NO762158L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO762158L NO762158L NO762158A NO762158A NO762158L NO 762158 L NO762158 L NO 762158L NO 762158 A NO762158 A NO 762158A NO 762158 A NO762158 A NO 762158A NO 762158 L NO762158 L NO 762158L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- hydroxy
- mixture
- solution
- residue
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 91
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 82
- -1 hydroxy, mercapto Chemical class 0.000 description 67
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 67
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 description 48
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 46
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 25
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 21
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 15
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 13
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(O)CCNCC1 KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 7
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 5
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NPEFMXMRSFIHKN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(CC(=O)O)COC2=C1 NPEFMXMRSFIHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IZDQKYKYHYKLRG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCC1OC2=CC=CC=C2OC1 IZDQKYKYHYKLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 4
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical class OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 4
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 4
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNVSNVQHFNKFEY-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-methoxy-2-methylsulfanylethyl) thiohypofluorite Chemical compound COC(CSF)(SC)OCC SNVSNVQHFNKFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APQJHJROGNWTBL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)butan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C1(O)CCN(CCC(=O)CBr)CC1 APQJHJROGNWTBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOZIPAXYZMHZRX-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)acetaldehyde Chemical compound C1=CC=C2OC(CC=O)COC2=C1 YOZIPAXYZMHZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWZFEIJALHLRKF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)acetonitrile Chemical compound C1=CC=C2OC(CC#N)COC2=C1 PWZFEIJALHLRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- SJNALLRHIVGIBI-UHFFFAOYSA-N allyl cyanide Chemical compound C=CCC#N SJNALLRHIVGIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical class C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N methyl hypofluorite Chemical compound COF XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 2
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- YUTFQTAITWWGFH-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzofuran-2-yl)ethanone Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)C)=CC2=C1 YUTFQTAITWWGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAWRUQMKWRUBJZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethyl)-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CC2OC3=CC=CC=C3OC2)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 QAWRUQMKWRUBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKLNOSSRLFROHI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-benzofuran-2-yl)ethyl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CCC=2OC3=CC=CC=C3C=2)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 SKLNOSSRLFROHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBJGMUOIXKNSEK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CCC2OC3=CC=CC=C3OC2)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 SBJGMUOIXKNSEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDMKBDGBEZMNRY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]piperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CCC1OC2=CC=CC=C2OC1 QDMKBDGBEZMNRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWJYJUNHUZJEOT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)ethyl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CCC2OC3=CC=CC=C3C2)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 RWJYJUNHUZJEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpiperidine Chemical compound C1CCCCN1C1=CC=CC=C1 LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYIXXVCNAOYWQA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzofuran-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(CC(=O)O)=CC2=C1 ZYIXXVCNAOYWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQSREKUOEGUHHZ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzofuran-2-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C2OC(CCO)=CC2=C1 XQSREKUOEGUHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVDCEJJTNFWPSV-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzofuran-2-yl)ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCC1=CC2=CC=CC=C2O1 UVDCEJJTNFWPSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCDRFFVQCMNORR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxathiin-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(CC(=O)O)CSC2=C1 SCDRFFVQCMNORR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNONDDBIDOOLOX-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxathiin-2-yl)acetonitrile Chemical compound C1=CC=C2OC(CC#N)CSC2=C1 RNONDDBIDOOLOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKJSLKIPAZEKGM-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(CC(=O)O)CC2=C1 HKJSLKIPAZEKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJMQZZXXIOGDIO-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C2OC(CCO)CC2=C1 ZJMQZZXXIOGDIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHQRVJPQGSRKMK-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCC1OC2=CC=CC=C2C1 XHQRVJPQGSRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQLNIFBCQNGXIQ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)acetic acid Chemical compound O1CC(CC(O)=O)OC2=CC(C)=CC=C21 QQLNIFBCQNGXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDPFIODCZGCNTK-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethanol Chemical compound O1CC(CCO)OC2=CC(C)=CC=C21 PDPFIODCZGCNTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHYCSCBAALGUBR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethanone Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)CBr)COC2=C1 XHYCSCBAALGUBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGERYHYIVJQVLJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutane Chemical group CC[C](C)C CGERYHYIVJQVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VMKYTRPNOVFCGZ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylphenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1S VMKYTRPNOVFCGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCHBWFDXJBLCAG-UHFFFAOYSA-N 3,4-dibromobutanenitrile Chemical compound BrCC(Br)CC#N MCHBWFDXJBLCAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPMDYIZACLETKW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)butan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)C)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 UPMDYIZACLETKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGFHJSYBDBNFMX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)piperidin-4-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1(O)CCNCC1 RGFHJSYBDBNFMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJZBZOFESQSBCV-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(O)CCNCC1 KJZBZOFESQSBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMBVQDPSOSICDP-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-4-phenylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(OCC)CCNCC1 GMBVQDPSOSICDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- SETKGOFWOWUIIE-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidin-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C1(O)CCNCC1 SETKGOFWOWUIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000786363 Rhampholeon spectrum Species 0.000 description 1
- 241000282695 Saimiri Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- WZUGLZFZLRQMEM-UHFFFAOYSA-N [1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]-4-phenylpiperidin-4-yl] decanoate Chemical compound C1CN(CCC2OC3=CC=CC=C3OC2)CCC1(OC(=O)CCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 WZUGLZFZLRQMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIUIXTCSZNGWNL-UHFFFAOYSA-N [2-[2-hydroxy-4-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)butoxy]phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1OCC(O)CCN1CCC(O)(C=2C=CC=CC=2)CC1 RIUIXTCSZNGWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVMUORJXXBPSQE-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH2] Chemical compound [Na].COCCO[AlH2] UVMUORJXXBPSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000159 acid neutralizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229950001002 cianidanol Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N decanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCC(Cl)=O IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOCC YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000000199 molecular distillation Methods 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJQNVZVOTKFLIU-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium-4-one;chloride Chemical compound Cl.O=C1CCNCC1 GJQNVZVOTKFLIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical class O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003151 propanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VPAYJEUHKVESSD-UHFFFAOYSA-N trifluoroiodomethane Chemical compound FC(F)(F)I VPAYJEUHKVESSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte til fremstilling av nye 2-piperidinoålkyl-l,^-benzodioksaner.
Oppfinnelsen vedrører fremstillingen av nye 2-piperidinoalkyl-(1-benzofuraner eller 1,4-benzodioksaner)
med den generelle formel I
hvori Ph betyr en 1,2-fenylenrest, som eventuelt er substituert med en til tre, like eller forskjellige substituenter valgt blant laverealkyl, hydroksy, merkapto, laverealkoksy,
laverealkylendioksy, benzyloksy, laverer»lkyltio, halogen, trifluormetyl, nitro eller aminb, X betyr oksygen eller svovel, m betyr de hele tall 0 eller 1 og n betyr de hele tall fra 1 til H, hvert av symbolene p og q betyr et helt tall fra 1 til 3, idet (p+q) er tallet 4, hvert av symbolene R-^ og betyr
hydrogen, laverealkyl eller HPh, betyr hydrogen, hydroksy, laverealkoksy, lavere eller høyere alkanoyloksy, R^betyr laverealkyl, HPh-laverealkyl, HPh eller naftyl, som eventuelt er substituert som Ph, furyl, tienyl, pyridyl, benzofuryl, benzotienyl, kinolyl eller isokinolyl, hvilke heterocykliske rester eventuelt er substituert som Ph samt S-oksyder eller syreaddisjonssalter, spesielt terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter av disse forbindelser.
En 1,2-fenylenrest Ph er fortrinnsvis monosubstitu-ert, idet substituentene illustreres av følgende grupper: Laverealkyl, f.eks. metyl, etyl, n- eller i-propyl eller -bu-tylj hydroksy, merkapto; laverealkoksy, f.eks. metoksy, etoksy, n- eller i-propoksy eller -butoksy, laverealkylendioksy, f.eks. metylendioksy, 1,1- eller 1,2-etylendioksy, benzyloksy, laverealkyltio, f.eks. metyltio eller etyltio, halogen, f.eks. fluor,
klor eller brom, trifluormetyl, nitro eller amino.
Av de nevnte hele tall er m fortrinnsvis 1, når formel I betyr 1,^-benzodioksaner eller 1,^-benzoksatianer eller null når formelen betyr 1-benzofuraner. Alkylengruppen<C>n<H>2n betyr fortrinnsvis metylen, 1,1- eller 1,2-etylen, 1,2-eller 1,3-propylen, 1,2-, 1,3- eller 1,4-butylen og hvert av symbolene p og q betyr fortrinnsvis tallet 2.
Hvert av symbolene R-^og R2betyr fortrinnsvis hydrogen, men også laverealkyl, spesielt metyl, eller en annen overnevnte laverealkylrest. Et av disse symboler, spesielt R2kan også bety eventuelt substituert fenyl, idet substituentene er disse av en H-Ph-rest.
Symbolet R^ betyr fortrinnsvis fri, foretreti-eller forestret hydroksy, som laverealkoksy, f.eks. en over-nevnt laverealkoksyrest, lavere eller høyere laverealkanoyl-oksy, f.eks. acetoksy, propionyloksy...eller pivalyloksy; okta-noyloksy, dekanoyloksy, undekanoyloksy, lauryloksy, myristoy.l-oksy, palmitoyloksy eller stearoyloksy; men også hydrogen.
En laverealkylgruppe. R^ er fortrinnsvis en se-kundær eller tertiær alkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer, som 1- propyl, i- eller tert.-butyl, -pentyl^eller -heksyl. En aralkylgruppe R^ er fortrinnsvis en.HPh-CnH2n_gruppe, f.eks. benzyl, 1- eller 2-fenyletyl. Spesielt foretrukkede grupper Ril er fenylgrupper HPh, som allerede er nevnt ovenfor, men også 1- eller 2-naftylgrupper, som kan være substituert som angitt for HPh. Heterocykliske R^-grupper er fortrinnsvis usubstituert 2- eller 3~furyl eller -tienyl; 2-, 3- eller 4-pyridyl; 2- eller 3-(1-benzofury1 eller 1-benzotienyl);
2- , 3- eller 4-kinolyl eller 1-, 3- eller ^J-isokinolyl, idet disse grupper kan være substituert med en til tre laverealkyl, fortrinnsvis metylgrupper.
Da det i forbindelsene med den generelle formel I minst er tilstede et nitrogenatom, kan de foreligge i form av syreaddisjonssalter, spesielt terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter, f.eks. slike, som'er avledet av de nedenfor
nevnte syrer. S-oksydene ifølge oppfinnelsen er slike forbindelser med formel I, hvori X betyr gruppen med formel SO.
Med uttrykket "lavere" menes i overnevnte og følgende nevnte organiske rester eller forbindelser slike med maksimalt 7, fortrinnsvis 4, spesielt 1 eller 2 karbon atomer. Uttrykket "høyere" angir rester med 8 til 20, fortrinnsvis 10 til 16 karbonatomer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser verdifulle farmakologiske, f.eks. analgetiske og hovedsakelig neuroleptiske virkninger, idet de gunstigste egenskaper ligger langt fra de ekstrapyramidale bivirkninger (i avhengighet av dosen). Denne skarpe adskillelse av virkningstype er hittil ikke iakttatt ved andre neuroleptiske midler, f.eks. haloperidol. Disse egenskaper kan påvises i dyreforsøk, fortrinnsvis på pattedyr, f.eks. mus, rotter, hunder og spesielt aper som prøveobjekt. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan admini-streres- dyrene enteralt, f.eks. oralt eller parenteralt, f.eks. subkutant, intraperitonealt eller intravenøst, f.eks., i form av gelatinkapsler, stivelsesholdige suspensjoner, vandige oppløsninger eller suspensjoner. Man anvender derved orale doser på omtrent 0,1 til 10 mg/kg/dag, fortrinnsvis omtrent 0,5 til 5 mg/kg/dag, spesielt 1 til 2,5 mg/kg/dag. De nevnte forbindelser, f.eks. 2-/_ 2-(4-hydroksy-4-fenylpiper.idino)-ety_l/-l, 4-benzodioksan, eller dets hydroklorid, forårsaker
i de overnevnte og orale doser, spesielt mellom ca. 0,5 og
5 mg/kg/dag, en nedsettelse av vektarmbetjenings-refleksen på dødningehodeaper (squirrel monkeys).• Denne prøve gjennom-føres som følger: Aper utsettes i visse tidsintervaller for et elektrisk sjokk som gies gjennom foten. Dyrene kan unngå denne elektriske impuls, når de trykker på en knapp. Apene bringes ved trening til å trykke en knapp før inntreden av den elektriske utladning. Hvert knapptrykk forskyver det elektriske sjokk med 20 sekunder. Forsømmer apene i løpet av 20 sekunder å trykke på knappen, så undergår det korte (0,5 sekunder) elektriske sjokk hvert 20..sekund, inntil neste knapptrykk. Under kontrollbetingelsene trykker apen hevarmen med en forholdsvis jevn hastighet, således at de sjelden får mer enn 5 eller 6 sjokk i løpet av. en fire timers forsøks-periode. De nye forbindelser som undersøkes på deres neuroleptiske virkninger undertrykkes forsøksdyrenes opplærte betingede unngåelsesforholdsmåte. Blokkeringen av denne egen-skap åpenbarer seg i nedgang i evnen til å unngå elektrisk sjokk, idet forsøksdyrene undergår et vesentlig høyere antall sjokk.
Videre frembringer de nye forbindelser f.eks.
propionsyreesteren av den overnevnte dioksanforbindelse,
ved en ovenfor nevnt oral dose, spesielt mellom omtrent 5 og 10. mg/kg/dag, analgetisk effekt på mus. Disse virkninger
kan påvises ifølge hale-bortførings- eller fenylkinon-krummingsprøven. I førstnevnte prøve rettes det på halen hos hanrotter en varmestråle og det måles varigheten av be-strålingen. Sluttpunktet av dette tidsintervallet er det moment hvori dyret trekker halen bort fra strålingsområdet. Varmeirritasjonen anvendes aldri lenger enn 10 sekunder. Tidsverdien (kontrollverdien) bestemmes før medikasjon ved hvert dyr. Por bestemmelse av nærvær av.analgetiske virkninger beregnes gjennomsnittsverdien av kontrollverdiene og tre standardavvikningsverdier velges hertil. De etter medikasjon av dyrene oppnådde tidsverdier som ligger' over de ovenfor nevnte økede gjennomsnittsverdi viser nærvær av en analgetisk virkning.
I krumningsprøvene injiserer man på hanmus intraperitonealt 2,5 mg/kg fenylkinon i 20 minutter etter den orale administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Man be-stemmer antall mus, som etter 5-15 minutter etter injeksjonen krummer seg i smerte, idet de uforandrede forsøksdyr viser
nærvær av analgetisk virkning. *
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan følgelig anvendes som analgetiske og fortrinnsvis som neuroleptiske midler, f.eks. i behandling av aggressive tilstander, opp-hissethet,• angst og smerte hos dyr, fortrinnsvis pattedyr. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes som mellomprodukter .ved fremstilling av andre verdifulle, spesielt farmakologisk aktive forbindelser..
Foretrukkede forbindelser er de med den generelle formel I, hvori Ph betyr en 1,2-fenylenrest, som eventuelt er substituert med en eller to substituenter, valgt blant' laverealkyl, hydroksy, merkapto, laverealkoksy, laverealkylendioksy, benzyloksy, laverealkyltio, halogen, trifluormetyl, nitro eller amino, X betyr.oksygen eller svovel, m betyr de hele tallene 0 eller 1, n betyr de hele tall fra 1 til ^, hvert av symbolene p og q betyr et helt tall fra 1 til 3, idet (p+q) er tallet 4, hvert av symbolene R-^og R2betyr hydrogen eller lavere alkyl, R-^betyr hydrogen, hydroksy, laverealkoksy, lavere eller høyere alkanoyloksy, R^betyr laverealkyl, HPh-CnH2n, HPh eller eventuelt med en eller to laverealkylrester substituert furyl, tienyl eller pyridyl samt terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter av disse forbindelser.
Foretrukket er videre forbindelser med den generelle formel I, hvori Ph betyr en 1,2-fenylenrest,
som eventuelt er substituert med en eller to substituenter, valgt blant alkyl, alkoksy eller alkyltio med hver maksimalt 4 karbonatomer, halogen eller trifluormetyl, X betyr oksygen, m betyr hele tall 0 eller 1, n betyr de hele tall 2 til 4, hvert av symbolene p og q betyr tallet 2, hvert av symbolene R]_ °g ^2betvr hydrogen eller alkyl med maksimalt 4 karbonatomer, FUbetyr hydrogen, hydroksy, alkoksy med maksimalt 4 eller alkanoyloksy med maksimalt 16 karbonatomer, R^betyr sek. eller tert. alkyl med 3 til 7 karbonatomer, HPh-CH2, HPh, 2- eller 3-furyl eller -tienyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl samt terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter av disse forbindelser.
Spesielt å fremheve er forbindelser med den generelle formel II
hvori R betyr hydrogen, alkyl, alkoksy eller alkyltio med hver maksimalt 4 karbonatomer, halogen eller trifluormetyl,
x betyr tallene"1 eller 2, y betyr de hele tall fra 2 til 4, R" betyr hydrogen, hydroksy, alkoksy med maksimalt H eller alkanoyloksy med maksimalt 16 karbonatomer, R' betyr sek. eller tert. alkyl med 3 til 7 karbonatomer, R^-benzyl, Rx~fenyl, 2- eller 3-furyl eller -tienyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl samt terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter av disse forbindelser.
Spesielt foretrukket er forbindelser med den generelle formel II, hvori.R betyr hydrogen, metyl, etyl, metoksy, etoksy, metyltio, etyltio, fluor, klor eller trifluormetyl, x betyr tallene 1 eller 2, y betyr tallene 2 eller 3, R" betyr hydrogen, hydroksy, metoksy, etoksy-eller alkanoyloksy med 2 til 12 karbonatomer, R' betyr, i-propyl, i-eller tert.-butyl, benzyl, Rx-fenyl, 2- eller 3-furyl eller -tienyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl samt terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter av disse forbindelser.
Spesielt å fremheve er forbindelser méd den generelle formel II, hvori R betyr hydrogen, metyl, metoksy, fluor, klor eller trifluormetyl, hver gang i 7- eller 8-stilling, x betyr tallene 1 eller 2, y betyr tallene 2 eller 3, R" betyr hydroksy, metoksy eller alkanoyloksy med 3 til 10 karbonatomer, R' m- eller p-Rx-fenyl samt terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter av disse forbindelser.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles etter i og for seg kjente metoder, f.eks. ved at
a) forbindelser med de generelle formler III og IV
kondenseres, idet ett av symbolene Y og Z2betyr amino resp.
imino og det andre betyr en reaksjonsdy&tig forestret hydroksygruppe.
En reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe er f.eks. en hydroksygruppe forestret med en sterk uorganisk eller organisk syre, fremfor alt en halogenhydrogensyre, f.eks. klorhydrogensyre, bromhydrogensyre eller jodhydrogensyre, svovelsyre eller en aromatisk sulfonsyre, f.eks. p-toluensulfonsyre eller p-brombenzensulfonsyre. Kondensa-sjonen gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av basiske kondensasjonsmidler, f.eks. alkalimetall- eller jordalkalimetall-hydroksyder, -karbonater eller -hydrogenkarbonater, som . natrium-, kalium- eller kalsium-hydroksyd eller -karbonat, alkalimetallhydrider, -laverealkoksyder eller -laverealkano-later, som natriumhydrid, natriummetylat eller natriumacetat, eller av organiske tertiære nitrogenbaser, som trilaverealkyl-aminer eller pyridiner, f.eks. trietylamin eller lutidin.
En ytterligere fremgangsmåte til fremstilling av de nye forbindelser består i at
b) en forbindelse med den generelle formel V
reduseres, idet A betyr en gruppe med formel cn<H2>n-2~COj<C>n<H>2n-s ellerY'"CnH2n-l'idet Y' betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, R^betyr hydrogen' eller R-^og R^danner sammen en ytterligere C,C-binding, R^ betyr R^eller HPh-laverealkanoyl, hvert av symbolene r og s betyr de hele tall 0 eller 2, idet (r+s) er tallene 2 eller 4.
Gruppen Y' er fortrinnsvis en hydroksygruppe, forestret med en sterk uorganisk eller organisk syre, fremfor alt en halogenhydrogensyre, f.eks. klorhydrogensyre, bromhydrogensyre eller jodhydrogensyre, svovelsyre eller en aromatisk sulfonsyre, f.eks. p-toluensulfonsyre eller p-brom-benzensulf onsyre . Reduksjonen gjennomføres på i og for seg kjent måte, alt etter nærvær av en keto- og/eller amidkarbonyl-gruppe. Sistnevnte foretas fortrinnsvis med enkle eller komplekse lettmetallhydrider.som diboran eller alkalimetall-borhydrider, alkalimetallaluminiumhydrifler eller alkalimetall-alkoksyborhydrider, f.eks. litiumaluminiumhydrid og/ eller natrium-trimetoksyborhydrid. Reduksjonen av ketoner eller olefiner gjennomføres fortrinnsvis med katalytisk akti-vert eller naskerende hydrogen, som hydrogen i nærvær av palladium- eller platina-katalysatorer, eller med el-ektro-lyttisk frembragt hydrogen eller fortrinnsvis med cyanborhydrid. Endelig foretas den reduktive eliminering av Y' ved behandling av nevnte ester med de overnevnte hydrid-reduksjonsmidler, fortrinnsvis med litiumaluminiumhydrid.
En ytterligere fremgangsmåte til fremstilling av de nye forbindelser består i at
c) forbindelser med formel VI
kondenseres med R^-metallforbindelser.
De nevnte reagenser er fortrinnsvis litium-eller halogenmagnesium-(Grignard-)-forbindelser. Omsetningen gjennomføres på i og for seg kjent måte, fortrinnsvis i nærvær av polare oppløsningsmidler som åpenkjedede eller cykliske etere, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan.
