KR20080027253A - 약제학적 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20080027253A
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청 시이
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미리어드 제네틱스, 인크.
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Abstract

본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 화합물을 비경구적으로 전달하기 위한 주사가능한 제형을 포함하는, 화합물의 약제학적 조성물 및 투약 조성물에 관한 것이다. 또한 종양성 질환의 치료 방법을 포함하는, 조성물의 제조 및 사용 방법을 특징으로 한다.
약제학적 조성물, 투약 조성물, 액체 희석제, 점도 감소제, 비경구적

Description

약제학적 조성물 및 이의 용도{Pharmaceutical compositions and use thereof}
관련 미국 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2005년 6월 16일 출원된 미국 가출원 제60/691,362호로부터 우선권을 주장하며, 이의 전체가 본원에 참조로서 인용된다.
본 발명은 약제학적 조성물 및 이러한 조성물을 제조하고 사용하는 방법에 관한 것이다.
환자에게 치료적 화합물을 투여하기 위해 다양한 방법들을 이용할 수 있다. 이러한 방법에는 예를 들어, 비경구, 경구, 눈, 코, 구강, 경피, 직장, 국부 및 점막 내 투여가 포함된다. 이러한 상이한 유형의 투여의 변형이 존재한다. 예를 들어, 비경구 투여에는 정맥내, 피하, 복막내, 근육내, 경막내, 골수내 및 종양내 주사 또는 주입이 포함된다.
치료되는 질환 및 치료적 화합물의 성질과 같은 다양한 인자를 고려하여 투 여 유형을 선택할 수 있다. 예를 들어, 투여 경로의 선택시 고려할 사항 중 하나는 화합물을 환자에게 투여한 후의 치료적 화합물의 생체이용성이다. 화합물의 용해도, 수용해도, 안정성, 흡수, 분포, 배출/제거 및 대사와 같은 몇몇 인자가 치료적 화합물의 생체이용성에 영향을 줄 수 있다.
화합물의 대체적인 제형 또한 화합물의 상대적인 생체이용성에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 특정 화합물은 소수성이어서, 종종 낮은 생체이용성을 수반하는 낮은 수용해도를 나타낸다. 상이한 기술이 개발되어 다양한 비이클 내에 용해가능한 소수성 화합물과 같은 화합물의 생체이용성을 증가시켰다. 따라서, 적절한 제형 및 투여 경로를 사용하여 치료적 화합물의 적합한 생체이용성을 제공하는 것이 바람직하다.
발명의 간단한 요약
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 및 하나 이상의 희석제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007089989701-PCT00001
상기 화학식 I에서,
R1은 OCH3, OCHF2 및 OCH2CH3로부터 선택되고;
R2는 CH3, Cl, CH2F 및 SCH3로부터 선택된다.
본 발명은 또한 약제학적 조성물이 비경구적으로 투여가능한 투약 조성물을 형성하기에 충분한 화합물 대 액체 희석제 비율을 갖는 투약 조성물에 관한 것이다. 예를 들어, 투약 조성물은 추가로 하나 이상의 액체 희석제로 희석된 직접 약제학적 조성물 또는 약제학적 조성물일 수 있다. 이러한 약제학적 조성물 및 투약 조성물은 또한 하나 이상의 점도 감소제 및/또는 부형제를 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 종양 세포 내의 세포 자멸사를 유도하고 동물의 암을 치료하는데 효과적이고, 포유류, 특히 사람의 암 또는 다른 과다증식성 세포 장애를 치료하는데 잠재적으로 효과적이다. 본 발명의 투약 조성물로 제형화되고 포유류에 투여될 때, 화합물은 목적하는 약학적 및 임상적 효과를 발휘하기에 충분히 생체이용성이다. 따라서, 약제학적 조성물 및 투약 조성물은 질환 및 장애, 예를 들어 종양성 질환, 암, 및 포유류, 특히 사람 세포의 과다 증식과 관련된 질환 및 장애를 치료하는데 화합물을 사용하는 것을 허용한다.
한 양태에서, 하나 이상의 액체 희석제는 수성이다. 예를 들어, 수성 액체 희석제는 물, 약제학적으로 허용되는 수용액, 수성 식염수, 링거액, 락테이티드 링거액, 중탄산염 용액 또는 수성 덱스트로즈 용액, 또는 이의 배합물이다. 본원의 조성물은 수성 액체 희석제 내의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 약 0.01 ㎍/ml 내지 약 150 mg/ml의 농도로 가질 수 있다. 이러한 조성물은 또한 하나 이상의 부형제, 예를 들어 항산화제 BHT(부틸화된 하이드록시톨루엔)를 함유할 수 있다.
다른 양태에서, 액체 희석제는 비수성이고 하나 이상의 계면활성제, 예를 들 어 비이온성 계면활성제를 포함한다. 통상적으로, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염과 비이온성 계면활성제(들)의 중량 대 중량 비율이 약 1:10,000 내지 약 1:1(즉, 10,000 g의 계면활성제 내의 약 1 g의 화합물 내지 1 g의 계면활성제 내의 약 1 g의 화합물)일 수 있다. 예를 들어, 유용한 비이온성 계면활성제는 폴리에톡시화된 피마자유, 폴리소르베이트, 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 및 에톡시화된 지방산을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 폴리에톡시화된 피마자유 계면활성제, 예를 들어 폴리옥실 35 피마자유가 비수성 액체 희석제에서 사용되고, 여기서 화학식 I의 화합물 또는 이의 염과 폴리옥실 35 피마자유의 중량 대 중량 비율이 약 1:500 내지 약 1:5이다. 임의로, 하나 이상의 비이온성 계면활성제를 포함하는 비수성 액체 희석제는 또한 하나 이상의 점도 감소제를 함유한다. 예를 들어, 이러한 점도 감소제는 약제학적으로 허용되는 C1 -5 알카놀, 벤질 알코올 및 저분자량 지방족 모노 카복실산으로부터 선택할 수 있다. 특정 양태에서, 점도 감소제는 에탄올이다. 다른 특정 양태에서, 비이온성 계면활성제 대 점도 감소제의 비율이 약 20:1 내지 약 1:10 (w/w)이다.
다른 양태에서, 액체 희석제는 수성 희석제 및 비수성 희석제의 배합물일 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 비이온성 계면활성제를 포함하는 비수성 액체 희석제에는 수성 희석제, 예를 들어, 물, 약제학적으로 허용되는 수용액, 수성 식염수, 링거액, 락테이티드 링거액, 중탄산염 용액, 수성 덱스트로즈 용액, 또는 이의 배합물이 추가로 포함될 수 있다. 특정 양태에서, 비이온성 계면활성제 대 수성 희석 제의 부피 대 부피 비율(v/v)은 약 100:1 내지 약 1:20,000일 수 있다.
본 발명은 또한 약제학적 조성물 및/또는 투약 조성물을 제조하고 사용하는 방법 및 키트를 포함한다. 본원의 키트는 본 발명의 조성물을 다양한 형태로 제공할 수 있다. 예를 들어, 키트는 단일 용기 또는 분리된 용기에 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및 하나 이상의 액체 희석제를 제공할 수 있다. 본원의 키트는 또한 단일 용기의 동일 구획 또는 분리된 구획에 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및 하나 이상의 액체 희석제를 제공할 수 있다. 키트에는 또한 시린지, 피하주사침, 주입 세트 및 튜빙 기구, 클램프, 면봉 및 비경구 투여 과정에 따르는 다른 필수품 또는 편의 장치가 포함된다.
본 발명에는 약제학적 조성물 및/또는 투약 조성물을 제조하고 사용하는 다양한 방법이 포함된다. 예를 들어, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 액체 희석제, 예를 들어 하나 이상의 (임의로 하나 이상의 점도 감소제와 혼합된)비이온성 계면활성제 내에 적어도 부분적으로 용해시키고, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 수성 희석제 및/또는 하나 이상의 부형제, 예를 들어 항산화제 BHT를 임의로 첨가하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 본원의 투약 조성물을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 다양한 방법이 포함한다. 암, 종양성 질환, 및 사람 및 동물 세포의 과다 증식과 관련된 질환 및 장애를 포함하는 다양한 질환 및 장애를 본원의 약제학적 조성물로 치료할 수 있다. 한 양태에서, 본원의 약제학적 조성물을 비경구 투여, 예를 들어 정맥내, 복막내 및 경막내 방법으로 투여할 수 있다. 다른 양태에서, 본원의 약제학적 조성물을 목적하는 부위에 직접, 예를 들어 직접 접촉 또는 조직 또는 종양으로의 직접 주사에 의해 투여할 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적, 과학적 용어는 본 발명이 속한 기술 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실행 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질이 하기에 기술된다. 상충하는 경우, 정의를 포함한 본 명세서를 따른다. 추가로, 물질, 방법 및 실시예는 설명을 위한 것이고 제한하기 위한 것은 아니다.
본 발명의 다른 특징 및 장점, 및 이들이 이루어지는 방법은 하기의 상세한 설명 및 청구항으로부터 명백할 것이다.
본 발명에 따라, 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 및 하나 이상의 액체 희석제를 포함한다.
화학식 I
Figure 112007089989701-PCT00002
상기 화학식 I에서,
R1은 OCH3, OCHF2 및 OCH2CH3로부터 선택되고;
R2는 CH3, Cl, CH2F 및 SCH3로부터 선택된다.
본 발명은 또한 약제학적 조성물이 비경구적으로 투여가능한 투약 조성물을 형성하기에 충분한 화합물 대 액체 희석제 비율을 갖는 투약 조성물에 관한 것이다.
이러한 화합물의 예에는 (2-클로로-퀴나졸린-4-일)-(4-메톡시-페닐)-메틸-아민; (2-플루오로메틸-퀴나졸린-4-일)-(4-메톡시-페닐)-메틸-아민; (4-메톡시-페닐)-메틸-(2-메틸-퀴나졸린-4-일)-아민; (4-디플루오로메톡시-페닐)-(2-메틸-퀴나졸린-4-일)-메틸-아민; (2-클로로-퀴나졸린-4-일)-(4-에톡시-페닐)-메틸아민; (4-에톡시-페닐)-(2-메틸-퀴나졸린-4-일)-메틸-아민 및 (2-메틸티오-퀴나졸린-4-일)-(4-메톡시-페닐)-메틸-아민으로부터 선택된 화합물 및 이의 염이 포함되고, 이는 PCT 공개공보 제 WO2005003100호 및 본원에 참조로서 인용된 관련 부분에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다
본원의 특정 화합물은 경구적으로 투여할 때 낮은 생체이용성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본원의 한 양상에서, 본원의 화합물의 치료적 투여를 허용하는 조성물을 제공한다.
약제학적 조성물 및/또는 투약 조성물의 단위 부피당 화합물의 양이 변할 수 있다. 예를 들어, 조성물 내의 화합물의 양은 약 0.01 ㎍/ml 이상 내지 약 1 mg/ml 이상일 수 있다. 다른 예에서, 조성물 내의 화합물의 양은 약 1 mg/ml 내지 약 150 mg/ml이다. 다른 특정한 예에서, 약제학적 조성물 내의 화합물의 양은 약 1 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml 내지 약 15 mg/ml일 수 있다.
한 양태에서, 하나 이상의 액체 희석제가 수성이고 수성 희석제를 포함하는 조성물이 제공된다. 약제학적으로 허용되는 수성 희석제에는 비경구 투여, 예를 들어 정맥내 투여용 물질을 제조하는데 통상적으로 사용되는 용액이 포함된다. 전형적인 수성 희석제에는 물, 약제학적으로 허용되는 수성 용액, 식염수, 수성 덱스트로즈 용액, 예를 들어 물 내의 5 %의 덱스트로즈(D5W), 링거액, 락테이티드 링거액, 중탄산염 용액 또는 이의 배합물이 포함된다.
화합물 대 수성 희석제의 전형적인 양, 즉 화합물(mg)/수성 희석제(ml)에는 약 0.01 ㎍/ml 내지 약 150 mg/ml, 약 1 ㎍/ml 내지 약 50 mg/ml, 및 약 1 mg/ml 내지 약 10 mg/ml이 포함된다.
다른 양태에서, 하나 이상의 액체 희석제가 하나 이상의 비이온성 계면활성제를 포함하는 조성물이 제공된다. 본원에 사용된, 용어 "계면활성제"는 본원의 화합물을 용해시키고, 수용액으로 한번 희석되면 가용화를 유지할 수 있는 작용제를 나타낸다. 전형적인 계면활성제는 본원의 화합물을 완전히 용해, 또는 적어도 부분적으로 용해시킬 수 있고, 수성 환경으로 도입될 때 미셀(micelles) 또는 다른 자기 조합(self-associated) 구조를 형성할 수 있다.
계면활성제의 통상적인 예에는 칼륨 라우레이트, 나트륨 알킬술포네이트, 예를 들어 나트륨 도데실 술페이트, 헥사데실 술폰산 및 나트륨 디옥틸술포숙시네이트, 헥사데실(세틸)트리메틸암모늄 브로마이드, 도데실피리디늄 클로라이드, 도데실아민 하이드로클로라이드, N-도데실-N,N-디메틸 베타인, 바일산 및 염, 아카시아, 트라가칸트, 이게팔(Igepal)(폴리옥실에틸화된 노닐페놀), 소르비탄 에스테르(스판(Spans)), 폴리소르베이트(트윈(Tweens)), 트리톤 엑스 아날로그(Triton-X analogs)(폴리옥실에틸화된 t-옥틸페놀), 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아릴 에테르 및 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 브리즈(Brij) 아날로그, 미르즈(Myrj) 아날로그(폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 폴록사머 및 폴록사민 유형 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 플루로닉(pluronics) 및 테트로닉(tetronics), 표면 활성 약물 작용제, 예를 들어 페노티아진 및 트리사이클릭 항우울제, 및 문헌[참조: Surfactants Systems, Their Chemistry, Pharmacy and Biology, by D. Attwood and A. T. Florence, (Chapman and Hall Pub. Co., 1983)]에 기재된 화합물 및 작용제가 포함된다.
