Anti-diarrheal compounds
AU2006201994A1 (en) New phenylpyridinylpiperazine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3491103A (en) Certain 4h-benzo(4,5)cyclohepta-(1,2-b) thiophenes
UA52681C2 (uk) Похідні 1,2,3,4-тетрагідро-бензофуро[3,2,-c]піридину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі
US3899494A (en) Substituted 6-phenyl benzo-naphthyridines
DK149133B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-(diphenylmethylen)- l-piperidinyl)- eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf
IE852085L (en) 1,6-naphthyridine derivatives
NO167863B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive, kondenserte, heterocykliske tetrahydroaminokinolinoler.
CS198192B2 (cs) Způsob výroby nových 2-piperidínoalky]-l;4-benzodioxanů
JPH08501548A (ja) 抗精神病薬としての環状ベンジルアミノ、ベンジルアミド及びベンジルイミド誘導体
CA1269384A (en) Cns-suppressant 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl-alkyl)- pyridine derivatives
US3847923A (en) N-(1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidine-4-carbonyloxy)succinimide and glutarimide
WO1992006958A1 (en) 4-acetoxy-piperidine derivatives, process for their preparation and use as a muscarinic m3-receptor antagonist
US5137894A (en) 4-(4-Piperidinyl-thieno[3,2-c]pyridine derivatives of n-alkylglutarimides
CS198190B2 (cs) Způsob výroby nových 2-piperidinoalkyl-l,4-b3nzodioxanů
DE60006029T2 (de) 1-Aza-2-alkyl-6-aryl-cycloalkanen zur Verbesserung des Gedächtnisses
JPH02225481A (ja) 新規ビス(アリール)アルケン誘導体、それらの製造法ならびにそれらを含有する医薬品組成物
WO2009015867A1 (en) Substituted aryl or heteroarylpiperdine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators