JP2021107432A - ジアリールチオエーテルピペラジン化合物、その調製方法及び使用 - Google Patents

ジアリールチオエーテルピペラジン化合物、その調製方法及び使用 Download PDF

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Abstract

【課題】本発明は、関連技術における技術的課題の少なくとも一つをある程度解決することを目的とする。【解決手段】本発明は、ジアリールチオエーテルピペラジン化合物、その調製方法及び使用に関する。具体的には、化合物は式（I）の化合物であり、ここでＨＸはＣ１０−２０脂肪酸又はパモ酸である。【選択図】なし

Description

優先権の情報
本出願は、2016年6月16日に中華人民共和国国家知識産権局に提出された出願番号が201610446737.5である中国特許出願の優先権及び利益を主張し、その全体の内容は参照により本明細書に取り込まれる。
技術領域
本発明は医薬の分野に関し、特に、本発明は化合物、その調製方法及び用途に関し、より特に、本発明は式（I）及び式（II）によって表される化合物、その調製方法、その医薬組成物及び用途に関する。
大うつ病性障害（MDD）は、一般的な精神疾患であり、気分の落ち込み、興味の減少、悲観主義、思考力の減退、イニシアチブの欠如、自己非難、粗食、睡眠不足、様々な疾患に悩むこと、及び身体に不快感を多く感じることによって主に特徴づけられ、深刻な大うつ病性障害のある罹患体は、自殺念慮や行動をするかもしれない。
ボルチオキセチン臭化水素酸塩（Lu AA21004，ボルチオキセチン臭化水素酸塩）は、ルンドベック及び日本の武田薬品工業株式会社によって開発された新種の化学抗うつ剤であり、成人の大うつ病性障害の治療のために2013年9月30日に食品医薬局（FDA）によって承認された。ボルチオキセチンの添付資料は、薬は１日１回服用する必要があることを示す。
しかしながら、大うつ病性障害の治療のための現在の薬剤ボルチオキセチンは、なお改善されるべきである。
発明の内容
本発明は、関連技術における技術的課題の少なくとも一つをある程度解決することを目的とする。
ジアリールチオエーテルピペラジン化合物のバッチは、本発明において原料物質として１−（２−（（２，４−ジメチルフェニル）チオ）フェニル）ピペラジンを用いることによって調製され、これらの化合物が薬理学的実験により動物において良好な持続放出効果を有すること、及び１用量の持続放出効果が１週間から数週間にわたって維持され得ることが予期せず見出された。それが診療所で使用できれば、この薬剤を服用する頻度を大幅に減らし、罹患体にこの薬をより便利に服用させることが可能である。
一つの側面において、本明細書には、式（I）の化合物が提供される。
Figure 2021107432
 式中、ＨＸは、Ｃ１０−２０脂肪酸又はパモ酸である。式（I）の化合物は、大うつ病性障害の治療のために使用することができ、良好な薬物動態特性及び遅溶解性を有し、そのため式（I）の化合物は、体内で徐々に放出され、効力を発揮する。すなわち、式（I）の化合物は、体内で比較的長期間、薬理学的に有効であり得、それにより投与回数を減少させ、投与をより便利にする。
本発明のいくつかの実施形態によれば、ＨＸはステアリン酸、パルミチン酸、ラウリン酸又はパモ酸である。
本発明のいくつかの実施形態によれば、化合物は以下の構造のうちの少なくとも一つを有する。
Figure 2021107432
別の側面において、本明細には、式（II）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される。
Figure 2021107432
 式中、
Ｘ１は、結合又は-(CH2)n-であり；
Ｙは、結合又は
Figure 2021107432
 であり；
Ｙが結合であるとき、ＺはＣ２−１０アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ５−１０ヘテロシクリルであり、ここで、任意にＣ２−１０アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール及びＣ５−１０ヘテロシクリルのそれぞれは、独立に、一つ又はそれ以上のＲで置換されていてもよく；
Ｙが
Figure 2021107432
 であるとき、
ＺはＣ１−２０アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ５−１０ヘテロシクリルであり、ここで、任意にＣ１−２０アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール及びＣ５−１０ヘテロシクリルのそれぞれは、独立に、一つ又はそれ以上のＲで置換されていてもよく；
ｎは１、２、３、４又は５であり；
各Ｒは、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルであり；
ただし、Ｘ１が結合であり、Ｙが結合であるとき、Ｚはｔｅｒｔ−ブチルではない。式（II）の化合物は、大うつ病性障害の治療のために使用することができ、良好な薬物動態特性及び遅溶解性を有し、そのため式（II）の化合物は、体内で徐々に放出され、効力を発揮する。すなわち、式（II）の化合物は、体内で比較的長期間、薬理学的に有効であり得、それにより投与回数を減少させ、投与をより便利にする。
本発明のいくつかの実施形態によれば、Ｙが結合であるとき、ＺはＣ２−１０アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ５−１０ヘテロシクリルであり、Ｚはｔｅｒｔ−ブチルではなく、ここで、任意にＣ２−１０アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール及びＣ５−１０ヘテロシクリルのそれぞれは、独立に、一つ又はそれ以上のＲで置換されていてもよい。
本発明のいくつかの実施形態によれば、Ｙが結合であるとき、Ｚはエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、Ｃ５−８ヘテロアリール、Ｃ５−８ヘテロシクリルであり、ここで、任意にエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、Ｃ５−８ヘテロアリール及びＣ５−８ヘテロシクリルのそれぞれは、独立に、一つ又はそれ以上のＲ基で置換されていてもよく；ｎは０、１、２、又は３であり；各Ｒは、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ１−３アルキルである。
本発明のいくつかの実施形態によれば、Ｙが結合であるとき、ＺはＣ２−５直鎖アルキル、Ｃ５−７ヘテロアリール、Ｃ５−７ヘテロシクリルであり、ここで、任意にＣ２−５直鎖アルキル、Ｃ５−７ヘテロアリール及びＣ５−７ヘテロシクリルのそれぞれは、独立に、一つ又はそれ以上のＲで置換されていてもよく；ｎは１、２、又は３であり；各Ｒは、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ１−３アルキルである。
本発明のいくつかの実施形態によれば、Ｙが
Figure 2021107432
 であるとき、
ＺはＣ１−２０アルキル、フェニル、Ｃ６−８アリール、Ｃ５−８ヘテロアリール、Ｃ５−８ヘテロシクリルであり、ここで、任意にＣ１−２０アルキル、フェニル、Ｃ６−８アリール、Ｃ５−８ヘテロアリール及びＣ５−８ヘテロシクリルのそれぞれは、独立に、一つ又はそれ以上のＲで置換されていてもよく；ｎは０、１、２、又は３であり；各Ｒは独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ１−３アルキルである。
本発明のいくつかの実施形態によれば、本明細書に開示されている化合物は、以下の構造のうちの少なくとも一つを有するか、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、若しくは薬学的に許容され得る塩である。
Figure 2021107432
Figure 2021107432
別の側面において、本明細書には、本明細書に開示されている化合物を調製する方法が提供され、該方法は、
（１）式（ａ）の化合物と式（ｂ）の化合物とを接触させて式（ｃ）の化合物を得ること；
（２）式（ｃ）の化合物と式（ｄ）の化合物とを接触させて式（III）の化合物を得ること、
を含み、
式中、
Ｘ１は、結合又は-(CH2)n-であり；
各Ｒ１は独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
Ｚは、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ５−１０ヘテロシクリルであり、ここで、任意にＣ１−２０アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール及びＣ５−１０ヘテロシクリルのそれぞれは、独立に、一つ又はそれ以上のＲで置換されていてもよく；
ｎは１、２、３、４又は５であり；
各Ｒは独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルである。
Figure 2021107432
本発明のいくつかの実施形態によれば、Ｚは、Ｃ１−２０アルキル、フェニル、Ｃ６−８アリール、Ｃ５−８ヘテロアリール、Ｃ５−８ヘテロシクリルであり、ここで、任意にＣ１−２０アルキル、フェニル、Ｃ６−８アリール、Ｃ５−８ヘテロアリール及びＣ５−８ヘテロシクリルのそれぞれは、独立に、一つ又はそれ以上のＲで置換されていてもよく；ｎは０、１、２又は３であり；各Ｒは、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ１−３アルキルである。
