JP2019517475A - Ｒｏｃｋ阻害剤としてのトリアゾロンおよびテトラゾロン - Google Patents

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Abstract

本発明は、式(Ｉ)：(式中、全ての可変基は本明細書において規定される)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。これらの化合物は、選択的ＲＯＣＫ阻害剤である。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに前記医薬組成物を用いる心血管疾患、平滑筋疾患、腫瘍疾患、神経障害性疾患、自己免疫疾患、線維性疾患および／または炎症性疾患の治療方法にも関する。

Description

関連出願
本出願は、３５ Ｕ.Ｓ.Ｃ.§１１９(ｅ)の定めにより、２０１６年５月２７日に提出された米国仮出願番号第６２/３４２,４４１号の利益を享受するものであって、その全ては参照により本明細書に組み込まれる。
(発明の分野)
本発明は、新規のトリアゾロンおよびテトラゾロン誘導体、それらを含有する組成物、それらを使用する方法、例えば、異常なＲｈｏキナーゼ活性と関連のある疾患を治療または予防するための方法に関する。
(発明の背景)
Ｒｈｏキナーゼ(ＲＯＣＫ)は、セリン−スレオニンタンパク質キナーゼファミリーの一員である。ＲＯＣＫは、２つの異性体形態、ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２の形態で存在する(Ishizaki, T. et al., EMBO J., 15:1885−1893 (1996))。ＲＯＣＫは、複数の細胞性シグナル伝達経路において重要な役割を担う低分子ＧＴＰ−結合タンパク質(Ｇタンパク質)であるＲｈｏＡのエフェクター分子として同定されている。ＲＯＣＫおよびＲｈｏＡは、複数の組織にわたり普遍的に発現している。ＲｈｏＡ/ＲＯＣＫシグナル伝達経路は、様々な細胞機能、例えばACTIN(登録商標)組織化、細胞付着、細胞移動およびサイトカイン生成に関与している(Riento, K. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 4:446−456 (2003))。それは、平滑筋収縮を調節する際にも直接的に関与している(Somlyo, A.P., Nature, 389:908−911(1997))。その受容体の活性化により、ＲｈｏＡは活性化されて、その後にＲＯＣＫを活性化する。活性化したＲＯＣＫは、ミオシン軽鎖ホスファターゼのミオシン−結合サブユニットをリン酸化して、ホスファターゼ活性を阻害して、収縮をもたらす。血管系における平滑筋の収縮により、血圧が上昇して、高血圧症へと至る。
文献には、ＲｈｏＡ/ＲＯＣＫシグナル伝達経路が、幾つかの血管作動ファクター、例えばアンジオテンシンII(Yamakawa, T. et al., Hypertension, 35:313−318 (2000))、ウロテンシンII(Sauzeau, V. et al., Circ. Res., 88:1102−1104 (2001))、エンドセリン−１(Tangkijvanich, P. et al., Hepatology, 33:74−80 (2001))、セロトニン(Shimokawa, H., Jpn. Circ. J., 64:1−12 (2000))、ノルエピネフリン(Martinez, M.C. et al., Am. J. Physiol., 279:H1228−H1238(2000))および血小板誘導性成長因子(ＰＤＧＦ)(Kishi, H. et al., J. Biochem., 128:719−722(2000))により開始されるシグナル伝達経路において重要な役割を担うという相当数の証拠が存在している。これらの多くのファクターは、心血管疾患(cardiovascular disease)の発症機序に関与する。
文献における追加試験は、既知のＲＯＣＫ阻害剤ファスジル(Asano, T. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 241:1033−1040(1987))またはY−27632(Uehata, M. et al., Nature, 389:990−994(1997))を用いる幾つかの試験は、ＲＯＣＫと心血管疾患との関係をさらに説明する。例えば、ＲＯＣＫ発現および活性は、自然発生的高血圧ラットにおいて上昇しており、これらの動物における高血圧症の発症との関係を示唆している(Mukai, Y. et al., FASEB J., 15:1062−1064(2001))。ＲＯＣＫ阻害剤 Y−27632(Uehata, M. et al., Nature, ibid.)は、３匹のラットの高血圧症モデル(自発性高血圧ラット、腎臓高血圧ラットおよび酢酸デオキシコルチゾン塩の高血圧ラットモデルを含む)における血圧を有意に低下することを示したが、一方コントロールラットにおいては血圧に対して殆ど効果を示さなかった。この事実は、ＲＯＣＫと高血圧症との関連性を強めるものである。
その他の研究は、ＲＯＣＫとアテローム性動脈硬化症との関連を示唆している。例えば、ＲＯＣＫのドミナントネガティブ形態の遺伝子転移により、ブタ大腿部動脈でのバルーン傷害後の新生内膜形成が抑制された(Eto, Y. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 278:H1744−H1750(2000))。類似モデルにおいて、ＲＯＣＫ阻害剤Y−27632は、ラットにおける新生内膜形成も阻害した(Sawada, N. et al., Circulation, 101:2030−2033(2000))。ＩＬ−１β誘導性冠動脈狭窄症のブタモデルにおいて、ＲＯＣＫ阻害剤であるファスジルによる長期治療は、冠動脈狭窄症を徐々に減少させて、冠動脈狭窄症リモデリングの退縮を促進することが示された(Shimokawa, H. et al., Cardiovascular Res., 51:169−177 (2001))。
別の研究は、ＲＯＣＫ阻害剤が、他の心血管疾患を治療する際に有用であるということを示唆している。例えば、ラットの卒中モデルにおいて、ファスジルは、梗塞面積および神経障害の双方を減少させることを示した(Toshima, Y., Stroke, 31:2245−2250(2000))。ＲＯＣＫ阻害剤Y−27632は、Ｄａｈｌ塩感受性ラットのうっ血性心不全のモデルにおいて心室肥大、線維化および機能を改善することを示した(Kobayashi, N. et al., Cardiovascular Res., 55:757−767(2002))。
その他の動物試験または臨床試験は、別の疾患、例えば冠動脈血管痙攣(Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 43:1029−1039(1999))、脳血管痙攣(Sato, M. et al., Circ. Res., 87:195−200 (2000))、虚血/再灌流傷害(Yada, T. et al., J. Am. Coll. Cardiol., 45:599−607(2005))、肺高血圧症(Fukumoto, Y. et al., Heart, 91:391−392(2005))、狭心症(Shimokawa, H. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 39:319−327(2002))、腎臓疾患(Satoh, S. et al., Eur. J. Pharmacol., 455:169−174 (2002))および勃起不全(Gonzalez−Cadavid, N.F. et al., Endocrine, 23:167−176 (2004))とＲＯＣＫとの関与を含意している。
別の試験において、ＲｈｏＡ/ＲＯＣＫシグナル伝達経路を阻害することにより、単球の有益な遊走を妨害する複数の競合葉状仮足を形成させることが実証されている(Worthylake, R.A. et al., J. Biol. Chem., 278:13578−13584(2003))。また、Ｒｈｏキナーゼの低分子阻害剤が、インビトロでのＭＣＰ−１媒介性の走化作用を阻害できることも報告されている(Iijima, H., Bioorg. Med. Chem., 15:1022−1033 (2007))。ＲｈｏＡ/ＲＯＣＫシグナル伝達経路により免疫細胞の遊走が変化することから、Ｒｈｏキナーゼの阻害により、疾患、例えばリウマチ性関節炎、乾癬および炎症性腸疾患についての恩恵を提供するはずであると予測される。
上記試験により、ＲＯＣＫと、心血管疾患、例えば、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄症、卒中、心不全、冠動脈血管痙攣、脳血管痙攣、虚血/再灌流傷害、肺高血圧症および狭心症、ならびに腎臓疾患および勃起不全などとの関係についての証拠が提供されている。平滑筋に対するＲＯＣＫの実証効果が示されているため、ＲＯＣＫ阻害剤は平滑筋反応亢進に関与する他の疾患、例えば喘息および緑内障(Shimokawa, H. et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 25:1767−1775(2005))においても有用であり得る。さらに、Ｒｈｏキナーゼは、種々の他の疾患、例えば気道炎症および過敏症(Henry, P.J. et al., Pulm. Pharmacol Ther., 18:67−74 (2005))、癌(Rattan, R. et al., J. Neurosci. Res., 83:243−255(2006)；Lepley, D. et al., Cancer Res., 65:3788−3795 (2005))、線維性疾患(Jiang, C. et al., Int. J. Mol. Sci., 13:8293−8307(2012)；Zhou, L. et al., Am. J. Nephrol., 34:468−475 (2011))、ならびに神経障害、例えば脊髄傷害、アルツハイマー病、多発性硬化症、卒中および神経障害性疼痛(Mueller, B.K. et al., Nat. Rev. Drug Disc., 4:387−398 (2005)；Sun, X. et al., J. Neuroimmunol., 180:126−134(2006))を治療するための薬物標的として示される。
心血管疾患を治療するための新規薬物に対する医学的要求は依然として充たされていない。米国心臓学会(Circulation, 125:e2−e220(2012))における２０１２年の心疾患最新情報および卒中統計学において、心血管疾患は、米国の全死亡者のうちの３２.８％と計上され、また冠動脈心疾患は米国において死者６名のうちの〜１として計上されることが報告された。これらの数字に基づくと、米国成人人口の〜３３.５％は高血圧であることが判り、２０１０年には〜６.６百万人の米国成人が心不全に罹患していたことが推定された。それ故に、心血管疾患(ＣＶＤ)を治療するために利用できる数多くの薬物、例えば、利尿剤、β遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン遮断薬およびカルシウムチャンネルブロッカーがあるにも拘わらず、ＣＶＤは多くの患者に対して現行の薬物療法に対して、依然として制御されていないか、または抵抗性である。
研究中のＲＯＣＫ阻害剤に関する多くの報告(例えば、US 2008/0275062 A1を参照されたい)が存在するにも拘わらず、現在、ファスジルが唯一市販されるＲＯＣＫ阻害剤である。静脈製剤は、脳血管痙攣の治療用として日本で認可された。心血管疾患、癌、神経学的疾患、腎臓疾患、線維性疾患、気管支喘息、勃起不全および緑内障の治療のための新規治療法(例えば、ＲＯＣＫ阻害剤)についての必要性が依然として存在している。
(発明の概要)
本発明は、Ｒｈｏキナーゼの選択的阻害剤として有用である新規トリアゾロンおよびテトラゾロン誘導体、例えばその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
本発明は、本発明の化合物を製造するための方法および中間体も提供する。
本発明は、医薬上許容し得る担体および少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物も提供する。
本発明の化合物は、異常なＲＯＣＫ活性と関連のある症状の治療および／または予防において使用され得る。
本発明の化合物は、治療において使用され得る。
本発明の化合物は、異常なＲＯＣＫ活性と関連のある症状の治療および／または予防のための医薬品の製造のために使用され得る。
別の態様において、本発明は、心血管または関連疾患の治療方法に関するもので、この方法は、かかる治療が必要な患者に、上記したような本発明の化合物を投与することを特徴とする。処置され得るかかる疾患の例には、例えば、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄症、卒中、心不全、腎臓不全、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、冠動脈痙攣、脳血管痙攣、虚血/再灌流傷害、肺高血圧症、狭心症、勃起不全および腎臓疾患が挙げられる。
別の態様において、本発明は、喘息、勃起不全および緑内障を含めた平滑筋過敏症に関する疾患の治療方法に関し、この方法はかかる処置が必要な患者に、上記したような本発明の化合物を投与することを特徴とする。
別の態様において、本発明は、Ｒｈｏキナーゼにより少なくとも部分的に媒介された疾患、例えば、線維性疾患、腫瘍、脊髄傷害、アルツハイマー病、多発性硬化症、卒中、神経障害性疼痛、リウマチ性関節炎、乾癬および炎症性腸疾患の治療方法に関し、この方法は、かかる処置が必要な患者に、上記したような本発明の化合物を投与することを特徴とする。
また別の態様において、本発明は、上記化合物を含む医薬組成物、上記化合物の製造方法およびこの方法に使用される中間体に関する。
本発明の化合物は、単独にて、本発明の別の化合物を組合せて、または１以上、好ましくは１〜２つの別の薬剤を組合せて使用できる。
本発明のこれらの特徴および他の特徴は、本開示の継続として拡張された形態にて下記に記載される。
(発明の詳細な説明)
Ｉ.本発明の化合物
一態様において、本発明は、特に、
式(Ｉ)：
Figure 2019517475
[式中、
環Ａは、独立して、
Figure 2019517475
 から選択される；
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４は、独立して、Ｎ、ＣＲ３およびＣＲ４から選択され；但し、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４の２つ以下がＮである；
各Ｋは、各々、Ｎ、ＣＲ１およびＣＲ２から独立して選択され；
ＸおよびＹは、独立して、ＮおよびＣＲ５から選択されるが；但し、ＸおよびＹは、双方がＣＲ５ではない；
Ｒ１は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換された−ＯＣ１−４アルキルおよび０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ２は、各々、Ｈ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換された(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリルおよび０〜３個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Ｒ３は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換された(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリルおよび０〜３個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Ｒ４は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＯＣ１−４アルキル、ＮＲａＲａおよび０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ５は、各々、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換された(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリルおよび０〜３個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換された(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリルおよび０〜３個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから選択さから独立して選択されるれる；
Ｒ８は、各々、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールであり、各々が０〜５個のＲ９で置換されている；
Ｒ９は、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣＮ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロサイクリル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−アリールおよび−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、０〜４個のＲｅで置換されており；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
ＲａおよびＲａは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成しており；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ４−６ヘテロサイクリル、−(ＣＨ２)ｒ−アリール、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＲｆ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ(＝Ｏ)Ｒｄ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ(Ｏ)ｐＲｄ、ＮＲｆＣ(＝Ｏ)ＯＲｄ、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲｆＲｆおよび−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆから独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｆは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており；
ｎは、１、２および３から独立して選択され；
ｐは、０、１および２から独立して選択され；および
ｒは、０、１、２、３および４から独立して選択される］
の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、式(Ｉ)：
［式中、
Ｒ１は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換された−ＯＣ１−４アルキルおよび０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ２は、各々、Ｈ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａおよび−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃから独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリルならびに０〜３個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮおよび０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａおよび０〜３個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、０〜３個のＲｅで置換された(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリルおよび０〜３個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ８は、独立して、
Figure 2019517475
 から選択され；
Ｒ９は、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣＮ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロサイクリル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−アリールおよび−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、０〜４個のＲｅで置換されており；
その他の可変基は、上記式(Ｉ)に規定した通りである]
の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、式(ＩＩ)：
Figure 2019517475
 [式中、
環Ａは、独立して、
Figure 2019517475
から選択され；
各々ＸおよびＹは、独立して、ＮおよびＣＲ５から選択されるが；但し、ＸおよびＹは、双方ＣＲ５ではない；
Ｒ１は、各々、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａおよび０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲａＲａおよび０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂおよび−Ｃ３−６シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＯＣ１−４アルキルおよび０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａおよび０〜３個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
各々Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、０〜３個のＲｅで置換された(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリルおよび０〜３個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ９は、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリル、−(ＣＨ２)ｒ−アリールおよび−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、０〜４個のＲｅで置換されており；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０シクロアルキル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−アリールおよび０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；または、
ＲａおよびＲａは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成しており；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ４−６ヘテロサイクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＲｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆおよび−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆから独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており；
