JP2021107432A - ジアリールチオエーテルピペラジン化合物、その調製方法及び使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年6月16日に中華人民共和国国家知識産権局に提出された出願番号が201610446737.5である中国特許出願の優先権及び利益を主張し、その全体の内容は参照により本明細書に取り込まれる。
本発明は医薬の分野に関し、特に、本発明は化合物、その調製方法及び用途に関し、より特に、本発明は式(I)及び式(II)によって表される化合物、その調製方法、その医薬組成物及び用途に関する。
本発明は、関連技術における技術的課題の少なくとも一つをある程度解決することを目的とする。
Yが結合であるとき、ZはC2−10アルキル、C5−10ヘテロアリール、C5−10ヘテロシクリルであり、ここで、任意にC2−10アルキル、C5−10ヘテロアリール及びC5−10ヘテロシクリルのそれぞれは、独立に、一つ又はそれ以上のRで置換されていてもよく;
Yが
ZはC1−20アルキル、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、C5−10ヘテロシクリルであり、ここで、任意にC1−20アルキル、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリール及びC5−10ヘテロシクリルのそれぞれは、独立に、一つ又はそれ以上のRで置換されていてもよく;
nは1、2、3、4又は5であり;
各Rは、独立に、F、Cl、Br、I、アミノ、ヒドロキシ又はC1−6アルキルであり;
ただし、X1が結合であり、Yが結合であるとき、Zはtert−ブチルではない。式(II)の化合物は、大うつ病性障害の治療のために使用することができ、良好な薬物動態特性及び遅溶解性を有し、そのため式(II)の化合物は、体内で徐々に放出され、効力を発揮する。すなわち、式(II)の化合物は、体内で比較的長期間、薬理学的に有効であり得、それにより投与回数を減少させ、投与をより便利にする。
ZはC1−20アルキル、フェニル、C6−8アリール、C5−8ヘテロアリール、C5−8ヘテロシクリルであり、ここで、任意にC1−20アルキル、フェニル、C6−8アリール、C5−8ヘテロアリール及びC5−8ヘテロシクリルのそれぞれは、独立に、一つ又はそれ以上のRで置換されていてもよく;nは0、1、2、又は3であり;各Rは独立にF、Cl、Br、I、アミノ、ヒドロキシ又はC1−3アルキルである。
(1)式(a)の化合物と式(b)の化合物とを接触させて式(c)の化合物を得ること;
(2)式(c)の化合物と式(d)の化合物とを接触させて式(III)の化合物を得ること、
を含み、
式中、
X1は、結合又は-(CH2)n-であり;
各R1は独立にF、Cl、Br又はIであり;
Zは、C1−20アルキル、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、C5−10ヘテロシクリルであり、ここで、任意にC1−20アルキル、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリール及びC5−10ヘテロシクリルのそれぞれは、独立に、一つ又はそれ以上のRで置換されていてもよく;
nは1、2、3、4又は5であり;
各Rは独立にF、Cl、Br、I、アミノ、ヒドロキシ又はC1−6アルキルである。
用語「任意の」又は「任意に」は、後に記載される事象又は状況が起こり得るが起こる必要はないこと、及び該記載は、事象又は状況が起こる場合と事象又は状況が起こらない場合とを含むことをいう。
級アンモニウム、及びハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、C1−8スルホン酸塩又はアリールスルホン酸塩等の対イオンを用いて形成されるアミンカチオンを含む。
WTXT ボルチオキセチン
mL ミリリットル
min 分間
g グラム
mg ミリグラム
ng ナノグラム
h 時間
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
Et3N トリエチルアミン
EA,EtOAc 酢酸エチル
CDCl3 重水素化クロロホルム
DMSO ジメチルスルホキシド
Cs2CO3 炭酸セシウム
DMDO-OH 4−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−[1,3]ジオキソール−2−オン
DCM ジクロロメタン
1N 1mol/L
mL,ml ミリリットル
mmol,mM ミリモル
Tween-20 ツイン−20
Span-20 スパン−20
100mlの一つ口フラスコへ、WTXT00(4.0g)、アセトン(80mL)及びステアリン酸(4.4g)を加えた。その混合物を50℃に加熱し、30分間攪拌した。混合物は透明であり、0℃に冷却し、固体が析出した。混合物をろ過し、ろ過ケークを45℃で真空乾燥し、化合物(1)(6.4g)を得た。純度:99.95%。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ11.0 (br s, 1H), 6.96-7.02 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.67 (m, 2H), 6.40 (m, 2H), 3.47 (t, 4H), 2.78 (t, 4H), 2.35(s, 6H) 2.23 (m, 2H), 2.0 (br s, 1H),1.56 (m, 2H) , 1.30-1.33 (m, 28H) , 0.96 (t, 3H)。
実施例2 1−(2−((2,4−ジメチルフェニル)チオ)フェニル)ピペラジンパルミチン酸塩
100mlの一つ口フラスコへ、WTXT00(4.0g)、アセトン(80mL)及びパルミチン酸(3.8g)を加えた。その混合物を50℃に加熱し、30分間攪拌した。混合物は透明であり、0℃に冷却し、固体が析出した。混合物をろ過し、ろ過ケークを真空乾燥して化合物(2)(5.4g)を得た。純度:99.98%。
1HNMR (600 MHz, CDCl3): δ11.0 (br s, 1H), 6.96-7.02 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.67 (m, 2H), 6.40 (m, 2H), 3.47 (t, 4H), 2.78 (t, 4H), 2.35(s, 6H) 2.23 (m, 2H), 2.0 (br s, 1H),1.56 (m, 2H) , 1.30-1.33 (m, 24H) , 0.96 (t, 3H)。
実施例3 1−(2−((2,4−ジメチルフェニル)チオ)フェニル)ピペラジニル−カルボン酸アセトキシメチル
50mlの反応フラスコへ、CXZJ001707(2.0g)、酢酸ナトリウム(1.26g)及びDMF(20ml)を加えた。その混合物を90℃で15時間攪拌し、反応をTLCによりモニターした。反応が完了したとき、混合物をトルエンで抽出し、水で洗浄し、濃縮した。残渣を0℃、n−ヘプタン(30ml)中で結晶化させ、混合物をろ過した。ろ過ケークを50℃で10時間、真空乾燥して目的化合物(5)(1.2g)を得、HPLCによって検出された純度は97.92%であった。
LC-MS: M+H: 415;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.02 (m, 2H), 6.87 (s, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.67 (m, 2H), 6.40 (m, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 2.35 (s, 6H), 2.01 (s, 3H)。
実施例4 1−(2−((2,4−ジメチルフェニル)チオ)フェニル)ピペラジンラウリン酸塩
500mlの反応フラスコへ、WTXT(20g)、DCM(200mL)及び水酸化ナトリウム溶液(20mL,25%)を加えた。その混合物を30分間撹拌して透明にし、分配のために静置した。有機相を水(200mL)で洗浄し、水相を捨てた。有機相を濃縮してオイルを得、そのオイルへメチルtert−ブチルエーテル(50mL)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した後にろ過した。固体を40℃で真空乾燥して、遊離塩基WTXT00(12g)を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ11.0 (br s, 1H), 6.96-7.02 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.67 (m, 2H), 6.40 (m, 2H), 3.47 (t, 4H), 2.78 (t, 4H), 2.35(s, 6H) 2.23 (m, 2H), 2.0 (br s, 1H),1.56 (m, 2H) , 1.30-1.33 (m, 16H) , 0.96 (t, 3H)。
実施例5 1−(2−((2,4−ジメチルフェニル)チオ)フェニル)ピペラジニルカルボン酸エチル
250mlの反応フラスコへ、WTXT00(5g)、EA(100ml)及びET3N(2.02g)を加えた。その混合物を0℃で撹拌し、クロロギ酸エチル(2.16g)のEA(50ml)溶液を滴下した。滴下後、混合物を反応させTLCにより検出した。反応完了後、混合物を水で2度洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えた。次に混合物を2時間静置し、ろ過した。有機相を濃縮し、残渣へn−ヘプタン(30ml)を加えた。得られた混合物を一晩撹拌し、ろ過して、固体を45℃で8時間、真空乾燥して化合物(6)(3.02g)を得た。純度:99.41%。
LC-MS: M+H: 371;
1H NMR (600 MHz, DMSO): δ 7.35 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.12 (m, 3H), 6.92 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 4.12 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.19 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), 1.21 (t, J = 8.0 Hz, 3H)。
実施例6 1−(2−((2,4−ジメチルフェニル)チオ)フェニル)ピペラジニルカルボン酸(ドデカノイルオキシ)メチル
1000mlの一つ口フラスコへ、WTXT00(20g)、トリエチルアミン(1.8g)及びEA(400mL)を加えた。その混合物を0℃に冷却し、クロロギ酸クロロメチル(10.36g)のEA(200mL)中溶液を混合物に加えた。得られた混合物を2時間撹拌し、原料物質が消失するまで反応をTLCにより検出した。反応混合物を水(200mL)で洗浄し、有機相を濃縮した。その残渣へn−ヘプタン(100mL)を加え、混合物を2時間攪拌した後にろ過した。固体を45℃で10時間、真空乾燥して中間生成物CXZJ001707(24.4g)を得、HPLCによって検出された純度は95.30%であった。
LC-MS: M+H: 555;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.38 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.98-7.11 (m, 3H),6.91 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.81 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 2.27-2.42 (m, 8H), 1.67 (m, 2H), 1.28 (m, 16H),0.93 (m, 3H)。
実施例7 1−(2−((2,4−ジメチルフェニル)チオ)フェニル)ピペラジニルカルボン酸(ヘプタデカノイルオキシ)メチル
50mlの反応フラスコへ、CXZJ001707(2.0g)、パルミチン酸(2.62g)、炭酸セシウム(1.67g)及びDMF(26ml)を加えた。その混合物を60℃で17時間撹拌した後、混合物の試料を採取し検出し、反応は完了していた。混合物をトルエンで抽出し、有機相を水で洗浄して濃縮した。残渣をn−ヘプタン(20ml)ですりつぶし、混合物をろ過した。ろ過ケークをオーブンで乾燥し、化合物(8)(2.1g)をえた。
LC-MS: M+H: 611;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.38 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.98-7.11 (m, 3H),6.91 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.81 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 2.27-2.42 (m, 8H), 1.67 (m, 2H), 1.28 (m, 24H),0.93 (m, 3H)。
実施例8 1−(2−((2,4−ジメチルフェニル)チオ)フェニル)ピペラジニルカルボン酸(ステアロイルオキシ)メチル
100mlの反応フラスコへ、CXZJ001707(3.0g)、ステアリン酸(4.37g)、炭酸セシウム(2.50g)及びDMF(40ml)を加えた。その混合物を60℃で15時間撹拌した後、TLCにより検出された反応は完了していた。混合物をトルエンで抽出し、有機相を水で洗浄し、濃縮した。残渣をn−ヘプタン(30ml)ですりつぶし、混合物をろ過した。ろ過ケークをオーブンで乾燥して目的化合物(9)(3.5g)を得た。
LC-MS: M+H: 639;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.38 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.98-7.11 (m, 3H),6.91 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.81 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 2.27-2.42 (m, 8H), 1.67 (m, 2H), 1.28 (m, 28H),0.93 (m, 3H)。
実施例9 1−(2−((2,4−ジメチルフェニル)チオ)フェニル)ピペラジニルカルボン酸(ベンソイルオキシ)メチル
100mlの反応フラスコへ、CXZJ001707(3.9g)、安息香酸(3.36g)、Cs2CO3(2.0g)、及びDMF(40ml)を加えた。その混合物を90℃で4時間攪拌し、TLCによってモニターした反応は完了していた。混合物を水(40ml)で洗浄し、トルエン(40ml)で抽出した。有機相を濃縮した。結晶化のために残渣をn−ヘプタン(30ml)ですりつぶした。混合物をろ過した。ろ過ケークを50℃で10時間真空乾燥し、目的化合物(10)(4.4g)を得、HPLCによって検出された純度は97.6%であった。
LC-MS: M+H: 477;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.14 (d, J=12Hz, 2H), 7.62 (t, J=6Hz,1H), 7.49 (t, J=6Hz ,2H), 7.35 (d, J=12Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.92 (m, 1H), 6.56 (d, J=6Hz,1H), 6.10 (s, 2H),3.06 (m, 4H), 3.73 (s, 4H) , 3.06 (d, J=36Hz ,4H) , 2.38 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H)。
実施例10 1−(2−((2,4−ジメチルフェニル)チオ)フェニル)ピペラジニルカルボン酸(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソル−4−イル)メチル
