CS198190B2 - Způsob výroby nových 2-piperidinoalkyl-l,4-b3nzodioxanů - Google Patents
Způsob výroby nových 2-piperidinoalkyl-l,4-b3nzodioxanů Download PDFInfo
- Publication number
- CS198190B2 CS198190B2 CS411376A CS411376A CS198190B2 CS 198190 B2 CS198190 B2 CS 198190B2 CS 411376 A CS411376 A CS 411376A CS 411376 A CS411376 A CS 411376A CS 198190 B2 CS198190 B2 CS 198190B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- compounds
- integer
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- -1 hydroxy, methoxy, ethoxy Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- KLYCPFXDDDMZNQ-UHFFFAOYSA-N Benzyne Chemical compound C1=CC#CC=C1 KLYCPFXDDDMZNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZDQKYKYHYKLRG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCC1OC2=CC=CC=C2OC1 IZDQKYKYHYKLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHQRVJPQGSRKMK-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCC1OC2=CC=CC=C2C1 XHQRVJPQGSRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(O)CCNCC1 KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- SJNALLRHIVGIBI-UHFFFAOYSA-N allyl cyanide Chemical compound C=CCC#N SJNALLRHIVGIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- BPQIARYKBUADJY-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]-4-ethoxy-4-phenylpiperidine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1CN(CCC2OC3=CC=CC=C3OC2)CCC1(OCC)C1=CC=CC=C1 BPQIARYKBUADJY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- QAWRUQMKWRUBJZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethyl)-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CC2OC3=CC=CC=C3OC2)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 QAWRUQMKWRUBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOOYFRRIUZGPOU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]-4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1CCC1CCN(CCC2OC3=CC=CC=C3OC2)CC1 OOOYFRRIUZGPOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBJGMUOIXKNSEK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CCC2OC3=CC=CC=C3OC2)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 SBJGMUOIXKNSEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNUVNAGRMXWMNF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]-4-pyridin-2-ylpiperidin-4-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCC2OC3=CC=CC=C3OC2)CCC1(O)C1=CC=CC=N1 SNUVNAGRMXWMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWJYJUNHUZJEOT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)ethyl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CCC2OC3=CC=CC=C3C2)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 RWJYJUNHUZJEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSXGISSRCZNZNQ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)propyl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CCCC2OC3=CC=CC=C3OC2)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 DSXGISSRCZNZNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methylpropane Chemical compound COCC(C)C ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical class CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHSOOAWURRKYMM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzoxathiine Chemical class C1=CC=C2OCCSC2=C1 NHSOOAWURRKYMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPEFMXMRSFIHKN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(CC(=O)O)COC2=C1 NPEFMXMRSFIHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWZFEIJALHLRKF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)acetonitrile Chemical compound C1=CC=C2OC(CC#N)COC2=C1 PWZFEIJALHLRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRCHCDXHBXLNKZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C2OC(CCO)COC2=C1 VRCHCDXHBXLNKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKJSLKIPAZEKGM-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(CC(=O)O)CC2=C1 HKJSLKIPAZEKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQLNIFBCQNGXIQ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)acetic acid Chemical compound O1CC(CC(O)=O)OC2=CC(C)=CC=C21 QQLNIFBCQNGXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDPFIODCZGCNTK-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethanol Chemical compound O1CC(CCO)OC2=CC(C)=CC=C21 PDPFIODCZGCNTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAUNAMXMQOCPEI-UHFFFAOYSA-N 4-(1-benzothiophen-2-yl)-1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1=CC=C2SC(C3(CCN(CCC4OC5=CC=CC=C5OC4)CC3)O)=CC2=C1 BAUNAMXMQOCPEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGFHJSYBDBNFMX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)piperidin-4-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1(O)CCNCC1 RGFHJSYBDBNFMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVTVTLRTBFPJAH-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC2=CC=CC=C2OC1CCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 DVTVTLRTBFPJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJZBZOFESQSBCV-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(O)CCNCC1 KJZBZOFESQSBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- ADYPIAOFRGRFRS-UHFFFAOYSA-N [1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]-4-phenylpiperidin-4-yl] 2,2-dimethylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC2OC3=CC=CC=C3OC2)CCC1(OC(=O)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 ADYPIAOFRGRFRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZUGLZFZLRQMEM-UHFFFAOYSA-N [1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]-4-phenylpiperidin-4-yl] decanoate Chemical compound C1CN(CCC2OC3=CC=CC=C3OC2)CCC1(OC(=O)CCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 WZUGLZFZLRQMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZRIWYOCGZPJDC-UHFFFAOYSA-N [1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]-4-phenylpiperidin-4-yl] propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC2OC3=CC=CC=C3OC2)CCC1(OC(=O)CC)C1=CC=CC=C1 HZRIWYOCGZPJDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYRAVIYBIHCEGB-UHFFFAOYSA-N [K].[Ca] Chemical compound [K].[Ca] NYRAVIYBIHCEGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVMUORJXXBPSQE-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH2] Chemical compound [Na].COCCO[AlH2] UVMUORJXXBPSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical class C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002012 dioxanes Chemical class 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000000199 molecular distillation Methods 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových 2-piperidinoalkyl-l-benzofuranů nebo -1,4-benzodioxanů, obecného vzorce I / Cl·!
u u CnHfcn.
/ (0¾¼ R¥ (IJ ve kterém
Ph znamená 1,2-fenylenový zbytek, popřípadě substituovaný jedním až třemi stejnými či rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu,
X představuje kyslík nebo síru, m je celé číslo o hodnotě 0 nebo 1, n je celé číslo o hodnotě 1 až 4, každý ze symbolů p a q představuje celé Číslo o hodnotě 1 až 3, přičemž součet p-j-q má hodnotu 4, každý ze symbolů Ri a R2 znamená atom vodíku,
Rs představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu nebo nižší či vyšší alkanoyloxyskupinu a
R«i znamená nižší alkylovou skupinu, skupinu HPh-nlžší alkyl nebo HPh, thienylovou, pyridylovou něho benzothienylovou skupinu, a jejich adičních solí s kyselinami, zejména terapeuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.
V předchozím i následujícím textu se výrazem „nižší označují zbytky a sloučeniny obsahující nejvýše 7, s výhodou 4 a zejména 1 nebo 2 atomy uhlíku a výrazem „vyšší“ se označují zbytky obsahující 8 až 20 atomů uhlíku, s výhodou 10 až 16 atomů uhlíku.
1,2-Fenylenový zbytek ve významu symbolu Ph je s výhodou monosubstituovaný, přičemž substituenty jsou ilustrovány následujícím výčtem: nižší alkylové skupiny, například skupina methylová, ethylová, nnebo isopropylová či butylová, nižší alkoxyskupiny, například methoxyskupina, ethoxy· skupina, n- nebo isopropoxy- či -butoxyskupina, atomy halogenů, například fluo ru, chloru nebo bromu nebo trifluormethylová skupina.
Z výše zmíněných celých čísel má m s výhodou hodnotu 1 v případě, že obecný vzorec I představuje 1,4-benzodioxany nebo 1,4-benzoxaťhiany, nebo hodnotu 0 v případě, že obecný vzorec I představuje 1-benzofurany.
Alkylenovou skupinu ve významu seskupení CnH2n je s výhodou skupina methylenová, 1,1- nebo 1,2-ethylenová, 1,2- nebo
1,3-propylenová, 1,2-, 1,3- nebo 1,4-butylenová a každý ze symbolů p a q má s výhodou hodnotu 2.
Symbol Rs představuje s výhodou volnou, etherifikovanou nebo esterifikovanou hydroxylovou skupinu, jako nižší alkoxyskupinu, například některou z výše jmenovaných nižších alkoxyskupin, nižší nebo vyšní alkanoyloxyskupinu, například acetoxyskupinu, propionyloxyskupinu, pivaloyloxyskupinu, oktanoyloxyskupinu, dekanoylóxyskupinu, undekanoyloxyskupinu, lauroyloxyskupinu, myristoyloxyskupinu, palmitoyloxyskupinu nebo stearoyloxyskupinu, ale také atom vodíku.
Nižší alkylovou skupinou ve významu symbolu Ra je s výhodou sekundární nebo terciární alkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, jako skupina isopropylová, iso- nebo terc.butylová, -pentylová či -hexylová. Aralkylovou skupinou ve významu symbolu Ré je s výhodou skupina HPh—CnH2n--, například skupina benzylová nebo 1- či 2-fenylethylová. Zvlášť výhodnými skupinami ve významu symbolu Rd jsou fenylové skupiny vzorce HPh, již jmenované výše.
Vzhledem k tomu, že sloučeniny obecného vzorce I obsahují nejméně jeden atom dusíku, mohou se vyskytovat ve formě adičních solí s kyselinami, zejména terapeuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, například těch, které jsou odvozeny od níže uvedených kyselin.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují cenné farmakologické účinky, například účinek analgetický a hlavně neuroleptický, přičemž jejich příznivé vlastnosti se dalekosáhle liší (v závislosti na dávce) od extrapyramidálních vedlejších účinků. Toto ostré oddělení druhu účinku nebylo dosud pozorováno u jiných neuroleptických činidel, například u haloperidolu.' Zmíněné vlastnosti je možno prokázat pokusy na zvířatech, zejména na savcích, jako například na myších, krysách, psech a zejména na opicích. Sloučeniny podle vynálezu je možno zvířatům podávat enterálně, například orálně, nebo parenterálně, například subkutánně, intraperitoneálně nebo intravenózně, a to například ve formě želatinových kapslí, suspenzí obsahujících škrob, vodných roztoků či suspenzí. Při orálním podání se používají dávky zhruba od 0,1 do 10 mg/kg/ '/den, s výhodou cca 0,5 až 5 mg/kg/den a zejména 1 až 2,5 mg/kg/den. Popisované sloučeniny, například 2-[2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino) ethyl ] -1,4-benzodioxan nebo jeho hydrochlorid, způsobují při orálním podání ve shora uvedených dávkách, zejména v dávce zhruba mezi 0,5 a 5 mg/kg/den, u opic inhlbici reflexu projevujícího se tak, že zvířata uvádějí v činnost příslušné zařízení, aby se zbavila nepříjemných podnětů. Tento test se provádí následujícím způsobem:
Opicím se v určitých časových intervalech dávají do nohou elektrické šoky. Zvířata se mohou těmto elektrickým impulsům vyhnout tím, že zmáčknou tlačítko. Opice se vycvičí tak, aby zmáčkly tlačítko ještě předtím, než dojde k elektrickému výboji. Každé stisknutí tlačítka posune elektrický šok o 20 sekund. Opomene-li opice během 20 sekund tlačítko stisknout dostává krátké elektrické šoky (0,5 sekundy) každých 20 sekund až do nejbližšího stisknutí tlačítka. Za kontrolních podmínek mačkají opice tlačítko poměrně stálou rychlostí, takže zřídka kdy dostanou více než 5 nebo 6 šoků během čtyřhodinového trvání pokusu. Nové sloučeniny zkoušené co do neuroleptických účinků potlačují toto naučené podmíněné chování pokusných zvířat. Blokování této vlastnosti se projevuje potlačením schopnosti vyhnout se elektrickému šoku,_ takže pokusná zvířata dostanou podstatně vyšší počet šoků.
Dále vyvolávají nové sloučeniny, například estery shora zmíněných dioxanových derivátů s kyselinou propionovou, ve shora uvedené orálně podané dávce, zejména v dávce mezi cca 5 a 10 mg/kg/den, u myší analgetické účnky. Tyto účinky je možno prokázat jednak testem, při němž pokusná zvířata odtahují ocas z místa bolestivého podnětu a jednak testem na bolestivých křečích vyvolaných podáním fenylchinonu. Při prvně zmíněném testu se na ocas samce krysy zaměří proud tepla a měří se doba ozáření. Koncem tohoto časového intervalu je moment, kdy zvíře odtáhne svůj ocas z ozařované oblasti. Dráždění teplem se nikdy neaplikuje déle než 10 sekund. Před podáním testované sloučeniny se u každého zvířete zjistí časová hodnota (kontrolní hodnota). Pro stanovení přítomnosti analgetických účinků se vypočte průměr z kontrolních hodnot a připočtou se k němu tři odchylky od standardu. Časové hodnoty získané u zvířat po aplikaci testované sloučeniny, ležící nad shora uvedenou zvýšenou průměrnou hodnotou, svědčí o analgetickém účinku.
Při testu na bolestivých křečích se samečkům myší za 20 minut po orální aplikaci sloučenin podle vynálezu intraperitoneální injekcí podá 2,5 mg/kg fenylchinonu, načež se zjišťuje počet myší, které se po 5 až 15 minutách po injekci svíjejí bolestí. V případě analgetického účinku testované sloučeniny zvířata své chování nemění.
Sloučeniny podle vynálezu lze v souhlase s tím, co bylo uvedeno výše, používat jako analgetická a s výhodou jako neuroleptická činidla, například k ošetřování stavů agrestivity, vzrušení, úzkosti a bolesti u zvířat, s výhodou u savců. Sloučeniny
S podle vynálezu lze rovněž používat jako meziprodukty pro přípravu jiných cenných, zejména farmakologicky účinných látek.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
Ph znamená 1,2-fenylenový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkylové a alkoxylové skupiny obsahující vždy nejvýše 4 atomy uhlíku, atomy halogenů a triíluormethylovou skupinu,
X představuje kyslík, m je celé číslo o hodnotě 0 nebo 1, n je celé číslo o hodnotě 2 až 4, každý ze symbolů p a q má hodnotu 2, každý ze symbolů Ri a R2 znamená atom vodíku,
R3 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu s nejvýše 16 atomy uhlíku a
Ri znamená sekundární nebo terciární alkylovou skupinů se 3 až 7 atomy uhlíku, skupinu HPh—CH2, skupinu HPh, 2- nebo 3-thienylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu, a terapeuticky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Zvlášť výhodné sloučeniny obecného vzorce II
ve kterém
R znamená atom vodíku, alkylovou nebo alkoxylovou skupinu obsahující vždy nejvýše 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2, y je celé číslo o hodnotě 2 až 4,
R“ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu s nejvýše 16 atomy uhlíku a
R‘ znamená sekundární nebo terciární alkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, skupinu Rx-fenyl, skupinu Rx-benzyl, 2- nebo 3-thienylovou skupinu nebo 2-, 3- či 4-pyridylovou skupinu, a terapeuticky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Zejména výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém
R znamená atom vodíku, methylovou, ethylovou, methoxylovou, či ethoxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu,
X je Číslo o hodnotě 1 nebo 2, y je číslo o hodnotě 2 nebo 3,
R“ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo alkanoyloxyskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku a ' R‘ znamená isopropylovou skupinu, isobutylovou nebo terc.butylovou skupinu, benzylovou skupinu, skupinu Rx-fenyl, 2- nebo 3-thienylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu, a terapeuticky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém
R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, methoxyskupinu, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu, a to vždy v poloze 7 nebo 8, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2, y je číslo o hodnotě 2 nebo 3,
R“ představuje hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo alkanoyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku a
R‘ znamená m- nebo p-Rx-fenylovou skupinu, a terapeuticky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Sloučeniny podle vynálezu se vyrábějí o sobě známým způsobem tak, že se kondenzují sloučeniny obecných vzorců III a IV /ÍXV5
Ph (IIO
S \ /’» c
(IV} v nichž buď Y znamená reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu a dva sym\ boly Z společně tvoří skupinu NH, nebo Z
Y znamená aminoskupinu a každý ze symbolů Z představuje reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, a ostatní obecné symboly mají shora uvedený význam.
Reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinou je například hydroxyskuplna esterifikovaná silnou anorganickou či organickou kyselinou, především halogenovodíkovou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou nebo jodovodíkovou, kyselinou sírovou nebo aromatickou sulfonovou kyselinou, například p-toluensulfonovou nebo p-brombenzensulfonovou kyselinou. Kondenzace se s výhodou provádí v přítomnosti bazických kondenzačních činidel, například hydroxidů, uhličitanu nebo hydrogen-uhličitanů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako hydroxidu ne bo uhličitanu sodného·, draselného čl vápenatého, hydridů, nižších alkoxidů nebo nižších alkanoátů alkalických kovů, jako natriumhydridu, methoxidu sodného či ocťanu sodného, nebo organických terciárních dusíkatých bází, jako nižších trialkylaminů nebo pyridinů, například triethylaminu nebo lutidlnu.
Sloučeniny získané způsobem podle vynálezu je možno o sobě známým způsobem převádět navzájem. Tak je například možno získané sloučeniny, v nichž R3 znamená hydroxyskupinu, esterifikovat, tzn. jejich soli s alkalickými kovy, například lithné soli, uvádět do reakce s reaktivními deriváty alkanových kyselin, například s jejich halogenidy či anhydridy. Získané estery je možno o sobě známým způsobem hydrolyzovat, s výhodou vodnými alkalickými činidly.
V závislosti na reakčních podmínkách se výsledné látky získávají ve volné formě nebo ve formě adiěních solí s kyselinami, které rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Získané soli je možno o sobě známým způsobem, například působením silných bází, jako hydroxidů kovů nebo hydroxidu amonného, působením bazických solí nebo Iontoměničů, jako hydroxidů či uhličitanů alkalických kovů, převádět na volné sloučeniny. Naopak je zase možno získané volné báze převádět na soli s organickými nebo anorganickými kyselinami. K přípravě adičních solí s kyselinami se používají zejména kyseliny poskytující terapeuticky upotřebitelné soli. Takovýmito kyselinami jsou například anorganické kyseliny, jako silné minerální kyseliny, například halogenvodíkové kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, bromovodíková nebo jodovodíková, kyselina sírová, kyselina, fosforečná, kyselina dusičná nebo kyselina chloristá, organické kyseliny, například alifatické nebo aromatické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako kyselina mravenčí, octová, propionová, jantarová, glykolová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, maleinová, hydroxymaleinová nebo pyrohroznová, kyselina fenyloctová, benzoová, p-amlnobenzoová, anthranilová, p-hydroxybenzoová, salicylová nebo p-aminosalicylová, kyselina pamová, nikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, hydroxyethansulfonová a ethylensulfonová, halogenbenzensulfonové kyseliny, toluensulfonové a níaftalensulfonové kyseliny, kyselina sulfanilová, cyklohexansulfamová nebo askorbová.
Tyto nebo i jiné soli nových sloučenin, jako například plkráty, mohou rovněž sloužit i k čištění získaných volných sloučenin. Přitom se postupuje tak, že se volné sloučeniny převedou na soli, tyto se oddělí a znovu se z nich uvolní odpovídající volné sloučeniny.
Vzhledem k úzkému vztahu mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě adičních solí s kyselinami se v předchozím i následujícím textu tam, kde to má smysl á účel, míní pod volnými sloučeninami popřípadě i odpovídající adiční soli s kyselinami.
Výchozí látky obecného vzorce III jsou nové, lze je však připravit o sobě známými metodami, jako například metodami popsanými níže v příkladech provedení.
Sloučeniny obecného vzorce III je možno snadno připravit redukcí odpovídající 1-benzofuran- nebo l,4-benzodioxan-2-ylalkanové kyseliny lithiumaluminiumhydrldem nebo natrium-2-methoxyethoxyaluminiumhydridem na odpovídající alkohol a jeho esterifikací shora zmíněnými silnými kyselinami nebo jejich deriváty. Získané reaktivní estery je možno reakcí s amoniakem .v organickém rozpouštědle, například v ethanolu nebo benzenu, s výhodou za zvýšeného tlaku nebo při zvýšené teplotě, převést na odpovídající aminy.
Výchozí látky a výsledné produkty obecných vzorců I až IV, které představují směsi isomerů, je možno dělit o sobě známými metodami, například frakční destilací, krystalizací a/nebo chromatografií, na jednotlivé isomery. Racemické produkty je možno štěpit na optické antipody, například oddělením jejich diastereoisomerních solí, jako například frakční krystalizací d- nebo 1-tartrátů nebo a-methylbenzylamoniových solí.
Shora uvedené reakce se provádějí o sobě známými metodami, v přítomnosti nebo nepřítomnosti ředidel, s výhodou v takových ředidlech, která jsou vůči reakčním složkám inertní a tyto rozpouštějí, katalyzátorů, kondenzačních a neutralizačních činidel a/nebo v inertní atmosféře, za chlazení, při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě, s výhodou za varu použitého rozpouštědla, při normálním nebo zvýšeném tlaku.
Vynález zahrnuje i ty modifikace způsobu podle vynálezu, při nichž se jako výchozí materiál použije meziprodukt získaný v libovolném' stupni postupu, který se pak podrobí zbývajícím reakcím, nebo při nichž se výchozí materiál tvoří za reakčních podmínek, nebo při nichž se výchozí látka používá ve formě soli nebo opticky Čistých antipodů.
Při práci způsobem podle vynálezu se s výhodou používají ty výchozí látky, které vedou k přípravě shora zmíněných zvlášť cenných sloučenin, zejména sloučenin obecného vzorce II.
Farmakologicky upotřebitelné sloučeniny podle vynálezu je možno používat například k přípravě farmaceutických preparátů obsahujících účinné množství aktivní látky společně nebo ve směsi š nosnými látkami vhodnými k enterálnímu nebo parenterálnímu podání. S výhodou se používají tablety nebo želatinové kapsle, které obsahují účinnou látku společně s ředidly, například laktózou, dextrózou, třtinovým cukrem, mannitem, sorbitem, celulózou a/nebo glycinem,
> Μφ liliu 11(1( β·, masilceittj kyselinou stea^yp^ ΠϋϋΟ ί6]ίΠ1ϊ solemi, jako stearátem horečnatým nebo vápenatým, a/nebo polyethylenglykoly. Tablety obsahují rovněž pojidla, například křemičitan hořečnato-hlinitý, škrobovou pastu, želatinu, tragant, methylcelulózu a/nebo polyvinylpyrrolidon, a je-li to žádoucí, látky způsobující rozpad tablet, jako například škroby, agar, alginovou kyselinu nebo její soli, jako alginát sodný, enzymy nebo pojidla a/nebo šumivé směsi, nebo adsorpční činidla, barviva, chuťové přísady a sladidla. Injekčními preparáty jsou s výhodou isotonické vodné roztoky nebo suspenze, a čípky jsou v prvé řadě tukové emulze nebo suspenze. Farmakologické preparáty mohou být sterilizovány a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako například konzervační přísady, stabilizátory, smáčedla a/nebo emulgátoiry, látky usnadňující rozpouštění, soli k regulaci osmotického tlaku a/nebo pufry. Předmětné farmaceutické preparáty, které, je-li to Žádoucí, mohou obsahovat i jiné farmakologicky cenné látky, se vyrábějí o sobě známými postupy, například běžnými mísícími, granulačními nebo dražírovacími postupy a obsahují zhruba od 0,1 do cca 75 %, zejména zhruba od 1 do cca 50 % účinné látky.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech jsou teploty udávány ve stupních Celsia. Pokud není uvedeno jinak, provádí se odpařování rozpouštědel v těchto příkladech za sníženého tlaku.
Příklad 1
Směs 6,68 g 2-(2-tosyloxyethyl)-l,4-benzodioxanu, 3,54 g 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu, 10 g bezvodého uhličitanu sodného a 100 ml 4-methyl-2-pentanonu se 48 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se zfiltruje, filtrát se odpaří a zbytek se překrystaluje z isopropanolu. Získá se 2-(2-(4-hydroxy-4-f enylpiperldino) ethyl ] -1,4-benzodioxan, tající při 142 °.
Produkt se suspenduje ve 20 ml ethanolu, suspenze se neutralizuje ethanolickým chlorovodíkem, a vyloučená sraženina se překrystaluje ze směsi ethanolu a diethyletheru. Získá se odpovídající hydrochlorid tající při 203 °
Analogickým způsobem se připraví rovněž 2- (4-hydr oxy-4-f enylpiperidinomethyl) -1,4-benzodioxan, který po překrystalování z methanolu taje při 215 až 217°.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
K roztoku 6,7 g allylkyanidu ve 30 ml petroletheru se za míchání při teplotě cca —15° pozvolna přidá roztok 16 g bromu v 10 ml petroletheru. Rozpouštědlo se odpaří, Čímž S8 V kvantitativním výtěžku získá ole-
m ctiem Joc JL úoo (
Posledně zmíněný nitril se rozdělí na pět stejných dílů (45,4 g). První z těchto podílů se pozvolna přidá k míchané směsi 85 g pyrokatechinu a 50 g bezvodého uhličitanu draselného ve 100 ml acetonu, za varu pod zpětným chladičem. Ke směsi se pak za míchání přidá 50 g uhličitanu draselného a pomalu druhý podíl nitrilu. Pak se přidají ještě 3 další podíly nitrilu, přičemž se k reakční směsi předem přidá vždy 40 g uhličitanu draselného a potřebné množství acetonu k usnadnění míchání. Výsledná směs se 20 hodin vaří pod zpětným chladičem, pak se zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se podrobí destilaci, přičemž se odebírá frakce vroucí při 105720 Pa. Získá se l,4-benzodioxan-2-yl-acetonitril (viz belgický patentní spis č. 643 853 z 14. srpna 1964).