계면활성제가 양친매성이고, 음이온성, 양이온성 또는 비이온성일 수 있지만, 본 발명의 전형적인 양태에서 계면활성제는 비이온성이다. 약제학적으로 허용되는 비이온성 계면활성제에는 전형적으로 폴리옥시알킬렌 글리콜의 에스테르 및 에테르, 다가 알코올의 에스테르 및 에테르, 또는 페놀의 에스테르 및 에테르가 포함된다. 폴록사머 및 폴록사민은 또한 비이온성 계면활성제의 예이다. 비이온성 계면활성제의 특정 예에는 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
특정 양태에서, 하나 이상의 비이온성 계면활성제가 폴리에톡시화된 피마자유, 폴리소르베이트, 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에테르 및 에톡시화된 지방산으로부터 선택된다. 특정 양태에서, 비이온성 계면활성제는 폴리에톡시화된 피마자유, 예를 들어 폴리옥실 35 피마자유이다. 예를 들어, 폴리에톡시화된 피마자유는 CREMOPHOR® EL 또는 CREMOPHOR® ELP(폴리옥실 35 피마자유; BASF, Ludwigshafen, Germany)일 수 있다. CREMOPHOR® EL 및 CREMOPHOR® ELP는 또한 매크로골글리세롤 리시놀레이트 또는 매크로골글리세롤리 리시놀레아스(macrogolglyceroli ricinoleas)로도 공지되어 있다. 다른 양태에서, 비이온성 계면활성제는 에톡시화된 지방산, 예를 들어 SOLUTOL® HS 15(매크로골 15 하이드록시스테아레이트; BASF, Ludwigshafen, Germany)이다. SOLUTOL® HS 15는 또한 에톡시화된 12-하이드록시스테아르산 또는 12-하이드록시스테아르산-폴리에틸렌 글리콜 공중합체로 공지되어 있다.
다른 전형적인 비이온성 계면활성제에는 폴리옥시에틸렌 5 피마자유, 폴리에틸렌 9 피마자유, 폴리에틸렌 15 피마자유, d-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(TPGS), 또는 모노글리세라이드, 예를 들어 미베롤(Myverol), 글리세릴모노올레이트, 모노올레인, 또는 지방족 알코올 기반 비이온성 계면활성제, 예를 들어 올레쓰(oleth)-3, 올레쓰-5, 폴리옥실 10 올레일 에테르, 올레쓰-20, 스테아레쓰(steareth)-2, 스테아레쓰-10, 스테아레쓰-20, 세테아레쓰(ceteareth)-20, 폴리옥실 20 세토스테아릴 에테르, PPG-5 세테쓰(ceteth)-20 및 PEG-6 카프릴/카프릭 트리글리세라이드, Pluronic® 공중합체 비이온성 계면활성제, 예를 들어 Pluronic® LlO, L31, L35, L42, L43, L44, L62, L61, L63, L72, L81, LlOl, L121 및 L122, 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들어 트윈 20, 트윈 40, 트윈 60, 트윈 65, 트윈 80, 트윈 81 및 트윈 85, 또는 마지막으로 에톡시화된 글리세라이드, 예를 들어 PEG 20 아몬드 글리세라이드, PEG-60 아몬드 글리세라이드, PEG-20 옥수수 글리세라이드 및 PEG-60 옥수수 글리세라이드가 포함된다.
계면활성제는 종종 임계 미셀 농도(CMC)로 공지된 물리적 특성에 의해 특징지어진다. CMC 값은 통상적으로 퍼센트로 나타내어, 미셀이 처음 형성되는 수용액 내의 양친매성 분자(즉, 계면활성제)의 농도(%)를 나타낸다.
예를 들어, 본원의 특정 양태에서, 비이온성 계면활성제는 약 0.001 % 내지 약 0.5 %, 약 0.01 % 내지 약 0.10 %, 약 0.01 % 내지 약 0.05 %, 약 0.01 % 내지 약 0.04%, 또는 약 0.01 % 내지 약 0.03 %의 CMC 범주로 사용할 수 있다. 상기 범주의 CMC 수치를 갖는 비이온성 계면활성제는 본원의 화합물의 용해, 및 약제학적 조성물이 큰 부피의 약제학적으로 허용되는 수성 희석제로 희석될 때 미셀을 형성하고 유지하는 것 모두에 관하여 적절히 배합된 물리적 성질을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
계면활성제는 또한 이의 친수성-친유성 균형 수치(HLB 수치)로 분류하고 특징지을 수 있다. HLB 시스템은 특정 분자 구조가 어떠한 유형의 계면활성제 특성을 제공할지를 결정하는데 사용되는 반경험적(semi-empirical)인 방법이다. 상이한 계면활성제의 HLB 수치를 특정 화합물을 용해시키는데 적합한 계면 활성제를 선택하는 지침으로 사용할 수 있다. 추가로, HLB 수치는 대수적으로 합산가능하다. 따라서, 낮은 HLB 수치의 계면 활성제를 높은 HLB 수치의 계면활성제와 배합하여, 출발 계면 활성제의 2개의 HLB 수치 사이의 중간 HLB 수치를 나타내는 계면활성제의 혼합물을 제조할 수 있다. HLB 수치의 개념은 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2006), 페이지 331-334]에 상술되어 있다.
예를 들어, 본원의 배합물에서, 하나 이상의 혼합된 계면활성제(들)의 HLB 수치는 10 내지 14일 수 있다.
본 발명의 조성물을 제조하는데 사용할 수 있는 비이온성 계면활성제의 예에는 특히 폴리에톡시화된피마자유가 포함된다. 상기 및 본원에 사용된 용어 "에톡시화된 피마자유"는 하나 이상의 산소 함유 잔기가 변형된 피마자유를 나타낸다. 특히 상기 용어는 하나 이상의 에톡실 잔기를 포함하는 피마자유를 나타낸다. 추가로, 본원에 사용된, 용어 폴리옥실 35 피마자유는 PEG-35 피마자유, 매크로골글리세롤 리시놀레이트 및 매크로골글리세롤리 리시놀레아스, 또는 CAS 등록 번호 61791-12-6으로 공지되어 있고, 이는 소수성 물질의 수성 제형에 사용되는 비이온성 계면활성제, 용해제 및 유화제이다. 폴리옥실 35 피마자유는 피마자유를 산화 에틸렌과 1:35의 몰 비율로 반응시켜 제조한다. CREMOPHOR® EL 및 CREMOPHOR® ELP(BASF, Ludwigshafen, Germany)는 HLB 수치가 12 내지 14이고, 임계 미셀 농도(CMC)가 약 0.009 % 내지 0.02 %인 폴리옥실 35 피마자유이다. CREMOPHOR® EL 및 CREMOPHOR® ELP는 25 ℃에서 1.05 - 1.06 g/ml의 밀도 및 600-800 mPaㆍs의 점도를 갖는다(참조: 제조사 BASF로부터의 CREMOPHOR® EL 및 CREMOPHOR® ELP에 대한 제품 문헌(Product Literature)).
