CS198191B2 - Method of producting new 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxanes - Google Patents
Method of producting new 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxanes Download PDFInfo
- Publication number
- CS198191B2 CS198191B2 CS78411A CS41178A CS198191B2 CS 198191 B2 CS198191 B2 CS 198191B2 CS 78411 A CS78411 A CS 78411A CS 41178 A CS41178 A CS 41178A CS 198191 B2 CS198191 B2 CS 198191B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- hydroxy
- ethyl
- hydrogen
- benzodioxane
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- -1 1-benzothien-2-yl Chemical group 0.000 claims description 49
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- SHTHWCQBJTUESB-UHFFFAOYSA-N ethyl hypofluorite Chemical group CCOF SHTHWCQBJTUESB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N methyl hypofluorite Chemical group COF XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- ZJJIGZSWNQSAPS-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound C1=CC=C2OC(CC)COC2=C1 ZJJIGZSWNQSAPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- KLYCPFXDDDMZNQ-UHFFFAOYSA-N Benzyne Chemical compound C1=CC#CC=C1 KLYCPFXDDDMZNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HZRIWYOCGZPJDC-UHFFFAOYSA-N [1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]-4-phenylpiperidin-4-yl] propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC2OC3=CC=CC=C3OC2)CCC1(OC(=O)CC)C1=CC=CC=C1 HZRIWYOCGZPJDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 7
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 6
- KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(O)CCNCC1 KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- KYNORVVWXAWYKI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]-4-phenylpiperidin-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC2OC3=CC=CC=C3OC2)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 KYNORVVWXAWYKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical class CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOZIPAXYZMHZRX-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)acetaldehyde Chemical compound C1=CC=C2OC(CC=O)COC2=C1 YOZIPAXYZMHZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPEFMXMRSFIHKN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(CC(=O)O)COC2=C1 NPEFMXMRSFIHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZDQKYKYHYKLRG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCC1OC2=CC=CC=C2OC1 IZDQKYKYHYKLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAZOKIOFNOUVAJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)-1-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CCC2OC3=CC=CC=C3OC2)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 FAZOKIOFNOUVAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- SJNALLRHIVGIBI-UHFFFAOYSA-N allyl cyanide Chemical compound C=CCC#N SJNALLRHIVGIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPQIARYKBUADJY-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]-4-ethoxy-4-phenylpiperidine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1CN(CCC2OC3=CC=CC=C3OC2)CCC1(OCC)C1=CC=CC=C1 BPQIARYKBUADJY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- YUTFQTAITWWGFH-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzofuran-2-yl)ethanone Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)C)=CC2=C1 YUTFQTAITWWGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKLNOSSRLFROHI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-benzofuran-2-yl)ethyl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CCC=2OC3=CC=CC=C3C=2)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 SKLNOSSRLFROHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBIZESHKKBDXME-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)-2-hydroxyethyl]-4-phenylpiperidin-4-ol;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1OC2=CC=CC=C2OC1C(O)CN(CC1)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 HBIZESHKKBDXME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOTWMUUKVQGLTB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethenyl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CN(C=CC2OC3=CC=CC=C3OC2)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 IOTWMUUKVQGLTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWJYJUNHUZJEOT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)ethyl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CCC2OC3=CC=CC=C3C2)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 RWJYJUNHUZJEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSXGISSRCZNZNQ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)propyl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CCCC2OC3=CC=CC=C3OC2)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 DSXGISSRCZNZNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZYIXXVCNAOYWQA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzofuran-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(CC(=O)O)=CC2=C1 ZYIXXVCNAOYWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQSREKUOEGUHHZ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzofuran-2-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C2OC(CCO)=CC2=C1 XQSREKUOEGUHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTLJMXGPFIBESA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)-1-(4-ethoxy-4-phenylpiperidin-1-yl)ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)CC2OC3=CC=CC=C3OC2)CCC1(OCC)C1=CC=CC=C1 NTLJMXGPFIBESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWZFEIJALHLRKF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)acetonitrile Chemical compound C1=CC=C2OC(CC#N)COC2=C1 PWZFEIJALHLRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRCHCDXHBXLNKZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C2OC(CCO)COC2=C1 VRCHCDXHBXLNKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNONDDBIDOOLOX-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzoxathiin-2-yl)acetonitrile Chemical compound C1=CC=C2OC(CC#N)CSC2=C1 RNONDDBIDOOLOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPEFMXMRSFIHKN-SSDOTTSWSA-N 2-[(3r)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2O[C@H](CC(=O)O)COC2=C1 NPEFMXMRSFIHKN-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- XHYCSCBAALGUBR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethanone Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)CBr)COC2=C1 XHYCSCBAALGUBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VMKYTRPNOVFCGZ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylphenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1S VMKYTRPNOVFCGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCHBWFDXJBLCAG-UHFFFAOYSA-N 3,4-dibromobutanenitrile Chemical compound BrCC(Br)CC#N MCHBWFDXJBLCAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDWQUOIUYGBUPN-UHFFFAOYSA-N 3-(oxiran-2-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound C1OC1C1OC2=CC=CC=C2OC1 LDWQUOIUYGBUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1NCCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- JOGBWFZUOJVUHS-UHFFFAOYSA-N [1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)ethyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC(C1OC2=CC=CC=C2OC1)CN1CCC(O)(C=2C=CC=CC=2)CC1 JOGBWFZUOJVUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCAVGRVXIYZBIX-UHFFFAOYSA-N [1-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)ethyl]piperidin-4-yl]-phenylmethanone;hydrobromide Chemical compound Br.C1CN(CCC2OC3=CC=CC=C3OC2)CCC1C(=O)C1=CC=CC=C1 WCAVGRVXIYZBIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical class C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- QLFNUXTWJGXNLH-UHFFFAOYSA-N bis(2-methoxyethoxy)alumane Chemical compound COCCO[AlH]OCCOC QLFNUXTWJGXNLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 150000002012 dioxanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000005171 halobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- RBLWMQWAHONKNC-UHFFFAOYSA-N hydroxyazanium Chemical compound O[NH3+] RBLWMQWAHONKNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1N=CC=N1 LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
POPIS VYNÁLEZU ČESKOSLOVENSKÁ SOCIALISTICKÁ
REPUBLIKA (19) 198191 (11) (B2j
K PATENTU
ÚŘAD PRO VYNÁLEZYA OBJEVY (51) Int. Cl.3
(β Ó9 δ gadAnSj307/78} (22) PmhlúflGno 22 06 76 (21) (PV 411-78} (32) (31) (33) Právo přednosti od 23 06 75(589118) Spojené státy americké (40) Zveřejněno 31 08 79(45) Vydáno 15 03 83
(72J
Autor vynálezu HUEBNER CHARLES FERDINAND dr., CHATHAM (Sp. st. a.) (73)
Majitel patentu CIBA-GEIGY AG, BASILEJ (Švýcarsko) (54) Způsob výroby nových 2piperidinoalkyl-l,4-benzodioxanů
Vynález se týká způsobu výroby nových2-piparidinoalkyl-l-benzofuranů nebo -1,4--benzo'dioxanů, obecného vzorce I
Ph>—X ve kterém
Ph znamená 1,2-fenylový zbytek, popří-padě substituovaný jedním až třemi stej-nými či rozdílnými substituenty vybranýmize skupiny zahrnující nižší alkylové skupi-ny, nižší alkoxyskupiny, atomy halogenů atrifluomethylovou skupinu, X představuje kyslík nebo síru, 2 číslo o hodnotě 1 až 3, přičemž součet p + qmá hodnotu 4, každý ze sybolů Ri a Rž znamená atomvodíku, R3 představuje atom vodíku, hydroxylo-vou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo nižšíči vyšší alkanoyloxyskupinu a Ré znamená nižší alkylovou skupinu, sku-pinu HPh-nižší alkyl nebo HPh, thienylovou,pyridylovou nebo benzothienylovou skupinu,a jejich adičních solí s kyselinami, zejmé-na terapeuticky upotřebitelných adičníchsolí s kyselinami. V předchozím i následujícím textu se vý-razem „nižší’ označují zbytky a sloučeninyobsahující nejvýše 7, s výhodou 4 a zejmé-na 1 nebo 2 atomy uhlíku a výrazem „vyšší”se označují zbytky obsahující 8 až 20 atomůuhlíku, s výhodou 10 až 16 atomů uhlíku. 1,2-fenylový zbytek ve významu symboluPh je s výhodou monosubstituovaný, přičemžsubstituenty jsou ilustrovány následujícímvýčtem: nižší alkylové skupiny, například 198191 nobo bromu, nebo tririuormetnyiová shupi- na. Z výše zmíněných celých čísel má m s vý-hodou hodnotu 1 v případě, že obecný vzo-rec I představuje 1,4-benzodioxany nebo 1,4--benzoxathiany, nebo 1,4-benzoxathiany, ne-bo hodnotu 0 v případě, že obecný vzorceI představuje 1-benzofurany. Alkylenovouskupinu ve významu seskupení CnH2n je svýhodou skupina methylenová, 1,1- nebo 1,2--ethylenová, 1,2- nebo 1,3-propylenová, 1,2-,1,3- nebo 1,4-butylenová a každý ze symbo-lů p a q má s výhodou hodnotu 2. ' Symbol R3 představuje s výhodou volnou,etherifikovanou nebo> esterifikovanou hyd-roxylovou skupinu, jako nižší alkoxyskupi-nu, například některou z výše jmenovanýchnižších alkoxyskupin, nižší nebo vyšší alka-noyloxyskupinu, například acetoxyskupinu,propionyloxyskupinu, pivaloyloxyskupinu, ok-tanoyloxyskupinu, dekanoyloxyskupinu, un-dekanoyloxyskupinu, lauroyloxyskupinu, my-ristoyloxyskupinu, palmitoyloxyskupinu ne-bo stearoyloxyskupinu, ale také atom vodí-ku.