別の側面において、本明細書には、上述の方法によって調製された式（I）、（II）の化合物、又は式（III）の化合物を含む医薬組成物が提供される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、医薬組成物は、薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント又はビヒクルのうちの少なくとも一つをさらに含む。
本発明のいくつかの実施形態によれば、医薬組成物は追加の治療剤をさらに含み、追加の治療剤は抑うつ障害を治療するために用いられる。
別の側面において、本明細書には、医薬品の製造における、式（I）の化合物、式（II）の化合物、上述の方法によって調製された式（III）の化合物、又は上述の医薬組成物の使用が提供され、その医薬品は罹患体の抑うつ障害を治療するために用いられる。
別の側面において、本明細書には、罹患体の抑うつ障害を治療するために用いられる式（I）の化合物、式（II）の化合物、上述の方法によって調製された式（III）の化合物、又は上述の医薬組成物が提供される。
別の側面において、本明細書には、罹患体の抑うつ障害を治療する方法が提供される。本発明のいくつかの実施形態によれば、その方法は、罹患体に式（I）の化合物、式（II）の化合物、上述の方法によって調製された式（III）の化合物、又は上述の医薬組成物を投与することを含む。
本発明のいくつかの実施形態によれば、前記方法は、追加の治療剤を罹患体に投与することをさらに含み、追加の治療剤は抑うつ障害を治療するために用いられる。
定義及び一般用語
用語「任意の」又は「任意に」は、後に記載される事象又は状況が起こり得るが起こる必要はないこと、及び該記載は、事象又は状況が起こる場合と事象又は状況が起こらない場合とを含むことをいう。
一般的に、用語「置換」は、所与の構造中の一つ又はそれ以上の水素基の、特定の置換基の基による置き換えをいう。特に明記しない限り、任意に置換された基は、当該基の各置換可能な位置で置換基を有し得る。所与の構造中の複数の位置が、特定の群から選択される複数の置換基で置換され得る場合、その置換基は各位置で同一でも異なってもよい。
用語「含む」は開放表現であり、本明細書に開示されている内容を含むが、他の内容を排除するものではないということを意味する。
本明細書の様々な箇所で、本明細書に開示されている化合物の置換基は、群又は範囲で開示されている。本発明はそのような群及び範囲の構成要素のありとあらゆる個々のサブコンビネーションを含むことを特に意図している。例えば、用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキルを個々に開示することを特に意図している。
用語「アルキル」又は「アルキル基」は、１〜２０個の炭素原子の飽和直鎖又は分岐鎖の一価の炭化水素基をいう。特に明記しない限り、アルキル基は１〜２０個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜１０個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキル基は１〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキル基は１〜６個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、アルキル基は１〜４個の炭素原子を含み、さらに他の実施形態において、アルキル基は１〜３個の炭素原子を含む。アルキル基は、任意に、本明細書に開示されている一つ又はそれ以上の置換基で置換される。
アルキル基のいくつかの非限定的な例は、メチル（Me，-CH3）、エチル（Et，-CH2CH3）、ｎ−プロピル（n-Pr，-CH2CH2CH3）、イソプロピル（i-Pr，-CH(CH3)2）、ｎ−ブチル（n-Bu，-CH2CH2CH2CH3）、イソブチル（i-Bu，-CH2CH(CH3)2）、ｓｅｃ−ブチル（ｓ−Ｂｕ，-CH(CH3)CH2CH3）、ｔｅｒｔ−ブチル（t-Bu，-C(CH3)3）、ｎ−ペンチル（-CH2CH2CH2CH2CH3）、２−ペンチル（-CH(CH3)CH2CH2CH3）、３−ペンチル（-CH(CH2CH3)2）、２−メチル−２−ブチル（-C(CH3)2CH2CH3）、３−メチル−２−ブチル（-CH(CH3)CH(CH3)2）、３−メチル−１−ブチル（-CH2CH2CH(CH3)2）、２−メチル−１−ブチル（-CH2CH(CH3)CH2CH3）、ｎ−ヘキシル（-CH2CH2CH2CH2CH2CH3）、２−ヘキシル（-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3）、３−ヘキシル（-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)）、２−メチル−２−ペンチル（-C(CH3)2CH2CH2CH3）、３−メチル−２−ペンチル（-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3）、４−メチル−２−ペンチル（-CH(CH3)CH2CH(CH3)2）、３−メチル−３−ペンチル（-C(CH3)(CH2CH3)2）、２−メチル−３−ペンチル（-CH(CH2CH3)CH(CH3)2）、２，３−ジメチル−２−ブチル（-C(CH3)2CH(CH3)2）、３，３−ジメチル−２−ブチル（-CH(CH3)C(CH3)3）、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等を含むが、それらに限定されるものではいない。
用語「ヘテロ原子」は、一つ又はそれ以上の酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、窒素（Ｎ）、リン（Ｐ）又はケイ素（Ｓｉ）をいい、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、若しくはリン（Ｐ）の任意の酸化形態；第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン及び第四吸アンモニウム塩；或いは複素環上の置換可能な窒素、例えばＮ（例えば、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるＮ）、ＮＨ（例えば、ピロリジニルにおけるＮＨ）又はＮＲ（例えば、Ｎ置換のピロリジニルにおけるＮＲ）を含む。
本明細書において互換的に使用される用語「複素環の」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環」は、３〜１４個の環原子を含む一価又は多価の単環式、二環式又は三環式環系をいい、その一つ又はそれ以上の環原子はヘテロ原子から選択され、ヘテロ原子は本明細書で定義されたとおりであり、そしてそれは完全に飽和しているか一つ又はそれ以上の不飽和単位を含むが、芳香環はヘテロシクリル基中に存在できない。一つの実施形態において、「複素環」、「ヘテロシクリル」又は「複素環の」基は、３〜８員の単環（２〜６個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子、ここでＳ又はＰは、任意に、一つ又はそれ以上の酸素原子で置換されて、ＳＯ、ＳＯ２、ＰＯ又はＰＯ２のような基を得てもよく、かかる環が３員環である場合、環員は１個のみのヘテロ原子を含む）、又は７〜１２員の二環（４〜９個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子であり、ここでそのＳ又はＰは、任意に、一つ又はそれ以上の酸素原子で置換されて、ＳＯ、ＳＯ２、ＰＯ又はＰＯ２等のような基を得てもよい）である。ヘテロシクリル基は、任意に、本明細書に記載されている一つ又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
ヘテロシクリル基は、炭素基又はヘテロ原子基であってもよく、そのうちの-CH2-基は、任意に、-C(=O)-基によって置き換えられてもよい。環の硫黄原子は、任意に、酸化されてＳ−オキシドを形成し得、環の窒素原子は、任意に、酸化されてＮ−オキシドを形成し得る。ヘテロシクリル基のいくつかの非限定的な例は、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、１，３−ジオキソラニル、ジチオラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジチアニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル等を含む。−ＣＨ２−基が−Ｃ（＝Ｏ）−基で置き換えられているヘテロシクリルのいくつかの非限定的な例は、２−オキソピロリジニル、オキソ−１，３−チアゾリジニル、２−ピペリジノニル、３，５−ジオキソピペリジニル、ピリミジンジオニル等を含む。環の硫黄原子が酸化されているヘテロシクリルのいくつかの非限定的な例は、スルホラニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニル等である。ヘテロシクリル基は、任意に、本明細書に記載されている一つ又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
