CS198192B2 - Způsob výroby nových 2-piperidínoalky]-l;4-benzodioxanů - Google Patents
Způsob výroby nových 2-piperidínoalky]-l;4-benzodioxanů Download PDFInfo
- Publication number
- CS198192B2 CS198192B2 CS78412A CS41278A CS198192B2 CS 198192 B2 CS198192 B2 CS 198192B2 CS 78412 A CS78412 A CS 78412A CS 41278 A CS41278 A CS 41278A CS 198192 B2 CS198192 B2 CS 198192B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- compounds
- formula
- integer
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- -1 R 1 -phenyl Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- KLYCPFXDDDMZNQ-UHFFFAOYSA-N Benzyne Chemical compound C1=CC#CC=C1 KLYCPFXDDDMZNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QDMKBDGBEZMNRY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]piperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CCC1OC2=CC=CC=C2OC1 QDMKBDGBEZMNRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100231508 Caenorhabditis elegans ceh-5 gene Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAWRUQMKWRUBJZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethyl)-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CC2OC3=CC=CC=C3OC2)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 QAWRUQMKWRUBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBJGMUOIXKNSEK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CCC2OC3=CC=CC=C3OC2)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 SBJGMUOIXKNSEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNOHEURZXUKFHT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]-4-phenylpiperidine Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CCN(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 XNOHEURZXUKFHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNUVNAGRMXWMNF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]-4-pyridin-2-ylpiperidin-4-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCC2OC3=CC=CC=C3OC2)CCC1(O)C1=CC=CC=N1 SNUVNAGRMXWMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSXGISSRCZNZNQ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)propyl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CCCC2OC3=CC=CC=C3OC2)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 DSXGISSRCZNZNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methylpropane Chemical compound COCC(C)C ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical class CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHSOOAWURRKYMM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzoxathiine Chemical class C1=CC=C2OCCSC2=C1 NHSOOAWURRKYMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZDQKYKYHYKLRG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCC1OC2=CC=CC=C2OC1 IZDQKYKYHYKLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAUNAMXMQOCPEI-UHFFFAOYSA-N 4-(1-benzothiophen-2-yl)-1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1=CC=C2SC(C3(CCN(CCC4OC5=CC=CC=C5OC4)CC3)O)=CC2=C1 BAUNAMXMQOCPEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(O)CCNCC1 KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBJGMUOIXKNSEK-GOSISDBHSA-N OC1(CCN(CC1)CC[C@@H]1COC2=C(O1)C=CC=C2)C2=CC=CC=C2 Chemical compound OC1(CCN(CC1)CC[C@@H]1COC2=C(O1)C=CC=C2)C2=CC=CC=C2 SBJGMUOIXKNSEK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- SXSVTGQIXJXKJR-UHFFFAOYSA-N [Mg].[Ti] Chemical compound [Mg].[Ti] SXSVTGQIXJXKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical class C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJQNVZVOTKFLIU-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium-4-one;chloride Chemical compound Cl.O=C1CCNCC1 GJQNVZVOTKFLIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical class O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004717 pyruvic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009153 reflex inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových 2-piperidinoalkyl-l-benzofuranů nebo -1,4-benzodioxanů, obecného vzorce I
Ph (X)^ / cu
J?a (ÍJ ve kterém
Ph znamená 1,2-fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním až třemi stejnými či rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkylové skupinny, nižší alkoxyskupiny, atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu,
X představuje kyslík nebo síru, m je celé číslo o hodnotě 0 nebo 1, n je celé číslo o hodnotě 1 až 4, každý ze symbolů p a q představuje celé číslo o hodnotě 1 až 3, přičemž součet p+q má hodnotu 4, každý ze symbolů Ri a Rž znamená atom vodíku,
R3 představuje hydroxylovou skupinu a
R4 znamená nižší alkylovou skupinu, skupinu HPh-nižší alkyl nebo HPh, thienylovou, pyridylovou nebo benzothienylovou skupinu, a jejich adičních solí s kyselinami, zejména terapeuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.
V předchozím i následujícím textu se výrazem „nižší“ označují zbytky a sloučeniny obsahující nejvýše 7, s výhodou 4 a zejména 1 nebo 2 atomy uhlíku a výrazem „vyšší“ se označují zbytky obsahující 8 až 20 atomů uhlíku, s výhodou 10 až 16 atomů.
1,2-fenylový zbytek ve významu symbolu Ph je s výhodou monosubstituovaný, přičemž substituenty jsou ilustrovány následujícím výčtem: nižší alkylové skupiny, například skupina methylová, ethylová, n- nebo isopropylová či -butylová, nižší alkoxyskupiny, například methoxyskupina, ethoxyskupina, nnebo isopropoxy- či butoxyskupina, atomy halogenů, například fluoru, chloru nebo bromu, nebo trifluormethylová skupina.
