TWI335329B - 7-[2-[4-(6-fluoro-3-methyl-1,2-benzisoxazol-5-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-2-(1-propynyl)-7h-pyrazolo-[4,3-e]-[1,2,4]-triazolo-[1,5-c]-pyrimidin-5-amine - Google Patents

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1335329 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種腺苷A：u受體拮抗劑7_[2_[4_(6_氟_3_甲 基-1，2-苯并異呤唑„5·基兴^哌畊基]乙基]_2_(1_丙炔基）_ 7H-吡唑并_[4,34]-[1，2,4]-三唑并[1，5<]嘧啶-5-胺，係關 於邊化合物在治療中樞神經系統病症中之用途，該等中樞 神經系統病症包括運動障礙，例如，帕金森氏病症、錐體

外徑症候群（Extra-Pyramidal Syndr〇me)、腿不寧症候群、 原發性震顫（essential trem〇r)及亨丁頓氏舞蹈症；注意力 病症，例如，注意力不足過動症、認知障礙及精神分裂症 之負性症狀；及其他中枢神經系統疾病，諸如，抑鬱症、 中風及精神病。本發明亦係關於包含該化合物之醫藥組合 物。 【先前技術】 已知腺苷為眾多生理機能之内源性調節劑。在心血管男 統水平上，腺苷為強血管舒張劑及心動抑制劑。在中樞书 經系統中’料誘導鎮定、抗焦慮及抗_效果。在呼明 系統中’腺苦誘導支氣管收縮。在腎臟系統中，其發揮雙 相作用，在低濃度時誘導血管收縮且在高劑量時誘導血管 舒張°㈣在脂肪細胞上充當脂肪分解抑制劑且在二 上充當抗聚集劑。 腺芽作用藉由與屬於G蛋白偶聯受體家族之不同膜特里 性受體的相互作用而調節。生物化學及藥理學研究連同： 子生物學進展已允許確認至少四種亞型腺苦受體：A : 1M445.doc 1335329

Ah、八^及八3。…及、受體抑制而八^及八以受體刺激腺苦 酸環化酶之活性。腺苷類似物能作為拮抗劑與Αι、Α^、 及八3受體相互作用亦已得到確認。 A2a受體之選擇性拮抗劑因其降低加強之副作用的可处 性而具有藥理學價值。在中樞神經系統中，、拮抗射 具抗抑鬱性質且可刺激認知功能。此外，資料已顯示A。 受體在基底神經節中以高密度存在，&已知在運動控制中

很重要。因此，A2a拮抗劑可改良歸因於神經退化性疾病 (諸如，帕金森氏病症、如阿茲海默氏症中之老年癡呆 症’及精神病）之運動障礙。 在觸〇5/〇44245中，已揭示腺苷A2a受體#抗劑可用於 治療或預防錐體外徑症候群_)、崎力肖礙、腿不寧 症候群（RLS)或睡目民時之週期性肢體運動（pLMs)，且: W〇02/G55G83中，已揭示其可用於治療注意力^過動症 (ADHD)。

EPS為用於一系列與使用精神抑制藥相關之有害神經反 應的集體術語。存在六類不同的Eps相關神經综合症，其 中四類（肌張力障礙 '靜坐不能、類帕金森氏症（類帕金森 氏症候群）及遲發性運動不能）在關精神抑制藥物之患者 立中特別普遍。肌張力障礙為肌群之疼痛痙攀，尤其在頸 部、顆部、㈣、咽部及喉部肌群處。此在以精神抑制藥 …療之年輕男性中十分常見，但可亦與使用可卡因、三環 抗抑鬱劑、Μ及抗驚厥藥（諸如，苯妥英及痛痙寧）相關。 類帕金森氏症自身表現為運動不能(僵硬、強直及自主運 114445.doc 動遲緩、値僂、行走遲缕 ㈣Μ 此 ）及震顏且該等症狀在治療開始 數週或數月内逐步顯現出來療開始 -ta ^ 7上不此自身表現為強烈主 硯内心痛苦或不適之感受， ‘、、 又具特徵在於運動不寧。哕堂f 系示合症常被誤認為係興奮哎 ^ 嘗次焦慮所致’故往往對其診斷不 /、對治療之反應性極底。遲發性運動不能為與長期使 用鎮神劑相關之晚期综合症。其更頻繁地出現於老年串者 中且特徵在於面部、眼瞼、嘴、 〜 角古乎足及軀幹之僵化、 反覆、無意識、快速舞蹈病樣運動。 EPS在使用典型精神㈣财更普遍，但在使用非业型率 劑中亦有報I典型精神抑·包括洛沙平（1。卿ine)、氣 ，咬醇、氯丙噪、氣t秦及甲派硫丙硫葱。非典型精神抑制 樂包括氯氮平（clozapine)、奥氮平（〇lanzapine)、洛沙平、喹 平（quetiapine)、齊拉西酮（邱阳丨如此）、利培酮 (risperidone)及阿立哌唑（aripipraz〇le)。 靜坐不能亦為RLS及PLMS以及PLMD(週期性腿（或肢體） 運動病症）之特徵。RLS為一種常見病症’其使患者具無法 壓製且令人人不快之要移動其腿的慾望；其通常在不活動 階段期間及/或在夜間表現且可擾亂睡眠。不具有典型RLS 症狀但展現對睡眠產生不利影響之週期性腿運動的患者係 診斷為PLMS。用於rLS及PlmS之治療藥物包括左旋多巴/ 卡比多巴、左旋多巴/苄絲肼、多巴胺激動劑（諸如，普拉 克索（pramipexole)及羅匹尼洛（r〇piner〇ie))、苯并二氮呼、類 鸦片、抗驚厥藥及鐵劑（硫酸亞鐵）。RLS及PLMS在文獻中已 廣泛描述’例如，由 Saletu等人，Neuropsychobiology，41, 4 H4445.doc 1335329 (2000)，第 190-9頁描述。 已發現一些黃嘌呤相關化合物為A!受體選擇性拮抗劑， 且已發現黃嘌呤及非黃嘌呤化合物具高A2a親和力，同時 具可變程度之八“對A】選擇性。先前已揭示三唾并-喷咬腺 苷A2a受體拮抗劑，例如在w〇 95/013 56、US 5，565,460、