用語「アリール」は、合計６〜１４員環、又は６〜１０員環、又は６員環を有する単環式、二環式又は三環式炭素環系をいい、その系中の少なくとも１つの環は芳香族である。アリール基は、一般に、アリール基の芳香環を介して親分子に結合している必要はない。用語「アリール」は、用語「アリール環」又は「芳香環」と互換的に使用され得る。アリール基の例は、フェニル、ナフチル及びアントラセン等を含み得る。アリール基は、任意に、本明細書に開示されている一つ又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
用語「ヘテロアリール」は、合計５〜１４員環、又は５〜１０員環、又は５〜６員環を有する単環式、二環式又は三環式環系をいい、その系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、その系中の少なくとも１つの環は一つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基は、一般に、アリール基の芳香環を介して親分子に結合している必要はない。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「芳香族複素環式」又は用語「ヘテロ芳香族化合物」と互換的に用いることができる。ヘテロアリール基は、任意に、本明細書に開示されている一つ又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい。一つの実施形態において、ヘテロアリール基は、独立に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールである；別の実施形態において、ヘテロアリール基は、独立に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリールである。
ヘテロアリール基のいくつかの非限定的な例は、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリル及び５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル等、及び以下の二環：ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、プリニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、及びイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル又は４−イソキノリニル）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、又は［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジル等を含むが、これらに限定されない。
用語「立体異性体」は、同一の化学組成を有するが、空間における原子又は基の配置に関しては異なる化合物をいう。立体異性体は、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、配座異性体（回転異性体）、幾何（シス／トランス）異性体、アトロプ異性体等を含む。
用語「互変異性体」又は「互変異性形態」は、異なるエネルギーの構造異性体をいい、低いエネルギーバリヤーを介して相互転換可能なものである。互変異性が可能である場合（例えば、溶液中）、互変異性体の化学平衡に到達し得る。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化等の、プロトンの移動を介した相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再編成による相互変換を含む。ケト−エノール互変異性の具体例は、ペンタン−２，４−ジオン及び４−ヒドロキシペンタ−３−エン−２−オンの互変異性体の相互変換である。互変異性の別の例は、フェノール−ケト互変異性である。フェノール−ケト互変異性の具体例は、ピリジン−４−オール及びピリジン−４（１Ｈ）−オンの互変異性体の相互変換である。特に明記しない限り、本明細書に開示されている化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内にある。
「溶媒和物」は、一種以上の溶媒分子と本明細書に開示されている化合物との会合体又は複合体をいう。溶媒和物を形成する溶媒のいくつかの非限定的な例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン、又はそれらの混合物を含む。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体をいう。
「薬学的に許容され得る塩」は、本明細書に開示されている化合物の有機又は無機塩をいう。薬学的に許容され得る塩は、当該技術分野において周知である。例えば、S.M. Berge et al., describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmacol Sci, 1977, 66, 1-19、これは参照により本明細書に組込まれる。酸により形成される、薬学的に許容され得る非毒性の塩のいくつかの非限定的な例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸等の無機酸と、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸及びマロン酸等の有機酸と、あるいはイオン交換等の技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩を含む。他の薬学的に許容され得る塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファン酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草塩等を含む。適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ＋及び（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。この発明は、また、本明細書に開示されている化合物のいずれもの塩基性窒素含有基の四級化を想定している。水又は油溶性又は分散性生成物は、そのような四級化により得ることができる。アルカリ又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を含む。さらに、薬学的に許容され得る塩は、適切な場合、非毒性アンモニウム、四
級アンモニウム、及びハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、Ｃ１−８スルホン酸塩又はアリールスルホン酸塩等の対イオンを用いて形成されるアミンカチオンを含む。
好ましい実施形態の説明
本発明の実施形態を以下に詳細に説明し、実施形態の例示的な実施形態を添付の図面に示し、各図を通して同一又は類似の参照符号は、同一若しくは類似の要素又は機能的に類似若しくは同一の要素をいう。図面を参照して以下に説明される実施形態は、本発明を例示することを意図しており、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
下記の実施例において、特に明記しない限り、全ての温度はセルシウス度（℃）で示される。試薬は、Aldrich Chemical Company、Arco Chemical Company及び Alfa Chemical Company等の商業用サプライヤーから購入し、特に明記しない限り、さらに精製することなく使用した。一般的な溶剤は、Shantou XiLong Chemical Factory, Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co. Ltd., Guangzhou Reagent Chemical Factory, Tianjin YuYu Fine Chemical Ltd., Tianjin Fuchen Chemical Reagent Factory, Wuhan XinHuayuan Technology Development Co., Ltd., Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd., 及び Qingdao Ocean Chemical Factory等の商業用サプライヤーから購入した。
無水ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、トルエン、及びエチルエーテルは、ナトリウムとともに溶剤を還流させることにより得た。無水ジクロロメタン及び無水クロロホルムは、ジクロロメタン及びクロロホルムを、独立に、水素化カルシウムを備える還流条件で乾燥させることにより得た。酢酸エチル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドは、使用前に無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを用いて行なった。シリカゲル（３００〜４００メッシュ）は、Qingdao Ocean Chemical Factoryから購入した。
