CN1961877B - 一种治疗戒断综合征的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种用于治疗阿片类物质戒断综合征的药物组合物，包括药用载体，其活性成份为吲哚衍生物或其盐。本药物组合物具有以下优点：毒性小；疗效明显；无成瘾性；用药方便、安全。

Description

一种治疗戒断综合征的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种用于治疗戒断综合征的药物组合物，具体的说，涉及一种用于治疗阿片类物质戒断综合征的吲哚衍生物或其盐。

背景技术

阿片类物质的滥用可产生严重的成瘾性，一旦停用即可出现痛苦异常的戒断症状，对机体损害较大。吸食这类毒品所带来的公共卫生和社会问题日渐突出，吸毒并由吸毒引起的社会问题已成为当今国际社会的毒瘤。因此探索防治阿片类物质依赖性和戒断综合征的措施和办法是人们一直努力的方向。

目前治疗药物主要有两大类，一类为以阿片受体为主要作用靶点的替代药物，另一类是非替代药物。前者主要是用同类药物进行替代，仍然避免不了该类药物的不良反应，所用药物包括美沙酮、丁丙诺啡、纳曲酮等。后者包括作用于₂受体的药物(如可乐定、洛非西丁等)、DA₂受体的药物(氯丙嗪、舒必利等)以及M受体的药物(东莨菪碱)。还有一些中药复方制剂，具有一定的治疗效果。总体而言，目前戒毒药物并不多，不良反应较大，难以长期使用。如现在使用最多的药物美沙酮，也存在久服易成瘾的问题。因此，研究新型防治阿片类物质依赖性导致的戒断综合征药物将具有重要的社会和经济意义。

褪黑素(melatonin，美洛托宁)是体内的活性物质，具有明显的调节生理节律、镇静和镇痛作用，在体内具广泛的生理调节作用，且无明显的耐受性和依赖性。据报道，腹腔注射褪黑素(30mg/kg或90mg/kg)对吗啡或海洛因依赖小鼠或大鼠催促戒断症状具有一定的治疗作用[中国药理学通报，1998；(44)72～74]。但美洛托宁治疗戒断综合征的总体效果一般，且需要腹腔注射给药，目前也无该类制剂在临床上用于治疗戒断综合征的文献报道。考虑到美洛托宁通过MT受体介导，在体内有广泛的生理调节作用，包括中枢神经系统、植物神经系统和内分泌系统，因此合成结构与美洛托宁类似的吲哚衍生物，筛选出强的MT激动剂，观察衍生物对戒断症状的治疗效果。

发明内容

本发明的目的是提供一类新的治疗戒断症状的药物组合物。

具体的说，本发明提供了一种用于治疗阿片类物质戒断综合征的药物组合物，包括药用载体，其特征在于活性成份为如下所示的吲哚衍生物或其盐：

其中，R选自-CH₂CH₂OCOR₂、-CH₂CH₂COOR₂、-CH₂CH₂NHCOR₂、-CH₂CH₂CONHR₂或-CH₂CH₂NHSO₂R₂；

R₁和R₂各自独立地选自C_1-4低级烷基；X为卤素原子。

上述的药物组合物，其活性成分的结构中，R优选-CH₂CH₂NHCOR₂；R₁和R₂优选C_1-2低级烷基；X优选氯或溴原子。

在本发明的实施例中，还提供了一种更优选的活性成分结构，其中R优选-CH₂CH₂NHCOR₂；R₁、R₂优选甲基，X优选溴原子，即2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺。

本发明所述戒断综合征主要是指服用毒品、麻醉药品、精神药品或酒精后产生的成瘾性行为，这些药品包括阿片、可卡因、海洛因、大麻、甲基苯丙胺、吗啡、芬太尼、度冷丁、安定、氯胺酮等。除前述常见毒品和药物以外，乙醇、尼古丁等通过多次作用于机体中枢神经系统，使机体对相应药物产生依赖，也能成瘾(即俗称酒瘾和烟瘾)。成瘾后，如戒断，初期主要表现为以身体不适为主的停药症状，又称生理性成瘾；长期戒断则主要激发对使用药物的心理渴望或压力诱导下的复发，又称心理性成瘾。网络成瘾，又称网络依赖，或网络成瘾综合征(简称IAD)，是指在个人生活中占据统治地位的持久和频繁、反复发作的上网行为，并已对社会、职业、财产及家庭价值观念与义务造成损害。网络成瘾的成瘾机制类似毒瘾成瘾机制，同样可以产生躯体依赖症状，如注意力不集中、手心出汗、容易激怒等不适症状。

