JP2008506692A - 炎症性障害の処置のためのヒダントイン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体に関し、これは、ＭＭＰ、ＡＤＡＭ、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−またはそれらの組み合わせによって媒介される疾患または状態の処置に有用であり得る。その多くの実施形態において、本発明は、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせの産生のインヒビターとして新規なクラスの化合物、そのような化合物を調製する方法、そのような化合物を１つ以上含む薬学的組成物、そのような化合物を１つ以上含む薬学的処方物を調製する方法、ならびにそのような化合物または訴を用いてＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせに関連する１以上の疾患を処置、予防、阻害または改善する方法を提供する。

Description

（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、概して、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）、メタロプロテアーゼ・ディスインテグリン（ＡＤＡＭ）ならびに／または腫瘍壊死因子α−変換酵素（ＴＡＣＥ）を阻害し得、そしてその際に腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の放出を防ぐ新規なヒダントイン誘導体、そのような化合物を含む薬学的組成物、およびそのような化合物を使用する処置方法に関する。

（説明）
変形性関節症（ＯＡ）および関節リウマチ（ＲＡ）は、軟骨表面の限局性侵食によって特徴付けられる関節軟骨の破壊性疾患である。ＯＡを有する患者の大腿骨頭に由来する関節軟骨は、例えば、コントロールよりも放射標識された硫酸塩の取り込みが少ないという知見が示されており、これは、ＯＡにおいて軟骨の分解速度が促進されているはずであることを示唆している（非特許文献１）。哺乳動物細胞では４つのクラスのタンパク質分解酵素が存在する：セリンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼおよびメタロプロテアーゼ。入手可能な証拠は、ＯＡおよびＲＡにおける関節軟骨細胞外マトリックスの分解に関与するものがメタロプロテイナーゼであるという考えを支持する。コラゲナーゼおよびストロメライシンの活性の増加はＯＡの軟骨で見出されており、この活性は、病変の重篤度と関連する（非特許文献２、非特許文献３および非特許文献４）。さらに、アグリカナーゼ（新たに同定されたメタロプロテアーゼ）は、ＲＡ患者およびＯＡ患者に見出されるプロテオグリカンの特定の切断産物を提供すると同定されている（非特許文献５）。

メタロプロテアーゼ（ＭＰ）は、重要な酵素として哺乳動物の軟骨および骨の破壊に関与している。そのような疾患の病原がＭＰインヒビターの投与によって有利な様式で改変され得ることが予期され得る（非特許文献６を参照のこと）。

ＭＭＰは、２０を超える様々な酵素のファミリーであり、これらの酵素は、結合組織（プロテオグリカンおよびコラーゲンを含む）の制御されない崩壊において重要な種々の生物学的プロセスに関与し、細胞外マトリックスの再吸収をもたらす。これは、多くの病理状態（例えば、ＲＡおよびＯＡ、角膜潰瘍形成、表皮潰瘍もしくは胃潰瘍；腫瘍転移もしくは腫瘍浸潤；歯周病および骨疾患）の特徴である。通常、これらの分解酵素は、ＭＭＰと不活性な複合体を形成する特定のインヒビター（例えば、α−２−マクログロブリンおよびＴＩＭＰ（ＭＰの組織インヒビター））の作用を通してその酵素の合成レベルならびに細胞外活性のレベルで厳重に調節されている。

腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）は、２６ｋＤａの前駆形態から１７ｋｄの活性形態にプロセスされる細胞関連サイトカインである。非特許文献７および非特許文献８（その各々は、参考として本明細書に援用される）を参照のこと。

ＴＮＦ−αは、免疫応答および炎症応答において極めて重要な役割を果たすことが示されている。不適切なＴＮＦ−αまたはＴＮＦ−αの過剰発現は、多くの疾患（ＲＡ、クローン病、多発性硬化症、乾癬および敗血症が挙げられる）の特徴である。ＴＮＦ−α産生の阻害は、炎症性疾患の多くの前臨床モデルで有益であり、ＴＮＦ−α産生の阻害をなすか新規な抗炎症性薬物の開発の魅力的な標的の兆しとなると示されている。

ＴＮＦ−αは、ヒトおよび動物の炎症、熱および急性期応答の一次メディエーターであり、急性感染およびショックの間に観察されるものと類似する。過剰なＴＮＦ−αは致死性であることが示されている。ＴＮＦ−αの効果を特定の抗体でブロックすることは、種々の状態（自己免疫疾患（例えば、ＲＡ（非特許文献９）、インスリン非依存性真性糖尿病（非特許文献５）およびクローン病（非特許文献１０）））で有利であり得る。

ＴＮＦ−αの産生を阻害する化合物は、それゆえ炎症性障害の処置にとって治療的に重要である。最近、メタロプロテアーゼ（例えば、ＴＡＣＥ）がＴＮＦ−αをその天然の形態から活性形態に変換し得ることが示されている（非特許文献１１）。過剰なＴＮＦ−α産生がＭＭＰ媒介性の組織分解によっても特徴付けられる数種の疾患で確認されているので、ＭＭＰおよびＴＮＦ−α産生の両方を阻害する化合物もまた、両方の機構が関与する疾患において特定の利点を有し得る。

ＴＮＦ−αの有害な効果を阻害するための１つのアプローチは、酵素ＴＡＣＥがＴＮＦ−αをその可溶性形態にプロセスし得る前に、その酵素を阻害することである。ＴＡＣＥは、Ｉ型膜タンパク質のＡＤＡＭファミリーのメンバーであり、種々の膜にアンカーされたシグナル伝達タンパク質および接着タンパク質の外部ドメイン切断（ｅｃｔｏｄｏｍａｉｎ ｓｈｅｄｄｉｎｇ）を媒介する。ＴＡＣＥは、数種の疾患（炎症性疾患が挙げられる）の研究において徐々に重要になってきている。なぜなら、ＴＡＣＥは、ＴＮＦ−αをその「ストーク（ｓｔａｌｋ）」配列から切断し、そうしてＴＮＦ−αタンパク質の可溶性形態を放出する能力を有するからである（非特許文献７）。

ヒドロキサメート、スルホンアミド、ヒダントイン、カルボキシレートおよび／またはラクタムベースのＭＭＰインヒビターを開示する多くの特許および公報が存在する。

特許文献１および特許文献２は、ヒドロキサム酸誘導体およびＭＭＰインヒビターである化合物を記載する。

特許文献３は、ＭＭＰおよび／またはＴＮＦ−αの潜在的なインヒビターであるラクタム誘導体を開示する。

特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８および特許文献９は、ＭＭＰの潜在的なインヒビターであるヒダントイン誘導体を開示する。

特許文献１０および特許文献１１は、ＭＭＰの潜在的なインヒビターであるスルホンアミド誘導体を開示する。

特許文献１２、特許文献１３および特許文献１４はまた、ＴＡＣＥおよびＭＭＰの潜在的なインヒビターを記載する。
米国特許第６，６７７，３５５号明細書 米国特許第６，５３４，４９１号明細書 米国特許第６，４９５，５６５号明細書 国際公開第２００２／０７４７５０号パンフレット 国際公開第２００２／０９６４２６号パンフレット 国際公開第２００４００６７９９６号パンフレット 国際公開第２００４０１２６６３号パンフレット 国際公開第２００２７４７５０号パンフレット 国際公開第２００４０２４７２１号パンフレット 国際公開第２００４０２４６９８号パンフレット 国際公開第２００４０２４７１５号パンフレット 国際公開第２００４０５６７６６号パンフレット 国際公開第２００３０５３９４０号パンフレット 国際公開第２００３０５３９４１号パンフレット Ｍａｎｋｉｎら、Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｊｏｉｎｔ Ｓｕｒｇ．，（１９７０），５２Ａ，４２４−４３４ Ｍａｎｋｉｎら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．，１９７８，２１，７６１−７６６ Ｗｏｅｓｓｎｅｒら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．１９８３，２６，６３−６８ Ｉｂｉｄ．，１９８４，２７，３０５−３１２ Ｌｏｈｍａｎｄｅｒ Ｌ．Ｓ．ら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．，１９９３，３６，１２１４−２２ Ｗａｈｌら、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，ＡＰ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，１９９０，２５，１７５−１８４ Ｂｌａｃｋ Ｒ．Ａ．「Ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ」，Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２００２ Ｊａｎ；３４（１）：１−５ Ｍｏｓｓ ＭＬ，Ｗｈｉｔｅ ＪＭ，Ｌａｎｎ米国特許第ｒｔＭＨ，Ａｎｄｒｅｗｓ ＲＣ．「ＴＡＣＥ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ＡＤＡＭ ｐｒｏｔｅａｓｅｓ ａｓ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ．，２００１ Ａｐｒ １；６（８）：４１７−４２６ Ｆｅｌｄｍａｎら、Ｌａｎｃｅｔ，（１９９４）３４４，１１０５ Ｍａｃｄｏｎａｌｄ Ｔ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，（１９９０）８１，３０１ Ｇｅａｒｉｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９４，３７０，５５５

当該分野において、抗炎症化合物および軟骨を保護する治療剤として有用であり得るＭＭＰ、ＡＤＡＭ、ＴＡＣＥおよびＴＮＦ−αのインヒビターに対する必要性が存在する。ＴＮＦ−α、ＴＡＣＥおよび／または他のＭＭＰの阻害は、これらの酵素からの軟骨の分解を防ぎ得、それによって、ＯＡおよびＲＡの病理状態、ならびに多くの他の自己免疫疾患を緩和する。

（発明の要旨）
その多くの実施形態において、本発明は、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせの産生のインヒビターとして新規なクラスの化合物、そのような化合物を調製する方法、そのような化合物を１つ以上含む薬学的組成物、そのような化合物を１つ以上含む薬学的処方物を調製する方法、ならびにそのような化合物または訴を用いてＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせに関連する１以上の疾患を処置、予防、阻害または改善する方法を提供する。

一実施形態において、本出願は、化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、この化合物は、式（Ｉ）：

に示される一般構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、ここで、
Ｘは、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ^４）_２−または−Ｎ（Ｒ^４）−からなる群より選択され；
Ｔは、Ｈ（ＵおよびＶは存在しない）、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリールおよびアリールアルキルからなる群より選択され、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリールおよびアリールアルキルは、必要に応じて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアルールおよびアリールアルキルから選択される１以上の部分と縮合され、ここで、Ｔの該アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリールおよびアリールアルキル基のいずれかの各々は、非置換であるか、または必要に応じて、１〜４個のＲ^１０部分で独立して置換され、該Ｒ^１０部分は、同じであるかまたは異なり得、各Ｒ^１０部分は独立して、以下のＲ^１０部分の群から選択され；
Ｕは、存在しないか、または存在し、存在する場合、Ｕは、共有結合、−Ｎ（Ｒ^４）−、−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｒ^４）_２−、−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）−−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^４）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）−、および−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^４）−から選択され；
Ｖは、存在しないか、または存在し、存在する場合、Ｖは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルからなる群より選択され、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリールおよびアリールアルキルは、必要に応じて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリールおよびアリールアルキルからなる群より選択される１以上の部分と縮合され、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルのいずれかの各々は、非置換であるか、または必要に応じて、１〜４個のＲ^１０部分で独立して置換され、該Ｒ^１０部分は、同じであるかまたは異なり得、各Ｒ^１０部分は独立して、以下のＲ^１０部分の群から選択され；
Ｙは、存在しないか、または存在し、存在する場合、Ｙは、共有結合、−Ｎ（Ｒ^４）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）−、−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^４）−、−Ｎ（Ｒ^４）−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）_２−からなる群より選択され；
Ｚは、存在しないか、または存在し、存在する場合、Ｚは、共有結合、−（Ｃ（Ｒ^４）_２）_ｎ−、−Ｎ（Ｒ^４）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）−、−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^４）−、−Ｎ（Ｒ^４）−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）_２−からなる群より選択され；
ｎは、１〜３であり；
Ｒ^１は、Ｈ、−ＯＲ^４、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアリールアルキルからなる群より選択され、Ｒ^１の該アルキル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアリールアルキル基の各々は、非置換であるか、または必要に応じて、１〜４個のＲ^２０部分で独立して置換され、該Ｒ^２０部分は、同じであるかまたは異なり得、各Ｒ^２０部分は独立して、以下のＲ^２０部分の群から選択され、但し、Ｙが存在しかつＹがＮ、ＳまたはＯである場合、Ｒ^１はハロゲンではなく；
Ｒ^２は、Ｈ、−ＯＲ^４、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒ^２の該アルキル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアリールアルキル基は、非置換であるか、または必要に応じて、１〜４個のＲ^２０部分で独立して置換され、該Ｒ^２０部分は、同じであるかまたは異なり得、各Ｒ^２０部分は独立して、以下のＲ^２０部分の群から選択され、但し、Ｚが存在しかつＺがＮ、ＳまたはＯである場合、Ｒ^２はハロゲンではなく；
各Ｒ^４は、同じであるかまたは異なり、独立してＨおよびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１０は、−ＯＲ^４、−Ｎ（Ｒ^４）_２、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^４）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^４）−、−Ｏ（フルオロアルキル）、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリールおよびアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒ^１０の該アルキル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリールおよびアリールアルキル基の各々は、非置換であるか、または必要に応じて、１〜４個のＲ^３０部分で独立して置換され、該Ｒ^３０部分は、同じであるかまたは異なり得、各Ｒ^３０部分は独立して、以下のＲ^３０部分の群から選択され；
Ｒ^２０は、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３０は、ハロゲン、アルキルおよびフルオロアルキルからなる群より選択される。

式Ｉの化合物は、ＴＡＣＥのインヒビターとして有用であり、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせに関連する疾患の処置および予防に有用であり得る。

（発明の詳細な説明）
その数個の実施形態において、本発明は、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせの産生の新規なクラスのインヒビター、その化合物を１つ以上含む薬学的組成物、そのような化合物を１つ以上含む薬学的処方物を調製する方法、および炎症の１つ以上の症状を処置、予防または改善する方法を提供する。

一実施形態において、本発明は、上記の構造式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは異性体を提供し、種々の部分は、上記のとおりである。

別の実施形態において、先の段落で言及される異性体は、立体異性体である。

一実施形態において、Ｔは、アルキルまたはアリールであり；Ｘは−Ｃ（Ｒ^４）_２−であり；Ｙは存在せず；Ｚは存在しないかまたは存在し；Ｒ^２は、Ｈ、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され；そしてＺが存在する場合、Ｚは−Ｏ−である。

別の実施形態において、Ｔはアルキルまたはアリールであり；Ｘは−Ｃ（Ｒ^４）_２−であり；Ｙは存在せず；Ｚは存在しないかまたは存在し、存在する場合、Ｚは−Ｏ−であり；そしてＲ^２は、アルキルアリールおよびアルキルヘテロアリールからなる群より選択される。

別の実施形態において、Ｔはアルキルまたはアリールであり；Ｘは−Ｎ（Ｒ^４）−であり；Ｙは存在せず；Ｚは存在しないかまた存在し；Ｒ^２は、Ｈ、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され；そしてＺが存在する場合、Ｚは−Ｏ−である。

別の実施形態において、Ｘは−ＣＨ_２−または−Ｎ（Ｒ^４）−である。

なお別の実施形態において、Ｘは−ＣＨ_２−である。

さらに別の実施形態において、Ｘは−Ｎ（Ｒ^４）−である。

別の実施形態において、Ｒ^４はＨである。

別の実施形態において、Ｔはアルキルである。

なお別の実施形態において、Ｔは−ＣＨ_３である。

さらに別の実施形態において、Ｔはアリールであり、このアリールは非置換であるか、または必要に応じて、１〜５個のＲ^１０部分で独立して置換され、このＲ^１０部分は同じであるかまたは異なり得、各Ｒ^１０部分は独立して、Ｒ^１０部分の群から選択される。

別の実施形態において、Ｒ^１０はハロゲンである。

なお別の実施形態において、Ｒ^１０はヘテロアリールである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^１０はアリールである。

一実施形態において、Ｕは、共有結合、−Ｎ（Ｒ^４）−、−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）−、および−Ｎ（Ｒ^４）Ｓ（Ｏ）_２−からなる群より選択される。

なお別の実施形態において、Ｕは共有結合である。

さらに別の実施形態において、Ｕは−Ｎ（Ｒ^４）−である。

なおさらに別の実施形態において、Ｕは−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）−である。

別の実施形態において、Ｖは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルからなる群より選択され、このアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは必要に応じて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルから選択される１以上の部分と縮合され、ここで、このアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルのいずれかの各々は、非置換であるか、または必要に応じて、１〜４個のＲ^１０部分で独立して置換され、このＲ^１０部分は、同じであるかまたは異なり得、各Ｒ^１０部分は独立して、Ｒ^１０部分の群から選択される。

