JP4808779B2 - ７−［２−［４−（６−フルオロ−３−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−５−イル）−１−ピペラジニル］エチル］−２−（１−プロピニル）−７Ｈ−ピラゾロ−［４，３−ｅ］−［１，２，４］−トリアゾロ−［１，５−ｃ］−ピリミジン−５−アミン - Google Patents

Description

（発明の分野）
本発明は、アデノシンＡ_２ａレセプターアンタゴニストである、７−［２−［４−（６−フルオロ−３−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−５−イル）−１−ピペラジニル］エチル］−２−（１−プロピニル）−７Ｈ−ピラゾロ−［４，３−ｅ］−［１，２，４］−トリアゾロ−［１，５−ｃ］−ピリミジン−５−アミン、ならびに中枢神経系障害の処置における該化合物の使用に関し、この中枢神経系障害としては、行動障害（例えば、パーキンソン病、錐体外路症候群、不穏下肢症候群、本態性振せんおよびハンティングトン病）、注意障害（例えば、注意欠陥過活動性障害、認知障害および精神分裂病の陰性症状）および他の中神経系疾患（例えば、うつ病、脳卒中および精神病）が挙げられる。本発明はまた、該化合物を含有する薬学的組成物に関する。

（背景）
アデノシンは、多くの生理学的機能の内因性のモジュレーターとして知られる。心臓血管系レベルにおいて、アデノシンは、強力な血管拡張薬でありかつ心臓減圧剤（ｃａｒｄｉａｃ ｄｅｐｒｅｓｓｏｒ）である。中枢神経系において、アデノシンは、鎮静作用、抗不安作用および鎮痙作用を誘導する。呼吸器系において、アデノシンは、気管支収縮を誘導する。腎臓系において、アデノシンは、低濃度において血管収縮を誘導し、そして高用量において血管拡張を誘導する、二相作用を発揮する。アデノシンは、脂肪細胞において脂肪分解インヒビターとして作用し、そして血小板において抗凝集物質（ａｎｔｉａｇｇｒｅｇａｎｔ）として作用する。

アデノシンの作用は、Ｇタンパク質と結合するレセプターファミリーに属する種々の膜特異的レセプターとの相互作用によって媒介される。生化学的研究および薬理学的研究は、分子生物学における進歩と共に、アデノシンレセプターの少なくとも４種のサブタイプの同定を可能にしてきた：Ａ_１、Ａ_２ａ、Ａ_２ｂおよびＡ_３。Ａ_１レセプターおよびＡ_３レセプターは、アデニル酸シクラーゼ酵素の活性を阻害するが、一方で、Ａ_２ａレセプターおよびＡ_２ｂレセプターは、この活性を刺激する。Ａ_１レセプター、Ａ_２ａレセプター、Ａ_２ｂレセプターおよびＡ_３レセプターに対するアンタゴニストとして相互作用可能であるアデノシンのアナログもまた、同定されている。

Ａ_２ａレセプターに対する選択的アンタゴニストは、その相乗副作用の可能性の低さゆえに、薬理学的に興味深い。中枢神経系において、Ａ_２ａアンタゴニストは、抗うつ特性を有し得、かつ認知機能を刺激し得る。さらに、データは、Ａ_２ａレセプターが、運動の制御において重要であることが知られる脳底神経節において高密度で存在することを示している。したがって、Ａ_２ａアンタゴニストは、神経変性障害（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病における老人性痴呆のような老人性痴呆、および精神病）に起因する運動障害を改善し得る。

アデノシンＡ_２ａレセプターアンタゴニストは、錐体外路症候群（ＥＰＳ）、異緊張症、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）または睡眠時周期性四肢運動（ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｌｉｍｂ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ｓｌｅｅｐ）（ＰＬＭＳ）の処置または予防において有用であることが特許文献１において開示されており、そして注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）の処置において有用であることが、特許文献２において開示されている。

ＥＰＳは、抗精神病薬の使用に伴う一連の神経性有害反応についての集合的な用語である。ＥＰＳ関連神経症候群の６つのカテゴリーが存在し、そのうちの４つである異緊張症、静座不能症、偽パーキンソン症（パーキンソン症候群）、および 晩発性ジスキネジアは、抗精神病薬物適用を受けている患者において特に広まっている。異緊張症は、特に、首、顎、背中、咽頭および喉頭の筋肉群の疼痛性痙攣である。これは、抗精神病薬で処置されている若年の男性において最も一般的であるが、また、コカイン、三環系抗うつ薬、リチウム、ならびにフェニトインおよびカルバマゼピンのような鎮痙薬の使用にも関連し得る。偽パーキンソン症は、運動不能症（硬直（ｒｉｇｉｄｉｔｙ）、硬直（ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ）および遅い随意運動、前かがみの足を引きずった歩行）ならびに振せんとして発現し、そしてこれらの症状は、治療の開始後何週間もしくは何ヶ月か以内に発症する。静座不能症は、運動不穏（ｍｏｔｏｒ ｒｅｓｔｌｅｓｓｎｅｓｓ）によって特徴付けられる窮迫もしくは不快の強い自覚的な内面の感じ（ｆｅｅｌｉｎｇ）として発現する。動揺（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）もしくは不安としばしば間違えられるこの一般的な症候群は、多くの場合、診断未満であり、処置に対して非常に反応性が低い。晩発性ジスキネジアは、精神遮断薬の慢性的使用に伴って遅く出現する症候群である。これは、高齢の患者においてより多く起こり、そして、顔、瞼、口、舌、四肢および体幹の、典型的な、反復性の、非随意の、速い舞踏病症状の運動によって、特徴付けられる。