Nižší alkylovou skupinou ve významu sym-bolu R4 je s výhodou sekundární nebo ter-ciární alkylová skupina se 3 až 7 atomyuhlíku, jako skupina isopropylová, iso- ne-bo terc.butylová, -pentylová či -hexylová.Aralkylovou skupinou ve významu symboluR4 je s výhodou skupina HPh-CnH2n-, např.skupina benzylová nebo 1- či 2-fenylethylo-vá. Zvlášť výhodnými skupinami ve význa-mu symbolu R4 jsou fenylové skupiny vzor-ce HPh, již jmenované výše.
Vzhledem k tomu, že sloučeniny obecnéhovzorce I obsahují nejméně jeden atom du-síku, mohou se vyskytovat ve formě adičníchsolí s kyselinami,- zejména terapeuticky upo-třebitelných adičních solí s kyselinami, na-příklad těch, které jsou odvozeny od nížeuvedených kyselin.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují cennéfarmakologické účinky, například účinek a-nalgetický a hlavně neuroleptický, přičemžjejich příznivé vlastnosti se dalekosáhle li-ší (v závislosti na dávce) od extrapyrami-dálních vedlejších účinků. Toto ostré oddě-lení druhu účinku nebylo dosud pozorovánou jiných neuroleptických činidel, napříkladu haloperidolu. Zmíněné vlastnosti je mož-no prokázat pokusy na zvířatech, zejménana savcích, jako například na myších, kry-sách, psech a zejména opicích. Sloučeninypodle vynálezu je možno zvířatům podávatenterálně, například orálně nebo parente-rálně, například subkutánně, intraperitoneál-ně nebo intravenózně, a to například ve for-mě želatinových kapslí, suspenzí obsahují-cích škrob, vodných roztoků či suspenzí.Při orálním podání se používají dávky zhru- » ·»/-»-* j rt /t /j λλο Při or^lním podáni ve skorá uve-dených dávkách, zejména v dávce zhrubamezi 0,5 a 5 mg/kg/den, u opic inhibici ref-lexu prpjevujícího se tak, že zvířata uvádě-jí v činnost zařízení, aby se zbavila nepří-jemných podnětů. Tent test se provádí ná-sledujícím způsobem:
Opicím se v určitých časových intervalechdávají do nohou elektrické šoky. Zvířata semohou těmto elektrickým impulsům vyhnouttím, že zmačknou tlačítko. Opice se vycvičítak, aby zmačkly tlačítko ještě před tím, neždojde k elektrickému výboji. Každé stisknu-tí tlačítka posune elektrický šok o 20 se-kund. Opomene-li opice během 20 sekundtlačítko stisknout, dostává krátké elektrickéšoky (0,5 sekundy) každých 20 sekund aždo nejbližšího stisknutí tlačítka. Za kontrol-ních podmínek mačkají opice tlačítko po-měrně stálou rychlostí, takže zřídka kdydostanou více než 5 nebo 6 šoků běhemčtyřhodinového trvání pokusu. Nové slouče-niny zkoušené co do neuroleptických účin-ků potlačují toto naučené podmíněné cho-vání pokusných zvířat. Blokování této· vlast-nosti se projevuje potlačením, schopnostivyhnout se elektrickému šoku, takže pokus-ná zvířata dostanou podstatně vyšší početšoků. Dále vyvolávají nové sloučeniny, napříkladestery shora zmíněných dioxanových deri-vátů skyselinou propionovou, ve shora uve-dené orálně podané dávce, zejména v dávcemezi cca 5 a 10 mg/kg/den, u myší analge-tické účinky. Tyto účinky je možno prokázatjednak testem, při němž pokusná zvířataodtahují ocas z místa bolestivého podnětua jednak testem na bolestivých křečích vy-volaných podáním fenylchinonu. Při prvnězmíněném testu se na ocas samce krysy za-měří. proud tepla a měří se doba ozáření.Koncem tohoto časového intervalu je mo-ment, kdy zvíře odtáhne svůj ocas z ozařo-vané oblasti. Dráždění teplem se nikdy ne-aplikuje déle než 10 sekund. Před podánímtestované sloučeniny se u každého zvířetezjistí časová hodnota (kontrolní hodnota).Pro stanovení přítomnosti analgetických ú-činků se vypočte průměr z kontrolních hod-not a připočtou se k němu tři odchylky odstandardu. Časové hodnoty, získané u zví-řat po aplikaci testované sloučeniny, ležícínad shora uvedenou zvýšenou průměrnouhodnotou, svědčí o analgetickém účinku. Při testu na bolestivých křečích se sameč-kům myší za 20 minut po orální aplikacisloučenin podle vynálezu íntraperitoneálníinjekcí podá 2,5 mg/kg fenylchinonu, načežse zjišťuje počet myší, které se po 5 až 15minutách po injekci svíjejí bolestí. V pří-padě analgetického účinku testované slouče-niny zvířata své chování nemění.
Clnníoninv nnrilp uvnálPZII ]7P v souhlase 198191 s výhodou u savců. Sloučeniny podle vyná-lezu lze rovnž používat jako meziproduktypro přípravu Jiných cenných, zejména farma-kologicky účinných látek. Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorceI ve kterém
Ph znamená 1,2-fenylový zbytek, popřípadě pinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu neboalkanoyloxyskupinu se 2 až 12 atomy uhlíkua ' R’ znamená isopropylovou skupinu, isobu-tylovou nebo terc.butylovou skupinu, ben-zylovou skupinu, skupinu Rx-fenyl, 2- nebo
3-thienylovou skupinu^ 2-j 3-. neb^
MU
piny zahrnující alkylové a alkoxylově sku-piny obsahující vždy nejvýše 4 atomy uhlí-ku, atomy halogenů a trifluormethylovouskupinu, X představuje kyslík, m je celé číslo o hodnotě 0 nebo 1, n je celé číslo o hodnotě 2 až 4, * každý ze symbolů p a q má hodnotu 2,každý ze symbolů Ri a Rz znamená atom vo-díku, R3 představuje atom vodíku, hydroxysku-pinu, alkoxyskupinu s nejvýše 4 atomy uhlí-ku nebo alkanoyloxyskupinu s nejvýše 16atomy uhlíku a R4 znamená sekundární nebo terciární al-kylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,skupinu HPh-CH2, skupinu HPh, 2- nebo 3--thíenylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylo-vou skupinu a terapeuticky upotřebitelnéadiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Zvlášť výhodné jsou sloučeniny obecnéhovzorce II
illl ííffl
ná adiční sáli tóóku sloučenin s kyselinami.
Zvlášť výhodné jsou ty. sloučeniny obec-ného vzorce II, Ve kterém R znamená' atom vodíku, methylovou sku-pinu, methoxyskupinu, atom fluoru, atomchloru nebo trifluormethylovou skupinu, ato vždy v poloze 7 nebo 8, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2,y je číslo o hodnotě 2 nebo 3, R” představuje hydroxyskupinu, methoxy-skupinu nebo alkanoyloxyskupinu se 3 až 10atomy uhlíku a R’ znamená m- nebo p-Rx-fenylovou sku-pinu, a terapeuticky upotřebitelné adiční so-li těchto sloučenin s kyselinami.
