CN111440123A - 一种4,5,6-三氯嘧啶的合成方法 - Google Patents

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王小波
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

本发明具体涉及一种4,5,6‑三氯嘧啶的合成方法，包括如下步骤：一将丙二酸二乙酯溶于二氯甲烷中，室温下加入氯代琥珀酰亚胺，反应得到中间体2‑氯丙二酸二乙酯；二将甲醇钠溶于甲醇中，降温到室温，加入盐酸甲脒，加完后室温下搅拌，滴加2‑氯丙二酸二乙酯，加完升温至回流反应2‑3小时，纯化，得中间体5‑氯‑4,6‑二羟基嘧啶；三，将中间体5‑氯‑4,6‑二羟基嘧啶，三氯氧磷和有机碱按重量比1:5‑10:0.3‑2混合并在25‑100℃下进行氯化反应2‑5小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，加水淬灭后再用有机溶剂萃取，干燥，浓缩后得到产品4,5,6‑三氯嘧啶。

Description

一种4,5,6-三氯嘧啶的合成方法
技术领域
本发明属于医药中间体合成技术领域，具体涉及一种4,5,6-三氯嘧啶的合成方法。
背景技术
近年来，杂环化合物因其在药物化学研究中的广泛应用而受到广泛关注。杂环化合物是至少含有两种不同元素作为环成员原子的环状化合物，最常见的原子包括氮、氧和硫。杂环化合物在自然界中大量存在，由于其存在于激素、抗生素、咖啡因等多种天然分子中，在我们的生活中具有重要意义。嘧啶环是自然界广泛存在的杂环芳香族化合物。嘧啶在早期被认为是核酸的重要组成部分，目前在艾滋病的化疗中使用。
现有技术中4,5,6-三氯嘧啶的合成方法存在合成路线长，收率低，原料毒性大，环境污染的缺点。
发明内容
1、所要解决的技术问题：
针对上述技术问题，本发明提出一种4,5,6-三氯嘧啶的合成方法，采用经济易得的丙二酸二乙酯为起始原料，避免了生产过程中有毒物质对环境的污染，并且制得嘧啶收率和纯度高，具有良好的工业化应用前景。
2、技术方案：
一种4,5,6-三氯嘧啶的合成方法，包括如下步骤：
步骤一，将丙二酸二乙酯溶于二氯甲烷中，室温下加入氯代琥珀酰亚胺，反应得到中间体2-氯丙二酸二乙酯；
步骤二，将甲醇钠溶于甲醇中，降温到室温，加入盐酸甲脒，加完后室温下搅拌，滴加2-氯丙二酸二乙酯，加完升温至回流反应2-3小时，纯化，得中间体5-氯-4,6-二羟基嘧啶；
步骤三，将中间体5-氯-4,6-二羟基嘧啶，三氯氧磷和有机碱按重量比1:5-10:0.3-2混合并在25-100℃下进行氯化反应2-5小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，加水淬灭后再用有机溶剂萃取，干燥，浓缩后得到产品4,5,6-三氯嘧啶；
具体反应式为：
Figure BDA0002511010230000011
进一步地，步骤二中，纯化的过程具体为：蒸去溶剂，加入水溶解，稀盐酸酸化，调节PH值到2-3，过滤，水洗。
进一步地，所述有机碱选自三乙胺，二异丙基乙基胺，三异丙基胺，N,N-二甲基苯胺，N,N-二乙基苯胺，N,N-二甲基吡啶基胺，吡啶，1,8-二氮杂-双环(5,4,0)十一碳烯-7，二环(4.3.0)-1，5-二氮-5-十一烯中的一种或者多种混合物。
进一步地，步骤三中，所述有机溶剂萃取选取的有机溶剂为二氯甲烷；萃取的过程为：：二氯甲烷提取，合并有机相，蒸干得粗品。
3、有益效果：
本发明公开了一种4,5,6-三氯嘧啶的合成方法，通过丙二酸二乙酯和氯代琥珀酰亚胺在常温下得反应得到2-氯丙二酸二乙酯，然后再和尿素环合制得5-氯-4,6-二羟基嘧啶，然后再将5-氯-4,6-二羟基嘧啶、三氯氧磷和有机碱制得产物4,5,6-三氯嘧啶的合成方法。本发明只需3步即可得到目标物，总产率高，合成路线短，反应温和，时间短，操作简单安全，同时采用经济易得的丙二酸二乙酯为起始原料，由于该原料有大量商业供应，廉价易得，另外其他辅料可以回收套用，可明显降低成本，由于本发明选用了合适的原料和辅料，避免了生产过程中有毒物质对环境的污染，并且制得嘧啶收率和纯度高，具有良好的工业化应用前景。
具体实施方式
一种4,5,6-三氯嘧啶的合成方法，包括如下步骤：
步骤一，将丙二酸二乙酯溶于二氯甲烷中，室温下加入氯代琥珀酰亚胺，反应得到中间体2-氯丙二酸二乙酯；
步骤二，将甲醇钠溶于甲醇中，降温到室温，加入盐酸甲脒，加完后室温下搅拌，滴加2-氯丙二酸二乙酯，加完升温至回流反应2-3小时，纯化，得中间体5-氯-4,6-二羟基嘧啶；
步骤三，将中间体5-氯-4,6-二羟基嘧啶，三氯氧磷和有机碱按重量比1:5-10:0.3-2混合并在25-100℃下进行氯化反应2-5小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，加水淬灭后再用有机溶剂萃取，干燥，浓缩后得到产品4,5,6-三氯嘧啶；
具体反应式为：
Figure BDA0002511010230000021
进一步地，步骤二中，纯化的过程具体为：蒸去溶剂，加入水溶解，稀盐酸酸化，调节PH值到2-3，过滤，水洗。
进一步地，所述有机碱选自三乙胺，二异丙基乙基胺，三异丙基胺，N,N-二甲基苯胺，N,N-二乙基苯胺，N,N-二甲基吡啶基胺，吡啶，1,8-二氮杂-双环(5,4,0)十一碳烯-7，二环(4.3.0)-1，5-二氮-5-十一烯中的一种或者多种混合物。
进一步地，步骤三中，所述有机溶剂萃取选取的有机溶剂为二氯甲烷；萃取的过程为：：二氯甲烷提取，合并有机相，蒸干得粗品。
具体实施例：
(1)取100g的丙二酸二乙酯溶于二氯甲烷中，室温下加入氯代琥珀酰亚胺，反应得到中间体2-氯丙二酸二乙酯；
(2)将甲醇钠溶于甲醇中，降温到室温，加入盐酸甲脒，加完后室温下搅拌，滴加2-氯丙二酸二乙酯，加完升温至回流反应2小时，纯化，得中间体5-氯-4,6-二羟基嘧啶。
(3)取100g的中间体5-氯-4,6-二羟基嘧啶，200g的三氯氧磷，100g的三乙胺和二异丙基乙基胺混合物，混合并在40℃下进行氯化反应4小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，加水淬灭后再用有机溶剂萃取，干燥，浓缩后得到产品4,5,6-三氯嘧啶。
虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但它们并不是用来限定本发明的，任何熟习此技艺者，在不脱离本发明之精神和范围内，自当可作各种变化或润饰，因此本发明的保护范围应当以本申请的权利要求保护范围所界定的为准。