En ytterligere fremgangsmåte til fremstilling av-de nye forbindelser består i
d) en ringslutning av en forbindels.e med formel VII.
hvori Y betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe.
En reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe er f.eks. en hydroksygruppe forestret med en sterk uorganisk eller organisk syre, fremfor alt en halogenhydrogensyre, f.eks. klorhydrogensyre, bromhydrogensyre eller jodhydrogensyre, svovelsyre eller e.n aromatisk sulfonsyre, f.eks. p-toluensulfonsyre eller p-brombenzensulfonsyre. Ringslut-ningen gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av basiske kondensasjonsmidler, f.eks. alkalimetall- eller jordalkalimetall-hydroksyder, -karbonater eller -hydrogenkarbonater, som natrium-, kalium- eller kalsiumhydroksyd eller -karbonat, alkalimetallhydrider, -laverealkoksyder eller -laverealkano-ater, som natriumhydrid, natriummetylat eller natriumacetat eller av organiske tertiære nitrogenbaser, som trilaverealkyl-aminer eller pyridiner, f.eks. trietylamin eller lutidin.
Forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen kan på i og for. seg kjent måte overføres i hverandre. Således kan f. eks. dannede forbindelser, hvori R-^ betyr hydroksy, foretres eller forestres eller deres alkalimetall-, f.eks. litiumsalter omsettes med reaksjonsdyktige estere av lavere-alkanoler eller med reaksjonsdyktige alkansyrederivater,
f.eks. deres halogenidér eller anhydrider. Dannede estere kan hydrolyseres etter i og for seg kjente metoder, fortrinnsvis med vandige alkalier. Videre kan dannede fenoler foretres med diazoalkaner. Dannede benzyletere kan også spaltes hydrogenolyttisk, f.eks. i nærvær av palladium-
eller platina-katalysatorer. Disse metoder kan også anvendes for dehalogeneringen av enrest Ph eller til reduksjon av en nitrogruppe av denne rest til aminogruppen. Nitreringen av en Ph-gruppe kan også gjennomføres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved oppvarmning. av en dannet forbindelse med en blanding av rykende salpetersyre og svovelsyre eller eddiksy-reanhydrid eller dets nitrat i trifluoreddiksyre. Et jodatom i Ph-resten kan erstattes med trifluormetyl, f.eks. ved omsetning av et jodid med trifluormetyljodid i nærvær av kobberpulver. Dannede forbindelser kan oksyderes til sulfoksyder med vanlige milde oksydasjbnsmidler, f.eks. alkalimetallperjodater,
som natriumperjodat.
Alt etter fremgangsmåtebetingelsene får .man sluttstoffene i fri form eller i den likeledes av oppfinnelsen omfattede form av deres syreaddisjonssalter. Dannede salter kan på i og for seg kjent måte, f.eks. med sterkere base, som metall- eller ammoniumhydroksyd, et basisk salt eller ioneutvekslere, som alkalimetallhydroksyd eller -karbonat, overføres i den fri forbindelse. På den annen side kan de dannede frie baser med organiske eller uorganiske syrer danne salter. Til fremstilling av syreaddisjonssaltene anvendes spesielt syrer som., gir terapeutisk anvendbare salter. Slike syrer er f.eks. uorganiske syrer som sterke mineral-syrer, f.eks. halogenhydrogensyrer, som klorhydrogen-, brom-hydrogen- eller jodhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre eller perklorsyre, organiske syrer, f.eks. ali-fatiske eller aromatiske karboksyIsyrer eller ■ sulfonsyrer,
som maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, maleinsyre, hydroksy-maleinsyre eller pyrodruesyre, fenyleddiksyre, benzosyre,p-aminobenzosyre, antranilsyre, p-hydroksybenzosyre, salicylsyre
eller p-amino-salicylsyre, pamosyre, nikotinsyre., metansulfon-syre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, etylensulfon-syre, halogenbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naftalin-sulfonsyrer, sulfanilsyre eller cykloheksansulfaminsyre eller askorbinsyre.
Disse eller andre salter av de nye forbindelser, som f.eks. pikratene, kan også tjene til rensning av de dannede fri forbindelser, idet man overfører de fri forbindelser til saltene og adskiller disse og fra saltene igjen frigjør den fri forbindelse.
På grunn av det snevre forhold mellom den nye forbindelse i fri form og i form av dens syreaddisjonssålt skal det i det foregående og følgende med fri forbindelse forstås hensiktsmessig eventuelt også de tilsvarende syre-addis jons salter.
Utgangsstoffene med formlene III til VIII er
nye, de kan imidlertid fremstilles etter kjente metoder, slik det f.eks. er omtalt i eksemplene.
Forbindelsene med formel III kan lett fremstilles ved reduksjon av en tilsvarende 1-benzofuran- eller 1,4-benzodioksan-2-yl-alkansyre med litiumaluminiumhydrid
eller natrium-2-metoksy-etoksy-aluminiu!hhydrid til tilsvarende alkohol og dens forestring med de overnevnte sterke syrer eller deres derivater. De dannede reaksjonsdyktige estere kan ved omsetning med ammoniakk i et organisk oppløs-ningsmiddel, f.eks. etanol eller benzen, fortrinnsvis under forhøyet trykk eller forhøyet temperatur overføres i de tilsvarende aminer.
Forbindelser med formel V kan fåes av de tidligere nevnte syrer ved deres omdannelse i et halogenid, blandet anhydrid eller amid av imidazol, og omsetning av disse forbindelser med tilsvarende piperidiner. De umettede utgangsstoffer er fortrinnsvis enaminer, som fremstilles av de tilsvarende aldehyder og de tidligere nevnte piperidiner.
De anvendte aldehyder kan fåes ved reduksjon av overnevnte syrehalogenider ifølge Rosenmund, eller syrenitriler med diisobutylaluminiumhydrid. ' Endelig kan de til utgangsstoffene med formel V svarende alkoholer, i hvilke utgangsstoffer A betyr gruppen med formel Y'"cnH2n-l f1,61713^1!63 ved kondensasjon av et 1-benzofuran- eller 1,4-benzodioksan-2-yl-alkylen- oksyd med de allerede nevnte piperidiner eller ved" omsetning av det -tilsvarende a-bromketon og reduksjon med natriumborhydrid. Disse alkoholer er omtalt i US-patent nr. ■ 3•914.238. De'kan omdannes i deres reaksjonsdyktige estere på i og for seg kjent måte, enten ved omsetning med syrene HY' under vannfrie betingelser, f.eks. i nærvær av svovelsyre, eller med halogenider eller anhydrider av de overnevnte syrer, f.eks. tosylklorid.
Utgangsstoffene med formel VI kan fremstilles analogt fremgangsmåte a), dvs. ved omsetning av tilsvarende piperidoner med de i denne fremgangsmåte nevnte reaksjonsdyktige estere.
Endelig kan utgangsstoffene med formel VII fåes ved Mannich-reaksjon av de overnevnte piperidiner med tilsvarende aldehyder og/eller ketoner ved bromering av de dannede piperidinoalkanoner, kondensasjon av de dannede a-bromketoner med monoacety1-pyrokatekin, reduksjon av' det keto-niske kondensasjonsprodukt med natriumborhydrid til den tilsvarende alkohol og dens forestring som angitt i fremgangsmåte
a),
Utgangsstoffer og sluttprodukter med formel I
til VII, som er isomerblandinger, kan d%les i de enkelte isomere etter i og for seg kjente metoder, f.eks. ved fraksjonert destillering, krystallisasjon og/eller kromatografi. Racemiske produkter kan oppdeles i de optiske antipoder, f.eks. ved adskillelse av deres diastereoisomere salter, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon av d- eller 6-tar'trater eller, a-metylbenzylammoniumsalter.
De overnevnte reaksjoner gjennomføres etter i og for seg kjente metoder i nærvær eller fravær av fortynnings- . midler, fortrinnsvis i slike, som er inerte overfor reagensene og oppløser disse, katalysatorer, kondensasjons- og nøytrali-sasjonsmidler og/eller i en inert atmosfære, under avkjøling, ved værelsestemperatur eller ved forhøyede temperaturer, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmiddels - kokepunkt ved. normalt eller forhøyet trykk.
Oppfinnelsen vedrører likeledes modifikasjoner av foreliggende fremgangsmåte ifølge hvilke ett på et eller annet trinn av fremgangsmåten oppnåelige mellomprodukt anvendes som utgangsmaterial og de gjenblivende fremgangsmåtetrinn gjennom- føres eller fremgangsmåten avbrytes på ett eller annet trinn eller ifølge hvilke et utgangsmaterial dannes under reaksjonsbetingelsene, eller hvori et utgangsstoff anvendes i form av et S-oksyd, et salt eller en optisk ren antipode.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes fortrinnsvis slike utgangssto-fer som hører til de innled-ningsvis som spesielt verdifulle omtalte forbindelser, spesielt slike med formel II.
De farmakologisk anvendbare forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen kan f.eks. anvendes til fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder én virk-som mengde av det aktive stoff sammen eller i blanding med bærestoffer, som egner seg til enteral eller parenteral administrering. Fortrinnsvis anvender man tabletter eller gelatinkapsler, som inneholder det virksomme stoff sammen med fortynningsmidlet, f.eks. laktose, dekstrose, rørsukker, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin og smøremidler, f.eks. kiseljord, talkum, stearinsyre eller salter herav, som magnesium- eller kalsiumstearat og/eller polyetylenglykol. Tabletter inneholder likeledes bindemidlet, f.eks. magnesium-aluminiumsilikat, stivelsespastaer, gelatin, tragant, metyl-cellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinyl-pyrrolidon, og hvis ønsket, sprengmidlet, f.eks. stivelse,
agar, alginsyre eller et salt herav, som natriumalginat, enzymer av bindemidlet og/eller bruseblandinger, eller adsprp-sjonsmidler, farvestoffer, smaksstoffer og søtningsstoffer. Injiserbare preparater er fortrinnsvis isotoniske vandige opp-løsninger eller suspensjoner og suppositorier i første rekke fettemulsjoner eller -suspensjoner. De farmakologiske prepa--rater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, fukte- og/eller emul-geringsmidler, oppløselighetsformidlere, salter til regulering av. det osmotiske trykk og/eller puffere. De foreliggende farmasøytiske preparater som hvis ønsket kan inneholde ytter-,ligere farmakologisk verdifulle stoffer fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av vanlige blande-, granulerings- eller drasjeringsfremgangsmåter og inneholder fra ca. 0, 1% til ca. 75%, spesielt fra ca. 1% til ca. 50% av det aktive stoff.
Oppfinnelsen skal■forklares nærmere ved hjelp
av noen eksempler. Når intet annet er angitt gjennomføres inndampningen av oppløsningsmidlet under nedsatt trykk. Eksempel 1.
En blanding av 6,68 g 2-(2-tosyloksyetyl)-l,4-benzodioksan, 3,54 g 4-hydroksy-4-fenylpiperidin, 10 g vannfritt natriumkarbonat og 100 ml 4-metyl-2-pentanon kokes 48 timer under tilbakeløp. Blandingen filtreres, inndampes og residuet omkrystalliseres fra isopropanol. Man får 2-[_ 2- ( 4-hydroksy-4-fenylpiperidino)-etyl/-1,4-benzodioksan, som smelter ved l42°C.
