CN1040756C - 杂环化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
下式化合物和它们的酸加成盐的制备方法。式中R1是氢或一个或几个规定的取代基，X是-0-或-NR2-，其中R2是低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基或规定的取代低级烷基或R2代表基团-Z-，该基连到芳环的8位上以形成5至7员杂环，Y是0或NR3，其中R3是氢或低级烷基，B是一饱和的氮杂双环(如托烷基或喹宁环基)或其N-氧化物。这些化合物是5-HT3拮抗剂，可用于治疗精神-神经疾病。
Description
本发明涉及杂环化合物及其制备方法。特别是涉及新的酰胺类和酯类化合物、其制法、其应用以及包含它们的药物组合物。本发明的新化合物适用于作为如下所述的特定5-羟基色胺(5-HT)受体类的拮抗剂。
许多先有技术专利说明书均公开了各种结构的5-HT3拮抗剂，如EP-A-0200444，GB-A-2153821，GB-A-2125398和EP-A-323077。
本发明的新化合物是通式(I)的化合物和其药学上可接受的酸加成盐。
式中
R1代表H或者一个或几个下列取代基：低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤素、亚甲基二氧基、卤代(低级)烷基、硝基、氨基、(低级)烷氨基和二(低级)烷氨基。
X代表-O-或-NR2-，其中
R2代表低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环(低级)烷基、环(低级)烷基-低级烷基、芳基、芳基(低级)烷基、式-(CH2)r-y-R8的基(其中r是1-4的一个整数，Y是O、S或NR5，其中R5是氢或低级烷基，R8是氢、低级烷基或环低级烷基)、或式-Z-的基，Z连接该芳环的8位，以形成5-7员的杂环，其中由Z代表的环的部分是一个或几个亚甲基(还可被一个或几个低级烷基取代)，或选自O、S、SO2或NR5，其中R5是H或低级烷基。
Y代表O或NR3，其中R3是H或低级烷基，
B代表下列式(II)至式(V)之一的饱和的氮杂双环或其氮的氧化物，式中m是2、3或4，R4是H或(低级)烷基，
式(IV)中p是1、2或3，R4的含义同上，
式(V)中q是0、1或2。
这里所述“低级”的含义是指含有最多可达6个碳原子的基团。该基团最好含有多达4个碳原子。例如，一个低级烷基可以是直链的或支链的，可以是甲基、乙基、丙基或丁基。优选的低级链烯基的一个例子是烯丙基。低级烷氧基的例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。环(低级)烷基的例子是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。优选的芳基是苯基或取代苯基，取代基可以是一个或几个上述的R1代表的那些基。当R1代表一个或几个卤素取代基时，这些取代基最好是氯或氟。优选的卤素(低级)烷基取代基是三氟甲基。优选的环(低级)烷基-低级烷基的例子是环丙基甲基。优选的芳基(低级)烷基是苄基或取代基为R1代表的那些基的取代苄基。
当X代表-NR2-，其中R2代表-Z-时，这些化合物具有以下通式：在该通式中，Z的优选例子包括-(CH2)n-，其中n是2或3，烷基取代的二-或三-亚甲基链，如-CH2CH(低级烷基)-、-CH2C(低级)烷基)2-或包含一个亚烷基(带或不带低级烷基取代基)和一个杂原子的链，如-OCH2-、-OC(低级烷基)2-、-S·CH2CH2-和-CH2OCH2-。
在通式(II)的基团中，最好m为2，R4是低级烷基，优选甲基。其中m是2、R4是甲基的基团已知为托烷-3-基，又叫8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基。
通式(III)的基团已知为喹宁环基，或1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基。
在通式(IV)的基团中，优选的p是2，优选的R4是1-4碳烷基，尤其是甲基。
通式(V)的基中，q优选的值为1。
本发明的化合物可以含有1个或几个不对称碳原子，使化合物能以不同的立体异构体形式存在。例如，这些化合物可以外消旋形式或光学活性形式存在。其光学活性形式可由拆开其外消旋物而获得，或在下述方法中使用具有光学活性形式的原料而获得。进而，通式(II)和(IV)中的那些基团可以不同的构型存在，如托品中的内型或如假托品中的外型存在。优选的构型是内型。
本发明的化合物可由本领域中已知的方法从已知的原料制备或从可由常规方法制得的原料来制备。在制备Y是-NR3的式(I)的酰胺的一种方法中，使用式(VII)(式中R1和X的定义同前述)的酸或其酰化衍生物对R3和B的定义同前述的式(VI)NHR3B所示的一种胺进行酰化。