Sloučeniny podle vynálezu se vyrábějí osobě známým způsobem tak, že se redukujesloučenina obecného vzorce III / c O'^C; R< ve kterém &
A—N /«ty. As 7 V-rí (III) ve kterém R znamená atom vodíku, alkylovou neboalkoxylovou skupinu obsahující vždy nejvý-še 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo tri-fluormethylovou skupinu, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2,y je celé číslo o hodnotě 2 až 4, R” představuje atom vodíku, hydroxysku- pinu, alkoxyskupinu s nejvýše 4 atomy uhlí-ku nebo alkanoyloxyskupinu s nejvýše 16atomy uhlíku a R’ znamená sekundární nebo terciární al-kylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,skupinu Rx-fenyl, skupinu Rx-benzyl, 2- ne-bo 3-thienylovou skupinu nebo 2-, 3- či 4--pyridylovou skupinu a terapeuticky upotře-bitelné adiční soli těchto sloučenin s kyse-linami.
Zejména výhodné jsou sloučeniny obec-ného vzorce II, ve kterém R znamená atom vodíku, methylovou, et-hylovou, methoxylovou či ethoxylovou skupi-nu, atom fluoru, atom chloru nebo trifluor-methylovou skupinu, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2,y je číslo o hodnotě 2 nebo 3, R” Dředstnvilip atnm wnHíIru A znamená skupinu vzorce Cn-iH2n-2-CO,CnH2n-2 nebo Y’ -C„H2n-i, kde Y’ představujereaktivní esterifikovanou hydroxylovou sku-pinu,
Rs představuje atom vodíku nebo
Ri a Rs společně tvoří další vazbu mezi a-tomy uhlíku,
Rť má stejný význam jako R4 nebo v pří-padě, že R3 znamená atom vodíku, můžeRí’ představovat rovněž zbytek HPh-alka-noyl s nejvýše 7 atomy uhlíku v alkanoylo-vé části a zbývající obecné symboly majíshora uvedený význam, nebo sloučenina,obecného vzorce IV
Pb. 7-a-n Ό' IR< // e-Ru
(IVJ ve kterém A’ znamená skupinu vzorce Cn-iH2n-2-CO, Z*1 T T · · 198191
O reaktivní esterifikovanou hyúroxylovou sku-pinu a s má hodnotu 0 nebo 2,
Rs představuje atom vodíku, nebo Ri a Rsspolečně tvoří další vazbu mezi atomy uhlíkua
Rd a zbývající obecné symboly mají shorauvedený význam.
Zbytkem ve významu symbolu Y’ je s vý-hodou hydroxylová skupina esterifikovanásilnou anorganickou nebo organickou kyse-linou, především halogenovodíkovou kyseli-nou, například kyselinou chlorovodíkovou,kyselinou bromovodíkovou nebo kyselinoujodovodíkovou, kyselinou sírovou nebo aro-matickou sulfonovou kyselinou, napříkladkyselinou p-toluensulfonovou nebo p-brom-benzesulfonovou. Redukce se provádí o soběznámým způsobem, vždy s přihlédnutím ktomu, je-li přítomna ketoskupina a/nebo a-midokarbonylová skupina. Posledně zmíně-ná skupina se s výhodou redukuje jedno-duchými nebo komplexními hydridy lehkýchkovů, jako diboranem nebo borohydridyalkalických kovů, aluminiumhydridy alkalic-kých kovů nebo alkoxyborohydridy alka-lických kovů, například lithiumaluminium-hydridem a/nebo> natriumtrimethoxyborohyd-ridem. Redukce ketonů nebo olefinů se svýhodou provádí katalyticky aktivovanýmvodíkem nebo vodíkem ve stavu zrodu, jakovodíkem v přítomnosti paládiových či pla-tinových katalyzátorů, nebo elektrolytickyvyrobeným vodíkem, nebo výhodně kyanbo-rohydridem. Reduktivní eliminace zbytku Y’se provádí působením shora zmíněných re-dukčních činidel hydridového typu; s výho-dou lithiumaluminiumhydridu, na výše uve-dené estery.
Sloučeniny získané způsobem podle vyná-lezu je možno o sobě známým způsobempřevádět navzájem. Tak je například možnozískané sloučeniny, v nichž R3 znamená hyd-roxyskupinu, esterifikovat, to znamená je-jich soli s alkalickými kovy, například lithnésoli, uvádět do reakce s reaktivními deri-váty alkanových kyselin, například s jejichhalogenidy či anhydridy. Získané estery jemožno o sobě známým způsobem hydroly-zovat, s výhodou vodnými alkalickými či-nidly. V závislosti na reakčních podmínkách sevýsledné látky získávají ve volné formě ne-bo ve formě edičních solí s kyselinami, kte-ré rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Zís-kané soli je možno o sobě známým způso-bem, například působením silných bází, jakohydroxidů kovů nebo hydroxidu amonného,působením bazických solí nebo iontoměničů,jako hydroxidů či uhličitanů alkalickýchkovů, převádět na volné sloučeniny. Naopakje zase možno získané volné báze převádětna soli s organickými nebo anorganickýmikyselinami. K přípravě adičních solí s kyse-linami se používají zejména kyseliny posky-tující terapeuticky upotřebitelné soli. Tako-výmito kyselinami jsou například anorga-nické kvselinv, jako silné minerální kyseliny, nap&kiad kalogenovo díliMá kyseliny, jakokyselina chlorovodíková, bromovodíková ne-bo jodovodíková, kyselina sírová, kyselinafosforečná, kyselina dusičná nebo kyselinachloristá, organické kyseliny, například ali-fatické nebo aromatické karboxylové nebosulfonové kyseliny, jako kyselina mravenčí,octová, propionová, jantarová, glykolová,mléčná, jablečná, vinná, citrónová, maleino-vá, hydroxymaleinová nebo pyrohroznová,kyselina fenyloctová, benzoová, p-aminoben-zoová, anthranilová, p-hydroxybenzoová, sa-licylová nebo, p-aminosalicylová, kyselinapamová, nikotinová, methansulfonová, ethan-sulfonová, hydroxyethansulfonová a ethylen-sulfonová, halogenbenzensulfonové kyseliny,toluensulfonová a naftalensulfonové kyse-liny, kyselina sulfanilová, cyklohexansulfa-mová nebo askorbová.
Tyto^ nebo i jiné soli nových sloučenin,jako například pikráty, mohou rovněž slou-žit i k čištění získaných volných sloučenin.Přitom se postupuje tak, že se volné slouče-niny převedou na soli, tyto se oddělí a znovuse z nich uvolní odpovídající volné slouče-niny.
Vzhledem k úzkému vztahu mezi novýmisloučeninami ve volné formě a ve forměadičních solí s kyselinami se v předchozími následujícím textu tam, kde to má smysla účel, míní pod volnými sloučeninami po-případě i odpovídající adiční soli s kyselina-mi. Výchozí látky obecných vzorců III a IVjsou nové, lze je však připravit o sobě zná-mými metodami, jako například metodamipopsanými níže v příkladech provedení.
Sloučeniny obecných vzorců III a IV jemožno připravit z odpovídajících í-benzo-furan- nebo l,4-benzodioxan-2-ylalkanovýchkyselin tak, že se kyselina převede na ha-logenid, smíšený anhydrid nebo amid s i-midazolem, a tato sloučenina se podrobíreakci s příslušnými piperidiny. Nenasyce-nými výchozími látkami jsou s výhodou e-naminy, které se připravují z příslušnýchaldehydů a shora zmíněných piperidinů.Používané aldehydy je možno získat z výšeuvedených halogenidů kyselin redukcí pod-le Rosenmunda, nebo redukcí nitrilů přísluš-ných kyselin diisobutylaluminiumhydridem.Konečně je možno alkoholy odpovídající vý-chozím látkám vzorců III a IV, v nichž A,popřípadě A’ představují skupinu Y’-CnH2n-izískat kondenzací 1-benzofuran nebo 1,4--benzodioxan-2-yl-aÍkylenoxidů s již zmíně-nými piperidiny, nebo reakcí odpovídajícíhoια-bromketonu a redukcí natriumborohydri-dem. Tyto alkoholy jsou známé. Tyto látkyje možno převést o sobě známým způsobem,buď reakcí s kyselinami vzorce HY’ za bez-vodých podmínek, například v přítomnostikyseliny sírové, nebo reakcí s halogenidyči anhydridy shora zmíněných kyselin, na-příklad s tosylchloridem, na příslušné re-aktivní'estery. Výchozí látky a výsledné produkty obec- 198191 10 ných vzorců I až IV, které představují směsiisomerů, je možno dělit o sobě známýmimetodami, například frakční destilací, krys-taíisací a/nebo chromatografií, na jednotli-vé isomery, Racemické produkty je možnoštěpit na optické antipody, například oddě-lením jejich diastereoisomerních solí, jakonapříklad frakční krystalizací d- nebo 1--tartarátů nebo ;a-methylbenzylamoniovýehsolí.