ｎは、１および２から独立して選択され；
ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択される］
の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、式(ＩＩＩ)：
Figure 2019517475
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａおよび０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈおよび０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂおよび−Ｃ３−６シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＯＣ１−４アルキルおよび０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈおよび０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−ＣＨ２ＯＲｂ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂおよび０〜３個のＲｅで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
Ｒ７は、ＨおよびＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ９は、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリル、−(ＣＨ２)ｒ−アリールおよび−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、０〜４個のＲｅで置換されており；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０シクロアルキル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−アリールおよび０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；または
ＲａおよびＲａは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成しており；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ４−６ヘテロサイクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＲｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆおよび−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆから独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｆは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており；
ｎは、１および２から独立して選択され；
ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、式(ＩＶ)：
Figure 2019517475
［式中、
Ｒ１は、ＨおよびＣＦ３から独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−３アルキルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ５は、ＨおよびＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、ＨおよびＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ９は、各々、Ｆ、Ｃｌ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−ＯＲｂ、ＣＮおよび０〜３個のＲｅで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−アリールおよび０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＯＨおよびＯＣ１−４アルキルから独立して選択され；
ｎは、１および２から独立して選択され；および
ｒは、０、１、２および３から独立して選択される］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、式(Ｖ)：
Figure 2019517475
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａおよび０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈおよび０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂおよび−Ｃ３−６シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＯＣ１−４アルキルおよび０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａおよび０〜３個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−ＣＨ２ＯＲｂ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂおよび０〜３個のＲｅで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
Ｒ７は、ＨおよびＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ９は、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリル、−(ＣＨ２)ｒ−アリールおよび−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、０〜４個のＲｅで置換されており；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０シクロアルキル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−アリールおよび０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；または、
ＲａおよびＲａは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成しており；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ４−６ヘテロサイクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＲｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆおよび−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆから独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｆは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており；
ｎは、１および２から独立して選択され；
ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、式(ＶＩ)：
Figure 2019517475
[式中、
Ｒ１は、ＨおよびＣＦ３から独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−３アルキルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａから独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈおよび０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、ＨおよびＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ９は、各々、Ｆ、Ｃｌ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−ＯＲｂ、ＣＮおよび０〜３個のＲｅで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−アリールおよび０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；または、
ＲａおよびＲａは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、
Figure 2019517475
から選択されるヘテロ環式環を形成しており；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＯＨおよびＯＣ１−４アルキルから独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２および３から独立して選択される］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供するものである。
別の態様において、本発明は、式(ＶＩＩ)：
Figure 2019517475
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａおよび０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈおよび０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂおよび−Ｃ３−６シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＯＣ１−４アルキルおよび０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−ＣＨ２ＯＲｂ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂおよび０〜３個のＲｅで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
Ｒ７は、ＨおよびＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ９は、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリル、−(ＣＨ２)ｒ−アリールおよび−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、０〜４個のＲｅで置換されており；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０シクロアルキル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−アリールおよび０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；または、
ＲａおよびＲａは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成しており；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ４−６ヘテロサイクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＲｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆおよび−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆから独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｆは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており；
ｎは、１および２から独立して選択され；
ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択され］
の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、式(ＶＩＩＩ)：
Figure 2019517475
［式中、
Ｒ１は、ＨおよびＣＦ３から独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−３アルキルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−ＣＨ２ＯＲｂ、Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂおよび−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂから独立して選択され；
Ｒ７は、ＨおよびＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ９は、各々、Ｆ、Ｃｌ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−ＯＲｂ、ＣＮおよび０〜３個のＲｅで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−アリールおよび０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＯＨおよびＯＣ１−４アルキルから独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２および３から独立して選択される］
の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、
式(ＩＸ)：
Figure 2019517475
 ［式中、
Ｋは、各々、ＮおよびＣＲ１から独立して選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａおよび０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルおよび−ＯＲｂから独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａおよび０〜３個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈおよび０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ９は、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−ＯＲｂ、ＣＮ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリル、−(ＣＨ２)ｒ−アリールおよび−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、０〜４個のＲｅで置換されており；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−アリールおよび０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；または、
ＲａおよびＲａは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成しており；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ４−６ヘテロサイクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＲｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆおよび−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆから独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｆは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており；
ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択される］
の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、
式(Ｘ)：
Figure 2019517475
［式中、
Ｋは、ＮおよびＣＲ２から独立して選択され；
Ｒ１は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａおよび０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈおよび０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルおよび−ＯＲｂから独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａおよび０〜３個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈおよび０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ９は、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−ＯＲｂ、ＣＮ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリル、−(ＣＨ２)ｒ−アリールおよび−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、０〜４個のＲｅで置換されており；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−アリールおよび０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；または、
ＲａおよびＲａは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成しており；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ４−６ヘテロサイクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＲｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆおよび−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆから独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｆは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており；
ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択される］
の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、式(ＸＩ)：
Figure 2019517475
[式中、
Ｋは、ＮおよびＣＲ２から独立して選択され；
Ｒ１は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａおよび０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈおよび０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルおよび−ＯＲｂから独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａおよび０〜３個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂおよび０〜３個のＲｅで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
Ｒ９は、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−ＯＲｂ、ＣＮ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリル、−(ＣＨ２)ｒ−アリールおよび−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、０〜４個のＲｅで置換されている；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−アリールおよび０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；または、
ＲａおよびＲａは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成している；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ４−６ヘテロサイクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＲｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆおよび−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆから独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか；または、
ＲｆおよびＲｆは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており；
ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択される］
の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
別の態様において、本発明は、本出願において例示した化合物のあらゆるサブセットリストから選択される化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、下記から選択される化合物である：