Z výše zmíněných celých čísel má m s výhodou hodnotu 1 v případě, že obecný vzorec I představuje 1,4-benzodioxany nebo 1,4-benzoxathiany, nebo hodnotu 0 v případě, že obecný vzorec I představuje 1-benzofurany. Alkylenovou skupinou ve významu seskupení CjiH2n je s výhodou skupina methy198192 lenová, 1,1- nebo 1,2-ethylenová, 1,2- nebo
1,3-propylenová, 1,2-, 1,3- nebo 1,4-butylenová a každý ze symbolů p a q má s výhodou hodnotu 2.
Nižší alkylovou skupinou ve významu symbolu R4 je s výhodou sekundární nebo terciární alkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, jako skupina isopropylová, iso- nebo terc.butylová, -pentylová či -hexylová. Aralkylovou skupinou ve významu symbolu Ré je s výhodou skupina HPh—CnH2n-, například skupina benzylová nebo 1- či 2-fenylethylová. Zvlášť výhodnými skupinami ve významu symbolu R4 jsou fenylové skupiny vzorce HPh, již jmenované výše.
Vzhledem k tomu, že sloučeniny obecného vzorce I obsahují nejméně jeden atom dusíku, mohou se vyskytovat ve formě-adičních solí s kyselinami, zejména terapeuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, například těch, které jsou odvozeny od níže uvedených kyselin.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují cenné farmakologické účinky, například účinek analgetický a hlavně neuroleptický, přičemž jejich příznivé vlastnosti se dalekosáhle liší (v závislosti na dávce] od extrapyramidálních vedlejších účinků. Toto ostré oddělení druhu účinku nebylo dosud pozorováno u jiných neuroleptických činidel, například u haloperidolu. Zmíněné vlastnosti je možno prokázat pokusy na zvířatech, zejména na savcích, jako například na myších, krysách, psech a zejména na opicích. Sloučeniny podle vynálezu je možno zvířatům podávat enterálně, například orálně, nebo parenterálně, například subkutánně, intraperitoneálně nebo intravenózně, a to například ve formě želatinových kapslí, suspenzí obsahujících škrob, vodných roztoků či suspenzí. Při orálním podání se používají dávky zhruba od 0,1 do 10 mg/kg/den, s výhodou cca 0,5 až 5 mg/kg/den a zejména 1 až 2,5 mg/kg/den. Popisované sloučeniny, například 2-(2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)ethyl]-1,4-benzodioxan nebo jeho hydrochlorid, způsobují při orálním podání ve shora uvedených dávkách, zejména v dávce zhruba mezi 0,5 a 5 mg/kg/den, u opic inhibici reflexu projevujícího se tak, že zvířata uvádějí v činnost příslušné zařízení, aby se zbavila nepříjemných podnětů. Tento test se provádí následujícím způsobem:
Opicím se v určitých časových intervalech dávají do nohou elektrické šoky. Zvířata se mohou těmto elektrickým impulsům vyhnout tím, že zmačknou tlačítko. Opice se vycvičí tak, aby zmačkly tlačítko ještě před tím, než dojde k elektrickému výboji. Každé stisknutí tlačítka posune elektrický šok o 20 sekund. Opomene-li opice během 20 sekund tlačítko stisknout dostává krátké elektrické šoky (0,5 sekundy) každých 20 sekund až do nejbližšího stisknutí tlačítka. Za kontrolních podmínek mačkají opice tlačítko poměrně stálou rychlostí, takže zřídkakdy dostanou více než 5 nebo 6 šoků během čtyřhodinového trvání pokusu. Nové sloučeniny zkoušené co do neuroleptických účinků potlačují toto naučené podmíněné chování pokusných zvířat. Blokování této vlastnosti se projevuje potlačením schopnosti vyhnout se elektrickému šoku, takže pokusná zvířata dostanou podstatně vyšší počet šoků.
Dále vyvolávají nové sloučenny ve shora uvedené orálně podané dávce, zejména v dávce mezi cca 5 a 10 mg/kg/den, u myší analgetické účinky. Tyto účinky je. možno prokázat jednak testem, při němž pokusná zvířata odtahují ocas z místa bolestivého podnětu a jednak testem na bolestivých křečík vyvolaných podáním fenylchinonu. Při prvně zmíněném testu se na ocas samce krysy zaměří proud tepla a měří se doba ozáření. Koncem tohoto časového intervalu je moment, kdy zvíře odtáhne svůj ocas z ozařované oblasti. Dráždění teplem se nikdy neaplikuje déle něž 10 sekund. Před podáním testované sloučeniny se u každého zvířete zjistí časová hodnota (kontrolní hodnota). Pro stanovení přítomnosti analgetických účinků se vypočte průměr z kontrolních hodnot a připočtou se k němu tři odchylky od standardu.
Časové hodnoty, získané u zvířat po aplikaci testované sloučeniny, ležící nad shora uvedenou zvýšenou průměrnou hodnotou, svědčí o analgetickém účinku.