Shora uvedené reakce se provádějí o so-bě známými metodami, v přítomnosti nebonepřítomnosti ředidel, s výhodou v tako-vých ředidlech, která jsou vůči reakčnímsložkám inertní a tyto rozpouštějí, kataly-zátorů, kondenzačních a neutralizačních či-nidel a/nebo v inertní atmosféře, za chlaze-ní, při teplotě místnosti nebo při zvýšenéteplotě, s výhodou za varu použitého roz-pouštědla, při normálním nebo zvýšenémtlaku.
Vynález zahrnuje i ty modifikace způso-bu podle vynálezu, při nichž se jako výchozímateriál použije meziprodukt získaný v li-bovolném stupni postupu, který se pak pod-robí zbývajícím reakcím, nebo při nichž sevýchozí materiál tvoří za reakčních podmí-nek, nebo při nichž se výchozí látka používáve formě soli nebo opticky čistých antipodů. Pří práci způsobem podle vynálezu se svýhodou používají ty výchozí látky, kterévedou k přípravě shora zmíněných zvlášťcenných sloučenin, zejména sloučenin obec-ného vzorce II.
Farmakologicky upotřebitelné sloučeninypodle vynálezu je možno používat napříkladk přípravě farmaceutických preparátů ob-sahujících účinné množství aktivní látky spo-lečně nebo ve směsi s nosnými látkamivhodnými k enterálnímu nebo parenterální-mu podání. S výhodou se používají tabletynebo želatinové kapsle, které obsahují účin-nou látku společně s ředidly, například lak-tózou, dextrózou, třtinovým cukrem, manni-tem, sorbitem, celulózou a/nebo glycinem,a kluznými látkami, například křemelínou,mastkem, kyselinou stearovou nebo jejímisolemi, jakO' stearátem hořečnatým nebo vá-penatým, a/nebo polyethylenglykoly. Table-ty obsahují rovněž pojidla, například křemi-čitan hořečnatohlinitý, škrobovou pastu, že-latinu, tragant, methylcelulózu, natriumkar-boxymethylcelulózu a/nebo polyvinylpyrro-lidon a, je-li to žádoucí, látky způsobujícírozpad tablet, jako například škroby, agar,alginovou kyselinu nebo její soli, jako al-ginát sodný, enzymy nebo pojidla a/nebošumivé směsi, nebo adsorpční činidla, bar-vivá, chuťové přísady a sladidla. Injekčnímipreparáty jsou s výhodou isotonické vodnéroztoky nebo suspenze, a čípky jsou v prvéřadě tukové emulze nebo suspenze. Farma-kologické preparáty mohou být sterilizoványa/nebo mohou obsahovat pomocné látky,jako například konzervační přísady, stabi-lizátory, smáčedla a/nebo emulgátory, látkyusnadňující rozpouštění, soli k regulací os- motického tlaku a/nebo pufry. Předmětnéfarmaceutické preparáty, které, je-li to žá-doucí, mohou obsahovat i jiné farmakolo-gické cené látky, se vyrábějí o sobě známý-mi postupy, například běžnými mísícími,granulačními nebo dražovacími postupy aobsahují zhruba od 0,1 do cca 75 %, zejmé-na zhruba od 1 do cca 50 % účinné látky.
Vynález ilustrují následující příklady pro-vedení, jimiž se však rozsah vynálezu vžádném směru neomezuje. V těchto příkla-dech jsou teploty udávány ve stupních Cel-sia. Pokud není uvedeno jinak, provádí seodpařování rozpouštědel v těchto příkladechza sníženého tlaku. Přikladl K suspenzi 1,2 g lithiumaluminiumhydriduve 20 ml tetrahydrofuranu se za míchánía chlazení přidá roztok 5,5 g 1-[2- (1-1,4--benzodioxan-2-yl J acetyl-4-hydroxy-4-f enyl-piperidinu v 50 ml tetrahydrofuranu. Reakčnísměs se míchá přes noc při teplotě míst-nosti, načež se rozloží přídavkem několikakapek ethylacetátu, 1,2 ml vody, 1,2 ml 15procentního vodného roztoku hydroxidu sod-ného a 3,6 ml vody. Výsledná směs se zfil-truje, filtrát se odpaří a zbytek se překrys-taluje z isopropanolu. Získá se l-2-[2-(4--hydroxy-4-fenylpiperidino) ethyl]-1,4-ben-zodioxan, tající při teplotě 141 až 143 °C;[«]d = —44,8° (methanol). Hydrochloridtéto sloučeniny taje při 225 až 227°; [ a)D ==' —36,5° (methanol).
Analogickým způsobem se získá rovněžodpovídající d-báze o teplotě tání 141 až143°; [«]D = +44,8° (methanol), jejíž hyd-rochlorid taje při 225 až 227°; [«]□ — +36,5°(methanol). Výchozí materiál se připraví následujícímzpůsobem: 19,4 g l,4-benzodioxan-2-yl-octové kyselinya 12,1 g d-,a-methylbenzylaminu se rozpustíve 100 ml horkého isopropanolu, roztok senechá přes noc stát, vzniklá sůl se odfiltru-je a pětkrát se překrystaluje z isopropanolu.Pokusy dokazují, že tato krystalizace pos-tačuje pro oddělení optických isomerů sho-ra uvedené kyseliny. Kyselina se uvolní zře-děnou kyselinou chlorovodíkovou, směs seextrahuje diethyletherem a extrakt se odpa-ří. Získá se d-l,4-benzodioxan-2-yl-octová ky-selina o [ik]d = +49° (ethanol).
Analogickým způsobem se za použití 1--of-methylbenzylaminu získá antipod odpo-vídající kyseliny o [,«]D == —49° (ethanol).
Roztok 3 g l-l,4-benzodioxan-2-yl-octovékyseliny ve 20 ml tetrahydrofuranu se 1 ho-dinu míchá s 3 g karbon yldiimidazolu. Popřidání suspenze 4-hydroxy-4-fenylpiperidinuve 20 ml tetrahydrofuranu se výsledná směspřes noc míchá, načež se odpaří a odparekse rozpustí v ethylacetátu. Roztok se pro-myje zředěnou vodnou kyselinou chlorovo- 198191 11 dikovou a vodným roztokem hydroxidu sod-ného, vysuší se a odpaří. Získá se-1,4- benzodioxan-2-yl) acetyl] -4-hydroxy-4--fenylpiperidin. Příklad 2 K směsi 2 g lithiumaluminiumhydridu a50 ml tetrahydrofuranu se pří teplotě míst-nosti přidá roztok 5 g 1-(3-( 1,4-benzodio-xan-2-yl) propionyl ] -4-hydroxy-4-f enylpipe-ridinu v 50 ml tetrahydrofuranu a směs semíchá ještě 12 hodin. Reakční směs se pakrozloží přidáním několika kapek ethylace-tátu, 2 ml vody, 4 ml 15% vodného roztokuhydroxidu sodného a 4 ml vody, výslednásměs se zfiltruje, filtrát se odpaří a zbytekse překrystaluje z isopropanolu. Zzíská se 2 - [ 3 - (4-hy droxy-4-f enylpiper idino)propyl ] --1,4-benzodioxan tající při 95 až 98 °C. Hyd-rochlorid tohoto produktu se připraví pů-sobením ethanolického chlorovodíku a popřekrystalování z isopropanolu taje při 155až 157 °C. Výchozí materiál se připraví následují-cím způsobem:
Směs 10 g , 2-(2-tosyloxyethyl)-l,4benzo-dioxanu, 2,4 g kyanidu sodného, 4 ml vodya 20 ml ethanolu se 48 hodin vaří pod zpět-ným chladičem. Reakční směs se odpaří,zbytek se vyjme vodou a extrahuje se di-ethyletherem. Extrakt se vysuší a odpaří.K směsi 2,8 g kyseliny sírové, 7,2 ml vodya 7,2 ml kyseliny octové se přidá 5 g shorauvedeným způsobem připraveného surovéhonitrilu, výsledná směs se za míchání 48 ho-din vaří pod zpětným chladičem, načež sevylije do vody s ledem a extrahuje se di-ethyletherem. Extrakt se promyje vodou aextrahuje se vodným roztokem hydrogen-uhličitanu sodného. Alkalický roztok se o-kyselí kyselinou chlorovodíkovou a extra-huje se diethyletherem. Získaný extrakt sevysuší a odpaří. 2,5 g surové kyseliny serozpustí ve 25 ml tetrahydrofuranu a k roz-toku se za míchání během 30 minut přidají 3 g karbonyldiimidazolu. K výsledné směsise přidá 2,5 g 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu,reakční směs se přes noc míchá, pak seodpaří, zbytek se rozpustí v ethylacetátu,roztok se promyje zředěným vodným rozto-kem hydroxidu sodného a kyselinou chlo-rovodíkovou, vysuší se a odpaří. Získá se 1-(3-( l,4Jbenzodioxan-2-yl) propionyl ] -4--hydroxy-4-fenylpiperidin. P ř í k 1 a d 3 K roztoku 20 g 2-(2-(4-hydroxy-4-fenyl-piperidino)-1-tosyloxyethyl] -1,4-benzodio- -xanu v 500 ml tetrahydrofuranu se přidá 7 glithiumaluminiumhydridu, směs se za mí-chání 6 hodin vaří pod zpětným chladičem,načež se k ní za míchání přidají 2 ml ethyl-acetátu, 7 ml vody, 7 ml 15% vodného roz-
IX toku hydroxidu sodného a 22 ml vody. An-organický zbytek se odfiltruje, filtrát seodpaří, k odparku se přidá ethanolickýchlorovodík a produkt se překrystalu zesměsi ethanolu a diethyletheru. Získá se 2--(2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino) ethyl] -1,4--benzodioxan-hydrochlorid,' tající při 203 °C.Odpovídající volná báze taje při 142 °C. Výchozí materiál se připraví následujícímzpůsobem: K roztoku 42 g 2-(2-bromacetyI]-l,4-ben-zodioxanu ve 360 ml methanolu se za mí-chání a chlazení na teplotu pod 10° přidá12 g natriumborohydridu. Po 5 hodinách sesměs ochladí na 0 °, přidá se k ní 13,2 ghydroxidu sodného ve 150 ml methanolu,výsledná směs se přes noc chladí na —15°,načež se vylije na led a extrahuje se di-ethyletherem. Extrakt se promyje nasycenýmvodným roztokem chloridu sodného a povysušení se odpaří. Získá se 1,4-benzodio-xan-2-yl-ethylenoxid.