Produktet suspenderes i 20 ml etanol, suspen-sjonen nøytraliseres med etanolisk klorhydrogen og den dannede utfelling omkrystalliseres fra etanol-dietyleter. Man får det tilsvarende hydroklorid som smelter, ved 203°C.
På analog måte fremstilles også 2-(4-hydroksy-4-fenylpiperidinometyl)-1,4-benzodioksan, som etter omkrystallisering fra metanol smelter ved 215-217°C.
Utgangsstoffet fremstilles som følger: En oppløs-ning av 16 g brom i 10 ml petroleter tilsettes, langsomt til en oppløsning av 6,7 g allylcyanid i 30 ml petroleter under omrøring og ved en temperatur på omtren<*>c -15°C. Oppløsnings-midlet avdampes og man får det oljeaktige 3,4-dibromsmørsyre-nitril i kvantitativt utbytte (J.A.C.S. 67, 400 (1945)).
Den sistnevnte nitrilforbindelse oppdeles i
fem like deler (45,4 g). Første porsjon settes langsomt til en omrørt blanding av 85 g pyrokatekin og 50 g vannfritt kaliumkarbonat i 100 ml aceton under tilbakeløp. Den omrørte blanding blandes deretter med 50 g kaliumkarbonat og med den annen porsjon av nitrilforbindelsen langsomt. Derpå anvendes . de ytterligere tre deler av nitrilet, idet man til reaksjonsblandingen på forhånd hver gang setter .40 g kaliumkarbonat og en mengde aceton som letter omrøringen. Reaksjonsblandingen kokes deretter 20 timer under tilbakeløp, avkjøles, filtreres og filtratet inndampes. Residuet destilleres og fraksjonen som koker ved 105°C/0,15 mm Hg oppfanges. Man får 1,4-benzodioksan-2-yl-acetonitril (belgisk patent nr. 643.853).
Reaksjonsblandingen filtreres, filtratet inndampes, residuet destilleres og fraksjonen som koker ved 105°C/ 0,5 mm Hg oppfanges. Man får 1,4-benzodioksan-2-yl-acetonitril
fcelgisk patent nr. 643.853)-'
En blanding av 111 g av sistnevnte forbindelse, 6.3,5 ml svovelsyre, 160-ml eddiksyre og l60 ml vann kokes 48 timer under tilbakeløp. Blandingen helles på is, det dannede faste material adskilles og omkrystalliseres fra benzen-petroleter. Man får 1,4-benzodioksan-2-yl-eddiksyre, som smelter ved 100°C (belgisk patentnr. 613-211).
En oppløsning av 5,8 g av sistnevnte forbindelse i 100 ml benzen haes dråpevis under tilbakeløp i en nitrogenatmosfære til 16,5 ml av en 70#-ig benzenoppløsning av natrium-bis(2-metoksyetoksy)-aluminiumhydrid. Deretter kokes blandingen 4 timer under tilbakeløp, avkjøles og helles langsomt i 20 ml 25%-ig svovelsyre. Reaksjonsblandingen filtreres, oppløsningsmidlet avdampes, residuet opptas i metylenklorid. Oppløsningen vaskes flere ganger med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørkes og inndampes. Man får det oljeaktige 2-(2-hydroksyetyl')-l, 4-benzodioksån.
En blanding av 3,6 g av sistnevnte forbindelse, 5,7 g p-toluensulfonsyreklorid og 20 ml tørr pyridin omrøres under avkjøling i isbad i 2 timer. Reaksjonsblandingen blandes deretter med is, det dannede faste material adskilles og omkrystalliseres fra eddikester-petrolet.ef'. Man får 2-(2-tosyloksyety1)-1,4-benzodioksan, som smelter ved 82-83°C.
Ifølge overnevnte metode fremstilles også ut-gangsstof f ene for forbindelsene med formel II, som er omtalt i eksempel 8, idet det gåes ut fra ekvivalente mengder av tilsvarende forbindelser.. Disse utgangsstoffers smeltepunkter er angitt i siste spalte i tabellen i eksempel 8. Eksempel 2.
En - oppløsning av 5,5 g l-/~2-(£-1,4-benzodioksan-2-yl)-acety_l7-4-hydroksy-4-fenylpiperidin i 50 ml tetrahydrofuran haes under avkjøling til en suspensjon av '1,2 g litiumaluminiumhydrid i 20 ml tetrahydrofuran under omrøring. Reak-sj onsblandingen omrøres natten over ved værelsestemperatur og spaltes med noen dråper eddikester, 1,2 ml vann,'1,2 ml av en 15$-ig vandig natriumhydroksydoppløsning og 3,6 ml vann. Bland ingen filtreres, filtratet inndampes og résiduet omkrystalliseres fra isopropanol. Man får £- 2- 1^ 2-(4-hydroksy-4-fenyl-piperidino)-etyl7-l,4-benzodioksan, som smelter ved l4l-l43°C. /~o7D= -44,8° (metanol). Dets hydroklorid smelter ved 225-
227°C. a7D<=><->36,5° (metanol).
' På samme måte fåes også d-basen. Smeltepunkt l4l-l43°C. /~ci7D = +44,8° (metanol). Dets hydroklorid smelter ved 225-227°C.'/f"a7D= +36,5°C (metanol).
Utgangsstoffet fremstilles som følger: Man oppløser 19,4 g 1,4-benzodioksan-2-yl-eddiksyre og 12,1 g d-a-metyl-benzylamin i 100 ml varm isopropanol. Man lar oppløsningen stå natten over, frafiltrerer det dannede salt og omkrystalliserer fem ganger fra isopropanol. Forsøkene viser at dette er tilstrekkelig for optisk 'adskillelse av
de nevnte syrer. Syrene frigjøres med fortynnet klorhydrogensyre, blandingen ekstraheres med'dietyleter og ekstraktene inndampes. Man får d-1,4-benzodioksan-2-y 1-eddiksyre . J_ a/D= + 49° (etanol.).
På analog måte under anvendelse av -£-a-metylben-zylamin, får man den tilsvarende antipodiske syre. I_ a/^ =
-49° (etanol).
En oppløsning av 3 g -£-1,4-benzodioksan-2-y1-eddiksyre i 20 ml tetrahydrofuran omrøres en time med '3 g karbonyldiimidazol. Man tilsetter en suspensjon av 4-hydroksy-4-fenylpiperidin i.20 ml tetrahydrofuran og omrører blandingen natten over. Deretter inndampes det og*residuet oppløses j i eddikester. Oppløsningen vaskes med fortynnet vandig klorhydrogensyre og vandig natriumhydroksydoppløsning, tørkes og inndampes. Man får l-/~ 2-( t- 1, 4-benzodioksan-2-yl)-acety_l/- ^l-hydroksy-^-f enylpiperidin.
Eksempel 3»
En oppløsning av 5 g 1-/_~3-(1, 4-benzodioksan-2-yl)-propiony]./-4-hydroksy-il-fenylpiperidin i 50 ml tetrahydrofuran haes til den omrørte blanding av 2 g litiumaluminiumhydrid og 50 ml tetrahydrofuran ved værelsestemperatur og videreomrøres. 12 timer. Reaks j onsb landingen spaltes deretter med noen dråper eddikester, 2 ml vann, 4 ml av en 15%-ig vandig natriumhydroksydoppløsning og 4 ml vann. Blandingen filtreres, filtratet inndampes og residuet omkrystalliseres fra isopropanol. Man får 2-/_ 3- (4-hydroksy-4-fenylpiperidino)-propyl7-1,4-benzodioksan, som smelter ved 95~98<<>?C. Dets hydroklorid fremstilles som angitt ovenfor og omkrystalliseres fra isopropanol.. Smeltepunkt 155-157°C.
Utgangsstoffet fremstilles som følger: En blanding av 10 g 2-(2-tosyloksyetyl)-l,4-benzodioksan, 2,4 g natrium-cyanid, 4 ml vann og 20 ml etanol kokes 48 timer, under til-bakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes, residuet opptas i vann og ekstraheres med dietyleter. Ekstraktet tørkes og inndampes. En blanding av 2,8 g svovelsyre, 7,2 ml vann og 7,2 ml eddiksyre blandes med 5 g av det dannede rå nitril, omrøres og kokes 48 timer under tilbakeløp. Blandingen helles i isvann, ekstraheres med dietyleter, ekstraktet vaskes med vann og reekstraheres med vandig riatriumhydrpgen-karbonatoppløsning. Den alkaliske oppløsning surgjøres med klorhydrogensyre og ekstraheres med dietyleter. Ekstraktet tørkes og inndampes. Man oppløser 2,5 g av den rå syre i 25 ml tetrahydrofuran og, blander den omrørte oppløsning i løpet av 30 minutter med 3 g karbonyldiimidazol. Man til-
setter 2,5 g ,4-hydroksy-4-fenylpiperidin og.omrører bland-
ingen natten over. Reaksjonsblandingen inndampes, residuet oppløses i eddikester, oppløsningen vaskes med fortynnet vandig natriumhydroksydoppløsning og klorhydrogensyre, tørkes og inndampes. Man får l-/~3-(1, 4-benzodioksan-2-yl)-propiony_l7-4-hydroksy-4-fenylpiperidin.
Eksempel 4.
En oppløsning av 1,9 g tiofSn i 25 ml tetrahydrofuran blandes i en nitrogenatmosfære under omrøring ved -75°C, dråpevis i 16 ml 1,6 N butyllitium i heksan. Etter 15 minutter tilsetter man dråpevis en oppløsning av 4 g 2-/~2-(4-oksopiperidino)-ety_l7-l, 4-benzodioksan i 25 ml tetrahydrofuran under omrøring og lar blandingen oppvarme til værelsestemperatur. Det blandes med 10 ml mettet, vandig ammoniumklorid. Det organiske sjikt adskilles, inndampes og residuet omkrystalliseres fra isopropanol. Man får 2-/_—2-(4-hydroksy-4-tienyl-2-piperidino)-etyl7-l,4-benzodioksan, som smelter ved 117-ll8°C.
Utgangsstoffet fremstilles som følger: En blanding av 10 g 2-(2-tosyloksyetyl)-1,4-benzodioksan, 10 g 4-piperidonhydroklorid, 20 g vannfritt natriumkarbonat og 160 ml dimetylformamid omrøres sterkt ved værelsestemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen filtreres, residuet vaskes med en liten mengde dimetylformamid og filtratet inndampes. Residuet opp-løses i eddikester, oppløsningen ekstraheres med klorhydrogensyre, ekstraktet gjøres basisk under avkjøling med 50%-ig vandig natriumhydroksydoppløsning og reekstraheres med metylenklorid. Det 'siste ekstrakt tørkes og. inndampes. Man får 2-/_ 2-(4-okso- piperidino)-ety JL/-1, 4-benzodioksan, som blir fast ved henstand.
Eksempel 5■
En blanding av 4,6 g 2-(2-t.oksyloksyetyl)-2, 3~ dihydrobenzofuran, 2,64 g 4-hydroksy-4-fenylpiperidin, 10 g vannfri natriumkarbonat og 100 ml 4-metyl-2-pentanon kokes 48 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen filtreres, inndampes og residuet omkrystalliseres fra isopropanol-petroleter. Man får 2-/~2-(4-hydroksy-4-fenylpiperidino)-etyl/-2,3-dihydrobenzofuran, som smelter ved 107°C.
