CN102088854A - 作为细胞毒素剂的药物化合物及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
公开了作为细胞毒素剂的化合物。本发明的化合物可以用于治疗其中存在异常细胞失控生长和扩散的各种临床症状。
Description
相关申请的交叉引用
本专利申请要求2008年7月11日提交的美国临时专利申请61/079,887的优先权,其全部内容在此参考并入。
技术领域
本发明属于药物化学领域。特别是本发明涉及作为细胞毒素剂的化合物。本发明也涉及这些化合物作为有效治疗抗癌剂的用途。
背景技术
癌症是世界上常见的死因。每年有大约一千万新的病例出现,全世界12%的死亡是癌症引起的,这使癌症成为第三大死因。世界卫生组织,国家癌症控制计划:政策与管理指南(第2版,2002)。
虽然在癌症治疗方面已有所进步,但至今为止主要治疗方法包括手术、放疗和化疗。化疗据说是用于治疗那些转移的癌症和特别恶性生长的癌症。现在临床使用的大多数癌症化疗剂是细胞毒素。细胞毒素剂通过损害或杀死快速生长的细胞来产生作用。理想的细胞毒素剂对癌症和肿瘤细胞具有特异性,同时不影响正常细胞。不幸的是还未被发现任何理想的细胞毒素剂。作为代替,靶向作用于特别快速分裂细胞(肿瘤和正常细胞)的制剂被使用。
因此,对医疗保健研究人员来说发现新的有效的癌症治疗方法是优先重要的。对癌细胞具有细胞毒性同时对正常细胞仅有轻微影响的物质是非常需要的。由于这个原因,本领域仍然需要新型有效的化疗剂。
发明简介
本发明涉及(2-氨基甲基喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)甲基胺)是细胞毒素剂的发现。因此,(2-氨基甲基喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)甲基胺)可以用于治疗或延缓响应于细胞毒素剂的疾病和失调的发作。
因此,本发明一方面涉及使用本发明化合物,通过将所述化合物体内或体外给药于温血动物的,特别是哺乳动物的,细胞来治疗或改善肿瘤和癌症。
(2-氨基甲基喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)甲基胺)是新的化合物。因此,本发明另一方面提供了新的化合物。
本发明另一方面提供了可用于治疗响应于细胞毒素的失调的药物组合物,该药物组合物含有有效量的本发明所述化合物,优选为与一种或多种可药用的载体或稀释剂混合。
本发明的另一方面提供了本发明新型化合物的制备方法。
除非另有说明,所有在此使用的技术和科学术语都与本发明所属领域普通技术人员一般理解的意思相同。虽然与本发明所述方法和物质相似的或等同的方法和物质可以用于实践或测试本发明,但合适的方法和物质如下所述。当发生冲突时,由本说明书,包括定义有决定性。另外,物质、方法和实施例仅用于说明,不限制范围。
本发明的其它特征和优点将通过以下具体描述和权利要求显现。
发明内容
本发明所述化合物被发现是强烈和高效的细胞毒素剂。因此,该化合物可以用于治疗响应于细胞毒素剂的疾病和失调。
本发明的上述各种方法可以通过以下实施或者包括:用有效剂量的根据本发明的化合物处理体外细胞或温血动物,特别是哺乳动物,更特别是人。在此使用的短语“用...化合物...治疗”表示向细胞或动物给药该化合物,或向细胞或动物给药该化合物或另一种试剂以导致在该细胞内或该动物内存在或生成该化合物。优选的,本发明方法包括向体外细胞或温血动物,特别是哺乳动物,更特别是人给药药物组合物,所述药物组合物包含有效量的根据本发明的药物组合物。
具体的说,本发明方法包括使用有效量的(2-氨基甲基喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)甲基胺)处理体外细胞或温血动物,特别是哺乳动物,更特别是人。
本发明包括所有的立体异构体、该立体异构体的外消旋混合物和单独的对映体。它们可根据本领域普通技术人员熟知的方法分离。
可药用的加成盐例子包括无机和有机酸式加成盐,无机和有机碱式加成盐。
在本发明化合物中,任何连接的氢原子的标识也包括在同一位置连接的氘原子。氘原子取代氢原子在本领域是常规的,见美国专利号5,149,820和7,317,039。所述氘化产生的化合物与其氢化物的功能有时会不同,但偶尔会使化合物的性质相对于未氘化形式产生有益的变化。例如,在某些例子中,氘原子取代特定的连接的氢原子使所述氘化化合物的分解代谢相对于未氘化的化合物大大减缓,以致于所述氘化化合物在给药该化合物的个体中展现出显著增长的半衰期。当所述氢化化合物的分解作用是通过细胞色素P450系统介导时更是如此,Kushner et al.,Can.J.Physiol.Pharmacol.(1999)77:79-88。
本发明所述化合物可以通过本领域普通技术人员熟知的方法或通过本发明所述的新方法制备。在某一实施例中,化合物(2-氨基甲基喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)甲基胺)或其可药用的盐通过以下方法制备,该方法包括使4-氯-2-氯甲基喹唑啉或其盐与(4-甲氧基苯基)甲基胺或其盐在合适的条件下用合适的试剂,反应生成第一中间体(2-氯甲基喹唑啉-4-基)(4-甲氧基苯基)甲基胺或其盐。所述方法进一步包括使所述第一中间体与苯邻二甲酰亚胺盐在合适的条件下用合适的试剂,反应生成第二中间体2-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]喹唑啉-2-基甲基}异吲哚-1,3-二酮或其盐。所述方法进一步包括使第二中间体与胺碱在合适的条件下用合适的试剂,反应生成(2-氨基甲基喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)甲基胺)或其可药用的盐。
在某一实施例中,化合物(2-氨基甲基喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)甲基胺)或其可药用的盐通过以下方法制备,该方法包括使2,4-二氯-喹唑啉或其盐与4-甲氧基-N-甲基苯胺或其盐在合适的条件下用合适的试剂,反应生成第一中间体(2-氯喹唑啉-4-基)(4-甲氧基苯基)甲基胺或其盐。所述方法进一步包括使所述第一中间体与氰盐在合适的条件下用合适的试剂,反应生成第二中间体4-[(4-甲氧基苯基)-甲基氨基]-喹唑啉-2-腈或其盐。所述方法进一步包括在合适条件下用合适的试剂,还原所述第二中间体中的氰基,从而生成(2-氨基甲基喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)甲基胺)或其可药用的盐。
在另一些实施例中,(2-氨基甲基喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)甲基胺)可以通过以下方案1-2中所示的反应制备。
方案1:
方案2:
常规:1H NMR记录于400MHz。使用泰里达因依斯柯公司的硅柱进行MPLC。制备TLC板为硅胶GF 1000μm 20x20cm(Analtech 02013)。制备RPLC通常在C18柱上进行,使用梯度为(含0.01%TFA的乙腈)对(含0.01%TFA的水)。
方案1:
2-氯甲基-3H-喹唑啉-4-酮:用HCl(12N,10mL,120mmol)处理含有邻氨基苯甲酸甲酯(10.0mL,77.3mmol)和氯乙腈(5.5mL,87.1mmol)的二氧杂环乙烷(150mL)溶液。获得的悬浮液回流过夜。将悬浮液冷却至室温(rt)并通过真空过滤收集固体并用正己烷洗涤。获得的固体悬浮于H2O并用NaHCO3中和。通过真空过滤收集固体并真空干燥,产生8.864g(59%)白色固体状标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.6(s(br),1H),8.13(ddd,1H),7.85(ddd,1H),7.69(ddd,1H),7.56(ddd,1H),4.56(s,2H);LC-MS(ESI+;195([M+H]+))。
4-氯-2-氯甲基喹唑啉:用Hünig’s碱(19mL,109mmol)和POCl3(8.8mL,96.1mmol)处理含2-氯甲基-3H-喹唑啉-4-酮(12.27g)的甲苯悬浮液(200mL)并加热至65℃过夜。将反应冷却至室温并分层,用甲苯萃取底层,合并顶层并用冷H2O和饱和NaHCO3洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。通过梯度MPLC纯化(SiO2,120g柱,EtOAc/正己烷,0-100%)获得9.72g(69%)白色固体状标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.33(ddd,1H),8.05-8.22(m,2H),7.93(ddd,1H),4.97(s,2H);LC-MS(ESI+;213([M+H]+))。
(2-氯甲基喹唑啉-4-基)(4-甲氧基苯基)甲基胺盐酸盐:用HCl(12M,1.5mL,18mmol)处理含4-氯-2-氯甲基喹唑啉(7.383g,35.0mmol)和(4-甲氧基苯基)甲基胺(4.837g,35.3mmol)的i-PrOH(50mL)悬浮液并在室温下搅拌2小时。通过真空过滤收集产生的固体,产生10.367g(85%)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.80-7.94(m,2H),7.40-7.80(m,2H),7.26-7.34(m,1H),7.07-7.15(m,2H),6.83(br d,1H),4.94(s,2H),3.83(s,3H),3.72(s,3H);LC-MS(ESI+;314([M+H]+))。
2-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]喹唑啉-2-基甲基}异吲哚-1,3-二酮:将含(2-氯甲基喹唑啉-4-基)(4-甲氧基苯基)甲基胺盐酸盐(10.367g,16.2mmol)和K2CO3(2.25g,16.3mmol)的DMF(50mL)悬浮液加热1小时至70℃。降低反应温度至室温,加入邻苯二甲酰亚胺钾(6.004g,32.5mmol)并加热反应2小时至70℃。降低反应温度至室温,用EtOAc稀释,H2O和5%NaOH洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。通过梯度MPLC(SiO2,EtOAc/正己烷 0-100%)纯化残留物,产出8.56g(68%)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.95-8.02(m,2H),7.87-7.94(m,2H),7.55-7.60(m,2H),7.18-7.22(m,2H),7.02-7.12(m,1H),6.94-7.01(m,2H),6.88(dt,1H),4.95(s,2H),3.77(s,3H),3.26(s,3H)。高分辨质谱(ES)计算C25H21N4O3(M+H)425.1608为425.1604。