100mlの反応フラスコへ、DMDO-OH(3.0g)、ピリジン(1.9g)及びDCM(25mL)を加えた。溶液を0℃に冷却し、クロロギ酸ニトロフェニル(4.9g)のDCM(25ml)中溶液を、該溶液へ滴下した。添加後、その混合物を室温で一晩反応させ、混合物の試料を検出することによって反応は完了していた。反応混合物を1%水酸化ナトリウム水溶液と塩酸(1N)で洗浄し、有機相を濃縮した。残渣を室温、トルエン(50mL)ですりつぶし、混合物をろ過した。ろ過ケークを45℃で真空乾燥し、中間体CXZJ001713(3g,HPLC純度:97.6%)を得た。
LC-MS: M+H: 455;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.38 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.03-7.12 (m, 3H), 6.91 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.69 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 2.38 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H)。
実施例11 1−(2−((2,4−ジメチルフェニル)チオ)フェニル)ピペラジニルカルボン酸(ブチリルオキシ)メチル
100mlの反応フラスコへ、CXZJ001707(3.0g)、n−ブタン酸(1.35g)、Cs2CO3(2.5g)、及びDMF(40ml)を加えた。その混合物を60℃で12時間攪拌し、TLCによってモニターした反応は完了していた。混合物を水(40ml)で洗浄し、トルエン(40ml)で抽出した。有機相を濃縮して目的化合物(12)(3.0g)を得、HPLCによって検出された純度は95.9%であった。
LC-MS: M+H: 443;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.02 (m, 2H), 6.87 (s, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.67 (m, 2H), 6.40 (m, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 2.35 (s, 6H), 2.25 (m, 2H) , 1.72 (m, 2H) , 0.96 (m, 3H)。
実施例12 1−(2−((2,4−ジメチルフェニル)チオ)フェニル)ピペラジニルカルボン酸(ヘキサノイルオキシ)メチル
100mlの反応フラスコへ、CXZJ001707(2.0g)、n−ヘキシル酸(1.2g)、Cs2CO3(1.66g)、及びDMF(27ml)を加えた。その混合物を60℃で12時間攪拌し、TLCによってモニターした反応は完了していた。混合物を水(40ml)で洗浄し、トルエン(40ml)で抽出した。有機相を濃縮して目的化合物(13)(2.1g)を得、HPLCによって検出された純度は95.1%であった。
LC-MS: M+H: 471;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.28 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.55 (d, J = 20.0 Hz, 2H), 6.36 (s, 2H), 3.30 (d, J = 15.0 Hz, 8H), 2.40−2.24 (m, 8H), 1.66 (s, 2H), 1.29 (d, J = 40.0 Hz, 4H), 0.89 (s, 3H)。
実施例13 1−(2−((2,4−ジメチルフェニル)チオ)フェニル)ピペラジニルカルボン酸(オクタノイルオキシ)メチル
100mlの反応フラスコへ、CXZJ001707(2.0g)、オクタン酸(1.5g)、Cs2CO3(1.66g)、及びDMF(27ml)を加えた。その混合物を60℃で12時間攪拌し、TLCによってモニターした反応は完了していた。混合物を水(40ml)で洗浄し、トルエン(40ml)で抽出した。有機相を濃縮して目的化合物(14)(2.0g)を得、HPLCによって検出された純度は94.5%であった。
LC-MS: M+H: 499;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.26 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.64−6.47 (m, 3H), 6.33 (s, 2H), 3.30 (d, J = 15.0 Hz, 8H), 2.40−2.22 (m, 8H), 1.66 (s, 2H), 1.29 (d, J = 34.9 Hz, 8H), 0.89 (s, 3H)。
実施例14 1−(2−((2,4−ジメチルフェニル)チオ)フェニル)ピペラジニルカルボン酸(デカノイルオキシ)メチル
100mlの反応フラスコへ、CXZJ001707(2.0g)、デカン酸(1.76g)、Cs2CO3(1.66g)及びDMF(27ml)を加えた。その混合物を60℃で12時間攪拌し、TLCによってモニターした反応は完了していた。混合物を水(40ml)で洗浄し、トルエン(40ml)で抽出した。有機相を濃縮して目的化合物(15)(2.2g)を得、HPLCによって検出された純度は94.9%であった。