1H NMRスペクトルは、Bruker 400 MHz又は600 MHzのNMR分光計で記録した。1H NMRスペクトルは、溶媒としてCDCl3、DMSO-d6、CD3OD又はアセトン-d6（ppmで報告）、及び参照標準としてTMS（0 ppm）又はクロロホルム（7.26 ppm）を用いることによって得た。ピークの多重度を報告した場合、下記略語を用いた：s（singlet、一重線），d（doublet、二重線），t（triplet、三重線），m（multiplet、多重線），ｂｒ（broadened、ブロ−ド），dd（doublet of doublets、二重の二重線），及びｄｔ（doublet of triplets、二重の三重線）。結合定数は、示したときは、ヘルツ（Hz）で報告した。
低分解能質量分析（MS）データは、Agilent 6120四重極HPLC-M（カラムモデル：Zorbax SB-C18, 2.1 x 30 mm，3.5ミクロン，6分，流量0.6 mL／分）で決定した。移動相：5% - 95%（水中0.1%ギ酸）中（ＣＨ３ＣＮ中0.1%ギ酸）、エレクトロスプレ−イオン化（ESI）を用いた。HPLCクロマトグラムは、UV - Vis波長検出器を用いて210/254 nmで記録した。
化合物の純度は、210nm及び254nmのUV検出を備えるAgilent 1260シリーズのpre-HPLC又はCalesep pump 250 pre-HPLC（カラムモデル： NOVASEP 50/80 mm DAC）によって評価した。
以下の略語が、本明細書を通じて使用される。
WTXT ボルチオキセチン
mL ミリリットル
min 分間
g グラム
mg ミリグラム
ng ナノグラム
h 時間
DMF Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Et3N トリエチルアミン
EA，EtOAc 酢酸エチル
CDCl3 重水素化クロロホルム
DMSO ジメチルスルホキシド
Cs2CO3 炭酸セシウム
DMDO-OH ４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン
DCM ジクロロメタン
1N １ｍｏｌ／Ｌ
mL，ml ミリリットル
mmol，mM ミリモル
Tween-20 ツイン−２０
Span-20 スパン−２０
実施例１ １−（２−（（２，４−ジメチルフェニル）チオ）フェニル）ピペラジンステアリン酸塩
Figure 2021107432
合成操作：
100mlの一つ口フラスコへ、WTXT00（4.0g）、アセトン（80mL）及びステアリン酸（4.4g）を加えた。その混合物を50℃に加熱し、30分間攪拌した。混合物は透明であり、0℃に冷却し、固体が析出した。混合物をろ過し、ろ過ケークを45℃で真空乾燥し、化合物（１）（6.4g）を得た。純度：99.95%。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ11.0 (br s, 1H), 6.96-7.02 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.67 (m, 2H), 6.40 (m, 2H), 3.47 (t, 4H), 2.78 (t, 4H), 2.35(s, 6H) 2.23 (m, 2H), 2.0 (br s, 1H),1.56 (m, 2H) , 1.30-1.33 (m, 28H) , 0.96 (t, 3H)。
実施例２ １−（２−（（２，４−ジメチルフェニル）チオ）フェニル）ピペラジンパルミチン酸塩
Figure 2021107432
合成操作：
100mlの一つ口フラスコへ、WTXT00（4.0g）、アセトン（80mL）及びパルミチン酸（3.8g）を加えた。その混合物を50℃に加熱し、30分間攪拌した。混合物は透明であり、0℃に冷却し、固体が析出した。混合物をろ過し、ろ過ケークを真空乾燥して化合物（２）（5.4g）を得た。純度：99.98%。
1HNMR (600 MHz, CDCl3): δ11.0 (br s, 1H), 6.96-7.02 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.67 (m, 2H), 6.40 (m, 2H), 3.47 (t, 4H), 2.78 (t, 4H), 2.35(s, 6H) 2.23 (m, 2H), 2.0 (br s, 1H),1.56 (m, 2H) , 1.30-1.33 (m, 24H) , 0.96 (t, 3H)。
実施例３ １−（２−（（２，４−ジメチルフェニル）チオ）フェニル）ピペラジニル−カルボン酸アセトキシメチル
Figure 2021107432
合成操作：
50mlの反応フラスコへ、CXZJ001707（2.0g）、酢酸ナトリウム（1.26g）及びDMF（20ml）を加えた。その混合物を90℃で15時間攪拌し、反応をTLCによりモニターした。反応が完了したとき、混合物をトルエンで抽出し、水で洗浄し、濃縮した。残渣を0℃、ｎ−ヘプタン（30ml）中で結晶化させ、混合物をろ過した。ろ過ケークを50℃で10時間、真空乾燥して目的化合物（５）（1.2g）を得、HPLCによって検出された純度は97.92%であった。
LC-MS: M+H: 415;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.02 (m, 2H), 6.87 (s, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.67 (m, 2H), 6.40 (m, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 2.35 (s, 6H), 2.01 (s, 3H)。
実施例４ １−（２−（（２，４−ジメチルフェニル）チオ）フェニル）ピペラジンラウリン酸塩
Figure 2021107432
合成操作：
500mlの反応フラスコへ、WTXT（20g）、DCM（200mL）及び水酸化ナトリウム溶液（20mL，25%）を加えた。その混合物を30分間撹拌して透明にし、分配のために静置した。有機相を水（200mL）で洗浄し、水相を捨てた。有機相を濃縮してオイルを得、そのオイルへメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（50mL）を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した後にろ過した。固体を40℃で真空乾燥して、遊離塩基WTXT00（12g）を得た。
100mlの一つ口フラスコへ、WTXT00（4.0g）、アセトン（80mL）及びラウリン酸（3g）を加えた。その混合物を50℃に加熱し、30分間攪拌した。混合物は透明であり、0℃に冷却し、固体が析出した。混合物をろ過し、ろ過ケークを45℃で減圧濃縮し、化合物（３）（3.2g）を得た。純度：99.93%。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ11.0 (br s, 1H), 6.96-7.02 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.67 (m, 2H), 6.40 (m, 2H), 3.47 (t, 4H), 2.78 (t, 4H), 2.35(s, 6H) 2.23 (m, 2H), 2.0 (br s, 1H),1.56 (m, 2H) , 1.30-1.33 (m, 16H) , 0.96 (t, 3H)。
実施例５ １−（２−（（２，４−ジメチルフェニル）チオ）フェニル）ピペラジニルカルボン酸エチル
Figure 2021107432
合成操作：
250mlの反応フラスコへ、WTXT00（5g）、EA（100ml）及びET3N（2.02g）を加えた。その混合物を0℃で撹拌し、クロロギ酸エチル（2.16g）のEA（50ml）溶液を滴下した。滴下後、混合物を反応させＴＬＣにより検出した。反応完了後、混合物を水で２度洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えた。次に混合物を2時間静置し、ろ過した。有機相を濃縮し、残渣へｎ−ヘプタン（30ml）を加えた。得られた混合物を一晩撹拌し、ろ過して、固体を45℃で8時間、真空乾燥して化合物（６）（3.02g）を得た。純度：99.41%。
LC-MS: M+H: 371;
1H NMR (600 MHz, DMSO): δ 7.35 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.12 (m, 3H), 6.92 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 4.12 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.19 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), 1.21 (t, J = 8.0 Hz, 3H)。
実施例６ １−（２−（（２，４−ジメチルフェニル）チオ）フェニル）ピペラジニルカルボン酸（ドデカノイルオキシ）メチル
Figure 2021107432
合成操作：
1000mlの一つ口フラスコへ、WTXT00（20g）、トリエチルアミン（1.8g）及びEA（400mL）を加えた。その混合物を0℃に冷却し、クロロギ酸クロロメチル（10.36g）のEA（200mL）中溶液を混合物に加えた。得られた混合物を2時間撹拌し、原料物質が消失するまで反応をTLCにより検出した。反応混合物を水（200mL）で洗浄し、有機相を濃縮した。その残渣へｎ−ヘプタン（100mL）を加え、混合物を2時間攪拌した後にろ過した。固体を45℃で10時間、真空乾燥して中間生成物CXZJ001707（24.4g）を得、HPLCによって検出された純度は95.30%であった。