2-(氨基甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基喹唑啉-4-胺:用水合肼(hydrazine mono-hydrate)(3.0mL,61.8mmol)处理含2-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]喹唑啉-2-基甲基}异吲哚-1,3-二酮(8.561g,20.2mmol)的EtOH(100mL)溶液并加热2小时至60℃。降低反应温度至室温,加入HCl(2N,50mL)并加热反应30分钟至60℃。在降低至室温后,过滤去除固体。浓缩滤液,用5%NaOH碱化并用CH2Cl2萃取。合并有机层,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。通过梯度反相MPLC(含0.1%TFA的MeCN/H2O)和上述自由碱的再萃取来纯化残留物,产生3.10g(52%)标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.76(d,1H),7.54(ddd,1H),7.08-7.16(m,2H),6.95-7.05(m,2H),6.86-6.94(m,2H),4.07(s,2H),3.84(s,3H),3.60(s,3H),2.00(s(br),2H).13C NMR(CDCl3)δ165.9,162.0,158.2,152.2,141.6,132.0,128.2,127.6,126.5,124.4,115.5,115.4,55.7,49.1,43.0。高分辨质谱(ES)计算C17H18N4O(M+H)295.1553为295.1506。
方案2:
2,4-二氯-喹唑啉:加热1H-喹唑啉-2,4-二酮(10g,62mmol),POCl3(50mL,546mmol)和N,N-二甲基苯胺(1mL,7.9mmol)悬浮液用于回流18小时。将反应混合物降至室温,缓慢倒在冰上并用CH2Cl2萃取。将合并的萃取物通过Na2SO4过滤并浓缩,产生4.2g(34%)白色固体状2,4-二氯-喹唑啉。
(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺盐酸盐:将含2,4-二氯-喹唑啉(1g,5mmol)和4-甲氧基-N-甲基苯胺(0.823g,6mmol)的i-PrOH(17mL)HCl(12M,10滴)溶液在室温下搅拌过夜。过滤所述反应并用i-PrOH洗涤,真空干燥获得1g(66%)白色固体状标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.65(d,1H),7.7(t,1H),7.23(d,2H),7.18(t,1H),7.08(d,2H),6.75(d,1H),3.9(s,3H)3.8(s,3H)。
4-[(4-甲氧基苯基)(甲基)氨基]喹唑啉-2-腈:将腈化钠(16mg,0.34mmol)和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(9mg,0.084mmol)加入含(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)-甲基胺盐酸盐(56mg,0.17mmol)的1mL DMSO和0.5mL 2-丙醇溶液中。在35℃下搅拌加热混合物一天。用5mL水和10mL乙酸乙酯稀释该溶液。水洗有机层,然后干燥并浓缩。获得的粗产品通过硅胶柱色谱法纯化从而获得标题化合物(34mg,70%)。1H NMR(CDCl3)δ7.85(d,1H,J=8.4Hz),7.64(t,1H,J=6.8Hz),7.14(m,3H),6.96(m,3H),3.86(s,3H),3.61(s,3H);LC-MS(ESI+;291([M+H]+))。
(2-氨基甲基喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)甲基胺):将含4-[(4-甲氧基苯基)-甲基氨基]-喹唑啉-2-腈(22mg,0.076mmol),位于碳(11mg)上的10%钯,浓缩HCl(0.05mL)的1mL氯仿和5mL甲醇混合物在氢气中(1atm)搅拌过夜。将溶液通过硅藻土垫,之后浓缩。获得的粗产品通过MPLC纯化(SiO2/梯度含(1∶1∶8 Et3N∶MeOH∶EtOAc)的EtOAc)产生标题化合物(20mg,90%)。1H NMR(CDCl3)δ7.74(d,1H,J=8.4Hz),7.53(t,1H,J=6.8Hz),7.11(d,2H,J=8.8Hz),7.00(m,2H),6.90(d,2H,J=8.8Hz),4.06(s,2H),3.83(s,3H),3.59(s,3H);LC-MS(ESI+;295([M+H]+))。
本发明重要的一方面在于发现(2-氨基甲基喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)甲基胺)是细胞毒素剂。因此(2-氨基甲基喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)甲基胺)可以用于治疗响应于细胞毒素的疾病。例如(2-氨基甲基喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)甲基胺)可以用于治疗带有异常细胞失控生长和扩散的多种临床症状,如瘤形成或癌症。癌症的例子包括但不限于特定的疾病如霍奇金氏病,非霍奇金淋巴瘤,急性淋巴细胞性白血病,慢性淋巴细胞白血病,多发性骨髓瘤,神经母细胞瘤,乳腺癌,卵巢癌,肺癌,维耳姆斯氏肿瘤,宫颈癌,睾丸癌,软组织肉瘤,原发性巨球蛋白血症,膀胱癌,慢性粒细胞白血病,原发性脑肿瘤,恶性黑素瘤,小细胞肺癌,胃癌,结肠癌,恶性胰腺胰岛瘤,恶性类癌肿瘤,绒毛膜癌,蕈样肉芽肿,头或颈部癌,骨源性肉瘤,胰腺癌,急性粒细胞白血病,毛细胞白血病,神经母细胞瘤,横纹肌肉瘤,卡波西氏肉瘤,泌尿生殖系统癌,甲状腺癌,食道癌,恶性高血钙症,宫颈增生,肾细胞癌,子宫内膜癌,真性红细胞增多症,原发性血小板增多症,肾上腺皮质癌,皮肤癌和前列腺癌。重要的是,(2-氨基甲基喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)甲基胺)可用于治疗原发性癌或用于治疗转移性癌症,如转移性脑癌。
因此,本发明包括多种类型癌症的治疗方法,包括对需要所述治疗的动物给药有效剂量的(2-氨基甲基喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)甲基胺)或其可药用的盐类,其中所述治疗方法可以用于治疗当前的癌症。这些癌症是以异常细胞的不受控制的生长和扩散为特点的一批癌症疾病。