Produktet suspenderes i etanol, nøytraliseres med etanolisk klorhydrogen og utfellingen omkrystalliseres fra etanol-dietyleter. Man får det tilsvarende hydroklorid, smeltepunkt l85-l87°C.
Utgangstetoffet fremstilles.som følger: En oppløs-ning av. 14,2 g 2-(2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)-eddiksyre (Gazz.. Chim. Ital. 93, 52 (1963j_7 i 100 ml tetrahydrofuran haes dråpevis til en omrørt suspensjon av 4,55 g litiumaluminiumhydrid
i 200 ml tetrahydrofuran. Blandingen kokes 18 timer under til-bakeløp, avkjøles deretter i et isbad og spaltes ved tilsetning av 4,5 ml vann, 4,5 ml av en 15%- ig vandig natriumhydroksydopp-løsning og 14,6 ml vann. Blandingen filtreres, inndampes og
residuet opptas i eddikester. Oppløsningen vaskes med vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes og inndampes. Residuet destilleres i et kulerør ved l40°C/0,l mm Hg. Man får 2-(2-hydroksy-etyl)-2,3-dihydrobenzofuran.
En blanding av 10 g av sistnevnte forbindelse, 17,4 g p-toluensulfonsyreklorid og 30 ml pyridin avkjøles under 'omrøring 2 timer i et isbad. Blandingen blandes deretter med is, det dannede faste material frafiltreres og omkrystalliseres fra eddikester-petroleter. Man får 2-(2-tosyloksyetyl)-2,3-dihydrobenzofuran, som smelter ved 51-54°C.
Eksempel 6.
En blanding av '2 g 2-/_~2-( 4-hydroksy-4-f eny 1-piperidino)-etyl/-l,4-benzodioksan-hydroklorid, 4 ml propionsyreanhydrid og 4 ml pyridin kokes under omrøring 10 minutter under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen. fortynnes med dietyleter, det halvfaste material frafiltreres, vaskes med dietyleter og omkrystalliseres fra isopropanol-dietyleter. Man får 2-/_ 2-(4-propionyloksy-4-fenylpiperidino)-etyl7-l,4-benzo dioksan-hydroklorid, som smelter under spaltning ved 170°C.
Eksempel 7-
En oppløsning av 3 g 2-/_ 2-(4-hydroksy-4-fenyl-piperidino)-ety_l/-l,4-benzodioksan i 50 ml tetrahydrofuran blandes under omrøring med 8 ml 1,6 N butyllitium i heksan. Etter 3 timer tilsetter man en oppløsning av 2,4 g n-dekanoyl-klorid i 10 ml tetrahydrofuran, koker blandingen 48 timer under tilbakeløp og behandler den med 10 ml mettet vandig ammoniumkloridoppløsning. Den organiske fase adskilles, inndampes og residuet kromatograferes på silikagelplater. Man eluerer med kloroform-eddikester (4:1). Materialet samles ved Rcm= 4,5. Man får'det•analytisk rene 2-/~2-(4-n-dekanoy1-oksy-4-fenylpiperidino)-ety_l/-l, 4-benzodioksan som en lysegul olje.
For fremstilling av injeksjoner med en langvarig virkning kan produktet oppløses i sesamolje.
Eksempel 8.
Ifølge de i foregående eksempler omtalte metoder fremstilles også følgende forbindelser med formel II, idet det gåes ut fra ekvivalente mengder tilsvarende utgangsstoffer.
I tabellen er y = 2, det angjeldende eksempel er angitt i spalte Ex og siste spalte angir smeltepunktet av det tilsvarende tosylat-utgangsstoff:
De i tabellen nevnte forbindelser er følgende: 1-3) 2-/_ 2-(4-hydroksy-4-/_ p-tolyl, p-metoksyfenyl eller p-f luorfenylV-piperidino)-ety_l/-l, 4-benzodioksan; 4) 7-klor-2-/_ 2-(4-hydroksy-4-f eny lpiperidino)-ety IV-1,4-benzodioksan;
5-6) 2-/_ 2-(4-hydroksy-4-_/ benzyl eller p-klorfenyl/-
piperidino)-etyl/-l,r-benzodioksan;
7-11) 8-metyl-, 7-metyl-, 8-metoksy-, 6,7-diklor-
eller 6, 7 , 8-triklor-2-_/~2-(4-hydroksy-4-f eny 1-piperidino.)-ety_l7-l, 4-benzodioksan;
12-16) 2-/~2-(4-hydroksy-4-7~t-butyl) 2-pyridyl, 3-pyridyl,
p-klor-m-trifluorfenyl eller l-benzotien-2-y 1/piperidino) -ety_l7-l, 4-benzodioksan; 17) 2-/_ 2-(4-fenylpipéridino)-ety_l7-lj 4-benzodioksan og 18) 2-/~2-(4-metoksy-4-fenylpiperidino)-etyl7-l,4-benzodioksan.
Fremstillingen av forskjellige nye utgangsstoffer illustreres som følger:
En suspensjon av 13,4 g litiumaluminiumhydrid
i 200- ml tørr tetrahydrofuran blandes under omrøring og koking ved tilbakeløp dråpevis med en oppløsning av 48,6 g 2-(7-metyl-1,4-benzodioksan-2-yl)-eddiksyre i en minimal mengde, tetrahydrofuran. Blandingen kokes natten over under tilbakeløp, avkjøles og spaltes ved tilsetning av 13,4 ml vann, 13,4 ml av en 15#-ig vandig natriumhydroksydoppløsning og 40 ml vann. Reaksjonsblandingen filtreres, filtratet inndampes, residuet destilleres i en molekylardestillasjonsapparatur og oppfanges den ved 155-l65°C70,1 mm Hg kokende fraksjon som farveløs olje. Man får 2-(2-hydroksyety1)-7-mety1-1,4-benzodioksan.
En Grignard-reagens som er fremstillet av 3,6 g magnesium og 18,9 g benzylbromid i 50 ml dietyleter blandes med en oppløsning av 18,4 g 1-benzy1-4-piperidon i 100 ml dietyleter og blandingen kokes 1 time under tilbakeløp. Blandingen spaltes med 30 ml mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning, den eteriske oppløsning adskilles, tørkes og inndampes. Man får en tykk olje. Man hydrerer 26 g av denne olje over 3 g 10$-ig palladium-på-kull-katalysator i en blanding av 120 ml etanol og 120 ml eddiksyre, ved 3 atmosfærer og 50°C, inntil opptak av en molekvivalent. hydrogen. Blandingen filtreres, filtratet inndampes, residuet behandles med ammoniumhydroksyd og ekstraheres med metylenklorid.
Ekstraktet tørkes og inndampes. Man får 4-benzyl-4-hydroksy-piperidin,- som er tilstrekkelig rent for den videre omsetning.
På analog måte fremstilles 4-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)-piperidin, som etter omkrystallisering fra isopropanol-petroleter smelter ved 121-123°C.
En oppløsning av 11,64 g 2-(1,4-benzodioksan-2-yl)-eddiksyre i 60 ml tetrahydrofuran blandes under omrøring med 12 g.1,1-karbonyldiimidazol. Etter opphør av karbondioksyd-utvikling blandes reaksjonsblandingen med 10,6 g 4-hydroksy-4-fenylpiperidin og omrøres natten over ved værelsestemperatur. Blandingen inndampes, residuet opptas i eddikester, oppløsningen vaskes med vann, normal klorhydrogensyre og vann, tørkes og inndampes. Man får !-/_ 2-(1, 4-benzodioksan-2-y 1)-acetyl_/-4-hydroksy-4-fenylpiperidin.
Eksempel £)•
En oppløsning av 20 g 2- 1_ 2-(4-hydroksy-4-fenyl-piperidino)-l-tosyloksyetyl./-l, 4-benzodioksan i 500 ml tetrahydrofuran blandes med 7 g litiumaluminiumhydrid og blandingen kokes under tilbakeløp, under omrøring i 6.timer. Blandingen behandles deretter under omrøring med 2 ml eddikester, 7 ml vann, 7 ml av en 15$-ig vandig natriumhydroksydoppløsning og 22 ml vann. Det uorganiske residuet frafiltreres, filtratet inndampesresiduet behandles med etanolisk klorhydrogen og omkrystalliseres fra etanol-dietyleter. Mån får 2- 1_ 2-(4-hydroksy-4-f eny lpiperidino) -ety 1,7-1, 4-benzodioksan-hydroklorid, som smelter ved 203°C.
Utgangsstoffet fremstilles som følger:, En oppløs-ning av 42 g 2-(2-bromacetyl)-l,4-benzodioksan i 360 ml metanol, blandes under omrøring og avkjøling ved en temperatur under 10°C, med 12 g natriumborhydrid. Etter 5 timer avkjøles blandingen'til 0°C, blandes med 13,2 g natriumhydroksyd i 150 ml metanol og holdes natten over ved -15°C. Blandingen helles deretter på is og ekstraheres med dietyleter, ekstraktet vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsning,■tørkes og inndampes. Man får 1,4-benzodioksan-2-y1-etylenoksyd.
En blanding av 7,1 g av sistnevnte forbindelse og 3,54 g 4-hydroksy-4-fenylpiperidin i 75 ml isopropanol kokes 5 timer under tilbakeløp og inndampes. Residuet oppløses i eddikester og oppløsningen ekstraheres med vandig metansulfon-syre. Det substituerte piperidin fordeler seg mellom det vandige og det organiske sjikt. Etter inndampning av det organiske sjikt får man et gummiaktig residu, som langsomt kry-stalliserer. Etter omkrystallisering fra isopropanol får man 2-[_ 2-(4-hydroksy-4-fenylpiperidino)-l-hydroksyety_l/-l,4-benzodioksan-metansulfonat, som smelter ved 208-210°C.
Det vandige ekstrakt gjøres basisk med ammoniumhydroksyd og ekstraheres med metylenklorid, den organiske fase tørkes og inndampes. Residuet omkrystalliseres fra isopropanol-petroleter. Man får den tilsvarende fri base, som smelter ved 95°C.
En oppløsning av 20 g av sistnevnte forbindelse
i 80 ml pyridin, blandes under omrøring og avkjøling i et isbad, med 11,-8 gtoluensulf ony lklorid. Man lar reaks j onsbland-ingen stå 3 timer i isbad, heller den på 200 g isvann og dekan-
terer den vandige, fase fra rått faste material. Residuet vaskes flere ganger med vann, filtreres og tørkes. Man får 2-/_ 2-(4-hydroksy-4-f enyl-piperidino)-l-tosyloksyety_l/-l t ~4-benzodioksan.
Eksempel 10.