从机制上分析，各类成瘾性因素起始作用部位不同，作用于中枢神经的启动也途径不同(如以多巴胺能传递为主的腹侧被盖-伏膈核-前额叶皮层为主的通路，又称为中枢奖赏通路和中枢的海马、杏仁核、下丘脑等结构)，但最终都产生强迫性的药物寻求行为。根据进化的观点和生命运动高效率的观点，机体不可能以多种形式或多区域分别产生这种药物寻求行为，很可能在中枢神经系统可能存在控制这一行为的最后公路。基于这一理论，有可能发明一种药物对上述多种成瘾(毒品、酒、烟或网络等)导致的戒断综合征产生积极的治疗作用。因此，本发明提供的药物组合物亦可用于前述成瘾癖行为的治疗。

上述药用载体是指药学领域常规载体，例如稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂等，还可加入其他辅剂如甜味剂。

上述吲哚衍生物的盐是指其药学上可接受的盐，例如与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸形成的盐，或是与柠檬酸、酒石酸、马来酸等有机酸形成的盐。术语C_1-4低级烷基是指具有1～4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基或乙基。

本发明的药物组合物可通过口服、吸入、皮下植入、透皮吸收或胃肠外给药方式施用于需要治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规固体制剂如片剂、粉剂、胶囊剂等，制成液体制剂如水或糖浆剂等。用于胃肠外给药可制成注射剂或粉针剂。也可采用现代制剂技术制备为微囊、微球、骨架片、溶蚀片、漂浮片等达到速释、缓释、长效等目的。

本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域常规方法制备。例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后制成所需制剂。

本发明的药物组合物优选含有重量比为0.1％～99.5％的活性成分，最优选含有重量比为0.5％～95％的活性成分。本药物组合物的使用量可根据用药途径、患者年龄、体重疾病严重程度等变化，日剂量0.01～10mg/kg体重，可以一次或多次施用。

本发明所提供的治疗戒断症状的药物组合物具有以下优点：1)毒性小，无明显不良反应；2)疗效明显，对吗啡依赖小鼠催促戒断症状具有显著治疗作用；3)无成瘾性；4)用药方便、安全。

具体实施方式

为了更好的理解本发明，下面以2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺(BM)的药理试验及结果说明其效果，但是本发明并不仅仅局限于这些实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，但所作改动或修改的等价形式同样落在本申清权利要求书所限定的范围之内。

实施例一：2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺的合成

将N-溴代丁二酰亚胺(NBS，0.89g，5mM)在搅拌下缓慢加入至美乐托宁(1.16g，5mM)的无水乙酸溶液中，通氮气室温搅拌3小时，冰水冷却，用50％氢氧化钠中和至中性，得到油状悬浮产物。水相用氯仿萃取四次后，合并有机相，用饱和氯化钠溶液处理有机相后加无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到黄褐色油状粗品。粗品经硅胶柱进行柱层析(流动相：乙酸乙酯-环己烷＝8∶2)得到产物，用乙酸乙酯-环己烷溶液重结晶，得到产物，mp：145-149℃。

实施例二：急性毒性试验

1小鼠的急性毒性试验

军事医学科学院实验动物中心生产昆明种小鼠，日龄35-40天，雌雄各半，雌性小鼠体重19.8±0.7g，雄性小鼠体重21.0±0.6g。给药方法：给药途径为灌胃。实验动物禁食12小时，受试药均按等容积不等给药浓度一次灌胃，容积为0.5ml/只。

药后动物懒动，不进食，20分钟后呈醉酒状，进而卧笼不动直至死亡或恢复。剂量越大越明显。活存动物于药后1-3天恢复正常。

小鼠一次灌胃2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺，雌性动物LD50为1067mg/kg；雄性动物LD50为1028mg/kg(相当于临床拟用量的6276倍和6047倍)，雌雄动物LD50无明显差别。