別の実施形態において、Ｙは、共有結合、−（Ｃ（Ｒ^４）_２）_ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｏ−からなる群より選択される。

なお別の実施形態において、Ｙは−Ｏ−である。

さらに別の実施形態において、Ｙは−（Ｃ（Ｒ^４）_２）_ｎ−である。

なおさらに別の実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である。

別の実施形態において、Ｙは共有結合である。

一実施形態において、Ｒ^１は、−ＯＲ^４、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル、アルキルアリール、ハロゲンおよびヘテロアリールからなる群より選択される。

別の実施形態において、Ｒ^１はＨである。

なお別の実施形態において、Ｒ^１はアルキルアリールである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^１はアルキルである。

なおさらに別の実施形態において、Ｒ^１はフルオロアルキルである。

さらなる実施形態において、Ｒ^１はハロゲンである。

別の実施形態において、Ｒ^１は−ＯＲ^４である。

別の実施形態において、Ｒ^１は−ＯＲ^４であり、Ｒ^４は−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_３である。

別の実施形態において、Ｒ^１は−ＯＲ^４であり、Ｒ^４は−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＨである。

別の実施形態において、Ｒ^１は−ＯＲ^４であり、Ｒ^４は

である。

別の実施形態において、上記アルキルは−ＣＨ_３である。

さらに別の実施形態において、上記アルキルが−ＣＨ_２ＣＨ_３である。

別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｔ、ＵおよびＶは一緒に

を形成し、Ｒ^１は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_３、および

からなる群より選択される。

別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｔ、ＵおよびＶは一緒に

を形成し、Ｒ^１は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_３、および

からなる群より選択される。

別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｔ、ＵおよびＶは一緒に

を形成し、Ｒ^１は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_３、および

からなる群より選択される。

別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｔ、ＵおよびＶは一緒に

を形成し、Ｒ^１は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_３、および

からなる群より選択される。

別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｔ、ＵおよびＶは一緒に

を形成し、Ｒ^１は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_３、および

からなる群より選択される。

別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｔ、ＵおよびＶは一緒に

を形成し、Ｒ^２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_３、および

からなる群より選択される。

別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｔ、ＵおよびＶは一緒に

を形成し、Ｒ^２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_３、および

からなる群より選択される。

別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｔ、ＵおよびＶは一緒に

を形成し、Ｒ^２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_３、および

からなる群より選択される。

別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｔ、ＵおよびＶは一緒に

を形成し、Ｒ^２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_３、および

からなる群より選択される。

別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｔ、ＵおよびＶは一緒に

を形成し、Ｒ^２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_３、および

からなる群より選択される。

別の実施形態において、上記フルオロアルキルは−ＣＨ_２ＣＦ_３である。

一実施形態において、ハロゲンは、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群より選択される。

別の実施形態において、Ｒ^４は−ＣＨ_３である。

なお別の実施形態において、Ｒ^１のアルキルは、１〜４個のＲ^２０部分で置換され、該Ｒ^２０部分は、同じであるかまたは異なり得、各Ｒ^２０部分は独立して、Ｒ^２０部分の群から選択される。

別の実施形態において、Ｒ^２０はアリールである。

別の実施形態において、Ｚは、共有結合、−Ｎ（Ｒ^４）−、−（Ｃ（Ｒ^４）_２）_ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｏ−からなる群より選択される。

なお別の実施形態において、Ｚは−Ｏ−である。

さらに別の実施形態において、Ｚは共有結合である。

なおさらに別の実施形態において、Ｚは−Ｎ（Ｒ^４）−である。

さらなる実施形態において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）−である。

別の実施形態において、Ｒ^４はアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^２は、−ＯＲ^４、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル、アルキルアリール、ハロゲンおよびヘテロアリールからなる群より選択される。

別の実施形態において、Ｒ^２は−ＯＲ^４であり、Ｒ^４は−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_３である。

別の実施形態において、Ｒ^２は−ＯＲ^４であり、Ｒ^４は−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＨである。

別の実施形態において、Ｒ^２は−ＯＲ^４であり、Ｒ^４は

である。

なお別の実施形態において、Ｒ^２は水素である。

さらに別の実施形態において、Ｒ^２がアルキルである。

なおさらに別の実施形態において、Ｒ^２がアルキルアリールである。

なおさらなる実施形態において、Ｒ^２はフルオロアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＨ_２ＣＦ_３である。

なお別の実施形態において、Ｒ^２はハロゲンである。

別の実施形態において、Ｒ^２はヘテロアリールである。

別の実施形態において、Ｒ^４は−ＣＨ_３である。

本発明の別の実施形態は、
以下の表Ａに示される化合物を開示する：

。

本発明の別の実施形態は、
以下の表Ｂに示される好ましい化合物を開示する：

。

本発明の別の実施形態は、
以下の表Ｃに示されるより好ましい化合物を開示する：

。

上で、および本開示の全体にわたって使用される場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有すると理解される：
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を包含する。

「哺乳動物」は、ヒトおよび薬学的組成物の哺乳類の動物を意味する。

「アルキル」は、脂肪族炭化水素基を意味し、この基は、直鎖状であっても分枝であってもよく、その鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含み得る。好ましいアルキル基は、その鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、その鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝とは、１以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直鎖のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、その鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、その鎖は直鎖状であっても分枝であってもよい。アルキル基は、１以上の置換基で置換され得、その置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）−アルキルからなる群より選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。

「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、この基は、直鎖状であっても分枝であってもよく、その鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含み得る。好ましいアルケニル基は、その鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有し；より好ましくは、その鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝とは、１以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直鎖のアルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、その鎖中の約２〜約６個の炭素原子
を意味し、その鎖は直鎖状であっても分枝であってもよい。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。

「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、この基は、直鎖状であっても分枝であってもよく、その鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含み得る。好ましいアルキニル基は、その鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有し；より好ましくは、その鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝とは、１以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直鎖のアルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、その鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味し、その鎖は直鎖状であっても分枝であってもよい。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。用語「置換されたアルキニル」は、そのアルキニル基が１以上の置換基によって置換され得ることを意味し、その置換基は同じであっても異なっていてもよく、各置換基は独立して、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される。

「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式の環系を意味する。アリール基は必要に応じて、１以上の「環系置換基」で置換され得、この置換基は同じであっても異なっていてもよく、本明細書で定義されるとおりである。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。

「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む芳香族単環式または多環式の環系を意味し、この環系において、その環原子のうちの１つ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄（単独または組み合わせて））である。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１以上の「環系置換基」によって置換され得、この置換基は同じであっても異なっていてもよく、本明細書で定義されるとおりである。ヘテロアリールの語幹名（ｒｏｏｔ ｎａｍｅ）の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」はまた、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどのような部分的に飽和したヘテロアリール部分を指す。

「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール−アルキル−基を意味し、そのアリールおよびアルキルは前述のとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分に対する結合は、アルキルを介する。

「アルキルアリール」は、アルキル−アリール−基を意味し、そのアルキルおよびアリールは前述のとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分に対する結合は、アリールを介する。

「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは必要に応じて、１以上の「環系置換基」で置換され得、この置換基は同じであっても異なっていてもよく、本明細書で定義されるとおりである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなど、ならびに例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなどのような部分的に飽和した種が挙げられる。

「ハロゲン」は、フッ素、塩素、ホウ素、またはヨウ素を意味する。好ましいものは、フッ素、塩素およびホウ素である。

「環系置換基」は、芳香族または非芳香族の環系に結合した置換基を意味し、例えば、その環系の利用可能な水素を置換する。環系置換基は同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｇ_１Ｇ_２Ｎ−、Ｇ_１Ｇ_２Ｎ−アルキル−、Ｇ_１Ｇ_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｇ_１Ｇ_２ＮＳＯ_２−および−ＳＯ_２ＮＧ_１Ｇ_２からなる群より選択され、ここで、Ｇ_１およびＧ_２は、同じであるかまたは異なり得、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される。「環系置換基」はまた、ある環系の２つの隣接する炭素原子上の２つの利用可能な水素（各炭素上の１つのＨ）を同時に置換する単一の部分を意味し得る。そのような部分の例は、例えば、以下：

のような部分を形成するメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−などである。

「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族の飽和単環式または多環式の環系を意味し、その環系の原子のうちの１つ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄（単独または組み合わせて））である。その環系には隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語幹名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環において任意の−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などのような保護された状態で存在し得；このような保護はまた、本発明の一部と考えられる。ヘテロシクリルは必要に応じて、１以上の「環系置換基」によって置換され得、この置換基は同じであっても異なっていてもよく、本明細書で定義されるとおりである。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。

例えば、以下の部分：

のような互変異性形態は、本発明の特定の実施形態では等価であるとみなされることに注意すべきである。

「アルキニルアルキル」は、アルキニル−アルキル−基を意味し、そのアルキニルおよびアルキルは前述のとおりである。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含む。親部分に対する結合は、アルキルを介する。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。

「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、そのヘテロアリールおよびアルキルは前述のとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分に対する結合は、アルキルを介する。

「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、そのアルキルは前述のとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキルの非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。

「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、その種々の基は前述のとおりである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシルの非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。

「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、そのアリール基は前述のとおりである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。

「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、そのアルキル基は前述のとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピル、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。

「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、そのアリール基は前述のとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。

「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、そのアラルキル基は前述のとおりである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシまたは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。

「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、そのアルキル基は前述のとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を介する。

「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、そのアリール基は前述のとおりである。適切なアリールチオの非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を介する。

「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、そのアラルキル基は前述のとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分に対する結合は、硫黄を介する。

「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。

「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。

「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。

「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルの基である。親部分への結合は、スルホニルを介する。

「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介する。

用語「置換（された）」は、指定された原子上の１つ以上の水素が、示された群からの選択により置換されることを意味する。但し、既存の状況下において、指定された原子の通常の原子価を上回ることなく、その置換により、安定化合物を生ずることが条件である。置換基および／または変数の組み合せは、そのような組合せが、安定化合物を生ずる場合にのみ許容される。「安定化合物」または「安定構造」は、有用な程度の純度まで、反応混合物から分離していられ、有効な治療薬へ調合し得る十分に強い化合物を意味する。

用語「必要に応じて置換された」は、特異的な基、ラジカルまたは部分での必要に応じて成される置換を意味する。

用語「単離された」または「単離形態の」は、化合物について用いられる場合、合成プロセスもしくは自然源またはそれらの組合せから単離された後のその化合物の物理的状態をいう。用語「精製された」または「精製した形態の」は、化合物について用いられる場合、精製プロセスまたは本明細書中に記載されるかもしくは当業者に周知であるプロセスから入手された後の、本明細書中に記載されるかもしくは当業者に周知の標準的な分析技術によって特徴付け得るほど十分に純粋な該化合物の物理的状態をいう。

また、本明細書中の本文、スキーム、実施例および表中の原子価が満たされていない任意の炭素およびヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有することが想定される。

化合物中の官能基が「保護（された）」と称される場合、これは、その基が、化合物がある反応に供される場合に、保護された部位における望ましくない副反応を防止するための、改良された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者および標準的な教本（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなど）によって容認されている。

任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ^２など）が任意の成分もしくは式Ｉにおいて１より多く存在する場合、各存在に関する規定は、他のすべての存在における規定から独立している。

本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特異的な量で特異的な成分を含む生成物、および特異的な量の特異的な成分の組合せから直接的もしくは間接的に生ずる任意の生成物を包含することが意図される。

本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で企図される。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用される場合、被験体への投与の際に、代謝プロセスもしくは化学プロセスにより化成して式Ｉの化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を生ずる薬物の前駆体である化合物を表す。プロドラッグの検討は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに提供されており、これらは共に、本明細書中に参考として援用される。

「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合および共有結合を含む。特定の場合において（例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性の固体の結晶格子に組み込まれている場合）、この溶媒和物は分離され得る。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノラート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノラート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である。

「有効量」または「治療有効量」は、ＴＡＣＥもしくはＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭＳの産生、またはそれらの任意の組合せを阻害するのに有効な、したがって所望の治療効果、改善効果、阻害効果もしくは予防効果を生ずるのに有効な本発明の化合物もしくは組成物の量を表すことが意図される。

式Ｉの化合物は、同じく本発明の範囲にある塩を形成し得る。本明細書中の式Ｉの化合物への言及は、他に示さない限り、その塩への言及を含むことが理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用される場合、無機酸および／または有機酸で形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基で形成される塩基性塩を表す。さらに、式Ｉの化合物は塩基性部分（例えば、これらに限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール）および酸性部分（例えば、これに限定されないが、カルボン酸）の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得、これらは本明細書で使用される場合の用語「塩」に含まれる。他の塩も有用であるが、薬学的に受容可能な（例えば、非中毒性、生理学的に受容可能な）塩が好ましい。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、一定量（例えば、当量）の酸もしくは塩基と、媒体（例えば、そこで塩が沈殿する媒体）中で反応させるか、または水性媒体中で反応させて、続いて凍結乾燥することにより、生成され得る。

典型的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られる）などが挙げられる。さらに、塩基性薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適切と一般的に考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．同局のウェブサイトにて）により検討されている。これらの文献の開示内容は、本明細書中に参考として援用される。

典型的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）との塩などが挙げられる。塩基性の窒素含有基は、例えば、低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化メチル、塩化エチルおよび塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチルおよび臭化ブチル、ならびにヨウ化メチル、ヨウ化エチルおよびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリルおよび塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリルおよび臭化ステアリル、ならびにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリルおよびヨウ化ステアリル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの因子で四級化され得る。

全てのそのような酸性塩および塩基性塩が、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そしてすべての酸性塩および塩基性塩が、対応する本発明の目的のための化合物の遊離型に相当すると考えられる。

式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性型（例えば、アミドまたはイミノエーテル）で存在し得る。全てのそのような互変異性型は、本発明の一部として本明細書中で企図される。

本発明の化合物（化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグならびにプロドラッグの塩および溶媒和物を含む）の、鏡像異性形態（不斉炭素がない場合でも存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオ異性体を含む全ての立体異性体（例えば、種々の置換基上の不斉炭素により存在し得る立体異性体）（幾何異性体、光学異性体など）が、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）の場合のように、本発明の範囲内であると考えられる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば他の異性体から実質的に独立しているか、あるいは、例えばラセミ体として混合されるか、または全ての他の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより規定されるように、Ｓ配置もしくはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに、同様に適用されることが意図される。

式Ｉの化合物の多形態（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ ｆｏｒｍ）、ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形態が、本発明に含まれることが意図される。

本発明に従う化合物は、薬理学的性質を有する；とりわけ、式Ｉの化合物は、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−αおよび／またはＭＭＰ活性の阻害物質であり得る。

一局面において、本発明は、少なくとも１つの式１の化合物を活性成分として含む、薬学的組成物を提供する。

別の局面において、本発明は、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む式１の薬学的組成物を提供する。

別の局面において、本発明は、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせと関連する障害を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする患者に対し、治療的有効量の少なくとも１つの式１の化合物含む薬学的組成物を投与する工程を包含する。

別の局面において、本発明は、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせと関連する障害を処置する薬の製造のための式１の化合物の使用を提供する。

式Ｉの化合物は、抗炎症活性および／または免疫調節活性を有し得、これらに限定されないが、敗血性ショック、血行動態性ショック（ｈａｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｓｈｏｃｋ）、敗血症症候群、虚血後再灌流障害、マラリア、ミコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維性の疾患（ｆｉｂｒｏｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ）、悪液質、移植片拒絶、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫のような癌、新脈管形成に関する疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、クローン病および大腸炎のような炎症性腸疾患、変形性関節症（ＯＡ）および関節リウマチ（ＲＡ）、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、成人スティル病、ブドウ膜炎（ｕｒｅｉｔｉｓ）、ウェゲナー肉芽腫症、Ｂｅｈｃｅｈｅ病、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、坐骨神経痛、複合性局所疼痛症候群、放射線障害、高酸素症肺胞傷害（ｈｙｐｅｒｏｘｉｃ ａｌｖｅｏｌａｒ ｉｎｊｕｒｙ）、歯周病、ＨＩＶ、非インスリン依存性真性糖尿病、全身性エリテマトーデス、緑内障、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺形成異常症、網膜疾患、強皮症、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化性肺胞炎、乾癬、移植片拒絶、アトピー性皮膚炎、脈管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、可逆性気道閉塞、成人呼吸促進症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および／または気管支炎を含む疾患の処置に有用であり得る。本発明の化合物は、列挙される１種以上の疾患を処置するのに有用であり得ると考えられる。