유리하게는, 본 발명의 양태에 사용되는 계면활성제는 화합물이 계면활성제 분자의 자기 조합을 통해, 종종 미셀의 형태로 약제학적으로 허용되는 수성 희석제 내에 용해되고, 이를 통해 전달되도록 할 수 있다. 예를 들어 수성 희석제 내의 미셀과의 이러한 최종 조성물을 비경구적 경로, 특히 정맥내 주사 및 주입을 통해 전달할 수 있다.
조성물의 단위 부피당 계면활성제의 양은 변할 수 있다. 예를 들어 계면 활성제가 약제학적 조성물의 약 10 wt% 내지 약 99.9 wt%를 차지하고 나머지는 부형제, 약물, 안정화제 등으로 구성될 수 있다. 화합물 및 약제학적 조성물의 전형적인 비율(중량/부피, 즉 화합물의 중량/약제학적 조성물의 부피)은 약 0.01 ㎍/ml 또는 약 1 mg/ml이상일 수 있다. 다른 예에서, 조성물 내의 화합물의 양은 약 1 mg/ml 내지 약 150 mg/ml이다. 다른 특정 예에서, 약제학적 조성물 내의 화합물의 양은 약 1 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml 내지 약 15 mg/ml이다. 특정 양태에서, 비이온성 계면활성제는 폴리옥실 35 피마자유이고, 여기서 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및 계면활성제의 중량 대 중량 비율이 약 1 mg/g 내지 약 50 mg/g이다.
하나 이상의 계면활성제를 포함하는 하나 이상의 비수성 액체 희석제를 갖는 본 발명의 조성물은 임의로 또한 하나 이상의 점도 감소제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 비이온성 계면활성제를 포함하는 액체 희석제는 또한 하나 이상의 점도 감소제를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "점도 감소제"는 계면활성제와 혼합된 경우 생성 용액을 시린지로 쉽게 다룰 수 있고/있거나 쉽게 멸균 여과될 수 있는 정도로 계면활성제 또는 액체 희석제의 점도를 감소시키는 약제학적으로 허용되는 화합물을 의미한다. 유리하게는, 본 발명의 점도 감소제는, 화학식 I의 화합물이 용해된 계면활성제의 점도를 생성 용액이 멸균 여과 약제학적 제조 과정의 기술 분야에 통상적으로 사용되고 종종 예를 들어 실온에서 약 0.22 마이크로미터(㎛)의 구멍을 포함하는 필터라고 기술되는 멸균 필터를 통해 여과될 수 있는 정도로 감소시킨다. 이러한 점도 감소제는 이 자체로 시린지에 의해 쉽게 다루어지고/다루어지거나 멸균 여과되기에는 지나치게 점성인 계면활성제를 본 발명의 조성물에 사용하는 것을 허용한다.
본원에 사용된 용어 "시린지 허용성(syringability)"은 실온에서 피하주사침(예를 들어, 16 게이지 내지 30 게이지)에 맞는 시린지에 의해 편리하고 정확하게 다룰 수 있는 용액의 능력을 의미한다. 추가로, "시린지로 다룰 수 있는 용액"은 단계적인 시린지 또는 다른 단계적인 측정 장치를 통해 쉽게 다루고, 부피 측정을 할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "여과가능성"은 용액이 필터 매질을 통과하는 능력, 및 그 순간의 장소에서, 용액이 멸균 약제학적 제조 과정에 통상적으로 사용되는 필터(전형적으로, 약 0.22 마이크로미터(㎛)의 구멍을 갖는 것으로 기술된다)를 통과하여 여과 과정을 통해 용액의 멸균을 허용하는 능력을 의미한다. 특히, 조성물을 구멍 크기가 약 0.22 마이크로미터(㎛) 이하인 멸균 필터에 통과시켜 본 발명의 조성물의 멸균 여과를 수행할 수 있다. 예를 들어, 이러한 용액을 Durapore™ 필터(Millipore, Billerica, MA, USA)에서 발견되는 것과 같은 0.22 마이크로미터(㎛)의 구멍을 갖는 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF) 막에 통과시켜 본 발명의 조성물의 멸균 여과를 수행할 수 있다. 본 발명의 몇몇 조성물로, 조성물의 점도가 하나 이상의 점도 감소제의 첨가에 의해 감소할 때 멸균 여과가 촉진된다.
본 발명의 특정 양태에서, 예를 들어 조성물에 사용되는 비이온성 계면활성제가 폴리에톡시화된 피마자유인 양태에서, 점도 감소제가 조성물에 포함되어 용해된 화합물을 편리하게 다룰 수 있도록 허용할 수 있다. 특정 양태에서, 하나 이상의 점도 감소제 및 하나 이상의 계면활성제가 치료적 화합물과 혼합되어 약제학적 조성물을 형성한다. 계면활성제 대 점도 감소게의 중량/중량 비율, 또는 대신 부피/부피 비율이 조절되어 실온에서 액체인 혼합물을 제조할 수 있다. 예를 들어 약제학적 조성물은 충분히 낮은 점도를 가져, 시린지에 의해 쉽게 운반되고 측정될 수 있고, 약 0.22 마이크로미터(㎛) 이하의 구멍을 갖는 필터를 통해 멸균 여과될 수 있다.
전형적인 점도 감소제에는 알코올, 예를 들어 에탄올, 이소프로판올, 벤질 알코올 또는 n-프로필 알코올, 글리세롤 포르말, N-메틸피롤리돈(NMP), 디메틸술폭사이드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), 폴리에틸렌 글리콜 200(PEG-200), 폴리에틸렌 글리콜 300(PEG-300), 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG-400), 프로필렌 글리콜 및 물이 포함된다.
특정 양태에서, 점도 감소제는 약제학적으로 허용되는 C1 -5 알카놀, 벤질 알코올 및 저분자량 지방족 모노 카복실산으로부터 선택된다. 특정 양태에서, 선택된 점도 감소제는 에탄올이다. 다른 특정 양태에서 점도 감소제는 에탄올이다. 물이 또한 몇몇 양태에서 점도 감소 효용성을 가질 수 있다.
특정 양태에서, 점도 감소제는 약제학적 조성물의 약 5 wt% 내지 약 90 wt%의 범주일 수 있다. 특정 양태에서, 점도 감소제는 조성물의 약 20 wt% 내지 약 60 wt%이다. 다른 양태에서 점도 감소제는 조성물의 약 50 wt% 이하를 차지한다.