Směs 7,1 g posledně zmíněné sloučeninya 3,54 g 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu v 75mililitrech isopropanolu se 5 hodin vaří podzpětným chladičem, načež se odpaří. Zbytekse rozpustí v ethylacetátu a roztok se ex-trahuje vodnou methansulfonovou kyseli-nou. Substituovaný piperidin se rozdělí me-zi vodnou a organickou vrstvu. Po odpařeníorganické vrstvy se získá pryskyřičnatý od-parek, který pozvolna krystaluje. Po pře-krystalování z isopropanolu se získá 2-[2-- (4-hydroxy-4-fenylpiperidino) -1-hydroxy-ethyl] -1,4-benzodioxan-methansulf onát, tají-cí při 208 až 210°. Vodný extrakt se zalka-lizuje hydroxidem amonným a extrahuje semethylenchloridem. Organická fáze se vy-suší, odpaří se a zbytek ,se překrystaluje zesměsi isopropanolu a petroletheru. Získáse odpovídající volná báze, tající při 95 °. K roztoku 20 g posledně zmíněné slouče-niny v 80 ml pyridinu se za míchání a chla-zení v ledu po částech přidá 11,8 g toluen-sulfonylchloridu. Reakční směs se nechá 3hodiny stát v ledu, pak se vylije do 200 gvody s ledem a vodná fáze se od surovéhopevného materiálu dekantuje. Zbytek se ně-kolikrát promyje vodou, zfiltruje se a vysu-ší; Získá se 2-[2-(4-hydroxy-4-fenylpiperi-dino) -1-tosyloxyethyl ] -1,4-benzodioxan. Příklad 4 K roztoku 10. g l,4-benzodioxan-2-yl-ace-taldehydu a 12,7 g 4-hydroxy-4-fenylpiperi-dinu ve 300 ml methanolu se přidá 8 ml4,5 N ethanolického chlorovodíku. Za těchtopodmínek se in šitu získá 2-[2-(4-hydroxy--4-f enylpiperidino) vinyl ] -1,4-benzodioxan.
Po 1 hodině se k reakční směsi za míchánípři teplotě místnosti přikape roztok 2,4 gnatriumkyanborohydridu ve 30 ml metha-nolu. Po 1 hodině se výsledný roztok silnězalkalizuje vodným roztokem hydroxidu 198191 13 sodného, zahustí, se na malý objem a zředíse vodou. Směs se extrahuje ethylacetátem,extrakt se vysuší a odpaří. K odparku se při-dá ethanolický chlorovodík a vyloučenásraženina se překrystaluje ze směsi ethano-lu a diethyletheru. Získá se 2-[2-(4-hydro-xy-4-fenylpiperidino) ethyl]-1,4-bonzodioxan--hydrochlorid, tající při 203 °. Výchozí materiál se připraví následujícímzpůsobem: K roztoku 20 g l,4-benzodioxan-2-yl-ace-tonitrilu ve 200 ml benzenu se za míchánípři teplotě 10 °, přikape 71 ml 1,6 N roztokudiisobutylaluminiumhydridu v benzenu. Po6 hodinách se k reakční směsi přidá nejpr-ve 50 mLmethanolu a pak 200 ml vody, or-ganická vrstva se oddělí a po vysušení seodpaří. Získá se l,4-benzodioxan-2-yl-acetal-dehyd. P ř í k 1 a d 5 K roztoku 5 g 2-(2-(4-fenyl-l,2,5,6-tetra-hydropyrid-l-yl) ethyl ]l,4-benzodioxan-hyd-rochloridu ve 100 ml směsi kyseliny octovéa vody (9:1) se přidá 0,5 g 10% paládiana uhlí jako katalyzátoru a směs se hydro-genuje za tlaku 0,3 MPa až do spotřebováníekvivalentního množství vodíku. Reakčnísměs se zfiltruje, filtrát se odpaří a zbytekse vyjme vodou. Směs se zalkalizuje hydro-xidem amonným, extrahuje se methylen-chloridem, extrakt se vysuší a odpaří. Zby-tek se vyjme isopropanolem a roztok se o-kyselí ethanolickým chlorovodíkem. Získáse 2-(2-( 4-fenylpiperidino ]ethyl] -1,4-benzo-dioxan-hydrochlorid tající při 224 až 225 Výchozí materiál se připraví následujícímzpůsobem: K roztoku 6,7 g allylkyanidu ve 30 mlpetroletheru se za míchání při teplotě cca—15 ° pozvolna přidá roztok 16 g bromu v10 ml petroletheru. Rozpouštědlo se odpaří,čímž se v kvantitativním výtěžku získá ole-jovitý nitril 3,4-dibrommáselné kyseliny [].Am. Chem. Soc. 67, 400 (1945]].
Posledně zmíněný nitril se rozdělí na pětstejných dílů (45,4 g). První z těchto podílůse pozvolna přidá k míchané směsi 85 gpyrokatechinu a 50 g bezvodého uhličitanudraselného ve 100 ml acetonu, vroucí podzpětným chladičem. K směsi se pak za mí-chání přidá 50 g uhličitanu draselného apomalu druhý podíl nitrilu. Pak se přidajíještě 3 další podíly nitrilu, přičemž se kreakční směsi předem přidá vždy 40 g uhli-čitanu draselného a potřebné množství ace-tonu k usnadnění míchání. Výsledná směsse 20 hodin vaří pod zpětným chladičem,pak se zfiltruje a filtrát'se odpaří. Zbytekse podrobí destilaci, přičemž se odebíráfrakce vroucí při 105 720 Pa. Získá se 1,4--benzodioxan-2-;yl-acetohitril (viz belgickýpatent č. 643 853 z 14. srpna 1964). 14
Směs 111 g posledně zmíněné sloučeniny,63,5 ml kyseliny sírové, 160 ml kyselinyoctové a 160 mi vody se 48 hodin vaří podzpětným chladičem. Výsledná směs se vyli-je na led, vyloučený pevný materiál se od-dělí a překrystaluje se ze směsi benzenua petroletheru. Získá se l,4-benzodioxan-2--yl-octová kyselina tající při 100° (viz bel-gický patent č. 613 211 z 30. července 1962). K 16,5 ml 70% benzenového roztoku na-trium-bis (2-methoxy ethoxy) aluminiumhyd-ridu se v dusíkové atmosféře za varu podzpětným chladičem přikape roztok 5,8 g po-sledně zmíněné sloučeniny ve *100 ml ben-zenu. Výsledná směs se 4 hodiny vaří podzpětným chladičem, pak se ochladí a po-zvolna se vylije do 20 ml 25% kyseliny sí-rové. Směs se zfiltruje, rozpouštědlo se od-paří, zbytek se vyjme methylenchloridem,roztok se několikrát promyje nasyceným,vodným roztokem hydrogenuhličitanu sod-ného a po vysušení se odpaří. Získá se ole-jovitý 2- (2-hydroxyethyl) -1,4-benzodioxan.