別の局面において、本発明は、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせと関連する障害を処置するための薬学的組成物を調製する方法を提供し、この方法は、少なくとも１つの式１の化合物と少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアとを密接に接触させる工程を包含する。

別の局面において、本発明は、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせの阻害活性を示す式（Ｉ）の化合物（この化合物およびこの化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の鏡像異性体、立体異性体および互変異性体を含む）を提供し、この化合物は、先に提示された表Ａに列挙される構造の化合物から選択される。

別の局面において、本発明は、被験体におけるＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせと関連する障害を処置するための薬学的組成物を提供し、そのような処置を必要とする被験体に対し、治療有効量の少なくとも１つの式１の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは異性体を投与する工程を包含する。

別の局面において、本発明は、精製した形態の、式Ｉの化合物を提供する。

別の局面において、本発明は、被験体におけるＴＡＣＥ、ＭＭＰ、ＴＮＦ−α、アグレカナーゼ（ａｇｇｒｅｃａｎａｓｅ）またはそれらの任意の組み合わせが媒介する状態または疾患を処置する方法を提供し：この方法は、そのような処置を必要とする被験体に対し、治療有効量の少なくとも１つの式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは異性体を投与する工程を包含する。

別の局面において、本発明は、被験体における関節リウマチ、変形性関節症、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍形成、固形腫瘍増殖および二次転移による腫瘍浸潤、血管新生緑内障、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ならびに乾癬からなる群から選択される状態または疾患を処置する方法を提供し：この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、治療有効量の少なくとも１つの式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは異性体を投与する工程を包含する。

別の局面において、本発明は、被験体における発熱、心血管状態（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、出血、凝固、悪液質、食欲不振、アルコール症、急性期反応、急性感染症、ショック、対宿主性移植片反応、自己免疫疾患、およびＨＩＶ感染症からなる群から選択される状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、治療有効量の少なくとも１つの式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは異性体を投与する工程を包含する。

別の局面において、本発明は、被験体における敗血性ショック、血行動態性ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流障害、マラリア、ミコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維性の疾患、悪液質、移植片拒絶、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫のような癌、新脈管形成に関する疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、クローン病および大腸炎のような炎症性腸疾患、変形性関節症（ＯＡ）および関節リウマチ（ＲＡ）、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、成人スティル病、ブドウ膜炎（ｕｒｅｉｔｉｓ）、ウェゲナー肉芽腫症、Ｂｅｈｃｅｈｅ病、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、坐骨神経痛、複合性局所疼痛症候群、放射線障害、高酸素症肺胞傷害、歯周病、ＨＩＶ、非インスリン依存性真性糖尿病、全身性エリテマトーデス、緑内障、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺形成異常症、網膜疾患、強皮症、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化性肺胞炎、乾癬、移植片拒絶、アトピー性皮膚炎、脈管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、可逆性気道閉塞、成人呼吸促進症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および気管支炎からなる群から選択される状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、治療有効量の少なくとも１つの式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは異性体を投与する工程を包含する。

別の局面において、本発明は、ＣＯＰＤに関連する状態または疾患を処置する方法を提供し：この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、治療有効量の少なくとも１つの請求項１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは異性体を投与する工程を包含する。

別の局面において、本発明は、関節リウマチに関連する状態または疾患を処置する方法を提供し：この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、治療有効量の少なくとも１つの式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは異性体を投与する工程を包含する。

別の局面において、本発明は、クローン病に関連する状態または疾患を処置する方法を提供し：この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、治療有効量の少なくとも１つの式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは異性体を投与する工程を包含する。

別の局面において、本発明は、乾癬に関連する状態または疾患を処置する方法を提供し：この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、治療有効量の少なくとも１つの式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは異性体を投与する工程を包含する。

別の局面において、本発明は、強直性脊椎炎に関連する状態または疾患を処置する方法を提供し：この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、治療有効量の少なくとも１つの式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは異性体を投与する工程を包含する。

別の局面において、本発明は、坐骨神経痛に関連する状態または疾患を処置する方法を提供し：この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、治療有効量の少なくとも１つの式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは異性体を投与する工程を包含する。

別の局面において、本発明は、複合性局所疼痛症候群に関連する状態または疾患を処置する方法を提供し：この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、治療有効量の少なくとも１つの式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは異性体を投与する工程を包含する。

別の局面において、本発明は、乾癬性関節炎に関連する状態または疾患を処置する方法を提供し：この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、治療有効量の少なくとも１つの式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは異性体を投与する工程を包含する。

別の局面において、本発明は、多発性硬化症に関連する状態または疾患を処置する方法を提供し：この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、治療有効量の少なくとも１つの式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは異性体を、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ、Ｃｏｐａｘｏｎｅまたは多発性硬化症の処置に必要な他の化合物からなる群から選択される化合物と組み合せて投与する工程を包含する。

さらに、本発明の化合物は、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤＳ）（例えば、メトトレキサート、アザチオプリン、レフルノミド、ペニシラミン（ｐｅｎｃｉｌｌｉｎａｍｉｎｅ）、金塩、ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミド、および他の類似した薬物）と同時投与されるか、または組み合せて使用され得る。これらはまた、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、ピロキシカム、ナプロキセン、インドメタシン、イブプロフェンなど）；シクロオキシゲナーゼ（ｃｙｃｌｏｘｙｇｅｎａｓｅ）−２（ＣＯＸ−２）選択的阻害物質（例えば、Ｖｉｏｘｘ（登録商標）およびＣｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））；免疫抑制薬（例えば、ステロイド、シクロスポリン、Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ、ラパマイシンなど）；生体応答調整物質（ＢＲＭ）（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、ＩＬ−１アンタゴニスト、抗−ＣＤ４０、抗ＣＤ−２８、ＩＬ−１０、抗接着性分子（ａｎｔｉ−ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）など）；および他の抗炎症因子（例えば、ｐ３８キナーゼ阻害物質、ＰＤＥ４阻害物質、他の化学的に異なるＴＡＣＥ阻害物質、ケモカインレセプターアンタゴニスト、サリドマイド、および他の前炎症性サイトカイン産生の小分子阻害物質）と同時投与されるか、または組み合せて使用され得る。

また、本発明の化合物は、季節性アレルギー性鼻炎および／または喘息の処置のためのＨ１アンタゴニストと同時投与されるか、または組み合せて使用され得る。適切なＨ１アンタゴニストは、例えば、Ｃｌａｒｉｔｉｎ（登録商標）、Ｃｌａｒｉｎｅｘ（登録商標）、Ａｌｌｅｇｒａ（登録商標）、またはＺｙｒｔｅｃ（登録商標）であり得る。

別の局面において、本発明は、被験体におけるＴＡＣＥ、ＭＭＰ、ＴＮＦ−α、アグレカナーゼまたはそれらの任意の組み合わせが媒介する状態または疾患を処置する方法を提供し：この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、治療有効量の少なくとも１つの式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは異性体を、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤＳ）、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害物質、ＣＯＸ−１阻害物質、免疫抑制薬、生体応答調整物質（ＢＲＭ）、抗炎症因子、およびＨ１アンタゴニストからなる群から選択される、治療有効量の少なくとも１つの薬と組み合せて投与する工程を包含する。

別の局面において、本発明は、被験体における関節リウマチ、変形性関節症、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍形成、固形腫瘍増殖および二次転移による腫瘍浸潤、血管新生緑内障、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ならびに乾癬からなる群から選択される状態または疾患を処置する方法を提供し：この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、治療有効量の少なくとも１つの請求項１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは異性体を、ＤＭＡＲＤＳ、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害物質、ＣＯＸ−１阻害物質、免疫抑制薬、ＢＲＭ、抗炎症因子、およびＨ１アンタゴニストからなる群から選択される、治療有効量の少なくとも１つの薬と組み合せて投与する工程を包含する。

別の局面において、本発明は、被験体における敗血性ショック、血行動態性ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流障害、マラリア、ミコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維性の疾患、悪液質、移植片拒絶、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫のような癌、新脈管形成に関する疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、クローン病および大腸炎のような炎症性腸疾患、変形性関節症および関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、成人スティル病、ブドウ膜炎（ｕｒｅｉｔｉｓ）、ウェゲナー肉芽腫症、Ｂｅｈｃｅｈｅ病、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、坐骨神経痛、複合性局所疼痛症候群、放射線障害、高酸素症肺胞傷害、歯周病、ＨＩＶ、非インスリン依存性真性糖尿病、全身性エリテマトーデス、緑内障、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺形成異常症、網膜疾患、強皮症、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化性肺胞炎、乾癬、移植片拒絶（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、アトピー性皮膚炎、脈管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、可逆性気道閉塞、成人呼吸促進症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および気管支炎からなる群から選択される状態または疾患を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、治療有効量の少なくとも１つの請求項１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは異性体を、ＤＭＡＲＤＳ、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害物質、ＣＯＸ−１阻害物質、免疫抑制薬、ＢＲＭ、抗炎症因子、およびＨ１アンタゴニストからなる群から選択される、治療有効量の少なくとも１つの薬と組み合せて投与する工程を包含する。

別の局面において、本発明は、ＲＡを処置する方法を提供し、この方法は、式Ｉの化合物を、ＣＯＸ−２阻害物質（例えば、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）またはＶｉｏｘｘ（登録商標））；ＣＯＸ−１阻害物質（例えば、Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標））；免疫抑制薬（例えば、メトトレキサートまたはシクロスポリン）；ステロイド（例えば、β−メタゾン（ｍｅｔｈａｓｏｎｅ）；および抗ＴＮＦ−α化合物（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）またはＲｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））；ＰＤＥ ＩＶ阻害物質からなるクラス、あるいはＲＡの処置に必要な化合物の他のクラスから選択される化合物と組み合せて投与する工程を包含する。

別の局面において、本発明は、多発性硬化症を処置するための方法を提供し、この方法は、式Ｉの化合物を、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ、Ｃｏｐａｘｏｎｅ、または多発性硬化症の処置に必要な他の化合物からなる群から選択される化合物と組み合せて投与する工程を包含する。

ＴＡＣＥ活性は、内部クエンチされた（ｉｎｔｅｒｎａｌｌｙ ｑｕｅｎｃｈｅｄ）ペプチド基質（ＳＰＤＬ−３）のＴＡＣＥが触媒となる開裂によって生ずる蛍光強度の上昇率を測定する速度アッセイ（ｋｉｎｅｔｉｃ ａｓｓａｙ）により決定される。組み換えヒトＴＡＣＥ（ｒｈＴＡＣＥｃ、２つの変異原生（Ｓ２６６ＡおよびＮ４５２Ｑ）を有する２１５〜４７７残基、および６ｘＨｉｓ ｔａｉｌ）の精製された触媒ドメインが、このアッセイで使用される。この触媒ドメインは、親和力クロマトグラフィを使用し、バキュロウイルス／Ｈｉ５細胞発現系から精製される。基質ＳＰＤＬ−３は、内部クエンチされたペプチド（ＭＣＡ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｄｐａ−Ａｒｇ−ＮＨ２であり、その配列はｐｒｏ−ＴＮＦα開裂部位に由来する。ＭＣＡは、（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチルである。Ｄｐａは、Ｎ−３−（２，４−ジニトロフェニル）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニルである。

アッセイ混合物５０μｌは、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３の５ｍＭ ＣａＣｌ_２、１００μＭ ＺｎＣｌ_２、２％ＤＭＳＯ、０．０４％メチルセルロース、３０μＭ ＳＰＤＬ−３、７０ｐＭ ｒｈＴＡＣＥｃおよび試験化合物を含む。ＲｈＴＡＣＥは、試験化合物と共に、２５℃にて９０分間、プレインキュベートする。反応は、基質の添加により開始される。蛍光強度（３２０ｎｍにて励起、４０５ｎｍにて発光）を、蛍光分光光度計（ＧＥＭＩＮＩ ＸＳ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ）を使用して、４５秒毎に３０分間、測定した。酵素反応速度は、ユニット毎秒として示される。試験化合物の効果は、その化合物がない場合のＴＡＣＥ活性％として示される。

ＴＡＣＥ阻害活性にとって有用な化合物は、約１０００ｎｍ未満、好ましくは約０．０１ｎｍ〜約１０００ｎｍ、より好ましくは約０．１ｎｍ〜約１００ｎｍ、最も好ましくは約１５ｎｍ未満のＫｉ値を示し得る。本発明の一部の代表的な化合物のＴＡＣＥ阻害活性（Ｋｉ値）を、以下の「実施例」の節で列挙する。

活性成分を含む薬学的組成物は、経口使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ剤、水性または油性懸濁剤、分散可能な粉剤もしくは粒剤、乳剤、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態であり得る。経口使用に向けられる組成物は、薬学的組成物の製造についての技術分野に公知の任意の方法に従って調製され得、そのような組成物は、見栄えがよく口当たりの良い医薬品を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１種以上の物質を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適した非中毒性の薬学的に受容可能な賦形剤と混合した活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；造粒剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）、ならびに潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は、被覆されないか、あるいは胃腸管内での分解および吸収を遅らせ、それにより、より長期に作用を持続させる公知の技術によって被覆され得る。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質が、使用され得る。錠剤はまた、米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２号；および第４，２６５，８７４号に記載される技術によって被覆され、徐放のための浸透性治療錠剤を形成し得る。

用語薬学的組成物はまた、１種より多く（例えば、２種）の薬学的に活性な因子（例えば、本発明の化合物および本明細書中に記載される付加剤のリストから選択される付加剤、ならびに任意の薬学的に不活性な賦形剤から成る、バルク組成物および個別の投薬単位の両方を包含することが意図される。バルク組成物および各々の個別の投薬単位は、定量の前記「１種より多くの薬学的に活性な因子」を含み得る。バルク組成物は、まだ個別の投薬単位を形成していない物質である。典型的な投薬単位は、錠剤、丸剤などの経口投薬単位である。同様に、本明細書中に記載される、本発明の薬学的組成物を投与することによって患者を処置する方法はまた、前記バルク組成物および個別の投薬単位の投与を包含することも意図される。

経口使用のための調合物はまた、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合される硬ゼラチンカプセル剤、あるいは活性成分が、水または油媒体（例えば、ピーナツオイル、流動パラフィンまたはオリーブオイル）と混合される軟ゼラチンカプセル剤として提示され得る。

水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合した活性物質を含む。そのような賦形剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴムなどの懸濁剤であり；分散剤もしくは湿潤剤は、天然リン脂質（例えば、レクチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、もしくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール）、もしくはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、もしくはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）である。水性懸濁剤はまた、１種以上の保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１種以上の着色剤、１種以上の矯味矯臭剤、および１種以上の甘味剤（例えば、スクロース、サッカリンまたはアスパラテーム）を含み得る。

油性懸濁剤は、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油）、または鉱油（例えば、流動パラフィン）中に活性成分を懸濁させることにより調合され得る。油性懸濁液は、増粘剤（例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコール）を含み得る。甘味剤（例えば、上記に提示された甘味剤）、および矯味矯臭剤は、口当たりの良い経口調製物を提供するために添加され得る。これらの組成物は、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）の添加により保存され得る。

水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散可能な粉剤および粒剤が、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および１種以上の保存剤と混合した活性成分を提供する。適した分散剤もしくは湿潤剤、および懸濁剤は、上記に既述した分散剤もしくは湿潤剤、および懸濁剤によって例示される。さらなる賦形剤（例えば、甘味剤、矯味矯臭剤および着色剤）もまた、存在し得る。

本発明の薬学的組成物はまた、水中油乳剤の形態であり得る。この油性相は、植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）、もしくは鉱油（例えば、流動パラフィン）、またはそれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然リン脂質（例えば、ダイズ油、レシチン）、ならびに脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルもしくは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、および上述の部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であり得る。これらの乳剤はまた、甘味剤および矯味矯臭剤も含み得る。

シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース）と調合し得る。そのような調合物はまた、緩和剤、保存剤、ならびに矯味矯臭剤および着色剤も含み得る。