본 발명의 조성물의 각각의 다른 성분에 대해, 본 발명의 약제학적 조성물에 포함된 점도 감소제의 정확한 양을 변화시킬 수 있다. 예를 들어, 점도 감소제의 양을 변화시켜 약제학적 조성물의 시린지 허용성 및 여과가능성에서 추구하는 이점을 얻을 수 있다. 하나 이상의 계면활성제, 화합물 및 점도 감소제를 갖는 조성물 내의 점도에 대한 전형적인 범주는 실온에서 약 0.005 포이즈(0.0005 Paㆍsec) 내지 약 15.0 포이즈(1.5 Paㆍsec)이다.
본 발명의 조성물은 임의로 부형제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 비이온성 계면활성제를 포함하는 액체 희석제는 또한 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있다.
전형적인 부형제에는 방부제, 항산화제, pH 조절제, 삼투몰농도(osmolarity) 조절제 및 안정화제가 포함된다. 방부제는 통상적으로 조성물 내의 미생물의 성장을 예방 또는 억제하는 약제로 간주된다. 전형적인 방부제에는 파라벤(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 파라벤), 에탄올, 이소프로판올, 벤조산 나트륨, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 페놀, 칼륨 소르베이트, 티메로살 및 염화 벤즈알코늄이 포함된다.
항산화제는 통상적으로 조성물의 성분을 산화성 손상으로부터 보호하는데 도움이 된다. 항산화제의 예에는 아스코르브산, 아스코르브산 나트륨, 아스코르빌 팔미테이트, BHA(부틸화된 하이드록시아니솔), 비타민 E, 비타민 E PEG 1000 및 TPGS(토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트)가 포함된다.
부형제에는 또한 약제학적으로 허용되는 pH 조절제 및/또는 삼투몰농도 조절제가 포함된다. 이러한 약제는 약제학적 조성물의 특성을 개선시켜 비경구 투여, 특히 정맥내 주사 및 주입에 적합한 용액 및 액체를 제조하는데 사용될 수 있도록 사용한다. 적합한 pH 조절제에는 완충제(예를 들어, 포스페이트, 아세테이트, 카보네이트, 트로메타민, 시트레이트, 락테이트), 산성화제(예를 들어, 염산, 인산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산) 및 알칼리화제(예를 들어, 수산화 나트륨 또는 칼륨, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민)이 포함된다. 적합한 삼투몰농도 조절제의 예에는 임의의 약제학적으로 허용되는 수용성 화합물, 원래 이온성 또는 비이온성인, 예를 들어 글루코즈, 수크로즈, 프럭토즈, 염화 나트륨, 나트륨 락테이트, 소르비톨, 만니톨, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 400 내지 4000, 산성화제, 알칼리화제 및 약제학적으로 허용되는 완충제 염이 포함된다.
특정 양태에서, 액체 희석제는 하나 이상의 계면활성제 및 하나 이상의 항산화제, 예를 들어 BHT(부틸화된 하이드록시톨루엔)을 포함한다. 특정 양태에서, 액체 희석제는 하나 이상의 비이온성 계면활성제 및 하나 이상의 수성 희석액, 예를 들어 물, 식염수 및/또는 수성 덱스트로즈 용액을 포함한다. 예를 들어, 비이온성 계면활성제 대 수성 희석제의 비율이 약 100:1 내지 약 l:20,000(v/v)일 수 있다. 다른 예에서, 비이온성 계면활성제 대 수성 희석제의 비율이 약 1:1(v/v) 이상, 또는 약 1:2 내지 약 1:1000(v/v)일 수 있다.
본원의 조성물은 또한 하나 이상의 계면활성제, 점도 감소제, 부형제 및 수성 희석제의 배합물일 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명은 폴리옥실 35 피마자유 및 에탄올을 포함하는 액체 희석제, 및 물, 식염수 및 수성 덱스트로즈 용액으로부터 선택된 수성 희석제와 혼합된 화학식 I 또는 이의 염을 갖는 하나 이상의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 포유류로의 비경구 투여에 적합한 투약 조성물을 제공하고, 여기서 당해 화합물 및 당해 폴리옥실 35 피마자유의 중량 비율이 약 1:500 내지 약 1:5이고, 당해 폴리옥실 35 피마자유 및 에탄올의 중량 비율이 약 1:10 내지 약 20:1이고, 당해 폴리옥실 35 피마자유 및 당해 수성 희석제의 v:v 비율이 약 1:50 내지 약 1:5,000이다.
본 발명은 또한 약제학적 조성물 및/또는 투약 조성물을 제조하고 사용하는 방법 및 키트를 포함한다. 본원의 키트는 본 발명의 조성물을 다양한 방법으로 제공할 수 있다. 키트는 본원의 약제학적 조성물의 성분을 단일 용기 또는 구획 또는 분리된 용기 또는 구획에 함께 제공할 수 있다. 예를 들어, 키트는 단일 용기 또는 분리된 용기에 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 액체 희석제를 제공할 수 있다. 본원의 키트는 또한 단일 용기의 동일한 구획 또는 분리된 구획에 하나 이상의 화학식 I 및 하나 이상의 액체 희석제를 제공할 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 수성 희석제 및 임의로 하나 이상의 점도 감소제, 계면활성제 및/또는 부형제를 키트 내에 분리하여 제공할 수 있고 또는 다양한 배합물을 함께 제공할 수 있다. 용기는 액체가 시린지, 또는 액체를 이동시키거나 액체의 이동을 위한 경로를 제공하는 다른 장치에 의해 편리하게 도입되거나 제거될 수 있는 방식으로 배열할 수 있다. 예를 들어, 용기의 적어도 한 부분이 시린지 바늘에 의해 구멍을 낼 수 있는 물질로 구성될 수 있다. 임의로, 키트는 약제학적 조성물 및/또는 투약 조성물의 제조 및 사용에 대한 지침을 포함할 수 있다.
특정 예에서, 키트는 본원의 약제학적 조성물을 함유하는 바이알 또는 병을 제공한다. 또는 본원의 약제학적 조성물의 성분을 키트에 제공할 수 있다. 예를 들어, 키트는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 바이알 또는 병 및 하나 이상의 액체 희석제를 함유하는 다른 바이알 또는 병을 제공할 수 있다. 특정 양태에서, 액체 희석제는 수성 희석제, 예를 들어 물, 식염수 또는 수성 덱스트로즈 용액을 포함한다. 다른 양태에서, 액체 희석제는 비이온성 계면활성제, 예를 들어 폴리에톡시화된 피마자유, 폴리소르베이트, 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 또는 에톡시화된 지방산을 포함한다. 액체 희석제는 임의로 비이온성 계면활성제를 포함할 수 있다. 예를 들어 비이온성 계면활성제를 포함하는 액체 희석제는 점도 감소제, 예를 들어 약제학적으로 허용되는 C1 -5 알카놀, 벤질 알코올 및 저분자량 지방족 모노 카복실산을 포함할 수 있다.