50mlの反応フラスコへ、CXZJ001707（3.0g）、炭酸水素ナトリウム（2.0g）、ヨウ化ナトリウム（0.57g）、DMF（20ml）、ラウリン酸（3.0g）を加えた。その混合物を100℃に3時間攪拌した。モニターした反応がほぼ完了した後、その混合物を室温に冷却し、水（30mL）を加えた。粘性の固体が析出し、混合物をトルエン（30mL）で抽出した。有機相を濃縮して化合物（７）（3.0g）を得、HPLCによって検出された純度は97.89%であった。
LC-MS: M+H: 555;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.38 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.98-7.11 (m, 3H),6.91 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.81 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 2.27-2.42 (m, 8H), 1.67 (m, 2H), 1.28 (m, 16H),0.93 (m, 3H)。
実施例７ １−（２−（（２，４−ジメチルフェニル）チオ）フェニル）ピペラジニルカルボン酸（ヘプタデカノイルオキシ）メチル
Figure 2021107432
合成操作：
50mlの反応フラスコへ、CXZJ001707（2.0g）、パルミチン酸（2.62g）、炭酸セシウム（1.67g）及びDMF（26ml）を加えた。その混合物を60℃で17時間撹拌した後、混合物の試料を採取し検出し、反応は完了していた。混合物をトルエンで抽出し、有機相を水で洗浄して濃縮した。残渣をｎ−ヘプタン（20ml）ですりつぶし、混合物をろ過した。ろ過ケークをオーブンで乾燥し、化合物（８）（2.1g）をえた。
LC-MS: M+H: 611;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.38 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.98-7.11 (m, 3H),6.91 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.81 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 2.27-2.42 (m, 8H), 1.67 (m, 2H), 1.28 (m, 24H),0.93 (m, 3H)。
実施例８ １−（２−（（２，４−ジメチルフェニル）チオ）フェニル）ピペラジニルカルボン酸（ステアロイルオキシ）メチル
Figure 2021107432
合成操作：
100mlの反応フラスコへ、CXZJ001707（3.0g）、ステアリン酸（4.37g）、炭酸セシウム（2.50g）及びDMF（40ml）を加えた。その混合物を60℃で15時間撹拌した後、TLCにより検出された反応は完了していた。混合物をトルエンで抽出し、有機相を水で洗浄し、濃縮した。残渣をｎ−ヘプタン（30ml）ですりつぶし、混合物をろ過した。ろ過ケークをオーブンで乾燥して目的化合物（９）（3.5g）を得た。
LC-MS: M+H: 639;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.38 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.98-7.11 (m, 3H),6.91 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.81 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 2.27-2.42 (m, 8H), 1.67 (m, 2H), 1.28 (m, 28H),0.93 (m, 3H)。
実施例９ １−（２−（（２，４−ジメチルフェニル）チオ）フェニル）ピペラジニルカルボン酸（ベンソイルオキシ）メチル
Figure 2021107432
合成操作：
100mlの反応フラスコへ、CXZJ001707（3.9g）、安息香酸（3.36g）、Cs2CO3（2.0g）、及びDMF（40ml）を加えた。その混合物を90℃で4時間攪拌し、TLCによってモニターした反応は完了していた。混合物を水（40ml）で洗浄し、トルエン（40ml）で抽出した。有機相を濃縮した。結晶化のために残渣をｎ−ヘプタン（30ml）ですりつぶした。混合物をろ過した。ろ過ケークを50℃で10時間真空乾燥し、目的化合物（１０）（4.4g）を得、HPLCによって検出された純度は97.6%であった。
LC-MS: M+H: 477;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.14 (d, J=12Hz, 2H), 7.62 (t, J=6Hz,1H), 7.49 (t, J=6Hz ,2H), 7.35 (d, J=12Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.92 (m, 1H), 6.56 (d, J=6Hz,1H), 6.10 (s, 2H),3.06 (m, 4H), 3.73 (s, 4H) , 3.06 (d, J=36Hz ,4H) , 2.38 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H)。
実施例１０ １−（２−（（２，４−ジメチルフェニル）チオ）フェニル）ピペラジニルカルボン酸（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチル
Figure 2021107432
合成操作：
100mlの反応フラスコへ、DMDO-OH（3.0g）、ピリジン（1.9g）及びDCM（25mL）を加えた。溶液を0℃に冷却し、クロロギ酸ニトロフェニル（4.9g)のDCM（25ml）中溶液を、該溶液へ滴下した。添加後、その混合物を室温で一晩反応させ、混合物の試料を検出することによって反応は完了していた。反応混合物を1%水酸化ナトリウム水溶液と塩酸（1N）で洗浄し、有機相を濃縮した。残渣を室温、トルエン（50mL）ですりつぶし、混合物をろ過した。ろ過ケークを45℃で真空乾燥し、中間体CXZJ001713（3g，HPLC純度：97.6%）を得た。
250mlの反応フラスコへ、WTXT00（2.8g）、CXZJ001713（3.0g）及びDMF（60ml）を加えた。その混合物を20℃で3〜4時間攪拌した。試料を採取し検出することによって、反応が基本的に終了したものであった後、混合物へ水（50mL）を滴下し、固体が析出した。混合物をろ過し、固体をイソプロピルエーテル（60mL）へ加えた後、混合物を20℃で一晩撹拌した。得られた混合物をろ過し、固体を45℃で12時間、真空乾燥して白色固体の化合物（１１）（3.4g）を得、HPLCによって検出された純度は97.7%であった。
LC-MS: M+H: 455;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.38 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.03-7.12 (m, 3H), 6.91 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.69 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 2.38 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H)。
実施例１１ １−（２−（（２，４−ジメチルフェニル）チオ）フェニル）ピペラジニルカルボン酸（ブチリルオキシ）メチル
Figure 2021107432
合成操作：
100mlの反応フラスコへ、CXZJ001707（3.0g）、ｎ−ブタン酸（1.35g）、Cs2CO3（2.5g）、及びDMF（40ml）を加えた。その混合物を60℃で12時間攪拌し、TLCによってモニターした反応は完了していた。混合物を水（40ml）で洗浄し、トルエン（40ml）で抽出した。有機相を濃縮して目的化合物（１２）（3.0g）を得、HPLCによって検出された純度は95.9%であった。
LC-MS: M+H: 443;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.02 (m, 2H), 6.87 (s, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.67 (m, 2H), 6.40 (m, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 2.35 (s, 6H), 2.25 (m, 2H) , 1.72 (m, 2H) , 0.96 (m, 3H)。
実施例１２ １−（２−（（２，４−ジメチルフェニル）チオ）フェニル）ピペラジニルカルボン酸（ヘキサノイルオキシ）メチル
Figure 2021107432
合成操作：