薬学的組成物は、無菌注射可能水または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上記した適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を使用し、公知の技術に従って調合され得る。この無菌注射可能調製物はまた、無菌注射可能溶液であるか、または非中毒性の非経口用として受容可能な希釈剤もしくは溶媒中の懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液、および等張食塩水であり得る。さらに殺菌（ｓｔｅｒｉｌｅ）不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来どおりに使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の低刺激性の不揮発性油を使用し得る。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、注射可能物質の調製における使用が見出される。

本発明の化合物はまた、薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、この薬物と、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶解して薬物を放出する適切な非刺激性の賦形剤とを混合することによって調製され得る。そのような物質には、カカオ脂およびポリエチレングリコールがある。

局所使用には、本発明の化合物を含むクリーム剤、軟膏、ゼリー剤、液剤または懸濁剤などが使用される。（この適用の目的のために、局所適用物は、口腔洗浄剤および含嗽剤を含む。）
本発明に関する化合物は、適切な経鼻腔用ビヒクルの局所使用を通じ、経鼻腔形態で投与されるか、または当業者に周知である経皮用皮膚パッチの形態を使用し、経皮経路を通じて投与され得る。経皮送達系の形態で投与するために、調剤投与は、当然、投薬レジメンを通じて断続的というよりむしろ継続的である。本発明の化合物はまた、基剤（例えば、カカオ脂、グリセリンゼラチン、水素化植物油、多様な分子量のポリエチレングリコールの混合物、およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステル）を使用した坐薬として送達され得る。

本発明の化合物を利用した投薬レジメンは、種々の要因（患者のタイプ、種、体重、性別、および医学的状態；治療されるべく状態の重篤度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；ならびに使用されるその特定の化合物）に従って選択される。当該技術分野の医師または獣医師は、状態の進行を予防、阻止、妨害、または逆転するために必要とされる有効量の薬物を容易に決定し、処方し得る。毒性なく効力を生む範囲内の薬物の濃度を達成することにおける最適精度は、標的部位への薬物の利用可能性の動態学に基づくレジメンを必要とする。これは、薬物の分散、平衡、および脱離の考慮を必要とする。本発明の方法に有用な式Ｉの化合物の好ましい用量は、０．０１ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日の範囲である。より好ましい投薬量は、０．１ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日の範囲である。最も好ましい投薬量は、０．１ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の範囲である。経口投与については、組成物が、０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、特に、処置される患者への投薬量の対症的調節のために、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、２．５ｍｇ、５．０ｍｇ、１０．０ｍｇ、１５．０ｍｇ、２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、１００ｍｇおよび５００ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で提供されることが好ましい。有効量の薬物は、通常、体重１ｋｇ当たり１日に、約０．０００２ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの投薬量で供給される。この範囲は、より好ましくは、体重１ｋｇ当たり１日に、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇである。

好都合に、本発明の活性因子は、１日１回分の用量で投与されるか、または合計１日投与量が、１日２回分、３回分もしくは４回分に分割した用量で投与され得る。

キャリア物質と組み合せて１回分の用量形態を生成し得る活性成分の量は、処置されるホスト（ｈｏｓｔ）および個々の投与形式に応じて変化する。

しかしながら、任意の特定の患者についての特異的な用量水準は、種々の要因（年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄率、薬物の組み合わせ、および治療を受けている特定の疾患の重篤度を含む）に依存することが理解される。

本発明の化合物は、当業者に公知であるプロセス、ならびに以下の反応スキームならびに下記の調製および実施例に示されるようなプロセスによって生成され得る。

以下の略語は、手順およびスキームで使用される：
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
Ａｑ 水
ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＣ−ＯＮ ［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル］
ＢＯＣ_２Ｏ ＢＯＣ無水物
Ｃ 摂氏度
ＣＢＺＣｌ クロロギ酸ベンジル
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル
（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ ヒドロキニン１，４−フタラジンジイルジエーテル
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＦＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＰＵ １，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１ｈ）−ピリミジノン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣｌ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＩ 電子衝撃イオン化
Ｅｑ 当量
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｇ グラム
ｈ． 時間
^１Ｈ プロトン
ＨＡＴＵ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｘ ヘキサン
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィ
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
Ｍ モル
ｍｍｏｌ ミリモル
ｍＣＰＢＡ メタ−クロロペルオキシ安息香酸
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ｍｇ ミリグラム
ＭＨＺ メガヘルツ
ｍＬ ミリリットル
ＭＰＬＣ 中圧液体クロマトグラフィ
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＭＳ 質量分析
ＮＢＳ Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリドン
ＯＮ 一晩
ＰＣＣ 塩化クロム酸ピリジウム
ＰＴＬＣ 分取薄層クロマトグラフィ
ＰｙＢｒＯＰ ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート
Ｐｙｒ ピリジン
ＲＴ 室温
ｓｇｃ シリカゲル６０クロマトグラフィ
ｔＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＴＡＣＥ ＴＮＦ−α変換酵素
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィ。

ＮＭＲスペクトルを、以下の機器を用いて得た：４００ＭＨＺ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ）、５００ＭＨＺ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ）、４００ＭＨｚ ＮＭＲ（Ｖａｒｉａｎ）、３００ＭＨＺ ＮＭＲ（Ｖａｒｉａｎ）（ＣＤ_３ＯＤ、ＣＤＣｌ_３またはＤＭＳＯ−ｄ_６を溶媒として使用）。ＬＣ−ＭＳデータを、電子衝撃イオン化（ｅｌｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）を使用し、ＰＥＳｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ＥＸ四重極（ｑｕａｄｒｏｐｏｌｅ）質量分析計を使用して得た。

逆相クロマトグラフィ（Ｇｉｌｓｏｎ）による精製を、勾配 アセトニトリル：水 ５：９５〜９０：１０（０．１％のギ酸）、流速 １４ｍＬ／分を用い、Ｃ１８逆相カラムを使用して完成させた。ＵＶ検出を使用して、サンプルを回収した。代替的に、勾配 アセトニトリル：水 ５：９５〜９５：５（０．１％のギ酸）、流速 １０〜５５ｍＬ／分を用い、ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを使用し得る。

順相シリカゲルクロマトグラフィを、６０Å １２／Ｍ、２５／Ｍもしくは４０／Ｍフラッシュカートリッジを使用したＢｉｏｔａｇｅ機器か、またはＩｓｏｌｕｔｅフラッシュＳＩ ５ｇ、１０ｇ、２０ｇ、５０ｇもしくは７０ｇカートリッジを使用したＪｏｎｅｓ Ｆｌａｓｈ Ｍａｓｔｅｒ Ｐｅｒｓｏｎａｌ機器を用いて完成させた。

式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知であるプロセス、ならびに以下の反応スキームならびに下記の調製および実施例で示されるようなプロセスによって生成され得る。これらの調製および実施例を、開示の範囲を限定するものと解釈するべきではない。代わりとなる機構経路および類似の構造が、当業者に明らかであり得る。これらのプロセスによって作製される一部の化合物を、以下の表に列挙する。これらの化合物の全種類の異性体を、本発明の範囲内にあると考える。

（合成経路および実施例）
（実施例１）

（実施例１についての一般手順）
工程１において、化合物１Ａ（市販のものか、Ａｂｄａｌｌａ，Ｇ．Ｍ．ａｎｄ Ｓｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｗ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８７，２４（２），２９７−３０１によって記載される手順と類似の手順により調製される）を、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中の１当量の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで、３０分間〜１２時間処置した。溶媒を除去し、化合物１Ｂをさらなる精製なしに使用するか、またはシリカゲルクロマトグラフィにより生成し得た。

工程２において、化合物１Ｂを、適切なアルコールおよび水の溶液中で、５０℃〜９０℃にて５時間〜４８時間、青酸カリウムおよび炭酸アンモニウムと反応させた。完全に冷却させた後、水を加え、化合物１Ｃを濾過により回収し得た。

工程３において、化合物１Ｃを、メタノール中の２当量〜２０当量の塩酸と共に、５時間〜４８時間攪拌した。エチルエーテルを加えた後、化合物１Ｄを濾過により回収し得た。

（実施例２）

（工程１）
化合物２Ａ（Ａｂｄａｌｌａ，Ｇ．Ｍ．ａｎｄ Ｓｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｗ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８７，２４（２），２９７−３０１）（塩酸塩、８．６０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１９．０ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）、および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１．９ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１００ｍＬ）中で、２５℃にて１６時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水（１５０ｍＬ）を加えた。水相を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で２回、抽出した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータにより除去し、化合物２Ｂを得、この得られた化合物２Ｂを、さらなる精製なしに使用した。

（工程２）
化合物２Ｂ（９．０６ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（３．４９ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）、および（ＮＨ_４）_２ＣＯ_３（１２．０ｇ、１２５．２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）と水（３５ｍＬ）との混合物中に懸濁させた。この溶液を、７０℃にて３日間攪拌した。完全に冷却した後、水（３５ｍＬ）を加えた。固体を濾過し、水で３回洗浄した。この固体を、真空下で４０℃にて１６時間乾燥させ、化合物２Ｃ（７．９ｇ、６８％）を得た。

（工程３）
化合物２Ｃ（４．０ｇ）を、メタノール（５０ｍＬ）中に懸濁させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２０ｍＬ）を加えた。この溶液を、２５℃にて３時間攪拌した。エチルエーテル（５０ｍｌ）を加えた。固体を濾過し、エチルエーテルで２回洗浄し、真空下で１２時間乾燥させ、化合物２Ｄ（２．７ｇ、８４％）を得た。

以下の中間体を、実施例１および実施例２に記載のように調製した。

。

（実施例３）

（実施例３についての一般手順）
工程１において、５−ヒドロキシ−２−ニトロ−安息香酸（化合物３Ａ）を、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ）に溶解させ、炭酸セシウムの存在下、室温にて２時間〜１６時間、アルキルクロリドまたはアルキルブロミドと反応させた。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を、水で１回〜５回洗浄し、ＤＭＦを除去した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮させて、粗生成物（化合物３Ｂ）を得、この得られた粗生成物を、さらなる精製なしに使用した。

工程２において、化合物３Ｂをジオキサン／水（３：１）に溶解させ、室温にて３時間〜６時間、水酸化リチウムで処理した。この溶液を、１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加により酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。この生成物（化合物３Ｃ）を、アルコール副生成物の沸点に応じて、さらなる精製なしに使用するか、またはクロマトグラフィにより精製した。

工程３において、化合物３Ｃを適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ）に溶解させ、ＥＤＣｌおよびＨＯＢＴを使用して、室温にて一晩、化合物３Ｄと結合させた。水／ＥｔＯＡｃの後処理後、生成物（化合物３Ｅ）をクロマトグラフィにより単離した。

工程４において、化合物３Ｅを、Ｎ_２雰囲気下、ＭｅＯＨ／水（１：１）中に懸濁させた。ＮａＯＨおよび亜鉛粉末を加え、この反応混合物を、７０℃〜８０℃にて８時間〜２４時間攪拌した。室温に冷却後、この溶液を、１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ＝６〜７に調節した。生成物（化合物３Ｆ）をＥｔＯＡｃで抽出し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。

（実施例４）

（工程３）
２５ｍＬフラスコを、化合物４Ｃ（３３１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、化合物４Ｄ（Ｓｔｒａｔｆｏｒｄ，Ｅ．Ｓ．ａｎｄ Ｃｕｒｌｅｙ，Ｒ．Ｗ．Ｊｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２６，１４６３−１４６９）（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（４０３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２２７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．４６ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（７ｍＬ）で満たした。この溶液を、室温にて一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒をエバポレートし、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ２０：１：０．１〜１０：１：０．１）により単離して、化合物４Ｅ（２０１ｍｇ、４５％）を得た。

（工程４）
１０ｍＬフラスコに、化合物４Ｅ（５０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（６２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加えた。この溶液を、７５℃にて１６時間攪拌した。室温に冷却後、固体を濾過により除去した。濾液を、２Ｎ ＨＣｌを加えることにより、ｐＨ＝５に調節した。水相を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により抽出した。有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ４０：１：０．１〜２０：１：０．１〜１０：１：０．１）により単離して、化合物４Ｆ６．５ｍｇ（１４％）を得た。

（実施例５）

（工程１）
化合物５Ａ（１．３３ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（２．７３ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（７．１ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中で混合し、室温にて一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水（１００ｍＬ）を加え、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回、抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレータにより濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ： １０；１〜５：１）により単離して、化合物５Ｂ（２．２５ｇ、８９％）を得た。

（工程２）
化合物５Ｂ（２．２５ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（３：１、３５ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＯＨ（８１０ｍｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、室温にて３時間、攪拌した。水（３０ｍＬ）を加え、続いて２Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加えた。水相を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で3回、抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレータにより濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＨＣＯ_２Ｈ ４０：１：０．１〜２０：１：０．１）により精製して、化合物５Ｃ（１．６ｇ、９１％）を得た。

以下の化合物を、実施例３〜５に記載のように調製した。

以下の各々の表において、１０ｎＭ（＜１０ｎＭ）未満のＫｉ値を有する化合物を、英字「Ａ」で示し；１０ｎＭ〜１００ｎＭ未満（１０−＜１００ｎＭ）のＫｉ値を有する化合物を、英字「Ｂ」で示し；１００ｎＭ〜１０００ｎＭのＫｉ値を有する化合物を、英字「Ｃ」で示し；そして１０００ｎＭより大きな（＞１０００ｎＭ）Ｋｉ値を有する化合物を、英字「Ｄ」で示す。

。

（実施例６）

（実施例６についての一般手順）
工程１において、４−ブロモ−２−ニトロ−安息香酸（化合物６Ａ）を、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ）に溶解させ、炭酸セシウムの存在下、室温にて２時間〜１６時間、ヨウ化メチルと反応させた。水およびＥｔＯＡｃを加え、有機相を水により１回〜５回洗浄して、ＤＭＦを除去した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、そして乾燥させて、粗生成物（化合物６Ｂ）を得、この得られた粗生成物を、さらなる精製なしに使用した。

工程２において、メチルエステル（化合物６Ｂ）を、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｃｓ_２ＣＯ_３および適切なリガンド（例えば、ラセミ体−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）と混合した。この混合物を、１分間〜１０分間、真空下に置いて酸素を除去し、Ｎ_２で再び満たした。アルコールおよびトルエンを加え、この溶液を５０℃〜還流温度にて１２時間〜７２時間、攪拌した。室温に冷却後、固体を濾過により取り出し、溶媒を除去した。生成物をクロマトグラフィにより精製し得た。この反応の間、メチルエステルの一部を、使用されるアルコールのエステルに転換し得る。この副生成物もまた回収され、次の工程で加水分解される。

工程３において、化合物６Ｃをジオキサン／水（３：１）に溶解させ、水酸化リチウムで、室温にて３時間〜６時間、処理した。この溶液を、１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加によって酸性にし、水／ＥｔＯＡｃの後処理を施した。生成物（化合物６Ｄ）を、アルコール副生成物の沸点によって、さらなる精製なしに使用するか、またはクロマトグラフィにより精製した。

工程４において、化合物６Ｄを適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ）に溶解させ、ＥＤＣｌおよびＨＯＢＴの条件下、室温にて一晩、化合物６Ｅと結合させた。水／ＥｔＯＡｃの後処理後、生成物（化合物６Ｆ）を、クロマトグラフィにより単離し得た。

工程５において、化合物６Ｆを、Ｎ_２雰囲気下、ＭｅＯＨ／水（１：１）中に懸濁させた。ＮａＯＨおよび亜鉛粉末を加え、この反応混合物を、７０℃〜８０℃にて８時間〜２４時間、攪拌した。室温に冷却後、この溶液を、１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ＝６〜７に調節した。化合物６ＧをＥｔＯＡｃで抽出して、逆相ＨＰＬＣにより単離した。

（実施例７）

（工程１）
化合物７Ａ（１０．０ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。Ｃｓ_２ＣＯ_３（２７．０ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（７．６０ｍＬ、１２２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温にて一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水（１００ｍＬ）で３回およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレータを使用して濃縮した。生成物を真空下で乾燥させて、化合物７Ｂ（１０．３ｇ、９７％）を得た。

（工程２）
Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（４３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ラセミ−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（９２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．８８ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬフラスコに入れた。このフラスコを、２分間、真空下に置き、Ｎ_２で再び満たした。化合物７Ｂ（１．００ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．３１１ｍＬ、７．６９ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を、ピペットにより上記のフラスコに加えた。この反応混合物を、７０℃の油浴にて４８時間攪拌した。室温に冷却後、固体を濾過し、ロータリーエバポレータを使用して溶媒を除去した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２０：１〜１０：１）により単離して、化合物７Ｃ（３８０ｍｇ、４７％）を得た。