Při testu na bolestivých křečích se samečkům myší za 20 minut po orální aplikaci sloučenin podle vynálezu intraperitoneální injekcí podá 2,5 mg/kg fenylchinonu, načež se zjišťuje počet myší, které se po 5 až 15 minutách po injekci svíjejí bolestí. V případě analgetického účinku testované sloučeniny zvířata své chování nemění.
Sloučeniny podle vynálezu lze v souhlase s tím, co bylo uvedeno výše, používat jako analgetická a s výhodou jako neuroleptická činidla, například k ošetřování stavu agresivity, vzrušení, úzkosti a bolesti u zvířat, s výhodou u savců. Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž používat jako meziprodukty pro přípravu jiných cenných, zejména farmakologicky účinných látek.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
Ph znamená 1,2-fenylenový zbytek, popřípadě substituenty nezávisle na sobě vybraným i ze skupiny zahrnující alkylové a alkoxylové skupiny obsahující vždy nejvýše 4 atomy uhlíku, atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu,
X představuje kyslík, m je celé číslo o hodnotě 0 nebo 1, n je celé číslo o hodnotě 2 až 4, každý ze symbolů p a q má hodnotu 2, každý ze symbolů Ri a Rz znamená atom vodíku,
Rs představuje hydroxylovou skupinu a
R4 znamená sekundární nebo terciární alkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, skupinu HPh-CHz, skupinu HPh, 2- nebo 3-thienylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu, a terapeuticky upotřebitelné adič198192 ní soli těchto sloučenin s kyselinami.
Zvlášť výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce II
ve kterém '
R znamená atom vodíku, alkylovou nebo alkoxylovou skupinu obsahující vždy nejvýše 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, ,x je číslo o hodnotě 1 nebo 2, y je celé číslo o hodnotě 2 až 4,
R“ představuje hydroxylovou skupinu, a R‘. znamená sekundární nebo terciární alkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, skupinu Rx-fenyl, skupinu Rx-benzyl, 2- nebo 3-thienylovou skupinu nebo 2-, 3- či 4-pyridylovou skupinu, a terapeuticky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Zejména výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém
R znamená atom vodíku, methylovou, eťhylovou, methoxylovou či ethoxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2, y je číslo o hodnotě 2 nebo 3,
R“ představuje hydroxylovou skupinu a R‘ znamená isopropylovou skupinu, isobutylovou nebo terc.butylovou skupinu, benzylovou skupinu, skupinu Rx-fenyl, 2- nebo 3-thienylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu, a terapeuticky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém
R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, methoxyskupinu, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu, a to vždy v poloze 7 nebo 8, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2, y je číslo o hodnotě 2 nebo 3,
R“ představuje hydroxylovou skupinu a R‘ znamená m- nebo p-Rx-fenylovou skupinu a terapeuticky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Sloučeniny podle vynálezu se vyrábějí o sobě známým způsobem tak, že se sloučeniny obecného vzorce III (CM
Ph
I fc t { 0 I Rl (III)
CO kde jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, kondenzují se sloučeninami obecného vzorce
R<-kov kde
Rr má shora uvedený význam.
Shora zmíněnými reakčními činidly jsou s výhodou lithné nebo halogenmagnesiové (Grígnardovy) sloučeniny. Reakce se provádí o sobě známým způsobem, s výhodou v přítomnosti polárních rozpouštědel, jako etherů s otevřeným řetězcem nebo cyklických etherů, například diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo dioxanu.
V závislosti na reakčních podmínkách se výsledné látky získávají ve volné formě nebo ve formě adičních solí s kyselinami, které rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Získané soli je. možno o sobě známým způsobem, například působením silných bází, jako hydroxidů kovů nebo hydroxidu amonného, působením bazických solí nebo iontoměničů, jako hydroxidů či uhličitanů alkalických kovů, převádět na volná sloučeniny. Naopak je zase možno získané volné báze převádět na soli s organickými nebo anorganickými kyselinami. K přípravě adičních solí s kyselinami se používají zejména kyseliny poskytující terapeuticky upotřebitelné soli, Takovýmito kyselinami jsou například anorganické kyseliny, jako silné minerální kyseliny, například halogenovodíkové kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, bromovodíková nebo jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná nebo kyselina chloristá, organické kyseliny, například alifatické nebo aromatické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako kyselina mravenčí, octová, propionová, jantarová, glykolová, mléčná, vinnná, citrónová, maleinová, hydroxymaleinová nebo pyrohroznová, kyselina fenyloctová, benzoová, p-aminobenzoová, anthranilová, p-hydroxybenzoová, salicylová nebo p-aminosalicylová, kyselina pamová, nikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, hydroxyethansulfanová a ethylensulfonová, halogenbenzensulfonové kyseliny, toluensulfonové a naftalensulfonové kyseliny, kyselina sulfanilová, cyklohexansulfamová nebo askorbová. Tyto nebo i jiné soli nových sloučenin, jako například pikráty, mohou rovněž sloužit i k čištění získaných volných sloučenin. Přitom se postupuje tak, že se volné sloučeniny převedou na soli, tyto se oddělí a znovu se z nich uvolní odpovídající volné sloučeniny.
