CN1248246A - 4－氨基乙氧基吲唑衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及式Ⅰ化合物或其可药用盐,其中:Y是氢、卤素或C₁－C₆烷氧基;R¹是氢或C₁－C₆烷基;X是亚甲基、氧或羰基;Ar是苯基或噻吩基,它们各自被1—2个独立地选自下列取代基的基团任选取代:C₁－C₆烷氧基、C₁－C₆烷基、卤素、三氟甲基和苯基;n=0—4。多巴胺D₂激动剂适用于治疗精神分裂症、图雷特氏病、药瘾和酒瘾,也用于治疗帕金森氏疾病。

Description

4-氨基乙氧基吲唑衍生物

发明领域

本发明涉及具有多巴胺D₂激动活性的用于抗精神病作用和抗震颤麻痹的4-氨基乙氧基吲唑衍生物。

发明背景

用多巴胺自身受体激动剂产生抗精神病活性的努力已经取得成功(Dorsini et al.，生物化学和精神药理学(Biochem.Psychopharmacol)，16，645-648，1977；Tamminga et al.，科学(Science)，200，567-568，1975；and Tamminga et al.，精神病学(Psychiatry)，398-402，1986)。最近已见报用于检测多巴胺D₂受体固有活性的方法[Lahti et al.，分子药理学(Mol.Pharm.)，42，432-438，(1993)]，用“低亲和激动”(LowAg)态受体与“高亲和激动”(HighAg)态受体的比例即LowAg/HighAg预测固有活性。这些比例与给定化合物的激动、部分激动和拮抗活性相关，所述活性表示了化合物引发抗精神病作用的能力特性。本发明化合物是具有不同程度固有活性的多巴胺激动剂，其中一些是选择性自身受体拮抗剂，因此，是部分激动剂(即与突触后D₂多巴胺受体比较仅激活自身受体)。因此，它们提供了功能性调节的大脑多巴胺系统而无过量阻断的突触后多巴胺受体，已观察到该突触后多巴胺受体常常应答于在治疗精神分裂症中有临床效果的治疗剂所表现的严重副作用。激活多巴胺自身受体导致神经元启动的凹区(well)减少以抑制多巴胺的合成和释放，并因此提供控制多巴胺能系统活动过度的方式。同时发现本发明化合物具有高度固有活性，因此它们能够起天然神经递质的作用，即起完全激动剂的作用。因此，它们在治疗多巴胺浓度异常高的疾病中十分有效并且在治疗帕金森氏疾病中似乎能够用作多巴胺代用品。此外，本发明化合物基本是没有锥体束外副作用(EPS)。

本发明概述

本发明是由下列式I所示4-氨基乙氧基苯并咪唑衍生物：

其中：

Y是氢、卤素或C₁-C₆烷氧基；

R¹是氢或C₁-C₆烷基；

X是亚甲基、氧或羰基；

Ar是苯基或噻吩基，它们各自被1-2个独立地选自下列取代基的基团任选取代：C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷基、卤素、三氟甲基和苯基；

n＝0-4。

该式I化合物也可以具有游离碱效用的可药用酸加成盐的形式使用。通过本领域众所周知的制备方法与无机酸或有机酸形成所述的盐。例如：富马酸、马来酸、苯甲酸、抗坏血酸、pamoic、琥珀酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、苦杏仁酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、环己基氨基磺酸、磷酸和硝酸。

式I化合物通常通过下列流程图所述全部顺序制备：

                         流程图I.

下列制备中间体和本发明化合物的实施例用于说明本发明并非以任何方式解释为限制本申请。有机合成领域的技术人员能够知道本发明化合物存在其它合成路线，在此使用的试剂和中间体是市售的或根据标准文献方法制备的。

                         中间体1

            1-(2-氯乙氧基)-2-甲基-3-硝基苯

向2-甲基-3-硝基苯酚(3.0g，19.6mmol)、三苯基膦(7.2g，27.4mmol)和氯乙醇(1.89g，23.5mmol)在无水四氢呋喃(70ml)中的溶液中缓慢加入叠氮二甲酸二乙酯(4.78g，27.4mmol)的溶液。1小时后，反应完全，除去溶剂并将残渣溶解在1∶1的乙酸乙酯-己烷(150ml)中，30分钟后，过滤固体三苯基膦氧化物，再次除去溶剂。通过层析法(20％乙酸乙酯-己烷)纯化粗品，得到4.2g(100％)淡黄色固体：mp58-59℃。