在实施本发明的治疗方法中,对表现一种或多种这些肿瘤疾病症状的个体施用含有有效治疗浓度的化合物的有效量组合物,所述组合物经过配制供口服、静脉内、局部和外用来治疗肿瘤性疾病和其它疾病,包括多种癌症。所述有效量能有效的降低,改善或消除肿瘤疾病的一种或多种症状。治疗特定疾病的化合物的有效量是足以改善或者以一定方式减少与该疾病有关的症状的量。该量可以作为单一剂量施用,或者可以按照一种使它增效的给药方案施用。(2-氨基甲基喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)甲基胺)的有效量可以治愈疾病,但是通常为了改善疾病症状而施用。通常需要反复给药,以实现希望的疾病症状的改善或疾病的治愈。
本发明另一方面提供了药物组合物,其含有与一种或多种可药用的载体或稀释剂相混合的,有效量的(2-氨基甲基喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)甲基胺)或其可药用的盐。
在某一个实施例中,提供了一种药物组合物,其含有与可药用载体相组合的(2-氨基甲基喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)甲基胺)或其可药用的盐。
本发明的另一个实施例涉及有效抑制肿瘤形成的组合物,其包含产生细胞毒素剂作用的(2-氨基甲基喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)甲基胺)或其可药用的盐,加上至少一种已知癌症化疗剂或所述化疗剂的可药用的盐,。可用于联合疗法的已知癌症化疗剂的例子包括但不限于烷化剂、抗有丝分裂剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、RNA/DNA抗代谢产物、DNA抗代谢产物、EGFR抑制剂、蛋白体抑制剂和抗体。
在实施本发明方法时,本发明化合物可以与至少一种已知化疗剂一起作为单一药物组合物的一部分给药。或者本发明化合物可以分离至少一种已知的癌症化疗剂进行给药。在一实施例中,本发明化合物和至少一种已知癌症化疗剂基本上同时给药,也就是说,这些化合物同时或先后给药,只要这些化合物同时在血液中达到治疗水平即可。在另一实施例中,本发明化合物和至少一种已知癌症化疗剂按照它们各自的剂量方案给药,只要最终这些化合物在血液中达到治疗水平即可。
本发明的另一个实施例涉及有效抑制肿瘤形成的组合物,其包含本文所述,产生细胞毒素剂作用的化合物与至少一种已知可用于治疗的抗体、生长因子、细胞因子、或任意与细胞表面结合的分子通过生物缀合而成的生物缀合物。抗体和其它分子将协助递送本文所述化合物至其靶点,并能提高化合物作为抗癌剂的功效。所述生物缀合物也可以增加治疗有效性抗体的抗癌作用。
类似地,本发明的另一个实施例涉及有效抑制肿瘤形成的组合物,其包含本文所述的,产生细胞毒素剂作用的,与放射疗法组合的化合物或者该化合物的可药用盐。在这个实施例中,本发明化合物可以与放射疗法在相同时间或不同时间给药。
本发明的另一个实施例涉及手术后有效处理癌症的组合物,其包含本文所述的,产生细胞毒素剂作用的化合物或者本文所述化合物的可药用盐。本发明也涉及治疗癌症的方法,该方法通过手术去除癌症,然后用一种本文所述药物组合物处理动物。
支架植入法已经成为新的标准血管成形术工艺。不过,支架内再狭窄仍然是冠状支架固定的主要限制。借助药物的局部给药以局部血管生物学的药理学调控为目标的新方法已经开发。这使药物能够在精确的血管损伤部位与时间应用。大量具有抗增殖性质的药理学试剂目前正处于临床研究中,包括放线菌素D、雷帕霉素或紫杉醇涂覆的支架(Regar E.,et al.Br.Med.Bull.59:227-248(2001))。因此,抗增殖的细胞凋亡诱导剂可用作预防或减少支架中再狭窄的治疗剂。
多药耐药性(MDR)是化疗失败的主要原因。药物耐药性通常原因是药物被ATP-结合框(ABC)转运蛋白从细胞里以ATP-依赖性方式排出。特别是,ABC转运蛋白ABCB1(MDR-1,P糖蛋白)、ABCC1(MRP1)和ABCG2(BCRP,MXR)通常在耐药性肿瘤中被过度表达,因而可能是耐药性的起因。与大多数对杀死耐药性癌细胞无效的标准抗癌药相比,本发明化合物有效杀死耐药性癌细胞。因此,本发明化合物可用于治疗耐药性癌症。
因此,本发明的另一个重要的方面在于出人意料的发现本发明化合物即使在耐药性癌细胞中也是强烈和高效的细胞毒素剂。这使化合物能够抑制耐药性癌细胞的生长和繁殖并在耐药性癌细胞中导致细胞死亡。具体的说,本发明化合物不是多药耐药性转运蛋白如Pgp-1(MDR-1),MRP-1和BCRP的底物。这是非常出人意料的,因为许多商用疗法都是MDR转运蛋白的底物。
因此,本发明的另一方面是上述本发明方法和化合物应用于治疗或改善已经对其它抗癌药产生耐药性的肿瘤。在本发明这方面的某一实施例中,本发明化合物对已用另一种抗癌药治疗的癌症患者给药。在另一个实施例中,本发明化合物对已用另一种抗癌药治疗并且没有响应或者已形成这类其它抗癌化合物耐药性的患者给药。在另一个实施例中,本发明化合物对已用另一种抗癌药治疗并且所述其它抗癌药难以治疗的患者给药。本发明化合物可以用于治疗不响应于或耐药于任意其它抗癌剂的患者的癌症。这类其它抗癌剂的例子包括烷化剂、抗有丝分裂剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、RNA/DNA抗代谢产物、EGFR抑制剂、血管生成抑制剂、微管蛋白抑制剂、蛋白体抑制剂等。
本发明范围内的药物组合物包括所有这样的组合物,其中本发明化合物的含量能有效实现其预期目的。尽管个体的需要各不相同,不过每种组份的最佳有效量范围的确定属于本领域的普通技术。本发明化合物对动物、例如哺乳动物口服给药的剂量通常可以是0.0025至50mg/kg体重每天或者可以对需要的哺乳动物给药本发明化合物可药用盐的等价量。优选地,本发明化合物或其可药用盐的等价量的口服给药剂量为约0.01至约10mg/kg体重。就肌内注射而言,剂量总体是口服剂量的约一半。例如,适合的肌内剂量将是约0.0025至约25mg/kg体重,最优选约0.01至约5mg/kg体重。如果也给药已知癌症化疗剂,其给药量为有效实现其预期目的量。这类已知癌症化疗剂对癌症有效的量是本领域技术人员熟知的。