Vzhledem k úzkému vztahu mezi novými sloučeninami ve volné formě adičních solí s kyselinami se v předchozím i následujícím textu tam, kde' to má smysl a účel, míní pod volnými sloučeninami popřípadě i odpovídající adiční soli s kyselinami.
Výchozí látky obecného vzorce III jsou nové, lze je však připravit o sobě známými metodami, jako například metodami popsanými níže v příkladech provedení.
Výchozí látky obecného vzorce IH je možno získat například reakcí odpovídajících piperidonů s reaktivními estery obecného vzorce IV.
/ ,(X)ÍK
Z M H -Y
í)V) ve kterém
Y znamená reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu.
Reaktivní esterifikovanou hyúroxyskupinou je například hydroxyskupina esterifikovaná silnou anorganickou či organickou kyselinou, především halogenovodíkovou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou nebo jodovodíkovu, kyselinu sírovou nebo aromatickou sulfonovou kyselinou, například p-toluensulfonovou nebo p-brombenzensulfonovou kyselinou. Kondenzace se s výhodou provádí v přítomnosti bázických kondenzačních činidel, například hydroxidů, uhličitanů nebo hydrůgenuhličitanů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, ajko hydroxidu nebo uhličitanu sodného,. draselného či vápenatého, hydridů, nižších alkoxidů nebo nižších alkanoátů alkalických kovů, jako natriumhydridu, methoxidu sodného či octanu sodného, nebo organických terciárních dusíkatých bází, jako nižších trialkylaminů nebo pyridinů, například triethylaminu nebo lutidinu.
Výchozí látky a výsledné produkty obecných vzorců I až IV, které představují směsi isomerů je možno dělit o sobě známými metodami, například frakční destilací, krystalizaci a/nebo chromatografií, na jednotlivé isomery. Racemické produkty je možno štěpit na optické antipody, například oddělením jejich diastereoisomerních solí, jako například frakční krystalizaci d- nebo 1-tatarátů nebo α-methylbenzylamoniových solí.
Shora uvedené reakce se provádějí o sobě známými metodami, v přítomnosti nebo nepřítomnosti ředidel, s výhodou v takových ředidlech, která jsou vůči reakčním složkám inertní a tyto rozpouštějí, katalyzátorů, kondenzačních a neutralizačních činidel a/nebo v inertní atmosféře, za chlazení, při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě, s výhodou za varu použitého rozpouštědla, při normálním nebo zvýšeném tlaku.
Vynález zahrnuje 1 ty modifikace způsobu podle vynálezu, při nichž se jako výchozí materiál použije meziprodukt získaný v libovolném stupni postupu, který se pak podrobí zbývajícím reakcím, nebo při nichž se výchozí materiál tvoří za reakčních podmínek, nebo při nichž se výchozí látka používá ve formě soli nebo opticky čistých antipodů.
Při práci způsobem podle vynálezu se s výhodou používají ty výchozí látky, které vedou k přípravě shora zmíněných zvlášť cenných sloučenin, zejména sloučenin obecného vzorce II.
Farmakologicky upotřebitelné sloučeniny podle vynálezu je možno používat například k přípravě farmaceutických preparátů obsahujících účinné množství aktivní látky společně nebo ve směsi s nosnými látkami vhodnými k enterálnímu nebo parenteráínlmu podání. S výhodou se používají tablety nebo želatinové kapsle, které obsahují účinnou látku společně s ředidly, například laktózou, dextrózou, třtinovým cukrem, mannítem, sorbitem, celulózou a/nebo glycinem, a kluznými látkami, například křemelinou, mastkem, kyselinou stearovou nebo jejími solemi, jako stearátem hořečnatým nebo vápenatým, a/nebo polyethylenglykoly. Tablety obsahují rovněž pojidla, například křemičitan horečná tohlinitý, škrobovou pastu, želatinu, tragant, methylcelulózu, natriumkarboxymethylcelulózu a/nebo polyvinylpyrrolidon a, je-li to žádoucí, látky způsobující rozpad tablet, jako například škroby, agar, alginovou kyselinu nebo její soli, jako alginát sodný, enzymy nebo pojidla a/nebo šumivé směsi, nebo adsorpční činidla, barviva, chuťové přísady a sladidla. Injekčními preparáty jsou s výhodou isotonické vodné roztoky nebo suspenze, a čípky jsou v prvé řadě tukové emulze nebo suspenze. Farmakologické preparáty mohou, být sterilizovány a/ /nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako například konzervační přísady, stabilizátory, smáčedla a/nebo emulgáťory, látky usnadňující rozpouštění soli k regulaci osmotického tlaku a/nebo pufry. Předmětné farmaceutické preparáty, které, je-li to žádoucí, mohou obsahovat i jiné farmakologicky cenné látky, se vyrábějí o sobě známými postupy, například běžnými mísícími, granulačními nebo dražírovacími postupy a obsahují zhruba od 0,1 do cca 75 %, zejména zhruba od 1 do cca 50 % účinné látky.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech jsou teploty udávány ve stupních Celsia. Pokud není uvedeno jinak, provádí se odpařování rozpouštědel v těchto příkladech za sníženého tlaku.