元素分析：C₉H₁₀ClNO₃

计算值：C，50.13；H，4.68；N，6.50

实测值：C，50.15；H，4.66；N，6.47

                         中间体2

              1-(2-氯乙氧基)-2-甲基-3-氨基苯

在50psi下，在含有500mg、5％P/C的乙醇(200ml)中将1-(2-氯乙氧基)-2-甲基-3-硝基苯(10.7g，50mmol)的混合物氢化4小时，通过Solka Floc过滤催化剂，真空下，除去溶剂，得到9.1g(98.8％)黄色油：¹H NMR(CDCl₃)δ2.76(3H，s)，3.92(2H，t，J＝5.9Hz)，4.40(2H，t，J＝5.9Hz)，6.70(1H，d，J＝)，7.46(1H，app t，J＝)，8.04(1H，d，J＝)，8.24(1H，s)。

                         中间体3

              1-乙酰基-4-(2-氯乙氧基)-吲唑

在80℃下，向1-(2-氯乙氧基)-2-甲基-3-氨基苯(9.0g，48.6mmol)、乙酸酐(15.4ml，163mmol)和乙酸钾(5.0g，51mmol)的混合物中滴加亚硝酸异戊酯(10ml，75mmol)。在80℃下，搅拌反应物18小时，然后将其冷却至室温并过滤，浓缩溶剂，将随后形成的固体过滤并用己烷洗涤，得到9.3g(79.5％)黄色固体：mp77-79℃；IR(KBr)1710cm-1；MS EI m/e 238/240(M⁺)；¹H NMR(CDCl₃)δ2.79(3H，s)，3.91(2H，t，J＝5.9Hz)，4.41(2H，t，J＝5.9Hz)，6.69(1H，d，J＝8Hz)，7.44(1H，app t，J＝8Hz)，8.03(1H，d，J＝8Hz)，8.23(1H，d，J＝1Hz)。

元素分析：C₁₁H₁₁ClN₂O₃

计算值：C，55.36；H，4.65；N，11.74

实测值：C，55.17；H，4.52；N，11.40

                         实施例1

           苄基-[2-(1H-吲唑-4-基氧基)-乙基]-胺

将1-乙酰基-4-(2-氯乙氧基)-吲唑(1.0g，4.2mmol)和苄胺(1.8g，16.8mmol)在无水二甲基亚砜(10ml)中的溶液在100℃加热18小时。用乙醚(100ml)稀释反应物并用10％碳酸钠水溶液、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥、过滤并除去溶剂，用层析法(3％甲醇-二氯甲烷)纯化，得到600mg(53％)黄色固体：107-108℃，在乙醇中制备草酸盐，得到白色固体：mp220-221℃。

元素分析：C₁₆H₁₇N₃O·C₂H₂O₄

计算值：C，60.50；H，5.36；N，11.76

实测值：C，60.23；H，5.23；N，11.62

                         实施例2

        [2-(1H-吲唑-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-基甲基-胺

按照实施例1的方法并用2-噻吩甲基胺代替苄胺，得到产率为87％的标题化合物，从乙醇中分离作为化合物的草酸盐，mp220-221℃(分钟)。

元素分析：C₁₄H₁₅N₃OS·C₂H₂O₄

计算值：C，52.84；H，4.71；N，11.55

实测值：C，52.72；H，4.61；N，11.55

                         实施例3

      [2-(1H-吲唑-4-基氧基)-乙基]-噻吩-3-基甲基-胺

按照实施例1的方法并用2-噻吩甲基胺代替苄胺，得到产率为87％的标题化合物，从乙醇中分离作为化合物的草酸盐，mp215-216℃(分钟)。

元素分析：C₁₄H₁₅N₃OS·C₂H₂O₄

计算值：C，52.84；H，4.71；N，11.55

实测值：C，52.72；H，4.61；N，11.37

                         药理学

本发明化合物是多巴胺自身受体激动剂，即它们用以调节神经递质多巴胺的合成和释放。因此，它们适用于治疗多巴胺能系统疾病，如精神分裂症、帕金森氏疾病和图雷特氏病。所述治疗剂对突触后多巴胺D₂受体是部分激动剂并因此用于治疗酒瘾和药物成瘾。

通过Seemen和Schaus的改良标准试验测试方法(欧洲药理学杂志(European Journal of Pharmacology)203，105-109，1991)确定多巴胺自身受体的亲和力，其中匀化的鼠纹状体脑组织用³H-quinpirole(Quin)和不同浓度的测试化合物孵育，过滤和洗涤，并在β平板(Betaplate)闪烁计数器上计数。

通过Fields等人(Brain ares.，136，578(1977)和Yamamura等人的标准试验测试方法，(eds.，编辑神经递质的结合受体(Neurotransmitter Receptor Binding)，Raven Press，N.Y.(1978))确定多巴胺D-2受体的高亲和力。其中匀化的边缘脑组织用³H-螺环哌啶酮(Spiper)和不同浓度的测试化合物孵育，过滤和洗涤并用氢氟闪烁混合器(National Diagnostrics)振动，在Packard 460 CD闪烁计数器上计数。