WO 97/05 138、WO 98/52568、US 6,630,475、US 6,653,3 15、US 6,897,217 及 2005 年 4 月 19 曰申請之 PCT/US05/013454 中。 本發明為優於1^ 6,897,217之選擇發明。 【發明内容】 本發明係關於具結構式I之化合物

或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之另一態樣為一種醫藥組合物，其包含在醫 上可接受之載劑中之治療有效量之之化/合物3。 其包含在醫藥學

114445.doc c S ) 1335329 如’抑繫症、令風及精神病，該方法包含將式k化合物 投予需要該治療之哺乳動物。 特定言之，本發明係關於治療運動障礙（諸如，帕金森 氏病症、原發性震顫或亨丁頓氏舞蹈症)之方法，該方法 包含將式I之化合物投予需要該治療之哺乳動物。

本發明之再-態樣為-種用式以化合物與一或多種可 用於治療帕金森氏病症之藥劑（例如，多巴胺、l_d〇pa、 多巴胺性激動劑、B型單胺氧化酶（MA〇 B)之抑制劑、 DOPA脫㈣抑㈣（DCI)或兒茶龄f基轉移酶（c〇mt) 抑制劑）的组合治療帕金森氏病症之方法。本發明亦請求一 種醫藥組合物，其包含在醫藥學上可接受之載劑令之式^ 之化合物及-❹種已知可用於治療帕金森氏症之藥劑。

本發明亦係關於治療或預防Eps(例如，肌張力障礙、靜 坐不此、類帕金森氏症及遲發性運動不能），其包含將式工 之化合物投予需要該治療之哺乳動物。特定言之，該方法 係用於在已用具誘導EPS副作用之精神抑制劑治療的患者 :化療或預防EPS。式I之化合物可在Eps症狀表現後投 藥或式I之化合物可在開始才曼予精神抑制劑時投藥以預 EPS發生。因此，本發明亦包括一種治療或預防由精神 抑制劑誘導之EPS之方& ’其包含將精神抑制劑與式！之化 合物的組合投予有此需要之患者。 本發明亦係關於台療原發性（自们生）肌張力障礙，且亦 係關於在由於用三環抗抑鬱劑m驚厥藥治療而展現 肌張力障礙或使料卡因之患者中治療或預防肌張力障

C 114445.doc -10. 1335329 礙’其包含將治療有效量之式j之化合物投予有此需要之 患者。當肌張力障礙係由用三環抗抑鬱劑、鋰或抗驚厥藥 . 治療引起時，式1之化合物可在肌張力障礙之症狀已表現 後投藥’或式1之化合物可在開始投予三環抗抑鬱劑、鋰 - 或抗驚厥藥時投藥以預防肌張力障礙發生。因此，本發明 亦包括一種治療或預防由三環抗抑鬱劑、鋰或抗驚厥藥誘 導之肌張力障礙之方法，其包含將式j之化合物與三環抗 φ 抑鬱劑、鋰或抗驚厥藥的組合投予有此需要之患者。 本發明進一步係關於治療諸如RLS或PLMs之異常運動 障礙，其包含將治療有效量之式I之化合物投予有此需要 之患者。本發明亦包含一種治療RLS或pLMS之方法，其 包含將式I之化合物與另一可用於治之藥劑 (諸如，左旋多巴/卡比多巴、左旋多巴/节絲肼、多巴胺激 動劑、苯并二氮平、類鸦片、抗驚厥藥或鐵劑）的組合投 予有此需要之患者。 又 • 本發明亦係關於治療注意力相關病症（諸如，注意力缺 乏症（ADD)及ADHD)以及認知障礙及精神分裂症之負性症 狀’其包含投予治療有效量之式I之化合物。 ； 在另-態樣中’本發明係關於一套組，其在單一包裝内 之獨立谷益中包含醫藥組合物，該等醫藥組合物用於組合 以治療帕金森氏病症’纟中一容器包含—種醫藥組合物： 該醫藥組合物包含在醫藥學上可接受之載劑中之有=旦， 式!之化合物’且其中一獨立容器包含一種醫藥組=之 邊醫樂組合物包含有效量之可用於治療帕金森氏病症之藥 lH445.doc 1335329

在另一態樣中，本發明係關於一套組，其在單一包裝内 之獨立容器中包含醫藥組合物，該等醫藥組合物用於組合 以治療或預防由用精神抑制劑治療引起之EPS，其中一容 器包含一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含在醫藥學上可 接受之載劑中之有效量之式I之化合物，且其中一獨立容