Směs 3,6 g posledně zmíněné sloučeniny,5,7 g p-toluensulfonylchloridu a 20 ml su-chého pyridinu se 2 hodiny míchá za chla-zení v ledu. K reakční směsi se pak přidáled, vyloučený pevný materiál se'oddělí apřekrystaluje se ze směsi ethylacetátu apetroletheru. Získá se 2-(2-tosyloxyethyl)--1,4-benzodioxan, tající při 82 až 83 °.
Reakcí s 4-fenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridi-nem a převedením volné báze na hydrochlo-rid se získá výchozí látka tající při 200 až201°. Příklad 6 K roztoku 5 g 2-[2-(4-benzoylpiperidino)-ethyl]-l,4-benzodioxan-hydrobromidu ve 100mililitrech 90% vodné kyseliny octové sepřidá 1 g 10% paládia na uhlí jako kataly-zátoru a směs se hydrogenuje za tlaku 0,3MPa a při teplotě 50° až do spotřebování 2molekvivalentů vodíku. Reakční směs sezfiltruje, filtrát se odpaří a odparek se vyj-me vodou. Směs se zalkalizuje hydroxidemamonným a extrahuje se methylenchloridem.Extrakt se vysuší a odpaří, odparek se neu-tralizuje ethanolickým chlorovodíkem apevný materiál se oddělí. Získá se 2-(2-(4--benzylpiperidino) ethyl]-1,4-benzodioxan--hydrochlorid, v jehož IC spektru jsou pásypři 2447 a 748 cm-1. Výchozí materiál se připraví postupempopsaným v příkladu 5 a má bod tání 193až 195 °.
Analogickým způsobem se hydrogenací 2-(2-( 4-p-f luorbenzoylmethylpiperidino) -ethyl] -1,4-benzodioxan-hydrochloridu teplo-ta tání 165 až 166°] získá se 2-[2-(4-p--fluorfenylethylpiperidino] ethyl]-1,4-benzo-dioxan-hydrochlorid, v jehož IČ spektru jsoupásy při 2485 a 695 cm“1.
1S 18 198191 Příklad 7
Tento příklad popisuje složení a přípravu10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 5 mgúčinné látky.
Složení:
Složka
Množství 2- [ 2- (4-hydro,xy-4-fenyl-piperidino) -ethyl] -1,4--benzodioxan-hydrochlorid 50 g mléčný cukr 1157 g kukuřičný škrob 75 g polyethylenglykol 6000 75 g práškový mastek 75 g stearát hořečnatý 18 g vyčištěná voda podle potřeby Příprava: Všechny práškové složky se prošijí sítemo velikosti ok 0,6 mm, pak se ve vhodnémmísiči smísí účinná látka s mléčným cuk-rem, mastkem, stearátem horečnatým a po-lovinou škrobu. Druhá polovina škrobu sesuspenduje ve 40 ml vody a suspenze sevnese do vroucího roztoku polyethylengly-kolu ve 150 ml vody. Vzniklá pasta se přidák práškové směsi a granuluje se, popřípa-dě za přidání další vody. Granulát se sušípřes noc při teplotě 35 °, pak se protluče sí-tem o velikosti ok 1,2 mm a vylisují se zněj tablety o· průměru 6,4 mm, opatřenéryskou k lámání. V následující části je popsáno složení apříprava 10 000 kapslí, z nichž každá obsa-huje 2,5 mg účinné látky.
Složení:
Složka Množství l-2-[2-(4-hydroixy-4- -fenylpíperidino) ethyl] -1,4- -benzodioxan-hydro- chlorid (£» = —36,5°) 25 g mléčný cukr 1875 g práškový mastek 100 g Příprava: Všechny práškové složky se prošijí sítemo velikosti ok 0,6 mm, načež se účinná lát-ka ve vhodném mísiči homogenizuje nejprves mastkem a pak s mléčným cukrem. Zís-kanou směsí se v plnicím zařízení plní že-latinové kapsle č. 3 tak, aby každá obsaho-vala 200 mg směsi.
Analogickým způsobem se připraví rovněžtablety a tvrdé želatinové kapsle, obsahují-cí další sloučeniny popsané v příkladech.Příklad 8 K směsi 1,44 g lithiumaluminíumhydridu ve 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu se zamíchání přidá roztok 14 g l-]2-(l,4-benz-oxathian-2-yl ] acetyl ] -4-hydr oxy-4-fenylpi-peridinu ve 140 ml tetrahydrofuranu. Re-akční směs se přes noc míchá při teplotěmístnosti, pak se k ní přidá 1,4 ml vody,2,9 ml 19% vodného roztoku hydroxidu sod-néhO’ a 2,9 ml vody, výsledná směs se zfil-truje a filtrát se odpaří. Odparek se vyjme10 ml horkého isopropanolu a k roztoku sepřidá 4,5 g cyklohexansulfamové kyseliny.Po ochlazení vykrystaluje 2-[2-(4-hydroxy--4-fenylpiperidino) ethyl]-1,4-benzo'xathian--cyklamát o teplotě tání 176 °. Výchozí materiál se připraví následujícímzpůsobem: K roztoku 21 g 2-hydroxythiofenolu ve 290mililitrech acetonu se za mítíhání a varupod zpětným chladičem přikape 12,5 g 3,4--dibrombutyronitrilu a současně se k němupo malých dávkách přidá 15,8 g bezvodéhouhličitanu draselného. Po 30 minutách separalelní přidávání shora uvedených množ-ství dibromderivátu a uhličitanu draselné-ho opakuje. Po dalších 30 minutách se sho-ra zmíněné přidávání opakuje potřetí. Re-akční směs se pak ještě 20 hodin vaří podzpětným chladičem a po ochlazení se zfil-truje. Soli získané jako zbytek se promyjíacetonem a po zfiltrování se filtrát odpaří.Zbytek se podrobí destilaci, přičemž se ode-bírá frakce vroucí při 185 °/67Pa. Získá se2- (l,4-benzoxathian-2-yl) acetonitril.
Směs 50 g posledně zmíněné sloučeniny,74 ml vody, 74 ml kyseliny octové a 28,6 gkyseliny sírové se 48 hodin vaří pod zpět-ným chladičem. Po ochlazení se reakčnísměs extrahuje třikrát vždy 150 ml benzenu,extrakt se promyje vodným roztokem hydro-genuhličitanu sodného a vodná fáze se o-kyselí kyselinou chlorovodíkovou. Směs seextrahuje diethyletherem, extrakt se vysušía odpaří. Získá se 2-(l,4-benzoxathian-2-ylj-octová kyselina. K roztoku 10 g posledně zmíněné slouče-niny ve 45 ml bezvodého tetrahydrofuranuse zá míchání přidá 9,2 g karbonyllíimida-zolu a po 30 minutách 10,1 g 4-hydroxy-4--fenylpiperidinu, a výsledná směs se mícháještě 24 hodiny. Reakční směs se odpaří, od-parek se vyjme ethylacetátem, roztok sepromyje vodou, okyselí se kyselinou chlo-rovodíkovou a po vysušení se odpaří. Získáse 1- [ 2- (l,4-benzo,xathian-2-yl) acetyl] -4--hydroxy-4-fenylpiperidin.