（工程３）
化合物７Ｃ（３８０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（３：１、８ｍＬ）に溶解させ，ＬｉＯＨ（３７８ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、室温にて３時間攪拌した。水（５ｍＬ）を加え、続いて２Ｎ ＨＣｌを加えて、ｐＨ＝２〜４に調節した。水相を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回、抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を真空下で乾燥させて、化合物７Ｄを得、この得られた化合物７Ｄを、さらなる精製なしに使用した。

以下の化合物を、実施例６〜７に記載のように調製した。

。

（実施例８）

（実施例８についての一般手順）
工程１において、化合物８Ａを、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ）に溶解させ、炭酸セシウムの存在下で、室温にて２時間〜１６時間、ヨウ化メチルと反応させた。水およびＥｔＯＡｃを加え、有機相を水により１回〜５回洗浄して、ＤＭＦを除去した。この有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、そして乾燥させて、粗生成物（化合物８Ｂ）を得、この得られた粗生成物を、さらなる精製なしに使用した。

工程２において、アルコールを使用する場合、実施例６の工程２と類似の様式で、反応をもたらした。芳香族スタナンまたは複素環スタナンを使用する場合、以下の様式で、反応をもたらした。芳香族スタナンまたは複素環スタナンを乾燥フラスコに加え、続いて、４−ブロモ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（化合物８Ｂ）、塩基（例えば、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_３ＰＯ_４）およびパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２）を加えた。このフラスコを、１分間〜１０分間、真空下に置いて酸素を除去し、Ｎ_２で再び満たした。適切な溶媒（例えば、乾燥ＣＨ_３ＣＮ）を加え、この溶液を、６０℃〜還流温度にて、一晩〜３日間、攪拌した。固体を濾過により取り出し、溶媒を除去した。化合物８Ｃを、クロマトグラフィにより単離した。

工程３において、化合物８Ｃを、適切な不活性な溶媒（例えば、ベンゼン、ＣＣｌ_４、またはα，α，α−トリフルオロトルエン）に溶解させた。ＮＢＳおよび過酸化ベンゾイルを加え、この溶液を、５０℃〜９０℃にて、１時間〜２４時間攪拌した。固体を濾過し、溶媒を除去した。残渣をエーテルに溶解させ、水により洗浄した。このエーテルを除去して、化合物８Ｄを得、この得られた化合物８Ｄを、さらなる精製なしに使用した。

工程４において、臭化ベンジル（化合物８Ｄ）を、ヒダントインメチルアミン８Ｅ、Ｋ_２ＣＯ_３およびＤＭＦと混合した。この溶液を、室温にて１２時間〜２４時間攪拌した。次いで、固体を濾過により取り出した。この生成物を、逆相ＨＰＬＣにより精製し得た。化合物８Ｆおよび８Ｇが、可変的な比率で得られた。

化合物８Ｆを工程４で単離した場合、工程５を使用する。化合物８Ｆを、適切な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）に溶解させ、５０℃〜還流温度にて、１時間〜１２時間攪拌した。ロータリーエバポレータにより溶媒を除去するか、または逆相クロマトグラフィにより精製することにより、生成物が得られた。

（実施例９）

（工程３）
化合物９Ｃ（Ｗｙｒｉｃｋ，Ｓ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８７，３０（１０），１７９８−８０６によって記載される手順に従って調製される）（３．３３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を、乾燥ベンゼン（４０ｍＬ）に溶解させた。ＮＢＳ（３．４５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１３４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、７５℃の油浴中で約２時間攪拌した。完全に冷却した後、固体を濾過し、Ｅｔ_２Ｏ（１５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機溶液を水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４またはＭｇＳＯ_４で乾燥させて、濾過し、ロータリーエバポレータにより濃縮した。粗生成物を真空下で乾燥させて、化合物９Ｄを得、この得られた粗生成物を、さらなる精製なしに使用した。この物質の約７５％が化合物９Ｄであることを示す、^１Ｈ−ＮＭＲが得られた。

（工程４）
化合物９Ｄ（４．６２ｍｍｏｌ）、化合物９Ｅ（８２４ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．２８ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中で混合した。この溶液を、室温にて２０時間攪拌した。ＤＭＦ（１５ｍＬ）を加え、固体を濾過し、ＤＭＦで洗浄した。全てのＤＭＦ溶液を合わせ、２５ｍＬに濃縮した。得られた溶液を、逆相ＭＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ／水、５％〜９０％、０．１％ＨＣＯ_２Ｈを含む）に適用し、化合物９Ｆ（１９８ｍｇ、１５％）を得た。

（実施例１０）

（工程４）
化合物１０Ｄ（実施例９で調製される）（９０２ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、ファクター＝０．７５）、化合物１０Ｅ（実施例１に記載のように調製される、５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（６２９ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中で混合した。この溶液を、室温にて２０時間攪拌した。ＤＭＦ（１５ｍＬ）を加え、固体を濾過し、ＤＭＦで洗浄した。全てのＤＭＦ溶液を合わせ、２０ｍＬに濃縮した。これを逆相ＭＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ／水、５％〜９０％、０．１％ＨＣＯ_２Ｈを含む）に適用し、化合物１０Ｆを得た。

（工程５）
化合物１０Ｆ（工程４で調製される）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、６５℃にて５時間攪拌し、次いで、濃縮乾固した。この化合物を水中に懸濁させ、凍結乾燥器で乾燥させて、化合物１０Ｇ（６８．３ｍｇ、９．４％）を得た。

（実施例１１）

（工程２）
化合物１１Ｂ（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、２−トリブチルスタンニルチアゾール（０．９７ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、および乾燥ＣＨ_３ＣＮを、窒素下で、還流温度にて一晩攪拌した。室温に冷却後、固体を濾過した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２０：１〜１０：１〜５：１）により単離して、化合物１１Ｃ（４８０ｍｇ、９４％）を得た。

以下の化合物を、実施例８〜１１に記載のように調製した。

以下のさらなる化合物を、実施例８〜１１に記載のように調製した。

。

（実施例１２）

（実施例１２についての一般手順）
工程１において、ラセミ化合物１２Ａを、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中の１当量の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンで、３０分間〜１２時間、処理した。溶媒を除去し、生成物（化合物１２Ｂ）を、シリカゲル（ヘキサン中の１％トリエチルアミンで予め処理）クロマトグラフィにより単離した。

工程２において、化合物１２Ｂを、ＨＰＬＣカラムが許容する適切な溶媒に溶解させ、分取Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラムまたはＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラムを使用したＨＰＬＣにより分離して、化合物１２Ｃおよび１２Ｄを得た。

工程３において、化合物１２Ｃおよび１２Ｄを、２５℃〜６０℃にて、１時間〜１２時間、メタノール中の過剰なＨＣｌで処理した。溶媒を濃縮して、化合物１２Ｅおよび１２Ｆを得た。

（実施例１３）

（工程１）
化合物１３Ａ（８１０ｍｇ、２，０７ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４２９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）との混合物に溶解させた。この溶液を、２５℃にて一晩攪拌した。溶媒を、ロータリーエバポレータにより除去した。生成物を、Ｃ１８クロマトグラフィ（ＣＨ_３ＣＮ／水：５％〜９０％）により単離して、生成物１３Ｂ（６５０ｍｇ、７０％）を得た。

（工程２）
化合物１３Ｂ（６００ｍｇ）を、イソ−プロパノール（６ｍＬ）とＣＨＣｌ_３（４ｍＬ）との混合物に溶解させた。２．５ｍＬを、分取ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム（移動相：イソプロパノール／ヘキサン： １：４）を用いたＨＰＬＣにより分離した。各ピークの画分を回収し、ロータリーエバポレータにより濃縮して、化合物１３Ｃ（第一ピーク、１９７ｍｇ）および化合物１３Ｄ（第二ピーク、１７８ｍｇ）を得た。

（工程３）
化合物１３Ｃ（１９７ｍｇ）を、メタノール（３ｍＬ）に溶解させた。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、０．５ｍＬ）を加えた。この溶液を、６０℃の油浴中で３時間攪拌した。メタノールをロータリーエバポレータにより除去して、化合物１３Ｅを得た。

化合物１３Ｆを、化合物１３Ｄ（１７８ｍｇ）と同じ方法で調製した。

以下の化合物を、実施例１２〜１３に記載のように調製した。

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（実施例１４）

（実施例１４についての一般手順）
工程１において、化合物１４Ａ（実施例１に記載のように調製される）を、２５℃〜６０℃にて、１２時間〜２４時間、ＤＭＦ中の臭化ベンジル（化合物１４Ｂ）およびＤＩＰＥＡ塩基で処理した。この反応溶液を、Ｃ１８逆相クロマトグラフィにより精製して、化合物１４Ｃを得た。

工程２において、化合物１４Ｃを、３０分間〜１２時間、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中の１当量の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで処理した。溶媒を除去し、生成物（化合物１４Ｄ）を、シリカゲル（ヘキサン中の１％トリエチルアミンで予め処理）クロマトグラフィにより単離した。

工程３において、化合物１４Ｄを、複素環ボロン酸もしくは複素環スタナンとのＰｄ触媒反応か、または複素環アミンとの銅触媒反応に供した。この反応を、６０℃〜１５０℃にて５分間〜１２時間、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦおよびアセトニトリル）中で加熱した。場合により、マイクロ波反応器を使用した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、化合物１４Ｅまたは化合物１４Ｆを得た。

工程４において、化合物１４Ｅを、メタノールに溶解させ、２５℃〜６０℃にて１時間〜１２時間、ＨＣｌと共に攪拌した。溶媒を除去して、化合物１４Ｆを得た。

以下の化合物を、上記実施例１４の工程１において記載のように調製した。

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（実施例１５）

（工程１）
化合物１５Ａ（実施例１に記載のように調製される、１．０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、化合物１５Ｂ（実施例９で調製される、１．０６ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、ファクター＝０．７６）およびＤＩＰＥＡ塩基（１．１４ｍＬ、６．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２２ｍＬ）中で混合した。この溶液を、５５℃にて２０時間攪拌した。この反応溶液を、Ｃ１８逆相ＭＰＬＣ（１３０ｇカラム、ＣＨ_３ＣＮ／水／０．１％ＨＣＯ_２Ｈ、５％〜９０％、２回分離）により精製して、化合物１５C（９００ｍｇ、６７％）を得た。

（工程２）
化合物１５Ｃ（２．７ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）の混合物中に懸濁させた。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５１ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ｄｉｍｅｔｈｙａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）（３８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、２５℃にて１６時間攪拌した。溶媒を、ロータリーエバポレータにより除去した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ： ２：１〜１：１）に供して、化合物１５Ｄ（２．３６ｇ、７１％）を得た。

（工程３）
化合物１５Ｄ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸（４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（トリフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（水中１Ｍ、１ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）を、マイクロ波反応器用チューブに加えた。このチューブを密閉し、１５０℃にて１０分間、マイクロ波反応器中で反応させた。完全に冷却した後、水層を除去し、有機層を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３： ４０：１：０．１）により精製して、化合物１５Ｅを得た。

（工程４）
工程３から得た化合物１５Ｅを、ＭｅＯＨ中に懸濁させた。ＨＣｌ（エチルエーテル中２Ｍ、０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、５０℃にて５時間攪拌した。溶媒を除去した。生成物を、Ｃ１８逆相クロマトグラフィ（ＣＨ_３ＣＮ／水／０．１％ＨＣＯ_２Ｈ、５％〜９０％）により精製して、化合物１５Ｆ（８ｍｇ、化合物１５Ｄから８．８％）を得た。

（実施例１６）

（工程３）
化合物１６Ｄ（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、実施例１３で調製される）、２−トリブチルスタンニルチアゾール（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）を、マイクロ波反応器用チューブに加えた。このチューブを密閉し、１５０℃にて１０分間、マイクロ波反応器中で反応させた。溶媒をエバポレートし、生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３： ４０：１：０．１〜２０：１：０．１）により精製して、化合物１６Ｆ（１５ｍｇ、３７％）を得た。

（実施例１７）

（工程３）
化合物１７Ｄ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、実施例１３で調製される）、ピラゾール（１５．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（７．２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（１４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）を、乾燥反応チューブに加え、窒素で満たした。この反応チューブを密閉し、１２０℃の油浴中で２日間、加熱した。完全に冷却した後、反応溶液を、Ｃ１８クロマトグラフィ（ＣＨ_３ＣＮ／水／０．１％ＨＣＯ_２Ｈ、５％〜９０％）により精製して、化合物１７Ｆ（５ｍｇ、６．４％）を得た。

以下の化合物を、実施例１４〜１７に記載のように調製した。

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（実施例１８）

（工程１）
化合物１８Ａ（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）および化合物１８Ｂ（１．３２４ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を、トルエン（４ｍＬ）に溶解させ、８０℃にて２４時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒をロータリーエバポレータにより除去した。粗生成物の半分を、ＴＨＦ／１Ｎ ＨＣｌ（１：１、１４ｍＬ）に溶解させ、室温にて２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水相を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で２回、抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ロータリーエバポレータにより濃縮して化合物１８Ｃを得、この得られた化合物１８Ｃを、さらなる精製なしに使用した。

（工程２）
化合物１８Ｃ（工程１で調製される）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、氷水浴中で０℃に冷却した。化合物１８Ｄ（５７１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、一度に加えた。この溶液を、２時間かけて室温まで温め、室温にて３日間攪拌した。２Ｎ ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）を加え、水相を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固した。生成物を、逆相ＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ／水／０．１％ＨＣＯ_２Ｈ：５％〜９０％）により単離して、化合物１８Ｅ（６５ｍｇ、工程１から７．４％）および化合物１８Ｆ（１６ｍｇ、工程１から１．８％）を得た。

以下の化合物を、実施例１８に記載のように調製した。

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（実施例１９）

（実施例１９についての一般手順）
工程１において、化合物１９Ａを、３０分間〜１２時間、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中の２当量のＢｏｃ_２Ｏで処理した。溶媒を除去し、化合物１９Ｂをさらなる精製なしに使用するか、またはシリカゲルクロマトグラフィにより精製し得た。

工程２において、化合物１９Ｂを、２時間〜１２時間、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中のＰＣＣおよびセライトで処理した。化合物１９Ｃを、シリカゲルクロマトグラフィにより精製した。

工程３により、化合物１９Ｃを、５０℃〜９０℃にて、５時間〜４８時間、適切なアルコールおよび水の溶液中の青酸カリウムおよび炭酸アンモニウムで処理した。完全に冷却した後、水を加え、化合物１９Ｄを濾過により回収し得た。

工程４において、化合物１９Ｄを、５時間〜４８時間、メタノール中の２当量〜２０当量の塩酸と共に攪拌した。溶媒を除去し、化合物１９Ｅをさらなる精製なしに使用し得た。

工程５において、臭化ベンジル（化合物１９Ｇ）を、ヒダントインメチルアミン１９Ｅ、ＤＩＰＥＡおよびＤＭＦと混合した。この溶液を、室温にて１２時間〜２４時間攪拌した。生成物（１９Ｆ）を濾過により除去するか、またはシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。

（実施例２０）

（実施例２０についての一般調製）
工程１において、化合物２０Ａを、２時間〜１２時間、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中のＢＯＣ−ＯＮで処理した。化合物２０Ｂを、シリカゲルクロマトグラフィにより精製した。

工程２において、化合物２０Ｂを、２時間〜１２時間、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中のＣｂｚＣｌおよび塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）で処理した。化合物２０Ｃを、シリカゲルクロマトグラフィにより精製した。

工程３において、化合物２０Ｃを、２時間〜１２時間、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中のＰＣＣおよびセライトで処理した。化合物２０Ｄを，シリカゲルクロマトグラフィにより精製した。

工程４において、化合物２０Ｄを、５０℃〜９０℃にて、１時間〜４８時間、適切なアルコールおよび水の溶液中の青酸カリウムおよび炭酸アンモニウムで処理した。完全に冷却した後、水を加え、化合物２０Ｅを濾過により回収し得た。

工程５において、化合物２０Ｅを、ｐａｒ振盪機中、Ｈ_２雰囲気下において、適切な溶媒（例えば、メタノール）中のＰｄ／Ｃで処理した。触媒を濾過して除去し、溶媒を濃縮した後、生成物を、さらなる精製なしに使用した。

工程６において、臭化ベンジル（化合物２０Ｍ）を、ヒダントインメチルアミン２０Ｆ、ＤＩＰＥＡおよびＤＭＦと混合した。この溶液を、室温〜８０℃にて、１２時間〜２４時間攪拌した。生成物を、濾過により除去するか、またはシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。