ＥＰＳは、定型の抗精神病薬剤の使用によってより広まっているが、また、非定型の薬剤の使用によっても報告されている。定型の抗精神病薬としては、ロクサピン、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロクロルペラジンおよびチオチキセンが挙げられる。非定型の抗精神病薬としては、クロザピン、オランザピン、ロクサピン、クエチアピン、ジプラシドン、リスペリドンおよびアリピプラゾールが挙げられる。

静座不能症はまた、ＲＬＳおよびＰＬＭＳ、ならびにＰＬＭＤ（周期性脚（または四肢）運動障害）の特徴でもある。ＲＬＳは、患者に、その脚を動かすことへの抑えられないかつ不愉快な欲求を持たせる、一般的な障害である。ＲＬＳは、通常、活動のない時間の間および／または夜の間に発現し、睡眠を妨げ得る。代表的なＲＬＳ症状を有さないが、周期性脚運動（睡眠に有害な影響を与える）を示す患者は、ＰＬＭＳと診断される。ＲＬＳおよびＰＬＭＳに対する処置は、レボドパ／カルビドパ、レボドパ／ベンセラジド、ドパミンアゴニスト類（例えば、プラミペキソールおよびロピネロール（ｒｏｐｉｎｅｒｏｌｅ）、ベンゾジアゼピン類、オピオイド類、鎮痙薬類および鉄（硫酸鉄）を含んでいる。ＲＬＳおよびＰＬＭＳは、文献（例えば、非特許文献１）に広く記載されている。

いくつかのキサンチン関連化合物が、Ａ_１レセプター選択的アンタゴニストとして見出されており、そしてキサンチン化合物および非キサンチン化合物が、種々の程度のＡ_２ａ対Ａ_１選択性で高いＡ_２ａ親和性を有することが見出されている。トリアゾロ−ピリミジンアデノシンＡ_２ａレセプターアンタゴニストは、これまでに開示されている（例えば、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９および２００５年４月１９日出願のＰＣＴ／ＵＳ０５／０１３４５４）。

本発明は、特許文献９の選択発明である。
国際公開第０５／０４４２４５号パンフレット 国際公開第０２／０５５０８３号パンフレット 国際公開第９５／０１３５６号パンフレット 米国特許第５，５６５，４６０号明細書 国際公開第９７／０５１３８号パンフレット 国際公開第９８／５２５６８号パンフレット 米国特許第６，６３０，４７５号明細書 米国特許第６，６５３，３１５号明細書 米国特許第６，８９７，２１７号明細書 Ｓａｌｅｔｕら，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ，４１，４（２０００年），ｐ．１９０−９

（発明の要旨）
本発明は、構造式Ｉ：

を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩に関する。

本発明の別の局面は、治療有効量の式Ｉの化合物を、薬学的に受容可能なキャリア中に含有する、薬学的組成物である。

本発明のなお別の局面は、式Ｉの化合物を、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する、中枢神経系疾患を処置する方法であって、この中枢神経系疾患としては、例えば、パーキンソン病、錐体外路症候群、不穏下肢症候群、本態性振せん、ハンティングトン病、異緊張症、睡眠時周期性四肢運動、注意障害（例えば、注意欠陥過活動性障害、認知障害、精神分裂病の陰性症状）および他の中枢神経系疾患（例えば、うつ病、脳卒中および精神病）が挙げられる。

詳細には、本発明は、運動障害（例えば、パーキンソン病、本態性振せんまたはハンティングトン病）を処置する方法として記載され、この方法は、式Ｉの化合物を、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する。

本発明のなお別の局面は、式Ｉの化合物とパーキンソン病の処置において有用な１種以上の他の薬剤との組み合わせによってパーキンソン病を処置する方法であって、上記他の薬剤は、例えば、以下である：ドパミン；Ｌ−ＤＯＰＡ；ドパミン作動性アゴニスト；モノアミンオキシダーゼのインヒビターＢ型（ＭＡＯ−Ｂ）；ＤＯＰＡデカルボキシラーゼインヒビター（ＤＣＩ）；またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）インヒビター。また、式Ｉの化合物とパーキンソン病の処置に有用であることが公知である１種以上の他の薬剤とを薬学的に受容可能なキャリア中に含有する薬学的組成物も、特許請求される。

本発明はまた、そのような処置を必要とする哺乳動物に式Ｉの化合物を投与する工程を包含する、ＥＰＳ（例えば、異緊張症、静座不能症、偽パーキンソン症および晩発性ジスキネジア）の処置もしくは予防に関する。詳細には、この方法は、ＥＰＳを含む副作用を有する抗精神病薬剤で処置された患者におけるＥＰＳの処置もしくは予防のための方法である。式Ｉの化合物は、ＥＰＳの症状が現れた後で投与されてもよく、または式Ｉの化合物は、ＥＰＳの発症を防ぐために、抗精神病薬剤の最初の投与時に投与されてもよい。したがって、本発明はまた、抗精神病薬剤によって誘導されるＥＰＳを処置するかもしくは予防する方法を包含し、この方法は、抗精神病薬剤と式Ｉの化合物との組み合わせを、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。

本発明はまた、原発性（特発性）異緊張症の処置、ならびに、三環系抗うつ薬、リチウムもしくは鎮痙薬による処置の結果として異緊張症を示す患者もしくはコカインを使用していた患者における異緊張症の処置または予防に関し、この方法は、そのような処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。異緊張症が、三環系抗うつ薬、リチウムもしくは鎮痙薬による処置によって生じる場合、式Ｉの化合物は、異緊張症の症状が現れた後で投与されてもよく、または式Ｉの化合物は、異緊張症の発症を防ぐために、三環系抗うつ薬、リチウムもしくは鎮痙薬の最初の投与時に投与されてもよい。したがって、本発明はまた、三環系抗うつ薬、リチウムもしくは鎮痙薬によって誘導される異緊張症を処置するかもしくは予防する方法を包含し、この方法は、三環系抗うつ薬、リチウムもしくは鎮痙薬と式Ｉの化合物との組み合わせを、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。

本発明は、異常な運動障害（例えばＲＬＳもしくはＰＬＭＳ）の処置にさらに関し、この処置は、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。本発明はまた、ＲＬＳもしくはＰＬＭＳを処置する方法を包含し、この方法は、式Ｉの化合物とＲＬＳもしくはＰＬＭＳの処置において有用である別の薬剤（例えば、レボドパ／カルビドパ、レボドパ／ベンセラジド、ドパミン アゴニスト、ベンゾジアゼピン、オピオイド、鎮痙薬もしくは鉄）との組み合わせを、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。

本発明はまた、治療有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する、注意関連障害（例えば注意欠陥障害（ＡＤＤ）およびＡＤＨＤ）、ならびに認知障害および精神分裂病の陰性症状の処置に関する。

別の局面において、本発明は、１つの包装内の別個の容器中に、パーキンソン病を処置するための組み合わせた使用のための薬学的組成物を含むキットに関し、ここで、１つの容器は、有効量の式Ｉの化合物を薬学的に受容可能なキャリア中に含有する薬学的組成物を含み、そして別の容器は、パーキンソン病の処置において有用である有効量の薬剤を含有する薬学的組成物を含む。

別の局面において、本発明は、１つの包装内の別個の容器中に、抗精神病薬剤による処置によって発症するＥＰＳを処置するかまたは予防するための組み合わせた使用のための薬学的組成物を含むキットに関し、ここで、１つの容器は、有効量の式Ｉの化合物を薬学的に受容可能なキャリア中に含有する薬学的組成物を含み、そして別の容器は、有効量の抗精神病薬剤を含有する薬学的組成物を含む。

別の局面において、本発明は、１つの包装内の別個の容器中に、三環系抗うつ薬、リチウムもしくは鎮痙薬による処置によって発症する異緊張症を処置するかまたは予防するための組み合わせた使用のための薬学的組成物を含むキットに関し、ここで、１つの容器は、有効量の式Ｉの化合物を薬学的に受容可能なキャリア中に含有する薬学的組成物を含み、そして別の容器は、有効量の三環系抗うつ薬、リチウムもしくは鎮痙薬を含有する薬学的組成物を含む。

別の局面において、本発明は、１つの包装内の別個の容器中に、ＲＬＳもしくはＰＬＭＳを処置するための組み合わせた使用のための薬学的組成物を含むキットに関し、ここで、１つの容器は、有効量の式Ｉの化合物を薬学的に受容可能なキャリア中に含有する薬学的組成物を含み、そして別の容器は、有効量のレボドパ／カルビドパ、レボドパ／ベンセラジド、ドパミンアゴニスト、ベンゾジアゼピン、オピオイド、鎮痙薬または鉄を含有する薬学的組成物を含む。

本発明はまた、パーキンソン病、ＥＰＳ、異緊張症、ＲＬＳ、ＰＬＭＳ、本態性振せん、ハンティングトン病、認知障害または精神分裂病の陰性症状を処置するかもしくは予防するための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の、単独での使用または上で議論された他の薬剤と組み合わせた使用に関する。

（詳細な説明）
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含有する生成物、ならびに、特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的もしくは間接的に生じる任意の生成物を包含することが、意図される。

本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で企図される。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用される場合、被験体への投与の際に、代謝プロセスもしくは化学的プロセスによって化学的な変換を受けて、式Ｉの化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を生じる薬物前駆体をいう。プロドラッグの考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌｕｍｅ １４、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，編，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに提示され、これらの両方は、本明細書中で参考として援用される。

「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を含む。特定の場合において、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が、結晶固体の結晶格子中に組み込まれる場合、単離可能である。「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物および単離可能溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である。

式Ｉの化合物、ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれることが意図される。

「有効量」もしくは「治療有効量」は、アデノシンＡ_２ａレセプターアンタゴニストとして有効な（したがって、適切な患者において所望の治療効果をもたらす）、本発明の化合物もしくは組成物の量を示すことを意味する。

「患者」は、ヒトと動物との両方を含む。

「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。

式Ｉの化合物は、塩を形成し、この塩もまた、本発明の範囲内である。本明細書中で式Ｉの化合物に対する言及は、そうでないことが示されない限り、その塩に対する言及を包含することが理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用される場合、無機酸および／または有機酸によって形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基によって形成される塩基性塩をいう。さらに、式Ｉの化合物が、塩基性部分（例えばピリジンまたはイミダゾールであるが、これらに限定されない）と酸性部分（例えば、カルボン酸であるが、これらに限定されない）との両方を含む場合、双生イオン（「内塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用される用語「塩」の範囲内に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で、生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物と一定量（例えば、等量）の酸もしくは塩基とを、塩が沈殿する媒体中で、もしくは水性媒体中（後に凍結乾燥を行う）で反応させることによって、形成され得る。

例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書中で記載されるようなスルホン酸塩）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られる）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。さらに、塩基性薬学的化合物由来の薬学的に有用な塩の形成のために一般に適すると考えられる酸もまた、公知である。

例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン類）を有する塩（例えば、ベンザチン類、ジクロロヘキシルアミン類、ハイドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）類（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロ−アビエチル）エチレンジアミンによって形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン類、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド類、ｔ−ブチルアミン類、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）を有する塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、およびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチルおよびヨウ化ステアリル）、ハロゲン化アルキル（例えば、臭化ベンシルおよび臭化フェネチル）などのような薬剤によって、四級化され得る。

このような酸性塩および塩基性塩の全ては、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そして全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のための化合物の対応する遊離形態と等価であると考えられる。

式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、その互変異性形態（例えば、アミドもしくはイミノエーテル）で存在し得る。全てのこのような互変異性形態は、本明細書中で、本発明の一部として企図される。

本発明の化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（この化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩および溶媒和物の立体異性体を含む）は、本発明の範囲内であることが企図され、例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る立体異性体（鏡像異性体形態（不斉炭素の非存在においてすら存在し得る）、回転異性体形態（ｒｏｔａｍｅｒｉｃ ｆｏｒｍ）、アトロプ異性体およびジアステレオ異性体形態）である。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まなくてもよく、または混合されていてもよい（例えば、ラセミ体として混合されていてもよく、または全ての他の立体異性体ともしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい）。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって規定されるＳ立体配置もしくはＲ立体配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体もしくはプロドラッグの、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに対して同等に適用されることが意図される。

式Ｉの化合物と組み合わせて投与され得る、パーキンソン病の処置において有用であることが公知である他の薬剤としては、Ｌ−ＤＯＰＡ；ドパミン作動性アゴニスト（例えば、キンピロール、ロピニロール、プラミペキソール、ペルゴリドおよびブロモクリプチン）；ＭＡＯ−Ｂインヒビター類（例えば、デプレニールおよびセレギリン；ＤＯＰＡデカルボキシラーゼインヒビター類（例えば、カルビドパおよびベンセラジド）；ならびにＣＯＭＴインヒビター類（例えば、トルカポンおよびエンタカポン）が挙げられる。

アデノシンＡ_２ａレセプターアンタゴニストによって処置されるＥＰＳを引き起こす抗精神病薬剤であって、アデノシンＡ_２ａレセプターアンタゴニストと組み合わせた使用のための抗精神病薬剤としては、定型の抗精神病薬剤および非定型の抗精神病薬剤が挙げられる。定型の抗精神病薬剤としては、ロクサピン、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロクロルペラジンおよびチオチキセンが挙げられる。非定型の抗精神病薬剤としては、クロザピン、オランザピン、ロクサピン、クエチアピン、ジプラシドン、リスペリドンおよびアリピプラゾールが挙げられる。

アデノシンＡ_２ａレセプターアンタゴニストによって処置される異緊張症を引き起こす三環系抗うつ薬としては、ペルフェナジン、アミトリプチリン、デシプラミン、ドキセピン、トリミプラミンおよびプロトリプチリンが挙げられる。異緊張症を引き起こし得るが、また、ＥＲＬＳもしくはＰＬＭＳの処置において有用でもあり得る鎮痙薬としては、フェニトイン、カルバマゼピンおよびガバペンチンが挙げられる。

ＲＬＳおよびＰＬＭＳの処置において有用なドパミンアゴニスト類としては、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピネロール（ｒｏｐｉｎｅｒｏｌｅ）、フェノールドパムおよびカベルゴリン（ｃａｂｅｒｇｏｌｉｎｅ）が挙げられる。

ＰＲＬＳおよびＰＬＭＳの処置において有用なオピオイド類としては、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、プロポキシフェンおよびトラマドールが挙げられる。

ＰＲＬＳおよびＰＬＭＳの処置において有用なベンゾジアゼピン類としては、クロナゼパム、トリアゾラムおよびテマゼパムが挙げられる。

抗精神病薬、三環系抗うつ薬、鎮痙薬、ドパミンアゴニスト、オピオイドおよびベンゾジアゼピンは、商業的に入手可能であり、そして文献（例えば、Ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（Ｍｏｎｔｖａｌｅ：Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，２００１））において記載されている。

式Ｉの化合物は、１種以上の他の薬剤（例えば、抗精神病薬、三環系抗うつ薬、鎮痙薬、ドパミンアゴニスト、オピオイドまたはベンゾジアゼピン）と組み合わせて使用され得ることが企図されるが、式Ｉの化合物と１種の他の薬剤とを組み合わせた投与が、各適応について好ましい。パーキンソン病、ＥＰＳ、異緊張症、ＲＬＳもしくはＰＬＭＳの処置もしくは予防のために、式Ｉの化合物および他の薬剤（単数もしくは複数）の別個の投薬形態の投与が好ましいが、また、この他の薬剤（単数もしくは複数）は、式Ｉの化合物と単一投薬形態中に合わせられ得る。また、式Ｉの化合物は、別のアデノシンＡ_２ａアンタゴニストと組み合わせて投与され得ることも、企図される。

式Ｉの化合物は、当該分野で公知である出発物質もしくは当該分野で公知の方法によって調製される出発物質のいずれかから、公知の方法によって調製され得る。例えば、米国特許第６，８９７，２１７号を参照。

本明細書中で使用される略語は、以下である：Ａｃ（アセチル）；Ｍｅ（メチル）；Ｅｔ（エチル）；Ｐｈ（フェニル）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＲＴ（室温）。

（実施例１）

（工程１）：４−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノン１（５０ｇ，３２４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４５ｇ，６４８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（４０ｇ，４８８ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（１Ｌ）中の混合物を、２時間還流した。ＲＴまで冷却した後、この反応混合物を、ゆっくりと氷上に注ぎ、そして３０分間撹拌した。その後、得られた白色沈殿を、吸引を介してろ過し、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、そして濃縮して、白色固体として２を得た（５０ｇ，収率９１％）。これを、さらなる精製なしで次の工程のために使用した。

（工程２）：オキシム２（５０ｇ，２９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８００ｍｌ）中溶液に、酢酸ナトリウム（５５ｇ，６７０ｍｍｏｌ）を加え、その後、無水酢酸（６５ｍｌ，６８９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、３〜４時間還流した。この段階において、全ての出発物質が消費されていたことが、ＴＬＣ（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ）によって示された。室温まで冷まし、この反応混合物を、水中に注ぎ、そして数回エーテルで抽出した。合わせた有機画分を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、そして濃縮して、２を茶色がかった固体として得た（４２ｇ，収率９４％）。

（工程３）：３（４２ｇ，２７８ｍｍｏｌ）の濃Ｈ_２ＳＯ_４（３００ｍｌ）中氷冷溶液に、濃ＨＮＯ_３（７０ｍｌ）を、滴下漏斗（ａｄｄｉｔｉｏｎ ｆｕｎｎｅｌ）を通して滴下した。添加が完了した後、この反応混合物を、ＲＴまで加温し、そして２〜３時間撹拌した。出発物質が消費されたことがＴＬＣ（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ）によって示された後で、この反応混合物を、振とうし続けながら氷上にゆっくりと注いだ。得られた個体をろ過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ_２水溶液およびブラインで洗浄した。合わせた有機画分を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して、４７ｇ（収率８６％）の４を、黄色固体として得た。

（工程４）：４（４７ｇ，２４０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（８００ｍｌ）中溶液を、４０℃まで加温し、そしてこの加温溶液に、ＳｎＣｌ_２・Ｈ_２Ｏ（１５０ｇ，６６５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（４００ｍｌ）中溶液を添加した。この反応混合物を２時間還流し、次いで、ＲＴまで冷ました。ＮａＯＨ水溶液でｐＨを注意深く５〜６に調整してスズ塩の大部分を沈殿させ、次いで、撹拌し続けながら、エーテルをこの混合物に加えた。液体をデカントした後、有機層を分離し、そして水層をエーテルで数回逆抽出した。合わせた有機画分を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、そして濃縮して、茶色油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）による精製により、２２ｇ（収率５５％）の５を黄色固体として得た。

（工程５）：５（３．２ｇ，１９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）中溶液を、２Ｍ ＨＣｌ／エーテル（９．６ｍｌ，１９ｍｍｏｌ）で処理し、そして溶媒を、減圧下で除去した。この白色固体を、クロロベンゼン（８０ｍｌ）中に入れ、そしてビス（クロロエチル）−アミン（３．８ｇ，２１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、４８時間還流した。この段階において、出発物質の大部分は消費されていた。溶媒の大部分を減圧下で除去し、そして残渣を、熱ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中に入れた。黒色の不溶性残渣をろ過し、そしてろ液を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中２〜５％ ７Ｎ ＮＨ_３−ＭｅＯＨ）によって精製して、２．６ｇ（収率５７％）の６を得た。

（工程６）：６（２．６ｇ，１１ｍｍｏｌ）、７（３．２ｇ，１２ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２．３ｍｌ，１３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中混合物を、１１０℃で４８時間加熱した。ＲＴまで冷ました後、水を加え、そして得られた個体をろ過した。固体残渣を、１０％ ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、シリカゲルカラム上にドライローディング（ｄｒｙ ｌｏａｄ）し、そして精製（ＣＨ_２Ｃｌ_２中２％ ＭｅＯＨ）して、２．７ｇ（収率５２％）の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：４７５（Ｍ＋Ｈ），純度＝１００％。

そのアデノシンＡ_２ａレセプターアンタゴニスト活性ゆえに、本発明の化合物は、中枢神経系疾患（例えば、パーキンソン病、錐体外路症候群、不穏下肢症候群、本態性振せん、ハンティングトン病、注意欠陥過活動性障害、認知障害、精神分裂病の陰性症状、うつ病、脳卒中もしくは精神病）の処置において有用である。特に、本発明の化合物は、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病）に起因する運動障害を改善し得る。

本発明の化合物の薬理学的活性を、その後の、Ａ_２ａレセプター活性を測定するインビトロアッセイおよびインビボアッセイにおいて決定した。

（ヒトアデノシンＡ_２ａおよびＡ_１レセプター競合結合アッセイプロトコール）
膜供給源：
Ａ_２ａ：ヒトＡ_２ａアデノシンレセプター膜、カタログ番号ＲＢＨＡ２ＡＭ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｈｅｌｔｏｎ ＣＴ。膜希釈緩衝液中で１７μｇ／１００μｌに希釈する（下を参照）。

アッセイ緩衝液：
膜希釈緩衝液：Ｄｕｌｂｅｃｃｏのリン酸緩衝化生理食塩水（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）＋１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２。
化合物希釈緩衝液：Ｄｕｌｂｅｃｃｏのリン酸緩衝化生理食塩水（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）＋１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１．６ｍｇ／ｍｌメチルセルロースおよび１６％ ＤＭＳＯで補充。日毎に新鮮に調製する。

リガンド：
Ａ_２ａ：［３Ｈ］−ＳＣＨ ５８２６１、カスタム合成、ＡｍｅｒｓｈａｍＰｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ。ストックを、１ｎＭで膜希釈緩衝液中で調製する。最終アッセイ濃度は、０．５ｎＭである。
Ａ_１：［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸ，ＡｍｅｒｓｈａｍＰｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ。ストックを、２ｎＭで膜希釈緩衝液中で調製する。最終アッセイ濃度は、１ｎＭである。

非特異的結合：
Ａ_２ａ：非特異的結合を決定するために、１００ｎＭ ＣＧＳ １５９２３（ＲＢＩ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）を加える。ワーキングストックを、４００ｎＭで、化合物希釈緩衝液中で調製する。
Ａ_１：非特異的結合を決定するために、１００μＭ ＮＥＣＡ（ＲＢＩ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）を加える。ワーキングストックを、４００μＭで、化合物希釈緩衝液中で調製する。

化合物希釈：
１００％ ＤＭＳＯ中化合物の１ｍＭストック溶液を、調製する。化合物希釈緩衝液中に希釈する。３μＭ〜３０ｐＭの１０の濃度範囲で試験する。ワーキング溶液を、化合物希釈緩衝液中で４×終濃度で調製する。

アッセイ手順：
深底９６ウェルプレート中でアッセイを実施する。総アッセイ容量は、２００μｌである。５０μｌの化合物希釈緩衝液（総リガンド結合）または５０μｌのＣＧＳ １５９２３ワーキング溶液（Ａ_２ａ非特異的結合）または５０μｌのＮＥＣＡワーキング溶液（Ａ_１非特異的結合）または５０μｌの薬物ワーキング溶液を、加える。５０μｌのリガンドストック（Ａ_２ａについて［３Ｈ］−ＳＣＨ ５８２６１、Ａ_１について［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸ）を加える。適切なレセプター混合物を含む、１００μｌの希釈膜を加える。室温で９０分間インキュベートする。Ｂｒａｎｄｅｌ ｃｅｌｌ ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用い、Ｐａｃｋａｒｄ ＧＦ／Ｂフィルタープレート上で収集する。４５μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０（Ｐａｃｋａｒｄ）を加え、そしてＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒを用いて計数する。反復曲線適合プログラム（ｉｔｅｒａｔｉｖｅ ｃｕｒｖｅ ｆｉｔｔｉｎｇ ｐｒｏｇｒａｍ）（Ｅｘｃｅｌ）を用いて、変位曲線（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｃｕｒｖｅ）を適合させることにより、ＩＣ_５０値を決定する。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いてＫ_ｉ値を決定する。

（ラットにおけるハロペリドール誘導型カタレプシー）
体重１７５〜２００ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｃａｌｃｏ，Ｉｔａｌｙ）を用いる。垂直グリッド試験（ｖｅｒｔｉｃａｌ ｇｒｉｄ ｔｅｓｔ）で動物を試験する９０分間前に、カタレプシー状態を、ドパミンレセプターアンタゴニストハロペリドール（１ｍｇ／ｋｇ，ｓｃ）の皮下投与によって誘導する。この試験のために、ラットを、２５×４３プレキシグラスケージの金網カバー上に、ベンチテーブルを用いて約７０度の角度で置く。ラットを、グリッド上に置き、四肢を全て外転させて伸ばす（「カエル姿勢」）。このような不自然な姿勢の使用は、カタレプシーについてのこの試験の特異性のために不可欠である。足の配置から、最初の１つの足の完全な移動までの時間（降下潜伏期）を、最大１２０秒間測定する。

評価する選択的Ａ_２Ａアデノシンアンタゴニストを、動物をスコアリングする１〜４時間前に、０．０３〜３ｍｇ／ｋｇの間の範囲の用量で経口投与する。

独立の実験において、参照化合物Ｌ−ＤＯＰＡ（２５、５０および１００ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ）の抗カタレプシー効果を、決定した。

（ラットにおける内側前脳束の６−ＯＨＤＡ傷害）
体重２７５〜３００ｇの雄成体Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄｏｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｃａｌｃｏ，Ｃｏｍｏ，Ｉｔａｌｙ）を、全ての実験において使用する。このラットを、ケージ毎に４匹ずつの群で収容し、食物および水に自由に接近させて、制御温度および１２時間の明／暗周期の下に置く。手術の前日に、ラットを、水を随意に与えて一晩絶食させる。

内側前脳束の片側６−ヒドロキシドパミン（６−ＯＨＤＡ）傷害を、Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔらによって記載された方法（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９７１，６−ＯＨＤＡ ａｎｄ Ｃａｔｈｅｃｏｌａｍｉｎｅ Ｎｅｕｒｏｎｓ，Ｎｏｒｔｈ Ｈｏｌｌａｎｄ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１０１−１２７）にしたがい、僅かな変化を加えて、実施する。簡潔にいうと、動物を、抱水クロラール（４００ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ）で麻酔し、そして６−ＯＨＤＡ注射の３０分前にデシプラミン（１０ｍｐｋ，ｉｐ）で処理して、ノルアドレナリン作動性末端による毒物の摂取を遮断する。次いで、動物を、定位フレームに置く。頭蓋を覆う皮膚を反転させ、そして定位座標（ブレグマから−２．２後方（ＡＰ）、ブレグマから＋１．５側方（ＭＬ）、硬膜から７．８腹側（ＤＶ））を、Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏら（Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ Ｌ．Ｊ．，ＰｅｌｌｅｇｒｉｎｏＡ．Ｓ．およびＣｕｓｈｍａｎＡ．Ｊ．，Ａ Ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｃ Ａｔｌａｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒａｔ Ｂｒａｉｎ，１９７９，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ）のマップに従って取得する。傷害部位にわたって頭蓋に粗い穴を配置し、そしてＨａｍｉｌｔｏｎシリンジに装着した針を、左ＭＦＢ内に下ろす。次いで、８μｇの６−ＯＨＤＡ−ＨＣｌを、（抗酸化剤として）４μｌの０．０５％アスコルビン酸を含有する生理食塩水中に溶解し、そして１μｌ／１分の一定流量で輸液ポンプを用いて注入する。この針を、さらなる５分間の後に除去し、そして外科的損傷を閉じ、そして動物を２週間回復させる。

傷害の２週間後、ラットに、Ｌ−ＤＯＰＡ（５０ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ）およびベンセラジド（２５ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ）を投与し、そして完全な反対側面への回転の数（自動化ロタメーターによって２時間の試験期間の間定量する）に基づいて選択する（プライム試験）。２時間あたり少なくとも２００回の完全な回転を示さないラットを、いずれもこの研究に含めない。

選択したラットに、プライム試験の３日後に薬物を与える（最大ドパミンレセプター超感受性）。閾値未満用量のＬ−ＤＯＰＡ（４ｍｐｋ，ｉｐ）およびベンセラジド（４ｍｐｋ，ｉｐ）の注射の前の異なる時点において（すなわち、１、６、１２時間前）、０．１〜３ｍｇ／ｋｇの範囲の用量レベルで上記新たなＡ_２Ａレセプターアンタゴニストを経口投与し、そして回転行動の評価を行った。

（ＥＰＳアッセイ）
以下の手順は、ドパミンＤ_２レセプターアンタゴニストであるハロペリドールで感作したフサオマキザル（Ｃｅｂｕｓ ａｐｅｌｌａ ｍｏｎｋｅｙ）において示された、錐体外路症候群（ＥＰＳ）を弱めるためのアデノシンＡ_２ａアンタゴニストの使用を記載する。

前もって長期的なハロペリドールの作用で感作させた１つのコロニーのフサオマキザルは、ハロペリドールを投与した際（０．３ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．）に、激しくＥＰＳを示す。試験化合物を、ハロペリドールと組み合わせて、０．３〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与する。この研究を、各サルが交叉均衡設計で全ての処置（ビヒクルおよび試験化合物の用量）を受けるような被験体間設計を用いて実施する。最大ＥＰＳスコアの減少、ならびにＥＰＳの発症における用量依存的遅延を、決定する。

ＲＬＳおよびＰＬＭＳの処置についての臨床ガイドラインは、確立されている：Ａ．Ｌ．Ｃｈｅｓｓｏｎら，Ｓｌｅｅｐ．２２，７（１９９９），ｐ．９６１−８を参照。ＲＬＳおよびＰＬＭＳ処置におけるアデノシンＡ_２ａアンタゴニストの効能を、プラミペキソールおよびロピネロール（ｒｏｐｉｎｅｒｏｌｅ）についての文献（Ｗｅｉｍｅｒｓｋｉｒｃｈら，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ．３５．５（２００１），ｐ．６２７−３０）に記載の臨床方法と類似の方法によって、決定し得る。

上記の試験手順を用い、本発明の化合物について、以下の結果を得た。

本発明の化合物の結合アッセイの結果は、０．４３ｎＭのＡ_２ａ Ｋ_ｉ値を示した。

選択性を、Ａ_１レセプターについてのＫ_ｉ値をＡ_２ａレセプターについてのＫ_ｉ値で除算することによって決定する。本発明の化合物は、２５００倍を超える選択性を有する。

６−ＯＨＤＡ傷害試験において、式Ｉの化合物と閾値未満の量のＬ−ＤＯＰＡとの組み合わせを投与した試験動物は、有意により高い反対側面への回転を示した：
Ｌ−ＤＯＰＡ：１７１±４７回転
０．１ｍｐｋ：２１８±１４２回転
０．３ｍｐｋ：４０６±１６７回転
１ｍｐｋ：３６０±１７８回転
３ｍｐｋ：４０３±１２５回転
ハロペリドール誘導型カタレプシーアッセイにおいて、４時間目のラットにおける％阻害は、以下の通りであった：
０．３ｍｐｋ：カタレプシーの２８％阻害
１ｍｐｋ：カタレプシーの４７％阻害
３ｍｐｋ：カタレプシーの５３％阻害
ＥＰＳアッセイにおいて、ハロペリドールで感作した４匹のサルに、式Ｉの化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）とハロペリドール（０．３ｍｇ／ｋｇ）とをバナナ中で同時投与した。各症状の重症度を段階付けするスコアリングシステムを、６時間の観察期間にわたって用いた。式Ｉの化合物は、６時間の観察期間の間、３匹の被験体においてハロペリドール誘導型ＥＰＳを完全に遮断し、そして４匹目の被験体については、ハロペリドールのみを投薬したサルにおいて観察した場合と比較して、ＥＰＳの発症を遅らせ、そして重症度を低減した。

（レセプター占有の持続期間を示すレセプターエキソビボ結合研究）
屠殺および脳の摘出の４、８、１２および１６時間前に、ラットに、１ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物（米国特許第６，８９７，２１７号において一般に開示される）：

を投薬した。Ａ_２ａレセプターに富む線条体の核を切り出し、そして緩衝溶液中でホモジナイズした。線条体ホモジネートを、Ａ_２ａアンタゴニスト放射性リガンド^３Ｈ−ＳＣＨ ５８２６１（ＷＯ ９６／３８７２８を参照）と共にインキュベートし、その後、ろ過によって結合と遊離の放射活性とを分離させた。フィルター上の結合放射性リガンドを乾燥させ、シンチレーション液に浸漬し、そして計数した。ビヒクル処置ラットの線条体由来のホモジネートを、試験化合物の非存在下で結合放射性リガンドの量を規定したのと同じ実験条件で処理した。

両化合物について、レセプターは、４時間目において試験化合物によって占有されている（^３Ｈ−ＳＣＨ ５８２６１結合における減少（４２および４７％）によって示される）。しかし、式ＩＩを投薬したラット由来の線条ホモジネートにおいて放射性リガンド結合は、８時間目においてビヒクル処置レベル近くに回復する。このことは、試験化合物が、もはやこの時点でＡ_２ａレセプターについて競合しないことを示している。式Ｉの化合物は、１２時間にわたる、放射性リガンドの徐放性の移動（放射性標識の４０％移動）を示す。

本発明の化合物からの薬学的組成物の調製のための、不活性の薬学的に受容可能なキャリアは、固体もしくは液体のどちらかである。固体形態調製物としては、散剤、錠剤、分散顆粒、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜約７０％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは、当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体投薬形態で使用され得る。

坐剤の調製のために、まず低融点ろう（例えば、脂肪酸グリセリドの混合物もしくはカカオ脂）を溶融し、そして活性成分を撹拌によってその中に均一に分散させる。次いで、この溶融した均一な混合物を、都合のよい大きさの鋳型に注ぎ、冷ますことによって固化させる。

液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。例として、非経口注射のための水溶液もしくは水−プロピレングリコール溶液が言及され得る。

液体形態調製物は、鼻内投与のための液体を含み得る。

吸入に適したエアロゾル調製物は、液体および粉末形態の固体を含み得、この粉末形態の固体は、不活性圧縮ガスのような薬学的に受容可能なキャリアと組み合わされ得る。

また、固体形態調製物としては、経口投与もしくは非経口投与のいずれかのために使用直前に液体形態に変換されることが意図される調製物が挙げられる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。

本発明の化合物はまた、経皮送達され得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態を取ってもよく、そしてこの目的のために、従来のようにマトリックス型もしくはレザバ型の経皮パッチに含まれてもよい。

好ましくは、上記化合物は、経口投与される。

好ましくは、上記薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、調製物は、適切な量の活性構成成分（例えば、所望の目的を達成する有効量）を含む単位用量に分割される。

調製物の単位用量中の式Ｉの活性化合物の量は、特定の適用にしたがって、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜３００ｍｇで変動し得るかもしくは調整され得る。

使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置される状態の重症度に依存して変動し得る。特定の状況のための適切な投薬量の決定は、当該分野の技術範囲内である。一般に、処置は、上記化合物の最適用量未満の少ない投薬量で開始される。その後、この投薬量を、その状況下で最適な効果に達するまで少しずつ増加する。利便性のために、一日の総投薬量は、所望される場合、分割され、そして一日の間に一部ずつ投与される。

本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに処置される症状の重症度を考慮して、担当臨床医の判断に従って調節される。式Ｉの化合物の代表的な推奨投薬量レジメンは、１０ｍｇ〜２０００ｍｇ／日、好ましくは１０〜１０００ｍｇ／日の、２〜４回の分割用量での経口投与であり、パーキンソン病のような中枢神経系疾患または上に列挙した他の疾患もしくは状態の軽減を提供する。

式Ｉの化合物と組み合わせて使用される他の薬剤（すなわち、パーキンソン病薬剤、抗精神病薬、三環系抗うつ薬、鎮痙薬、ドパミンアゴニスト、ベンゾジアゼピン、オピオイド、リチウムもしくは鉄）の用量および投薬レジメンは、患者の年齢、性別および状態、ならびに疾患の重症度を考慮に入れて、包装挿入物中の認められた用量および投薬レジメンの点から、担当臨床医によって決定される。組み合わせて投与される場合、式Ｉの化合物および他の薬剤は、同時に投与されても、連続的に投与されてもよい。構成成分の組み合わせが、異なる投薬スケジュールで与えられることが好ましい場合（例えば、１つの構成成分が毎日投与され、そして他の構成成分が６時間毎に投与される場合）、または好ましい薬学的組成物が異なる場合（例えば、一方は好ましくは錠剤であり、そして一方はカプセルである場合）、特に有用である。したがって、式Ｉの化合物と他の薬剤とをキット中で提供することが有利であり、このキットは、１つの包装内の別個の容器中に、パーキンソン病、ＥＰＳ、異緊張症、ＲＬＳもしくはＰＬＭＳを処置もしくは予防するための組み合わせた使用のための薬学的組成物を含み、ここで、１つの容器は、有効量の式Ｉの化合物を薬学的に受容可能なキャリア中に含有する薬学的組成物を含み、そして別の容器は、有効量の上記状態を処置するために適切な別の薬剤を含有する薬学的組成物を含む。

当業者は、１つの構成成分の組み合わせについての投薬形態が、式Ｉの化合物と別の薬剤との両方（例えば、式Ｉの化合物および抗精神病薬、または式Ｉの化合物およびドパミンアゴニスト）を含むように改変され得ることを、理解する。

本発明は、上記の特定の実施形態と組み合わせて記載されているが、これらの実施形態の多くの代替形態、改変およびバリエーションは、当業者に明らかである。これらの代替形態、改変およびバリエーションの全ては、本発明の精神および範囲内であることが、意図される。

Claims (9)

1. 以下の構造式：
   

   

   を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
2. 治療有効量の請求項１に記載の化合物を、薬学的に受容可能なキャリア中に含有する、薬学的組成物。
3. 中枢神経系疾患を処置するための組成物であって、請求項１に記載の化合物を含有する、組成物。
4. パーキンソン病、錐体外路症候群、不穏下肢症候群、本態性振せん、ハンティングトン病、注意欠陥過活動性障害、認知障害、精神分裂病の陰性症状、うつ病、脳卒中または精神病を処置するための、請求項３に記載の組成物。
5. パーキンソン病、錐体外路症候群、不穏下肢症候群または注意欠陥過活動性障害を処置するための、請求項４に記載の組成物。
6. 請求項１に記載の化合物とパーキンソン病の処置に有用な１〜３種の他の薬剤との組み合わせを、薬学的に受容可能なキャリア中に含有する、薬学的組成物。
7. 請求項１に記載の化合物を含む、パーキンソン病を処置するための組成物であって、該組成物は、パーキンソン病の処置に有用な１〜３種の他の薬剤と組み合わせて投与するために適する、組成物。
8. 前記他の薬剤は独立して、Ｌ−ＤＯＰＡ、ドパミン作動性アゴニスト、ＭＡＯ−Ｂインヒビター、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼインヒビター、またはＣＯＭＴインヒビターである、請求項７に記載の組成物。
9. 前記他の薬剤は独立して、Ｌ−ＤＯＰＡ、ドパミン作動性アゴニスト、ＭＡＯ−Ｂインヒビター、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼインヒビター、またはＣＯＭＴインヒビターである、請求項６に記載の組成物。