Směs 111 g posledně zmíněné sloučeniny,
63,5 ml kyseliny sírové, 160 ml kyseliny octové a 160 ml vody se 48 hodin vaří pod zpětným chladičem. Výsledná směs se vylije na led, vyloučený pevný materiál se oddělí a překrystaluje se ze směsi benzenu a petroletheru. Získá se l,4-benzodioxan-2-yl-octová kyselina tající při 100° (viz belgický patent č. 613 211 z 30. července 1962).
K 16,5 ml 70% benzenového roztoku natrlum-bis (2-methoxyethoxy) aluminiumhydridu se v dusíkové atmosféře za varu pod zpětným chladičem přikape roztok 5,8 gramu posledně zmíněné sloučeniny ve 100 ml benzenu. Výsledná směs se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem, pak se ochladí a pozvolna se vylije do 20 ml 25'% kyseliny sírové. Směs se zfiltruje, rozpouštědlo se odpaří, zbytek se vyjme methylenchloridem, roztok se několikrát promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a po vysušení se odpaří. Získá se olejovitý 2- (2-hydroxyethyl) -1,4-benzodioxan.
Směs 3,6 g posledně zmíněné sloučeniny,
5,7 g p-toluensulfonylchloridu. a 20 ml suchého pyridinu se 2 hodiny míchá za chlazení v ledu. K reakční směsi se pak přidá led, vyloučený, pevný materiál se oddělí a překrystaluje se ze směsi ethylacetátu a petroletheru. Získá se 2-(2-tosyloxyethyl)-1,4-benzodioxan, tající při 82 — 83°.
Shora popsaným způsobem se z ekvivalentních množství příslušných sloučenin připraví rovněž výchozí látky' pro přípravu sloučenin obecného vzorce II, které jsou popsány v příkladu 3.
Příklad 2
Směs 4,6 g 2-(2-tosyloxyethylj-2,3-dihydrobenzofuranu, 2,64 g 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu, 10 g bezvodého uhličitanu sodného a 100 ml 4-methyl-2-pentanonu se 48 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se zfiltruje, odpaří se a zbytek se překrystaluje ze směsi isopropanolu a petrolethe198190 ru. Zígké se 2-[2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)etbyl]-2,3-dihydrobenzofuran, tající při 107°.
Produkt se suspenduje v ethanolu, neutralizuje se ethanolickým chlorovodíkem a sraženina se překrystaluje ze směsí ethanolu a dlethyletheru. Získá se odpovídající hydrochlorid o teplotě tání 185 až 187 °C.
Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
K suspenzi 4,55 g lithiumaluminiumhydridu ve 200 ml tetrahydrofuranu se za míchání přikape roztok 14,2 g (2-(2,3-dihydrobenzoíuran-2-yl) octové kyseliny (Gazz. Chim. Ital. 93, 52 (1983) ] ve 100 ml tetrahydrofuranu. Směs se 18 hodin vaří pod zpětným chladičem, pak se ochladí v ledu a rozloží se přídavkem 4,5 ml vody, 4,5 ml 15·% vodného roztoku hydroxidu sodného a 14,6 ml vody. Výsledná směs se zfiltruje, odpaří se a zbytek se vyjme ethylacetátem. Roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličltanu sodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Odparek se destiluje v límcové baňce při teplotě 140° (13 Pa] čímž se získá 2- (2-hydroxyethyl j -2,3-dihydrohenzof uran.
Směs 10 g posledně, zmíněné sloučeniny,
17,4 g p-toluensulfonylchloridu a 30 ml pyridinu se za míchání 2 hodiny chladí v ledu. K výsledné směsi se pak přidá led, vyloučený pevný materiál se odfiltruje a překrystaluje se ze směsi ethylacetátu a petroletheru. Získá se 2-(2-tosyloxyethyl)-2,3-dihydrobenzofuran tající při 51 až 54 °C. Příklad 3
Postupy popsanými v předchozích příkladech se z ekvivalentních množství odpovídajících výchozích látek připraví rovněž následující sloučeniny obecného vzorce II. Ve sloučeninách uvedených v následující tabulce je y = 2.
| číslo | R | x | R‘ | R“ | Sůl | Teplota tání (°C) |
| 1 | H | 1 | 4-CHs—CeHl | OH | HC1 | 190 |
| 2 | H | 1 | 4-CH3.O—CeHi | OH | HC1 | 155 |
| 3 | H | 1 | 4-F—CeHí | OH | HBr | 235 |
| 4 | 7-C1 | 1 | CeHs | OH | HBr | 135-138 |
| 5 | H | 1 | benzyl | OH | HC1 | 214 |
| 6 | H , | 1 | 4-C1—CeH4 | OH | CH3SO3H | 184—185 |
| 7 | 8-CH3 | 1 | CeHs | OH | HC1 | 202—203 |
| 8 | 7-CHs | 1 | CeHs | OH | HC1 | 225 |
| 9 | 8-OCHs | 1 | C0H5 | OH | HC1 | 199—200 |
| 10 | 6,7-Cl | 2 | CeHs | OH | — | 225—227 |
| 11 | 6,7,8-Cl | 3 | CeHs | OH | HC1 | IČ*) |
| 12 | H | 1 | C(CH3)3 | OH | CH3SO3H | 182—185 |
| 13 | H | 1 | 2-pyridyl | OH | HC1 | 260-262 |
| 14 | H | 1 | 3-pyridyI | OH | HC1 | 245-250 |
| 15 | H | 1 | 3-CF3—4—Cl—C6H3 | OH | HC1 | 219—220 |
| 16 | H | 1 | l-benzothien-2-yl | OH | — | 175—178 |
| 17 | H | 1 | CeHs | H | HC1 | 224—225 |
| 18 | H | 1 | CeHs | OCHs | HC1 | 247 |
*) 3580, 1280 a 1033 cm“1
Sloučeninami uvedenými v předchozí tabulce jsou následující látky:
1-3)
2-[2-(4-hydroxy-4-/p-tolyl, p-methoxyfenyl nebo p-fluorfenyl/piperidino) ethyl ]-1,4-benzodioxan,
4)
7- chlor-2-(4-hydroxy-4-f enylpiperidino)ethyl ] -1,4-benzodioxan,
5—6)
2-(2-(4-hydroxy-4-/benzyl nebo p-chlorfenyl/piperidino) ethyl ]-1,4-benzodioxan,
7—11)
8- methyl-, 7-methyl-, 8-methoxy-, 6,7-dichlor- nebo 6,7,8-trichlor-2-[2-(4-hydroxy-4-f enylpiperidino ] ethyl ] -1,4-benzodioxan,
12—16)
2- [ 2- (4-hydroxy-4-/terc.butyl, 2-pyridyl,
3- pyrldyl, p-chlor-m-trifluorfenyl nebo
1- benzothien-2-yl/piperidino) ethyl ] -1,4-benzodioxan,
17)
2- [ 2- {4-fenylpiperidino ] ethyl )-1,4-benzodioxan a
18)
2- [ 2- (4-methoxy-4-f enylpiperidino) ethyl ] -1,4-benzodloxan.