该酰化衍生物的例子包括酰卤(如酰氯)、酰叠氮化物、酸酐、酰咪唑化物(如从羰基二咪唑得到的)、活化的酯类或从一种碳化二亚胺如二烷基碳化二亚胺，特别二环己基碳化二亚胺得到的O-酰基脲。优选的胺的酰化是在一种偶联剂，如二环己基碳化二亚胺、1，1′-羰基二咪唑、异丁基氯甲酸酯或二苯膦氯的存在下用酸进行的。
本发明的Y是-O-的酯可由通式(VII)的酸与通式为B-OH(VIII)的醇的酯化反应制备。式(VIII)中B的含义同前述。酯化可以用本领域中已知的方法进行。例如，该醇可在一种酸受体存在下与一种酰卤反应。
式(VII)的酸是已知的或可由已知方法制得。例如X是-NR2-的酸可由下述反应路线制备：
制备本发明的酰胺(其中Y是-NR3-)的另一方法包括环化式(IX)的化合物，
式(IX)中R1、R2、R3和B的含义同前述，R6是(低级)烷基，如乙基。该环化反应可在一种环化脱水剂如多磷酸存在下进行。式(IX)的原料可由式(X)(其中R1和R2的含义同前述)的胺与一种式(XI)的不饱和化合物反应制得，式(XI)中R3、R6和B的含义同前，R7是(低级)烷基，优选乙基。该反应可由单独加热反应物或在合适的溶剂中加热进行。
制备本发明的化合物，其中X是-NR2-，R2是低级烷基、环(低级)烷基、环(低级)烷基-低级烷基、芳基、芳基(低级)烷基或-(CH2)r-y-R8的另一方法包括将式(XII)的化合物环化，
式中R1、R2、Y和B的含义同前，R9是一个离去基团，如卤素(如氟或氯)或烷基-或芳基-磺酰氧基。该环化可以用一强碱(如氢化钠)处理来完成。式(XII)的原料可由用于制类似化合物的已知方法制备。
本发明X是-NR2-的化合物可由X是-NH-的相应化合物的烷基化制备。-NR2-中R2是低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环(低级)烷基、环(低级)烷基-低级烷基、芳基、芳基(低级)烷基或-(CH2)r-y-R8。该烷基化反应可在碱存在下，由(低级)烷基、低级链烯基、低级炔基、环(低级)烷基、环(低级)烷基-低级烷基、芳基、芳基(低级)烷基或-(CH2)r-y-R8的卤化物反应进行。X是-NH-的起始化合物可由与上述方法相似的方法从合适取代的化合物(VII)来制取。
本发明B代表式(II)至(V)基的N-氧化物的化合物可由B代表式(II)至(V)基的化合物用例如过氧化氢或一种过酸氧化而制得。
若在上述任一方法中，一个反应剂含有受所用反应条件影响的基团，则该基团可被保护基保护，再将该保护基除去。
如果在上述方法中，本发明化合物以酸加成盐形式制得，其游离碱形式可由将该酸加成盐的溶液碱化而得。相反地，若方法的产物是一种游离碱，则一种酸加成盐，特别是一种药学上可接受的酸加成盐可按从碱性化合物制酸加成盐的常规步骤，由将游离碱溶解于合适的有机溶剂，再用一种酸处理该溶液而制得。
酸加成盐的例子是从无机酸和有机酸形成的那些盐，如硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、乙酸、甲酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸、草酸和琥珀酸。
本发明的化合物具有药学活性。特别是它们拮抗温血动物特异性5-羟基色胺(5-HT)受体方面的活性。具体来说，该等化合物具有5-HT3拮抗活性，因此在需要拮抗5-HT3受体的情况下是有价值的。5-HT3拮抗剂也被称为“神经元”5-羟色胺受体的拮抗剂和5-羟色胺M-受体拮抗剂。
下列步骤用于测试本发明化合物对老鼠迷走神经的5-HT3拈抗活性：
该试验法相似于Ireland和Tyers，Br.J.Pharmac.，1987，90，229-238上发表的方法，并依赖于5-HT对体外迷走神经去极化的能力。
从Sprague-Dawley鼠身上取来的迷走神经片断被放入一有机玻璃室内，充以Krebs溶液。装在神经片断两边的电极用于记录在神经片断一端加入各种浓度5-HT时产生的电位差。以此方式可得神经片断与含试验物质的Krebs溶液的平衡之前和之后，对5-HT的浓度-响应曲线。对这些结果进行Schild分析，可获得拮抗潜力的量度，表达为pA2值。当用此步骤试验时，本发明的一个代表性化合物(内-N-[8-氮杂-8-甲基双环[3.2.1]辛-3-基]-1-甲基喹啉-4-酮-3-甲酰胺)的pA2值为8.4 。
本发明进一步提供一种式(I)的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，以用于拮抗哺乳动物体内的5-HT3受体。
5-HT3拮抗剂可用于治疗神经-精神疾病，如焦虑症精神病(如精神分裂症)，对滥用药物或其它物质的依赖症、认识方面的病症；可用于治疗胃肠疾病，如呕吐、恶心；以及治疗偏头痛。因此，本发明提供本发明化合物在上述一种或几种治疗中的应用。本发明还提供一种或几种上述疾病的治疗方法，它包括给需要的温血动物施用有效量的本发明的化合物。