单元口服剂量可以包含约0.01至约50mg、优选约0.1至约10mg本发明化合物,或其可药用盐的等价量。单元剂量可以每天施用一次或多次,为一片或多片,每片含有约0.1至约10mg、便利的约0.25至50mg化合物或其盐或其溶剂化物。
在外用制剂中,本发明化合物的浓度可以是约0.01至100mg每克载体。
除了作为化学原料施用该化合物以外,本发明化合物也可以作为药物制备物的一部分给药,其中含有适合的可药用载体,包含赋形剂和助剂,它们有利于化合物加工成可以药用的制备物。优选地,制备物、特别是可以口服给药和可以用于优选给药类型的那些制备物、例如片剂、糖衣片和胶囊剂,以及可以直肠给药的制备物、例如栓剂,以及适合于注射或口服的溶液,含有约0.01%至99%、优选约0.25%至75%活性化合物,以及赋形剂。
在本发明范围内也包括本发明化合物的无毒性可药用盐。酸加成盐是通过将本发明化合物的溶液与可药用无毒性酸的溶液混合生成的。碱盐是通过将本发明化合物的溶液与可药用无毒性碱的溶液混合生成的。
本发明药物组合物可以对任意可能体验本发明化合物有益效果的动物给药。在这类动物中首要的是哺乳动物,例如人和兽医动物,不过本发明不打算受此限制。
本发明药物组合物优选为口服给药,同时本发明药物组合物可以借助任意实现其预期目的的方法和途径给药。例如,给药可以借助肠胃外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、透皮、口腔、鞘内、颅内、鼻内、直肠或外用途径。作为替代选择或者并行地,给药可以借助口服途径。口服和通过其它途径给药的剂量将依赖于受体的年龄、健康与体重、并行治疗的种类(如果有的话)、治疗的频率和所需效果的属性。
本发明药物制备物是以本身已知的方式制造的,例如借助常规的混合、粒化、糖衣片、溶解或冻干过程。因而,口用药物制备物可以通过以下方法获得,合并活性化合物与固体赋形剂,如果需要或必要的话在加入适合的助剂后,可选地研磨所得混合物和加工颗粒混合物,得到最终的混合物用于制备片剂或锭剂芯。
适合的赋形剂确切地有:填充剂、纤维素制备物和/或磷酸钙以及粘合剂。如果需要,可以加入崩解剂,如淀粉以及羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或者藻酸或其盐。辅料首先是流动调节剂和润滑剂。糖衣片芯带有适合的包衣,如果需要包衣耐受于胃液。为此,可使用浓缩糖溶液,其可选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。为了形成耐受胃液的包衣,使用适合的纤维素制备物溶液。可以向片剂或糖衣片包衣中加入染料或色素,例如用于鉴别或者为了描绘活性化合物剂量的组合。
其它可以口用的药物制备物包括由明胶制成的推入配合式胶囊剂以及由明胶和增塑剂制成的软密封胶囊剂。推入配合式胶囊剂可以含有颗粒形式的活性化合物,它可以与填充剂、粘合剂和/或润滑剂和可选的稳定剂混合。在软胶囊剂中,活性化合物优选地溶解或悬浮在适合的液体中,例如脂肪油或液体石蜡。另外,可以加入稳定剂。
可以直肠使用的可能的药物制备物包括例如由一种或多种活性化合物与栓剂基质的组合组成的栓剂。适合的栓剂基质例如有天然或合成的甘油三酸酯、或者石蜡烃。另外,也有可能使用由活性化合物与基质的组合组成的直肠明胶胶囊剂。可能的基质材料包括例如液体甘油三酸酯、聚乙二醇或石蜡烃。
适合于非口服给药的制剂包括活性化合物的水溶性形式的水溶液、例如水溶性盐和碱性溶液。另外,活性化合物的悬浮液可以作为适当的油性注射悬浮液给药。适合的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油或者合成的脂肪酸酯。水性注射悬浮液可以含有增加悬浮液粘度的物质。可选地,悬浮液也可以含有稳定剂。
按照本发明的一个方面,在外用和非口服制剂中采用本发明化合物,用于治疗皮肤癌症。
借助适当载体的选择,本发明外用组合物优选配制成油剂、霜剂、洗剂、软膏剂和类似制剂。适合的载体包括植物或矿物油、白矿脂(白色软石蜡)、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子醇(大于C12)。优选的载体是那些可以溶解活性成份的载体。也可以包括乳化剂、稳定剂、湿润剂和抗氧化剂,如果需要也可以包括赋予颜色或香味的试剂。另外,在这些外用制剂中可以采用透皮渗透增强剂。这类增强剂的例子参见美国专利号3,989,816和4,444,762。
霜剂优选地由矿物油、自乳化蜂蜡与水的混合物配制而成,在该混合物中混合有溶解在少量油、例如杏仁油中的活性成份的混合物。这种霜剂的典型例子包括约40份水、约20份蜂蜡、约40份矿物油和约1份杏仁油。
软膏剂可以通过将含活性成份的植物油、例如杏仁油的溶液与温软的石蜡混合,再使混合物冷却来配制。这种软膏剂的典型例子包括约30%质量杏仁油和约70%质量白软石蜡。
下列实施例是本发明方法和组合物的说明而非限制。常见于临床疗法中的各种条件和参数的其它适合的修改和调整以及对于本领域普通技术人员而言为显而易见的均属于本发明的精神和范围内。
实施例1
细胞毒素剂的鉴定
P388小鼠白血病细胞系源自马里兰州费雷德里克市的美国国立癌症研究所。P388细胞培养于补充有10%胎牛血清,2mM Glutamax,1mM丙酮酸钠,0.1mM非必需氨基酸和10mM HEPES的RPMI-1640中。细胞在37℃、湿度5%的CO2环境下生长。指数生长的P388细胞以5000细胞/孔接种在96孔平底酶标板上(康宁,Costar#3595)。二十四小时后,受试化合物以100nM,33.3nM,11.1nM,3.7nM,1.23nM,0.4nM和0.13nM的最终浓度被加入到细胞中。72小时后通过ATP-Lite分析系统检测细胞内ATP确定细胞存活力。化合物对细胞存活力的影响通过比较暴露于受试化合物的细胞的ATP水平与暴露于DMSO的细胞的ATP水平计算。所需的能抑制50%生长的化合物浓度(IC50)是用相对ATP水平与化合物浓度的半对数图来计算的。将该半对数图调整到S形剂量反应曲线后,数据通过Prism软件(GraphPad;圣地亚哥,加利福尼亚州)来进行分析。