Analogickým způsobem se připraví rovněž2- [ 2- (4-fenylpiperidino) ethyl ] -1,4-benzoxa-thian-cyklamát a teplotě tání 146 až 148 °C.P ř í k 1 a d 9 K směsi 0,7 g lithiumaluminiumhydridu a100 ml tetrahydrofuranu se za míchání přiteplotě místnosti přidá roztok 4,9 g l-[2-- (l,4-benzodioxan-2-y 1) acetyl ] -4-ethoxy-4--fenylpiperidinu v 50 ml tetrahydrofuranu. 198191 17 18
Reakční směs se přes, noc míchá, načež serozloží přidáním několika kapek ethylace-tátu, 0,7 mi vody, 1,4 ml 15% vodného’ roz-toku hydroxidu sodného a 2,1 ml vody. Výs-ledná směs se zíiltruje, filtrát se odpaří a5 g zbytku se rozpustí v minimálním množ-ství ethanolu. K získanému roztoku, se při-dá 1,7 g kyseliny maleinové v ethanolu, směsse ochladí, zíiltruje se a zbytek se překrys-taluje z ethanolu. Získá se 2-[2-(4-ethoxy--4-fenylpiperidino) ethyl ]-l,4-benzodioxan--maleát, tající při 160 až 162 °C. Výchozí materiál se připraví následují-cím způsobem: K roztoku 3,2 g l,4-benzodioxan-2'-yl-octo-vé kyseliny ve 30 ml tetrahydrofuranu seza míchání přidá nejprve 3,1 g Ι,Γ-karbo-nyldiimidazoiu a po 30 minutách 3,5 g 4--ethOixy-4-fenylpiperidinu ve 30 ml tetrahyd-rofuranu. Směs se 18 hodin míchá při teplo-tě místnosti, pak se odpaří a zbytek se vyj-me ethylačetátěm. Roztok se promyje vodou,1 N kyselinou chlorovodíkovou a nasycenýmvodným roztokem chloridu sodného, vysušíse a odpaří. Získá se 1-(2-(1,4-benzůdioxan--2-yl) acetyl ] *4-ethoxy-4-f enylpiperidin.Příklad 10
Směs 5 g 2-(2-(4-hydroxy-4-f enylpiperidi-no) ethyl ]benzořuranu, 100 ml kyseliny oc-tové a 1 g 10% platiny na uhlí jako kata-lyzátoru se při teplotě místnosti a za tlaku0,3 MPa hydrogenuje až do spotřebování teo-retického množství vodíku. Reakční směs sezíiltruje, filtrát se odpaří, odparek se vyjmevodou, směs se zalkalizuje 2 N vodným roz-tokem hydroxidu sodného a extrahuje semethylenchloridem. Extrakt se vysuší, od-paří se a zbytek se vyjme ethánolem. Roz-tok se neutralizuje ethanolickým chlorovo-díkem a vyloučená sraženina se prekrystalu-je ze směsi ethanolu a diethyletheru. Získáse 2-(2-(4-hydroxy-4-f enylpiperidino jethyl(--2,3-dihydrobenzofuran-hydroc‘hlorid, tajícípři 185 až 187 °C. Výchozí materiál se připraví následujícímzpůsobem:
Směs 16 g 2-ácetyi-benzofuranu, 4,8 g sí-ry a 13,2 ml morfolinu se 8 hodin vaří podzpětným chladičem, pak se k ní přidá 160rnl 10% ethanolického hydroxidu sodného,reakční směs se ještě 6 hodin vaří pod zpět-ným chladičem, načež se zahustí na malýobjem, okyselí se kyselinou chlorovodíkovoua extrahuje se diethylětherem. Extrakt seodpaří a zbytek se podrobí destilaci, přičemžse odebírá vroucí při 145°/13Pa. Získá se2-benzůfuranyloctová kyselina. K směsi 3,4 g lithiumalurniniumhydridu a50 ml tetrahydrofuranu se za míchání a va-ru pod zpětným chladičem přidá roztok 10,5g shora připravené sloučeniny v 50 mi te-trahydrofuranii. Výsledná směs se 12 hodinvaří pod Zpětným chladičem, pak se ochladív ledu a rozloží sé přidáním 3,4 ml 15%vodného roztoku hydroxidu sodného a 10,2ml vody. Anorganické soli se odfiltrují, pro-myjí se diethyletheťsm, filtrát se vysuší aodpaří. Získá se 2-(2-hydroxýethyl)benzofu-ran. K roztoku 3,25 g posledně zmíněné, slou-čeniny v 10 ml pyridinu se za míóhání přiteplotě 5° přidá 5,7 g p-toluensulfonylchlo-ridu. Po 2 hodinách se směs vylije na led,pevný materiál se oddělí a překryštaluje seze směsi ethylacetátu a petroletheru. Získáse 2- (2-tosyloxyethyl) benzolur an.
Směs 4,55 g posledně zmíněné sloučeniny,2,64 g 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu a 10 guhličitanu sodného se ve 100 mí 4-methyl--2-pentanonu 2 dny vaří za míchání podzpětným chladičem. Reakční směs se zfilt-ruje, filtrát se odpaří, zbytek se rozpustí vhorkém isopropanolu, roztok se vyčeří ak-tivním uhlím a zíiltruje se. Po ochlazenívykrystaluje 2-(2-(4-liydroxy-4-fenylpiperidi-no)-ethyl jbenzof uran o teplotě tání 195 až197 GC.
Postupy popsanými v předchozích příkla-dech se z ekvivalentního množství odpoví-dajících výchozích látek připraví rovněžnásledující sloučeniny obecného vzorce II.Ve sloučeninách uvedených v následujícítabulce je y — 2. Číslo R X R’ R” Sůl Teplota tání(°C) 1 H 1 4-CH3-C6H4 OH HC1 190 2 H 1 4-CH3O-C6H4 OH HC1 155 3 H 1 4-F-C6H4 OH HBr 235 4 7-C1 CeH5 OH HBr 135—138 5 H 1 benzyl OH HC1 214 6 H 1 4-C1-CsH4 OH CH3SO3H 184—185 7 8-CH3 1 C6H5 OH HC1 202—203 8 7-CHí 1 CeHs OH HG1 225 9 8-OCH3 1 CeHs OH HC1 199—200 10 6,7-Cl 2 CsH5 OH —, 225—227 11 6,7,8-Cl 3 C6H5 OH HC1 ICX) 12 H 1 C[CH3)3 OH CH3SO3H 182—185 13 H 1 2-pyridyl OH HC1 260—262 14 H 1 3“pyridyl OH HC1 245—250 15 H 1 3-CF3-4-C1-C6H3 OH 219—220 16 H 1 l-benzothien-2-yl OH 175—178 17 , H 1 CeHs OCH3 HC1 247 **3580,1280 a 1033 cm"1.
Claims (7)
1. Způsob výroby nových 2-piperidinoal-kyl-l,4-benzodioxanů obecného vzorce I
uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu obsahují-cí do 20 atomů uhlíku a R4 znamená alkylovou skupinu s nejvýše7 atomy uhlíku, skupinu HPh-alkyl, kde al-kyl obsahuje nejvýše 7 atomů uhlíku, sku-pinu HPh, thienylovou, pyridylovou nebobenzothienylovou skupinu, a jejich adičníchsolí s kyselinami, vyznačující se tím, že seredukuje sloučenina obecného vzorce III ve kterém Ph znamená 1,2-fenylenový zbytek, popří-padě substituovaný jedním až třemi stejnýmiči rozdílnými substituenty vybranými ze sku-piny zahrnující alkylové skupiny s nejvýše7 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s nejvýše 7atomy uhlíku, atomy halogenů a trifluor-methylovou skupinu, X představuje kyslík nebo síru,m je celé číslo' o hodnotě 0 nebo 1,n je celé číslo o hodnotě 1 až 4, každý ze symbolů p a q představuje celé čís-lo o hodnotě 1 až 3, přičemž součet p + qmá hodnotu 4, každý ze symbolů Ri a R2znamená atom vodíku, R3 představuje atom vodíku, hydroxylovouskupinu, alkoxyskupinu s nejvýše 7 atomy / v ; / c —Rtt (IJI> ve kterém A znamená skupinu vzorce Cn_iH2n_z-CO,CnH2n-2 nebo Y’-CnH2„-i, kde Y’ představujereaktivní esterifikovanou hydroxylovou sku-pinu, Rs představuje atom vodíku nebo Ri a Rs společně tvoří další vazbu mezíatomy uhlíku, R’4 má stejný význam jako R4 nebo v pří-padě, že R3 znamená atom vodíku, může R’4představovat rovněž zbytek HPh-alkanoyl s 198191 21 nejvýše 7 atomy uhlíku v alkanoylové částia zbývající obecné symboly mají shora uve-dený význam, nebo sloučenina obecnéhovzorce IV (CHje. Ph ' s // C-Rl (IV) ve kterém A’ znamená skupinu vzorce Cn_iH2n_2-CO,CnHzn-s nebo Υ’-0ηΗ2η-ΐ, kde Y’ představu-je ' reaktivní esterifikovanou hydroxylovouskupinu a s má hodnotu 0 nebo 2, Rs představuje atom vodíku nebo Ri a Rsspolečně tvoří další vazbu mezi atomy uhlí-ku a Ri a zbývající obecné symboly mají shorauvedený význam, načež se popřípadě získaná volná .sloučeni-na převede na adiční sůl s kyselinou nebozískaná adiční sůl s kyselinou na volnousloučeninu nebo na jinou sůl, a/nebo sezískaná směs isomerů nebo racemátů popří-padě rozdělí na jednotlivé isomery nebo ra-cemáty, a/nebo se získané racemáty popří-padě rozštěpí na optické antipody.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující setím, že se reakce provádí působením jedno-duchých hydridů nebo komplexních hydri-dů lehkých kovů, katalyticky aktivovanýmvodíkem, vodíkem ve stavu zrodu neboelektrolyticky vyrobeným vodíkem.