100mlの反応フラスコへ、CXZJ001707（2.0g）、ｎ−ヘキシル酸（1.2g）、Cs2CO3（1.66g）、及びDMF（27ml）を加えた。その混合物を60℃で12時間攪拌し、TLCによってモニターした反応は完了していた。混合物を水（40ml）で洗浄し、トルエン（40ml）で抽出した。有機相を濃縮して目的化合物（１３）（2.1g）を得、HPLCによって検出された純度は95.1%であった。
LC-MS: M+H: 471;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.28 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.55 (d, J = 20.0 Hz, 2H), 6.36 (s, 2H), 3.30 (d, J = 15.0 Hz, 8H), 2.40−2.24 (m, 8H), 1.66 (s, 2H), 1.29 (d, J = 40.0 Hz, 4H), 0.89 (s, 3H)。
実施例１３ １−（２−（（２，４−ジメチルフェニル）チオ）フェニル）ピペラジニルカルボン酸（オクタノイルオキシ）メチル
Figure 2021107432
合成操作：
100mlの反応フラスコへ、CXZJ001707（2.0g）、オクタン酸（1.5g）、Cs2CO3（1.66g）、及びDMF（27ml）を加えた。その混合物を60℃で12時間攪拌し、TLCによってモニターした反応は完了していた。混合物を水（40ml）で洗浄し、トルエン（40ml）で抽出した。有機相を濃縮して目的化合物（１４）（2.0g）を得、HPLCによって検出された純度は94.5%であった。
LC-MS: M+H: 499;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.26 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.64−6.47 (m, 3H), 6.33 (s, 2H), 3.30 (d, J = 15.0 Hz, 8H), 2.40−2.22 (m, 8H), 1.66 (s, 2H), 1.29 (d, J = 34.9 Hz, 8H), 0.89 (s, 3H)。
実施例１４ １−（２−（（２，４−ジメチルフェニル）チオ）フェニル）ピペラジニルカルボン酸（デカノイルオキシ）メチル
Figure 2021107432
合成操作：
100mlの反応フラスコへ、CXZJ001707（2.0g）、デカン酸（1.76g）、Cs2CO3（1.66g）及びＤＭＦ（27ml）を加えた。その混合物を60℃で12時間攪拌し、TLCによってモニターした反応は完了していた。混合物を水（40ml）で洗浄し、トルエン（40ml）で抽出した。有機相を濃縮して目的化合物（１５）（2.2g）を得、HPLCによって検出された純度は94.9%であった。
LC-MS: M+H: 527;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.27 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.64−6.48 (m, 3H), 6.34 (s, 2H), 3.30 (d, J = 15.0 Hz, 8H), 2.41−2.22 (m, 8H), 1.66 (s, 2H), 1.29 (d, J = 35.0 Hz, 12H), 0.89 (s, 3H)。
実施例１５ １−（２−（（２，４−ジメチルフェニル）チオ）フェニル）ピペラジニルカルボン酸（テトラデカノイルオキシ）メチル
Figure 2021107432
合成操作：
100mlの反応フラスコへ、CXZJ001707（2.0g）、テトラデカン酸（2.3g）、Cs2CO3（1.66g）及びDMF（27ml）を加えた。その混合物を60℃で12時間攪拌し、TLCによってモニターした反応は完了していた。混合物を水（40ml）で洗浄し、トルエン（40ml)で抽出した。有機相を濃縮して目的化合物（１６）（2.5g）を得、HPLCによって検出された純度は94.2%であった。
LC-MS: M+H: 584;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.28 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.65−6.48 (m, 3H), 6.34 (s, 2H), 3.30 (d, J = 15.0 Hz, 8H), 2.42−2.18 (m, 8H), 1.66 (s, 2H), 1.35−1.22 (m, 20H), 0.89 (s, 3H)。
実施例１６ １−（２−（（２，４−ジメチルフェニル）チオ）フェニル）ピペラジンパモ酸塩
Figure 2021107432
合成操作：
100mlの一つ口フラスコへ、WTXT00（2.0g）、アセトン（80mL）及びパモ酸（5.7g）を加えた。その混合物を60℃に加熱し、30分間攪拌した。混合物は透明であり、0℃に冷却し、固体が析出した。混合物をろ過し、ろ過ケークを45℃で減圧濃縮して化合物（４）（6.2g）を得た。純度：99.4%
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.43 (s, 2H), 8.13 (s, 2H), 7.80 (s, 2H), 7.41−7.13 (m, 8H), 6.89 (s, 4H), 6.67−6.46 (m, 6H), 4.82 (s, 2H), 3.46 (s, 8H), 2.81 (s, 8H), 2.32 (d, J = 15.0 Hz, 12H), 1.88 (s, 2H)。
生物学的試験データ
分析用のLC/MS/MSシステムは、Agilent 1200シリーズ真空脱ガス炉、バイナリーシリンジポンプ、ウェルプレート自動試料採取装置、カラムインキュベーター、及びエレクトロスプレ−イオン化（ESI）源を備えるAgilent G6430三段四重極質量分析計からなる。定量分析はMRMモードで実施し、MRM変換のパラメータを表Ａに示した。
Figure 2021107432
Agilent Poroshell HPH-C18，2.1×50mm，2.7μMのカラムを分析に使用し、20μLの試料を注入した。分析条件：移動相は、（2mMのギ酸アンモニウム＋0.1%ギ酸）（Ａ）及び（メタノール＋2mMのギ酸アンモニウム＋0.1%ギ酸）（Ｂ）であった。流量は、0.3mL／分であった。移動相のグラジエントを表Ｂに示した。
Figure 2021107432
また、分析用のAgilent 6330シリーズLC/MS/MS分光計は、G1312Aバイナリーシリンジポンプ、G1367A自動試料採取装置及びMS/MS検出器を備えていた；LC/MS/MSではESI源を使用した；各分析物を適切なカチオンモデルで処理し、標準溶液を用いてMRM変換によって最適に分析した。Agilent Poroshell HPH-C18カラムを分析の間使用し、そのサイズは100×4.6mm内径（I.D.）、5μMであった。移動相は、（2mMのギ酸アンモニウム＋0.1%ギ酸）（Ａ）及び（メタノール＋2mMのギ酸アンモニウム＋0.1%ギ酸）（Ｂ）であった。流量は、0.3mL／分であった；カラム温度は40℃に維持した；20μLの試料を注入した。
例Ａ ヒト肝ミクロソームにおける安定性
ヒト肝ミクロソームインキュベーションシステムを使用した。典型的なインキュベーション混合物は、ヒト又はラット肝ミクロソーム（0.5mgタンパク質/mL）及び目的化合物（1μM）からなる。化合物をDMSOに溶解し、アセトニトリル及び水で希釈した後、肝ミクロソーム及びリン酸カリウム緩衝液（pH=7.4）の混合物と混合した。上記操作の全てを湿った氷上で行なった。そして、試料溶液を37℃の恒温インキュベーター中でインキュベートした。異なる時点（0及び60分）で、反応を氷冷アセトニトリルの添加によって停止させた。その変換に対するエステラーゼの効果を主に調べた。試料は、LC/MS/MS分析まで-80℃で保存した。
ヒト肝ミクロソームインキュベーション混合物中における活性アリールチオフェニルピペラジン化合物に変換された本発明の化合物の量は、LC/MS/MS法によって決定した。
表１は、ヒト肝ミクロソームにおけるいくつかの実施例の安定性試験のデータを列挙する。表１に示されるように、本発明の化合物は、ヒト肝ミクロソーム中でインキュベートした後に、活性アリールチオフェニルピペラジン化合物に変換することができる。
Figure 2021107432
例Ｂ： ラットへの筋肉内注射による一定量の本発明の化合物の投与後の薬物動態学的評価
分析用のLC/MS/MSシステムは、Agilent 1200シリーズ真空脱ガス炉、バイナリーシリンジポンプ、ウェルプレート自動試料採取装置、カラムインキュベーター、及びエレクトロスプレ−イオン化（ESI）源を備えるAPI4000三段四重極質量分析計からなる。定量分析はMRMモードで実施し、MRM変換のパラメータを表Ａに示した。
Figure 2021107432
Waters XBridgeTM C18，2.1×30mm，3.5μMのカラムを分析に使用し、20μLの試料を注入した。分析条件：移動相は、（2mMのギ酸アンモニウム＋0.1%ギ酸）（Ａ）及び（メタノール＋2mMのギ酸アンモニウム＋0.1%ギ酸）（Ｂ）であった。流量は、0.5mL／分であった。移動相のグラジエントを表Ｂに示した。
Figure 2021107432