工程７において、化合物２０Ｇを、１時間〜１２時間、ジオキサン中の２当量〜２０当量の塩酸と共に攪拌した。溶媒を除去し、化合物２０Ｈを、さらなる精製なしに使用した。

工程８において、化合物２０Ｈを、カルボン酸と結合させて、化合物２０Ｊを得、この得られた化合物２０Ｊを、シリカゲルクロマトグラフィにより精製した。

工程９において、化合物２０Ｈを、塩化スルホニル（ｓｕｌｐｈｏｎｙｌ）化合物と結合させ、化合物２０Ｌを得、この得られた化合物２０Ｌを、シリカゲルクロマトグラフィにより精製した。

工程１０において、化合物２０Ｈを、還元アミン化条件下で、カルボニル化合物と反応させ、化合物２０Ｉを得た。あるいは、化合物２０Ｈを、適切な求電子試薬および塩基で処理して、生成物２０Ｉを得、この得られた生成物Ｉを、シリカゲルクロマトグラフィにより精製した。

工程１１において、化合物２０Ｉを、還元アミン化条件下で、カルボニル化合物と反応させ、生成物２０Ｋを得た。あるいは、化合物２０Ｉを、適切な求電子試薬および塩基で処理して、生成物２０Ｋを得、この得られた生成物２０Ｋを、シリカゲルクロマトグラフィにより精製した。

（実施例２１）

化合物２１Ｂ：化合物２１Ａ（７ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３５．６ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を、２５℃にて２時間、塩化メチレン（１００ｍＬ）中で攪拌した。飽和ＮａＣｌ水（１５０ｍＬ）を加えた。水層を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で２回、抽出した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を回転エバポレーターにより除去して、化合物２１Ｂ（１７ｇ、７６％）を得、この得られた化合物２１Ｂを、さらなる精製なしに使用した。

化合物２１Ｃ：化合物２１Ｂ（１７ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１００ｍＬ）中に溶解させた。ＰＣＣ（２５．２ｇ、１１７ｍｍｏｌ）およびセライト（１５ｇ）を加え、この反応混合物を、２５℃にて一晩攪拌した。固体を濾過して除去し、得られた溶液を濃縮し、ｓｇｃ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３．６２ｇ（２２％）の化合物２１Ｃを得た。

化合物２１Ｄ：化合物２１Ｃ（３．６２、１２．６ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（１．２３ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）および（ＮＨ_４）_２ＣＯ_３（３．６２ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との混合物中に懸濁させた。この溶液を、８０℃にて一晩攪拌した。完全に冷却した後、水（３５ｍＬ）を加えた。固体を濾過し、水で３回洗浄した。この固体を真空下で乾燥させて、化合物２１Ｄ（３ｇ、６７％）を得た。

化合物２１Ｅ：化合物２１Ｄ（３．０ｇ）を、メタノール（５０ｍＬ）中に懸濁させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２０ｍＬ）を加えた。この溶液を、２５℃にて３時間攪拌した。エチルエーテル（５０ｍＬ）を加えた。固体を濾過し、エチルエーテルで２回洗浄し、真空下で化合物２１Ｅ（１．３４ｇ、７０％）を乾燥させた。

化合物２１Ｆ：化合物２１Ｅ（１３０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、化合物２１Ｈ（０．２７ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合した。この溶液を、室温にて一晩攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をｓｇｃ（５％ＮＨ_３・ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、１２９ｍｇ（３５％）の化合物２１Ｆを得た。

（実施例２２）

化合物２２Ｂ：化合物２２Ａ（７．３ｇ、８１ｍｍｏｌ）を、３時間、ジクロロメタン中のＢＯＣ−ＯＮ（２１．９ｇ、８９ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を除去し、粗物質をｓｇｃ（１０％ＮＨ_３・ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、６．５（４２％）の化合物２２Ｂを得た。

化合物２２Ｃ：化合物２２Ｂ（１．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を、０℃にて、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させた。ＣｂｚＣｌ（１．２４ｍｌ、８．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５２ｍｌ、８．７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を、０℃にて３０分間攪拌した。この反応混合物を、ＨＣｌ（１Ｎ、５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）により洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、粗化合物２２Ｃ（２．６ｇ、９９％）を得、この得られた粗化合物２２Ｃを、さらなる精製なしに使用した。

化合物２２Ｄ：化合物２２Ｃ（２．７８ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解させた。ＰＣＣ（４．６２ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）およびセライト（４．６ｇ）を加え、この反応混合物を、２５℃にて一晩攪拌した。さらに０．５当量のＰＣＣ（９２３ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。固体を濾過して除去し、得られた溶液を濃縮し、ｓｇｃ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１．８６ｇ（７３％）の化合物２２Ｄを得た。

化合物２２Ｅ：化合物２２Ｄ（１．８６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（０．５６ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）および（ＮＨ_４）_２ＣＯ_３（１．６６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との混合物中に懸濁させた。この溶液を、８０℃にて一晩攪拌した。完全に冷却した後、ＥｔＯＨを除去した。固体を濾過し、水で３回洗浄した。この固体を真空下で乾燥させて、化合物２２Ｅ（１．４５ｇ、６４％）を得た。

化合物２２Ｆ：化合物２２Ｅ（１．４５ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を、ｐａｒ振盪機中、５０ｐｓｉのＨ_２雰囲気下において６０時間、メタノール中のPｄ／Ｃで処理した。触媒を濾過して除去し、溶媒を濃縮した後、化合物２２E（０．９５ｇ、９９％）を、さらなる精製なしに使用した。

化合物２２G：化合物２２F（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、化合物２２Ｍ（１７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合した。この溶液を、７０℃にて一晩攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をｓｇｃ（５％ＮＨ_３・ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、１６６ｍｇ（７１％）の化合物２２Ｇを得た。

化合物２２Ｈ：化合物２２Ｇ（１６６ｍｇ）を、メタノール（１０ｍＬ）中に懸濁させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、４ｍＬ）を加えた。この溶液を、２５℃にて２時間攪拌した。エチルエーテル（５０ｍｌ）を加えた。溶媒を除去し、化合物２２Ｈ（０．１４ｇ、９９％）を得た。

化合物２２Ｉ：化合物２２Ｈ（４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および化合物２２Ｊ（２６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣｌ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、室温にて２時間攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をｓｇｃ（１０％ＮＨ_３・ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、７ｍｇ（１３％）の化合物２２Ｉを得た。

化合物２２Ｌ：化合物２２Ｈ（２５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）およびシクロペンタノン（７．５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５ｍＬ）中で攪拌した。チタニウムテトライソプロポキシド（０．０４３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．０１５ｍＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温にて２時間攪拌した。次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、室温にて一晩攪拌した。飽和Ｋ_２ＣＯ_３水（２０ｍＬ）を加え、この混合物を、室温にて少しの間、攪拌した。固体をセライトパッドに通して濾過し、除去した。濾液を塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈し、ブラインで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮乾固した。粗物質をＰＴＬＣ（１０％ＮＨ_３・ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、７ｍｇ（２６％）の化合物２２Ｌを得た。

化合物２２Ｋ：化合物２２Ｈ（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびイソプロピルスルホニル（２７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温にて４８時間攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をｓｇｃ（１０％ＮＨ_３・ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、２ｍｇ（８％）の化合物２２Ｋを得た。

以下の化合物を、実施例１９〜２２に記載のように調製した。

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（実施例１００１）

（工程１）
無水ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の化合物１００１Ａ（１．６５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＣｌ、０．９３ｍＬ、４．７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、５．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、２５℃にて一晩攪拌した。ＤＭＦを、真空下で除去した。生成物１００１Ｂを、ＳＧＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１、収率：１．６ｇ、７４％）により精製した。

（工程２）
化合物１００１Ｂを、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム（移動相：ヘキサン／２−プロパノール ３：１）により分離した。第一ピークを回収し、濃縮して、化合物１００１Ｃを得た。

（工程３）
乾燥フラスコに、化合物１００１Ｃ（１．５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）および４−ピリジルボロン酸（６７０ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を加えた。このフラスコを、真空にし（ｖａｃｕｕｍ）、窒素で再び満たした（３回）。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）およびＫ_２ＣＯ_３水（１Ｍ、１５ｍＬ）を加えた。この溶液を、８０℃（油浴）にて１６時間攪拌した。完全に冷却した後、ＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）を加え、固体を濾過により除去した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で１回、抽出した。有機溶液を合わせ、濃縮した。生成物をＳＧＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ： ２０：１：０．１）により精製して、化合物１００１Ｄを得た。

（工程４）
化合物１００１Ｄを、メタノールとＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）との混合（２：１，３０ｍＬ）に溶解させ、９０℃（油浴）にて一晩、密閉した耐圧フラスコ（ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｆｌａｓｋ）中で攪拌した。この溶液を冷却後、溶液を２５０ｍＬ丸底フラスコに入れ変えた。この溶液を濃縮し、真空下で乾燥させた。粗混合物を、メタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ_３Ｎ（０．５ｍＬ）を加え、２５℃にて一晩攪拌した。次いで、溶媒を除去し、生成物を、Ｃ１８逆相クロマトグラフィ（ＣＨ_３ＣＮ／水 ５％〜９０％、０．１％ＨＣＯ_２Ｈを添加）により精製して、化合物１００１Ｅ（８１５ｇ、化合物１００１Ｃから７１％）を得た。

（実施例１００２）

火炎乾燥したフラスコに、化合物１００３Ａ（１００ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド［Ｐｄ（ｄｐｐｂ）Ｃｌ_２、１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ］および酸化銅（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。このフラスコを真空にし、窒素で再び満たした。２−トリ−ｎ−ブチルスタンニルピリジン（０．０７６ｍＬ、０．２３７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。この溶液を、１００℃の油浴にて５時間攪拌した。冷却後、ロータリーエバポレータによりＤＭＦを除去した。生成物をＳＧＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製して、１００３Ｂ（８４ｍｇ、８４％）を得た。

（実施例１００３）

乾燥耐圧チューブに、化合物１００３Ａ（５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム［Ｐｄ（ｄｂａ）_２、１．６ｍｇ、０．００１８ｍｍｏｌ］、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、３．０ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（６０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加えた。耐圧チューブを真空にし、窒素で再び満たした。ピロリジノン（１４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびジオキサン（０．５ｍＬ）を加えた。このチューブを密閉し、１００℃（油浴）にて一晩攪拌した。冷却後、ジオキサン（２ｍＬ）を加え、固体を濾過により除去した。この溶液を濃縮し、ＳＧＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ： ４０：１）により精製して、化合物１００３Ｂ（２７ｍｇ）を得た。

（実施例１００４）

（工程１）
化合物１００１Ｃを、実施例１００１に記載のように調製した。

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物１００１Ｃ（０．３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラート）ジボロン（１００４Ａ；１７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（１７０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）と、［ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）］ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）との混合物を真空にし、アルゴンで再び満たした（３回）。この反応混合物を、１００℃（油浴）にて１．５時間、攪拌した。完全に冷却した後、この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２％ＭｅＯＨ）により精製して、化合物１００４Ｂ（３００ｍｇ、収率９１％）を得た。

（工程２）
ＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）中の化合物１００４Ｂ（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および［ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）］ＣＨ_２Ｃｌ_２（８．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、Ｈ_２Ｏ中１Ｍ）で処理した。この混合物を真空にし、アルゴンで再度満たした（３回）。この反応混合物を、９０℃（油浴）にて１７時間、攪拌した。冷却後、この混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物質を分取ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％ＭｅＯＨ）により精製して、化合物１００４Ｃ（４２ｍｇ、収率７１％）を得た。

以下の化合物を、実施例１００１、１００２、１００３または１００４に記載のように調製した。

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（実施例１００５）

（実施例１００５についての一般手順）
化合物１００５Ａを、約５時間、クロロホルムまたは他の適切な溶媒中の１当量のヘキサメチレンテトラアミンで処理した。生成物を濾過により回収し、次いで、１日〜３日の間、エタノール中のＨＣｌで処理した。次いで、濾過により固体を回収して、化合物１００５Ｂを得た。

（実施例１００６）

１−ベンゾフラン−２−イル−２−ブロモ−エタノン（１００６Ａ、３．０ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンテトラアミン（１．９４ｇ、１３．８０ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（３５０ｍｇ）を、ＣＨＣｌ_３（４０ｍＬ）中で５時間、攪拌した。固体を濾過により回収し、真空下で乾燥させた。次いで、この固体をエタノール（３０ｍＬ）中に懸濁させ、ＨＣｌ（濃縮、水中３６％、１０ｍＬ）を加えた。この溶液を、２５℃にて４日間攪拌した。固体を濾過により回収し、エタノールにより洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物１００６Ｂ（３．０５ｇ、ＮＨ_４Ｃｌを含む）を得た。

（実施例１００７）

（工程１）
火炎乾燥したフラスコに、２−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１００７Ａ、２．９４ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）およびＮａＨ（９５％、４９０ｍｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、２５℃にて４５分間攪拌した；ＳＥＭＣＩ（３．１７ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、２５℃にて２．５時間、攪拌した。水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で１回、抽出した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。有機層を合わせ、真空下で濃縮した。生成物を、ＳＧＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ： ３：１）により精製して、化合物１００７Ｂ（３．６ｇ、７４％）を得た。

（工程２）
火炎乾燥したフラスコに、化合物１００７Ｂ（１．４２７ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）および無水エチルエーテル／ＴＨＦ（２：１，１５ｍＬ）を加えた。この溶液を、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．４６ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃にて３０分間、攪拌した。火炎乾燥した別の梨形フラスコに、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン−Ｎ’−メトキシ−Ｎ’−メチルアミド（９４９ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（２ｍＬ）を加えた。塩化イソプロピルマグネシウム（２Ｍ、２．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を、０℃にて加えた。この溶液を、０℃にて５分間攪拌し、−７８℃にて、化合物１００３Ｃ溶液にカニューレを通じて加えた。次いでこの溶液を、−２０℃まで徐々に温めて、−２０℃と１０℃の間で４時間攪拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液を加え、この水溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回、抽出した。有機相を合わせ、濃縮した。生成物をＳＧＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ： ３：１）により精製して、化合物１００７Ｃ（１．０ｇ、５７％）を得た。

以下の化合物を、実施例１、１４、１００５、１００６および／または１００７に記載のように調製した。

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（実施例１００８）

化合物１００８Ａ（２０ｇ、８１．６１ｍｍｏｌ）、１００８Ｂ（１３．３６ｍＬ、９７．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２２．５ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を、窒素下において、１１０℃（油浴）にて１６時間攪拌した。冷却後、固体を濾過により除去した。溶液を濃縮し、ＳＧＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：１）により精製して、１００８Ｃ（１２．１ｇ、８０％）を得た。

以下の化合物を、実施例１４および実施例１００８に記載のように調製した。

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（実施例１００９）

（工程１）
化合物１００９Ａ（１．１８ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）および塩酸ピリジン（２．３３ｇ、２０．１７ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬマイクロ波反応器用チューブに加え、２００℃にて１時間、反応させた。完全に冷却した後、固体をＤＭＦに溶解させ、Ｃ１８クロマトグラフィ（ＣＨ_３ＣＮ／水 ５％〜９０％、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）により精製して、化合物１００９Ｂ（０．８７ｇ、７７％）を得た。

（工程２）
化合物１００９Ｂ（０．７５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中に溶解させた。ＳＥＭＣｌ（０．４８ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７７５ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を、２５℃にて４時間攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、生成物をＳＧＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ： ３：１〜１：１）により精製して、化合物１００９Ｃ（０．８１ｇ、７８％）を得た。

（工程３）
化合物１００９Ｃを、ヘキサンおよび２−プロパノールを移動相として使用することにより、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラムを用いて分離した。第一ピークを回収し、濃縮して、化合物１００９Ｄを得た。

（工程４）
化合物１００９Ｄ（１００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−ブチン（３４ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１４０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で、０℃にて２時間攪拌し、次いで、２５℃にて一晩攪拌した。水（５ｍＬ）を加え、この水溶液を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回、抽出した。有機相を合わせ、濃縮した。生成物をＳＧＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ： ３：１）により精製して、化合物１００９Ｅ（８１ｍｇ）を得た。

（実施例１０１０）

（工程１）
化合物１０１０Ａ（１．０３ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、（ＢＯＣ）_２Ｏ（４９３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（７４１ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ_３（２０ｍＬ）中で一晩攪拌した。水を加えた。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、ＳＧＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５％〜９０％）により精製して、化合物１０１０Ｂ（１．０１ｇ、８３％）を得た。