Přikladl
K 16 ml 1,6 N butyllithia v hexanu se v dusíkové atmosféře za míchání při teplotě —75 stupňů Celsia přikape roztok 1,9 g thiofenu ve 25 ml tetrahydrofuranu. Po 15 minutách se za míchání přikape roztok 4 g 2-[2-(4-oxopiperidino) ethyl ]-l,4-benzodloxanu ve 25 ml tetrahydrofuranu, směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a přidá se k ní 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Organická vrstva se oddělí, odpaří se a zbytek se překrystaluje z isopropanolu. Získá se 2-[2-(4-hydroxy-4-thienyl-2-piperi198192 dino)ethyl]-l,4-benzodioxan tající při 117 až
118 °C.
Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Směs 10 g 2-(2-tosyloxyethyl)-l,4-benzodioxanu, 10 g 4-piperidon-hydrochloridu, 20 g bezvodého uhličitanu sodného a 160 ml db methylformamidu se při teplotě místnosti 48 hodin intensivně míchá. Reakční směs se zfiltruje, zbytek se promyje malým množstvím dimethylformamidu a po filtraci se filtrát odpaří. Odparek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se extrahuje kyselinou chlorovodíkovou, extrakt se za chlazení zalkalizuje 50% vodným roztokem hydroxidu sodného a reextrahuje se methylenchloridem. Posledně zmíněný extrakt se vysuší á odpaří, čímž se získá 2-[2-(4-oxopiperidino)ethyl]-1,4-benzodioxan, který stáním ztuhne.
P ř í k 1 a d 2
K lithium-diisopropylamidu v 50 ml tetrahydrofuranu (připraven z 2,25 ml diisopropylaminu a 10 ml 1,6 N n-butyllithia v hexanu pod dusíkem při teplotě —-70 °C) se za míchání přidají 2 g thionaftenu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Po 1 hodině se přidá roztok 2,65 g 2-[2-(4-oxopiperidino)ethyl]-l,4-benzodioxanu ve 20 ml tetrahydrofuranu, směs se nechá přes noc stát a pak se rozloží přidáním 9 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Organická fáze se oddělí a po vysušení se odpaří. Krystalický zbytek se promyje vodou a po překrystalování ze směsi ethanolu a acetonu poskytne 2-[2- (4-hydr oxy-4-/2-benzothienyl/piperidino) ethyl]-1,4-benzodioxan o teplotě tání 175 až 178 °C.
P ř í k 1 a d 3
K roztoku 3,2 g 2-brompyridinu v 50 ml tetrahydrofuranu se za míchání při teplotě —75 °C přidá 12,5 ml 1,6 N n-butyllithia v hexanu. Po 1 hodině se za míchání přidá roztok 2,65 g 2-[2-(4-oxopiperidino)ethyl]-1,4-benzodioxanu v 10 mi tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá přes noc stát při teplotě místnosti, načež se rozloží přidáním 10 mililitrů nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Organická vrstva se oddělí, po vysušení se odpaří a zbytek se silně zalkalizuje vodným hydroxidem amonným. Směs se extrahuje ethylacetátem, extrakt se promyje vodou, vysuší se a odpaří. Odparek se suspenduje v 10 ml ethanolu, suspenze se neutralizuje ethanolickým chlorovodíkem a vyloučená sraženina se překrystaluje ze směsi ethanolu a diethyletheru. Získá se 2-(2-(4-hydroxy-4-/2-pyridyl/píperldlno)ethyl]l,4-benzodioxan-dihydrochlorid tající za rozkladu při 260 až 262 °C.
Analogicky připravený 3-pyridyl-isomer taje za rozkladu při 245 až 250 °C.