また、分析用のAPI4000シリーズLC/MS/MS分光計は、G1312Aバイナリーシリンジポンプ、G1367A自動試料採取装置及びMS/MS検出器を備えていた；LC/MS/MS分光計ではESI源を使用した。各分析物を適切なカチオンモデルで処理し、標準溶液を用いてMRM変換によって最適に分析した。Waters XBridgeTM C18を分析の間使用し、そのサイズは2.1×30mm，3.5μMであった。移動相は、（2mMのギ酸アンモニウム＋0.1%ギ酸）（Ａ）及び（メタノール＋2mMのギ酸アンモニウム＋0.1%ギ酸）（Ｂ）であった。流量は、0.5mL／分であった；カラム温度は40℃に維持した；15μLの試料を注入した。
本発明は、ラットにおける本発明の一連の化合物の薬物動態試験を評価する。本発明の
化合物を、粉砕、ふるい分け等の前処理を施した後、ツイン−２０及び／又はスパン−２０を水に溶解及び分散させることによって形成された混合物に加え、均一に分散させ、一定の体積に固定した；懸濁剤をボールミルで粉砕した後、投与した。動物に、筋肉注射によってボルチオキセチン溶液（17.5mg/kg）及びボルチオキセチン化合物の懸濁液（75mg/kg）を与えた。投与後、全血を0.25、1、2、5、7、24、48、72、96、120、148、及び196時間で採取し、血漿を分離して試験用に凍結した。そして、血漿を12,000で2分間遠心分離した。血漿試料を採取し、LC/MS/MS分析まで-20℃又は-70℃で保存した。表２は、ラットにおける本発明の一連の化合物のＰＫデータを列挙する。本発明の化合物は、良好な薬物動態特性を有し、理想ピーク時間（Tmax）、半減期（T1/2）及び暴露（AUClast）を含めて、溶液と比較して持続放出において異なる傾向を示し、吸収及び放出曲線は溶液と比較して比較的平坦であり、Tmaxは6〜26時間であり、196時間におけるボルチオキセチンの血中濃度は7ng/mLを超えて維持することができる。ラットへの筋肉注射後の本発明のいくつかの化合物の平均薬物−時間曲線を図１に示す。
Figure 2021107432
さらに、用語「第１」及び「第２」は便宜的に使用されているにすぎず、相対的な重要性を示す若しくは暗示する、又は示される技術的特徴の数を暗に示すと解釈されるべきではない。従って、「第１」又は「第２」を定義する特徴は、暗示的又は暗黙的のいずれかで、特徴のうちの少なくとも１つを含み得る。本発明の説明において、「以上」の意味は、特に明記しない限り、少なくとも２つ、例えば２つ、３つなどである。
この明細書を通じて「実施形態」、「いくつかの実施形態」、「一つの実施形態」、「別の例」、「例」、「具体例」、若しくは「いくつかの例」というときは、実施形態若しくは例に関して記載される、個々の特徴、構造、材料、若しくは特性が、本開示の少なくとも一つの実施形態若しくは例に含まれることを意味する。すなわち、この明細書を通じて様々な所における「いくつかの実施形態において」、「一つの実施形態において」、「実施形態において」、「別の例において」、「例において」、「具体例において」、若しくは「いくつかの例において」のような語句の出現は、必ずしも、本開示の同じ実施形態若しくは例をいうものではない。さらに、個々の特徴、構造、材料、若しくは特性は、一つ又はそれ以上の実施形態若しくは例において、いずれもの適切な様態で組み合わせることができる。また、当業者であれば、互いに矛盾しない限りにおいて、本明細書又はその特徴の異なる実施形態や実施例を統合して組み合わせることが可能である。
例示的な実施形態を示し、記載したが、上記実施形態は本開示を限定するようには解釈され得ず、変更、代替、及び修飾が、本開示の精神、原理、及び範囲を逸脱することなしに、実施形態においてなされ得るということは当業者によって認識されるものである。

Claims (17)

  1. 式（I）
    Figure 2021107432
     の化合物。
    式中、ＨＸはＣ１０−２０脂肪酸又はパモ酸である。
  2. ＨＸは、ステアリン酸、パルミチン酸、ラウリン酸又はパモ酸である、請求項１に記載の化合物。
  3. 以下の構造のうちの少なくとも一つを有する請求項１に記載の化合物。
    Figure 2021107432
  4. 式（II）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、若しくは薬学的に許容され得る塩。
    Figure 2021107432
     式中、
    Ｘ１は、結合又は-(CH2)n-であり；
    Ｙは、結合又は
    Figure 2021107432
     であり；
    Ｙが結合であるとき、ＺはＣ２−１０アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ５−１０ヘテロシクリルであり、ここで、任意にＣ２−１０アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール及びＣ５−１０ヘテロシクリルのそれぞれは、独立に、一つ又はそれ以上のＲで置換されていてもよく；
    Ｙが
    Figure 2021107432
     であるとき、
    ＺはＣ１−２０アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ５−１０ヘテロシクリルであり、ここで、任意にＣ１−２０アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール及びＣ５−１０ヘテロシクリルのそれぞれは、独立に、一つ又はそれ以上のＲで置換されていてもよく；
    ｎは１、２、３、４又は５であり;
    各Ｒは、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルであり；
    ただし、Ｘ１が結合であり、Ｙが結合であるとき、Ｚはｔｅｒｔ−ブチルではない。
  5. Ｙが結合であるとき、Ｚはエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、Ｃ５−８ヘテロアリール、Ｃ５−８ヘテロシクリルであり、ここで、任意にエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、Ｃ５−８ヘテロアリール及びＣ５−８ヘテロシクリルのそれぞれは、独立に、一つ又はそれ以上のＲ基で置換されていてもよく；
    ｎは１、２又は３であり；
    各Ｒは、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ１−３アルキルである請求項４に記載の化合物。
  6. Ｙが結合であるとき、ＺはＣ２−５直鎖アルキル、Ｃ５−７ヘテロアリール、Ｃ５−７ヘテロシクリルであり、ここで、任意にＣ２−５直鎖アルキル、Ｃ５−７ヘテロアリール及びＣ５−７ヘテロシクリルのそれぞれは、独立に、一つ又はそれ以上のＲで置換されていてもよく；
    ｎは１、２又は３であり；
    各Ｒは、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ１−３アルキルである請求項４に記載の化合物。
  7. Ｙが
    Figure 2021107432
     であるとき、ＺはＣ１−２０アルキル、フェニル、Ｃ６−８アリール、Ｃ５−８ヘテロアリール、Ｃ５−８ヘテロシクリルであり、ここで、任意にＣ１−２０アルキル、フェニル、Ｃ６−８アリール、Ｃ５−８ヘテロアリール及びＣ５−８ヘテロシクリルのそれぞれは、独立に、一つ又はそれ以上のＲで置換されていてもよく；
    ｎは１、２又は３であり；
    各Ｒは、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ１−３アルキルである請求項４に記載の化合物。
  8. 以下の構造のうちの一つを有する請求項４に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、若しくは薬学的に許容され得る塩。
    Figure 2021107432
    Figure 2021107432
  9. （１）式（ａ）の化合物と式（ｂ）の化合物とを接触させて式（ｃ）の化合物を得ること；
    （２）式（ｃ）の化合物と式（ｄ）の化合物とを接触させて式（III）の化合物を得ること；
    を含む、請求項４〜８のいずれか１項に記載の化合物を調製する方法。
    式中、
    Ｘ１は、結合又は-(CH2)n-であり；
    各Ｒ１は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
    Ｚは、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ６−１０ヘテロアリール、Ｃ５−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロシクリルであり、ここで、任意にＣ１−２０アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール及びＣ５−１０ヘテロシクリルのそれぞれは、独立に、一つ又はそれ以上のＲで置換されていてもよく；
    ｎは１、２、３、４又は５であり；
    各Ｒは独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルである。
    Figure 2021107432
  10. Ｚは、Ｃ１−２０アルキル、フェニル、Ｃ６−８アリール、Ｃ５−８ヘテロアリール、Ｃ５−８ヘテロシクリルであり、ここで、任意にＣ１−２０アルキル、フェニル、Ｃ６−８アリール、Ｃ５−８ヘテロアリール及びＣ５−８ヘテロシクリルのそれぞれは、独立に、一つ又はそれ以上のＲで置換されていてもよく；