（工程２）
乾燥フラスコに、化合物１０１０Ｂ（５００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および４−ピリジルボロン酸（１９０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。このフラスコを真空にし、窒素で再び満たした（３回）。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）およびＫ_２ＣＯ_３（１Ｍ、４ｍＬ）を加えた。この溶液を、８０℃（油浴）にて１６時間攪拌した。完全に冷却した後、ＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）を加え、固体を濾過により除去した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で１回、抽出した。有機溶液を合わせ、濃縮した。生成物をＳＧＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ： ２０：１：０．１）により精製して、化合物１０１０Ｃを得た。

（工程３）
工程２で得られた化合物１０１０Ｃを、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３ｍＬ）を加え、２５℃にて一晩攪拌した。次いで、ＭｅＯＨを除去し、生成物を真空下で乾燥させて、化合物１０１０Ｄ（３１５ｍｇ、化合物１０１０Ｂから７５％）を得た。

以下の化合物を、実施例１４および１００９または１０１０に記載のように調製した。

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（実施例１０１１）

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物１０１１Ａ（１００ｍｇ）の溶液に、ｍ−クロロベンゾイルペルオキシド（ＭＣＰＢＡ、１００ｍｇ）を加えた。この溶液を、２５℃にて一晩攪拌した。生成物をＣ１８逆相クロマトグラフィ（ＣＨ_３ＣＮ／水 ５％〜９０％、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）により精製して、化合物１０１１Ｂ（７３ｍｇ）を得た。

以下の化合物を、実施例１０１０および１０１１に記載のように調製した。

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（実施例１０１２）

工程１において、化合物１０１２Ａを、２時間〜１２時間、ＴＨＦとｔ−ＢｕＯＨとの混合物中のニトロメタンおよびＫＯｔＢｕで処理した。あるいは、化合物１０１２Ａを、２時間〜１２時間、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中のニトロメタンおよびＴＢＡＦで処理した。化合物１０１２Ｂを、シリカゲルクロマトグラフィにより精製した。

工程２において、化合物１０１２Ｂを、Ｐａｒｒ振盪機中、Ｈ_２雰囲気下において、適切な溶媒（例えば、メタノール）中のＰｄ／Ｃで処理した。触媒を濾過して除去し、溶媒を濃縮後、生成物を、さらなる精製なしに使用した。

工程３において、臭化ベンジル（化合物１０１２Ｄ）を、化合物１０１２Ｃ、ＤＩＰＥＡおよびＤＭＦと混合した。この溶液を、０℃〜室温にて、１２時間〜２４時間、攪拌した。生成物を、濾過により除去するか、またはシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。

工程４において、化合物１０１２Ｅを、２時間〜１２時間、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中のＰＣＣおよびセライトで処理した。化合物１０１２Ｆを、シリカゲルクロマトグラフィにより精製した。

工程５において、化合物１０１２Ｆを、５０℃〜９０℃にて、５時間〜４８時間、適切なアルコールおよび水の溶液中の青酸カリウムおよび炭酸アンモニウムと反応させた。冷却後、水を加え、化合物１０１２Ｇを濾過により回収した。

（実施例１０１３）

化合物１０１３Ｂ：ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびｔ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）の溶液に、化合物１０１３Ａ（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびニトロメタン（０．６１ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＫＯｔＢｕ（０．６３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温にて２時間攪拌した。この反応混合物を、ＨＯＡｃを使用して、ｐＨ６に調節した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブラインで抽出した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固した。粗物質をＰＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１．２４ｇ（８１％）の化合物１０１３Ｂを得た。

化合物１０１３Ｃ：化合物１０１３Ｂ（１．２４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、Ｐａｒｒ振盪機中、Ｈ_２雰囲気下（５０ｐｓｉ）において、一晩、メタノール中のＰｄ／Ｃで処理した。触媒を濾過して除去し、溶媒を濃縮後、化合物１０１３Ｃ（１．１ｇ、９９％）を、さらなる精製なしに使用した。

化合物１０１３Ｅ：化合物１０１３Ｃ（１．０２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、０℃にて、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させた。化合物１０１３Ｄ（１．１３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７３ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を、０℃にて攪拌し、室温までゆっくりと、一晩かけて温めた。この反応混合物を、ＨＣｌ（１Ｎ、５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮乾固した。粗物質をＰＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、０．８８ｇ（５４％）の化合物１０１３Ｅを得た。

化合物１０１３Ｆ：化合物１０１３Ｅ（０．８８ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解させた。ＰＣＣ（１．２２ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）およびセライト（１．２２ｇ）を加え、この反応混合物を、２５℃にて一晩攪拌した。固体を濾過して除去し、得られた溶液を濃縮し、ｓｇｃ（９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、０．６２ｇ（７１％）の化合物１０１３Ｆを得た。

化合物１０１３Ｇ：化合物１０１３Ｆ（１．０１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（０．２５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、および（ＮＨ_４）_２ＣＯ_３（０．７５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、メタノール（７Ｎ、１０ｍＬ）中のＮＨ_３と水（１０ｍＬ）との混合物中に懸濁させた。この溶液を、９０℃にて一晩攪拌した。冷却後、水（２０ｍＬ）を加えた。固体を濾過し、水で３回、洗浄した。この固体を真空下で乾燥させ、化合物１０１３Ｇ（０．８６ｇ、７２％）を得た。

（実施例１０１４）

（工程１）
化合物１０１４Ａを、５時間〜４８時間、メタノール中の２当量〜２０当量の塩酸と共に攪拌した。溶媒を除去し、化合物１０１４Ｂを、さらなる精製なしに使用し得た。

（工程２）
化合物１０１４Ｂを、カルボン酸無水物およびＤＩＰＥＡで処理して化合物１０１４Ｃを得、この得られた化合物１０１４Ｃを、シリカゲルクロマトグラフィにより精製した。

（工程３）
化合物１０１４Ｂを、塩化スルホニル化合物と結合させて化合物１０１４Ｄを得、この得られた化合物１０１４Ｄを、シリカゲルクロマトグラフィにより精製した。

（工程４）
化合物１０１４Ｂを、還元アミン化条件下でカルボニル化合物と反応させて、化合物１０１４Ｅを得た。あるいは、化合物１０１４Ｂを、適切な求電子試薬および塩基で処理して化合物１０１４Ｅを得、この得られた化合物１０１４Ｅを、シリカゲルクロマトグラフィにより精製した。

（工程５）
化合物１０１４Ｂを、イソシアネート化合物およびＤＩＰＥＡと反応させて化合物１０１４Ｆを得、この得られた化合物１０１４Ｆを、シリカゲルクロマトグラフィにより精製した。

（実施例１０１５）

化合物１０１５Ｂ：化合物１０１５Ａ（０．８６ｇ）を、メタノール（１０ｍＬ）中に懸濁させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。この溶液を、２５℃にて３時間攪拌した。溶媒を除去し、物質を真空下で乾燥させて化合物１０１５Ｂ（０．７４ｇ、９９％）を得た。

化合物１０１５Ｃ：化合物１０１５Ｂ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および安息香酸無水物（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、室温にて一晩攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をｓｇｃ（５％ＮＨ_３・ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、３．７ｍｇ（７％）の化合物１０１５Ｃを得た。

化合物１０１５Ｄ：化合物１０１５Ｂ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および化合物１０１５Ｈ（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、室温にて一晩攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をｓｇｃ（５％ＮＨ_３・ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、２．２ｍｇ（３％）の化合物１０１５Ｄを得た。

化合物１０１５Ｅ：化合物１０１５Ｂ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および化合物１０１５Ｉ（０．０２４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。Ｋ_２ＣＯ_３（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、９０℃にて一晩攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をｓｇｃ（５％ＮＨ_３・ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、２．６ｍｇ（５％）の化合物１０１５Ｅを得た。

化合物１０１５Ｆ：化合物１０１５Ｂ（４６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびシクロブタノン（０．２ｍＬ）を、塩化メチレン（１ｍＬ）中で攪拌した。チタンテトライソプロポキシド（０．０４５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．０２７ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温にて２時間攪拌した。次いで、ＮａＣＮＢＨ_３（４１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、室温にて一晩攪拌した。溶媒を除去した。粗物質を、ＰＴＬＣ（１０％ＮＨ_３・ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、３．１ｍｇ（６％）の化合物１０１５Ｆを得た。

化合物１０１５Ｇ：化合物１０１５Ｂ（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸エチル（０．０１８ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、室温にて一晩攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をｓｇｃ（９％ＮＨ_３・ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、１１ｍｇ（１１％）の化合物１０１５Ｇを得た。

以下の化合物を、実施例１０１２〜１０１５に記載のように調製した。

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（実施例１０１６）

化合物１０１６Ｂ：化合物１０１６Ａ（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）中に懸濁させ、続いてＮａＮ（ＣＨＯ）_２（２０２ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温にて３０分間攪拌した後、７０℃まで温め、２時間攪拌した。固体を吸引濾過により回収し、アセトニトリルで洗浄して、褐色固体として１０１６Ｂ（３８０ｍｇ、７８％）を得た。

化合物１０１６Ｃ：化合物１０１６Ｂ（３８０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、室温にて２日間、ＨＣｌ（３６％水、１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）と共に攪拌した。次いで、６０℃に２時間加熱した。溶媒を除去し、真空下で乾燥させて、１０１６Ｃ（３４５ｍｇ、９８％）を得た。この物質を、さらなる精製なしに使用した。

以下の化合物を、実施例１０１６、実施例２および実施例８に記載のように調製した。

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（実施例１０１７）

化合物１０１７Ｃ：化合物１０１７Ａ（１．５ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を、０℃にて、ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）に溶解させた。化合物１０１７Ｂ（２．６４ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．９ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を０℃にて攪拌し、室温までゆっくりと一晩かけて温めた。次いで、この反応混合物を５０℃に加熱し、２時間攪拌した。反応混合物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮乾固した。粗物質をＰＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、０．７ｇ（２９％）の化合物１０１７Ｃを得た。

化合物１０１７Ｄ：化合物１０１７Ｃ（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、０℃にて、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中で攪拌し、続いて化合物１０１７Ｉ（０．５ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−ＯＴｆ（１３μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、０℃〜５℃にて、６時間攪拌した後、室温まで温め、一晩攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製して、０．２１ｇ（９１％）の化合物１０１７Ｄを得た。

化合物１０１７Ｅ：化合物１０１７Ｄ（２１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、６０℃にて一晩、ＮＨ_２ＮＨ_２（０．２ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）と共に、密閉したチューブ中で加熱した。溶媒を除去し、粗物質１０１７Ｅ（２１０ｍｇ、９９％）を得、この得られた粗物質１０１７Ｅを、さらなる精製なしに使用した。

化合物１０１７Ｆ：化合物１０１７Ｅ（２１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸エチル（５９μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を、室温にて一晩攪拌した。この混合物に、Ｅｔ_３Ｎ（０．４３ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１５ｍｇ、触媒）およびｐ−ＴｓＣｌ（１４１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、室温にて一晩攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をｓｇｃ（１０％ＮＨ_３・ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、６０ｍｇ（２５％）の化合物１０１７Ｆを得た。

化合物１０１７Ｇ：化合物１０１７Ｆ（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、６５℃にて４８時間、ＨＣｌ（３ｍＬ、ジオキサン中の４Ｎ）と共に、密閉したチューブ中で加熱した。溶媒を除去し、粗物質をｓｇｃ（５％ＮＨ_３・ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、３５ｍｇ（６６％）の化合物１０１７Ｇを得た。

化合物１０１７Ｈ：化合物１０１７Ｇ（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および（ＮＨ_４）_２ＣＯ_３（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）とエタノール（１ｍＬ）の混合物中に懸濁させた。この溶液を、９０℃にて一晩攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をｓｇｃ（１０％ＮＨ_３・ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、６ｍｇ（１５％）の化合物１０１７Ｈを得た。

以下の化合物を、実施例１０１７に記載のように調製した。

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（実施例１０１８）

化合物１０１８Ａ：化合物１０１８Ａを、実施例１０１２における手順に従い合成した。

化合物１０１８Ｂ：化合物１０１８Ａ（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、室温にて、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中で攪拌した。ＨＣｌ（３ｍＬ、ジオキサン中４Ｎ）を加え、この反応混合物を、７０℃に一晩加熱した。溶媒をエバポレートした。粗物質を水に溶解させ、固体を吸引濾過により回収して、１０１８Ｂ（１１５ｍｇ、７１％）を得た。

（実施例１０１９）

化合物１０１９Ａ：化合物１０１９Ａを、実施例１０１２に記載される手順に従い合成した。

化合物１０１９Ｂ：化合物１０１９Ａ（７４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（０．４ｍＬ、３６％水）を加え、反応混合物を７０℃に一晩加熱した。溶媒を除去し、薄黄色の固体として１０１９Ｂ（７４ｍｇ、９９％）を得た。

化合物１０１９Ｃ：化合物１０１９Ｂ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、１２０℃にて一晩、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＨＣｌ（触媒、ジオキサン中４Ｎ）中で攪拌した。溶媒を除去し、粗物質をＰＴＬＣ（９％ＮＨ_３・ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、８ｍｇ（３７％）の化合物１０１９Ｃを得た。

以下の化合物を、実施例１０１２、１０１８および１０１９に記載のように調製した。

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（実施例１０２０）

化合物１０２０Ａ：化合物１０２０Ａを、実施例２２に記載される手順に従い合成した。

化合物１０２０Ｂ：化合物１０２０Ａ（８５５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を、室温にて２時間、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨＣｌ（１０ｍＬ、ジオキサン中４Ｎ）中で攪拌した。溶媒を除去し、物質を乾燥させて、１０２０Ｂ（７３５ｍｇ、９９％）を得た。

以下の化合物を、実施例２２および実施例１０２０に記載のように調製した。

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（実施例１０２１）

（工程１）
ＤＭＦ（１００ｍＬ）、炭酸セシウム（４１．１３ｇ、１２６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−メチルフェノール（１０２１Ａ）（１５．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を、フラスコに加えた。ヨウ化メチル（１７．９２ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を、付加漏斗（ａｄｄｉｔｉｏｎ ｆｕｎｎｅｌ）により滴下した。この反応混合物を、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。得られた物質を濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を、１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを移動相として使用したフラッシュｓｇｃにより精製し、１５．９３ｇの１０２１Ｂを得た。

（工程２）
ＡｌＣｌ_３（２．５５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（０．４１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を含むフラスコを、−３０℃の冷浴中に置いた。２０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０２１Ｂ（１．０ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．７５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を、−３０℃にて１時間攪拌し、次いで、室温に温めさせ、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を、氷とＥｔＯＡｃとの混合物に注いだ。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ_３水、そして水で洗浄し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固して、１．１８ｇの化合物１０２１Ｃを得た。

（工程３）
水酸化ナトリウム（５８ｇ、１．４５ｍｏｌ）を、水（２６０ｍＬ）に溶解させ、このフラスコを、氷水浴中で冷却した。臭素（１９ｍＬ）を、攪拌しながらフラスコに滴下した。添加の完了後、この反応混合物を、０．５時間攪拌した。得られた溶液を、化合物１０２１Ｃ（１８．５ｇ、９３．１ｍｍｏｌ）含む氷水で冷却したフラスコに滴下した。添加の完了後、この反応混合物を室温に温めさせ、一晩攪拌しておいた。この反応混合物を、４０℃にて２時間加熱した。ＮａＨＳＯ_３（５５ｇ）を加えた。この反応混合物を、１時間攪拌した。得られた物質を、１０％ＮａＯＨ水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出して出発物質を除去した。水層をｐＨ１に調節し、さらなるＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、１２．３１ｇの１０２１Ｄを得た。

（工程４）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）、化合物１０２１Ｄ（０．５０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．４１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を、フラスコに加えた。ヨウ化メチル（０．４２ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮乾固して、０．５２ｇの１０２１Ｅを得た。

以下の化合物を、実施例１４および実施例１０２１の工程１に記載のように調製した。

本発明の一部の代表的な化合物の得意的なＴＡＣＥ阻害活性（Ｋｉ値）を、以下に提示する。

上記の実施形態に対し、それらの広範な発明概念から逸脱することなく、変更がなされ得ることが、当業者に理解される。したがって、本発明は、開示される特定の実施形態に限定するのではなく、別添の特許請求の範囲により規定されるような本発明の精神および範囲を超えない改変を包含することを意図することが理解される。