(2-氨基甲基喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)甲基胺)的P388IC50值被发现为20nM。因此,本发明化合物被确定为细胞毒素剂,且因此可用于治疗上述讨论的多种疾病和失调。
实施例2
多药耐药性细胞分析
化合物在多药耐药性细胞中的细胞毒性通过向过量表达多药耐药泵MDR-1细胞系给药化合物并确定细胞系的存活力确定。P388/ADR细胞系已知是过量表达多药耐药泵MDR-1(也被称为P-糖蛋白-1;Pgp-1)。
P388/ADR细胞系源自美国菌种保藏中心(马纳萨斯,弗吉尼亚州)并保存在补充有10%FCS,10单位/ml青霉素和链霉素,2mM Glutamax和1mM丙酮酸钠(Invitrogen公司,卡尔斯巴德,加利福尼亚州)的RPMI-1640介质中。为了分析化合物,细胞以1.5x104细胞/孔的密度被接种在96孔板上。细胞被允许粘附在板上过夜,之后与最终浓度为0.13nM至10uM的化合物培养72个小时。之后使用ATP-lite试剂(珀金埃尔默,福斯特市,加利福尼亚)评估细胞存活力。Wallac Topcount发光读数仪(珀金埃尔默,福斯特市,加利福尼亚)读取平板,并由Prism软件产生结果图片(Graphpad软件公司,圣地亚哥,加利福尼亚州)。通过可变斜率非线性回归分析获得IC50浓度值。
(2-氨基甲基喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)甲基胺)的P388/MDR IC50值发现为18nM。因此,(2-氨基甲基喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)甲基胺)被确定为多药耐药性细胞的细胞毒素剂,且因此可用于治疗耐药性癌症病人的上述讨论的多种疾病和失调。
实施例3
注射制剂
(2-氨基甲基喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)甲基胺)(活性化合物)的注射制剂可以根据以下方法制备。将5mg活性化合物溶于聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS),PEG-400,乙醇和苯甲醇混合物中。加入D5W使总体积为50mL并混合溶液。获得的溶液通过0.2μm一次性过滤单元进行过滤并保存在25℃。通过改变活性化合物在混合物中的比例或者改变溶液的总量制备不同浓度和体积的溶液。
实施例4
片剂
(2-氨基甲基喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)甲基胺)(活性化合物)片剂可以根据以下方法制备。将100mg活性化合物与100mg乳糖混合,加入适量水用于干燥,干燥混合物,之后将混合物与50mg玉米淀粉,10mg氢化植物油和10mg聚乙烯吡咯烷酮混合。将获得的颗粒压缩成片。通过改变活性化合物在混合物中的比例或者改变药片的总质量可以制备不同浓度的药片。
实施例5
胶囊剂
含有100.0mg(2-氨基甲基喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)甲基胺)(活性化合物)的胶囊剂可以根据以下方法制备。将100mg活性化合物与200mg微晶纤维素和100mg玉米淀粉混合。之后在混合物中掺合400mg硬脂酸镁并将获得的混合物装入明胶胶囊中。不同浓度的剂量可以通过改变活性化合物与可药用的载体的比例或改变胶囊的大小来制备。
说明书中提及的所有公开出版物和专利申请体现了本发明所属领域普通技术人员的水平。所有的公开出版物和专利申请作为参考并入本文就如同每一篇单独的公开出版物或专利申请被特定的单独的表示作为参考并入一样。仅仅提及公开出版物和专利申请不必然构成承认其为本申请的对比文献。
虽然为了理解清楚,使用说明和例子具体描述了上述发明,但是在附加的权利要求范围内进行某些改变或修饰是显而易见的。
Claims (15)
1.化合物(2-氨基甲基喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)甲基胺)或所述化合物可药用的盐。
2.含有可药用的载体和有效量的如权利要求1所述的化合物的药物组合物。
3.如权利要求2所述的药物组合物,进一步包括除权利要求1所述化合物外至少一癌症化疗剂或所述至少一癌症化疗剂可药用的盐。
4.如权利要求3所述的药物组合物,其中所述至少一癌症化疗剂选自烷化剂、抗有丝分裂剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、RNA/DNA抗代谢产物、DNA抗代谢产物、EGFR抑制剂、蛋白体抑制剂、抗体及其组合。
5.有效抑制肿瘤形成的组合物,所述组合物包括与至少一可用于治疗的抗体,生长因子,细胞因子或与细胞表面结合的分子生物缀合的权利要求1所述的化合物。
6.一种治疗或改善肿瘤或癌症的方法,所述方法包括用有效量的化合物(2-氨基甲基喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)甲基胺)或其可药用的盐处理细胞或温血动物。
7.如权利要求6所述的方法,进一步包括给药除所述化合物外至少一癌症化疗剂或所述至少一癌症化疗剂可药用的盐。
8.如权利要求7所述的方法,其中所述至少一癌症化疗剂选自烷化剂、抗有丝分裂剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、RNA/DNA抗代谢产物、DNA抗代谢产物、EGFR抑制剂、蛋白体抑制剂、抗体及其组合。