LC-MS: M+H: 527;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.27 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.64−6.48 (m, 3H), 6.34 (s, 2H), 3.30 (d, J = 15.0 Hz, 8H), 2.41−2.22 (m, 8H), 1.66 (s, 2H), 1.29 (d, J = 35.0 Hz, 12H), 0.89 (s, 3H)。
実施例15 1−(2−((2,4−ジメチルフェニル)チオ)フェニル)ピペラジニルカルボン酸(テトラデカノイルオキシ)メチル
100mlの反応フラスコへ、CXZJ001707(2.0g)、テトラデカン酸(2.3g)、Cs2CO3(1.66g)及びDMF(27ml)を加えた。その混合物を60℃で12時間攪拌し、TLCによってモニターした反応は完了していた。混合物を水(40ml)で洗浄し、トルエン(40ml)で抽出した。有機相を濃縮して目的化合物(16)(2.5g)を得、HPLCによって検出された純度は94.2%であった。
LC-MS: M+H: 584;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.28 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.65−6.48 (m, 3H), 6.34 (s, 2H), 3.30 (d, J = 15.0 Hz, 8H), 2.42−2.18 (m, 8H), 1.66 (s, 2H), 1.35−1.22 (m, 20H), 0.89 (s, 3H)。
実施例16 1−(2−((2,4−ジメチルフェニル)チオ)フェニル)ピペラジンパモ酸塩
100mlの一つ口フラスコへ、WTXT00(2.0g)、アセトン(80mL)及びパモ酸(5.7g)を加えた。その混合物を60℃に加熱し、30分間攪拌した。混合物は透明であり、0℃に冷却し、固体が析出した。混合物をろ過し、ろ過ケークを45℃で減圧濃縮して化合物(4)(6.2g)を得た。純度:99.4%
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.43 (s, 2H), 8.13 (s, 2H), 7.80 (s, 2H), 7.41−7.13 (m, 8H), 6.89 (s, 4H), 6.67−6.46 (m, 6H), 4.82 (s, 2H), 3.46 (s, 8H), 2.81 (s, 8H), 2.32 (d, J = 15.0 Hz, 12H), 1.88 (s, 2H)。
分析用のLC/MS/MSシステムは、Agilent 1200シリーズ真空脱ガス炉、バイナリーシリンジポンプ、ウェルプレート自動試料採取装置、カラムインキュベーター、及びエレクトロスプレ−イオン化(ESI)源を備えるAgilent G6430三段四重極質量分析計からなる。定量分析はMRMモードで実施し、MRM変換のパラメータを表Aに示した。
ヒト肝ミクロソームインキュベーションシステムを使用した。典型的なインキュベーション混合物は、ヒト又はラット肝ミクロソーム(0.5mgタンパク質/mL)及び目的化合物(1μM)からなる。化合物をDMSOに溶解し、アセトニトリル及び水で希釈した後、肝ミクロソーム及びリン酸カリウム緩衝液(pH=7.4)の混合物と混合した。上記操作の全てを湿った氷上で行なった。そして、試料溶液を37℃の恒温インキュベーター中でインキュベートした。異なる時点(0及び60分)で、反応を氷冷アセトニトリルの添加によって停止させた。その変換に対するエステラーゼの効果を主に調べた。試料は、LC/MS/MS分析まで-80℃で保存した。
化合物を、粉砕、ふるい分け等の前処理を施した後、ツイン−20及び/又はスパン−20を水に溶解及び分散させることによって形成された混合物に加え、均一に分散させ、一定の体積に固定した;懸濁剤をボールミルで粉砕した後、投与した。動物に、筋肉注射によってボルチオキセチン溶液(17.5mg/kg)及びボルチオキセチン化合物の懸濁液(75mg/kg)を与えた。投与後、全血を0.25、1、2、5、7、24、48、72、96、120、148、及び196時間で採取し、血漿を分離して試験用に凍結した。そして、血漿を12,000で2分間遠心分離した。血漿試料を採取し、LC/MS/MS分析まで-20℃又は-70℃で保存した。表2は、ラットにおける本発明の一連の化合物のPKデータを列挙する。本発明の化合物は、良好な薬物動態特性を有し、理想ピーク時間(Tmax)、半減期(T1/2)及び暴露(AUClast)を含めて、溶液と比較して持続放出において異なる傾向を示し、吸収及び放出曲線は溶液と比較して比較的平坦であり、Tmaxは6〜26時間であり、196時間におけるボルチオキセチンの血中濃度は7ng/mLを超えて維持することができる。ラットへの筋肉注射後の本発明のいくつかの化合物の平均薬物−時間曲線を図1に示す。
Claims (17)
- HXは、ステアリン酸、パルミチン酸、ラウリン酸又はパモ酸である、請求項1に記載の化合物。
- 式(II)の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、若しくは薬学的に許容され得る塩。
X1は、結合又は-(CH2)n-であり;
Yは、結合又は
Yが結合であるとき、ZはC2−10アルキル、C5−10ヘテロアリール、C5−10ヘテロシクリルであり、ここで、任意にC2−10アルキル、C5−10ヘテロアリール及びC5−10ヘテロシクリルのそれぞれは、独立に、一つ又はそれ以上のRで置換されていてもよく;
Yが