Přípravu různých nových výchozích látek ilustrují následující postupy:
K suspenzi 13,4 g lithiumaluminiumhydridu ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu se za míchání a varu pod zpětným chladičem přikape roztok 48,6 g 2-(7-methyl-l,4-benzodioxan-2-yl) octové kyseliny v minimálním množství tetrahydrofuranu. Směs se přes noc vaří pod zpětným chladičem, pak se ochladí a rozloží se přidáním 13,4 ml vody,
13,4 ml 15'% vodného roztoku hydroxidu sodného a 40t ml vody. Reakční směs se zfiltruje, filtrát se odpaří a zbytek se destiluje v aparatuře pro molekulární destilaci, přiečmž se odebírá frakce vroucí při 155 až 165°C/13 Pa. Získá se 2-(2-hydroxyethyl)-7-methyl-l,4-benzodioxan ve formě bezbarvého oleje.
Ke Grignardovu činidlu připravenému ze 3,6 g hořčíku a 18,9 g benzylbromidu v 50 ml diethyletheru, se přidá roztok 18,4 g 1-benzyl-4-piperidonu ve 100 ml diethyletheru a směs se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se rozloží přidáním 30 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, etherlcký roztok se oddělí a po, vysušení se odpaří. Jako odparek se získá hustý olej. 26 g tohotp oleje se v přítomnosti 3 g 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru hydrogenuje ve směsi 120 ml ethanolu a 120 ml kyseliny octové za tlaku 0,3 MPa a při teplotě 50° až do spotřebování jednoho molekvivalehtu vodíku. Výsledná směs se zfiltruje, filtrát se odpaří, zbytek se rozmíchá s hydroxidem amonným a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se vysuší a odpaří, čímž se získá
4-benzyl-4-hydroxypiperidin, který je dostatečně čistý pro další reakci.
Analogickým způsobem se získá 4-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)piperidin, tající po překrystalování ze směsi isopropanolu a petroletheru při 121 až 123 °C.
Analogickým způsobem se připraví rovněž následující sloučeniny:
1- 2- ( 2- (4-hydr oxy-4-f eny lpiperidino) ethyl]-l,4-benzodioxan tající po překrystalování z isopropanolu při 141 až 143 °C, [«]d — —44,8° (methanol). Hydrochlorid této látky má teplotu tání 225 až 227° a Í«]d = --36,5° (methanol), d-2- [ 2- (4-hydroxy-4-fenylpiperidino) ethyl ]-l,4-benzodioxan o teplotě tání 141 až 143°, [ce]D — +44,8° (methanol). Hydrochlorid této látky má teplotu tání 225 až 227° a [a]D — +36,5° (methanol),
2- (3-( 4-hydroxy-4-f enylpiperidino) propyl]-l,4-benzodioxan o teplotě tání 95 až 98° (po krystalizaci z isopropanolu). Hydrochlorid této látky taje po překrystalování z isopropanolu při 155 až 157°,
2-(2-( 4-hydroxy-4-thienyl-2-piperidino) ethyl ]-l,4-benzodioxan tající po krystalizaci z isopropanolu při 117 až 118°,
2-(2-( 4-benzylpiperidino) ethyl ] -1,4-benzodioxan-hydrochlorid, v jehož IC spektru se nacházejí pásy při 2447 a 748 cm-1,
2-(2-( 4-p-fluorf eny lethy lpiperidino) ethyl]-1,4-benzodioxanhydrochlorid v jehož IC spektru se nacházejí pásy při 2485 a 695 cm“1,
2-(2-( 4-hydroxy-4-f enylpiperidino) ethyl ] -1,4-benzoxathian-cyklamát o teplotě tání 176 °C, '
2-(2-( 4-f enylpiperidino) ethyl ] -1,4-benzoxathian-cyklamát o teplotě tání 146 až 148 st. Celsia,
2-(2-( 4-ethoxy-4-f enylpiperidino) ethyl ] -1,4-benzodioxanmaleát o teplotě tání 160 až 162°,
2-[ 2- (4-hydr oxy-4-/2-benzothieny 1/piperidino)ethyl]-l,4-benzodioxan tající po krystalizaci ze směsi ethanolu a acetonu při 175 až 178°,
2-(2-( 4-hydr oxy-4-/2-pyridy 1/piperidíno) ethyl ] -1,4-benzodioxan-dihydrochlorid tající po krystalizaci ze směsi ethanolu a diethyletheru při 260 až 262°. Analogicky připravený 3-pyridyl-isomer taje za rozkladu při 245 až 250°,
2-(2-( 4-propionyloxy-4-f enylpiperidino) ethyl ] -1,4-benzodioxan-hydrochlorid tající po překrystalování ze směsi isopropanolu a diethyletheru za rozkladu při 170°,
2-(2-( 4-n-dekanoyloxy-4-fenylpiperidino)ethyl]-l,4-benzodioxan ve formě světležlutého oleje, který se čistí chromatografií na tenké vrstvě silikagelu v rozpouštědlovém systému chloroform—ethy.lacetát (4:1),
Rcm 4,5,
2-(2-( 4-propionyloxy-4-pyridyl-2-piperidino) ethyl ] -1,4-benzodioxan-hydrochlorid tající po překrystalování z isopropanolu za rozkladu při 125 až 130°,
2-(2-( 4-pivaloyloxy-4-f enylpiperidino) ethyl]-1,4-benzodioxanhydrochlorid tající za rozkladu při 195 až 200°.