En oppløsning av 10 g 1,4-benzodioksan-2-yl-acetaldehyd og 12,7 g 4-hydroksy-4-fenylpiperidin i 300 ml metanol blandes med 8 ml 4,5 N etanolisk klorhydrogen. Under disse betingelser får man in situ 2-_ 12- (4-hydroksy-4-fenyl-piperidino )-viriyl7-l,4-benzodioksan. Etter en time blander man reaksjonsblandingen under omrøring ved værelsestemperatur dråpevis med en oppløsning av 2,4 g natriumcyanborhydrid i 30 ml metanol. Etter en time gjøres oppløsningen sterkt basisk med vandig natriumhydroksydoppløsning, konsentreres til et lite volum og fortynnes med vann. Blandingen ekstraheres med eddikester, ekstraktet tørkes og inndampes. Residuet behandles med etanolisk klorhydrogen og den dari'nederutfelling omkrystalliseres fra etanol-dietyleter. Man får 2-/~2-(4-hydroksy-4-fenylpiperidino)-etyl7-l,4-benzodioksan-hydroklorid, som smelter ved ■203°C.
Utgangsstoffet fremstilles som følger: En oppløs-ning av 20 g 1,4-benzodioksan-2-yl-aceto«iitril i 200. ml benzen i blandes under omrøring dråpevis ved 10 o C, med 71 ml av en 1,6 N oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid i benzen. Etter 6 timer, i blandes reaksjonsblandingen først med 50 ml metanol og deretter med 200 ml vann. Det organiske sjikt adskilles, tørkes og inndampes. Man får 1,4-benzodioksan-2-yl-acetaldehyd.
Eksempel 11.
En oppløsning av 7 g natriummetylat i 200 ml metanol blandes med 20 g l-/_ 4-(2-acetoksy f enoksy )-3-tosyl-oksybuty_l/-4-hydroksy-4-fenylpiperidin, blandingen kokes under tilbakeløp 6 timer og inndampes til et lite volum. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann, ekstraheres med metylenklorid, ekstraktet tørkes og inndampes. Residuet behandles med etanolisk klorhydrogen og residuet omkrystalliseres flere ganger fra etanol-dietyleter. Man får 2-/~2-(4-hydroksy-4-feny lpiperidino)'-etyl7-l,4-benzodioksan-hydroklorid, som smelter ved 203°C.
Utgangsstoffet fremstilles som følger: En oppløs-ning av 20 g 4-hydroksy-4-fenylpiperidin-hydroklorid, 10 ml aceton, 5j6 g paraformaldehyd og 100 ml nitrometan kokes 12 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen fortynnes med 500 ml cykloheksan og utfellingen adskilles. Man får 4-(4-hydroksy-4-fenylpiperidino)-2-butanon-hydroklorid.
En suspensjon av 20 g av sistnevnte forbindelse
i 100 ml eddiksyre blandes under sterk omrøring med 3,7 ml brom i 25 ml eddiksyre dråpevis, idet man holder temperaturen ved 25°C. Etter en time forsvinner bromfarven fullstendig. Deretter avdestilleres halvparten av eddiksyren. Konsentratet fortynnes med dietyleter og den dannede utfelling fraskilles. Man får l-brom-4-(4-hydroksy-4-fenyl-piperidino)-2-butanon-hydroklorid .
En med is avkjølet suspensjon av 10 g 56#-ig natriumhydrid i mineralolje og 100 ml dimetylformamid blandes under omrøring langsomt i rekkefølge, med 16 g o-acetylpyro-katekin og 20 g l-brom-4-(4-hydroksy-4-fenylpiperidino)-2- - butanon-hydroklorid. Reaksjonsblandingen omrøres 12 timer ved 5°C og blandes deretter med 2 g natriumborhydrid. Man lar blandingens temperatur øke til værelsestemperatur, heller den etter 1 time på is og ekstraherer den med metylenklorid. Ekstraktet tørkes og inndampes. Man får 1-(2-acetoksyfenoksy)-4-(4-hydroksy-4-fenylpiperidino)-2-butanol som en olje. Man oppløser 20 g herav i 70 ml pyridin, avkjøler oppløsningen i et isbad og blander den under omrøring porsjonsvis med 10 g p-toluensulfonsyreklorid. Etter 3 timer fortynnes blandingen med 500 ml isvann, det dannede faste material adskilles, vaskes flere ganger med vann og tørkes over fosforpentoksyd. Man får !-/_ 4 - (2-acetoksyfenoksy) -3~ tosy loksybuty l7-4-hydroksy- 4- f eny 1-piperidin.
Eksempel 12.
En oppløsning av 5 g 2-/_ 2-(4-fenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridyl-1)-ety1/-1,4-benzodioksan-hydroklorid i 100 ml eddiksyre-vånn (9:1) blandes med 0,5 g 10%-ig palladium-p-kull-katalysator og blandingen hydreres ved 3 atmosfærer inntil opptak av den ekvivalente hydrogenmengde. Blandingen filtreres, filtratet inndampes og residuet opptas i vann. Blandingen gjøres basisk med ammoniumhydroksyd, ekstraheres med metylenklorid, ekstraktet tørkes og inndampes. Residuet opptas i isopropanol og oppløsningen surgjøres med etanolisk klorhydrogen. Man får 2-7 2-(4-fenylpiperidino)-etyl/-l,4-benzodioksan-hydroklorid, som smelter ved 224-225°C. Produktet er identisk med forbindelse nr. 17 fra eksempel 8.
Utgangsstoffet fremstilles ifølge den metode
som er angitt i eksempel 1. Smeltepunkt 200-201°C.
Eksempel 13.
En oppløsning av 5 g 2- 1_ 2-(4-benzoylpiperidino)-ety_l/-l, 4-benzodioksan-hydrobromid i 100 ml 90%-ig vandig eddiksyre blandes med 1 g 10#-ig palladium-på-kull-katalysator og blandingen hydreres ved 3 atmosfærer og 50°C til opptak av to molekvivalenter hydrogen. Reaksjonsblandingen filtreres deretter, filtratet inndampes og residuet opptas i vann. Blandingen gjøres basisk med ammoniumhydroksyd og ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktet tørkes, inndampes, residuet nøytraliseres med etanolisk klorhydrogen og det faste material adskilles. Man får 2- f~ 2-( 4-benzy lpiperidino)-etyl_7-l, 4-benzodioksan-hydroklorid, som i I.R.-spektrum viser bånd ved 2447 og 748 cm"<1>.
Utgangsstoffet fremstilles analogt den i eksempel omtalte metode. Smeltepunkt 193-195°C.
På analog'måte vil man ved hydrering av 2- 1_ 2-(4-p-fluorbenzoyImetylpiperidino)-etyl/-l,4-benzodioksan-hydroklorid (smeltepunkt 165-166°C)' få 2-<T>2-(4-p-fluorfenyletyl-piperidino)-ety_l/-l,4-benzodioksan-hydro'klorid, som i I.R.--1 '■ spektrum viser bånd ved 2485 og 695 cm .. Eksempel 14.
Fremstilling av 10.000 tabletter med et innhold
på hver 5 mg av det aktive stoff:
Bestanddeler:
F remgangsmåte: Samtlige pulverformede bestanddeler siktes med en sikt av 0,6 mm'maskevidde, Deretter blandes det virksomme stoff med melkesukker, talkum, magnesium-stearat og med halvparten av stivelsen i en egnet blander. Den andre halvparten av stivesen suspenderes i 40 ml vann og suspen- sjonen haes til en kokende oppløsning av ■ polyetylenglykol i 150 ml vann. Den dannede pasta haes til pulvrene og granu-leres , eventuelt under tilsetning av en ytterligere vann-mengde. Granulatet tørkes natten over ved 35°C, drives gjennom en sikt av 1,2 mm maskevidde og presses til tabletter med 6,4 mm diamete.r, som har en bruddrille.
Fremstilling av 10.000 kapsler med et innhold på hver 2,5 mg av det aktive stoff:
Bestanddeler:
Fremgangsmåte: Samtlige pulverformede bestanddeler siktes med en sikt av 0,6 mm maskevidde. Deretter homo-geniseres det virksomme stoff, først med talkum og deretter med melkesukker i en egnet blander. Gelatinkapsler nr. 3 avfylles med hver gang 200 mg av den dannede blanding i en fyllmaskin.
På analog måte fremstilles tabletter og hårde gelatinkapsler med andre, i eksemplene, omtalte forbindelser.. Eksempel 15.
En blanding av 2,2 g 2-/_ 2- (4-hydroksy-4-pyridyl-2-piperidino)-ety]L/-l, 4-benzpdioksan-hydroklorid, 4 ml pyridin og 4 ml propionsyreanhydrid kokes under omrøring 20 minutter under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen fortynnes med dietyleter og den dannede utfelling omkrystalliseres fra isopropanol. Man får 2-/_ 2-(4-propionyloksy-4-pyridy 1-2-piperidino)-etyJL/- 1,4-benzodioksan-hydroklorid, som smelter ved 125-130°C under spaltning.
Eksempel 16.
En oppløsning av 4 g 2-/~2-(4-hydroksy-4-fenyl-piperidino)-etyl7-l,4-benzodioksan i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran blandes under omrøring ved 0°C med 1,6 N n-butyllitium i heksan. Man lar blandingen oppvarme til værelsestemperatur, spalter den under omrøring med 1,5 ml pivaloylklorid i 10 ml tetrahydrofuran og koker den 24 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling blandes reaksjonsblandingen med 10 ml mettet vandig ammoniumkloridoppløsning og deretter med 200 nil dietyleter. Det organiske sjikt adskilles, vaskes med vann, tørkes, inndampes og residuet oppløses i isopropanol. Oppløsningen surgjøres med 6 N etanolisk klorhydrogen og utfellingen fraskilles. Man får 2- 1_ 2-(4-pivaloyloksy-4-fenylpiperidino)-etyl/-l,4-benzodioksan-hydroklorid som smelter under spaltning ved 195-200°C.
Eksempel 17.
En^blanding av 1,44 g litiumaluminiumhydrid i
150 ml vannfritt tetrahydrofuran blandes under omrøring med en oppløsning av 14 g l-_/ 2-(1,4-benzoksatian-2-yl)-acety_l/- 4-hydroksy-4-fenyl-piperidin i 140 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres natten over ved værelsestemperatur, blandes med 1,4 ml vann, 2,9 ml 15%- ig vandig natriumhydroksyd-oppløsning ' og 2,9 ml vann, filtreres og filtratet inndampes. Residuet opptas i 10 ml varm isopropanol, oppløsningen behandles med 4,5 g cykloheksansulfaminsyre. Etter avkjøling utkrystalliserer 2- l_ 2- (4-hydroksy-4-fenylpiperidino).-etyl7-l,4-benzoksa-tian-cyklamat. Smeltepunkt 17.6°C.
Utgangsstoffet fremstilles som følger: En oppløs-ning av 21 g 2-hydroksy-tiofenol i 290 ml aceton blandes dråpevis under omrøring og koking under tilbakeløp, med 12,5 g 3,4-dibrom-butyronitril og også med små porsjoner.av 15,8 g vannfri kaliumkarbonat. Etter 30 minutter gjentas den parallelle tilsetning av de nevnte mengder av dibromforbindelsen og av kaliumkarbonatet. Etter ytterligere 30 minutter gjentas den nevnte tilsetning for tredje gang. Reaksjonsblandingen kokes deretter 20 timer under tilbakeløp, avkjøles og filtreres. De som residuum dannede salter vaskes med aceton og filtratet inndampes. Residuet destilleres og den fraksjon som koker ved l85°C/0,5 mm Hg oppfanges. Man får 2-(1,4-benzoksatian-2-yl)-acetonitril.