P ř í k 1 a d 4
Postupy popsanými v předchozích příkladech se z ekvivalentních množství odpovídajících výchozích látek připraví rovněž následující sloučeniny obecného vzorce II. Ve sloučeninách uvedených v následující tabulce je y — 2.
| Číslo | R | X | R‘ | R“ | Sůl | Teplota tání (°C) |
| 1 | H | 1 | 4-CH3-C&H4 | OH | HC1 | 190 |
| 2 | H | 1 | 4-CH3O-C6H4 | OH | HC1 | 155 |
| 3 | H | 1 | 4-F-C6H4 | OH | HBr | 235 |
| 4 | 7-C1 | CeH5 | OH | HBr | 135—138 | |
| 5 | H | 1 | benzyl | OH | HC1 | 214 |
| 6 | H | 1 | 4-C1-C6H4 | OH | CH3SO3H | 184—185 |
| 7 | 8-CH3 | 1 | CeH5 | OH | HC1 | 202—203 |
| 8 | 7-CHs | 1 , | CeH5 | OH | HC1 | 225 |
| 9 | 8-OCH3 | 1 | CeHs | OH | HC1 | 199—200 |
| 10 | 6,7-Cl | 2 | CeHs | OH | — | 225—227 |
| 11 | 6,7,8-Cl | 3 | C6H5 | OH | HC1 | IČ*) |
| 12 | • H | 1 | C(CH3)3 | OH | CH3SO5H | 182—185 |
| 13 | H | 1 | 2-pyridyl | OH | HC1 | 260—262 |
| 14 | H · | 1 | 3-pyridyl | OH | HC1 | 245—250 |
| 15 | H | 1 | 3-CF3-4-CI-C6H3 | OH | 219—220 | |
| 16 | H | 1 | l-benzothien-2-yl | OH | — | 175—178 |
) 3580, 1280 a 1033 cm1 lí
Sloučeninami uvedenými v předchozí tabulce jsou následující látky:
tající po krystalizaci z ísopropanolu při 117až 118 °C;
1-3)
2-[2-(4-hydroxy-4/p-tolyl, p-methoxyfenyl nebo p-fluorfenyl/piperidino) ethyl ]-1,4-benzodioxan;
4)
7- chlor-2- [ 2- (4-hydroxy-4-fenylpiperidino) ethyl ]-l,4*benzodi- z oxan;
5—6)
2-[2-(4-hydroxy-4-/benzyl nebo p-chlorfenyl/piperidino] ethyl ]-1,4-benzodioxan;
7—11)
8- methyl-, 7-methyl-, 8-methoxy-, 6,7-dlchlor- nebo 6,7,8-trichlor-2-[2- (4-hydr oxy-4-f enylpiperidino) ethyl ]-1,4-benzodioxan;
12—16)
2-(2-(4-hydroxy-4-/terc.butyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, p-chlor-m-trifluorfenyl nebo l-benzothiofen-2-yl/piperidino) ethyl ] -1,4-benzodioxan.
Analogickým způsobem se připraví rovněž následující sloučeniny:
1-2- [ 2- (4-hydroxy-4-f enylpiperidino) ethyl]-1,4-benzodioxan tající po překrystalování z ísopropanolu při 141 až 143 °C;
[ ťsr] D — —44,8° (methanol).
Hydrochlorid této látky má teplotu tání
225 až 227 °C a [a]D — 36,5° (methanol);
d-2- (2- (4-hydroxy-4-f enylpiperidino) ethyl]-1,4-benzodioxan
Ό teplotě tání 141 až 143 °C;
[í«]d = +44,8 (methanol).
Hydrochlorid této látky má teplotu tání 225 až 227 °C a Md5=+36,5° (methanol);
2-(3-( 4-hydroxy-4-f enylpiperidino) propyl ]-1,4-benzodioxan o teplotě tání 95 až 98 °C (po krystalizaci z ísopropanolu).
Hydrochlorid této látky taje po překrystalování z ísopropanolu při 155 až 157 °C;
s 2-(2-(4-hydroxy-4-thienyl-2-piperidino) ethyl]-1,4-benzodioxan
2-[ 2-(4-hydroxy-4-f enylpiperidino)ethyl ] -1,4-benzoxathian-cyklamát o teplotě tání 176 °C;
2- [ 2- (4-f enylpiperidino) ethyl ] -1,4-benzodioxan tající po překrystalování z ísopropanolu při 142 ŮC..
Hydrochlorid této látky taje po překrystalování ze směsi ethanolu a diethyletheru při 203 °C;
2- (4-hydroxy-4-f enylpiperidinomethyl)-l,4-benzodioxan tající po krystalizaci z methanolu při 215 až 217 °C;
2-(2-( 4-hydroxy-4-f enylpiperidino) ethyl]-2,3-dihydrobenzof uran tající po krystalizaci ze směsi isopropanolu a petroletheru .při 107 °C.
Hydrochlorid této látky taje po překrystalování ze směsi ethanolu a diethyletheru při 185 až 187 °C.
P ř í k 1 a d 5
Tento příklad popisuje složení a přípravu
000 tablet, z nichž každá obsahuje 5 mg účinné látky.