４−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１−(３−フルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１−ベンジル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１−(３−メトキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１−(２,５−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−ベンジル−４−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１−(３−メトキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(３−フルオロベンジル)−４−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１−(１−フェニルエチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１−フェネチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−ベンジル−４−(２−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−(２−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１−(３−メトキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(３−フルオロベンジル)−４−(２−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(２,５−ジフルオロベンジル)−４−(２−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−(２−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１−フェネチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１−(１−フェニルエチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(２,５−ジフルオロベンジル)−４−(２−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−ベンジル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３−メトキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３−フルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(２,５−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３−フルオロ−５−メトキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(１−フェニルエチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−ベンジル−１−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３−メトキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−(２,５−ジフルオロベンジル)−１−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−(３−フルオロ−５−メトキシベンジル)−１−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(１−フェニルエチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(２−クロロベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−(３−フルオロベンジル)−１−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−(２−フルオロベンジル)−１−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−(２−クロロベンジル)−１−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
３−((１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)メチル)ベンゾニトリル；
３−((１−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)メチル)ベンゾニトリル；
４−(３,５−ジフルオロベンジル)−１−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−(３−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−１−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−(４−フルオロベンジル)−１−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−(２,６−ジフルオロベンジル)−１−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(３−エチル−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３−フルオロ−５−メトキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
３−((１−(３−エチル−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)メチル)ベンゾニトリル；
１−(３−エチル−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(２−フルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(３−エチル−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(４−フルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−(３,５−ジフルオロベンジル)−１−(３−エチル−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(３−エチル−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３−メトキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−１−(３−エチル−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(１−(３−メトキシフェニル)エチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３,５−ジメトキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−［(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)メチル］−１−［４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(２−フルオロ−３−メトキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(５−フルオロ−２−メトキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−ベンジル−１−(３−エチル−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(３−エチル−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３−フルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−(２,６−ジフルオロベンジル)−１−(３−エチル−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(３−エチル−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(１−フェニルエチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−ベンジル−４−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１−(３−メトキシベンジル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−メチル−１−(１−フェニルエチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−ベンジル−４−(２−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−(２−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１−(３−メトキシベンジル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(３−フルオロベンジル)−４−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−メチル−１−フェネチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−メチル−１−フェネチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(２,５−ジフルオロベンジル)−４−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１−(３−メトキシベンジル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１−(３−フルオロベンジル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１−(２,５−ジフルオロベンジル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１−(３−フルオロ−５−メトキシベンジル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−メチル−１−(１−フェニルエチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(３−フルオロベンジル)−４−(２−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−(２−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−メチル−１−(１−フェニルエチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(３−フルオロ−５−メトキシベンジル)−４−(２−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−(２−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−メチル−１−フェネチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(２,５−ジフルオロベンジル)−４−(２−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３−メトキシベンジル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３−フルオロベンジル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(２,５−ジフルオロベンジル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３−フルオロ−５−メトキシベンジル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−メチル−４−(１−フェニルエチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−メチル−４−フェネチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(２−クロロベンジル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
２−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(２−フルオロベンジル)−５−メチル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン；
４−ベンジル−１−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３−メトキシベンジル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−(３−フルオロベンジル)−１−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−(２,５−ジフルオロベンジル)−１−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−(３−フルオロ−５−メトキシベンジル)−１−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−メチル−４−(１−フェニルエチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−メチル−４−フェネチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−(２−フルオロベンジル)−１−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３,５−ジフルオロベンジル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
３−((１−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)メチル)ベンゾニトリル；
４−(２,６−ジフルオロベンジル)−１−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−(３,５−ジフルオロベンジル)−１−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−(３−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−１−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−(４−フルオロベンジル)−１−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
３−((１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)メチル)ベンゾニトリル；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(２,６−ジフルオロベンジル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(３−エチル−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３−メトキシベンジル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(３−エチル−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３−フルオロベンジル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−(２,５−ジフルオロベンジル)−１−(３−エチル−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−(３,５−ジフルオロベンジル)−１−(３−エチル−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(３−エチル−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−メチル−４−(１−フェニルエチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(３−エチル−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−メチル−４−フェネチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
３−((１−(３−エチル−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)メチル)ベンゾニトリル；
４−(３−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−１−(３−エチル−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(３−エチル−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(２−フルオロベンジル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(３−エチル−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(４−フルオロベンジル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(３−エチル−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３−フルオロ−５−メトキシベンジル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−(２,６−ジフルオロベンジル)−１−(３−エチル−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
４−ベンジル−１−(３−エチル−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(１−(３−メトキシフェニル)エチル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３,５−ジメトキシベンジル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(４−フルオロ−３−メトキシベンジル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(２−フルオロ−３−メトキシベンジル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(５−フルオロ−２−メトキシベンジル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−(ヒドロキシメチル)−４−(３−メトキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−ベンジル−３−(ヒドロキシメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３,５−ジメトキシベンジル)−３−(ヒドロキシメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３−フルオロベンジル)−３−(ヒドロキシメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(２,５−ジフルオロベンジル)−３−(ヒドロキシメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３,５−ジフルオロベンジル)−３−(ヒドロキシメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−３−(ヒドロキシメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
３−((１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−(ヒドロキシメチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)メチル)ベンゾニトリル；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−ベンジル−３−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(３−メトキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３−フルオロベンジル)−３−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(２,５−ジフルオロベンジル)−３−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３,５−ジフルオロベンジル)−３−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(２,６−ジフルオロベンジル)−３−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−３−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−ベンジル−３−(１−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−((ジメチルアミノ)メチル)−４−(３−メトキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３−メトキシベンジル)−３−(モルホリノメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３−フルオロ−５−メトキシベンジル)−３−(ヒドロキシメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３−フルオロ−５−メトキシベンジル)−３−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３−メトキシベンジル)−３−(ピロリジン−１−イルメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３,５−ジメトキシベンジル)−３−(１−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−((ジメチルアミノ)メチル)−４−(３−フルオロ−５−メトキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３−フルオロ−５−メトキシベンジル)−３−(モルホリノメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３−フルオロ−５−メトキシベンジル)−３−(ピロリジン−１−イルメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３−フルオロ−５−メトキシベンジル)−３−(((２−ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３−フルオロ−５−メトキシベンジル)−３−(ピペラジン−１−イルメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３−フルオロ−５−メトキシベンジル)−３−(((１−ヒドロキシプロパン−２−イル)アミノ)メチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３−フルオロ−５−メトキシベンジル)−３−((３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−((３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)メチル)−４−(３−メトキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(５−フルオロ−２−メトキシベンジル)−３−(ヒドロキシメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(４−フルオロ−３−メトキシベンジル)−３−(ヒドロキシメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)−３−(ヒドロキシメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(２−フルオロ−３−メトキシベンジル)