En blanding av 50 g av sistnevnte forbindelse,
74 ml vann, 74 ml eddiksyre og 28,6 g svovelsyre kokes 48 timer
under tilbakeløp. Etter avkjøling ekstraheres reaksjonsblandingen. tre ganger med hver gang 150 ml benzen. Ekstraktet vaskes med vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og den vandige fase surgjøres med klorhydrogensyre. Blandingen ekstraheres med dietyleter. Ekstraktet tørkes og inndampes. Man får 2-(1,4-benzoksatian-2-yl)-eddiksyre.
En oppløsning av 10 g av sistnevnte forbindelse
i 45 ml vannfri tetrahydrofuran blandes under omrøring med 9,2 g karbonyldiimidazol og etter. 30 minutter med 10,1 g 4-hydroksy-4-
f eny lpiperidin og omrøringen fortsetter i 24 timer. Reaksj.ons-blandingen inndampes, residuet opptas i eddikester og opplas-tningen vaskes med vann, surgjøres med klorhydrogensyre, tørkes og inndampes. Man får 2-(1, 4-benzoksatian-2-yl)-acetyl/- 4-hydroksy-4-fenylpiperidin.
På analog måte fremstilles også 2-/~2-(4-fenyl-piperidino)-etyl/-l,4-benzoksatian-cyklamat. Smeltepunkt146-148°C.
Eksempel 18.
En oppløsning av 3,55 g 2-/_ 2-(4-hydroksy-4-fenylpiperidino)-ety_l/-l, 4-benzoksatian i 10 ml dioksan og 10 ml metanol haes dråpevis tiii en omrørt oppløsning av 2,67 g
natrium-metaperjodat i 20 ml vann. Reaksjonsblandingen omrøres
2 timer ved værelsestemperatur, inndampes og residuet opptas
i'metylenklorid. Oppløsningen tørkes, inndampes og man oppløser 2,3 g av residuet i en minimal etanolmehgde. Oppløsningen blandes med en oppløsning av 1,45 g cykloheksan-sulfami.nsyre i etanol og den dannede utfelling fraskilles. Man får det tilsvarende S-oksyd-cyklamat, som smelter ved 158-l60°C.
Eksempel 19.
En oppløsning av 4 ,9 g 2-(1,4-benzodioksan-2-yl)-acety_l/-4-etoksy-4-fenylpiperidin -i 50 ml tetrahydrofuran haes til den omrørte blanding av 0,7 g litiumaluminiumhydrid
i og 100 ml tetrahydrofuran ved værelsestemperatur. Reaksjons- s blandingen omrøres natten over og blandes deretter med noen dråper eddikester, 0,7 ml vann, 1,4 ml av en 15%- ig vandig
natriumhydroksydoppløsning og 2,1 ml vann. Blandingen filtreres, filtratet inndampes og man oppløser 5 g av residuet i en minimal etanolmengde. Oppløsningen forenes med oppløsningen av 1,7 g maleinsyre i etanol. Blandingen avkjøles, filtreres og residuet omkrystalliseres fra etanol. Man får 2- l_ 2-(4-etoksy-4-fenylpiperidino)-ety_l/-l,4-benzodioksan-maleat, som smelter ved l60-l62°C.
Utgangsstoffet fremstilles som følger: En oppløs-ning av 3,3 g 1,4-benzodioksan-2-yl-eddiksyre i 30 ml tetrahydrofuran blandes under omrøring først med 3,1 g l,l'-karbonyldiimidazol og etter 30 minutter med 3,5 g 4-etoksy-4-fenyl-piperidin i 30 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrøres 18 timer ved værelsestemperatur, inndampes og residuet opptas i eddikester. Oppløsningen vaskes med vann, normal klorhydrogensyre og med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes og inndampes. Man får 2-(1, 4-benzodioksan-2-yl)-acety_l/-4-etoksy-4-fenylpiperidin.
Eksempel 20.
En blanding av 5 g 2-_/—2-(^l-hydroksy-^-fenyl-piperidino)-etyl7-benzof uran, 100 ml eddiksyre og 1 g 10$-ig platina-på-kull-katalysator hydreres ved værelsestemperatur og 3 atmosfærer til opptak av den teoretiske hydrogenmengde. Reaksjonsblandingen filtreres, filtratet inndampes,- residuet opptas i vann, blandingen gjøres basisk med '2 N vandig natrium-hydroksydoppløsning og ekstraheres méd metylenklorid. Ekstraktet tørkes, inndampes og residuet opptas i etanol. Opp-løsningen nøytraliseres med etanolisk klorhydrogen og den dannede utfelling omkrystalliseres fra etanol-dietyleter. Man får 2- l_ 2-(4-hydroksy-4-fenylpiperidino)-etyl/-2,3-dihydrobenzofuran-hydroklorid, som smelter ved l85-l87°C. Produktet er identisk med produktet fra eksempel 5.
Utgangsstoffet fremstilles som følger: "En blanding av 16 g 2-acety1-benzofuran, 4,8 g svovel og 13,2 ml morfolin kokes 8 timer under tilbakeløp. Deretter blandes reaksjonsblandingen med l60 ml 10%-ig etanolisk natriumhydroksyd og viderekokes 6 timer under tilbakeløp. Blandingen konsentreres til et lite volum, surgjøres med klorhydrogensyre, : ekstraheres med dietyleter og ekstraktet inndampes. Residuet destilleres og fraksjonen som koker ved l45°C70,l mm Hg oppfanges. Man får benzofuran-2-yl-eddiksyre.
En oppløsning av 10,5 g av sistnevnte forbindelse i 50 ml tetrahydrofuran haes til den omrørte og under tilbake-løp kokende blanding av 3,4 g litiumaluminiumhydrid i 50 ml tetrahydrofuran. Blandingen kokes 12 timer under tilbakeløp, avkjøles i is og spaltes med 3,4 ml av en 15%-ig vandig natrium-hydroksydoppløsning og 10,2 ml vann.'De uorganiske .salter frafiltreres, vaskes med dietyleter, filtratet tørkes og inndampes. Man får 2-(2-hydroksyetyl)-benzofuran.
En oppløsning av 3,25 g av sistnevnte forbindelse i 10 ml pyridin blandes under omrøring ved 5°C med 5,7 g p~toluensulfonsyreklorid. Etter 2 timer helles blandingen på is, det faste 'material adskilles og omkrystalliseres fra eddikesterr petroleter. Man får 2-(2-tosyloksyetyl)-benzofuran.
En blanding av 4,55 g av sistnevnte forbindelse, 2,64 g 4-hydroksy-4-fenylpiperidin og 10 g natriumkarbonat i 100 ml 4-mety1-2-pentanon omrøres og kokes 2 dager under til-bakeløp. Reaksjonsblandingen filtreres deretter, filtratet inndampes, residuet oppløses i varm isopropanol, behandles med aktivkull og filtreres. Etter avkjøling utkrystalliserer 2-/_ 2-(4-hydroksy-4-fenylpiperidino)-etyl/-benzofuran.
Smeltepunkt 195-197°C
Patentkrav:
1.. Fremgangsmåte til fremstilling av nye 2-piperi-dinoalkyl-(1-benzofuraner eller 1,4-benzodioksaner) med den generelle formel I
hvori Ph betyr en 1,2-fenylenrest, som eventuelt er substituert med 1 til 3, like eller forskjellige substituenter, valgt blant laverealkyl, hydroksy, merkapto, laverealkoksy, laverealkylendioksy, benzyloksy, laverealkyltio, halogen, trifluormetyl, nitro eller amino, X betyr oksygen eller svovel, m betyr de hele tall 0 eller 1 og n betyr de hele tall fra 1 til 4, hvert av symbolene p og q betyr et helt tall fra 1 i til 3, idet (p+q) er tallet 4, hvert av symbolene R-^ og R2betyr hydrogen, laverealkyl eller HPh, R-^ betyr hydrogen,
hydroksy, laverealkoksy, lavere eller høyere alkanoyloksy,
Rj| betyr laverealkyl, HPh-laverealkyl, HPh eller naftyl,
som eventuelt er substituert som Ph, furyl, tienyl, pyridyl, benzofuryl, benzotienyl, kinolyl eller isokinolyl, hvilke heterocykliske rester eventuelt er substituert som Ph, samt S-oksyder og syreaddisjonssalter av disse forbindelser,karakterisert vedat
a) forbindelser med den generelle formel III og IV
hvori ett av symbolene Y og Z2betyr amino resp. imino og det andre betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe eller
b) en forbindelse med den generelle formel V
reduseres,
hvori A betyr en gru-pe med formel CnH2n_2-CO*
cn<H>2n-s eller Y'~CnH2n-]'idet Y' betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, Rcbetyr hydrogen eller R-^og R^sammen danner en ytterligere C,C-binding, R^ betyr R^eller HPh-laverealkanoyl, hvert av symbolene r og s betyr de hele i tall 0 eller 2, idet (r+s) er tallet 2 eller 4, eller
c) forbindelse med VI
kondenseres med R^-metallforbindelser, eller d) en forbindelse med formel VII hvori Y betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, ringsluttes, og hvis ønskelig, omdannes en dannet forbindelse i en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen og/eller, hvis ønskelig, .oksyderes en dannet forbindelse til S-oksydet og/eller hvis ønskelig, overføres en dannet fri forbindelse i et syreaddi-sj onssalt eller et dannet syreaddisjonssalt i den fri forbindelse eller, i et annet syreaddisjonssalt, og/eller hvis ønskelig, oppdeles en dannet blanding av isomere eller racemater i de enkelte isomere eller racemater og/eller hvis ønskelig, oppspaltes dannede racemater i de optiske antipoder. 2. Fremgangsmåte ifølge krav la),karakterisert vedat det anvendes utgangsstoffer, hvori Y eller Z betyr en med en sterk uorganisk eller organisk syre forestret hydroksygruppe. | 3. Fremgangsmåte ifølge et av kravene la) og 2,karakterisert vedat reaksjonen gjennomføres i i nærvær av basiske kondensasjonsmidler. 4. Fremgangsmåte ifølge krav lb),,karakterisert vedat reaksjonen gjennomføres med enkle hydrider eller komplekse' lettmetallhydrider, katalytisk akti-vert, naskerende eller elktrolyttisk frembragt hydrogen. 5- Fremgangsmåte ifølge krav lc),karakterisert vedat reaksjonen gjennomføres'med en Rjj-litium- eller en R^-halogenmagnesium-f orbindelse. 6. Fremgangsmåte ifølge krav ld),karakterisert vedat det anvendes utgangsstoffer,
hvori Y betyr en med en sterk uorganisk eller organisk syre forestret hydroksygruppe.
7- Fremgangsmåte ifølge et av kravene ld) og 6,karakterisert vedat reaksjonen gjennomføres
i nærvær av basiske kondensasjonsmidler.
8. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 7,karakterisert vedat en dannet forbindelse med
formel I, hvori R^betyr hydroksy eller deres alkalimetall-salter omsettes med reaksjonsdyktige estere av lavere alka-noler eller med reaksjonsdyktige alkansyrederivater og derved, fremstiller en tilsvarende foretret eller forestret forbindelse. 9. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 8,karakterisert vedat én dannet ester hydrolyseres. 10. Fremgangsmåte ifølge et, av 'kravene 1 til 9,karakterisert vedat en dannet forbindelse som har en fenolisk hydroksygruppe foretres med diazolavere-alkaner. 11. • Fremgangsmåte ifølge' et av kravene 1 til 9,karakterisert vedaten dannet forbindelse, som har en b.enzyloksy-1,2-fenylengruppe, hydrogenolyseres. 12. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 10,karakterisert vedat"en dannet forbindelse som har en halogen-1,2-fenylengruppe, dehalogeneres. 13- Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 10,karakterisert vedat i en dannet forbindelse, som har en nitro-1,2-fenylengruppe, reduseres nitrogruppen til aminogruppen. 14. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 10,karakterisert vedat det i en dannet forbindelse nitreres 1,2-fenylengruppen Ph. 15. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 10,karakterisertvéd at man i en dannet forbindelse, som i en 1,2-fenylenresten Ph har et jodatom, erstattes denne med en trifluormetylgruppe. 16. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 15,karakterisert vedat en dannet forbindelse med formel I oksyderes med milde oksydasjonsmidler til sulfoksyd.
17* Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 16,karakterisert vedat det anvendes et på ønskelig fremgangsmåtetrinn dannet mellomprodukt som utgangsmateriale og de gjenblivende fremgangsmåtetrinn gjennomføres eller fremgangsmåten avbrytes på ett eller annet trinn, eller et utgangs-stof f dannes under reaksjonsbetingelsene eller anvendes i form av et S-oksyd, et salt eller en optisk ren antipode.
l8. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 15 og 17,
karakterisert vedat det fremstilles forbindelser med den i krav 1 viste formel I, hvori Ph betyr en 1,2-fenylenrest, som eventuelt er substituert med en eller to substituenter, valgt blant laverealkyl, hydroksy, merkapto,
laverealkoksy, laverealkylendioksy, benzyloksy, laverealkyltio, halogen, trifluormetyl, nitro eller amino, X betyr oksygen eller svovel, m betyr de hele tall 0 eller 1,-n betyr de hele tall fra 1 til 4, hvert av symbolene p og q betyr et helt tall fra 1 til 3, idet (p+q) er tallet 4, hvert av symbolene R-^og R2betyr hydrogen eller laverealkyl, R-^betyr hydrogen, hydroksy, laverealkoksy, lavere eller høyere alkanoyloksy, R^betyr laverealkyl, HPn~CnH2n, HPh eller eventuelt med en eller to laverealkylrester substituert furyl, tienyl eller pyridyl,
samt deres syreaddisjonssalter.
19« . Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 10, 12, 15 og 17,karakterisert vedat det fremstilles
forbindelser med den i krav 1 angitte generelle formel I,
hvori Ph betyr en 1,2-fenylenrest, som eventuelt er substituert med.en eller to substituenter, valgt blant alkyl,' alkoksy, eller alkyltio med hver maksimalt 4 karbonatomer, halogen eller trif luormetyl, X betyr oksygen, m betyr de hele.^.tall 0 eller 1, n betyr de hele tall fra 2 til 4, hvert av symbolene
i p og q betyr tallet 2, hvert av symbolene R-^ og R2betyr hydrogen eller alkyl med maksimalt 4 karbonatomer,' R^ betyr !
■hydrogen, alkoksy med maksimalt 4 eller alkanoyloksy med maksimalt 16 karbonatomer, R^betyr sekundært eller tertiært alkyl med 3 til 7 karbonatomer, HPh-CH"2, HPh,. 2- eller 3-furyl eller -tienyl, 2-, 3_ eller 4-pyridyl samt deres syreaddisjonssalter. 20. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 10, 12, 15 og 17,karakterisert vedat det fremstilles forbindelser med den generelle formel II
hvori R betyr hydrogen, alkyl, alkoksy eller alkyltio med hver maksimalt 4 karbonatomer, halogen.eller trifluormetyl, x betyr tallene' 1 eller 2, y betyr de hele tall fra 2 til 4, R" betyr hydrogen,•hydroksy, alkoksy med maksimalt 4 eller
alkanoyloksy med maksimalt 16 karbonatomer. R' betyr sekundært eller tertiært alkyl med 3 til 7 karbonatomer, Rx~benzyl, R -A.-fenyl, 2- eller 3-furyl eller -tienyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl samt deres syreaddisjonssalter. 21. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 10, 12, 15 og 17,karakterisert ved- at det fremstilles forbindelser med den i krav 20 viste generelle formel II, hvori R betyr hydrogen, metyl, etyl, metoksy, etoksy, metyltio, etyltio, fluor, klor eller trifluormetyl, x betyr tallene 1 eller 2, y betyr tallene 2 eller 3, R" betyr hydrogen, hydroksy, metoksy, etoksy eller alkanoyloksy med 2 til 12 karbonatomer, R' betyr i-propyl, i- eller, tert.-butyl, benzyl, Rx~fenyl, 2- eller 3-furyl eller -tienyl, 2-, 3~eller 4-pyridyl samt deres syreaddisjonssalter. 22.. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 10, 12, 15 og 17,karakterisert vedat det fremstilles forbindelser med den i krav 20 angitte generelle formel II, hvori R betyr hydrogen, metyl, metoksy, fluor, klor eller trifluormetyl, hver i 7- eller 8-stilling, x betyr tallene 1 eller 2, y betyr tallene 2 eller 3, R" betyr hydroksy, metoksy eller alkanoyloksy med 3. til 10 karbonatomer, R' betyr m-eller p-Rx~fenyl samt deres syreaddisjonssalter. 23- , Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 7, 9, 12 og 17,karakterisert vedat det fremstilles . 2-</_>2-(4-h<y>droks<y->4-fenylpi<p>eridino)-ety<l>7-l,4-benzodioksan og dets syreaddisjonssalter.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/589,118 US4039676A (en) | 1975-06-23 | 1975-06-23 | 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxans |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO762158L true NO762158L (no) | 1976-12-27 |
Family
ID=24356671
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO762158A NO762158L (no) | 1975-06-23 | 1976-06-22 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
CS (1) | CS198190B2 (no) |
DD (1) | DD126408A5 (no) |
DK (1) | DK278976A (no) |
ES (4) | ES449069A1 (no) |
FI (1) | FI761818A (no) |
GR (1) | GR60557B (no) |
HU (1) | HU174277B (no) |
IE (1) | IE43244B1 (no) |
IL (1) | IL49863A0 (no) |
NO (1) | NO762158L (no) |
NZ (1) | NZ181241A (no) |
PT (1) | PT65229B (no) |
ZA (2) | ZA762264B (no) |
-
1976
- 1976-04-14 ZA ZA762264A patent/ZA762264B/xx unknown
- 1976-06-16 PT PT6522976A patent/PT65229B/pt unknown
- 1976-06-21 GR GR51055A patent/GR60557B/el unknown
- 1976-06-21 ES ES449069A patent/ES449069A1/es not_active Expired
- 1976-06-22 IE IE134376A patent/IE43244B1/en unknown
- 1976-06-22 ZA ZA00763705A patent/ZA763705B/xx unknown
- 1976-06-22 CS CS411376A patent/CS198190B2/cs unknown
- 1976-06-22 DK DK278976A patent/DK278976A/da unknown
- 1976-06-22 HU HU76CI1670A patent/HU174277B/hu unknown
- 1976-06-22 NO NO762158A patent/NO762158L/no unknown
- 1976-06-22 IL IL49863A patent/IL49863A0/xx unknown
- 1976-06-22 FI FI761818A patent/FI761818A/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-06-22 NZ NZ18124176A patent/NZ181241A/xx unknown
- 1976-06-22 DD DD19350376A patent/DD126408A5/xx unknown
-
1977
- 1977-07-13 ES ES460696A patent/ES460696A1/es not_active Expired
- 1977-07-13 ES ES460695A patent/ES460695A1/es not_active Expired
- 1977-07-13 ES ES460694A patent/ES460694A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT65229A (en) | 1976-07-01 |
ES449069A1 (es) | 1977-11-16 |
ZA762264B (en) | 1977-04-27 |
FI761818A (no) | 1976-12-24 |
GR60557B (en) | 1978-06-22 |
ES460696A1 (es) | 1978-07-01 |
ES460694A1 (es) | 1978-05-16 |
IE43244L (en) | 1976-12-23 |
CS198190B2 (cs) | 1980-05-30 |
NZ181241A (en) | 1978-04-03 |
PT65229B (en) | 1977-11-23 |
IE43244B1 (en) | 1981-01-14 |
IL49863A0 (en) | 1976-08-31 |
ZA763705B (en) | 1978-02-22 |
HU174277B (hu) | 1979-12-28 |
DD126408A5 (no) | 1977-07-13 |
ES460695A1 (es) | 1978-05-01 |
DK278976A (da) | 1976-12-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4104396A (en) | 2-Piperidinoalkyl-1,4-benzodioxans | |
NL192451C (nl) | Werkwijze voor de bereiding van ftalanderivaten en werkwijze voor de bereiding van farmaceutische preparaten die een ftalanderivaat bevatten. | |
JPS5833876B2 (ja) | チカンサレタ 1 3− ジヒドロスピロ ( イソベンゾフラン ) カゴウブツノセイホウ | |
NO853609L (no) | Karbonylforbindelser. | |
NO803453L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av piperidylbenzimidazolonderivater | |
EP0004358B1 (de) | N-Oxacyclyl-alkyl-piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen | |
US4210655A (en) | Anti-depressant benzofuranyl piperidines | |
US4171359A (en) | Benz-tetrasubstituted 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines | |
US3262938A (en) | Carbocyclic substituted piperidyl dioxolanes | |
NO134055B (no) | ||
US4129655A (en) | Neuroleptic 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxans | |
NZ195329A (en) | 6,7-benzomorphan derivatives and pharmaceutical compositions | |
NO762158L (no) | ||
CA1102807A (en) | Piperidylidene derivatives of benzo-fused xanthenes, thioxanthenes and dibenzoxepins | |
CA1087190A (en) | Substituted 4-phenyl-piperidines | |
US4600719A (en) | Tetrahydropyridine and piperidine derivatives | |
NO864455L (no) | Heksahydro-(1)-benzo-(pyrano og tiopyrano)(4,3-c)-pyridiner. | |
NO121212B (no) | ||
US4684731A (en) | Phenyl-quinolizidines | |
DE2318273C3 (de) | Basisch substituierte 13-Benzodioxolderivate und deren pharmakologisch verträgliche Salze sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DK142987B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(7-brom-5-methoxy-2-benzofyranyl)-piperidin eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
US4163853A (en) | 1-(P-phenoxy)benzyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinolines | |
US4443453A (en) | Quinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, and methods for treating cardiovascular conditions with them | |
DK152843B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede 4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridiner og farmaceutisk acceptable salte deraf | |
EP0035820B1 (en) | Novel quinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, and method for the preparation of these compounds |