키트는 또한 본원의 약제학적 조성물을 다른 방식으로 제공할 수 있다. 예를 들어, 키트는 점도 감소제와 혼합된 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있고, 또한 계면활성제 및/또는 수성 희석제를 제공할 수 있다. 또는 키트는 화학식 I의 화합물, 비이온성 계면활성제, 점도 감소제 및/또는 수성 희석제를 각각 제공할 수 있다. 키트는 또한 부형제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물의 다른 성분으로부터 분리하여, 액체 희석제의 일부로, 또는 화학식 I의 화합물과 혼합하여 부형제를 제공할 수 있다.
몇몇 양태에서, 키트는 또한 임의로 치료전 약제를 제공할 수 있다. 이러한 치료전 약제는 약제학적 및/또는 투약 조성물의 투여와 관련된 부작용을 완화시키거나 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 이러한 치료전 약제는 항히스타민, 항염증성 스테로이드, 예를 들어 글루코코르티코이드, 및/또는 이의 배합물일 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 키트의 다른 성분을 어떻게 적절하게 혼합하는지를 기술하는 지침이 제공될 수 있다. 키트는 여과 장치, 멸균 장치 및 정맥내 주사 백(i.v. 백)과 같은 품목을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 i.v. 백의 예에는 폴리올레핀-라인드(polyolefin-lined) i.v.백, 예를 들어 B. Braun Medical, Inc., of Bethlehem, PA, U.S.A.에 의해 제조된 PAB® 백이 포함된다.
본 발명은 약제학적 조성물을 제조하고 사용하는 다양한 방법을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 액체 희석제에 적어도 부분적으로 용해시키는 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 특정 방법에서, 하나 이상의 액체 희석제 및 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 갖는 에멀젼 또는 미셀 용액을 형성함으로서 약제학적 조성물을 제조한다. 다른 방법에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 액체 희석제에 단순히 용해시킴으로서 약제학적 조성물을 제조할 수 있다. 또 다른 방법에서, 하나 이상의 액체 희석제에 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 현탁액을 형성시킴으로서 약제학적 조성물을 제조한다.
약제학적 조성물의 부피를 측정하고 시린지로 옮길 수 있고, 이는 예를 들어 멸균 여과 기술 또는 다른 멸균 기술, 예를 들어 열 노출, 전자선(e-beam) 방사 또는 감마선 방사에 의한 멸균 단계를 임의로 포함할 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물을 조성물을 구멍 크기가 약 0.22 ㎛ 이하인 적합한 멸균 여과 장치를 통해 통과시켜 여과 멸균시킬 수 있다. 특정 양태에서, 약제학적 조성물이 약제학적으로 허용되는 수성 희석제로 운반될 때 멸균 여과 장치에 통과시켜 투약 조성물을 제조한다. 상기 시약을 정맥내 주사에 의한 투여에 적합한 하나 이상의 용기에 제공할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 비이온성 계면활성제의 조성물을 i.v. 백에 함유된 적합한 수성 희석제로 직접 도입시킬 수 있고, 이 때 두 가지의 액체가 혼합되어 주사가능한 투약 조성물을 형성한다.
특정 양태에서, 액체 희석제는 수성 희석제, 예를 들어 물, 식염수 또는 수성 덱스트로즈 용액을 포함한다. 다른 양태에서 액체 희석제는 비이온성 계면활성제, 예를 들어 폴리에톡시화된 피마자유, 폴리소르베이트, 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 또는 에톡시화된 지방산을 포함한다. 액체 희석제는 임의로 비이온성 계면활성제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 비이온성 계면활성제를 포함하는 액체 희석제는 점도 감소제, 예를 들어 약제학적으로 허용되는 C1 -5 알카놀, 벤질 알코올 및 저분자량의 지방족 모노 카복실산을 포함할 수 있다.
예를 들어, 한 양태에서 약제학적 조성물을 제조하는 방법은 (a) 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 단위량을 하나 이상의 비이온성 계면활성제의 단위 부피, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 점도 감소제에 합하고, (b) (a)의 액체의 측정된 부피를 하나 이상의 수성 희석제의 단위 부피에 합하는 것을 포함한다. 몇몇 양태에서, 하나 이상의 부형제, 예를 들어 BHT가 또한 본원의 약제학적 조성물에 포함된다. 혼합된 액체 및/또는 화합물을 단순한 뒤집기 또는 교반과 같은 방법에 의해 혼합할 수 있다. 본원의 조성물의 제조 방법을 목적하는 임의의 부피로 표준화할 수 있다.
본 발명은 또한 본원의 투약 조성물을 포유류, 예를 들어 사람에게 투여하는 다양한 방법을 포함한다. 암과 같은 종양성 질환을 포함하는 다양한 질환 및 장애를 본원의 투약 조성물로 치료할 수 있다. 투약 조성물을 또한 건선, 표피 과다증식(epidermal hyperproliferation), 재협착(restenosis), 혈관 과다증식성 질환, 예를 들어 당뇨 망막병증 및 당뇨병 합병증을 포함하는 다른 과다 증식성 질환 및 장애의 치료에 사용할 수 있다. 추가로, 투약 조성물을 면역억제제로 사용할 수 있고 자가면역 질환을 포함하는 면역계의 장애를 치료할 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상에게 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 액체 희석제를 포함하는 투약 조성물을 투여하는 것을 포함하는 암과 같은 종양성 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 몇몇 양태에서, 하나 이상의 치료전 약제의 투여가 투약 조성물의 투여에 선행된다. 이러한 치료전 약제를 임의의 효과적인 투약 경로, 예를 들어 비경구적 또는 경구적 경로에 의해 투여할 수 있다. 치료전 약제는 약제학적 및/또는 투약 조성물의 투여와 관련된 부작용을 완화시키거나 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 이러한 치료 전 약제는 항히스타민, 항염증성 스테로이드, 예를 들어 글루코코르티코이드, 및/또는 이의 배합물일 수 있다.
특정 양태에서, 액체 희석제는 수성 희석제, 예를 들어 물, 식염수 또는 수성 덱스트로즈 용액일 수 있다. 다른 양태에서, 액체 희석제는 비이온성 계면활성제, 예를 들어 폴리에톡시화된 피마자유, 폴리소르베이트, 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 또는 에톡시화된 지방산을 포함한다. 액체 희석제는 임의로 비이온성 계면활성제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 비이온성 계면활성제를 포함하는 액체 희석제는 점도 감소제, 예를 들어 C1 -5 알카놀, 벤질 알코올 및 저분자량 지방족 모노 카복실산을 포함할 수 있다.
환자에게 치료적 화합물을 투여하는데 다양한 방법을 이용할 수 있다. 이러한 방법에는 예를 들어, 비경구, 경구, 눈, 코, 구강, 경피, 직장, 국부 및 점막 내 투여가 포함된다. 특정 양태에서, 본원의 조성물을 비경구 투여, 예를 들어 정맥내, 피하, 복막내, 근육내, 경막내, 골수내 및 종양내 주사에 의해 투여할 수 있다. 본원의 조성물을 또한 목적하는 부위에 직접, 예를 들어 직접 접촉 또는 조직으로의 직접 주사에 의해 투여할 수 있다.