−３−(ヒドロキシメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(２−アミノピリジン−４−イル)フェニル)−４−(３−メトキシベンジル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(２−アミノピリジン−４−イル)フェニル)−４−(３−メトキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル)フェニル)−４−(３−メトキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル)フェニル)−４−(３−メトキシベンジル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル)フェニル)−４−(３−メトキシベンジル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(２−アミノピリミジン−４−イル)フェニル)−４−(３−メトキシベンジル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル)フェニル)−４−(３−メトキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(２−アミノピリミジン−４−イル)フェニル)−４−(３−メトキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３−メトキシベンジル)−１Ｈ−テトラゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３−フルオロベンジル)−１Ｈ−テトラゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(２,５−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−テトラゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３−フルオロ−５−メトキシベンジル)−１Ｈ−テトラゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(１−フェニルエチル)−１Ｈ−テトラゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(２−クロロベンジル)−１Ｈ−テトラゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−ベンジル−４−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１Ｈ−テトラゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(３−フルオロベンジル)−４−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１Ｈ−テトラゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(２,５−ジフルオロベンジル)−４−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１Ｈ−テトラゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(３−フルオロ−５−メトキシベンジル)−４−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１Ｈ−テトラゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(２−フルオロベンジル)−４−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１Ｈ−テトラゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(２,６−ジフルオロベンジル)−４−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１Ｈ−テトラゾール−５(４Ｈ)−オン；
３−((４−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル)メチル)ベンゾニトリル；
１−(４−フルオロベンジル)−４−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１Ｈ−テトラゾール−５(４Ｈ)−オン；
１−(３−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３−メトキシベンジル)−１Ｈ−テトラゾール−５(４Ｈ)−オン。
別の実施形態において、本発明の化合物は、ＲＯＣＫ ＩＣ50値＜１０μｍを有する。
別の実施形態において、本発明の化合物は、ＲＯＣＫ ＩＣ50値＜１μｍを有する。
別の実施形態において、本発明の化合物は、ＲＯＣＫ ＩＣ50値＜０.１μｍを有する。
別の実施形態において、本発明の化合物は、ＲＯＣＫ ＩＣ50値＜０.０５μｍを有する。
別の実施形態において、本発明の化合物は、ＲＯＣＫ ＩＣ50値＜０.０１μｍを有する。
ＩＩ．本発明の他の実施形態
別の実施形態において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む組成物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、医薬上許容し得る担体ならびに治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を製造するための方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を製造するための中間体を提供する。
別の実施形態において、本発明は、別の治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、異常なＲＯＣＫ活性と関連のある症状を治療および／または予防するための方法を提供するものであり、かかる治療および／または予防が必要な患者に、治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を投与することを特徴とする。本明細書中で用いられるとおり、用語「患者」とは、全ての哺乳類を包含する。
本明細書中で用いられるように、「治療すること」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含し、後記を含む：(ａ)疾患状態の阻害、即ちその進行を止めること；および／または(ｂ)疾患状態の緩和、即ち、疾患状態の退行を引き起こすこと。
本明細書において使用されるとおり、「予防」は、治療上有効量で少なくとも一つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬上許容される塩または溶媒和物を患者に投与することにより、疾患症状のリスクおよび／または疾患症状の再発のリスクを低下および/または最小にする疾患状態の保護的治療である。患者は、一般集団に比べて臨床的な疾患状態に罹るリスクを増大させることが知られている因子に基づいて、予防的治療のために選択される。予防的処置のために、臨床疾患状態の症状が、既に顕在していても、あるいは未だ顕在していなくてもよい。「予防」治療は、(a)一次的予防および(b)二次的予防に分けられ得る。一次的予防は、臨床的疾患状態を未だ顕在していない患者における疾患状態のリスクを減少または最小にするための処置として規定され、一方、二次的予防は、再発あるいは同一または類似の臨床疾患状態の二度目の発症の危険性を最小化または低下させる事として規定される。
本明細書中で用いられるように、「防止」は、哺乳類、特にヒトにおける、臨床的な疾患状態を発症する可能性の低減を目的とした亜臨床的な疾患状態の予防的治療が挙げられる。患者は、一般集団に比べて臨床的な疾患状態に罹患するリスクを増大させることが知られている因子に基づいて、予防的治療のために選択される。
本発明は、本発明の精神または本質から逸脱することなしに別の具体的な形態で例示されてもよい。本発明は本明細書に記載される本発明の好ましい態様の全ての組合せを包含する。本発明のいずれかのおよび全ての実施態様が、いずれかの別の実施態様(1つまたは複数の)と組み合わされて、さらなる実施態様が記載されることは明らかであろう。実施態様の個々の各要素がそれ自体独立した実施態様であることも明らかである。さらに、ある実施態様のいずれの要素も、任意の実施態様のいずれかのまたは全ての要素と組み合わされてさらなる実施態様が記載される。
ＩＩ．化学
本明細書および添付の請求項を通して、所定の化学式または化合物名には、全ての立体異性体ならびに光学異性体およびそのラセミ混合物(かかる異性体が存在する場合)を包含する。別段の記載がなければ、全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)ならびにラセミ体が、本発明の範囲に包含される。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多くの幾何異性体もまた本発明の化合物の範囲内に存在し得、かかる全ての安定な異性体は本発明に包含される。本発明の化合物のシス−およびトランス−(またはＥ−およびＺ−)異性体も記載され、異性体の混合物または分割された異性体形態として単離され得る。本発明の化合物は、光学活性な形態またはラセミ体の形態で単離され得る。光学活性な形態は、ラセミ形態の分割または光学活性な出発物質からの合成により製造され得る。本発明の化合物の製造に用いられる全てのプロセスおよびそこで製造される全ての中間体は、本発明の一部と見做される。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは一般的な方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化により分離することができる。プロセスの条件に依存して、本発明の最終生成物は遊離(中性)または塩の形態で得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の形態の両方が、本発明の範囲に包含される。望ましい場合、化合物のある形態が別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は、塩に変換されてもよく；塩は、遊離化合物または別の塩に変換されてもよく；本発明の化合物の異性体の混合物が、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物の遊離の形態およびその塩は、水素原子が該分子の別の部位に転位し、次いで該分子の該原子間の化学結合が再編成されるような複数の互変異性体の形態で存在してもよい。全ての互変異性体は、それらが存在する限り、本発明に包含されることは明らかであろう。
用語「立体異性体」とは、空間的にその原子の配置において異なる同一構成成分の異性体をいう。エナンチオマーおよびジアステレオマーは、立体異性体の例示である。用語「エナンチオマー」は、互いに鏡像体であり、かつ重ね合わせることが出来ない一組の分子種の内の１つをいう。用語「ジアステレオマー」とは、鏡画像ではない立体異性体をいう。用語「ラセミ化合物」または「ラセミ混合物」は、２つのエナンチオマー種の等量からなる組成物をいい、ここで該組成物は光学活性はない。
記号「Ｒ」および「Ｓ」は、キラル炭素原子を中心とした置換基の立体配置を示す。異性体記述子「Ｒ」および「Ｓ」は、中心分子に相対して原子の立体配置を示すために、本明細書に記載したとおりに使用され、文献に規定されたとおりに使用されることが意図される(IUPAC Recommendations 1996, Purea and Appied Chemistry, 68:2193−2222 (1996))。
用語「キラル」とは、ある分子を、その鏡像画像と重ね合わせることが出来ない分子の構造特性をいう。用語「ホモキラル」とは、エナンチオマー純度の状態をいう。用語「光学活性」とは、キラル分子のホモキラル分子または非ラセミ混合物が偏光面を回転する程度をいう。
本明細書中で用いられるように、用語「アルキル」または「アルキレン」は、所定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される。例えば、「Ｃ１−Ｃ10アルキル」または「Ｃ１−10アルキル」(またはアルキレン)は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むと意図される。さらに、例えば「Ｃ１−Ｃ6アルキル」または「Ｃ１−6アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、別の化学基により置換される少なくとも１つの水素で置換されていなくても、または置換されていてもよい。アルキル基の例示には、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル)、およびペンチル(例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)が挙げられるが、これらに限定するものではない。
「アルケニル」または「アルケニレン」には、鎖に沿ったあらゆる安定な箇所に起こり得る特定数の炭素原子および１以上、好ましくは１〜２の炭素−炭素の二重結合を有する直接または分枝鎖立体配置のいずれかの炭化水素を包含することを意図される。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」(またはアルケニレン)とは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を包含することが意図される。アルケニルの例示には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニルおよび４−メチル−３−ペンテニルが包含されるが、これらに限定するものではない。
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖に沿った任意の安定な結合点でおこり得る１以上、好ましくは１〜３つの炭素−炭素の三重結合を有する直鎖または分枝鎖の立体配置のいずれかの炭化水素鎖を包含すると意図される。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」(またはアルキニレン)は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基；例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルを含むことを意図する。
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、−Ｏ−アルキル基をいう。「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」(またはアルキルオキシ)は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルコキシ基を包含すると意図される。アルコキシ基の例示には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ)およびｔ−ブトキシが挙げられるが、これに限定するものではない。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」とは、硫黄架橋を介して結合した規定数の炭素原子を有する上記に規定したとおりのアルキル基を意味する；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−。
「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ(Ｆ)、クロロ(Ｃｌ)、ブロモ(Ｂｒ)およびヨード(Ｉ)が挙げられる。「ハロアルキル」は、１またはそれ以上のハロゲンで置換された、所定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖双方の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される。ハロアルキルの例示には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例示には、１またはそれ１以上のフッ素原子で置換された所定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される「フルオロアルキル」も挙げられる。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」とは、酸素による架橋を介して結合した炭素原子の数を示す上記に規定したようなハロアルキル基をいう。例えば、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ」または「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ハロアルコキシ基を包含すると意図される。ハロアルコキシの例示は、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシおよびペンタフルオロエトキシが挙げられるが、これらに限定するものではない。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した提示の炭素原子数を有する上記に規定したとおりのハロアルキル基を指す；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−およびペンタフルオロエチル−Ｓ−である。
用語「シクロアルキル」は、単環、二環または多環の環系を包含する環状アルキル基を意味する。「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」または「Ｃ３−７シクロアルキル」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を含むと意図される。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルといった分枝のシクロアルキル基は、「シクロアルキル」の定義に包含される。
本明細書において使用されるとおり、「炭素環」、「カルボサイクリル」または「炭素環式基」は、任意の安定な３−、４−、５−、６−、７−または８員の単環式または二環式あるいは７−、８−、９−、１０−、１１−、１２−または１３員の二環式または三環式炭化水素環を意味すると意図され、そのいずれも飽和でも、部分不飽和でも、不飽和でも、または芳香族であってもよい。かかる炭素環の例示は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン(デカリン)、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル(テトラリン)が挙げられるが、これらに限定するものではない。上記に示したとおり、架橋環は、炭素環(例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン)の規定に含まれる。好ましい炭素環には、別段の記載が無ければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびインダニルである。用語「カルボサイクリル」が使用される場合には、「アリール」を含むと意図される。有橋環は、１以上の炭素原子が、２個の隣接していない炭素原子と結合する場合に生じる。好ましい架橋は、１または２つの炭素原子である。架橋により、常に単環式環が三環式環に変わることに注目されたい。環が架橋される場合には、該環のための置換基は、該架橋上にも存在し得る。
本明細書において使用されるとおり、用語「二環式カルボサイクリル」または「二環式炭素環式基」は、２つの融合環を含有し、かつ炭素原子からなる安定な９または１０員炭素環式環系を意味する。２つの融合環のうち、１つの環は第２の環に融合したベンゾ環である；ならびに、第２の環は、飽和、部分不飽和または不飽和である５または６員の炭素環である。二環式炭素環式基は、安定な構造をもたらす任意の炭素原子でそのペンダント基と結合し得る。本明細書中の二環式炭素環式基は、得られる化合物が安定であればいずれの炭素上で置換されていてもよい。二環式炭素環式基の例示には、ナフチル、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
「アリール」基は、単環式または二環式芳香族炭化水素を意味し、例えば、フェニル、ナフチルおよびフェナントラニル(phenanthranyl)である。アリール部分は周知であり、例えば、Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997)に記載される。「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」は、フェニルおよびナフチルをいう。別段の記載が無ければ、「アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」または「芳香族性残基」は、１〜５つの基、好ましくは１〜３つの基、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ(ＣＨ３)Ｈ、Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ３、Ｓ(＝Ｏ)２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ＣＨ３で置換されていても、または置換されていなくてもよい。
本明細書中で使用されるとおり、用語「ベンジル」は、メチル基上の水素原子の１つが、フェニル基で置換されたものをいい、ここで前記フェニル基は、所望により１〜５つの基、好ましくは１〜３つの基の、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ(ＣＨ３)Ｈ、Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ３、Ｓ(＝Ｏ)２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ＣＨ３により置換されていてもよい。
本明細書において使用されるとおり、用語「ヘテロ環」、「ヘテロサイクリル」または「ヘテロ環式環」は、飽和、部分不飽和、または完全不飽和であり、炭素原子とＮ、ＯおよびＳからからなる群より独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子とを含む、安定な３、４、５、６、もしくは７員の単環式または二環式ヘテロ環式環、あるいは７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４員の多環式ヘテロ環式環を意味しており；そして、上記規定したヘテロ環式環がベンゼン環に縮合したいずれの多環式基も包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されていてもよい(即ち、Ｎ→ＯおよびＳ(Ｏ)ｐ、ここでｐは０、１または２である)。窒素原子は置換されていても非置換でもよい(即ち、ＮまたはＮＲ；ここでＲはＨであるか、または指定された場合は他の置換基である)。ヘテロ環式環は、安定な構造が得られるあらゆるヘテロ原子または炭素原子にてそのペンダント基と結合していてもよい。本明細書に記載されるヘテロ環式環は、結果として得られる化合物が安定であるなら、炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよい。ヘテロ環の窒素は、所望により四級化されていてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の全数が１を超える場合に、その時にこれらのヘテロ原子が互いに隣接していないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の全数が１を超えないことが好ましい。用語「ヘテロ環」を用いる場合には、ヘテロアリールを包含することが意図される。