Tento příklad popisuje složení a přípravu 10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 5 mg účinné látky.
Složení:
Složka Množství
2- [ 2- (4-hydroxy-4-f enylpiperi5 dino) ethyl ] -1,4-benzodioxan-hydrochlorid 50 g mléčný cukr 1157 g kukuřičný škrob 75 g polyethylenglykol 6000 75 g práškový mastek 75 g stearát hořečnatý 18 g vyčištěná voda podle potřeby
Příprava:
Všechny práškové složky se prošijí sítem o velikosti ok 0,6 mm, pak se ve vhodném mísíči smísí účinná látka s mléčným cukrem, mastkem, stearátem hořečnafým a polovinou škrobu. Druhá polovina škrobu se suspenduje ve 40 ml vody a suspenze se vnese do vroucího roztoku polyethylenglykolu ve 150 ml vody. Vzniklá pasta se přidá k práškové směsi a granuluje se, popřípadě za přidání další vody. Granulát se suší přes noc při teplotě 35°, pak se protluče sítem o velikosti ok 1,2 mm a vylisují se z něj tablety o průměru 6,4 mm, opatřené ryskou k lámání.
V následující části je popsáno složení a příprava 10 000 kapslí, z nichž každá obsahuje 2,5 mg účinné látky.
Složení: Množství:
1-2-[ 2-(4-hydroxy-4-f enylpiperidino jethyl ]-1,4-benzodioxan-hydrochlorid (a = —36,5°) 25 g mléčný cukr 1875 g práškový mastek 100 g
Příprava:
Všechny práškové složky se prošiji sítem o velikosti ok 0,6 mm, načež se účinná látka ve vhodném mísiči homogenizuje nejprve s mastkem a pak s mléčným cukrem. Získanou směsí se v plnicím zařízení plní želatjnové kapsle č, 3 tak, aby každá obsahovala 200 mg směsi.
Analogickým způsobem se připraví rovněž tablety a tvrdé želatinové kapsle, obsahující další sloučeniny v příkladech.
Claims (7)
1. Způsob výroby nových 2-piperidinoalkyl-l,4-benzodioxanů obecného vzorce I / CH 0 C„H,n/ c x (CHZ)9 kyl obsahuje nejvýše 7 atomů uhlíku, skupinu HPh, thienylovou, pyridylovou nebo benzothienylovou skupinu, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se kondenzují sloučeniny obecných vzorců III a IV
ÍIJ ve kterém
Ph znamená 1,2-fenylenový zbytek, popřípadě substituovaný jedním až třemi stejnými či rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s nejvýše 7 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s nejvýše 7 atomy uhlíku, atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu,
X představuje kyslík nebo Síru, m je celé číslo o hodnotě 0 nebo 1, n je celé číslo o hodnotě 1 až 4, každý ze symbolů p a q představuje celé číslo o hodnotě 1 až 3, přičemž součet p -j+ q má hodnotu 4, každý ze symbolů Ri a Rž znamená atom vodíku,
R3 představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s nejvýše 7 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu obsahující do 20 atomů uhlíku a
Ri znamená alkylovou skupinu s nejvýše 7 atomy uhlíku, skupinu HPh-alkyl, kde al^(C^/ <IV> v nichž buď Y znamená reaktivní esterlfikovanou hydroxylovou skupinu a dva sym\ boly Z společně tvoří skupinu NH, nebo
Y znamená aminoskupinu a každý ze symbolů Z představuje reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, a ostatní obecné symboly mají shora uvedený význam, načež se popřípadě získaná volná sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou nebo získaná adiční sůl s kyselinou na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl, a/nebo se získaná směs isomerů nebo racemátů popřípadě rozdělí na jednotlivé isomery nebo racemá198 ty, a/nebo se získané racemáty popřípadě rozštěpí na optické antipody.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se používají výchozí látky obecných vzorců III a IV, v nichž Y nebo Z znamená hydroxylovou skupinu esterifikovanou silnou anorganickou nebo organickou kyselinou.
3-thienylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu a Y a Z mají význam jako v bodu 1.
3. Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti bazických kondenzačních činidel.
4. Způsob podle některého z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny shora uvedených obených vzorců III a IV, v nichž
Ph znamená 1,2-fenylenový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkylové a alkoxylové skupiny obsahující vždy nejvýše 4 atomy uhlíku, atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu,
X představuje kyslík, m je celé číslo o hodnotě 0 nebo 1, n je celé číslo o hodnotě 2 až 4, každý ze symbolů p a q znamená celé číslo o hodnotě 2, každý ze symbolů Ri a R2 znamená atom vodíku,
Ř3 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu s nejvýše 16 atomy uhlíku a
R4 znamená sekundární nebo terciární alkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, skupinu HPh—CH2, skupinu HPh, 2- nebo 3-thienylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu, a Y a Z mají význam jako v bodu 1.
5. Způsob podle některého z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny obecných vzorců lila a IVa (111+)
ÍJVaJ v nichž
R znamená atom vodíku, alkylovou nebo alkoxylovou skupinu obsahující vždy nejvýše 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2, y je celé číslo o hodnotě 2 až 4,
R“ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu s nejvýše 16 atomy uhlíku a
R‘ znamená sekundární nebo terciární alkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, Rx-fenyl, skupinu Rx-benzyl, 2- nebo 3-thienylovou skupinu nebo 2-, 3- či 4-pyridylovou skupinu a Y a Z mají význam jako v bodu 1.