투여될 화합물 및 조성물의 양 및 투약을 목적하는 치료적 효과를 달성하기 위해 조절할 수 있다. 예를 들어, 본원의 투약 조성물 내의 화합물은 일일 약 0.05 mg 내지 약 4000 mg, 일일 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg, 및 일일 약 1 mg 내지 약 100 mg의 양에서 효과적일 수 있다. 조성물 투여량은 한번에 급속하게 또는 미리 정해진 기간에 걸쳐서 투여되거나, 미리 정해진 시간 간격으로 수개의 용량으로 나누어져 투여될 수 있다.
상술한 투약 범위는 단지 예시적이고 투여될 화합물의 양이 치료될 환자의 체중 또는 체표면적, 질환 조건의 상태, 화합물의 활성, 환자 신체 내 화합물의 안정성, 투여 경로, 흡수의 용이성, 화합물의 분포 및 신체에 의한 배출, 치료될 환자의 연령 및 민감성 등과 같은 다양한 인자에 따라 다양할 수 있다는 것을 이해해야 하며, 이는 당업자에게 자명할 것이다.
하기의 실시예는 본원의 다양한 양상 및/또는 특징을 설명하는데 도움이 될 것이고 본원의 범주를 제한하는 것으로 간주되지는 않는다.
실시예 1
약제학적 조성물
100 g의 (4-메톡시-페닐)-메틸-(2-메틸-퀴나졸린-4-일)-아민 하이드로클로라이드 및 1 g의 BHT를 혼합하여 섞고, 염산으로 pH=5로 조절하면서 10 L의 D5W로 용해시켜 약제학적 조성물을 제조한다. 상기 용액을 0.2 ㎛ 테플론 필터(PTFE: Teflon filter)를 사용하여 멸균 여과한다.
실시예 2
약제학적 키트
염산으로 pH=5로 조절하면서 첫 번째 유리 바이알에 100 mg의 (4-메톡시-페닐)-메틸-(2-메틸-퀴나졸린-4-일)-아민 하이드로클로라이드 분말을 함유하고, 두 번째 바이알에 10 ml의 멸균 D5W를 함유하는 약제학적 키트를 제조한다.
pH=5 D5W를 시린지 및 20 게이지 피하주사침으로 약물 분말을 함유하는 바이알로 옮겨 용액을 제조한다. 상기 약물을 온화하게 교반하여 용해시켜 용액을 형성한다.
실시예 3
약제학적 조성물
300.1 g의 (4-메톡시-페닐)-메틸-(2-메틸-퀴나졸린-4-일)-아민 하이드로클로라이드를 13.652 kg의 계면활성제(CREMOPHOR® EL) 및 13.652 kg의 점도 감소제(190도(proof) 에탄올)에 용해시켜 약제학적 조성물을 형성한다. 상기 용액을 0.2 ㎛ Millipore Durapore 필터(PVDF)를 통해 멸균 여과시키고, 10 ml의 멸균 유리 바이알로 포장한다.
실시예 4
약제학적 조성물
300.1 g의 (4-메톡시-페닐)-메틸-(2-메틸-퀴나졸린-4-일)-아민 하이드로클로 라이드 및 30.12 g의 항산화제(BHT)를 13.652 kg의 계면활성제(CREMOPHOR® EL) 및 13.652 kg의 점도 감소제 (190도 에탄올)에 용해시켜 약제학적 조성물을 형성한다. 상기 용액을 0.2 ㎛ Millipore Durapore 필터(PVDF)를 통해 멸균 여과시키고, 10 ml의 멸균 유리 바이알로 포장한다.
실시예 5
약제학적 조성물
300.1 g의 (4-메톡시-페닐)-메틸-(2-메틸-퀴나졸린-4-일)-아민 하이드로클로라이드 및 30.12 g의 항산화제(BHT)를 13.652 kg의 계면활성제(CREMOPHOR® EL) 및 11.652 kg의 점도 감소제(190도 에탄올) 및 2 kg의 WFI(주사수)에 용해시켜 약제학적 조성물을 형성한다. 상기 용액을 0.2 ㎛ Millipore Durapore 필터(PVDF)를 통해 멸균 여과시키고, 10 ml의 멸균 유리 바이알로 포장한다.
실시예 6
투여 방법
약 0.01 ml 내지 약 50 ml의 실시예 5의 약제학적 조성물을 정확하게 측정한 다음 물 내의 5 % 멸균 덱스트로즈 약 100 ml 내지 약 1000 ml를 함유하는 i.v. 백에 첨가한다. 사용되는 약제학적 조성물 및 D5W의 양은 목적하는 치료적 용량 및 환자의 체격에 따라 변화한다. 이어서 생성 혼합물을 비경구적으로 환자에게 주입한다.
명세서에 언급된 모든 문헌 및 특허 출원은 본 발명이 속한 기술 분야의 당 업자에게 자명한 수준이다. 모든 문헌 및 특허 출원은 본원에 각각의 개별적인 문헌 또는 특허 출원이 특정하게, 개별적으로 참조로서 인용될 때 나타내는 것과 같은 정도로 참조로서 인용된다. 문헌 및 특허 출원의 단순한 언급이 필수적으로 이들이 본 출원에 대해 선행 기술이라는 것을 승인하는 것은 아니다.
기술한 발명이 명확한 이해를 위해 설명 및 예시에 의해 어느 정도 상술되었지만, 첨부된 청구항의 범주 내에서 특정하게 변화 및 변형시킬 수 있다는 것은 자명할 것이다.

Claims (45)

  1. 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 치료학적 유효량과 하나 이상의 액체 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
    화학식 I
    Figure 112007089989701-PCT00003
    상기 화학식 I에서,
    R1은 OCH3, OCHF2 및 OCH2CH3로부터 선택되고;
    R2는 CH3, Cl, CH2F 및 SCH3로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 하나 이상의 액체 희석제가 하나 이상의 수성 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 하나 이상의 화합물이 약 0.01 ㎍/ml 내지 약 150 mg/ml의 양으로 하나 이상의 액체 희석제와 혼합되는 약제학적 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 수성 희석제가 물, 식염수, 링거액, 락테이티드 링거액, 중 탄산염 용액 및 수성 덱스트로즈 용액으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 하나 이상의 액체 희석제가 하나 이상의 비이온성 계면활성제를 포함하는 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 하나 이상의 화합물과 하나 이상의 액체 희석제의 중량 대 중량 비율이 약 1:10,000 내지 약 1:1인 약제학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 하나 이상의 비이온성 계면활성제가 폴리에톡시화된 피마자유, 폴리소르베이트, 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에테르 및 에톡시화된 지방산으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 하나 이상의 비이온성 계면활성제가 폴리에톡시화된 피마자유인 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 폴리에톡시화된 피마자유가 폴리옥실 35 피마자유인 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 하나 이상의 화합물과 폴리옥실 35 피마자유의 중량 대 중 량 비율이 약 1:500 내지 약 1:5인 약제학적 조성물.