下表给出了本发明代表性化合物的测试结果。

实施例号	IC50(nm)D2 Quin	IC50(nm)D2 Spiper	比例
				1	2.23	333	151
2	4.30	1092	254
				3	2.78	-	-

因此，本发明化合物影响了神经递质多巴胺的合成，并因此用于治疗多巴胺能的疾病，如精神分裂症、帕金森氏疾病、图雷特氏病、酗酒、可卡因成瘾和类似的药物成瘾。

                       药物组合物

适用于含有本发明化合物的药物组合物的载体能够包括一种或多种物质，该物质也可以起矫味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或生剂-崩解剂或包囊材料的作用。在粉剂中，载体是与精细活性成分混合的精细固体。在片剂中，活性成分与具有必要的压缩性质的载体以适当的比例混合并被捣压制成需要的形状和大小。粉剂和片剂优选含有至多99％活性成分，合适的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。

液体载体可以用于制备溶液、悬浮液、乳剂、糖浆和酏剂。本发明活性成分能够被溶解于或悬浮于可药用液体载体中，如水、有机溶剂、两者的混合物或可药用油或脂肪。液体载体能够含有其它合适的可药用添加剂，如增溶剂、乳化剂、缓冲液、防腐剂、甜味剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、色素、粘稠度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。适合口服和肠胃外给药的液体载体的实例包括水(尤其含有上述的添加剂，例如纤维素衍生物、优选羧甲基纤维素钠的溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，如二醇类)及其衍生物和油(例如分馏的椰子油和花生油)。用于肠胃外给药的载体可以是含油酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。在用于肠胃外给药的无菌液体形式的组合物中采用无菌液体载体。

成为无菌液或悬浮液的液体药物组合物可以经例如肌肉内、腹膜内或皮下注射施用。无菌溶液也可以静脉内给药，口服给药可以是液体或固体组合物形式。

优选药物组合物是单位剂量形式，例如片剂或胶囊。在这些形式中，组合物再分成含有适当量活性成分的单位剂量，单位剂量形式可以是包装的组合物，例如包装粉剂、瓶剂、安瓿剂、预装注射剂或含有液体的扁本剂。单位剂量形式可以是例如胶囊或片剂本身，或是适当数量存在包装形式中的任何所述组合物。

在治疗特殊精神病中使用的剂量必须由主治医师主观决定，所涉及的可变因素包括特殊精神病和患者的大小、年龄和反应模式。

Claims (10)

1.式I化合物或其可药用盐：

其中：

Y是氢、卤素或C₁-C₆烷氧基；

R¹是氢或C₁-C₆烷基；

X是亚甲基、氧或羰基；

Ar是苯基或噻吩基，它们各自被1-2个独立地选自下列取代基的基团任选取代：C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷基、卤素、三氟甲基和苯基；

n＝0-4。

2.按照权利要求1的化合物，其中化合物是苄基-[2-(1H-吲唑-4-基氧基)-乙基]-胺或其可药用盐。

3.按照权利要求1的化合物，其中化合物是[2-(1H-吲唑-4-基氧基)-乙基]-噻吩-2-基甲基-胺或其可药用盐。

4.按照权利要求1的化合物，其中化合物是[2-(1H-吲唑-4-基氧基)-乙基]-噻吩-3-基甲基-胺或其可药用盐。

5.一种用于治疗对多巴胺D₂激动剂治疗有反应的哺乳类动物疾病的方法，该方法包括给需要治疗的哺乳类动物施用治疗有效量的下式化合物或其可药用盐：

其中：

Y是氢、卤素或C₁-C₆烷氧基；

R¹是氢或C₁-C₆烷基；

X是亚甲基、氧或羰基；

Ar是苯基或噻吩基，它们各自被1-2个独立地选自下列取代基的基团任选取代：C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷基、卤素、三氟甲基和苯基；

n＝0-4。

6.按照权利要求5的方法，其中治疗的疾病是精神分裂症。

7.按照权利要求5的方法，其中治疗的疾病是帕金森氏疾病。

8.按照权利要求5的方法，其中治疗的疾病是图雷特氏病。

9.按照权利要求5的方法，其中治疗的疾病是药物成瘾或酒瘾。

10.一种药物组合物，其含有可药用载体和治疗有效量的下式化合物或其可药用盐：

其中：

Y是氢、卤素或C₁-C₆烷氧基；

R¹是氢或C₁-C₆烷基；

X是亚甲基、氧或羰基；

Ar是苯基或噻吩基，它们各自被1-2个独立地选自下列取代基的基团任选取代：C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷基、卤素、三氟甲基和苯基；

n＝0-4。