ZはC1−20アルキル、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、C5−10ヘテロシクリルであり、ここで、任意にC1−20アルキル、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリール及びC5−10ヘテロシクリルのそれぞれは、独立に、一つ又はそれ以上のRで置換されていてもよく;
nは1、2、3、4又は5であり;
各Rは、独立に、F、Cl、Br、I、アミノ、ヒドロキシ又はC1−6アルキルであり;
ただし、X1が結合であり、Yが結合であるとき、Zはtert−ブチルではない。 - Yが結合であるとき、Zはエチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、n−ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、C5−8ヘテロアリール、C5−8ヘテロシクリルであり、ここで、任意にエチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、n−ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、C5−8ヘテロアリール及びC5−8ヘテロシクリルのそれぞれは、独立に、一つ又はそれ以上のR基で置換されていてもよく;
nは1、2又は3であり;
各Rは、独立に、F、Cl、Br、I、アミノ、ヒドロキシ又はC1−3アルキルである請求項4に記載の化合物。 - Yが結合であるとき、ZはC2−5直鎖アルキル、C5−7ヘテロアリール、C5−7ヘテロシクリルであり、ここで、任意にC2−5直鎖アルキル、C5−7ヘテロアリール及びC5−7ヘテロシクリルのそれぞれは、独立に、一つ又はそれ以上のRで置換されていてもよく;
nは1、2又は3であり;
各Rは、独立に、F、Cl、Br、I、アミノ、ヒドロキシ又はC1−3アルキルである請求項4に記載の化合物。 - (1)式(a)の化合物と式(b)の化合物とを接触させて式(c)の化合物を得ること;
(2)式(c)の化合物と式(d)の化合物とを接触させて式(III)の化合物を得ること;
を含む、請求項4〜8のいずれか1項に記載の化合物を調製する方法。
式中、
X1は、結合又は-(CH2)n-であり;
各R1は、独立に、F、Cl、Br又はIであり;
Zは、C1−20アルキル、C6−10ヘテロアリール、C5−10アリール、C5−10ヘテロシクリルであり、ここで、任意にC1−20アルキル、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリール及びC5−10ヘテロシクリルのそれぞれは、独立に、一つ又はそれ以上のRで置換されていてもよく;
nは1、2、3、4又は5であり;
各Rは独立にF、Cl、Br、I、アミノ、ヒドロキシ又はC1−6アルキルである。
- Zは、C1−20アルキル、フェニル、C6−8アリール、C5−8ヘテロアリール、C5−8ヘテロシクリルであり、ここで、任意にC1−20アルキル、フェニル、C6−8アリール、C5−8ヘテロアリール及びC5−8ヘテロシクリルのそれぞれは、独立に、一つ又はそれ以上のRで置換されていてもよく;
nは1,2又は3であり;
各Rは、独立に、F、Cl、Br、I、アミノ、ヒドロキシ又はC1−3アルキルである請求項9に記載の方法。 - 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、請求項4〜8のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項9若しくは10に記載の方法によって調製された化合物を含む医薬組成物。
- 薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント又はビヒクルのうちの少なくとも一つをさらに含む請求項11に記載の医薬組成物。
- 追加の治療剤をさらに含み、前記追加の治療剤は抑うつ障害を治療するために用いられる請求項11又は12に記載の医薬組成物。
- 医薬品の製造における、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、請求項4〜8のいずれか1項に記載の化合物、請求項9若しくは10に記載の方法によって調製された化合物、又は請求項11〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物の使用であって、前記医薬品は罹患体の抑うつ障害を治療するために用いられる該使用。
- 罹患体の抑うつ障害の治療における、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、請求項4〜8のいずれか1項に記載の化合物、請求項9若しくは10に記載の方法によって調製された化合物、又は請求項11〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、請求項4〜8のいずれか1項に記載の化合物、請求項9若しくは10に記載の方法によって調製された化合物、又は請求項11〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物を罹患体に投与することを含む罹患体の抑うつ障害を治療する方法。
- 抑うつ障害を有する罹患体に追加の治療剤を投与することをさらに含み、前記追加の治療剤は抑うつ障害を治療するために用いられる請求項16に記載の方法。
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