Claims (4)

1.一种4,5,6-三氯嘧啶的合成方法，包括如下步骤：
步骤一，将丙二酸二乙酯溶于二氯甲烷中，室温下加入氯代琥珀酰亚胺，反应得到中间体2-氯丙二酸二乙酯；
步骤二，将甲醇钠溶于甲醇中，降温到室温，加入盐酸甲脒，加完后室温下搅拌，滴加2-氯丙二酸二乙酯，加完升温至回流反应2-3小时，纯化，得中间体5-氯-4,6-二羟基嘧啶；
步骤三，将中间体5-氯-4,6-二羟基嘧啶，三氯氧磷和有机碱按重量比1:5-10:0.3-2混合并在25-100℃下进行氯化反应2-5小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，加水淬灭后再用有机溶剂萃取，干燥，浓缩后得到产品4,5,6-三氯嘧啶；
具体反应式为：
Figure FDA0002511010220000011
2.根据权利要求1所述的一种4,5,6-三氯嘧啶的合成方法，其特征在于：步骤二中，纯化的过程具体为：蒸去溶剂，加入水溶解，稀盐酸酸化，调节PH值到2-3，过滤，水洗。
3.根据权利要求1所述的一种4,5,6-三氯嘧啶的合成方法，其特征在于：所述有机碱选自三乙胺，二异丙基乙基胺，三异丙基胺，N,N-二甲基苯胺，N,N-二乙基苯胺，N,N-二甲基吡啶基胺，吡啶，1,8-二氮杂-双环(5,4,0)十一碳烯-7，二环(4.3.0)-1，5-二氮-5-十一烯中的一种或者多种混合物。
4.根据权利要求1所述的一种4,5,6-三氯嘧啶的合成方法，其特征在于：步骤三中，所述有机溶剂萃取选取的有机溶剂为二氯甲烷；萃取的过程为：：二氯甲烷提取，合并有机相，蒸干得粗品。
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