Claims (98)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは異性体であって、ここで、
   Ｘは、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ^４）_２−または−Ｎ（Ｒ^４）−からなる群より選択され；
   Ｔは、Ｈ（ＵおよびＶは存在しない）、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリールおよびアリールアルキルからなる群より選択され、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリールおよびアリールアルキルは、必要に応じて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアルールおよびアリールアルキルから選択される１以上の部分と縮合され、ここで、Ｔの該アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリールおよびアリールアルキル基のいずれかの各々は、非置換であるか、または必要に応じて、１〜４個のＲ^１０部分で独立して置換され、該Ｒ^１０部分は、同じであるかまたは異なり得、各Ｒ^１０部分は独立して、以下のＲ^１０部分の群から選択され；
   Ｕは、存在しないか、または存在し、存在する場合、Ｕは、共有結合、−Ｎ（Ｒ^４）−、−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｒ^４）_２−、−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）−−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^４）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）−、および−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^４）−から選択され；
   Ｖは、存在しないか、または存在し、存在する場合、Ｖは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルからなる群より選択され、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリールおよびアリールアルキルは、必要に応じて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリールおよびアリールアルキルからなる群より選択される１以上の部分と縮合され、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルのいずれかの各々は、非置換であるか、または必要に応じて、１〜４個のＲ^１０部分で独立して置換され、該Ｒ^１０部分は、同じであるかまたは異なり得、各Ｒ^１０部分は独立して、以下のＲ^１０部分の群から選択され；
   Ｙは、存在しないか、または存在し、存在する場合、Ｙは、共有結合、−Ｎ（Ｒ^４）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）−、−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^４）−、−Ｎ（Ｒ^４）−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）_２−からなる群より選択され；
   Ｚは、存在しないか、または存在し、存在する場合、Ｚは、共有結合、−（Ｃ（Ｒ^４）_２）_ｎ−、−Ｎ（Ｒ^４）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）−、−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^４）−、−Ｎ（Ｒ^４）−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）_２−からなる群より選択され；
   ｎは、１〜３であり；
   Ｒ^１は、Ｈ、−ＯＲ^４、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアリールアルキルからなる群より選択され、Ｒ^１の該アルキル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアリールアルキル基の各々は、非置換であるか、または必要に応じて、１〜４個のＲ^２０部分で独立して置換され、該Ｒ^２０部分は、同じであるかまたは異なり得、各Ｒ^２０部分は独立して、以下のＲ^２０部分の群から選択され、但し、Ｙが存在しかつＹがＮ、ＳまたはＯである場合、Ｒ^１はハロゲンではなく；
   Ｒ^２は、Ｈ、−ＯＲ^４、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒ^２の該アルキル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアリールアルキル基は、非置換であるか、または必要に応じて、１〜４個のＲ^２０部分で独立して置換され、該Ｒ^２０部分は、同じであるかまたは異なり得、各Ｒ^２０部分は独立して、以下のＲ^２０部分の群から選択され、但し、Ｚが存在しかつＺがＮ、ＳまたはＯである場合、Ｒ^２はハロゲンではなく；
   各Ｒ^４は、同じであるかまたは異なり、独立してＨおよびアルキルからなる群より選択され；
   Ｒ^１０は、−ＯＲ^４、−Ｎ（Ｒ^４）_２、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^４）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^４）−、−Ｏ（フルオロアルキル）、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリールおよびアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒ^１０の該アルキル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリールおよびアリールアルキル基の各々は、非置換であるか、または必要に応じて、１〜４個のＲ^３０部分で独立して置換され、該Ｒ^３０部分は、同じであるかまたは異なり得、各Ｒ^３０部分は独立して、以下のＲ^３０部分の群から選択され；
   Ｒ^２０は、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキルからなる群より選択され；
   Ｒ^３０は、ハロゲン、アルキルおよびフルオロアルキルからなる群より選択される、
   化合物。
2. 前記異性体が立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｔがアルキルまたはアリールであり；Ｘが−Ｃ（Ｒ^４）_２−であり；Ｙが存在せず；Ｚが存在しないかまたは存在し；Ｒ^２が、Ｈ、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され；そしてＺが存在する場合、Ｚが−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
4. Ｔがアルキルまたはアリールであり；Ｘが−Ｃ（Ｒ^４）_２−であり；Ｙが存在せず；Ｚが存在しないかまたは存在し、存在する場合、Ｚが−Ｏ−であり；そしてＲ^２が、アルキルアリールおよびアルキルヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
5. Ｔがアルキルまたはアリールであり；Ｘが−Ｎ（Ｒ^４）−であり；Ｙが存在せず；Ｚが存在しないかまた存在し；Ｒ^２が、Ｈ、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され；そしてＺが存在する場合、Ｚが−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
6. Ｘが−ＣＨ_２−または−Ｎ（Ｒ^４）−である、請求項１に記載の化合物。
7. Ｘが−ＣＨ_２−である、請求項６に記載の化合物。
8. Ｘが−Ｎ（Ｒ^４）−である、請求項６に記載の化合物。
9. Ｒ^４がＨである、請求項８に記載の化合物。
10. Ｔがアルキルである、請求項１に記載の化合物。
11. Ｔが−ＣＨ_３である、請求項１０に記載の化合物。
12. Ｔがアリールであり、該アリールは非置換であるか、または必要に応じて、１〜５個のＲ^１０部分で独立して置換され、該Ｒ^１０部分は同じであるかまたは異なり得、各Ｒ^１０部分は独立して、前記Ｒ^１０部分の群から選択される、請求項１に記載の化合物。
13. Ｒ^１０がハロゲンである、請求項１２に記載の化合物。
14. Ｒ^１０がヘテロアリールである、請求項１２に記載の化合物。
15. Ｒ^１０がアリールである、請求項１２に記載の化合物。
16. Ｕが、共有結合、−Ｎ（Ｒ^４）−、−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）−、および−Ｎ（Ｒ^４）Ｓ（Ｏ）_２−からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
17. Ｕが共有結合である、請求項１６に記載の化合物。
18. Ｕが−Ｎ（Ｒ^４）−である、請求項１６に記載の化合物。
19. Ｕが−Ｎ（Ｒ^４）Ｃ（Ｏ）−である、請求項１６に記載の化合物。
20. Ｖが、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルからなる群より選択され、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは必要に応じて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルから選択される１以上の部分と縮合され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルのいずれかの各々は、非置換であるか、または必要に応じて、１〜４個のＲ^１０部分で独立して置換され、該Ｒ^１０部分は、同じであるかまたは異なり得、各Ｒ^１０部分は独立して、前記Ｒ^１０部分の群から選択される、請求項１に記載の化合物。
21. Ｙが、共有結合、−（Ｃ（Ｒ^４）_２）_ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｏ−からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
22. Ｙが−Ｏ−である、請求項２１に記載の化合物。
23. Ｙが−（Ｃ（Ｒ^４）_２）_ｎ−である、請求項２１に記載の化合物。
24. Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項２１に記載の化合物。
25. Ｙが共有結合である、請求項２１に記載の化合物。
26. Ｒ^１が、−ＯＲ^４、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル、アルキルアリール、ハロゲンおよびヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
27. Ｒ^１がＨである、請求項２６に記載の化合物。
28. Ｒ^１がアルキルアリールである、請求項２６に記載の化合物。
29. Ｒ^１がアルキルである、請求項２６に記載の化合物。
30. Ｒ^１がフルオロアルキルである、請求項２６に記載の化合物。
31. Ｒ^１がハロゲンである、請求項２６に記載の化合物。
32. Ｒ^１が−ＯＲ^４である、請求項２６に記載の化合物。
33. Ｒ^４が−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_３である、請求項３２に記載の化合物。
34. Ｒ^４が−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＨである、請求項３２に記載の化合物。
35. Ｒ^４が、
    

    

    である、請求項３２に記載の化合物。
36. 前記アルキルが−ＣＨ_３である、請求項２９に記載の化合物。
37. 前記アルキルが−ＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項２９に記載の化合物。
38. Ｔ、ＵおよびＶが一緒に
    

    

    を形成する場合、Ｒ^１は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_３、および
    

    

    からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
39. Ｔ、ＵおよびＶが一緒に
    

    

    を形成する場合、Ｒ^１は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_３、および
    

    

    からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
40. Ｔ、ＵおよびＶが一緒に
    

    

    を形成する場合、Ｒ^１は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_３、および
    

    

    からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
41. Ｔ、ＵおよびＶが一緒に
    

    

    を形成する場合、Ｒ^１は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_３、および
    

    

    からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
42. Ｔ、ＵおよびＶが一緒に
    

    

    を形成する場合、Ｒ^１は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_３、および
    

    

    からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
43. Ｔ、ＵおよびＶが一緒に
    

    

    を形成する場合、Ｒ^１は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_３、および
    

    

    からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
44. Ｔ、ＵおよびＶが一緒に
    

    

    を形成する場合、Ｒ^１は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_３、および
    

    

    からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
45. Ｔ、ＵおよびＶが一緒に
    

    

    を形成する場合、Ｒ^１は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_３、および
    

    

    からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
46. Ｔ、ＵおよびＶが一緒に
    

    

    を形成する場合、Ｒ^１は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_３、および
    

    

    からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
47. Ｔ、ＵおよびＶが一緒に
    

    

    を形成する場合、Ｒ^１は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_３、および
    

    

    からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
48. 前記フルオロアルキルが−ＣＨ_２ＣＦ_３である、請求項３０に記載の化合物。
49. 前記ハロゲンが、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群より選択される、請求項３１に記載の化合物。
50. Ｒ^４が−ＣＨ_３である、請求項３２に記載の化合物。
51. 前記アルキルが、１〜４個のＲ^２０部分で置換され、該Ｒ^２０部分は、同じであるかまたは異なり得、各Ｒ^２０部分は独立して、前記Ｒ^２０部分の群から選択される、請求項２９に記載の化合物。
52. Ｒ^２０がアリールである、請求項５１に記載の化合物。
53. Ｚが、共有結合、−Ｎ（Ｒ^４）−、−（Ｃ（Ｒ^４）_２）_ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｏ−からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
54. Ｚが−Ｏ−である、請求項５３に記載の化合物。
55. Ｚが共有結合である、請求項５３に記載の化合物。
56. Ｚが−Ｎ（Ｒ^４）−である、請求項５３に記載の化合物。
57. Ｚが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項５３に記載の化合物。
58. Ｒ^４がアルキルである、請求項５３に記載の化合物。
59. 前記アルキルが−ＣＨ_３である、請求項５８に記載の化合物。
60. Ｒ^２が、−ＯＲ^４、水素、アルキル、フルオロアルキル、アルキルアリール、ハロゲンおよびヘテロアリールからなる群より選択される、請求項５３に記載の化合物。
61. Ｒ^２が水素である、請求項６０に記載の化合物。
62. Ｒ^２がアルキルである、請求項６０に記載の化合物。
63. Ｒ^２がアルキルアリールである、請求項６０に記載の化合物。
64. Ｒ^２がフルオロアルキルである、請求項６０に記載の化合物。
65. 前記フルオロアルキルが−ＣＨ_２ＣＦ_３である、請求項６０に記載の化合物。
66. Ｒ^２がハロゲンである、請求項６０に記載の化合物。
67. 前記ハロゲンが、−Ｂｒ、−Ｃｌおよび−Ｆからなる群より選択される、請求項６６の記載の化合物。
68. Ｒ^２がヘテロアリールである、請求項６０に記載の化合物。
69. Ｒ^４が−ＣＨ_３である、請求項６０に記載の化合物。
70. Ｒ^４が−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_３である、請求項６０に記載の化合物。
71. Ｒ^４が−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＨである、請求項６０に記載の化合物。
72. Ｒ^４が−ＣＨ_３である、請求項６０に記載の化合物。
    

    

    である、請求項６０に記載の化合物。
73. 前記アルキルが−ＣＨ_３である、請求項６０に記載の化合物。
74. 腫瘍壊死因子−α変換酵素（ＴＡＣＥ）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）、メタロプロテアーゼ・ディスインテグリン（ＡＤＡＭ）、またはそれらの任意の組み合わせの阻害活性を示す化合物、該化合物の鏡像異性体エナンチオマー、立体異性体および互変異性体、ならびに該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であって、該化合物は、以下に列挙される構造の化合物：
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    から選択される、化合物。
75. 前記化合物が、以下に列挙される構造の化合物：
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    から選択される、請求項７４に記載の化合物。
76. 前記化合物が、以下に列挙される構造の化合物：
    

    

    

    

    から選択される、請求項７５に記載の化合物。
77. 少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
78. ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせに関連する障害を処置する方法であって、該方法は、そのような処置を必要とする患者に、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物の治療有効量を含む薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
79. ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせに関連する障害を処置するための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
80. ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせに関連する障害を処置するための薬学的組成物を調製する方法であって、該方法は、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物と少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアとを密接に接触させる工程を包含する、方法。
81. 被験体において、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせに関連する障害を処置する必要のある被験体に、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは異性体の治療有効量を投与することを含む、該被験体において、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせに関連する障害を処置するための薬学的組成物。
82. 純粋形態の請求項１に記載の化合物。
83. 被験体において、ＴＡＣＥ、ＴＮＦ−α、ＭＭＰ、ＡＤＡＭまたはそれらの任意の組み合わせによって媒介される状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする該被験体に、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは異性体の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
84. 被験体において、関節リウマチ、変形性関節症、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍形成、固形腫瘍増殖および二次転移による腫瘍浸潤、血管新生緑内障、炎症性腸疾患、多発性硬化症ならびに乾癬からなる群より選択される状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする該被験体に、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは異性体の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
85. 被験体において、発熱、心血管状態、出血、凝固、悪液質、食欲不振、アルコール症、急性期反応、急性感染、ショック、対宿主性移植片反応、自己免疫疾患およびＨＩＶ感染からなる群より選択される状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする該被験体に、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは異性体の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
86. 被験体において、敗血性ショック、血行動態性ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流障害、マラリア、ミコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維性の疾患、悪液質、移植片拒絶、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫のような癌、新脈管形成に関する疾患、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、クローン病および大腸炎のような炎症性腸疾患、変形性関節症および関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、成人スティル病、ブドウ膜炎、ウェゲナー肉芽腫症、Ｂｅｈｃｅｈｅ病、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、坐骨神経痛、複合性局所疼痛症候群、放射線障害、高酸素症肺胞傷害、歯周疾患、ＨＩＶ、非インスリン依存性真性糖尿病、全身性エリテマトーデス、緑内障、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺形成異常、網膜疾患、強皮症、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化肺胞炎、乾癬、移植片拒絶、アトピー性皮膚炎、脈管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、可逆性気道閉塞、成人呼吸促進症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）ならびに気管支炎からなる群より選択される状態または疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする該被験体に、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは異性体の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
87. ＣＯＰＤに関連する状態および疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする該被験体に、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは異性体の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
88. 関節リウマチに関連する状態および疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする該被験体に、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは異性体の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
89. クローン病に関連する状態および疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする該被験体に、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは異性体の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
90. 乾癬に関連する状態および疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする該被験体に、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは異性体の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
91. 強直性脊椎炎に関連する状態および疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする該被験体に、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは異性体の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
92. 坐骨神経痛に関連する状態および疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする該被験体に、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは異性体の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
93. 複合性局所疼痛症候群に関連する状態および疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする該被験体に、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは異性体の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
94. 乾癬性関節炎に関連する状態および疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする該被験体に、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは異性体の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
95. 多発性硬化症に関連する状態および疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする該被験体に、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは異性体の治療有効量を、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ、Ｃｏｐａｘｏｎｅまたは多発性硬化症の処置に用いられる他の化合物からなる群より選択される化合物と組み合わせて投与する工程を包含する、方法。
96. 前記被験体に、疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、非ステロイド性抗炎症性薬（ＮＳＡＩＤ）、シクロオキシゲナーゼ−２選択的インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制薬、生物反応修飾物質（ＢＲＭ）、抗炎症剤およびＨ１アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも１つの医薬の治療有効量を投与する工程をさらに包含する、請求項８３に記載の方法。
97. 前記被験体に、ＤＭＡＲＤ、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制薬、ＢＲＭ、抗炎症剤およびＨ１アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも１つの医薬の治療有効量を投与する工程をさらに包含する、請求項８４に記載の方法。
98. 前記被験体に、ＤＭＡＲＤ、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制薬、ＢＲＭ、抗炎症剤およびＨ１アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも１つの医薬の治療有効量を投与する工程をさらに包含する、請求項８５に記載の方法。