6. Způsob podle některého z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny shora uvedených obecných vzorců lila a IVa, z nichž
R znamená atom vodíku, methylovou, ethylovou, methoxylovou či ethoxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru nebo triflourmethylovou skupinu, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2, y je číslo o hodnotě 2 nebo 3,
R“ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo alkanoyloxyskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku a
R‘ znamená isopropylovou skupinu, isobutylovou nebo terc.butylovou skupinu, benzylovou skupinu, skupinu Rx-fenyl, 2- nebo
7. Způsob podle některého z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny shora uvedených obecných vzorců lila a IVa, v nichž
R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, methoxyskupinu, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu, a to vždy v poloze 7 nebo 8, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2, y je číslo o hodnotě 2 nebo 3,
R“ představuje hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo alkanoyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku a
R‘ znamená m- nebo p-Rx-fenylovou skupinu, a Y a Z mají význam jako v bodu 1.
ssverograíia, n. p., závod 7, Most
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS78412A CS198192B2 (cs) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Způsob výroby nových 2-piperidínoalky]-l;4-benzodioxanů |
| CS78413A CS198193B2 (cs) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Způsob výroby nových 2-piperidinoalkyl-l,4-benžodioxanů |
| CS78411A CS198191B2 (en) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Method of producting new 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxanes |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/589,118 US4039676A (en) | 1975-06-23 | 1975-06-23 | 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxans |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS198190B2 true CS198190B2 (cs) | 1980-05-30 |
Family
ID=24356671
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS411376A CS198190B2 (cs) | 1975-06-23 | 1976-06-22 | Způsob výroby nových 2-piperidinoalkyl-l,4-b3nzodioxanů |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS198190B2 (cs) |
| DD (1) | DD126408A5 (cs) |
| DK (1) | DK278976A (cs) |
| ES (4) | ES449069A1 (cs) |
| FI (1) | FI761818A7 (cs) |
| GR (1) | GR60557B (cs) |
| HU (1) | HU174277B (cs) |
| IE (1) | IE43244B1 (cs) |
| IL (1) | IL49863A0 (cs) |
| NO (1) | NO762158L (cs) |
| NZ (1) | NZ181241A (cs) |
| PT (1) | PT65229B (cs) |
| ZA (2) | ZA762264B (cs) |
-
1976
- 1976-04-14 ZA ZA762264A patent/ZA762264B/xx unknown
- 1976-06-16 PT PT6522976A patent/PT65229B/pt unknown
- 1976-06-21 GR GR51055A patent/GR60557B/el unknown
- 1976-06-21 ES ES449069A patent/ES449069A1/es not_active Expired
- 1976-06-22 NZ NZ18124176A patent/NZ181241A/xx unknown
- 1976-06-22 DK DK278976A patent/DK278976A/da unknown
- 1976-06-22 HU HU76CI1670A patent/HU174277B/hu unknown
- 1976-06-22 CS CS411376A patent/CS198190B2/cs unknown
- 1976-06-22 NO NO762158A patent/NO762158L/no unknown
- 1976-06-22 IE IE134376A patent/IE43244B1/en unknown
- 1976-06-22 FI FI761818A patent/FI761818A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-06-22 IL IL49863A patent/IL49863A0/xx unknown
- 1976-06-22 ZA ZA00763705A patent/ZA763705B/xx unknown
- 1976-06-22 DD DD19350376A patent/DD126408A5/xx unknown
-
1977
- 1977-07-13 ES ES460694A patent/ES460694A1/es not_active Expired
- 1977-07-13 ES ES460696A patent/ES460696A1/es not_active Expired
- 1977-07-13 ES ES460695A patent/ES460695A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO762158L (cs) | 1976-12-27 |
| DK278976A (da) | 1976-12-24 |
| HU174277B (hu) | 1979-12-28 |
| DD126408A5 (cs) | 1977-07-13 |
| IL49863A0 (en) | 1976-08-31 |
| ES460696A1 (es) | 1978-07-01 |
| ES460695A1 (es) | 1978-05-01 |
| IE43244B1 (en) | 1981-01-14 |
| NZ181241A (en) | 1978-04-03 |
| ZA762264B (en) | 1977-04-27 |
| ES460694A1 (es) | 1978-05-16 |
| FI761818A7 (cs) | 1976-12-24 |
| PT65229B (en) | 1977-11-23 |
| GR60557B (en) | 1978-06-22 |
| IE43244L (en) | 1976-12-23 |
| PT65229A (en) | 1976-07-01 |
| ES449069A1 (es) | 1977-11-16 |
| ZA763705B (en) | 1978-02-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1341044C (en) | Benzopyrido piperidine, piperidylidene and peperazine compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use | |
| CA1321589C (en) | Intermediates for preparing benzo ¬5,6| cycloheptapyridines | |
| US4104396A (en) | 2-Piperidinoalkyl-1,4-benzodioxans | |
| JPH03188077A (ja) | 新規なベンズイソキサゾール誘導体及び該誘導体を含有する製剤組成物 | |
| US5104876A (en) | Benzopyrido piperidine, piperidylidene and piperazine compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use | |
| DE69420394T2 (de) | Pyrrolopyridinderivate als dopaminrezeptor liganden | |
| NO822041L (no) | N-oksacyklyl-alkylpiperidinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdende dem, og deres anvendelse | |
| US5158947A (en) | Condensed heterocyclic compounds and psychopharmaceutical composition containing same | |
| DK141097B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(1-(omega-phenylalkyl)-piperidyl-4)-n-(alfa-pyridyl)-carbosylsyreamider eller fysiologisk acceptable salte heraf | |
| JPH0832682B2 (ja) | 置換されたテトラヒドロ―３―ピリジンカルボン酸誘導体およびその製造方法 | |
| AU681740B2 (en) | New benzodioxane compounds, process for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them | |
| AU772978B2 (en) | New benzenesulphonamide compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3899494A (en) | Substituted 6-phenyl benzo-naphthyridines | |
| DK149133B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-(diphenylmethylen)- l-piperidinyl)- eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf | |
| HUT71132A (en) | Bis-aryl-carbinol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing | |
| US4129655A (en) | Neuroleptic 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxans | |
| CS198190B2 (cs) | Způsob výroby nových 2-piperidinoalkyl-l,4-b3nzodioxanů | |
| US4166174A (en) | Benzazocine derivatives and process for preparing the same | |
| RU2175970C2 (ru) | Производные пиперидинилметилоксазолидин-2-она, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| US3501484A (en) | Certain substituted 3 - (2-indolyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridines and derivatives thereof | |
| WO1992006958A1 (en) | 4-acetoxy-piperidine derivatives, process for their preparation and use as a muscarinic m3-receptor antagonist | |
| US5137894A (en) | 4-(4-Piperidinyl-thieno[3,2-c]pyridine derivatives of n-alkylglutarimides | |
| EP0765323B1 (en) | 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolyl)-1-piperidinyl-propoxy-chromen-4-one derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis, schizophrenia and anxiety | |
| US4443453A (en) | Quinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, and methods for treating cardiovascular conditions with them | |
| EP0364091B1 (en) | Antipsychotic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)butyl bridged bicyclic imides |