器包含一種醫藥組合物’該醫藥組合物包含有效量之精神 抑制劑。 在另一態樣中，本發明係關於一套組，其在單一包裝内 之獨立容器中包含醫藥組合物，料醫藥組合物用於組合 以治療或預防由用三環抗抑鬱劑、鋰或抗驚厥藥治療引起 之肌張力障礙’其中一容器包含一種醫藥組合物，該醫藥 組合物包含在醫藥學上可接受之載劑中之有效量之以 化合物’且其中一獨立容器包含一種醫藥組合物，該醫藥

組合物包含有效量之三環抗抑鬱劑、鋰或抗驚厥藥。 在另-態樣中，本發明係關於—套組，其在單—包裝内 =立Μ中包含醫樂組合物，該等醫藥組合物用於組合 以治療RLS或PLMS，其中一究哭白人 4…… 〃、中今益包含-種醫藥組合物， 且合物含在醫藥學上可接受之載劑中之有效量之式 醫:二，且其中—獨立容器包含-種醫藥組合物，該 :樂二物包含有效劑量之左旋多巴/卡比多巴、左旋多 厥藥或鐵劑。 本开-氮呼、類鸦片、抗驚 本發明亦係關於式1之化合物之用#，係用以製備用於 114445.doc 12 1335329 早獨或與上述其他藥劑組合來治療或預防帕金森氏病症、 EPS、肌張力障礙、RLS、pLMS、原發性震顫、亨丁頓氏 舞蹈症、認知障礙或精神分裂症負性症狀之藥物。 【實施方式】 如本文所用之術語"組合物”係欲涵蓋一種包含指定董之 指定成份的產品，以及涵蓋直接或間接由指定量之指定成 份組合產生的任何產品。 本發明之化合物之前藥及溶劑合物亦涵蓋於本文中。如 本文所採用之術語"前藥"表示一種係藥物前驅體之化合 物’該藥物前驅體在投予患者後藉由代謝或化學過程經歷 化學轉化以產生式I之化合物或其鹽及/或溶劑合物。前藥 之論述在 T· Higuchi 及 V. Stella 之 Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987)，A.C.S. Symposium Series之第 14 卷中’及在 Bioreversible Carriers in Drug Design，（15*87)

Edward B. Roche編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中提供’其兩者皆以引用至此的方式 併入本文中。 ”溶劑合物"意謂本發明之化合物與一或多個溶劑分子之 物理性締合。該物理性締合涉及可變程度之離子鍵及丘價 鍵（包括氫鍵）。在某些實例中，溶劑合物能分離，例如當 一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時。”溶劑合物" 包含溶液相及可分離溶劑合物兩者。合適溶劑合物之非限 制實例包括乙醇化物、甲醇化物及其類似物。"水合物•，為 一種溶劑合物，其中該溶劑分子為H2〇。 114445.doc •13· 1335329 式i之化合物及式i之化合物 晶型物係欲包括在本發明中。 ”有效量”或"治療有效量"意 枯抗劑且因此在合適患者中產 化合物或組合物的量。 患者包括人與動物兩者。 ”哺乳動物π意謂人及其他哺乳類動物。

之鹽、溶劑合物及前藥之多 謂描述有效用作腺苷AZa受體 生所要治療效果之本發明之 式I之化合物形成鹽，今女gg , Θ寺鹽亦在本發明之範疇内。—廡 瞭解本文對式I之化合物之引用包括對其鹽之引用，除: 另有說明4本文㈣用之術語”鹽’’表示與無機及/或 酸形成之酸性鹽’以及與無機及/或有機鹼形成之鹼性 鹽。此夕卜，當式！之化合物包含驗性部分（諸如，但不限於 °比咬或蛛唾)及酸性部分(諸如，但不限㈣酸)時，可形成 兩性離子（”内鹽，，）且其包括在如本文所用之術語，，鹽，，内。 儘管其他鹽亦可用，然醫藥學上可接受(亦即，非毒性、 生理學上可接又）之鹽較佳。式工之化合物之鹽可（例如）藉 由在介質(諸如’在其中鹽可沉澱之介質)中或在水性介質 中將式I之化合物盥—佘旦l ,, 疋里（诸如，相當量）之酸或鹼反應接 著凍乾而形成。 例不I·生酉夂加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗 壞血S夂鹽、天門冬胺酸鹽、#甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫 1爛I鹽了酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸 鹽、環戊丙酸鹽、二 酸鹽、反丁烯二酸鹽 葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺 、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸 114445.doc 14 1335329 鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽 羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、順丁 磺酸鹽、煙鹼酸鹽、硝酸鹽、 酸鹽、3-笨基丙酸鹽、磷酸鹽 、氫溴酸鹽、氫峨酸鹽、2-烯二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘 乙二酸鹽、果膠酸鹽、過硫 、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙 酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(諸如本文 中彼等所提及者）、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽 (toluenesulfonate，tosylate)、十一烷酸鹽及其類似物。此

外，通常認為適於自鹼性醫藥化合物形成醫藥學上可用之 鹽的酸係為吾人所知曉。 例示性鹼性鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽（諸如，鈉、鋰及鉀 鹽）、鹼土金屬鹽（諸如，鈣及鎂鹽）、與諸如N，N，_雙苄基 乙二胺、二環己胺、海卓胺（以沭沁雙（脫氫松香基）乙二胺 形成）、N-曱基葡糖胺、Ν·甲基葡糖醯胺、第三丁 胺之有機鹼（例如，有機胺）形成之鹽，及與諸如精胺酸、 離胺酸及其類似物之胺基酸形成之鹽。鹼性含氮基團可用

諸如低碳烷基函化物（例如，甲基、乙基、丙基及丁基氣 化物、溴化物及碘化物）、硫酸二烷酯（例如，硫酸二甲 酯、二乙酯、二丁酯及二戊酯）、長鏈鹵化物（例如，癸 基、十二烷基、十四烷基及十八烷基氣化物、溴化物及碘 化物）、芳烷基齒化物（例如，苄基及苯乙基溴化物）及其他 試劑之試劑來四級化。 所以省等酸性鹽及鹼性鹽係欲作為在本發明之範疇内的 面藥子上可接文之鹽，且認為所有酸性鹽及鹼性鹽相當於 用於本發明之目的之相應化合物的游離形態。 114445.doc 15 1335329 體二:之化合物及其鹽、溶劑合物及前藥可以其互變異構 /，作為醯胺或亞胺基驗）存在。所有該等互變異構 體作為本發明之部分涵蓋於本文中。 本化口物之所有立體異構體(例如’幾何異構體、光學 異構體及其類似物)(包括該化合物之鹽、溶劑合物及前藥 以及亦包括前藥之鹽及溶劑合物之彼等者)涵蓋於本發明 之範脅内’諸如可歸因於在多種取代基上之不對稱碳而存 ^的彼等者’包括對映異構體（其甚至可在不存在不對稱 石厌下存在）、旋轉異構體、滯轉異構體及非對映異構體。 本發明之化合物的個別立體異構體可（例如）大體上不含其 他異構體，或可（例如）混雜為外消旋體或與所有其他或其 他選定立體異構體混雜。本發明之對掌性中心可具如= IUPAC 1974標準所定義之s或R構型。術語„鹽，·、·，溶劑合 物、則藥'’及其類似者之使用係欲同樣適用於本發明化 合物之對映異構物、立體異構體、旋轉異構體、互變異構 體、外消旋體或前藥之鹽、溶劑合物及前藥。 其他已知可用於治療帕金森氏病症且可與式〗之化合物 組合投藥之藥劑包括：L_D0PA ;多巴胺性激動劑，諸 如，喹吡羅（quinpirole)、羅匹尼洛、普拉克索、培高利特 (pergolide)及溴麥角環肽；MAO-B抑制劑，諸如，鹽酸司 來吉蘭（deprenyl)及司來吉蘭（seleginne) ; d〇PA脫敌酶抑 制劑，諸如’卡比多巴及苄絲肼；及COMT抑制劑，諸 如’托卡朋（tolcapone)及恩他卡朋（entacapone)。 引起由腺苷A〗a受體拮抗劑治療之EPS且用於與腺皆A2a 114445.doc • 16- 1335329 受體拮抗劑組合之精神抑制劑包括典型及非典型精神抑制 劑。典型精神抑制藥包括洛沙平、氟哌啶醇、氣=嗓、「氣 。比嗪及甲哌硫丙硫蒽。非典型精神抑制藥包括氣氮平、奥 氮平、洛沙平、啥硫平、齊拉西酮、利培酮及阿立旅唾。 引起由腺苷AZa受體拮抗劑治療之肌張力障礙的三環抗抑 鬱劑包括羥哌氣丙嗪、阿密曲替林（amitriptyline)、地昔帕明 (desipramine)、多慮平（doxepin)、曲米帕明（tdmipramine)及 普羅替林（protriptyline)。可引起肌張力障礙但亦可用於治 療ERLS或PLMS之抗驚厥藥包括二苯乙内醯脲、痛痙甯及 加巴噴丁（gabapentin)。 可用於治療RLS及PLMS之多巴胺激動劑包括培高利 特、普拉克索、羅匹尼洛、非諾多泮（fen〇ld〇pam)及卡麥 角林（cabergoline)。 可用於治療PRLS及PLMS之類鴉片包括可待因 (codeine)、氫可酮（hydrocodone)、羥可酮（oxyc〇d〇ne)、丙 氧吩及曲馬多（tramadol)。 可用於治療PRLS及PLMS之苯并二氮呼包括氯硝西泮 (clonazepam)、三唑侖及羥基安定。 精神抑制劑、三環抗抑鬱劑、抗驚厥藥、多巴胺激動 劑、類鴉片及苯并二氮呼可購得且已在文獻中進行描述， 例如在 The Physicians’ Desk Reference (Montvale: Medical Economics Co.，Inc.，2001)中。 儘管將式I之化合物與一種其他藥劑組合來投藥對各病 症而言較佳，然涵蓋可將式I之化合物與一或多種其他藥 114445.doc 17 劑（例如，精神抑制 胺激動劑'類鸦片：苯t抑營劑4驚厥藥、多巴 ,τ 次本开二氮呼）組合來投藥。儘管投予 :之化。物及其他藥劑之獨立劑型較佳，然亦涵蓋可將 /樂劑卜或多種）在單—劑型中與幻之化合物組合好 療或預防帕金森氏病症、EPS、職力障礙、RLS或 MS ’亦涵盍可將式!之化合物與另一腺苷‘拮抗劑组 來投藥。 式I之化口物可藉由已知方法自該項技術中已知之起始 物質或自藉由該項技術中已知之方法製備者來製備；參^ (例如）US 6,897,217。 在本說明書中使用之縮寫如下所示：Ac (乙醯基）；Me (甲基）；Et (乙基）；Ph (苯基）；DMF (二甲基甲醯胺）； DIPEA (二異丙基乙胺）；RT (室溫）。 實例1

hno3( h2so4 0-1 o°c Π 4445.doc -18- 1335329

DIPEA, Kl, DMF, 110°C, 48h

步驟1 :將4-氟-2-羥基苯乙酮1 (50 g, 324 mmol)、胲鹽酸 鹽（45 g，648 mmol)及乙酸納（40 g，488 mmol)在無水 MeOH (1 L)中之混合物回流2小時。在冷卻至RT後，將反應混合 物缓慢傾倒於冰上且授拌3 0分鐘。因而獲得之白色沉激物 藉由抽吸過濾且然後將其溶解於CH2C12，乾燥（MgS04)， 過濾且濃縮以提供一種呈白色固體之2 (50 g，91%產率）， 其未經進一步純化而用於下一步驟中。

步驟2 :向肪2 (50 g，296 mmol)在DMF (800 ml)中之溶液 中添加乙酸納（55 g，670 mmol)，接著添加乙酸肝（65 ml, 689 mmol)。將反應混合物回流3-4小時，在該階段所有起 始物質之消耗如由TLC (在己烷中之10% EtOAc)所示。在 冷卻至RT後，將反應混合物傾倒入水中且用醚萃取數次。 混合有機溶離份用鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且濃縮 以提供呈淺褐色固體之3 (42 g，94%產率）。 步驟3 :經由加料漏斗向3 (42 g，278 mmol)在濃H2S04 (300 ml)中之冰冷溶液中逐滴添加濃硝酸（70 ml)。在添加完成 後，將反應混合物溫熱至RT且攪拌2-3小時。在起始物質 消耗（如由TLC (在己烧中之1 0% EtOAc)所示）後，在恆速 114445.doc -19- 1335329 震蘯下將反應混合物緩慢傾倒於冰上。過濾所得固體，將 其溶解於CHAh中且用飽和NaHC03水溶液及鹽水洗滌。 混合有機溶離份經MgS04乾燥，過濾且濃縮以提供呈黃色 . 固體之4 (47 g，86%產率）。 . 步驟4 :將4 (47 g，240 mmol)在 AcOH (800 ml)中之溶液溫 熱至40°C且將向該溫熱溶液中添加SnCl2*H20 (150 g5 665 mmol)在濃HC1 (400 ml)中之溶液。將反應混合物回流2小 φ 時且然後冷卻至RT。小心用NaOH水溶液將pH調至5-6以沉 殿大部分錫鹽且接著在恆速攪拌下添加乙醚至混合物。在 傾析液體後’分離有機層且其後水層用乙醚反萃取數次。 混合有機溶離份用鹽水洗滌，乾燥（Na2S〇4)，過濾且濃縮 以提供一種褐色油。藉由管柱層析法（在己烷中之1〇_2〇% EtOAc)進行之純化提供呈黃色固體之5(22g，55%產率）。 步驟 5 .用 2 M HC1/ 乙喊（9_6 ml，19 mmol)處理 5 (3.2 g，19 mmol)在CH2Cl2 (100 ml)中之溶液且在減壓下移除溶劑。 • 在氯苯（8〇 中獲得白色固體且用雙（氣乙基）-胺（3.8 g, 21 mmol)處理。將反應混合物回流以小時’在該階段消耗大 部分起始物質。在減壓下移除大部分溶劑且將殘餘物溶解 於熱MeOH (200 ml)中。將黑色不可溶殘餘物渡除且藉由 管柱層析法（在C^Cl2中之2·5% 7 N NH3_Me〇H)純化遽液 以提供6 (2.6 g，57%產率）。 步驟6 :將6 (2.6 g，u mm〇1)、7 (3 2 g，i2 mm〇i)、幻 μ g，12 麵〇1)及 DIPEA (2.3 叫 13.3 _〇1)在 DMF (3〇 叫中 之混合物在11 〇。〇下加孰48 W、η主 刀…48小時。在冷部至汉丁後，添加水 114445.doc -20· 1335329 且過遽所得固體。將固體殘餘物溶解於H)% MeOH_CH2Cl2 中，無水負載於石夕朦管柱上且純化（在咖12中之2% MeOH)以提供2·7 g (52%產率）標題化合物。[⑽：仍 (M+H)，純度= ι〇〇〇/0。 本發明之化合物因其腺苦、受體拮抗劑活性而可用於 治療中㈣㈣統疾病，心，帕金森氏病症、錐體外徑 症=群、腿不寧症候群、原發性震顏、亨丁頓氏舞蹈症、

注意力不足過動症、認知障礙、精神分裂症之負性症狀、 抑營症、中風或精神病。特定言<，本發明之化合物可改 良歸因於神經退化性疾病（諸>，帕金森氏病症）之運動障 礙。 本發明之化合物之藥理學活性可藉由下列用以量測Ah 受體活性的活體外及活體内檢定來測定。 人腺苷入^及Ai受體競爭性結合檢定方案 膜來源：

A2a ••人A2a腺苷受體膜，目錄#rbHA2AM，Perkin Elmer Life Sciences’ Shelton CT。在膜稀釋緩衝液中稀釋至17 pg/100 μΐ (見下）。 檢定緩衝液： 膜稀釋緩衝液：杜貝卡氏（Dulbecco’s)鱗酸鹽緩衝生理 食鹽水（Gibco/BRL)+10 mM MgCl2。 化合物稀釋緩衝液：杜貝卡氏磷酸鹽緩衝生理食鹽水 (Gibco/BRL)+10 mM MgCl〕，補充以 1.6 mg/ml 甲基纖維素 及16% DMSΟ。每日新鮮製備。 114445.doc 1335329 配位體： A2a : [3H]-SCH 58261，委託合成 ’ AmershamPharmacia Biotech，Piscataway, NJ。在膜稀釋缓衝液中製備1 nM儲備 液。最終檢定濃度為0.5 nM。

Ai ： [3H]-DPCPX, AmershamPharmacia Biotech, Piscataway, NJ。在膜稀釋缓衝液中製備2 nM儲備液。最終檢定濃度為 1 nM。 非特異性結合：

A2a :為測定非特異性結合，添加100 nM CGS 15923 (RBI，Natick，ΜΑ)。在化合物稀釋緩衝液中製備400 nM工 作儲備液。 A,:為測定非特異性結合，添加100 μΜ NECA (RBI， Natick, ΜΑ)。在化合物稀釋緩衝液中製備400 μΜ工作儲 備液。 化合物稀釋： 在100% DMSO中製備化合物之1 mM儲備溶液。在化合 物稀釋缓衝液中稀釋。在自3 μΜ至3 0 pM之範圍中的10個 濃度下測試。在化合物稀釋緩衝液中製備4X終濃度之工作 溶液。 檢定程序. 在深孔之9 6孔板中執行檢定。總檢定體積為2 0 0 μ 1。添 加50 μΐ化合物稀釋緩衝液（總配位體結合）或50 μΐ CGS 1 5923工作溶液（A2a非特異性結合）或50 μΐ NECA工作溶液 (Α,非特異性結合）或50 μΐ藥物工作溶液。添加50 μΐ配位體 f： s) I14445.doc -22- 1335329 儲備液（A2a: [3H]-SCH 58261，A1: [3H]-DPCPX)。添加 loo 有適當文體之稀釋膜，混合。在室溫下培養9〇分鐘。 . 使用Bnndel細胞收集器收集於Packard GF/B滤板上。添加 ； 45 μ1 Mlcrosclnt 20 (Packard)，且使用 Packard T〇pC〇unUt .閃爍計數器進行計數。藉由使用迭代曲線擬合程式㈣叫 擬σ取代曲線來測疋ICm值。使用cheng_prusoff方程式測 定K;值。 Φ 大鼠中氟哌啶醇誘導之全身僵硬症 使用重 175-200 g 之雄性 Sprague_Dawley 大鼠（Ch訂ies River，Calco’ Italyp在用垂直網格測試動物前9〇分鐘，藉 由皮下投予多巴胺受體拮抗劑氟哌啶醇（1 mg/kg，皮下）來 誘導全身僵硬症狀態。在該測試中，將大鼠置放於與牆台 成約70度角置放之25 M3譜萊玻璃籠的金屬絲網蓋上。將 大鼠置放於網格上，使其所有四腿外展且伸長（"青蛙姿 勢）。對於该用於全身僵硬症之測試的特異性而言有必要 • 使用該非自然姿勢。量測自爪置放至首次完全移動一爪之 間的時間間隔（降下時間），最長歷時12〇秒。 在評定動物之前1小時及4小時，將評估下之選擇性A。 腺苷拮抗劑以在0.03 mg/kg與3 mg/kg之間的範圍之劑量經 口投藥。 在各獨立實驗中，測定參考化合物L_D〇PA (25 mg/kg、 50 mg/kg及100 mg/kg，腹膜内）之抗全身僵硬症效果。 大鼠中之中間前腦束之6_〇HD A損傷 在所有實驗中使用重275_300 g的成年雄性帅以纠卜 114445.doc -23· 1335329

Dowley 大鼠（Charles River，Calco, Como, Italy)。在受控溫 度及12小時光/暗循環之條件下使大鼠以每籠四隻成群居 住’使其自由獲取食物及水^在手術前一天，將大氣禁食 過夜，但任其隨意飲用水。

根據由Ungerstedt等人所述之方法（Brain Research，1971， 6-OHDA and Cathecolamine Neurons, North Holland, Amsterdam，101-127)，藉由稍作改變來執行中間前腦束之 單侧6-羥基多巴胺（6-OHDA)損傷。簡言之，在注射6_ OHDA前30分鐘用水合氣酸（4〇〇 mg/kg，腹膜内）麻醉動 物，且以地昔帕明（1 〇 mpk，腹膜内）處理，以便由產生去 曱腎上腺素末端來阻斷毒素之攝取。然後，將動物置放於 立體定向儀（stereotaxic frame)中。根據pellegrino等人 (Pellegrino L.J., Pellegrino A.S. and Cushman A.J., A

Stereotaxic Atlas of the Rat Brain，1979，New York : Plenum

Press)之圖譜’反照頭骨上之皮膚且獲取立體定向座標（前 固後（AP)-2.2、前囪側（ML)+1.5、硬腦脊膜腹面（dv) 7·8)。接著在損傷位點上方之頭骨中鑽孔，且將附接至