有橋環は、ヘテロ環の定義にも含まれる。架橋環は、１以上の原子(即ち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ)が、２個の隣接しない炭素原子または窒素原子を連結する場合に起こる。架橋環の例は、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子および炭素−窒素基が挙げられるが、これらに限定するものではない。それは、架橋により、単環式環が三環式環へと常に変換されることに注目されたい。環が架橋される場合には、該環のために置換基は、該架橋上にも存在し得る。
ヘテロ環の例示には、アクリジニル、アゼチジニル、アゾチニル(azocinyl)、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルピリミジニル(oxazolidinylperimidinyl)、オキソインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。例えば、上記ヘテロ環などを含有する縮合環およびスピロ化合物もまた含まれる。
５〜１０員ヘテロ環の例示には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキソインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
５〜６員ヘテロ環の例示には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定するものではない。例えば上記と同義のヘテロ環を含む、縮合環およびスピロ化合物もまた、包含される。
本明細書中で用いられるように、用語「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」は、２つの縮合環を含有し、かつ炭素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子とを含有する安定な９または１０員ヘテロ環式環系を意味すると意図される。２つの縮合環のうち、１つの環は、５員ヘテロアリール環、６員ヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、各々第２の環と縮合される。第２の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、かつ５員ヘテロ環、６員ヘテロ環または炭素環(但し、第２の環が炭素環である場合には、第１の環はベンゾではない)を含む５または６員単環式環である。
二環式ヘテロ環基は、安定な構造をもたらすいずれのヘテロ原子または炭素原子でもそのペンダント基に結合され得る。得られる化合物が安定であるならば、本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、炭素または窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の全数が１を超える場合に、その時にこれらのヘテロ原子が互いに隣接しないことが好ましい。ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の全数が１を超えないことが好ましい。
二環式ヘテロ環基の例は、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロ−キノリニル、２,３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリニル、および１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
本明細書中で用いられるように、用語「芳香族ヘテロ環式基」または「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環内に少なくとも１つのヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有する置換または非置換の芳香族の５員または６員単環式基、９員または１０員二環式基および１１員〜１４員三環式基をいい、前記ヘテロ原子を含有する環は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するのが好ましい。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、１または２個の酸素または硫黄原子および／または１〜４つの窒素原子を含有することができるが、但し、各環内のヘテロ原子の全数が４以下であり、各環が少なくとも１つの炭素原子を有する。ヘテロアリール基は置換されていても、または置換されていなくてもよい。窒素原子は、置換されていても、または置換されていなくてもよい(即ち、ＮまたはＮＲ、ここで定義される場合、ＲがＨまたは別の置換基である)。窒素および硫黄のヘテロ原子は、所望により酸化されていてもよく(即ち、Ｎ→ＯおよびＳ(Ｏ)ｐ)、窒素原子は、所望により四級化されていてもよい。
二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも1つの完全な芳香族環を包含するべきであるが、他方の縮合環または複数の縮合環は、芳香族または非芳香族であってもよい。ヘテロアリール基は、任意の環のいずれかの利用可能な窒素または炭素原子と結合され得る。ヘテロアリール環系は、０、１、２または３つの置換基を含有し得る。ヘテロアリール基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンを含むが、これらに限定されない。
用語「対イオン」は、塩素イオン、臭素イオン、水酸化物イオン、酢酸イオンおよび硫酸イオンなどの負に荷電した種類の意味に用いられる。
点で描画した環が環構造の中で使用された場合、これは、環構造が、飽和、部分飽和または不飽和されていてもよいことを示す。
本明細書中で用いられるように、用語「置換された」は、少なくとも１つの水素原子が水素ではない基で置き換えられていることを意味する、ただし、通常の原子価は維持され、置換により安定な化合物が得られるものとする。置換基がケトである場合(即ち、＝Ｏ)、原子上で２つの水素が置換される。ケト置換基は芳香族部分上に存在しない。環系(例えば、炭素環式またはヘテロ環)はカルボニル基または二重結合により置換され、カルボニル基または二重結合が環の一部である(即ち、環内)ことが意図される。環の二重結合は、本明細書中で用いられるように、２つの隣接する環原子間で形成される二重結合である(例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ)。
本発明の化合物に窒素原子が存在する場合(例えば、アミン類)、これらは酸化剤(例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素)を用いる処理によりＮ−オキシド類に変換されて、本発明の別の化合物を提供できる。このため、提示かつ請求の範囲に記載の窒素原子は、この提示された窒素原子およびそのＮ−オキシド(Ｎ→Ｏ)誘導体の両方を包含すると見做される。
任意の変数が、化合物のいずれかの構成成分または式中に１回以上現れる場合、各々における規定は本明細書の別の箇所における各定義とは独立しているものとする。故に、例えば、ある基が、０〜３個のＲで置換されていることが示される場合、該基は最大３個のＲ基で適宜置換されていてもよく、Ｒ基の各々はＲの定義から独立して選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせにより安定な化合物が得られる場合においてのみ許容される。
置換基への結合が、環内の２個の原子を連結する結合を横切るように示される場合、かかる置換基はその環上の任意の原子と結合され得る。その置換基が、所与の式の化合物の残余部分とかかる置換基が結合している原子を指定することなく記載されている場合、かかる置換基は、置換基中のいずれの原子によっても結合され得る。置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせにより安定な化合物が得られる場合においてのみ許容される。
用語「医薬的に許容される」は、本明細書において、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適した、化合物、物質、組成物および/または剤形を示すように用いられる。
本明細書中で用いられるように、「医薬的に許容される塩」とは、親化合物がその酸または塩基の塩を製造することにより修飾された、開示された化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられるが、これに限定するものではない。医薬的に許容される塩とは、形成された親化合物の一般的な無毒な塩または四級アンモニウム塩(例えば、無毒な無機または有機酸から形成された塩)を含む。例えば、かかる一般的な無毒な塩は、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸など)から得られる塩；および有機酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸など)から得られる塩である。
本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部位を有する親化合物から一般的な化学的方法により合成することができる。一般的に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を化学量の適当な塩基または酸と水中または有機溶媒中、またはそれら２つの混合物中(通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルといった非水性溶媒が好ましい)で反応させることにより製造することができる。適切な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)に見出され、この開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
さらに、式Ｉの化合物は、プロドラッグの形態で存在してもよい。インビボで変換されて生理活性薬剤(即ち、式Ｉの化合物)を提供するいずれの化合物もプロドラッグであり、本発明の範囲および精神に包含される。様々な形態のプロドラッグが周知である。例えば、かかるプロドラッグ誘導体については下記を参照されたい：
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309−396, Academic Press (1985)；
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113−191, Krosgaard−Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991)；
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1−38 (1992)；
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988)；および
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)。
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて式Ｉの化合物それ自体となることによりプロドラッグとしての機能を果たす生理的に加水分解可能なエステルを形成することができる。多くの場合、加水分解は主に消化酵素の影響下において起こるため、かかるプロドラッグは、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、該エステル自体が活性である場合、または加水分解が血中で起こる場合に用いられ得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例示には、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル(例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル)、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル(例えば、メトキシシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)−メチル)、ならびに、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野で用いられるその他の公知の生理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。かかるエステルは、当分野で周知の一般的技法により製造することができる。
プロドラッグの製造は、当技術分野において周知であり、例えば、King, F.D., ed., Medicinal Chemistry：Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994)；Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley−VCH, Zurich, Switzerland (2003)；Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999)に記載される。
本発明は、本願化合物において生じる原子全ての同位体を包含することが意図される。同位体には、同じ原子数を有するが、異なる質量数を有するそれらの原子が挙げられる。一般例に従い、また制限せずに、水素の同位体には、デュートリウムおよびトリチウムが挙げられる。デュートリウムは、核内に１つの陽子および１つの中性子を有しており、通常の水素の質量の２倍を有する。デュートリウムは、例えば「２Ｈ」または「Ｄ」の記号により示されうる。それ自体で、または化合物または基を修飾するために使用される本明細書における用語「デュートリウム化」とは、炭素原子に結合された１以上の水素原子をデュートリウム原子で置換することをいう。炭素の同位体は、１３Ｃおよび１４Ｃを含む。
本発明の同位体標識された化合物は、一般に当業者に公知の慣用法によるか、または本明細書に記述した方法と同様の方法により、別途用いられる非標識化合物に代えて、適当な同位体標識化合物を使用して製造できる。かかる化合物は、例えば、医薬化合物候補が標的タンパク質または受容体に結合する能力を決定する際の、あるいはインビボまたはインビトロの生物学的受容体と結合する本発明の化合物をイメージングするための標準物および化合物として、様々な使用可能性を有する。
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な程度の純度までの単離および有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分強い化合物を示すことを意味する。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ(Ｏ)２ＨまたはＳ(Ｏ)Ｈ基を含有しないことが好ましい。
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と、１以上の有機または無機溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合が含まれる。いくつかの例において、例えば、１つまたはそれ以上の溶媒分子が結晶固形物の結晶格子に取り込まれている場合、溶媒和物は単離できる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配列および／または無秩序な配列にて存在し得る。溶媒和物は、定比または不定比量の溶媒分子を含んでよい。「溶媒和物」とは、溶液相および単離可能な溶媒和物の双方を包含する。溶媒和物の例は、水和物、エタノレート、メタノレートおよびイソプロパノレートが挙げられるが、これらに限定するものではない。溶媒和の方法は当該技術分野では周知である。
本明細書中で用いられる略語を以下のとおり規定する：「１ｘ」：１回、「２ｘ」：２回、「３ｘ」：３回、「℃」：摂氏、「ｅｑ」：当量、「ｇ」：グラム、「ｍｇ」：ミリグラム、「Ｌ」：リットル、「ｍＬ」：ミリリットル、「μＬ」：マイクロリットル、「Ｎ」：規定濃度、「Ｍ」：モル濃度、「ｍｍｏｌ」：ミリモル、「ｍｉｎ」：分、「ｈ」：時間(複数を含む)、「ｒｔ」：室温、「ＲＴ」：保持時間、「ａｔｍ」：気圧、「ｐｓｉ」：ポンド毎平方インチ、「ｃｏｎｃ．」：濃縮、「ｓａｔ」：飽和、「ＭＷ」：分子量、「ｍｐ」：融点、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」：質量分析、「ＥＳＩ」：エレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」：高解像度、「ＨＲＭＳ」：高解像度質量分析、「ＬＣＭＳ」：液体クロマトグラフィー質量分析、「ＨＰＬＣ」：高速液体クロマトグラフィー、「ＲＰ ＨＰＬＣ」：逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」：薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」：核磁気共鳴分光法、「ｎＯｅ」：核オーバーハウザー効果分光法、「１Ｈ」：プロトン、「δ」：デルタ、「ｓ」：一重線、「ｄ」：二重線、「ｔ」：三重線、「ｑ」：四重線、「ｍ」：多重線、「ｂｒ」：ブロード、「Ｈｚ」：ヘルツ、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」：当業者には周知の立体化学の記号。
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本発明の化合物を、有機合成の分野における技術者には既知の多くの方法で製造できる。
ＩＶ．生物学
インビトロアッセイ
ＲＯＣＫ阻害剤としての本発明の化合物の有効性を、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.５)、２０ｍＭ ＭｇＣｌ2、０.０１５％ Brij−35、４ｍＭ ＤＴＴ, ５μｍ ＡＴＰおよび１.５μｍ ペプチド基質(FITC−AHA−AKRRRLSSLRA−OH)を含むアッセイ(３０μＬ)で決定できる。ＤＭＳＯ中の終濃度が＜２％となるように、化合物をＤＭＳＯに溶解して、Ｒｈｏキナーゼ変種を用いて反応を開始した。インキュベーション後に、反応を、ＥＤＴＡを加えてクエンチし、リン酸化ペプチドと非リン酸化ペプチドを、LABCHIP(登録商標) 3000 Reader(Caliper Life Sciences)を用いて分離した。コントロールは、化合物を含有しないアッセイで構成され、バックグラウンドは、酵素および基質を含有するが、キナーゼ活性を阻害するために反応開始時からＥＤＴＡを含むアッセイで構成される。化合物を、用量反応形式で試験して、キナーゼ活性の阻害を、化合物の各濃度で計算した。阻害データを、曲線適合プログラムを用いて適合させてＩＣ５０；即ち、５０％のキナーゼ活性を阻害するために必要な化合物の濃度を決定した。
代表的な実施例化合物を、上記したＲＯＣＫ２アッセイで試験して、ＲＯＣＫ２阻害剤活性を有することを見出した。そのＲＯＣＫ２阻害剤活性(ＩＣ５０値)が、＜３μＭ(３０００ｎＭ)であることを見出し、以下の表Ａに示した。ＲＯＣＫ２のＩＣ５０値の範囲は、下記の通りである：ＲＯＣＫ２ ＩＣ５０：＋＋＋＋(＜５ｎＭ)＋＋＋(５〜５０ｎＭ)＋＋(５０〜２５０ｎＭ)＋(２５０〜２０００ｎＭ)。
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Ｖ．医薬組成物、製剤および組合せ
本発明の化合物を、錠剤、カプセル剤(この各々には、徐放性放出または時間放出性製剤)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップおよび乳濁液としてかかる経口投薬形態で投与できる。それらは、静脈内(ボーラスまたは点滴)、腹腔内、皮下または筋肉内形態、医薬品分野において当業者に周知の様々な投薬形態を用いる全ての形態において投与され得る。それらは、単独で投与されるが、一般的には、投与経路および標準的な医薬的実施に基づいて選択された医薬担体と共に投与される。
用語「医薬組成物」は、本発明の化合物を、少なくとも１つの更なる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、動物、特に哺乳類に生物学的に活性な薬剤を送達する分野で一般的に受け入れられている媒体、例えば、即ち、アジュバント、賦形剤または媒体(例えば、希釈剤、保存剤、増量剤、流動調節剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および調剤補助剤(dispensing agent)など)であり、投与方法および投与剤形の性質に依存する。医薬的に許容される担体は、当業者に周知の数多くの要因に従って製剤化される。これらは、例えば、製剤化される活性薬剤の種類および性質；薬剤を含む組成物が投与される対象；意図される組成物の投与経路；ならびに、標的とする治療指標が挙げられるが、これらに限定するものではない。医薬的に許容される担体は、水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は、活性薬剤に加えて数多くの異なる成分および添加物を含むことが可能であり、かかる追加成分は様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの当業者に周知の理由により製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体、およびそれらの選択に関わる要因に関する記述は、多くの容易に入手可能な情報源、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990)などに見られる。
本発明の化合物の投与レジメンは、当然のことながら、既知の要因、例えば、特定の薬剤の薬物動態学的性質、ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および程度；併用する治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに目的とする効果に依って異なる。医師または獣医は、疾患の進行を、防止、相殺または停止させるために必要な有効量を決定および処方することができる。
一般的なガイダンスとして、各活性成分の１日当たりの投与量は、目的とする効果のために使用した場合、約０.００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／体重の範囲、好ましくは約０.０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／体重／日、および最も好ましくは約０.１〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。静脈内投与で最も好ましい投与量は、持続点滴において約０.００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は、１日単回投与でもよく、あるいは１日あたりの総用量を１日に２、３または４回に分割した投与量にて投与されてもよい。
本発明の化合物は、非経口投与(例えば、静脈注射、動脈内注射、筋肉内注射、または皮下注射)により投与することもできる。静脈注射または動脈内注射を投与する場合、その投薬量を、連続的または間欠的に投与できる。さらに、この製剤は、有効医薬成分の徐放性放出を確実にする筋肉内および皮下送達用製剤として開発されてもよい。
本発明の化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所的使用、または経皮経路を介して、経皮皮膚パッチを用いて、鼻腔内形態で投与され得る。経皮送達系の形態にて投与される場合、投薬は、当然のことながら、投与計画全体をとおして間欠的というよりもむしろ連続的である。
化合物は、一般的には、適切な医薬希釈剤、賦形剤または担体(医薬担体として本明細書中において総称される)と共に前混合物にて投与される。目的の投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤およびシロップならびに従来の医薬実施との調和に関して適切に選択される。