对于上述一些病症，很清楚这些化合物可用于预防和减轻急性症状。这里对“治疗”或类似字眼的说法应理解为包括预防性治疗和对急性病症的治疗。
本发明化合物具有抗催吐性能，在治疗与癌症化疗剂和放疗法有关的恶心和呕吐方面特别有利。因此，本发明化合物在使用化疗剂(细胞毒素剂或抑制细胞剂，如顺氯氨铂、阿霉素和环磷酰胺)和放疗治疗癌症中有治疗作用。因而，本发明也提供一种含有癌症化疗剂和本发明的一种化合物的产物，作为复合制剂同时，单独或后续使用。
本发明的另一方面是提供一种含有本发明的化合物及药学上可接受的载体的药物组合物。任何本领域中已知的合适载体均可用于制备该药物组合物。在这类组合物中，载体通常是固体或液体或固液混合物。
固体形式组合物包括粉末、颗粒、片剂，胶囊(如硬的和软的明胶胶囊)、栓剂、阴道药栓。固体载体例如可为一种或几种可有如下作用的物质：香味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填料、助流剂、压缩助剂、粘结剂或药片崩解剂；它也可是胶囊物质。在粉末剂中的载体是与磨细的的活性成分混合的磨细的固体。在片剂中，活性成分与具有必要的压缩性的载体以一定比例混合，并压成需要的形状和大小。这些粉剂和片剂最好含有高达99％，如0.03至99％，尤其是1-80％的活性成分。合适的固体载体例如包括磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点石蜡和离子交换树脂。
术语“组合物”意欲包括一种活性成分与作载体的胶囊物质形成胶囊的配方，其中活性成分(含或不含其它载体)由载体包围，因此配方与载体有关系。相似的扁囊剂也被包括在内。
液体形式的组合物包括如溶液、悬浮液、乳浊液、糖浆、酏剂和加压组合物。活性成分例如可以溶于或悬浮于药学上可接受的液体载体如水、有机溶剂、二者的混合物、药学上可接受的油或脂。该液体载体也可含有其它合适的药物添加剂如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、香味剂、悬浮剂、增稠剂、色素、稠度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。口服和非肠胃道服用的液体载体的合适例子包括水(尤其是含上述添加剂；如纤维素衍生物、优选羧甲基纤维素钠时)、醇类(包括一元醇和多元醇，例如甘油和甘醇)和它们的衍生物，以及油类(如分级的椰子油和花生油)。对于非肠胃道给药，载体也可以是油性酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。将无菌液形式组合物用于非肠胃道给药时，使用无菌液体载体。
无菌溶液或悬浮液形式的液体药物组合物可以例如肌肉、腹膜内或皮下注射。无菌溶液也可以静脉内方式给药。当化合物具有口服活性时，可以液体或固体组合物形式的方式口服。
本发明的化合物也可以鼻饲方式给药。当配成鼻饲给药方式时，组合物可包括在液体载体中的本发明的化合物；这些组合物可以例如以喷雾或滴剂形式给药。液体载体可以是水(它可含有给组合物提供所需等渗性和粘度的其它组分)。该组合物还可包含附加的赋形剂，如防腐剂、表面活性剂等。该组合物也可被置于敷药器内，使组合物能以滴剂或喷雾方式给药。对于用气雾剂容器给药时，组合物中也应包括一种气雾剂基质。
用于治疗和/或防止恶心呕吐的药物组合物，除本发明的化合物外，可含有一种环氧合酶抑制剂。环氧合酶抑制剂的例子包括NSAID系列药，如消炎痛、吡罗喜康。
优选的药物组合物是单元剂量形式，如片剂或胶囊。以此种形式时，组合物分成含有适当数量活性组分的单元剂量；该单元剂量形式可以是包装的组合物，例如袋装粉末、小瓶、安瓿、预填充注射器或含液体的香袋。单位剂型可以例如是胶囊或片剂本身，或是合理数量的袋装形式组合物。
在组合物单位剂量中活性组分的数量也可自0.5mg或以下至750mg或以上之间改变或调节，这视具体的需要和活性成分的活性而定。
本发明也包括不含载体时以单位剂量形式存在的化合物。
下列实例用于说明本发明：
实例1
(内)-N-(8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-基)-1，4-二氢-1-甲基-4-氧喹啉-3-甲酰胺。
将1，4-二氢-1-甲基-4-氧喹啉-3-羧酸(1.02g，5mmol)和羰基二咪唑(0.85g，5mmol)在二甲基甲酰胺(15ml)中的悬浮液在80℃加热搅拌0.5小时，得到澄清溶液。然后加入(内)-3-氨基托烷二盐酸盐(1.06g，5mmol)，再加入三乙胺(1.3g)，继续搅拌使反应在80℃再进行2小时。冷却混合物，用水(25ml)稀释，收集沉淀产物(1.2g)，用水(150毫升)再结晶，得到0.7g标题碱。将该碱溶于乙醇(7ml)，用加醚性盐酸酸化，使标题化合物沉淀为盐酸盐(0.55g)，m.p.＞300℃。