Složení:
Složka Množství
| 2-(2-( 4-hydroxy-4-f enylpiperi- | |
| dino) ethyl] -1,4-benzodioxan- | |
| -hydrochlorid | 50 g |
| mléčný cukr | 1157 g |
| kukuřičný škrob | 75 g |
| polyethylenglykol 6000 | 75 g |
| práškový mastek | 75 g |
| stearát hořečnatý | 18 g |
| vyčištěná voda | podle potřeby |
Příprava:
Všechny práškové složky se prošijí sítem o velikosti ok 0 6,mm, pak se ve vhodném mísiči smísí účinná látka s mléčným cukrem, mastkem, stearátem horečnatým a polovinou škrobu. Druhá polovina škrobu se suspenduje ve 40 ml vody a suspenze se vnese do vroucího roztoku polyethylenglykolu ve 150 ml vody. Vzniklá pasta se přidá k práškové směsi a granuluje se, popřípadě za přidání další vody. Granulát se suší přes noc při teplotě 35 °C, pak se protluče sítem o velikosti ok 1,2 mm a vylisují se z něj tablety o průměru 6,4 mm, opatřené ryskou k lámání.
V následující části je popsáno složení a příprava 10 000 kapslí, z nichž každá obsahuje 2,5 mg účinné látky.
Složení:
Složka Množství
1-2- [ 2- (4-hy dr oxy-4-f enylpíperidino) ethyl ] - 1,4-benzodioxan-hydrochlorid (a =—36,5°) 25 g mléčný cukr 1875 g práškový mastek 100 g
Příprava:
Všechny práškové složky se prošijí sítem o velikosti ok 0,6 mm, načež se účinná látka ve vhodném mísiči homogenizuje nejprve s mastkem a pak s mléčným cukrem. Získanou směsí se v plnicím zařízení plní želatinové kapsle č. 3 tak, aby každá obsahovala 200 miligramů směsi.
Analogickým způsobem se připraví rovněž tablety a tvrdé želatinové kapsle, obsahující další sloučeniny popsané v příkladech.
Claims (6)
1. Způsob výroby nových 2-piperidinoalkyl-l,4-benzodioxanů obecného vzorce I
Ph (X^C|Í * 'Pit (I) ve kterém
Ph znamená 1,2-fenylenový zbytek, popřípadě substituovaný jedním až třemi stejnými či rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s nejvýše 7 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s nejvýše 7 atomy uhlíku, atomy halogenů a trlfluormethylovou skupinu,
X představuje kyslík nebo síru, m je celé číslo o hodnotě 0 nebo 1, n je celé číslo o hodnotě 1 až 4, každý ze symbolů p a q představuje celé číslo o hodnotě 1 až 3, přičemž součet Pr q má hodnotu 4, každý ze sýmbolů Ri a R2 znamená atom vodíku,
R3 představuje hydroxylovou skupinu a
Rd znamená alkylovou skupinu s nejvýše 7 atomy uhlíku, skupinu HPh-alkyl, kde alkyl obsahuje nejvýše 7 atomů uhlíku, skupinu HPh, thienylovou pyridylovou nebo benzothienylovou skupinu, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce III kde jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, kondenzují se sloučeninami obecného vzorce
R4-kov kde R4 má shora uvedený význam, načež se popřípadě získaná volná sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou nebo získaná adiční sůl s kyselinou na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl, a/nebo se získaná směs isomerů nebo racemátů popřípadě rozdělí na jednotlivé isomery nebo racemáty, a/nebo se získané racemáty popřípadě rozštěpí na optické antipody.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí za použití sloučenin
R4-lithium neb R4-Mg-halogen, kde R4 má shora uvedený význam.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce III, ve kterém
Ph znamená 1,2-fenylenový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkylové a alkoxylové skupiny obsahující vždy nejvýše 4 atomy uhlíku, atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu,
X představuje kyslík, m je celé číslo o hodnotě 0 nebo 1, n je celé číslo o hodnotě 2 až 4, každý se symbolů p a q znamená celé číslo o hodnotě 2, každý ze symbolů Ri a R2 znamená atom vodíku, kondenzují se sloučeninou
R4-kov
Ph I __________ {C , CO mi) kde
R4 znamená sekundární nebo terciární alkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, skupinu HPh—CH2, skupinu HPh, 2- nebo 3-thienylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu.
4. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující
1S se. tím, že se sloučeniny obecného vzorce lila (W&.) ve kterém
R znamená atom vodíku, alkylovou nebo alkoxylovou skupinu obsahující vždy nejvýše 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2, y je celé číslo o hodnotě 2 až 4 kondenzují se sloučeninami R‘-kov, kde
R‘ znamená sekundární nebo terciární alkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, skupinu Rx-fenyl, skupinu Rx-benzyl, 2- nebo 3-thienylovou skupinu nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu.
5. Způsob podle některého z bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce lila, ve kterém
R znamená atom vodíku, methylovou, ethylovou, methoxylovou či ethoxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2, y je číslo o hodnotě 2 nebo 3, kondenzují se sloučeninami R‘-kov, kde
R‘ znamená isopropylovou skupinu, Isobutylovou nebo terc.butylovou skupinu, benzylovou skupinu, skupinu Rx-fenyl, 2-, nebo 3-thienylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu.
6. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce lila, ve kterém
R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu, a to vždy v poloze 7 nebo 8, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2, y je číslo o hodnotě 2 nebo 3, kondenzují se sloučeninami R‘-kov, kde
R* znamená m- nebo p-Rx-fenylovou skupinu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS78412A CS198192B2 (cs) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Způsob výroby nových 2-piperidínoalky]-l;4-benzodioxanů |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/589,118 US4039676A (en) | 1975-06-23 | 1975-06-23 | 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxans |
| CS411376A CS198190B2 (cs) | 1975-06-23 | 1976-06-22 | Způsob výroby nových 2-piperidinoalkyl-l,4-b3nzodioxanů |
| CS78412A CS198192B2 (cs) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Způsob výroby nových 2-piperidínoalky]-l;4-benzodioxanů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS198192B2 true CS198192B2 (cs) | 1980-05-30 |
Family
ID=25745954
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS78412A CS198192B2 (cs) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Způsob výroby nových 2-piperidínoalky]-l;4-benzodioxanů |
| CS78411A CS198191B2 (en) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Method of producting new 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxanes |
| CS78413A CS198193B2 (cs) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Způsob výroby nových 2-piperidinoalkyl-l,4-benžodioxanů |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS78411A CS198191B2 (en) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Method of producting new 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxanes |
| CS78413A CS198193B2 (cs) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Způsob výroby nových 2-piperidinoalkyl-l,4-benžodioxanů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS198192B2 (cs) |
-
1978
- 1978-01-20 CS CS78412A patent/CS198192B2/cs unknown
- 1978-01-20 CS CS78411A patent/CS198191B2/cs unknown
- 1978-01-20 CS CS78413A patent/CS198193B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS198193B2 (cs) | 1980-05-30 |
| CS198191B2 (en) | 1980-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1341044C (en) | Benzopyrido piperidine, piperidylidene and peperazine compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use | |
| EP0330673A1 (en) | Benzo 5,6]cycloheptapyridines, compositions and methods of use | |
| CZ283619B6 (cs) | Použití derivátů kyseliny benzoové pro výrobu farmaceutických prostředků, deriváty kyseliny benzoo vé, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| DE1920037A1 (de) | Neue 1,2,4-Oxadiazol-Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben | |
| US3764606A (en) | 9,9-di-substituted -6,7-benzomorphans | |
| DE69420394T2 (de) | Pyrrolopyridinderivate als dopaminrezeptor liganden | |
| DK141097B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(1-(omega-phenylalkyl)-piperidyl-4)-n-(alfa-pyridyl)-carbosylsyreamider eller fysiologisk acceptable salte heraf | |
| US3998832A (en) | Anti-diarrheal compounds | |
| AU2006201994A1 (en) | New phenylpyridinylpiperazine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3491103A (en) | Certain 4h-benzo(4,5)cyclohepta-(1,2-b) thiophenes | |
| UA52681C2 (uk) | Похідні 1,2,3,4-тетрагідро-бензофуро[3,2,-c]піридину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі | |
| US3899494A (en) | Substituted 6-phenyl benzo-naphthyridines | |
| DK149133B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-(diphenylmethylen)- l-piperidinyl)- eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf | |
| IE852085L (en) | 1,6-naphthyridine derivatives | |
| NO167863B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive, kondenserte, heterocykliske tetrahydroaminokinolinoler. | |
| CS198192B2 (cs) | Způsob výroby nových 2-piperidínoalky]-l;4-benzodioxanů | |
| JPH08501548A (ja) | 抗精神病薬としての環状ベンジルアミノ、ベンジルアミド及びベンジルイミド誘導体 | |
| CA1269384A (en) | Cns-suppressant 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl-alkyl)- pyridine derivatives | |
| US3847923A (en) | N-(1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidine-4-carbonyloxy)succinimide and glutarimide | |
| WO1992006958A1 (en) | 4-acetoxy-piperidine derivatives, process for their preparation and use as a muscarinic m3-receptor antagonist | |
| US5137894A (en) | 4-(4-Piperidinyl-thieno[3,2-c]pyridine derivatives of n-alkylglutarimides | |
| CS198190B2 (cs) | Způsob výroby nových 2-piperidinoalkyl-l,4-b3nzodioxanů | |
| DE60006029T2 (de) | 1-Aza-2-alkyl-6-aryl-cycloalkanen zur Verbesserung des Gedächtnisses | |
| JPH02225481A (ja) | 新規ビス（アリール）アルケン誘導体、それらの製造法ならびにそれらを含有する医薬品組成物 | |
| WO2009015867A1 (en) | Substituted aryl or heteroarylpiperdine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |