BRPI0616264B1 - Composto 7-[2-[4-(6-flúor-3-metil-1,2-benzissoxazol-5- il)-1-piperazinil]etil]-2-(1-propinil)-7hpirazol-[4,3-e]-[1,2,4]-triazol-[1,5-c]-pirimidin-5-amina, e, composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

7-[2-[4-(6-FLÚOR-3-M ETI L-1 ,2-BENZISSOXAZOL-5-IL)-1-PIPERAZINIL]ETIL]-2-(1 -PROPINIL)-7H-PIRAZOL- [4,3-e]-[1 ,2,4]-TRIAZOL-[1 ,5-c]-PIRIMIDIN-5-AMINA. A presente invenção refere-se a composto que tem a fórmula estrutural I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é descrito, bem como seu uso no tratamento de doenças do sistema nervoso central, em particular mal de parkinson, Síndrome Extra- Piramidal, síndrome das pernas inquietas e distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção, composições farmacêuticas compreendendo-os e combinações com outros agentes.

Description

Campo da Invenção

[001] A presente invenção refere-se a 7-[2-[4-(6-fluor-3-metil-1,2- benzissoxazol-5-il)-1-piperazinil]etil]-2-(1-propinil)-7H-pirazol-[4,3-e]- [1,2,4]- triazol[1,5-c]pirimidin-5-amina, um antagonista de receptor de adenosina A2a, o uso do dito composto no tratamento de distúrbios do sistema nervoso central incluindo distúrbios de movimento, por exemplo, Mal de parkinson, Síndrome extrapiramidal, síndrome das pernas inquietas, tremor essencial e Doença de Huntington; distúrbios de atenção, por exemplo, distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção, dano cognitivo e sintomas negativos de esquizofrenia; e para outras doenças do sistema nervoso central tal como depressão, acidente vascular cerebral e psicoses. A invenção refere- se também a composições farmacêuticas compreendendo o dito composto. Antecedentes

[002] A adenosina é conhecida ser um modulador endógeno de várias funções fisiológicas. No nível de sistema cardiovascular, a adenosina é um vasodilatador forte e um depressor cardíaco. No sistema nervoso central, a adenosina induz efeitos sedativo, anxiolítico e antiepilético. No sistema respi- ratório, a adenosina induz broncodilatação. No sistema renal, ela exerce uma ação bifásica, induzindo vasoconstrição em baixas concentrações e vasodilatação em doses altas. A adenosina age como um inibidor de lipólise em células de gordura e como um antiagregante em plaquetas.

[003] A ação da adenosina é mediada pela interação com receptores específicos de membrana diferentes que pertencem à família de receptores acoplados com proteínas G. Estudos bioquímicos e farmacológicos, junto com avanços em biologia molecular, permitiram a identificação de pelo menos quatro subtipos de receptores de adenosina: A1, A2a, A2b e A3. Os recep- tores A1 e A3 inibem, enquanto os receptores A2a e A2b estimulam a atividade da enzima adenilato ciclase. Análogos de adenosina capazes de interagir como antagonistas com os receptores A1, A2a, A2b e A3 foram também identificados.

[004] Antagonistas seletivos para o receptor A2a são de interesse farmacêutico por causa de sua probabilidade reduzida de potencialização de efeitos colaterais. No sistema nervoso central, antagonistas de A2a podem ter propriedades antidepressivas e estimular funções cognitivas. Além disso, dados mostram que receptores A2a estão presentes em alta densidade nos gânglios basais, conhecidos ser importantes no controle de movimento. Então, antagonistas de A2a podem melhorar o dano motor devido a doenças neurodegenerativas tal como mal de parkinson, demência senil como em doença de Alzheimer e psicoses.

[005] Os antagonistas do receptor A2a de adenosina foram descritos como sendo úteis no tratamento e prevenção de Síndrome extrapiramidal (EPS), distonia, síndrome das pernas inquietas (RLS) ou movimento periódi- co do membro durante o sono (PLMS) no WO 05/044245 e foram descritos como sendo úteis no tratamento de distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção (ADHS) no WO 02/055083.

[006] EPS é um termo coletivo para uma série de reações neurológi- cas adversas associadas com o uso de fármacos antipsicóticos. Existem seis categorias diferentes de síndromes neurológicas relacionadas com EPS das quais quatro, distonia, acatisia, pseudoparkinsonismo (síndrome parkin- soniana) e discinesia tardia, são particularmente prevalentes em pacientes tomando medicação antipsicótica. A distonia é um espasmo doloroso dos grupos musculares do, em particular, pescoço, maxilar, costas, faringe e la- ringe. Ela é mais comum em homens jovens sendo tratados com fármacos antipsicóticos, mas pode ser também associada com o uso de cocaína, anti- depressivos tricíclicos, lítio e anticonvulsivos tal como fenitoína e carbama- zepina. Pseudoparkinsonismo se manifesta como acinesia (rigidez, inflexibi- lidade e movimento voluntário lento, andar arrastado, recurvado) e tremor e esses sintomas se manifestam dentro de semanas ou meses após início da terapia. Acatisia se manifesta como sensações internas subjetivas, fortes, de agonia ou desconforto caracterizadas por inquietação motora. Frequente- mente tomada por engano como agitação e ansiedade, esta síndrome comum é frequentemente subdiagnosticada e é a menos responsiva a tratamento. Discinesia tardia e uma síndrome de aparecimento tardio associada com uso crônico de fármacos neurolépticos. Ela acontece mais frequentemente em pacientes mais velhos e é caracterizada por movimentos corei-formes estereotípicos, repetitivos, involuntários, rápidos da face, pálpebras, boca, língua, extremidades e tronco.

[007] EPS é mais prevalente com o uso de agentes antipsicóticos típicos, mas foi também descrita com o uso de agentes atípicos. Antipsicóticos típicos incluem loxapina, haloperidol, clorpromazina, proclorperazina e tiotixeno. Antipsicóticos atípicos incluem clozapina, olanzapina, loxapina, quetiapina, ziprasidona, risperidona e aripiprazol.

[008] A acatisia é também uma característica de RLS e PLMS, bem como PLMD (distúrbio do movimento periódico da perna (ou membro)). RLS é um distúrbio comum que faz com que os pacientes tenham um desejo irre- sistível e desagradável de mover suas pernas; ele geralmente se manifesta durante períodos de inatividade e/ou à noite, e pode perturbar o sono. Os pacientes que não têm os sintomas de RLS típicos, mas que exibem movi- mentos de perna periódicos que impactam adversamente o sono, são diag- nosticados com PLMS. Tratamentos para RLS e PLMS têm incluído levodo- pa/carbidopa, levodopa/benserazida, agonistas de dopamina tal como pra- mipexol e ropinerol, benzodiazepinas, opióides, antioconvulsivos e ferro (sul- fato ferroso). RLS e PLMS têm sido extensivamente descritos na literatura, por exemplo, por Saletu e outros, Neuropsychobiology, 41, 4 (2000), p. 190-

[009] 9.

[0010] Alguns compostos relacionados com xantina foram verificados ser antagonistas seletivos de receptor A1, e compostos xantina e não-xantina foram verificados ter afinidade para A2a alta com graus variáveis de seletivi- dade para A2a vs. A1. Antagonistas de receptor de triazol-pirimidina adenosi- na A2a foram revelados anteriormente, por exemplo, no WO 95/01356; US 5.565.460; WO 97/05138; WO 98/52568, US 6.630.475, US 6.653.315, US 6.897.217 e PCT/US05/013454 depositado em 19 de abril de 2005.

[0011] A presente invenção é uma invenção de seleção sobre a US 6.897.217.

Sumário da Invenção

[0012] A presente invenção refere-se ao composto tendo a fórmula es- 5 trutural I

ou um sal farmaceuticamente aceitável dele.

[0013] Outro aspecto da invenção é uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula I em um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0014] Ainda outro aspecto da invenção é um método de tratamento de distúrbios do sistema nervoso central incluindo distúrbios do movimento, por exemplo, Mal de parkinson, Síndrome extrapiramidal, síndrome das pernas inquietas, tremor essencial, Doença de Huntington, distonia, movimento periódico do membro durante o sono; distúrbios de atenção, por exemplo, distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção, dano cognitivo e sintomas negativos de esquizofrenia; e para outras doenças do sistema nervoso central tal como depressão, acidente vascular cerebral e psicoses, compreendendo administrar o composto de fórmula I a um mamífero com necessidade de tal tratamento.

[0015] Em particular, a invenção refere-se ao método de tratamento de distúrbios do movimento tal como mal de parkinson, tremor essencial ou Doença de Huntington compreendendo administrar o composto de Fórmula I a um mamífero com necessidade de tal tratamento.

[0016] Ainda outro aspecto da invenção é um método de tratamento de mal de parkinson com uma combinação do composto de fórmula I e um ou mais agentes úteis no tratamento de mal de parkinson, por exemplo, dopa- mina; L-DOPA; um agonista dopaminérgico; um inibidor de monoamina oxi- dase, tipo B (MAO-B); um inibidor de DOPA descarboxilase (DCI); ou um inibidor de catecol-O-metiltransferase (COMT). Também reivindicada é uma composição farmacêutica compreendendo o composto de fórmula I e um ou mais agentes conhecidos ser úteis no tratamento de mal de parkinson em um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0017] A invenção refere-se também ao tratamento ou prevenção de EPS (por exemplo, distonia, acatisia, pseudoparkinsonismo e discinesia tar- dia) compreendendo administrar o composto de fórmula I a um mamífero com necessidade de tal tratamento. Em particular, este método é para o tra- tamento ou prevenção de EPS em pacientes tratados com um agente antip- sicótico que tem o efeito colateral de indução de EPS. O composto de fórmula I pode ser administrado após os sintomas de EPS terem se manifestado, ou o composto de fórmula I pode ser administrado no início de administração de um agente antipsicótico a fim de prevenir EPS de acontecer. Então, a invenção também inclui um método de tratamento ou prevenção de EPS in- duzida por um agente antipsicótico compreendendo administrar uma combi- nação de um agente antipsicótico e o composto de fórmula I a uma paciente com necessidade dele.

[0018] A invenção refere-se também ao tratamento de distonia primária (idiopática) e ao tratamento ou prevenção de distonia em pacientes que exibiram distonia como um resultado de tratamento com um antidepressivo tricíclico, lítio ou um anticonvulsivo, ou que tenham usado cocaína, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula I a um paciente com necessidade dele. Quando distonia é causada por tratamento com um antidepressivo tricíclico, lítio ou um anticonvulsivo, o composto de fórmula I pode ser administrado após os sintomas de distonia terem se manifestado, ou o composto de fórmula I pode ser administrado no início da administração de um antidepressivo tricíclico, lítio ou um anticonvulsivo a fim de prevenir distonia de acontecer. A invenção, então, também inclui um método de tratamento ou prevenção de distonia induzida por um antidepressivo tricíclico, lítio ou um anticonvulsivo compreendendo administrar uma combinação do composto de fórmula I e um antidepressivo tricíclico, lítio ou um anticonvulsivo a um paciente com necessidade dele.

[0019] A invenção refere-se ainda a tratamento de distúrbios de movi- mento anormais tal como RLS ou PLMS, compreendendo administrar a um paciente com necessidade dele uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula I. A invenção compreende também um método de tra- tamento de RLS ou PLMS compreendendo administrar uma combinação do composto de fórmula I com outro agente útil no tratamento de RLS ou PLMS, tal como levodopa/carbidopa, levodopa/benserazida, um agonista de dopa- mina, uma benzodiazepina, um opióide, um anticonvulsivo ou ferro, a um paciente com necessidade dele.

[0020] A invenção refere-se também ao tratamento de distúrbios rela- cionados com atenção tal como distúrbio do déficit de atenção (ADD) e A- DHD, bem como dano cognitivo e sintomas negativos de esquizofrenia, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula I.

[0021] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um estojo compreendendo, em recipientes separados em uma embalagem única, composições farmacêuticas para uso em combinação para tratar Mal de par- kinson, onde um recipiente compreende uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz do composto de fórmula I em um veículo farmaceuticamente aceitável, e onde um recipiente separado com- preende uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um agente útil no tratamento de mal de parkinson.

[0022] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um estojo compreen- dendo, em recipientes separados em uma embalagem única, composições farmacêuticas para uso em combinação para tratar ou prevenir EPS causada por tratamento com agente antipsicótico, onde um recipiente compreende uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz do composto de fórmula I em um veículo farmaceuticamente aceitável, e onde um recipiente separado compreende uma composição farmacêutica com- preendendo uma quantidade eficaz de um agente antipsicótico.

[0023] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um estojo compreen- dendo, em recipientes separados em uma embalagem única, composições farmacêuticas para uso em combinação para tratar ou prevenir distonia cau- sada por tratamento com um antidepressivo tricíclico, lítio ou um anticonvul- sivo, onde um recipiente compreende uma composição farmacêutica com- preendendo uma quantidade eficaz do composto de fórmula I em um veículo farmaceuticamente aceitável, e onde um recipiente separado compreende uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um antidepressivo tricíclico, lítio ou um anticonvulsivo.

[0024] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um estojo compreendendo, em recipientes separados em uma embalagem única, composições farmacêuticas para uso em combinação para tratar RLS ou PLMS, onde um recipiente compreende uma composição farmacêutica com- preendendo uma quantidade eficaz do composto de fórmula I em um veículo farmaceuticamente aceitável, e onde um recipiente separado compreende uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de levodopa/carbidopa, levodopa/benserazida, um agonista de dopamina, uma benzodiazepina, um opióide, um anticonvulsivo ou ferro.

[0025] A invenção refere-se também ao uso do composto de fórmula I para a preparação de um medicamento para tratamento ou prevenção de Mal de parkinson, EPS, distonia, RLS, PLMS, tremor essencial, Doença de Huntington, dano cognitivo ou sintomas negativos de esquizofrenia, sozinho ou em combinação com outros agentes discutidos acima.

Descrição Detalhada

[0026] Conforme aqui usado, o termo "composição" pretende compre- ender um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quanti- dades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, diretamente ou indiretamente, de combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.

[0027] Pró-fármacos e solvatos do composto da invenção são também compreendidos aqui. O termo "pró-fármaco", conforme empregado aqui, sig- nifica um composto que é um precursor de fármaco que, quando da adminis- tração a um indivíduo, sofre conversão química através de processos químicos ou metabólicos para dar um composto de fórmula I ou um sal e/ou solva- to dele. Uma discussão de pró-fármacos é provida em T. Higuchi e V. Stella, Prodrugs as a Novel Delivery Systems (1987) Volume 14 do A.C.S. Sympo- sium Series e em Bioreversible Carries in Drug Design (1987) Edward B. Roche, Ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, ambos aqui incorporados a título de referência.

[0028] "Solvato" significa uma associação física de um composto da presente invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física envolve graus variáveis de ligações iônica e covalente, incluindo ligação de hidrogênio. Em certos casos o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas ao látice cristalino do sólido cristalino. "Solvato" compreende ambos solvatos de fase solúvel e isoláveis. Exemplos não-limitantes de solvatos adequados incluem etanolatos, metanolatos e similares. "Hidrato" é um solvato onde a molécula de solvente é H2O.

[0029] Formas polimórficas do composto de fórmula I, e dos sais, solva-tos e pró-fármacos do composto de fórmula I, pretendem ser incluídas na presente invenção.

[0030] "Quantidade eficaz" ou "quantidade te rape uticamente eficaz" pretende descrever uma quantidade de composto ou uma composição da presente invenção eficaz como um antagonista de receptor de adenosina A2a e então produzindo o efeito terapêutico desejado em um paciente adequado.

[0031] "Paciente" inclui ambos seres humanos e animais.

[0032] "Mamífero" significa seres humanos e outros animais mamíferos.

[0033] O composto de fórmula I forma sais que estão também dentro do escopo da presente invenção. Referência ao composto de fórmula I aqui é compreendida incluir referência a seus sais, a menos que de outro modo indicado. O termo "sal(is)", conforme empregado aqui, significa sais ácidos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, bem como sais básicos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Ainda, quando o composto de fórmula I contém ambos uma porção básica, tal como, mas não limitado a, uma piridina ou imidazol, e uma porção ácida, tal como, mas não limitado a, ácido carboxílico, zwitteríons ("sais internos") podem ser formados e estão incluídos no termo "sal(is)" conforme aqui usado. Sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não-tóxicos, fisiologicamente aceitáveis) são preferidos, embora outros sais sejam também úteis. Sais dos compostos de fórmula I podem ser formados, por exemplo, reagindo o composto de fórmula I com uma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, em um meio tal como um onde o sal precipita ou em um meio aquoso seguido por liofilização.

[0034] Sais de adição ácidos exemplares incluem acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canfosulfonatos, ciclopentano- propionatos, digluconatos, dodecilsulf atos, etanossulfonatos, fumaratos, glu- coeptanoatos, glicerofosf atos, hemissulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clo- ridratos, bromidratos, iodratos, 2-hidroxietanossulfonatos, lactatos, maleatos, metanossulfonatos, 2-naftalenossulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, pro- pionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tal como aqueles men- cionados aqui), tartratos, tiocianatos, toluenossulfonatos (também conhecidos como tosilatos), undecanoatos e similares. Adicionalmente, ácidos que são geralmente considerados adequados para a formação de sais farmaceu- ticamente úteis a partir de compostos farmacêuticos básicos são conhecidos.

[0035] Sais básicos exemplares incluem sais de amônio, sais de metal alcalino tal como sais de sódio, lítio e potássio, sais de metal alcalino-terroso tal como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) tal como benzatienos, dicicloexilaminas, hidrabraminas (formadas com N,N-bis(desidroabietil)etilenod iam ina), N-metil-D- glucaminas, N-metil-D-glutamidas, t-butil aminas e sais com aminoácidos tal como arginina, lisina e similar. Grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados com agentes tal como haletos de alquila inferior (por exemplo, cloretos de metila, etila, propila e butila, brometos e iodetos), sulfatos de dialquila (por exemplo, sulfatos de dimetila, dietila, dibutila e diamila), haletos de cadeia longa (por exemplo, cloretos de decila, laurila, miristila e estearila), hale- tos de aralquila (por exemplo, brometos de benzila e fenetila) e outros.

[0036] Todos tais sais ácidos e sais de base pretendem ser sais farma- ceuticamente aceitáveis dentro do escopo da invenção e todos os sais ácidos e de base são considerados equivalentes às formas livres dos compostos correspondentes para propósitos da invenção.

[0037] Compostos de fórmula I, e sais, solvatos e pró-fármacos deles, podem existir em sua forma tautomérica (por exemplo, como um amido ou imino éter). Todas tais formas tautoméricas são compreendidas aqui como parte da presente invenção.

[0038] Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos, isômeros ópticos e similar) do presente composto (incluindo aqueles dos sais, solvatos e pró-fármacos do composto bem como os sais e solvatos dos pró-fármacos), tal como aqueles que podem existir devido a carbonos assimétricos em vários substituintes, incluindo formas enantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisômeros, e formas diastereoméricas, são compreendidos dentro do escopo da presente invenção. Estereoisômeros individuais dos compostos da invenção podem, por exemplo, ser substancialmente livres de outros isômeros, ou podem ser misturados, por exemplo, como racematos ou com todos os outros, ou outros selecionados, estereoisômeros. Os centros quirais da presente invenção podem ter a configuração S ou R conforme definido pelas Recomendações da IUPAC 1974. O uso dos termos "sal", "solvato", "pró-fármaco" e similares pretende igualmente se aplicar ao sal, solvato e pró-fármaco de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, racematos ou pró-fármacos dos compostos da invenção.

[0039] Os outros agentes conhecidos ser úteis no tratamento de mal de parkinson que podem ser administrados em combinação com os compostos de fórmula I incluem: L-DOPA; agonistas dopaminérgicos tal como quinpirol, ropinirol, pramipexol, pergolida e bromocriptina; inibidores de MAO-B tal como deprenila e selegilina; inibidores de DOPA descarboxilase tal como car- bidopa e benserazida; e inibidores de COMT tal como tolcapona e entaca- pona.

[0040] Agentes antipsicóticos que causam a EPS tratada por antagonistas de receptor de adenosina A2a e para uso em combinação com antagonistas de receptor de adenosina A2a incluem agentes antipsicóticos típicos e atípicos. Antipsicótico típicos incluem loxapina, haloperidol, clorpromazina, proclorperazina e tiotixeno. Antipsicóticos atípicos incluem clozapina, olanzapina, loxapina, quetiapina, ziprasidona, risperidona e aripipirazol.

[0041] Antidepressivos tricíclicos que causam distonia tratada por antagonistas de receptor de adenosina A2a incluem perfenazina, amitriptilina, desipramina, doxepina, trimipramina e protriptilina. Anticonvulsivos que podem causar distonia, mas que também podem ser úteis no tratamento de ERLS e PLMS, incluem fenitoína, carbamazepina e gabapentin.

[0042] Agonistas de dopamina úteis em tratamento de RLS e PLMS incluem pergolida, pramipexol, ropinerol, fenoldopam e carbegolina.

[0043] Opióides úteis no tratamento de PRLS e PLMS incluem codeína, hidrocodona, oxicodona, propoxifeno e tramadol.

[0044] Benzodiazepinas úteis em tratamento de PRLS e PLMS incluem clonazepam, triazolam e temazepam.

[0045] Os antipsicóticos, antidepressivos tricíclicos, anticonvulsivos, agonistas de dopamina, opióides e benzodiazepinas estão comercialmente disponíveis e são descritos na literatura, por exemplo, no The Physicians’ Desk Reference (Montvale: Medical Economics Co., Inc., 2001).

[0046] É compreendido que o composto de fórmula I poderia ser administrado em combinação com um ou mais outros agentes (por exemplo, antipsicóticos, antidepressivos tricíclicos, anticonvulsivos, agonistas de dopa- mina, opióides ou benzodiazepinas), embora administração do composto de fórmula I em combinação com outro agente seja preferida para cada uma das indicações. Embora administração de formas de dosagem separadas do composto de fórmula I e do(s) outro(s) agente(s) seja preferida, é também compreendido que o(s) outro(s) agente(s) poderia(m) ser combinado(s) em uma forma de dosagem única com o composto de fórmula I para o tratamento ou prevenção de mal de parkinson, EPS, distonia, RLS ou PLMS. É também compreendido que o composto de fórmula I poderia ser administrado em combinação com outro antagonista de adenosina A2a.

[0047] Compostos de fórmula I podem ser preparados através de mé- todos conhecidos a partir de materiais de partida ou conhecidos na técnica ou preparados através de métodos conhecidos na técnica; vide, por exemplo, US 6.897.217.

[0048] Abreviações usadas no relatório são como segue: Ac (acetila); Me (metila); Et (etila); Ph (fenila); DMF (di meti lformamida); DIPEA (diisopropiletilamina); RT (temperatura ambiente). Exemplo 1

[0049] Etapa 1: uma mistura de 4-flúor-2-hidroxiacetofenona 1 (50 g, 324 mmols), cloridrato de hidroxilamina (45 g, 648 mmols) e acetato de sódio (40 g, 488 mmols) em MeOH anidro (1L) foi refluxada por 2 horas. Após esfriar para RT, a mistura de reação foi lentamente vertida em gelo e agitada por 30 minutos. O precipitado branco então obtido foi filtrado através de sucção e então dissolvido em CH2Cl2, seco (MgSO4), filtrado e concentrado para dar 2 como um sólido branco (50 g, 91% de rendimento) que foi usado sem purificação adicional para a etapa seguinte.

[0050] Etapa 2: A uma solução da oxima 2 (50 g, 296 mmols) em DMF (800 ml) foi adicionado acetato de sódio (55 g, 670 mmols) seguido por anidrido acético (65 ml, 689 mmols). A mistura de reação foi refluxada por 3- 4 horas, estágio no qual todo o material de partida foi consumido conforme indicado através de TLC (EtOAc a 10% em hexanos). Após esfriar para RT, a mistura de reação foi vertida em água e extraída várias vezes com éter. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para dar 3 como um sólido amarronzado (42 g, 94% de rendimento).

[0051] Etapa 3: A uma solução gelada de 3 (42 g, 278 mmols) em H2SO4 concentrado (300 ml) foi adicionado em gotas HNO3 concentrado (70 ml) através de um funil de adição. Após a adição estar completa, a mistura de reação foi aquecida para RT e agitada por 2-3 horas. Após o material de partida ter sido consumido conforme indicado através de TLC (EtOAc a 10% em hexanos), a mistura de reação foi lentamente vertida em gelo com agitação constante. O sólido resultante foi filtrado, dissolvido em CH2Cl2 e lavado com solução de NaHCO3 aquosa saturada e salmoura. As frações orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e concentradas para dar 47 g (86% de rendimento) de 4 como um sólido amarelo.

[0052] Etapa 4: Uma solução de 4 (47 g, 240 mmols) em AcOH (800 lm) foi aquecida para 40° C e a esta solução aquecida foi adicionada uma solução de SnCl2'H2O (150 g, 665 mmols) em HCl concentrado (400 ml). A mistura de reação foi refluxada por 2 horas e então esfriada para RT. O pH foi cuidadosamente ajustado para 5-6 com NaOH aquoso para precipitar a maior parte dos sais de estanho e então éter foi adicionado à mistura com agitação constante. Após decantação do líquido, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída por esgotamento (back extracted) várias vezes com éter. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para dar um óleo marrom. Purifica- ção através de cromatografia de coluna (EtOAc a 10-20% em hexanos) deu 22 g (55% de rendimento) de 5 como um sólido amarelo.

[0053] Etapa 5: Uma solução de 5 (3,2 g, 19 mmols) em CH2C12 (100 ml) foi tratada com HC a 2M/éter (9,6 ml, 19 mmols) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O sólido branco foi tomado em clorobenzeno (80 mlk) e tratado com bis(cloroetil)-amina (3,8 g, 21 mmols). A mistura de reação foi refluxada por 48 h, estágio que a maioria do material de partida foi consumida. A maior parte do solvente foi removida sobpressão reduzida e o resíduo foi tomado em MeOH quente (200 ml). O resíduo insolúvel preto foi filtrado e o filtrado foi purificado através de cromatografia de coluna (2-5% de NH3-MeOH a 7N em CH2Cl2) para dar 2,6 g (57% de rendimento) de 6.

[0054] Etapa 6: Uma mistura de 6 (2,6 g, 11 mmols), 7 (3,2 g, 12 mmols), Kl (2,0 g, 12 mmols) e DIPEA (2,3 ml, 13,3 mmols) em DMF (30 ml) foi aquecida a 110° C por 48 h. Após esfriar para RT, água foi adicionada e o sólido resultante foi filtrado. O resíduo sólido foi dissolvido em MeOH a 10%-CH2Cl2, carregado seco em uma coluna de sílica-gel e purificado (MeOH a 2% em CH2Cl2) dando 2,7 g (52% de rendimento) do composto título. LCMS: 475 (M+H), pureza = 100%.

[0055] Por causa de sua atividade antagonista de receptor de adenosi- na A2a, o composto da presente invenção é útil no tratamento de doenças do sistema nervoso central tal como Mal de parkinson, Síndrome extrapiramidal, síndrome das pernas inquietas, tremor essencial, Doença de Huntington; distúrbios de atenção, por exemplo, distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção, dano cognitivo, sintomas negativos de esquizofrenia, depressão, acidente vascular cerebral e psicose. Em particular, o composto da presente invenção pode melhorar o dano motor devido a doenças neurodegenerativas tal como mal de parkinson.

[0056] A atividade farmacológica do composto da invenção foi determinada através dos ensaios in vitro e in vivo que seguem para medir atividade de receptor A2a. Protocolo de Ensaio de Ligação de Competição de Receptores de Adenosi- na A2a e A1 Humano

Fontes de membrana:

[0057] A2a: Membranas de Receptor de Adenosina A2a Humano, No. de Catálogo RBHA2AM, Perkin Elmer Life Science, Shelton CT. Diluir 17 μg /100 μl em tampão de diluição de membrana (vide abaixo).

Tampões de ensaio:

[0058] Tampão de diluição de membrana: Solução Salina Tamponada de Fosfato da Dulbecco (Gibco/BRL) + MgCl2 a 10 mM.

[0059] Tampão de Diluição de Composto: Solução Salina Tamponada de Fosfato da Dulbecco (Gibco/BRL) + MgCl2 a 10 mM suplementado com 1,6 mg/ml de metil celulose e DMSO a 16%.

[0060] Preparado fresco diariamente.

Ligantes:

[0061] A2a: [3H]-SCH 58261, síntese comum, AmershamPharmacia Biotech, Piscataway, NJ. Estoque é preparado a 1 nM em tampão de diluição de membrana. A concentração no ensaio final é 0,5 nM.

[0062] A1: [3H]-DPCPX, AmershamPharmacia Biotech, Piscataway, NJ. Estoque é preparado a 2 nM em tampão de diluição de membrana. A concentração no ensaio final é 1 nM. Ligação não-específica:

[0063] A2a: Para determinar a ligação não-específica, adicionar CGS 15923 a 100 nM (RBI, Natick, MA). Estoque de trabalho é preparado a 400 nM em tampão de diluição de composto.

[0064] A1: Para determinar a ligação não-específica, adicionar 100 μM de NECA (RBI, Natick, MA). Estoque de trabalho é preparado a 400 μM em tampão de diluição de composto. Diluição do Composto:

[0065] Preparar soluções de estoque a 1 mM de compostos em DMSO a 100%. Diluir em tampão de diluição de composto. Testar em 10 concentra- ções variando de 3 μM a 30 pM. Preparar soluções de trabalho em concen- tração final 4X em tampão de diluição de composto. Procedimento de ensaio:

[0066] Realizar ensaios em placas de 96 cavidades fundas. Volume de ensaio total é 200 μl. Adicionar 50 μl de tampão de diluição de composto (li- gação de ligante total) ou 50 μl de solução de trabalho CGS 15923 (ligação não-específica de A2a) ou 50 μl de solução de trabalho NECA (ligação não- específica de A1) ou 50 μl de solução de trabalho de fármaco. Adicionar 50 μl de estoque de ligante ([3H]-SCH 58261 para A2a, [3H]-DPCPX para A1). Adicionar 100 μl de membranas diluídas contendo o receptor apropriado. Misturar. Incubar em temperatura ambiente por 90 minutos. Coletar usando um coletor de célula Brandel em placas de filtro Packard GF/B. Adicionar 45 μl de Microscint 20 (Packard) e contar usando o Packard TopCount Micros- cintillation Counter. Determinar valores IC50 ajustando as curvas de deslo- camento usando um programa de ajuste de curva iterativo (Excel). Determinar valores Ki usando a equação Cheng-Prusoff. Catalepsia induzida por haloperidol no rato

[0067] Ratos Sprague-Dawley machos (Charles River, Calco, Itália) pesando 175-200 g são usados. O estado cataléptico é induzido através de administração subcutânea do antagonista de receptor de dopamina haloperidol (1 mg/kg, s.c.), 90 minutos antes de testar os animais no teste de grade vertical. Para este teste, os ratos são postos na cobertura de malha de arame de uma gaiola plexiglass de 25x43 posta em um ângulo de cerca de 70 graus com a bancada. O rato é posto na grade com todas as quatro patas presas e estendido ("posição de sapo"). O uso de tal postura não-natural é essencial para a especificidade deste teste para catalepsia. O intervalo de tempo da colocação das patas até a primeira remoção completa de uma pata ("descent latency") é medido maximalmente por 120 segundos.

[0068] Os antagonistas de adenosina A2a seletivos sob avaliação são administrados oralmente em doses variando entre 0,03 e 3 mg/kg, 1 e 4 h antes da classificação dos animais.

[0069] Em experimentos separados, os efeitos anticatalépticos do composto de referência, L-DOPA (25, 50 e 100 mg/kg, i.p.), foram determinado s. Lesão por 6-OHDA do Feixe do Cérebro Anterior Médio em Ratos

[0070] Ratos Sprague-Dawley machos (Charles River, Calco, Itália) pesando 275-300 g são usados em todos os experimentos. Os ratos são aloja- dos em grupos de 4 por gaiola, com acesso livre à comida e água, sob tem- peratura controlada e 12 horas de ciclo de luz/escuro. No dia anterior à ci- rurgia os ratos foram deixados em jejum da noite para o dia com água adlibitum.

[0071] Lesão por 6-hidroxidopamina (6-OHDA) unilateral do feixe cerebral anterior médio é realizada de acordo com o método descrito por Ungerstedt e outros (Brain Research, 1971, 6-OHDA and Cathecolamine Neurons, North Holland, Amsterdam, 101-127), com pequenas mudanças. Resumidamente, os animais são anestesiados com hidrato de cloral (400 mg/kg, i.p.) e tratados com desipramina (100 mpk, i.p.) 30 min antes da injeção de 6- OHDA a fim de bloquear a absorção da toxina pelos terminais noradrenérgicos. Então, os animais são postos em uma estrutura estereotáxica. A pele sobre o crânio é refletida e as coordenadas estereotáxicas (-2,2 posterior a partir do bregma (AP), +1,5 lateral a partir do bregma (ML), 7,8 ventral a partir da dura (DV) são tomadas, de acordo com o atlas de Pellegrino e outros (Pellegrino L.J, Pellegrino A.S. e Cushman A.J., A Stereotaxic Atlas of the Rat Brain, 1979, New York: Plenum Press). Um trepanação é então localizada no crânio sobre o local da lesão e uma agulha, ligada a uma seringa Hamilton, é abaixada no MFB esquerdo. Então 8 μg de 6-OHDA-HCl são dissolvidos em 4 μl de solução salina com ácido ascórbico a 0,05% como antioxidante e infundidos na taxa constante de 1 μg/1 min usando uma bomba de infusão. A agulha é retirada após mais 5 minutos e o ferimento cirúrgico é fechado e os animais deixados se recuperar por 2 semanas.

[0072] Duas semanas após a lesão os ratos são administrados com L- DOPA (50 mg/kg, i.p.) mais Benserazida (25 mg/kg, i.p.) e selecionados com base no número de voltas contralaterais completas quantificadas no período de teste de 2 horas por rotâmeros automatizados (teste de preparação). Qualquer rato não mostrando pelo menos 20 voltas completas/2 h não é in- cluído no estudo.

[0073] Ratos selecionados recebem o fármaco de teste 3 dias após o teste de preparação (supersensibilidade a receptor de dopamina máxima). O novo antagonista de receptor A2a é administrado oralmente em níveis de dose variando entre 0,1 e 3 mg/kg em pontos de tempo diferentes (isto é, 1, 6, 12 h) antes da injeção de uma dose sublimiar de L-DOPA (4 mpk, i.p.) mais benserazida (4 mpk, i.p.) e a avaliação de comportamento giratório. Ensaio EPS

[0074] O procedimento que segue descreve o uso de um antagonista de adenosina A2a para atenuar Síndrome extrapiramidal (EPS) mostrada em macacos Cebus apella sensibilizados para o antagonista de receptor de do- pamina D2, haloperidol.

[0075] Uma colônia de macacos Cebus apella previamente sensibilizados para os efeitos crônicos de haloperidol exibem EPS quando administrados com haloperidol agudamente (0,3 mg/kg, p.o.). Um composto de teste é administrado oralmente (p.o.) em uma dose variando de a partir de 0,3-30 mg/kg, em conjunto com haloperidol. Os estudos são conduzidos usando um estudo de intervenção "within-subject design" de modo que cada macaco recebe todos os tratamentos (veículo e doses de composto de teste) em um esquema equilibrado, cruzado. A redução no score de EPS máximo, bem como o retardo dependente da dose no início de EPS são determinados.

[0076] Orientações clínicas para o tratamento de RLS e PLMS foram estabelecidas: vide A.L. Chesson e outros, Sleep, 22, 7 (1999), p. 961-8. Eficácia de antagonistas de adenosina A2a no tratamento de RLS e PLMS pode ser determinada através de um método análogo ao método clínico descrito na literatura para pramipexol e ropinerol por Weimerskirch e outros, Annals of Pharmacotherapy, 35, 5 (2001), p. 627-30.

[0077] Usando os procedimentos de teste acima, os resultados que se- guem foram obtidos para o composto da invenção.

[0078] Os resultados do ensaio de ligação no composto da invenção mostraram um valor Ki de A2a de 0,43 nM.

[0079] A seletividade é determinada dividindo o ki para o receptor A1 pelo Ki para receptor A2a. O composto da invenção tem uma seletividade maior do que 2500 vezes.

[0080] No teste de lesão por 6-OHDA, animais de teste administrados com uma combinação de um composto de fórmula I e uma quantidade su- blimiar de L-DOPA demonstraram giro contralateral significantemente maior: L-DOPA: 171 ± 47 rotações 0,1 mpk: 218 ± 142 rotações 0,3 mpk: 406 ± 167 rotações 1 mpk: 360 ± 178 rotações 3 mpk: 403 ± 125 rotações

[0081] No ensaio de catalepsia induzida por haloperidol em ratos @ 4 h, a % de inibição foi como segue: 0,3 mpk: 28% de inibição de catalepsia 1 mpk: 47% de inibição de catalepsia 3 mpk: 53% de inibição de catalepsia

[0082] No ensaio de EPS, quatro macacos sensibilizados para halope- ridol foram co-administrados com o composto de fórmula I (30 mg/kg) e ha- loperidol (0,3 mg/kg) em uma banana. Um sistema de "scoring" para classifi- car a severidade de cada sintoma foi empregado durante um período de ob- servação de 6 horas. O composto de fórmula I bloqueou completamente EPS induzida por haloperidol em três indivíduos durante o período de observação de 6 horas e no quarto indivíduo, início retardado e severidade reduzida de EPS comparado com aqueles observados em macacos dosados com haloperidol sozinho. Estudo de ligação ex vivo para mostrar duração de ocupação de receptor:

[0083] Ratos foram dosados com 1 mg/kg do composto de fórmula I e o composto de fórmula II (genericamente descrito na US 6.897.217)

para 4, 8, 12 e 16 horas antes do sacrifício e remoção de cérebros. O núcleo estriatal rico em receptor A2a foi dissecado e homogeneizado em solução tampão. Homogenato estriatal foi incubado com o radioligante 3H-SCH 58261 antagonista de A2a (vide WO 96/38728) antes da separação de radioatividade ligada e livre através de filtragem. Radioligante ligado em filtros foi seco, embebido com fluido de cintilação e contado. Homogenato de estriata de ratos tratados com veículo tratados com as mesmas condições experimentais definiram a quantidade de radioligante ligado na ausência de composto de teste.

[0084] Para ambos compostos, receptores são ocupados por compos- tos de teste em 4 horas, demonstrado pela diminuição (42 e 47%) em ligação de 3H-SCH 58261. No entanto, em homogenatos estriatais de ratos dosados com a fórmula II, ligação de radioligante é restaurada para níveis próximos dos tratados com veículo em 8 horas, indicando que o composto de teste não está mais competindo para receptores A2a neste momento. O composto de fórmula I exibe deslocamento sustentado de radioligante durante 12 horas (40% de deslocamento de radiomarcador).

[0085] Para preparação de composições farmacêuticas a partir do composto da presente invenção, veículos farmaceuticamente aceitáveis, i- nertes, podem ser ou sólidos ou líquidos. Preparações em forma sólida in- cluem pós, comprimidos, grânulos dispersáveis, cápsulas, "cachets" e supo- sitórios. Os pós e comprimidos podem ser compreendidos de a partir de cerca de 5 a cerca de 70% de agente ativo. Veículos sólidos adequados são conhecidos na técnica, por exemplo, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose. Comprimidos, pós, "cachets" e cápsulas podem ser usados como formas de dosagem sólida adequadas para admi- nistração oral.

[0086] Para preparação de supositórios, uma cera de baixo derretimento tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau é primeiro derretida, e o ingrediente ativo é disperso homogeneamente nela como através de agitação. A mistura homogênea derretida é então vertida em moldes dimensionados convenientes, deixada esfriar e então solidifica.

[0087] Preparações em forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Como um exemplo podem ser mencionadas soluções de água ou água-propileno glicol para injeção parenteral.

[0088] Preparações em forma líquida podem também incluir soluções para administração intranasal.

[0089] Preparações aerossol adequadas para inalação podem incluir soluções e sólidos em forma de pó, que podem estar em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um gás comprimido inerte. Também incluídas estão preparações em forma sólida que pre- tendem ser convertidas, um pouco antes do uso, em preparações em forma líquida ou para administração oral ou parenteral. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões.

[0090] O composto da invenção pode ser também aplicável transder- malmente. As composições transdermais podem tomar a forma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem ser incluídas em um emplastro transdérmico do tipo matriz ou reservatório como são convencionais na téc- nica para este propósito.

[0091] De preferência o composto é administrado oralmente.

[0092] De preferência a preparação farmacêutica está em forma de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo, por exemplo, uma quantidade eficaz para atingir o propósito desejado.

[0093] A quantidade de composto ativo de fórmula I em uma dose unitária de preparação pode ser variada ou ajustada de a partir de cerca de 0,1 mg a 100 mg, com mais preferência de a partir de cerca de 1 mg a 300 mg, de acordo com a aplicação particular.

[0094] A dosagem real empregada pode ser variada dependendo das necessidades do paciente e da severidade da condição sendo tratada. De- terminação da dosagem apropriada para uma situação particular está dentro do versado da técnica. Em geral, tratamento é iniciado com dosagens menores que são menos do que a dose ótima do composto. Em seguida, a dosagem é aumentada por aumentos pequenos até que o efeito ótimo sob as circunstâncias seja atingido. Para conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia se desejado.

[0095] A quantidade e a freqüência de administração do composto da invenção e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis serão reguladas de acordo com o julgamento do médico acompanhante considerando fatores tal como idade, condição e tamanho do paciente bem como severidade dos sin- tomas sendo tratados. Um regime de dosagem recomendado típico para o composto de fórmula I é administração oral de a partir de 10 mg a 2000 mg/dia de preferência 10 a 1000 mg/dia, em duas a quatro doses divididas para prover alívio das doenças do sistema nervoso central tal como mal de parkinson e as outras doenças ou condições listadas acima.

[0096] As doses e regime de dosagem dos outros agentes usados em combinação com o composto da fórmula I, isto é, os agentes de Mal de par- kinson, os antipsicóticos, antidepressivos tricíclicos, anticonvulsivos, agonis- tas de dopamina, benzodiazepinas, opióides, lítio ou ferro, serão determinados pelo médico atendente em vista das doses e regime de dosagem aprovados na bula, levando em consideração a idade, sexo e condição do paciente e a severidade da doença. Quando administrados em combinação, o composto de fórmula I e o outro agente podem ser administrados simultaneamente ou seqüencialmente. Isto é particularmente útil quando os componentes da combinação são de preferência dados em programas de dosagem diferentes, por exemplo, um componente é administrado diariamente e o outro a cada seis horas, ou quando as composições farmacêuticas preferidas são diferentes, por exemplo, uma é de preferência um comprimido e a outra é uma cápsula. É então vantajoso prover o composto de fórmula I e o outro agente em um estojo compreendendo, em recipientes separados em uma embalagem única, composições farmacêuticas para uso em combinação para tratar ou prevenir mal de parkinson, EPS, distonia, RLS ou PLMS, onde um recipiente compreende uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I em um veículo farmaceuticamente aceitável, e onde um recipiente separado compreende uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de outro agente apropriado para tratar a condição indicada.

[0097] Aqueles versados na técnica vão reconhecer que uma forma de dosagem para um dos componentes da combinação pode ser modificada para conter ambos o composto de fórmula I e outro agente, por exemplo, o composto de fórmula I e um antipsicótico ou o composto de fórmula I e um agonista de dopamina.

[0098] Embora a presente invenção tenha sido descrita em conjunto com as modalidades especificas mostradas acima, muitas alternativas, modi- ficações e variações dela estarão aparentes àqueles versados na técnica. Todas tais alternativas, modificações e variações pretendem se encaixar no espírito e escopo da presente invenção.

Claims (7)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula estrutural

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 1 em um veículo farmaceuticamente aceitável.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para tratamento de doenças do sistema nervoso central.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para tratamento de al de Parkinson, Síndrome extrapiramidal, síndrome das pernas irrequietas, tremor essencial, Doença de Huntington, distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção, dano cognitivo, sintomas negativos de esquizofrenia, depressão, acidente vascular cerebral ou psicoses.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para tratamento de mal de Parkinson, Síndrome extrapiramidal, síndrome das pernas inquietas ou distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção.

6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma combinação do composto como definido na reivindicação 1, e um a três outros agentes úteis em tratamento de mal de Parkinson, selecionados do grupo consistindo em L-DOPA, agonistas dopaminérgicos, inibidores de MAO-B, inibidores de DOPA descarboxilase e inibidores de COMT; em um veículo farmaceuticamente aceitável.

7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que é para tratamento de mal de Parkinson.