实例2
(内)-N-(8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-基)1，4-二氢-1-丁基-4-氧喹啉-3-甲酰胺
将1-丁基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸(0.98g，4mmol)，羰基二咪唑(0.7g，4.4mmol)和二甲基甲酰胺(12ml)的混合物在80℃搅拌1.5小时。然后加入(内)-3-氨基托烷(0.56g，4mmol)，继续在相同温度下搅拌1.5小时。除去溶剂，用冰水(15g)稀释残渣。收集沉淀的固体，用冰冷的水洗涤和空气干燥。将该碱溶于水(5ml)和乙醇(3ml)的热混合物中，再用冰冷却，加浓氨水调节pH至11使结晶产物沉淀，收集沉淀，用稀冷氨水洗涤。将提纯的碱(0.82g)溶于乙醇(8ml)，用加乙醇-HCl酸化，再用乙醚(3ml)稀释。冰冷却，给出产物盐酸盐(0.49g)m.p.267-268℃。
实例3
(内)-N-(8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-基)-1-苄基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酰胺
用羰基二咪唑(1.14g，7.04mmol)在室温下处理1-苄基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸(1.96g，7.03mmol)于干燥DMF(20ml)内的溶液，再在80℃加热混合物3小时。加入(内)-3-氨基托烷(0.99g，7.07mmol)，继续加热过夜(19小时)，得到一悬浮液。用水(40ml)稀释混合物，加浓碳酸钾水溶液将pH调节至9-10。收集固体，用水充分洗涤，干燥，从乙醇(20ml)和水(20ml)中再结晶，得到产物游离碱(1.72g)。将该产物溶于沸乙醇(15ml)中，用醇性盐酸将溶液酸化。收集得到的沉淀，用乙醇洗涤，在80℃真空干燥，得到标题化合物的盐酸盐、水合物和三分之一乙醇化物(1.91g)，m.p.296-297℃。
实例4
(内)-N-(8-氮杂-8-甲基双环〔3.2.1〕辛-3-基)色酮-3-甲酰胺
(a)将色酮-3-羧酸(1.25g)和亚硫酰氯(6ml)的混合物回流加热5分钟。反应混合物然后用环己烷(15ml)稀释和冰冷却。过滤法收集结晶沉淀，用环己烷洗涤，真空干燥，给出色酮-3-碳酰氯(1.2g)。
(b)在5分钟内将色酮-3-碳酰氯(1.04g，5mmol)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液逐滴加入冰冷却并搅拌着的(内)-3-氨基托烷(0.7g，5mmol)、无水KCO(3g)和二氯甲烷(20ml)的混合物中。加完后继续搅拌0.5小时，并用50ml水稀释该混合物。将有机相分离、用硫酸钠干燥，再蒸发得一固体(1.7g)。将该碱溶于乙醇(15ml)，用醇性盐酸酸化以沉淀粗盐酸盐(0.9g)。从乙醇中再结晶三次，得到标题化合物的纯盐酸盐(0.3g)，m.p.＞300℃。
实例5
(内)-N-(9-甲基-9-氮杂双环〔3.3.1〕壬-3-基)-1，4-二氢-1-甲基-4-氧喹啉-3-甲酰胺
将1，4-二氨-1-甲基-4-氧喹啉-3-羧酸(1.02g，5mmol)和羰基二咪唑(0 85g，5mmol)在DMF(15ml)中的悬浮液，在85℃搅拌加热3小时，得到一澄清溶液。加入(内)-3-氨基升托烷二盐酸盐(1.13g，5mmol)和二异丙基乙胺(1.29g，10mmol)，继续加热过夜(19小时)。将溶液冷却至室温，用25ml水稀释。加少量氢氧化钾水溶液将pH调至10-11。收集沉淀的固体，用水洗涤，再干燥得到标题碱1.25g，其中将该碱从水/乙醇混合液中再结晶三次。将碱溶于热乙醇(12ml)中，用乙醇盐酸酸化，得到含1.25结晶水的标题化合物的盐酸盐(0.92g)，m.p.278-81℃(分解)。
实例6
(内)-N-(8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-基)-1，8-桥亚乙基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酰胺
将1，8-桥亚乙基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸(1.08g，5mmol)和羰基二咪唑(0.89g，5.5mmol)于二甲基甲酰胺(15ml)中的悬浮液在80℃搅拌加热1.25小时，得到一澄清溶液。一次加入(内)-3-氨基托烷(0.7g，5mmol)，继续在80℃加热搅拌反应2小时。用冰冷却反应，用25ml水稀释，收集沉淀的产物，从2∶1的乙醇/水溶液中再结晶两次，得到0.7g标题碱。将该碱溶于热乙醇(15ml)中，用乙醇盐酸酸化，得到标题化合物的盐酸盐(0.55g)，m.p.＞300℃。