例えば、錠剤またはカプセルの形態において経口投与のために、有効な薬剤成分を、経口にて非毒性の医薬上許容し得る不活性担体、例えば乳糖、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと共に組合され得る；液体形態での経口投与のために、該経口薬成分を、任意の経口の無毒性医薬上許容し得る不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと共に組合され得る。さらに、所望のまたは必要な場合に、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を、混合物に組み込むこともできる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはβ乳糖、コーン糖、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与形態において使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、アガー、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
本発明の化合物は、リポソーム送達系の形態、例えば小分子単層小胞、大分子単層小胞および多重膜小胞で投与され得る。リポソームを、様々なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはフォスファチジルコリンから形成できる。
本発明の化合物を、標的可能な薬剤担体として可溶性ポリマーと結合させてもよい。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンを含むことができる。さらに、本発明の化合物は、薬剤の制御放出、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレートならびにヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーを達成するのに有用な生分解可能なポリマー類と結合され得る。
投与のための適切な投薬形態(医薬組成物)は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ活性成分/投薬単位を含有してもよい。これらの医薬粗成物において、活性成分は、組成物の全重量に基づいて、約０.１〜９５重量％の量で通常存在する。
ゼラチンカプセル剤は、活性成分および粉末化担体、例えば乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有し得る。類似の希釈剤を使用して、圧縮錠剤を製造した。錠剤およびカプセル剤双方を、徐放性放出生成物として製造して、数時間にわたり医薬成分の連続放出を提供する。圧縮錠剤を、あらゆる望ましくない味を遮蔽して、大気から錠剤を保護するか、または胃腸管における選択的崩壊のために腸溶性被覆するために糖衣するか、またはフィルムコートできる。
経口投与のために液体投薬形態は、患者の許容を増強させるために、着色剤および香味剤を含有できる。
一般には、水、適切な油、生理食塩水、デキストロース(グルコース)水溶液および関係する糖溶液およびグリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールは、非経口溶液に適切な担体である。非経口投与のための溶液は、好ましくは活性成分の水可溶性塩、適切な安定化剤および必要であれば緩衝物質を含有する。抗酸化剤、例えば硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸は、単独または併用のいずれかにて、適切な安定化剤である。クエン酸およびその塩およびナトリウムＥＤＴＡもまた使用される。さらに、非経口溶液は、保存剤、例えば塩化ベンザルコニウム、メチルまたはプロピル−パラベンおよびクロロブタノールを含有できる。
本発明の化合物は、単独または１以上の別の治療薬と組み合わせて投与されてもよい。「組合せて投与される」または「組合せ治療」により、本発明の化合物および1以上の別の治療薬が、処理される哺乳類に同時に投与されることを意味する。組合せて投与される場合、各成分は、同時または異なる時点で任意の順番にて連続的に投与される。従って、各成分は、別々に、しかし所望の治療効果を提供できるように十分に近接した時間内にて投与され得る。
本発明の化合物は、標準または参照化合物として、例えばＲＯＣＫの阻害に関与する試験またはアッセイにおける品質標準または対照として有用である。かかる化合物は、市販のキットにおいて、例えばＲＯＣＫに関与する医薬探索にて使用するために提供されてもよい。例えば、本発明の化合物を、その既知の活性と未知の活性を有する化合物とを比較するアッセイにおける参照として使用することができる。これにより、アッセイが適切に行なわれていることの保証となり、比較のための基準が提供される(特に、試験化合物が参照化合物の誘導体である場合)。新規アッセイまたはプロトコールを開発する場合、本発明の化合物を使用して、その効果を試験できる。
本発明は、製品も包含する。本明細書において使用したとおり、製品には、例えば、キットおよびパッケージが含まれるが、これらに限定するものではないと意図される。本発明の製品とは、(ａ)第１の容器；(ｂ)第１の容器内に置かれる医薬組成物、ここで該組成物は本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含めた第１の治療薬を含む；および(ｃ)心血管および／または炎症疾患(先に規定したとおり)の治療に該医薬組成物を用いることができることを記載した添付文書を含む。別の実施形態において、添付文書には、医薬組成物が、心血管および／または炎症疾患を治療するために第二の治療薬と組合せて(先に規定したとおり)使用することが記述されている。製品は、さらに(ｄ)第２の容器(ここで、構成要素(ａ)および(ｂ)は第２の容器内に置かれ、および構成要素(ｃ)は第２の容器内または外に置かれる)を含んでいてもよい。第１および第２の容器内に置くとは、各容器が該アイテムをその区分内に保持することを意味する。
第１の容器は、医薬組成物を保持するために用いられる貯蔵容器である。この容器は、製造、貯蔵、輸送、および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ビン、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ(例えば、クリーム剤用)または医薬製品の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられるいずれの別の容器をも包含すると意図される。
第２の容器は、第１の容器、および適宜、添付文書を保持するために用いられるものである。第２の容器の例は、例えば、限定されないが、箱(例えば、厚紙またはプラスティック)、木箱、ダンボール箱、袋(例えば、紙製またはプラスティックの袋)、ポーチおよびサックである。添付文書は、第１の容器の外側に物理的に、例えば、テープ、接着剤、ホッチキス、または別の接着方法で取付けてもよく、あるいは、第１の容器に物理的接着方法で取付けることなく第２の容器内に存在してもよい。別法として、添付文書は、第２の容器の外側に位置していてもよい。第２の容器の外側に位置する場合、添付文書は、テープ、接着剤、ホッチキス、または別の接着方法で物理的に取付けられていることが望ましい。別法として、添付文書は、物理的に接触せずに第２の容器の外側に近接して、あるいは接触して存在していてもよい。
添付文書は、第１の容器内に置かれる医薬組成物に関する情報を記載したラベル、タグ、マーカーなどである。記載される情報は、通常、該製品が販売される地域を統括する規制当局(例えば、アメリカ食品医薬品局)により決定される。好ましくは、添付文書には、特にどの医薬組成物が認可されているかの表示が記載される。添付文書は、その上またはその内部に含まれる情報が読めるなら、いずれの素材で出来ていてもよい。好ましくは、添付文書は、目的の情報が、素材上に形成される(例えば、印刷または貼付)ような印刷可能な素材(例えば、紙、プラスティック、ボール紙、ホイル、片面粘着紙または片面粘着プラスティックなど)である。
本発明のその他の態様は、以下の実施例の記載により明らかとなるが、それらは本発明の説明のために提供されるものであり、本発明を限定するものではない。以下の実施例は、本明細書に記載方法を用いて、製造、単離および特徴付与される。
ＶＩ．スキームを含めた一般的な合成
本発明の化合物は、有機化学の当業者に利用できる方法により合成され得る(Maffrand, J.P. et al., Heterocycles, 16(1):35−37(1981))。本発明の化合物を製造するための一般的な合成スキームを以下に説明する。これらのスキームは、説明のためのものであり、本明細書に開示した化合物を製造するために使用できる当分野の技術の可能性を制限することを意味しない。本発明の化合物を製造するための様々な方法は、当業者には明らかであろう。さらに、合成における様々な工程を、目的とする化合物または化合物を得るために別の順番で実施してもよい。
一般的スキームに記述した方法により製造した本発明の化合物の例を、後記の中間体および実施例のセクションに示した。ホモキラルの例示の製造を、当業者には既知の技術により実施した。例えば、ホモキラル化合物を、ラセミ生成物の、キラル相分取ＨＰＬＣによる分離により製造できる。別法として、実施例の化合物を、既知の方法により製造して、エナンチオマーを多く含む生成物を得ることができる。これらのものは、変換に関するジアステレオ選択性を制御するように機能するラセミ中間体に、キラル助剤官能基を導入することで、キラル助剤の解裂によりエナンチオを多く含む生成物を提供する。
本発明の化合物を、有機合成の分野において当業者には既知の多くの方法で製造できる。本発明の化合物を、有機合成分野において周知の合成方法または当業者には認識されるようなその変法と共に、以下に記述した方法を用いて合成できる。好ましい方法を、下記に述べるがこれらに限定するものではない。反応は、試薬および用いられる物質に適切で、かつ有効な変換のために適切な溶媒または溶媒混合物中で実施される。分子に存在する官能基が、提示された変換に適合しなければならないことは、有機合成の分野の当業者により理解されるであろう。これにより、本発明の目的の化合物を得るために、合成工程の順序を改変する判断か、またはさらに別の１つの特定のプロセススキームを選択する判断が、時には必要とされ得る。
また、この分野のいずれの合成経路の計画においても別の主流の判断が、本願に記載の化合物に存在する反応性官能基の保護のために用いられる保護基の賢明な選択であることが認識されるであろう。Greeneら(Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley−Interscience(2006))により、熟練した実践者のための多くの別法についての信頼できる説明が記載されている。
スキーム１
Figure 2019517475
スキーム１は、フェニルカルバメート１ａからの化合物１ｅの合成を示す。フェニルカルバメート１ａは、購入し得るか、または既知の方法により製造され得る。ヒドラジンを用いる１ａの処理により、ヒドラジンカルボキシアミド１ｂを得る。購入し得るか、または既知の方法により製造されるアミジン１ｃを用いる１ｂの反応により、トリアゾロン１ｄを得る。塩基、例えばＫ２ＣＯ３またはＮａＨを用いる中間体１ｄの処理、次いで求電子試薬Ｒ’−Ｘの添加により、中間体１ｅを得る。この時点で、置換基ＲおよびＲ’は、更に官能化され得る。
Figure 2019517475
スキーム２は、トリアゾロン１ｄに関する別の合成を示しており、トリアゾロン１ｄは、ｐＴＳＡの存在下において、アニリンまたはヘテロアリールアミン２ａ、メチルヒドラジンカルボキシレート２ｂおよび適切なトリエトキシアルカン(２ｃ)の反応から製造され得る。
スキーム３
Figure 2019517475
スキーム３は、購入し得るか、または既知の方法により製造され得るヒドラジン３ａからのトリアゾロン３ｅの合成を示す。酸、例えばＨＣｌ水溶液の存在下において、２−オキソ酢酸３ｂを用いる３ａの反応により、ヒドラゾン酢酸３ｃを得た。ジフェニルホスホリルアジドを用いる中間体３ｃの環化により、トリアゾロン３ｄを得る。塩基、例えばＫ２ＣＯ３またはＮａＨを用いる中間体３ｄの処理、その後の求電子試薬Ｒ'−Ｘの添加により、中間体３ｅを得た。この時点で、置換基ＲおよびＲ'は、更に官能化され得る。
スキーム４
Figure 2019517475
スキーム４は、アリールジアゾニウム塩４ａおよびエチル ２−クロロ−３−オキソブタノエート４ｂからのトリアゾロン３ｅの別の合成を示す。酢酸ナトリウムの存在下における４ａおよび４ｂの反応により、ヒドラゾン４ｃを得る。塩基、例えばＫＯＨの存在において、チアゾリジン−２,４−ジオンを用いる４ｃの処理により、トリアゾロン４ｅを得る。塩基、例えばＫ２ＣＯ３またはＮａＨを用いる中間体４ｅの処理、その後の求電子試薬Ｒ'−Ｘの添加により、中間体４ｆを得る。この時点で、エステル基は、以下に限定するものではないが、複数経路において化合物３ｅへと官能化され得る。例えば、４ｆは、アルコールに還元され、酸へと加水分解され得る(適宜、更なる処理、例えばアミド形成を用いる)、グリニャール試薬との反応により、三級アルコールまたはアルデヒドに還元され、次いで還元的アミン化により、アミンを得る。さらに、この時点で、置換基ＲおよびＲ'は、更に官能化され得る。
スキーム５
Figure 2019517475
スキーム５は、アニリンまたはヘテロアリールアミン２ａからのテトラゾロン５ｃの合成を示す。この出発物質は、購入され得るか、または既知の方法により製造される。塩基、例えばＴＥＡまたはＤＩＥＡの存在下において、トリホスゲンまたはホスゲンを用いる２ａの反応により、イソシアネート５ａを得る。アジドトリメチルシランおよびトリメチルシリルクロリドと、５ａとの処理により、テトラゾロン５ｂを得る。塩基、例えばＫ２ＣＯ３またはＮａＨを用いる中間体５ｂの処理、その後の求電子試薬Ｒ'−Ｘの添加により、中間体５ｃを得る。
スキーム６
Figure 2019517475
スキーム６は、化合物１ｅ、３ｅおよび５ｃから２つ合成経路を経て、"ｈｅｔ"がヘテロアリール基である化合物６ｂの合成を示す。開始物質のアリールまたはヘテロアリールハライドは、ヘテロアリールボロン酸またはボロネートエステルとカップリングされ、６ｂを得る。この反応は、試薬、例えばＰｄ(Ｐｈ３)４または第二世代Ｘｐｈｏｓ触媒および塩基、例えば炭酸水素ナトリウムまたはリン酸カリウムを用いる鈴木カップリングを介して進行する。あるいは、化合物１ｅ、３ｅおよび５ｃは、ボロン試薬、例えばビス(ピナコラト)ジボロン、ならびに触媒、例えばＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)を用いて、ボロン酸またはボロン酸エステル６ａに変換される。次いで、６ａは、鈴木クロスカップリングにより、ヘテロアリールハライド(ｈｅｔ−Ｘ)とカップリングされ、化合物６ｂを得る。
中間体および最終生成物の精製を、順相または逆相クロマトグラフィーのいずれかにより行った。順相クロマトグラフィーを、別段の記載が無ければ、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃまたはＤＣＭおよびＭｅＯＨのいずれかのグラジエントを用いて溶出するプレパックＳｉＯ２カートリッジを用いて行った。逆相分取ＨＰＬＣを、溶媒Ａ(９０％Ｈ２Ｏ，１０％ＭｅＯＨ，０.１％ＴＦＡ)および溶媒Ｂ(１０％Ｈ２Ｏ，９０％ＭｅＯＨ，０.１％ＴＦＡ，ＵＶ２２０ｎｍ)のグラジエント、溶媒Ａ(９０％Ｈ２Ｏ，１０％ＡＣＮ，０.１％ＴＦＡ)および溶媒Ｂ(１０％Ｈ２Ｏ，９０％ＡＣＮ，０.１％ＴＦＡ，ＵＶ２２０ｎｍ)のグラジエントあるいは溶媒Ａ(９８％Ｈ２Ｏ，２％ＡＣＮ，０.０５％ＴＦＡ)および溶媒Ｂ(９８％ＡＣＮ，２％Ｈ２Ｏ，０.０５％ＴＦＡ，ＵＶ２２０ｎｍ)のグラジエントを用いて溶出するＣ１８カラム (または) SunFire Prep C18 OBD 5μ 30×100mmを、２５分間の０〜１００％Ｂのグラジエントにより行った。Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ９０：１０：０.１。Ｂ＝ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ ９０：１０：０.１。
別段の記載が無ければ、最終生成物の分析を、逆相分析ＨＰＬＣにより行った。
方法Ａ：Ascentis Express C18 (50×2.1 mm, 2.7 μm), Ａ：５％ＡＣＮ−９５％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ；Ｂ：９５％ＡＣＮ−５％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ；波長２２０ｎｍ；流速１.１ｍＬ／分；グラジエント時間０〜３分；０〜１００％Ｂ，Ｔ＝５０℃。
方法Ｂ：Ascentis Express C18 (50×2.1 mm, 2.7 μm), Ａ：５％ＡＣＮ−９５％Ｈ２Ｏ−０.０５％ＴＦＡ；Ｂ：９５％ＡＣＮ−５％Ｈ２Ｏ−０.０５％ＴＦＡ；波長２２０ｎｍ；流速１.１ｍＬ／分；グラジエント時間０〜３分；０〜１００％Ｂ，Ｔ＝５０℃。
中間体１
４−(４−ブロモフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(Ｈ)−オン
Figure 2019517475
中間体１ａ
フェニル(４−ブロモフェニル)カルバメートの製造
Figure 2019517475
４−ブロモアニリン(２００ｍｇ，１.１６ｍｍｏｌ)およびピリジン(０.０９４ｍＬ, １.１６ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(１０ｍＬ)の溶液に、０℃で、フェニルクロロホルメート(２１８ｍｇ，１.４０ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、３時間室温で攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭ(１００ｍＬ)で希釈して、水およびブラインで洗った。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、濃縮して、フェニル(４−ブロモフェニル)カルバメート(３２０ｍｇ，９１％収率)を、無色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２９４.３(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, クロロホルム−ｄ) δ ｐｐｍ ７.３１−７.４９(ｍ, ５Ｈ)，７.２２−７.２９(ｍ, ２Ｈ)，７.１４−７.２１(ｍ, ２Ｈ)，６.９２(ｂｒ, Ｓ, １Ｈ).
中間体１ｂ
Ｎ−(４−ブロモフェニル)ヒドラジンカルボキサミドの製造
Figure 2019517475
フェニル(４−ブロモフェニル)カーボネート(３００ｍｇ，１.０２７ｍｍｏｌ)およびヒドラジン(０.０３５ｍＬ, １.１３０ｍｍｏｌ)／ジエチレングリコールジメチルエーテル(３ｍＬ)の溶液を、２４時間室温で攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭ(１００ｍＬ)で希釈して、水およびブラインで洗った。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、濃縮した。残留物を、エーテル(２０ｍＬ)で洗い、Ｎ−(４−ブロモフェニル)ヒドラジンカルボキサミド(５５ｍｇ，２３％収率)を、無色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２３２.４(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ｐｐｍ ８.７６(ｓ, １Ｈ)，７.４４−７.６２(ｍ, ３Ｈ)，７.３１−７.４３(ｍ, ３Ｈ)，４.３６(ｂｒ. ｓ, ２Ｈ).
中間体１
４−(４−ブロモフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オンの製造
Figure 2019517475
ＤＭＦ(２ｍＬ)中のＮ−(４−ブロモフェニル)ヒドラジンカルボキサミド(５０ｍｇ，０.２１７ｍｍｏｌ)、ホルムアミジン酢酸塩(６７.９ｍｇ，０.６５２ｍｍｏｌ)および酢酸(１ｍＬ)の混合物を、終夜攪拌した。混合物を濃縮して、残留物を得て、これを冷水(３０ｍＬ)で希釈して、２０分間攪拌して、無色沈殿物を得て、これを濾過により回収して、乾燥させて、４−(４−ブロモフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン(４１ｍｇ，７９％収率)を、無色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２３９.９(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ｐｐｍ １１.９９(ｂｒ, ｓ, １Ｈ)), ８.４１(ｓ, １Ｈ), ７.７０(ｓ, ４Ｈ).
中間体２
４−(４−ブロモ−３−メトキシフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オンの製造
Figure 2019517475
ＤＭＦ(５ｍＬ)中のＮ−(４−ブロモ−３−メトキシフェニル)ヒドラジンカルボキサミド(２００ｍｇ，０.７６９ｍｍｏｌ)、ホルムアミジン酢酸塩(２４０ｍｇ，２.３０７ｍｍｏｌ)および酢酸(３ｍＬ)の溶液を、終夜攪拌した。混合物を濃縮した。得られる残留物を、冷水(３０ｍＬ)で希釈して、２０分間攪拌して、白色沈殿物を得る。沈殿物を、回収して、乾燥させて、４−(４−ブロモ−３−メトキシフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン(１８０ｍｇ，６５％収率)を、無色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２６９.９(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ｐｐｍ １２.０５(ｂｒ, ｓ, １Ｈ)), ８.４５(ｓ, １Ｈ), ７.７０−７.６８(ｄ, Ｊ＝８.４Ｈｚ, １Ｈ), ７,４９−７.４８(ｄ, Ｊ＝２.４Ｈｚ,１Ｈ), ７.３０−７.２７(ｍ,１Ｈ)，３.９０(ｓ, ３Ｈ).
中間体３
４−(４−ブロモ−２−メトキシフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オンの製造
Figure 2019517475
ＤＭＦ(５ｍＬ)中のＮ−(４−ブロモ−２−メトキシフェニル)ヒドラジンカルボキサミド(２００ｍｇ，０.７６９ｍｍｏｌ)、ホルムアミジン酢酸塩(２４０ｍｇ，２.３１ｍｍｏｌ)および酢酸(３ｍＬ)の溶液を、終夜攪拌した。混合物を濃縮した。得られる残留物を、冷水(３０ｍＬ)で希釈して、２０分間攪拌して、白色沈殿物を得た。沈殿物を、濾過により回収して、乾燥させて、４−(４−ブロモ−２−メトキシフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン(１９０ｍｇ，６９％収率)を、無色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２７１.９(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ｐｐｍ １１.８２(ｂｒ, ｓ, １Ｈ)), ７.９９(ｓ, １Ｈ), ７.４４−７.４３(ｄ, Ｊ＝２.０Ｈｚ, １Ｈ), ７.３９−７.３７(ｄ, Ｊ＝８.４Ｈｚ, １Ｈ), ７.２８−７.２６(ｍ,１Ｈ), ３.８６(ｓ, ３Ｈ).
中間体４
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン
Figure 2019517475
中間体４ａ
(Ｅ)−２−(２−(４−ブロモフェニル)ヒドラゾノ)酢酸の製造
Figure 2019517475
２０％ＨＣｌ(３０ｍＬ)中の(４−ブロモフェニル)ヒドラジン塩酸塩(２.０ｇ，８.９５ｍｍｏｌ)および２−オキソ酢酸(０.７９５ｇ，１０.７ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で３時間攪拌した。得られた黄色の固体を、濾過により回収して、水(２０ｍＬ)で洗い、乾燥させて、目的の化合物を、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２４４.８(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ｐｐｍ １１.２５５(ｓ, １Ｈ), ７.４６−７.４１(ｍ, ２Ｈ), ７.１４−７.１３(ｄ, Ｊ＝１.２, １Ｈ), ７.０８−７.０４(ｍ, ２Ｈ).