Hamilton注射器之針降低放至左MFB中。接著將8 pg 6- OHDA-HCl溶解於4 μΐ具有0·05ο/〇抗壞血酸作抗氧化劑之鹽 水中，且使用灌輸泵以1 μΐ/ΐ min之恆定流速灌輸。在另 外5分鐘後取出針且縫合手術創口，且讓動物恢復2週。 在損傷後兩週，向大鼠投予L-DOPA (50 mg/kg，腹膜 内）加节絲肼（25 mg/kg ’腹膜内）且藉由自動轉子流量計根 據在2小時測試期間内量化之完全對側轉動圈數來選擇大 < S ) H4445.doc • 24· 1335329 鼠（致敏測試）。任何未顯示至少200整圈/2小時之大氣不包 括在本研究中。 在致敏測試（最大多巴胺受體超過敏性）後3天使選定大 鼠接受測試藥物。在不同時間點（亦即，1小時、6小時、 12小時）經口投予在〇 1爪““與3 mg/kg之間的範圍内之劑 1水平之新AZa受體拮抗劑，之後注射亞臨限劑量之L DOPA (4 mpk，腹膜内）加苄絲肼（4 mpk，腹膜内）且進行 轉動行為之評定。 EPS檢定 下列程序描述使用腺苷八；^拮抗劑以減弱在對巴胺D2受 體拮抗劑氟旅咬醇敏感之卷尾（cebus apella)猴中顯示之錐 體外徑症候群（EPS)。 當急劇投予氟。底咬醇（0.3 mg/kg，口服）時，先前對氣。底 啶醇之慢性效杲敏感之卷尾猴群展現EPS。測試化合物係 以0.3-30 mg/kg之範圍之劑量結合氟哌啶醇經口（口服）投 藥。使用受檢者内設計進行研究，使得各猴在交又平衡設 計中皆接受所有處理（媒劑及一定劑量之測試化合物）。測 定最高EPS評分之減少’以及在EPS發作時之劑量依賴性 延遲。

用於治療RLS及PLMS之臨床指引已建立：參見a L

Chesson 等人 ’ Sleep，22，7 (1999)，第 961-8 頁。在治療 RLS及PLMS中腺苷AZa拮抗劑之功效可藉由—種方法測 定’該方法類似於由Weimerskirch等人（Annais 〇^.

Pharmacotherapy，35, 5 (2001)，第 627-30 頁）在有關普拉克 114445.doc -25- 1335329 索及羅匹尼洛之文獻中所述之臨床方法。 使用上述測試方法，對本發明之化合物雅 \侍下列結果。 對本發明之化合物之結合檢定結果展示a v ， A2a K：i 值為 〇·43 ηΜ。 選擇性係藉由Α丨受體之Kj除以A〗a受體之&來长出。本 發明之化合物的選擇性大於2500倍。 在6-OHDA損傷測試中，經投予式j之化合物與亞臨限量 鲁之L-DOPA之組合的測試動物顯示顯著更高之對侧轉動： L-DOPA: 171±47 圈 0.1 mpk: 218±142 圈 0.3 mpk: 406±167 圈 1 mpk: 360±178圈 3 mpk: 403±125圈 在氟哌啶醇誘導大鼠之全身僵硬症檢定4小時時，％抑 制如下所示： _ 〇·3 mpk :全身僵硬症之28%抑制 1 mpk .全身僵硬症之ο%抑制 3 mpk :全身僵硬症之53%抑制 在EPS檢疋中四隻氟°底咬醇致敏之猶經共同投予在香 蕉中之式I之化合物（30 mg/kg)及氟哌啶醇（〇3 mg/kg)。採 用種《平刀系統以5平疋經6小時之觀察階段之各症狀之嚴 私度在6】時之觀察階段期間，式〗之化合物完全阻斷 3隻受試狼中的氟娘咬醇誘導之咖且在第四隻受試狼中， 車乂之單獨服用氟哌啶醇之猴中所觀察者，Eps發作時間延 < S ) H4445.doc -26 - 1335329 遲且嚴重程度下降。 用以顯示受體佔有之持續時間的活體外結合研究： 使大鼠服用1 mg/kg式I之化合物及式π之化合物（在us 6,897,217中一般揭示者），

II

在4小時、8小時、12小時及16小時之後將其宰殺且移除 腦。剖開富含AZa受體之紋狀體核且使其在緩衝溶液中均 質。以A2a拮抗劑放射性配位體3H-SCH 58261 (參見W〇 96/38728)培養紋狀體勻漿，之後藉由過濾分離來受缚放射 能與游離放射能。乾燥在過濾器上之受缚放射性配位體， 用閃爍流體浸泡且對其計數。自用相同實驗條件處理之經 媒劑處理大鼠的紋狀體獲得之勻漿定義在無測試化合物下 受缚放射性配位體之量。 對兩種化合物而言，在4小時時測試化合物佔有受體， 此藉由3H-SCH 58261結合之下降（42%及47%)證實。然 而，在自服用式II之大鼠獲得之紋狀體勻漿中，8小時時放 射性配位體結合恢復至接近媒劑處理程度，表明測試化合 物在彼時不再競爭Ah受體。在整個12小時中，式I之化合 物展現放射性配位體之持續不變的取代（放射性標記之4〇〇/0 取代）。 對自本發明之化合物製備醫藥組合物而言，惰性、醫藥 114445.doc -27- 學上可接受之载體可係固體抑或液體。固態製劑包括粉 =、錠劑、分散性顆粒、膠囊'爲囊劑及栓劑。粉劑及錠 背J可L 3約5 /。至約70%之活性成份。合適之固體載體在該 項技術中已知，例如，碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、 乳糖錠劑、粉劑、扁囊劑及膠囊可用作適於口服投藥之 固體劑型。 對製備栓劑而言，首先熔融低熔點蠟（諸如，脂肪酸甘 油酯之混合物或可可油），且將活性成份均勻分散於其中 (如藉由攪拌）。然後將熔融均質混合物傾倒入便利大小之 模具中’使其冷卻且藉此來固化。 液態製劑包括溶液、懸浮液及乳液。用於非經腸注射之 水或水_丙二醇溶液可作為實例提及。 液態製劑亦可包括用於鼻内投藥之溶液。 適於吸入之氣溶膠製劑可包括溶液及呈粉末狀之固體， 該等氣溶膠製劑可組合醫藥學上可接受之載劑，諸如，惰 性壓縮氣體。 亦包括欲在使用前不久轉變成用於口服抑或非經腸投藥 之液態製劑的固態製劑。該等液體形態包括溶液、懸浮液 及乳液。 本發明之化合物亦可為經皮可傳遞。經皮組合物可表現 為乳膏、洗劑 '氣溶膠及/或乳液之形態且可包括在用於 該目的之在該項技術中習知之基質型或储藥型的經皮貼片 中。 較佳為化合物係經口投藥。 114445.doc •28- 1335329 較佳地’醫藥製劑係以單位劑型存在。在該劑型中，製 劑再分為含有適當量之活性組份的單位劑量，例如，用以 達成所要目的之有效量。 根據特定應用，在單位劑量製劑中的式j之活性化合物 之量可自約0.1 mg至1〇〇〇 mg改變或調節，更佳自約i 至3 0 0 rn g改變或調節。

使用之實際劑量可視患者之需求及待治療病症之嚴重程 度而改變。確定用於㈣狀況之正4劑量係在該項技術之 技能内。通常用小於化合物之最適宜劑量較小劑量開始治 療。其後，以小增量來增加劑量直至達至該等情形下之最 i且效果為便利起見’若需要則總每日劑量在該天期間 了刀成右干部分且以若干部分投藥。

本發明之化合物及其醫藥學上可接受之鹽之投藥量及頻 率將«慮及諸如患者年齡 '病症及體形以及待治療之症 嚴重私度之因素的主治臨床醫師的判斷而調節。式I 之化合物之典型推薦給藥方案為將自1〇毫克/天至2〇〇〇毫 克/天、較佳1〇毫克/天至_毫克/天之劑量分2次至4次口 服投藥以提供對中樞神經系統疾病（諸如，帕金森氏病症） 或其他上列疾病或病症之減輕。 八他用於。式I之化合物组合之藥劑（亦即，怕金森氏病 症藥劑、精神抑制齊卜三環抗抑營劑、抗驚厥藥' 多巴胺 激動劑、苯并二氮呼、類殖ΰ 頰鴉片、鋰或鐵劑）的劑量及給藥 方案將由主治臨床醫師馨於藥品說明書中的經認 及給藥方案且慮及患者年齡、 汪别及病症及疾病之嚴重程 H4445.doc -29- 1335329 度而確定。當組合投筚 , 時式1之化合物及其他藥劑可同

時或順序投藥。此當_ & A 田忒組合之組份較佳以不同 給時特別有用，例如，糸碍备供 ,r , 、 種組份母日投藥，且其他組份每 6小時投藥，或當較佳盤溢4 佳醫糸組合物不同時特別有用，例 如，-種較佳為錠劑且一種為膠囊。因此在—套组中提供 式1之化合物及其他藥劑係有利的，該套組在單一包裝内、 之獨立容器中包含用於組合幻台療或預防帕金森氏病症、

EPS、肌張力障礙、RLLtpLMS之醫藥組合物，其中一容 接 器包έ種醫藥組合物，該醫藥組合物包含在醫藥學上可 文載劑中之有效量之式I之化合物’且其中一獨立容器

包含一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含有效量之另一適 於治療所示病症之藥劑。 熟習此項技術者將瞭解到可改變該組合中之組份中之— 者的劑型以含有式I之化合物及另一藥劑兩者，例如，式工 之化合物與精神抑制劑或式I之化合物與多巴胺激動劑。 儘管本發明已結合上面陳述之特定實施例進行描述，然 一般熟習此項技術者將易瞭解眾許多對其之替代、修改及 變更。所有該等替代、修改及變更係欲落至本發明之精神 及範脅内。 114445.doc 30-

Claims (1)

1335329 mnrrtr- 第095134895號專利申請案 年月曰修正本 中文申請專利範圍替換本(99年4月）- 十、申請專利範圍： 1. 一種具以下結構式之化合物，

或其醫藥學上可接受之鹽。 2. 一種醫藥組合物，其包含在醫藥學上可接受載劑中之治 療有效量之如請求項丨之化合物。 3. 一種如請求項1之化合物之用途，其係用以製造用於治 療中樞神經系統疾病之藥劑。 4. 如請求項3之用途，其中該藥劑係用於治療帕金森氏病 症錐體外控症候群（Extra-Pyramidal Syndrome)、腿不 寧症候群、原發性震顫（essential tremor)、亨丁頓氏舞蹈 症、注意力不足過動症、認知障礙、精神分裂症之負性 症狀、抑鬱症、中風或精神病。 5. 如請求項4之用途，其中該藥劑係用於治療帕金森氏病 症、錐體外徑症候群、腿不寧症候群或注意力不足過動 症0 6· —種醫藥組合物，其包含在醫藥學上可接受载劑中之治 療有效量的如請求項1之化合物與一至三種其他可用於 /〇療帕金森氏病症之藥劑之組合。 7·如凊求項3至5項中任一項之用途，其中該藥劑係用以治 療帕金森氏病症，該藥劑係與一至三種其他可用於治療 114445-990413.doc 1335329 帕金森氏病症之藥劑組合使用或進一步包含該其它藥 劑。 8.如請求項7之用途，其中該等其他藥劑係選自由L-DOPA、多巴胺性激動劑、MAO-B抑制劑、DOPA脫羧酶 抑制劑及COMT抑制劑組成之群。 114445-990413.doc