实例7
(内)-N-(8-氮杂-8-甲基双环〔3.2.1〕辛-3-基)-1，4-二氢-1，8-桥亚丙基喹啉-4-酮-3-甲酰胺
按实例6的步骤制备该标题化合物，只是用1，8-桥亚丙基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸代替1，8-桥亚乙基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸。得到的产物是标题化合物的盐酸盐，m.p.＞300℃。
实例8
(内)-N-(8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-基)-1，4-二氢-4-氧-1-正丙基喹啉-3-甲酰胺
在氩气氛下将1，4-二氢-4-氧-1-正丙基喹啉-3-羧酸(1.58g，6.82mmol)和三乙胺(0.7g，7mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中。在搅拌下将二苯基次膦酰氯(1.6g，6.76mmol)全部立即加入其中。将溶液保持6小时，再加入(内)-3-氨基托烷(1.0g，7.14mmol)和三乙胺(0.7g，7mmol)。将溶液保持3天，再蒸发。将残留物溶于水，用浓盐酸酸化。过滤除去沉淀，用水洗涤并将沉淀弃去。滤液用碳酸钠碱化，并蒸发。残留物用乙酸乙酯研磨两次，蒸去乙酸乙酯，再用水(6ml)和浓氨水(1ml)研磨，得到一种白色固体(1.34g)。取该物质(3.68mmol)溶于热乙醇(15ml)，向其中加入草酸二水合物(0.47g，3.73mmol)。将所得溶液冷冻过夜。收集沉淀，用乙醇洗涤，干燥，得到标题化合物的含0.5结晶水的草酸盐(1.24g)，m.p.227-231℃。
实例9-14
按照实例1的步骤，但用下列反应剂代替1，4-二氢-1-甲基-4-氧喹啉-3-羧酸，得到如下产物：
实例9
反应剂：1，4-二氢-1-乙基-4-氧喹啉-3-羧酸。
产物：(内)-N-(8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-基)-1，4-二氢-1-乙基-4-氧喹啉-3-甲酰胺，盐酸盐的半水合物，m.p.298-302℃。
实例10
反应剂：1，4-二氢-1-(2-甲氧基乙基)-4-氧喹啉-3-羧酸
产物：(内)-N-(8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-基)-1，4-二氢-1-(2-甲氧基乙基)-4-氧喹啉-3-甲酰胺，1∶1的富马酸盐，m.p.243-245℃。
实例11
反应剂：9-氟-6，7-二氢-5-甲基-1-氧-1H，5H-苯并〔ij〕喹啉-2-羧酸
产物：(内)-N-(8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-基)-9-氟-6，7-二氢-5-甲基-1-氧-1H，5H-苯并〔ij〕喹嗪-2-甲酰胺，含0.2 5结晶水的盐酸盐，m.p.＞320℃。
实例12
1-环己基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
产物：(内)-N-(8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-基)-1-环己基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酰胺，含1.5结晶水的1∶1的草酸盐，m.p.217℃。
实例13
反应剂：1-(环丙基甲基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
产物：(内)-N-(8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-基)-1-环丙基甲基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酰胺，含0.75结晶水的盐酸盐，m.p.164-166℃(分解)。
实例14
反应剂：1-(4-氟苯基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸
产物：(内)-N-(8-甲基-8-氮杂双环〔3. 2.1〕辛-3-基)-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酰胺，盐酸盐，m.p.240℃(分解)。
实例15