9.如权利要求6所述的方法,进一步包括在用所述化合物处理同时或不同时间施用放射治疗。
10.如权利要求6所述的方法,其中治疗所述温血动物癌症进一步包括手术去除所述癌症,然后对所述温血动物给药有效量所述化合物。
11.如权利要求6所述的方法,其中所述癌症包括耐药性癌。
12.如权利要求6所述的方法,其中所述癌症包括原发性癌。
13.如权利要求6所述的方法,其中所述癌症包括转移性癌。
14.一种制备化合物(2-氨基甲基喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)甲基胺)或其可药用的盐的方法,所述方法包括:
使4-氯-2-氯甲基喹唑啉或其盐与(4-甲氧基苯基)甲基胺或其盐,在合适的条件下用合适的试剂,反应生成第一中间体(2-氯甲基喹唑啉-4-基)(4-甲氧基苯基)甲基胺或其盐
使所述第一中间体与苯邻二甲酰亚胺盐在合适的条件下用合适的试剂,反应生成第二中间体2-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]喹唑啉-2-基甲基}异吲哚-1,3-二酮或其盐;和
使所述第二中间体与胺碱在合适的条件下用合适的试剂,反应生成(2-氨基甲基喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)甲基胺)或其可药用的盐。
15.一种制备化合物(2-氨基甲基喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)甲基胺)或其可药用的盐的方法,所述方法包括:
使2,4-二氯-喹唑啉或其盐与4-甲氧基-N-甲基苯胺或其盐在合适的条件下用合适的试剂,反应生成第一中间体(2-氯喹唑啉-4-基)(4-甲氧基苯基)甲基胺或其盐;
使所述第一中间体与氰盐在合适的条件用合适的试剂,反应生成第二中间体4-[(4-甲氧基苯基)-甲基氨基]-喹唑啉-2-腈或其盐;和
在合适条件,合适的试剂下还原所述第二中间体中的氰基,从而生成(2-氨基甲基喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基苯基)甲基胺)或其可药用的盐。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103896860A (zh) * | 2012-12-25 | 2014-07-02 | 通化济达医药有限公司 | 含有锌结合基的不可逆egfr抑制剂 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20110224240A1 (en) * | 2010-01-11 | 2011-09-15 | Myrexis, Inc. | Methods of treating cancer and related diseases |
WO2021013131A1 (en) * | 2019-07-19 | 2021-01-28 | Cheer Global Limited | Hemoglobin-based therapeutic agents |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005003100A2 (en) * | 2003-07-03 | 2005-01-13 | Myriad Genetics, Inc. | 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis |
US20050096327A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-05 | Caprathe Bradley W. | Novel norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of central nervous system disorders |
US20070207996A1 (en) * | 2004-08-30 | 2007-09-06 | Auger Kurt R | Novel Compositions And Methods Of Treatment |
US20070249640A1 (en) * | 2005-06-16 | 2007-10-25 | Myriad Genetics, Incorporated | Pharmaceutical compositions and use thereof |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4960938A (en) * | 1988-11-02 | 1990-10-02 | Occidental Chemical Corporation | Preparing 2-chlorobenzylamine from 2-chlorobenzylchloride via 2-chlorobenzylphthalimide |
DE19707509A1 (de) * | 1997-02-25 | 1998-08-27 | Basf Ag | Verfahren zur Entfernung von Halogeniden aus halogenidhaltigen Nitrilgemischen |
US20040156869A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-08-12 | Neurogen Corporation | 2-substituted quinazolin-4-ylamine analogues |
US8309562B2 (en) * | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