. 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznaču-jící se tím, že se jako výchozí látky použijísloučeniny shora uvedených obecných vzor-ců ΙΙΓ a IV, v nichž Ph znamená 1,2-fenylenový zbytek, popř.substitlovaný jedním nebo dvěma substi-tuenty nezávisle na sobě vybranými zeskupiny zahrnující alkylové a alkoxylovéskupiny obsahující Vždy nejvýše 4 atomyuhlíku, atomy halogenů a trifluormethylo-vou skupinu, X představuje kyslík, m je celé číslo o hodnotě 0 nebo 1, n je celé číslo o hodnotě 2 až 4, každý ze symbolů p a q znamená celéčíslo o hodnotě 2, každý ze symbolů Ri a Rz znamená atomvodíku, R3 představuje atom vodíku, hydroxysku- 22 pinu, alkoxyskupinu s nejvýše 4 atomy uhlí-ku nebo alkanoyloxyskupinu s nejvýše 16atomy uhlíku a R4 znamená sekundární nebo terciárníalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,skupinu HPh-CHz, skupinu HPh, 2- nebo 3--thienylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridy-lovou skupinu, R’4 má stejný význam jako Rd nebo v pří-padě, že R3 znamená atom vodíku, může R’4představovat rovněž zbytek HPh-CO, a zbývající obecné symboly mají významjako v bodu 1.
4. Způsob podle bodu 1 nebo 2, k výroběsloučenin obecného vzorce II
ve kterém R znamená atom vodíku, alkylovou neboalkoxylovou skupinu obsahující vždy nej-výše 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebotrifluormethylovou skupinu, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2, y je celé číslo o hodnotě 2 až 4, R” představuje atom vodíku, hydroxysku-pinu, alkoxyskupinu s nejvýše 4 atomy uhlí-ku nebo alkanoyloxyskupinu s nejvýše 16atomy uhlíku a R’ znamená sekundární nebo terciárníalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,skupinu Rx-fenyl, skupinu Rx-benzyl, 2- nebo 3-thienylovou skupinu nebo 2-, 3- či 4-py-ridylovou skupinu, a jejich adičních solí s kyselinami, vyzna-čující se tím, že se redukuje sloučeninaobecného vzorce III a
ve kterém A znamená skupinu vzorce (CH2)y_i-CO,CyH2-y-2 nebo Y‘-CyH2y_i, přičemž v úvahu 198191 23 24 přicházejí pouze přímé skupiny, kde Y’ mávýznam jako v bodu 1, R’a má význam jako R’ nebo v případě,Že R” znamená atom vodíku, může R*a zna-menat rovněž zbytek Rx-fenyl-CO a zbývající obecné symboly mají shora uve-dený význam, nebo sloučenina obecnéhovzorce IVa
ve kterém A’ znamená skupinu vzorce (CH2)y-i-CO,CyH2y-s nebo Y’-CyH2y_i, přičemž v úvahupřicházejí pouze přímé skupiny, kde Y’ máshora uvedený význam a s má hodnotu 0nebo 2, a R’ a zbývající obecné symboly mají shorauvedený Význam.
5. Způsob podle bodu 1 nebo 2, k výroběsloučenin shora uvedeného obecného vzor-ce II, ve kterém R znamená atom vodíku, methylovou,ethylovou, methoxylovou či eťhoxylovouskupinu, atom fluoru, atom chloru nebotrifluormethylovou skupinu, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2, .y je číslo o hodnotě 2 nebo 3, R” představuje atom vodíku, hydroxysku-pinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo alkanoyloixyskupínu se 2 až 12 atomy uhlí-ku a R’ znamená isopropylovou skupinu, iso-butylovou nebo terc.butylovou skupinu,benzylovou skupinu, skupinu Rx-fenyl, 2-nebo' 3-thienylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu, a jejich edičních solí s kyselinami, vyzna-čující se tím, že se redukuje sloučeninashora uvedeného obecného vzorce lila neboIVa, v nichž A, R’a, Y’, A’ a s mají významjako v bodu 4 a zbývající obecné symbolymají shora uvedený význam s tím, Že Zna-mená-li R” v obecném vzorci lila atom vo-díku, může R’s představovat rovněž benzo-ylovou skupinu.
6. Způsob podle bodu 1 nebo 2, k výroběsloučenin shora uvedeného obecného vzor-ce II, ve kterém R znamená atom vodíku, methylovou sku-pinu, methoxyskupinu, atom fluoru, atomchloru nebo trifluormethylovou skupinu, ato vždy v poloze 7 nebo 8, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2, y je číslo o hodnotě 2 nebo 3, R” představuje hydroxyskupinu, metho-xyskupínu nebo aíkanoyioxyskuptóu se 3 až10 atomy uhlíku a R’ znamená m- nebo p-Rx-fenylovou sku-pinu, a jejich adičních solí s kyselinami, vyzna-čující se tím, že se redukuje sloučeninashora uvedeného obecného vzorce lila neboIVa, kde A, Y’, A’ a s mají význam jako vbodu 4, R’a má stejný význam jako R’ azbývající obecné symboly mají shora uvede-ný význam. Severografla, n. p., zívod
7, Most
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS78411A CS198191B2 (en) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Method of producting new 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxanes |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/589,118 US4039676A (en) | 1975-06-23 | 1975-06-23 | 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxans |
CS411376A CS198190B2 (cs) | 1975-06-23 | 1976-06-22 | Způsob výroby nových 2-piperidinoalkyl-l,4-b3nzodioxanů |
CS78411A CS198191B2 (en) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Method of producting new 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxanes |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS198191B2 true CS198191B2 (en) | 1980-05-30 |
Family
ID=25745954
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS78411A CS198191B2 (en) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Method of producting new 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxanes |
CS78412A CS198192B2 (cs) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Způsob výroby nových 2-piperidínoalky]-l;4-benzodioxanů |
CS78413A CS198193B2 (cs) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Způsob výroby nových 2-piperidinoalkyl-l,4-benžodioxanů |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS78412A CS198192B2 (cs) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Způsob výroby nových 2-piperidínoalky]-l;4-benzodioxanů |
CS78413A CS198193B2 (cs) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Způsob výroby nových 2-piperidinoalkyl-l,4-benžodioxanů |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (3) | CS198191B2 (cs) |
-
1978
- 1978-01-20 CS CS78411A patent/CS198191B2/cs unknown
- 1978-01-20 CS CS78412A patent/CS198192B2/cs unknown
- 1978-01-20 CS CS78413A patent/CS198193B2/cs unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS198193B2 (cs) | 1980-05-30 |
CS198192B2 (cs) | 1980-05-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4104396A (en) | 2-Piperidinoalkyl-1,4-benzodioxans | |
CA1244027A (en) | Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US4929618A (en) | Piperdine and piperazine derivatives, and antihistaminic pharmaceutical compositions containing the same | |
US4521428A (en) | Anorexigenic trifluoromethylphenyltetrahydropyridines and pharmaceutical compositions containing them | |
DE69420394T2 (de) | Pyrrolopyridinderivate als dopaminrezeptor liganden | |
US5158947A (en) | Condensed heterocyclic compounds and psychopharmaceutical composition containing same | |
US5670522A (en) | Dopamine receptor subtype ligands | |
RU2160731C2 (ru) | Промежуточные продукты для получения 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)-метилпиперидина, способы их получения и способ получения 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)-метилпиперидина с их применением | |
CA1120036A (en) | 4-(naphthylmethyl)piperidine derivatives | |
NO803453L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av piperidylbenzimidazolonderivater | |
US4460594A (en) | Bicyclo-hetero-alkylene-1-piperidines, pharmaceutical compositions thereof and methods of use thereof | |
DE2408476A1 (de) | Tetrahydropyridin- und piperidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
US3408353A (en) | 1, 3, 4, 9b-tetrahydro-2h-indeno(1, 2-c)pyridine derivatives | |
HUT71132A (en) | Bis-aryl-carbinol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing | |
US4129655A (en) | Neuroleptic 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxans | |
US4390536A (en) | Piperidine derivatives | |
CA1087190A (en) | Substituted 4-phenyl-piperidines | |
EP0389425B1 (de) | Neue Benzothiopyranylamine | |
CS198191B2 (en) | Method of producting new 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxanes | |
WO1992006958A1 (en) | 4-acetoxy-piperidine derivatives, process for their preparation and use as a muscarinic m3-receptor antagonist | |
CA2069423A1 (en) | Azacyclic derivatives | |
PL69663B1 (cs) | ||
US4443453A (en) | Quinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, and methods for treating cardiovascular conditions with them | |
US5736558A (en) | 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolyl)-1 piperidinyl-propoxy-chromen-4-one-one-derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis, schizophrenia and anxiety | |
GB1565055A (en) | Tetrahydropyridine and piperidine derivatives and processes for the preparation thereof |