按照实例1的步骤，但用1-氮杂双环〔2.2.2〕辛-3-胺(3-氨基奎宁环)代替(内)-3-氨基托烷。得到的产物为N-(1-氮杂双环〔2.2.2〕辛-3-基)-1，4-二氢-1-甲基-4-氧喹啉-3-甲酰胺，水合盐酸盐，m.p.179-181℃。
实例16
(内)-N-(9-甲基-9-氮杂双环〔3.3.1〕壬-3-基)-1，4-二氢-1-乙基-4-氧喹啉-3-甲酰胺
将1，4-二氢-1-乙基-4-氧喹啉-3-羧酸(1.52g，7mmol)和三乙胺(0.7g，7mmol)在二氯甲烷(20ml)的悬浮液在氩气氛中，在室温下搅拌1小时。加入异丁基氯甲酸酯(0.96g，7.03mmol)，搅拌混合物1小时。再加入三乙胺(1.4g，14mmol)和(内)-3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环〔3.3.1〕壬烷二盐酸盐(1.58g，6.96mmol)。反应进行三天后，加入甲醇使反应停止，蒸去溶剂。用水(10ml)和浓氨水(2ml)研磨残留物，收集固体，用浓氨水洗涤，再干燥。将此物质在IPA/甲醇(2∶1，15ml)中转化为其1∶1的富马酸盐，得到1∶1的标题化合物的富马酸盐的半水合物(73.1％)，m.p.184-185℃。
实例17
(内)-N-(9-甲基-9-氮杂双环〔3.3.1〕壬-3-基)-1-丁基-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-甲酰胺
按实例16的步骤，使1，4-二氢-1-丁基-4-氧喹啉-3-甲酸与(内)-3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环〔3.3.1〕壬烷反应，得到1∶1的标题化合物的马来酸盐，m.p.203-205℃。
实例18
(内)-N-(8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-基)-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酰胺
按实例16的步骤使1，4-二氢-1-乙基-6-氟-4-氧喹啉-3-羧酸与(内)-3-氨基托烷反应，得到标题化合物的盐酸盐的0.75水合物，m.p.315-317℃。
实例19
按照上述步骤，采用合适的反应剂，得到：
(内)-N-(8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-基)-1，4-二氢-1-环丙基-4-氧喹啉-3-甲酰胺，及其相应的1-环丁基、1-环戊基、1-叔丁基和1-(丁-3-烯基)类似物；
(内)-N-(8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-基)-1，4-二氢-1-乙基-6，7-亚甲基二氧-4-氧喹啉-3-甲酰胺；
(内)-N-(8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-基)-1，4-二氢-1-乙基-7-氟-4-氧喹啉-3-甲酰胺，及其由7-三氟甲基；8-氟；6，7-二氟；和6-氯-8-甲基代替7-氟取代基的类似物。
Claims (9)
1.一种制备通式(I)的化合物和其药学上可接受的酸加成盐的方法：
式中
R1代表H或者一个或两个选自下列的取代基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、亚甲基二氧基和卤代-C1-4烷基；
X代表-O-或-NR2-，其中
R2代表C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4
烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、式-(CH2)r-y-R8基团，其中r
是1-4的一个整数，y是O或NR5，其中R5是氢或低级烷基，
R8是氢、C1-4烷基或C3-6环烷基，或式-Z-基团，Z连接该芳
环的8位，以形成5-6员的杂环，其中由Z代表的环的部分
是两个或三个可被一个或多个C1-4烷基取代的亚甲基；
Y代表O或NR3，其中R3是H或C1-4烷基，
B代表饱和的氮杂双环或其N-氧化物，其中所述饱和的氮杂双环具有下式：
式中m是2、3或4，R4是H或C1-4烷基，
或者为
该方法包括：
(a)用式(VII)酸或其酰化衍生物酰化式(VI)胺
NHR3B (VI)
式中R3和B的含义同上，
式中R1和X的含义同上，
或
(b)用式(VIII)醇酯化上述式(VII)酸
B-OH (VIII)
式中B的含义同上，
或
式中R1、R2、R3和B的含义同上，R6是C1-4烷基，
得到Y是-NR3-的式(I)化合物，
或
(d)环化式(XII)化合物
式中R1、Y和B的含义同上，R2是C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基或-(CH2)r-y-R8，R9是一个离去基团，
得到X是-NR2-的式(I)化合物，其中R2的含义同刚定义的式(XII)中的R2相同，或
(e)将X是-NH-的式(I)化合物烷基化，得到X是-NR2-的式(I)化合物，其中R2是C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基或-(CH2)r-y-R8，
或
(f)氧化B代表式(II)或式(III)基团的式(I)化合物，得到其相应的N-氧化物，
或
(g)转化式(I)碱为其药学上可接受的盐，
或
(h)转化式(I)化合物的盐为一种游离碱。
2.根据权利要求1所述的方法，其中产物是下式化合物或其药学上可接受的酸加成盐，
式中R1、B和Y的含义同权利要求1中所述，Z是-(CH2)n-，其中n是2或3。
3.根据权利要求1所述的方法，其中在产物中X是-O-或-NR2-，其中R2是C1-4烷基或C3-6环烷基-C1-4烷基。
4.根据权利要求1所述的方法，其中在产物中X是-NR2-，其中R2是芳基-C1-4烷基。
5.根据权利要求1-4的任一方法，其中B代表式(II)，其中m是2，R4是甲基。
6.根据权利要求1所述的方法，其中产物是(内)-N-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，4-二氢-1-甲基-4-氧喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的酸加成盐。
7.根据权利要求1的方法，其中产物是
(内)-N-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，4-二氢-1-丁基-4-氧喹啉-3-甲酰胺或
(内)-N-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-苄基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酰胺或
(内)-N-(8-氮杂-8-甲基双环[3.2.1]辛-3-基)色酮-3-甲酰胺或
(内)-N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.2.1]壬-3-基)-1，4-二氢-1-甲基-4-氧喹啉-3-甲酰胺或
(内)-N-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，8-桥亚乙基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酰胺或
(内)-N-(8-氮杂-8-甲基双环[3.2.1]辛-3-基)-1，4-二氢-1，8-桥亚丙基喹啉-4-酮-3-甲酰胺，或它们的药学上可接受的酸加成盐。
8.根据权利要求1所述的方法，其中产物是
(内)-N-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，4-二氢-4-氧-1-正丙基喹啉-3-甲酰胺或
(内)-N-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，4-二氢-1-乙基-4-氧喹啉-3-甲酰胺或
(内)-N-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，4-二氢-1-(2-甲氧基乙基)-4-氧喹啉-3-甲酰胺或
(内)-N.-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-9-氟-6，7-二氢-5-甲基-1-氧-1H，5H-苯并[ij]喹嗪-2-甲酰胺或
(内)-N-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-环丙基甲基-1，4-二氢--4-氧喹啉-3-甲酰胺或
(内)-N-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酰胺或
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1，4-二氢-1-甲基-4-氧喹啉-3-甲酰胺，或它们的药学上可接受的酸加成盐。
9.根据权利要求1所述的方法，其中产物是(内)-N-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-环己基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酰胺或其药学上可接受的酸加成盐。
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