    ｎは１，２又は３であり；
    各Ｒは、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ１−３アルキルである請求項９に記載の方法。
  11. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、請求項４〜８のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項９若しくは１０に記載の方法によって調製された化合物を含む医薬組成物。
  12. 薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント又はビヒクルのうちの少なくとも一つをさらに含む請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 追加の治療剤をさらに含み、前記追加の治療剤は抑うつ障害を治療するために用いられる請求項１１又は１２に記載の医薬組成物。
  14. 医薬品の製造における、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、請求項４〜８のいずれか１項に記載の化合物、請求項９若しくは１０に記載の方法によって調製された化合物、又は請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用であって、前記医薬品は罹患体の抑うつ障害を治療するために用いられる該使用。
  15. 罹患体の抑うつ障害の治療における、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、請求項４〜８のいずれか１項に記載の化合物、請求項９若しくは１０に記載の方法によって調製された化合物、又は請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
  16. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、請求項４〜８のいずれか１項に記載の化合物、請求項９若しくは１０に記載の方法によって調製された化合物、又は請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物を罹患体に投与することを含む罹患体の抑うつ障害を治療する方法。
  17. 抑うつ障害を有する罹患体に追加の治療剤を投与することをさらに含み、前記追加の治療剤は抑うつ障害を治療するために用いられる請求項１６に記載の方法。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017167180A1 (zh) * 2016-03-29 2017-10-05 上海华汇拓医药科技有限公司 沃替西汀的帕莫酸盐及其晶型
CN112424177B (zh) * 2018-06-20 2024-05-03 Vio制药公司 一种用于制备沃替西汀和沃替西汀中间体的一锅式有机假催化c-h活化方法
WO2021115372A1 (zh) * 2019-12-10 2021-06-17 江苏恩华药业股份有限公司 一种沃替西汀前药及其应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009541216A (ja) * 2006-06-16 2009-11-26 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 認識機能障害（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）を治療するための、組み合わされたセロトニン再取り込み、５−ＨＴ３および５−ＨＴ１Ａ活性を有する化合物としての１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジン
WO2014191548A1 (en) * 2013-05-31 2014-12-04 Lek Pharmaceuticals D.D. New process for the synthesis of 1-(2-((2,4-dimethylphenyl)thio)phenyl)piperazine
WO2016004908A1 (en) * 2014-07-08 2016-01-14 Zentiva, K.S. Method of preparing vortioxetine
US20160145224A1 (en) * 2014-11-21 2016-05-26 Dipharma Francis S.R.L. Process for the preparation of an antidepressant and the intermediates thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB507565A (en) * 1937-12-10 1939-06-12 May & Baker Ltd Process for the preparation of amidine derivatives
CN100457738C (zh) 2001-12-20 2009-02-04 H·隆德贝克有限公司 芳氧基苯基和芳硫基苯基衍生物
TW200848411A (en) 2007-03-20 2008-12-16 Lundbeck & Co As H Novel therapeutic uses of 1-[2-(2, 4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]-piperazine
CN103087060B (zh) * 2011-10-28 2016-08-03 华东理工大学 高活性哌虫啶异构体及其制备方法
NZ722096A (en) 2011-12-15 2016-11-25 Alkermes Pharma Ireland Ltd Prodrugs of secondary amine compounds
CN104829558B (zh) * 2014-02-10 2020-03-03 江苏豪森药业集团有限公司 二芳基硫醚胺类化合物的制备方法
EP3141543B8 (en) 2014-05-09 2022-06-08 Shanghai Syncores Technologies Inc. Ltd. Vortioxetine intermediate and synthesis process thereof
WO2016079751A2 (en) 2014-11-17 2016-05-26 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of vortioxetine and polymorphs thereof
CN105461656A (zh) * 2015-11-11 2016-04-06 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种制备沃替西汀的新工艺
WO2017125504A1 (en) * 2016-01-20 2017-07-27 Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh Polymorphic forms of vortioxetine hydrobromide tert-butanolate
WO2017162536A1 (en) 2016-03-21 2017-09-28 H. Lundbeck A/S Vortioxetine prodrugs
WO2017167180A1 (zh) * 2016-03-29 2017-10-05 上海华汇拓医药科技有限公司 沃替西汀的帕莫酸盐及其晶型

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009541216A (ja) * 2006-06-16 2009-11-26 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 認識機能障害（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）を治療するための、組み合わされたセロトニン再取り込み、５−ＨＴ３および５−ＨＴ１Ａ活性を有する化合物としての１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジン
WO2014191548A1 (en) * 2013-05-31 2014-12-04 Lek Pharmaceuticals D.D. New process for the synthesis of 1-(2-((2,4-dimethylphenyl)thio)phenyl)piperazine
WO2016004908A1 (en) * 2014-07-08 2016-01-14 Zentiva, K.S. Method of preparing vortioxetine
US20160145224A1 (en) * 2014-11-21 2016-05-26 Dipharma Francis S.R.L. Process for the preparation of an antidepressant and the intermediates thereof

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