  11. 제5항에 있어서, 하나 이상의 액체 희석제가 하나 이상의 점도 감소제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 하나 이상의 점도 감소제가 C1 -5 알카놀, 벤질 알코올 및 저분자량 지방족 모노 카복실산으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 하나 이상의 점도 감소제가 에탄올인 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 하나 이상의 비이온성 계면활성제 대 하나 이상의 점도 감소제의 비율이 약 20:1 내지 약 1:10 (w/w)인 약제학적 조성물.
  15. 제5항에 있어서, 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 하나 이상의 부형제가 방부제, 항산화제, pH 조절제, 삼투몰농도 조절제 및 안정화제로부터 선택된 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 하나 이상의 부형제가 항산화제인 약제학적 조성물.
  18. 제5항에 있어서, 하나 이상의 수성 희석제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 하나 이상의 비이온성 계면활성제 대 하나 이상의 수성 희석제의 부피 대 부피 비율이 100:1 내지 1:20,000인 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 비율이 약 1:50 내지 1:5,000인 약제학적 조성물.
  21. 제18항에 있어서, 하나 이상의 수성 희석제가 물, 식염수, 링거액, 락테이티드 링거액, 중탄산염 용액 및 수성 덱스트로즈 용액으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 하나 이상의 점도 감소제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 하나 이상의 점도 감소제가 C1 -5 알카놀, 벤질 알코올 및 저분자량 지방족 모노 카복실산으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 하나 이상의 점도 감소제가 에탄올인 약제학적 조성물.
  25. 제23항에 있어서, 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 하나 이상의 부형제가 방부제, 항산화제, pH 조절제, 삼투몰농도 조절제 및 안정화제로부터 선택된 약제학적 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 하나 이상의 부형제가 항산화제인 약제학적 조성물.
  28. 제1항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이 (2-클로로-퀴나졸린-4-일)-(4-메톡시-페닐)-메틸-아민; (2-플루오로메틸-퀴나졸린-4-일)-(4-메톡시-페닐)-메틸-아민; (4-메톡시-페닐)-메틸-(2-메틸-퀴나졸린-4-일)-아민; (4-디플루오로메톡시-페닐)-(2-메틸-퀴나졸린-4-일)-메틸-아민; (2-클로로-퀴나졸린-4-일)-(4-에톡시-페닐)-메틸아민; (4-에톡시-페닐)-(2-메틸-퀴나졸린-4-일)-메틸-아민; (2-메틸티오-퀴나졸린-4-일)-(4-메톡시-페닐)-메틸-아민 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  29. 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 키트.
  30. 제29항에 있어서, 약제학적 조성물의 성분을 단일 용기 또는 구획에 함께 제 공하는 키트.
  31. 제29항에 있어서, 치료전 약제(pre-treatment medicinal agent)를 임의로 포함하는 키트.
  32. 제31항에 있어서, 치료전 약제가 항히스타민, 항염증성 스테로이드 및/또는 이의 배합물로부터 선택되는 키트.
  33. 질환 및 장애의 치료에 유용한 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물의 용도.
  34. 제33항에 있어서, 질환 및 장애가 종양성 질환, 암, 자가면역 질환과 같은 면역계의 장애, 및 포유류의 세포 과다 증식과 관련된 질환 및 장애, 예를 들어 건선, 표피 과다 증식, 재협착, 혈관 과다증식성 질환, 예를 들어 당뇨 망막병증 및 당뇨병 합병증으로부터 선택되는 용도.
  35. 하나 이상의 액체 희석제에 희석된 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 투약 조성물.
  36. 폴리옥실 35 피마자유; 에탄올; 항산화제; 및 물, 식염수, 링거액, 락테이티 드 링거액, 중탄산염 용액 및 수성 덱스트로즈 용액으로부터 선택된 수성 희석제를 포함하는 액체 희석제와 혼합된 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 포함하고, 당해 화합물과 당해 폴리옥실 35 피마자유의 중량 대 중량 비율이 약 1:500 내지 1:5이고, 당해 폴리옥실 35 피마자유 및 당해 에탄올의 중량 대 중량 비율이 약 1:10 내지 약 20:1이고, 당해 폴리옥실 35 피마자유 및 당해 수성 희석제의 부피 대 부피 비율이 약 1:50 내지 약 1:5,000인, 포유류로의 비경구 투여에 적합한 투약 조성물.
    화학식 I
    Figure 112007089989701-PCT00004
    상기 화학식 I에서,
    R1은 OCH3, OCHF2 및 OCH2CH3로부터 선택되고;
    R2는 CH3, Cl, CH2F 및 SCH3로부터 선택된다.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이 (2-클로로-퀴나졸린-4-일)-(4-메톡시-페닐)-메틸-아민; (2-플루오로메틸-퀴나졸린-4-일)-(4-메톡시-페닐)-메틸-아민; (4-메톡시-페닐)-메틸-(2-메틸-퀴나졸린-4-일)-아민; (4-디플루오로메톡시-페닐)-(2-메틸-퀴나졸린-4- 일)-메틸-아민; (2-클로로-퀴나졸린-4-일)-(4-에톡시-페닐)-메틸아민; (4-에톡시-페닐)-(2-메틸-퀴나졸린-4-일)-메틸-아민; (2-메틸티오-퀴나졸린-4-일)-(4-메톡시-페닐)-메틸-아민 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로부터 선택되는 투약 조성물.
  38. 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 액체 희석제에 적어도 부분적으로 용해시켜 약제학적 조성물을 형성하는 단계(a) 및
    당해 약제학적 조성물을 하나 이상의 액체 희석제에 희석시키는 단계(b)를 포함하는, 제35항 내지 제37항 중의 어느 한 항에 따른 투약 조성물의 제조방법.
  39. 질환 및 장애의 치료에 유용한 의약을 제조하기 위한 제35항 내지 제37항 중의 어느 한 항에 따른 투약 조성물의 용도.
  40. 제39항에 있어서, 질환 및 장애가 종양성 질환, 암, 자가면역 질환과 같은 면역계의 장애, 및 포유류 세포의 과다 증식과 관련된 질환 및 장애, 예를 들어 건선, 표피 과다 증식, 재협착, 혈관 과다증식성 질환, 예를 들어 당뇨 망막병증 및 당뇨병 합병증으로부터 선택되는 용도.
  41. 제40항에 있어서, 투약 조성물을 필요로 하는 포유류에 비경구적 투여하는 용도.
  42. 제35항 내지 제37항 중의 어느 한 항에 따른 투약 조성물을 포함하는 키트.
  43. 제42항에 있어서, 투약 조성물의 성분을 단일 용기 또는 구획에 함께 제공하는 키트.
  44. 제42항에 있어서, 치료전 약제를 임의로 포함하는 키트.
  45. 제44항에 있어서, 치료전 약제가 항히스타민, 항염증성 스테로이드 및/또는 이의 배합물로부터 선택되는 키트.
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