中間体４
１−(４−ブロモフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オンの製造
Figure 2019517475
トルエン(１０ｍＬ)中の(Ｅ)−２−(２−(４−ブロモフェニル)ヒドラゾノ)酢酸(１.５０ｇ，６.１７ｍｍｏｌ)、ＴＥＡ(２.５８ｍＬ, １８.５ｍｍｏｌ)およびジフェニルホスホリルアジド(１.９９ｍＬ, ９.２６ｍｍｏｌ)の溶液を、１２０℃で１時間攪拌した。混合物を、室温に冷却して、エバポレートした。得られる赤味を帯びた残留物を、酢酸エチル(３００ｍＬ)で希釈した。溶液を、飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。得られる固体を、ヘキサン(１００ｍＬ)およびエーテル(１００ｍＬ)で洗い、１−(４−ブロモフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン(１.１ｇ)を得て、これをさらなる精製をせずに以下の工程で使用した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２４１.９(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ｐｐｍ １２.０５(ｓ, １Ｈ), ８.１４(ｓ, １Ｈ), ７.９０−７.８５(ｍ, ２Ｈ), ７.６５−７.６０(ｍ, ２Ｈ).
中間体５
１−(４−ブロモ−３−メトキシフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オンの製造
Figure 2019517475
トルエン(１０ｍＬ)中の(Ｅ)−２−(２−(４−ブロモ−３−メトキシフェニル)ヒドラゾノ)酢酸(１.２０ｇ，４.３９ｍｍｏｌ)、ＴＥＡ(１.８４ｍＬ, １３.２ｍｍｏｌ)およびジフェニルホスホリルアジド(１.４２ｍＬ, ６.５９ｍｍｏｌ)溶液を、１２０℃で１時間攪拌した。混合物を、室温に冷却して、エバポレートした。得られる赤味を帯びた残留物を、酢酸エチル(３００ｍＬ)で希釈した。溶液を、飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。得られる固体を、ヘキサン(１００ｍＬ)およびエーテル(１００ｍＬ)で洗い、１−(４−ブロモ−３−メトキシフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン(０.８ｇ)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２７２.０(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ｐｐｍ １２.０８(ｂｒ, ｓ, １Ｈ)), ８.１５(ｓ, １Ｈ), ７.７０−７.６８(ｄ, Ｊ＝８.４Ｈｚ, １Ｈ), ７,４９−７.４８(ｄ, Ｊ＝２.４Ｈｚ, １Ｈ), ７.３０−７.２７(ｍ, １Ｈ), ３.９０(ｓ, ３Ｈ).
中間体６
１−(４−ブロモ−３−エチルフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オンの製造
Figure 2019517475
 トルエン(１０ｍＬ)中の(Ｅ)−２−(２−(４−ブロモ−３−メトキシフェニル)ヒドラゾノ)酢酸(１.２０ｇ，４.３９ｍｍｏｌ)、ＴＥＡ(１.８４ｍＬ, １３.２ｍｍｏｌ)およびジフェニルホスホリルアジド(１.４２ｍＬ, ６.５９ｍｍｏｌ)の溶液を、１２０℃で１時間攪拌した。混合物を、室温に冷却して、エバポレートした。得られる赤味を帯びた残留物を、酢酸エチル(３００ｍＬ)で希釈した。溶液を、飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。得られる固体を、ヘキサン(１００ｍＬ)およびエーテル(１００ｍＬ)で洗い、１−(４−ブロモ−３−メトキシフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン(０.８ｇ)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２７２.０(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ｐｐｍ １２.０８(ｂｒ, ｓ, １Ｈ)), ８.１５(ｓ, １Ｈ), ７.７０−７.６８(ｄ, Ｊ＝８.４Ｈｚ, １Ｈ), ７,４９−７.４８(ｄ, Ｊ＝２.４Ｈｚ,１Ｈ), ７.３０−７.２７(ｍ,１Ｈ), ３.９０(ｓ, ３Ｈ).
中間体７
４−(４−ブロモフェニル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オンの製造
Figure 2019517475
ｎ−ブタノール(３０ｍＬ)中の４−ブロモアニリン(３.０ｇ，１７.４ｍｍｏｌ)、メチルヒドラジンカルボキシレート(１.８９ｇ，２０.９３ｍｍｏｌ)、１,１,１−トリエトキシエタン(３.３９ｇ，２０.９ｍｍｏｌ)およびｐ−ＴｓＯＨ(０.２０ｇ，１.０５ｍｍｏｌ)の溶液を、２４時間還流した。混合物を、室温に冷却して、濃縮した。得られる残留物を、酢酸エチルおよび冷水にて分割した。水層を、酢酸エチル(３ｘ５０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(２０ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、濃縮した。得られた黄色の固体を、石油エーテル(５０ｍＬ)中で２０分間攪拌した。固体生成物を、濾過により回収して、乾燥させて、４−(４−ブロモフェニル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン(２.５ｇ，４０％収率)を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２５６.４(Ｍ＋Ｈ)＋
中間体８
４−(４−ブロモ−２−メトキシフェニル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オンの製造
Figure 2019517475
ｎ−ブタノール(１５ｍＬ)中の４−ブロモ−２−メトキシアニリン(１.０ｇ，４.９５ｍｍｏｌ)、メチル ヒドラジンカルボキシレート(０.５３５ｇ，５.９４ｍｍｏｌ)、１,１,１−トリエトキシエタン(０.９６３ｇ，５.９４ｍｍｏｌ)およびｐ−ＴｓＯＨ(０.１０ｇ，０.５２６ｍｍｏｌ)の溶液を、２４時間還流した。混合物を、室温に冷却して、濃縮した。得られる残留物を、酢酸エチルおよび冷水にて分割した。水層を、酢酸エチル(３ｘ５０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(２０ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、濃縮した。得られた黄色の固体を、２０分間、石油エーテル(５０ｍＬ)中で攪拌した。固体生成物を、濾過により回収して、乾燥させて、４−(４−ブロモ−２−メトキシフェニル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン(２５０ｍｇ，１６％収率)を、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２８５.９(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ｐｐｍ １１.４５(ｓ, １Ｈ), ７.４４(ｓ, １Ｈ), ７.２８６−７.２８２(ｄ, Ｊ＝１.６, ２Ｈ), ３.８２(ｓ, ３Ｈ), １.８９(ｓ, ３Ｈ).
中間体９
４−(４−ブロモ−３−メトキシフェニル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オンの製造
Figure 2019517475
ｎ−ブタノール(７ｍＬ)中のアセトアミジン塩酸塩(０.７２７ｇ，７.６９ｍｍｏｌ)、酢酸ナトリウム(０.６３１ｇ，７.６９ｍｍｏｌ)の溶液を、３０分間攪拌して、不均一な混合物を得て、これをセライトパッドを通して濾過した。濾液を、Ｎ−(４−ブロモ−３−メトキシフェニル)ヒドラジンカルボキサミド(１.０ｇ，３.８４ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(１０ｍＬ)の溶液に加えて、反応混合物を、１３０℃で終夜加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、濃縮した。得られる残留物を、酢酸エチルおよび冷水にて分割した。水層を、酢酸エチル(３ｘ５０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、濃縮した。得られた黄色の固体を、２０分間、石油エーテル(５０ｍＬ)中で攪拌した。固体生成物を、濾過により回収して、乾燥させて、４−(４−ブロモ−３−メトキシフェニル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン(６００ｍｇ，５２％収率)を、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２８４.０(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ｐｐｍ １１.６３(ｓ, １Ｈ), ７.７３−７.７０(ｄ, Ｊ＝１１.２, １Ｈ), ７.２０−７.１９(ｄ, Ｊ＝３.２, １Ｈ), ７.１０−７.０７(ｄ, Ｊ＝１１.２, １Ｈ), ６.９７−６.９３(ｍ, １Ｈ), ３.８７(ｓ, ３Ｈ), ２.０４(ｓ, ３Ｈ).
中間体１０
１−(４−ブロモフェニル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン
Figure 2019517475
中間体１０ａ
(Ｅ)−２−(２−(４−ブロモフェニル)ヒドラゾノ)プロパン酸の製造
Figure 2019517475
２０％ＨＣｌ(３０ｍＬ)中の(４−ブロモフェニル)ヒドラジン塩酸塩(２.０ｇ，８.９５ｍｍｏｌ)、２−オキソプロパン酸(０.９４６ｇ，１０.７ｍｍｏｌ)の溶液を、ｒｔで３時間攪拌して、黄色の懸濁液を得た。固体を、濾過により回収して、水(２０ｍＬ)で洗い、乾燥させて、(Ｅ)−２−(２−(４−ブロモフェニル)ヒドラゾノ)プロパン酸(２.０ｇ，８４％収率)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２５６.９(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ｐｐｍ １２.０４(ｂｒ, ｓ. １Ｈ), ９.８５(ｓ, １Ｈ), ７.４３−７.３９(ｍ, ２Ｈ), ７.３２−７.２８(ｍ, ２Ｈ), ２.０２(ｓ, ３Ｈ).
中間体１０
１−(４−ブロモフェニル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オンの製造
Figure 2019517475
トルエン(１０ｍＬ)中の(Ｅ)−２−(２−(４−ブロモフェニル)ヒドラゾノ)プロパン酸(１.５ｇ，５.８３ｍｍｏｌ)、ＴＥＡ(２.４４ｍＬ, １７.５ｍｍｏｌ)およびジフェニルホスホリルアジド(１.８８ｍＬ, ８.７５ｍｍｏｌ)の溶液を、１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を、ｒｔに冷却して、エバポレートした。残留物を、酢酸エチル(３００ｍＬ)に溶解して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。得られる固体を、ヘキサン(１００ｍＬ)およびエーテル(１００ｍＬ)で洗い、１−(４−ブロモフェニル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン(１.４ｇ，８９％収率)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２５５.９(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ｐｐｍ １１.８７(ｂｒ, ｓ. １Ｈ), ７.８６−７.８２(ｍ, ２Ｈ), ７.６１−７.５８(ｍ, ２Ｈ), ２.１７(ｓ, ３Ｈ).
中間体１１
１−(４−ブロモ−３−メトキシフェニル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オンの製造
Figure 2019517475
トルエン(１０ｍＬ)中の(Ｅ)−２−(２−(４−ブロモ−３−メトキシフェニル)ヒドラゾノ)プロパン酸(２.０ｇ，６.９７ｍｍｏｌ)、ＴＥＡ(２.９１ｍＬ, ２０.９ｍｍｏｌ)およびジフェニルホスホリルアジド(２.２５ｍＬ, １０.５ｍｍｏｌ)の溶液を、１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を、ｒｔに冷却して、エバポレートした。残留物を、酢酸エチル(３００ｍＬ)に溶解して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。得られる固体を、ヘキサン(１００ｍＬ)およびエーテル(１００ｍＬ)で洗い、１−(４−ブロモ−３−メトキシフェニル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン(１.５ｇ，７４％収率)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２８６.０(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ｐｐｍ １１.９２(ｂｒ, ｓ. １Ｈ), ７.６３−７.５８(ｍ, ２Ｈ), ７.４８−７.４５(ｍ, １Ｈ), ３.８７(ｓ, ３Ｈ), ２.１８(ｓ, ３Ｈ).
中間体１２
１−(４−ブロモ−３−エチルフェニル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オンの製造
Figure 2019517475
トルエン(１０ｍＬ)中の(Ｅ)−２−(２−(４−ブロモ−３−エチルフェニル)ヒドラゾノ)プロパン酸(３.０ｇ，１０.５ｍｍｏｌ)、ＴＥＡ(４.４０ｍＬ, ３１.６ｍｍｏｌ)およびジフェニルホスホリルアジド(３.３９ｍＬ, １５.８ｍｍｏｌ)の溶液を、１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を、ｒｔに冷却して、エバポレートした。残留物を、酢酸エチル(３００ｍＬ)に溶解して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。得られる固体を、ヘキサン(１００ｍＬ)およびエーテル(１００ｍＬ)で洗い、１−(４−ブロモ−３−エチルフェニル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン(２.５ｇ，７６％収率)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２８２.０(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ｐｐｍ １１.８８(ｂｒ, ｓ., １Ｈ), ７.８５−７.８４(ｄ, Ｊ＝２.４Ｈｚ,１Ｈ), ７.７０−７.６７(ｍ, １Ｈ), ７.６１−７.５８(ｄ, Ｊ＝８.８Ｈｚ, １Ｈ), ２.７６−２.６８(ｑ, Ｊ＝１０Ｈｚ, ２Ｈ), ２.１７(ｓ, ３Ｈ), １.２０−１.１８(ｔ, Ｊ＝５.２Ｈｚ, ３Ｈ).