各给药组活存动物体重增长无明显变化。

2.比格犬急性毒性试验

军事医学科学院医学动物中心繁殖的比格犬，年龄4-5个月。试验动物进行药前值指标检查后禁食12小时，口服给药。试验动物观测一般药物反应、心电图、外周血有形成份、血清化学。若有濒死或死亡动物则即时尸解，并取主要脏器进行组织病理学检查。试验动物若无死亡或明显毒性变化，则试验观察两周。

本药在比格犬的毒性很低，测不出近似致死剂量，最高非致死剂量大于4.80g/kg。

实施例三：对吗啡依赖小鼠催促戒断症状的治疗作用

昆明种小鼠，由军事医学科学院实验动物中心繁殖，二级。雌雄各半，体重为20±2g。盐酸吗啡注射液(沈阳第一制药厂制造，批号：040102，规格：1ml:10mg)，盐酸纳络酮注射液(北京四环医药科技股份有限公司生产，批号：0403251，规格：1ml:0.4mg)，2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺，为军事医学科学院放射与辐射医学研究所药物化学研究室合成。实验用器材包括注射器、烧杯、天平、灌胃器、计时器和计数器。

试验分成模型对照组、2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺低剂量2.5mg/kg组、中剂量5mg/kg组和高剂量10mg/kg组。盐酸吗啡注射液，按不同剂量要求配成所需浓度。盐酸纳络酮注射液剂量为6mg/kg，按0.2ml/10g体重所需的浓度配制。2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺和对照品美洛托宁按剂量要求配制。

吗啡模型的建立：小鼠进动物实验室后先适应环境2d，然后分别将小鼠置于5000ml烧杯中，将未经试验即自行跳跃的小鼠剔除。合格小鼠分为模型对照组、不同给药组和阳性对照品组，每组20只，雌雄各半。各组小鼠均皮下注射吗啡2d至依赖形成。第一天注射5次，吗啡剂量分别为8，16，25，50，75mg/kg，第二天注射2次，剂量均为75mg/kg。第二天注射吗啡的同时，给与小鼠灌胃，空白对照组灌服生理盐水，给药组5mg/kg，阳性对照组50mg/kg。在末次注射吗啡立即灌服不同剂量的2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺和阳性对照品美洛托宁。在末次注射吗啡3h后，腹腔注射盐酸纳络酮6mg/kg催瘾。立即将小鼠放在初筛时所用的烧杯中，记录10min内小鼠的跳跃次数，观察前爪颤动、湿狗样抖动等症状发生。

结果发现，2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺能明显减少吗啡依赖小鼠经纳洛酮催促小鼠跳跃次数，呈剂量依赖性，同时高剂量组的其他戒断症状(如前爪颤动、湿狗样抖动)也明显减少，表明2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺能明显减轻啡依赖小鼠催促的戒断症状。

表12-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺(BM)对纳络酮催促后小鼠戒断症状的影响

注：采用t检验，与模型对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01，^***P＜0.001

实施例四：对吗啡依赖大鼠催促戒断症状的治疗作用

Wistar大鼠44只，♀

兼有，体重200±10g，由军事医学科学院实验动物中心繁殖，二级。盐酸吗啡注射液(沈阳第一制药厂制造，批号：040102，规格：1ml:10mg)，盐酸纳络酮注射液(北京四环医药科技股份有限公司生产，批号：0403251，规格：1ml:0.4mg)，2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺，为军事医学科学院放射与辐射医学研究所药物化学研究室合成。实验用器材包括注射器、烧杯、天平、灌胃器、计时器和计数器。

大鼠随机分成4组，皮下注射(sc)盐酸吗啡，每日2次(8:00，16:00)，d1吗啡的剂量为20mg/kg/d，以后每天按20mg/kg递增，d5剂量为100mg/kg/d共5d，于末次注射盐酸吗啡3h后腹腔注射(ip)盐酸纳洛酮(4mg/kg)，观察其30min内全部戒断症状并记分，以后分别在末次注射盐酸吗啡24h、96h后ip盐酸纳洛酮(4mg/kg)，观察方法和指标同上。结果见表2。结果表明，2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺能明显减少吗啡依赖大鼠经纳洛酮催促引起的戒断症状。