KR20060079121A (ko) * | 2004-12-31 | 2006-07-05 | 에스케이케미칼주식회사 | 당뇨 및 비만 치료예방에 유효한 퀴나졸린 유도체 |
US8258145B2 (en) * | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
EP1833482A4 (en) * | 2005-01-03 | 2011-02-16 | Myriad Genetics Inc | COMPOUNDS AND ITS THERAPEUTIC USE |
KR20080027253A (ko) * | 2005-06-16 | 2008-03-26 | 미리어드 제네틱스, 인크. | 약제학적 조성물 및 이의 용도 |
EP1915351A1 (en) * | 2005-07-15 | 2008-04-30 | Schering Corporation | Quinazoline derivatives useful in cancer treatment |
WO2008124828A1 (en) * | 2007-04-10 | 2008-10-16 | Myriad Genetics, Inc. | Methods for treating vascular disruption disorders |
CA2720989A1 (en) * | 2007-04-10 | 2008-10-16 | Myrexis, Inc. | Methods for treating cancer |
WO2008124824A1 (en) * | 2007-04-10 | 2008-10-16 | Myriad Genetics, Inc. | Dosages and methods for the treatment of cancer |
NZ580866A (en) * | 2007-04-10 | 2011-02-25 | Myriad Pharmaceuticals Inc | Method of treating brain cancer |
CA2720983A1 (en) * | 2007-04-10 | 2008-10-16 | Myrexis, Inc. | Method of treating melanoma |
WO2009023876A1 (en) * | 2007-08-16 | 2009-02-19 | Myriad Genetics, Inc. | Method of treating non-small cell lung cancer |
US20100068197A1 (en) * | 2008-07-11 | 2010-03-18 | Myriad Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compounds as inhibitors of cell proliferation and the use thereof |
-
2009
- 2009-07-09 EP EP09795162A patent/EP2309856A4/en not_active Withdrawn
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- 2009-07-09 JP JP2011517597A patent/JP2011527693A/ja active Pending
-
2011
- 2011-01-11 US US13/004,311 patent/US20110200619A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005003100A2 (en) * | 2003-07-03 | 2005-01-13 | Myriad Genetics, Inc. | 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis |
US20050096327A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-05 | Caprathe Bradley W. | Novel norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of central nervous system disorders |
US20070207996A1 (en) * | 2004-08-30 | 2007-09-06 | Auger Kurt R | Novel Compositions And Methods Of Treatment |
US20070249640A1 (en) * | 2005-06-16 | 2007-10-25 | Myriad Genetics, Incorporated | Pharmaceutical compositions and use thereof |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
江勇 等: "鲨鱼皮明胶多肽的纯化与生物活性研究", 《中国食品学报》 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103896860A (zh) * | 2012-12-25 | 2014-07-02 | 通化济达医药有限公司 | 含有锌结合基的不可逆egfr抑制剂 |
CN103896860B (zh) * | 2012-12-25 | 2016-02-17 | 通化济达医药有限公司 | 含有锌结合基的不可逆egfr抑制剂 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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