表22-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺(BM)对纳络酮催促后大鼠戒断症状的影响

注：采用t检验，与模型对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01，^***P＜0.001

实施例五：成瘾性试验

二级昆明种小鼠，18-22g，雌雄各半。二级SD大鼠，190-280g。用大鼠戊四唑诱导惊厥试验、大鼠自然戒断试验、小鼠听源性诱导惊厥试验、大鼠条件性位置偏爱试验和大鼠药物辨别试验评价了2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺产生身体依赖性和精神依赖性的潜力。

结果表明2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺在试验剂量下，没有产生明显的身体依赖性和精神依赖性。

大鼠戊四唑诱导试验：从惊厥反应率看，阳性药苯巴比妥产生明显的惊厥反应，表明该组大鼠对苯巴比妥产生了明显的身体依赖性。而2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺在日剂量达到800mg/kg时，也没有产生明显的惊厥反应，表明在该剂量下大鼠对2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺没有形成身体依赖性。

小鼠铃声刺激诱导试验：苯巴比妥组小鼠在由铃声刺激诱导惊厥试验中，产生明显的惊厥反应，特别是在戒断的第2天(P＜0.01)，表明小鼠对苯巴比妥产生明显的身体依赖性。而2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺大剂量达1000mg/kg时小鼠也没有产生明显的惊厥反应，表明在该剂量下，小鼠对2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺没有产生明显的身体依赖性。

实施例六：制剂

1.片剂

2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺片剂如下：

2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺    10g

乳糖                        60g

淀粉                        30g

羧甲基淀粉钠                3g

硬脂酸镁                    0.6g

HPMC(羟丙基甲基纤维素)    适量

制备：将处方中的原料药与辅料，包括2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺、乳糖、淀粉等过80目筛，混匀，用2％HPMC水溶液，制粒，干燥，整粒，加入处方量的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，混匀，压片，得到白色光泽片剂，每片含10mg的2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺。

2.颗粒剂

2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺颗粒剂如下：

2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺    10g

乳糖                        100g

淀粉                        100g

HPMC(羟丙基甲基纤维素)      适量

制备：将处方中的原料药与辅料，包括2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺、乳糖、淀粉等过80目筛，混匀、用2％HPMC水溶液稀释，制粒，干燥、分装，每袋含10mg的2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺。

3.胶囊剂

2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺胶囊剂如下：

2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺    10g

乳糖                        100g

淀粉                        50g

硬脂酸镁                    0.8g

HPMC(羟丙基甲基纤维素)      适量

制备：将处方中的原料药与辅料，包括2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺、乳糖、淀粉等过80目筛，混匀、用2％HPMC水溶液，制粒，干燥，与硬脂酸镁混匀，分装于胶囊中，每粒含10mg的2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺。

4.注射剂

2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺注射剂如下：

2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺    10mg

麻油(或油酸乙酯)            2ml

制备：称取处方量原料药，加注射用油，微热搅拌使溶解，过滤，灌封于安瓿中，灭菌，得成品，每支含10mg的2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺。

Claims (4)

1.一种药物组合物在制备治疗戒断综合征的药物中的用途，其特征在于药物组合物的活性成份为如下所示的吲哚衍生物或其药用盐，包括药用赋形剂或载体。

其中，R选自-CH₂CH₂NHCOR₂、-CH₂CH₂CONHR₂或-CH₂CH₂NHSO₂R₂；

R₁和R₂各自独立地选自C_1-4低级烷基；X为卤素原子。

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于活性成分的结构中，R选自-CH₂CH₂NHCOR₂；R₁和R₂各自独立地选自C_1-2低级烷基；X为氯或溴原子。

3.如权利要求1所述的用途，其特征在于活性成分的结构中，R选自-CH₂CH₂NHCOR₂；R₁、R₂为甲基；X为溴原子。

4.下式的2-溴-N-乙酰基-5-甲氧色胺在制备治疗戒断综合征药物中的用途。