中間体１３
エチル １−(４−ブロモフェニル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキシレート
Figure 2019517475
中間体１３ａ
(Ｅ)−エチル ２−(２−(４−ブロモフェニル)ヒドラゾノ)−２−クロロアセテートの製造
Figure 2019517475
４−ブロモベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボーレート(２.０ｇ，１０.９ｍｍｏｌ)／水(１０ｍＬ)の溶液に、０℃で、エタノール(５ｍＬ)中のエチル ２−クロロ−３−オキソブタノエート(１.９７ｇ，１２.０ｍｍｏｌ)および酢酸ナトリウム(１.７８ｇ，２１.７ｍｍｏｌ)を加えた。３０分間撹拌の後に、得られる懸濁液を濾過して、回収した固体を乾燥させて、(Ｅ)−エチル ２−(２−(４−ブロモフェニル)ヒドラゾノ)−２−クロロアセテート(２.２ｇ，６６％収率)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３０４.９(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ｐｐｍ １０.６６(ｓ, １Ｈ), ７.５２−７.４９(ｄ. Ｊ＝１１.６Ｈｚ, ２Ｈ), ７.３１−７.２８(ｄ, Ｊ＝１２Ｈｚ, ２Ｈ), ４.３２−４.２７(ｑ, Ｊ＝９.２Ｈｚ, ２Ｈ), １.３１−１.２７(ｔ, Ｊ＝９.６Ｈｚ, ３Ｈ).
中間体１３
エチル １−(４−ブロモフェニル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキシレートの製造
Figure 2019517475
エタノール(２０ｍＬ)中の(Ｅ)−エチル ２−(２−(４−ブロモフェニル)ヒドラゾノ)−２−クロロアセテート(２.０ｇ，６.５５ｍｍｏｌ)、チアゾリジン−２,４−ジオン(０.９２ｇ，７.８５ｍｍｏｌ)の溶液に、ＫＯＨ(０.７３４ｇ，１３.１ｍｍｏｌ)を加えた。形成した黄色の溶液を、７７℃で２時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却して、エバポレートした。残留物を、１.５Ｎ ＨＣｌ(２０ｍＬ)で酸性化して、黄色の固体を得て、これを濾過により回収した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーで精製して(２０％酢酸エチル／石油エーテル)、１−(４−ブロモフェニル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキシレート(５００ｍｇ，２４％収率)を褐色の固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３１１.９(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ｐｐｍ １３.０７(ｓ, １Ｈ), ７.５２−７.４９(ｄ. Ｊ＝１１.６Ｈｚ, ２Ｈ), ７.３１−７.２８(ｄ. Ｊ＝１２Ｈｚ, ２Ｈ), ４.３２−４.２７(ｑ, Ｊ＝９.２Ｈｚ, ２Ｈ), １.３１−１.２７(ｔ, Ｊ＝９.６Ｈｚ, ３Ｈ).
中間体１４
１−(４−ブロモフェニル)−３−(ヒドロキシメチル)−４−(３−メトキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン
Figure 2019517475
中間体１４ａ
エチル １−(４−ブロモフェニル)−４−(３−メトキシベンジル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキシレートの製造
Figure 2019517475
ＤＭＦ(３ｍＬ)中のエチル １−(４−ブロモフェニル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキシレート(２００ｍｇ，０.６４１ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(１７７ｍｇ，１.２８ｍｍｏｌ)の溶液に、１−(ブロモメチル)−３−メトキシベンゼン(１４２ｍｇ，０.７０５ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、２時間攪拌して、次いでＤＣＭ(２００ｍＬ)で希釈した。溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーで精製して[１５％酢酸エチル／石油エーテル］、エチル １−(４−ブロモフェニル)−４−(３−メトキシベンジル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキシレート(１７０ｍｇ，６０％収率)を、黄色の固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：４３２.０(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ｐｐｍ ７.９７−７.９４(ｍ, ２Ｈ), ７.５９−７.５６(ｍ, ２Ｈ), ７.２８−７.２６(ｍ, １Ｈ), ７.０１−７.９８(ｍ, ２Ｈ), ６.８７−６.８３(ｍ, １Ｈ), ５.２９(ｓ, ２Ｈ), ４.４７−４.４４(ｑ, Ｊ＝９.２Ｈｚ, ２Ｈ), ３.８０(ｓ, ３Ｈ), １.４３−１.３９(ｔ, Ｊ＝９.６Ｈｚ, ３Ｈ).
中間体１４
１−(４−ブロモフェニル)−３−(ヒドロキシメチル)−４−(３−メトキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オンの製造
Figure 2019517475
ＴＨＦ(７ｍＬ)およびＭｅＯＨ(３ｍＬ)中のエチル １−(４−ブロモフェニル)−４−(３−メトキシベンジル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキシレート(５０ｍｇ，０.１１６ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４(４.４ｍｇ，０.１１６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、ＲＴまで温めて、ＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下にて濃縮して、黄色の固体を得て、これをＤＣＭおよび１０％ＮＨ４Ｃｌ溶液の間に分割した。水層を、ＤＣＭ(３ｘ２０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、減圧濃縮して、１−(４−ブロモフェニル)−３−(ヒドロキシメチル)−４−(３−メトキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン(４０ｍｇ，８４％収率)を、黄色の固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３９０.０(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ｐｐｍ ７.９２.７.８９(ｄ, Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ), ７.５５−７.５２(ｄ, Ｊ＝１１.６Ｈｚ, ２Ｈ), ７.３０−７.２６(ｍ, １Ｈ), ６.９４−６.８４(ｍ, ３Ｈ), ４.９９(ｓ, ２Ｈ), ４.５１−４.４９(ｄ, Ｊ＝８.４Ｈｚ, ２Ｈ), ３.７９(ｓ, ３Ｈ).
中間体１５
１−(４−ブロモフェニル)−４−(３−フルオロ−５−メトキシベンジル)−３−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オンの製造
Figure 2019517475
エチル １−(４−ブロモフェニル)−４−(３−フルオロ−５−メトキシベンジル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキシレート(１００ｍｇ，０.２２２ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(５ｍＬ)の溶液に、０℃で、メチルマグネシウムブロミド(ＴＨＦ中で３Ｍ)(０.２２２ｍＬ,０.６６６ｍｍｏｌ)の溶液を滴加した。反応混合物を、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液(３０ｍＬ)でクエンチした。該層を分離して、水層を、酢酸エチル(３ｘ５０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(２５ｍＬ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーで精製して[５％〜３０％の酢酸エチル／石油エーテル］、１−(４−ブロモフェニル)−４−(３−フルオロ−５−メトキシベンジル)−３−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン(６０ｍｇ，６２％収率)を、黄色のガム状固体として得て、これを更なる精製をせずに使用した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：４３６.２(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ｐｐｍ ７.９６−７.９３(ｍ, ２Ｈ), ７.５７−７.５３(ｍ, ２Ｈ), ６.６６−６.５１(ｍ, ３Ｈ), ５.１９(ｓ, ２Ｈ), ３.８３(ｓ, ３Ｈ), １.５２(ｓ, ６Ｈ).
中間体１６
１−(４−ブロモフェニル)−３−((ジメチルアミノ)メチル)−４−(３−メトキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン
Figure 2019517475
中間体１６ａ
１−(４−ブロモフェニル)−３−(クロロメチル)−４−(３−メトキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オンの製造
Figure 2019517475
ＤＣＭ(１０ｍＬ)および一滴のＤＭＦ中の１−(４−ブロモフェニル)−３−(ヒドロキシメチル)−４−(３−メトキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン(４２０ｍｇ，１.０８ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で、ＳＯＣｌ２(０.０７９ｍＬ, １.０８ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、ｒｔに温めて、３時間撹拌した。混合物を、ＤＣＭ(１００ｍＬ)で希釈して、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液およびブラインで洗った。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、濃縮して、１−(４−ブロモフェニル)−３−(クロロメチル)−４−(３−メトキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン(４００ｍｇ，９１％収率)を、黄色の固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：４０８(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ｐｐｍ ７.９２−７.８８(ｍ, ２Ｈ), ７.５７−７.５３(ｍ, ２Ｈ), ７.３１−７.２６(ｍ, １Ｈ), ６.９３−６.８６(ｍ, ３Ｈ), ５.０３６(ｓ, ２Ｈ), ４.２８(ｓ, ２Ｈ), ３.８２(ｓ, ３Ｈ).
中間体１６
１−(４−ブロモフェニル)−３−((ジメチルアミノ)メチル)−４−(３−メトキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オンの製造
Figure 2019517475
１−(４−ブロモフェニル)−３−(クロロメチル)−４−(３−メトキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン(１００ｍｇ，０.２４５ｍｍｏｌ)に、ジメチルアミン(ＴＨＦ中で２Ｍ, ２ｍＬ, ４.００ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、室温で２時間攪拌して、次いでＤＣＭ(１００ｍＬ)で希釈した。溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、濃縮して、１−(４−ブロモフェニル)−３−((ジメチルアミノ)メチル)−４−(３−メトキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン(８５ｍｇ，８３％収率)を、黄色のガム状固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：４１７.３(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ｐｐｍ ７.９２−７.８８(ｍ, ２Ｈ), ７.５７−７.５３(ｍ, ２Ｈ), ７.３１−７.２６(ｍ, １Ｈ), ６.９３−６.８６(ｍ, ３Ｈ), ５.２９９(ｓ, ２Ｈ), ３.８０(ｓ, ３Ｈ), ３.２３(ｓ, ２Ｈ), ２.２６(ｓ, ６Ｈ).
中間体１７
１−(４−ブロモフェニル)−４−(３−メトキシベンジル)−１Ｈ−テトラゾール−５(４Ｈ)−オン
Figure 2019517475
中間体１７ａ
１−(４−ブロモフェニル)−１Ｈ−テトラゾール−５(４Ｈ)−オンの製造
Figure 2019517475
乾燥トルエン(２０ｍＬ)中の１−ブロモ−４−イソシアナトベンゼン(２.０ｇ，１０.１ｍｍｏｌ)およびアジドトリメチルシラン(１.２８ｇ，１１.１ｍｍｏｌ)の溶液を、６０℃で２４時間加熱した。溶媒をエバポレートして、得られる固体をトルエン(３０ｍＬ)に溶解して、０℃に冷却した。ＴＭＳ−Ｃｌ(１.５５ｍＬ, １２.１ｍｍｏｌ)を、次いでＴＥＡ(１.６９ｍＬ, １２.１ｍｍｏｌ)を３０分かけて滴加した。反応混合物を、１００℃で６時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、濾過して、トルエン(２０ｍＬ)を用いてリンスした。濾液を濃縮した。得られる固体を、３０分間石油エーテル中(７０ｍＬ)で攪拌して、１−(４−ブロモフェニル)−１Ｈ−テトラゾール−５(４Ｈ)−オン(１.６ｇ，８０％)を白色固体として得た。化合物を、更なる精製をせずに次工程にすすめた。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２４１(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ７.９４−７.９０(ｍ, ２Ｈ), ７.７０−７.６６(ｍ, ２Ｈ).
中間体１７
１−(４−ブロモフェニル)−４−(３−メトキシベンジル)−１Ｈ−テトラゾール−５(４Ｈ)−オンの製造
Figure 2019517475
ＤＭＦ(３ｍＬ)中の１−(４−ブロモフェニル)−１Ｈ−テトラゾール−５(４Ｈ)−オン(１００ｍｇ，０.４１５ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(１７２ｍｇ，１.２５ｍｍｏｌ)の溶液に、１−(ブロモメチル)−３−メトキシベンゼン(１００ｍｇ，０.４９８ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭ(２００ｍＬ)で希釈して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、濃縮した。得られる固体を、石油エーテル(２ｘ３０ｍＬ)で洗い、１−(４−ブロモフェニル)−４−(３−メトキシベンジル)−１Ｈ−テトラゾール−５(４Ｈ)−オン(０.０６０ｇ，４０％収率)を白色固体として得た。化合物を、更なる精製をせずに次工程にすすめた。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３６１.５(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ７.８８−７.８３(ｍ, ２Ｈ), ７.８１−７.７５(ｍ, ２Ｈ), ７.３５−７.２６(ｍ, １Ｈ), ７.００−６.８９(ｍ, ３Ｈ), ５.１９(ｓ, ２Ｈ), ３.７５(ｓ, ３Ｈ).
中間体１８
１−(４−ブロモフェニル)−４−(１−フェニルエチル)−１Ｈ−テトラゾール−５(４Ｈ)−オンの製造
Figure 2019517475
ＤＭＦ(３ｍＬ)中の１−(４−ブロモフェニル)−１Ｈ−テトラゾール−５(４Ｈ)−オン(１００ｍｇ，０.４１５ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(１７２ｍｇ，１.２５ｍｍｏｌ)の溶液に、(１−ブロモエチル)ベンゼン(９２ｍｇ，０.４９８ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭ(２００ｍＬ)で希釈して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、濃縮した。粗生成物を、石油エーテル(２ｘ３０ｍＬ)で洗い、１−(４−ブロモフェニル)−４−(１−フェニルエチル)−１Ｈ−テトラゾール−５(４Ｈ)−オン(０.０５０ｇ，３５％)を得た。化合物を、更なる精製をせずに次工程にすすめた。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３４５.０(Ｍ＋Ｈ)＋.
中間体１９
１−(４−ブロモ−３−メトキシフェニル)−１Ｈ−テトラゾール−５(４Ｈ)−オンの製造
Figure 2019517475
ＤＣＭ(２０ｍＬ)中の４−ブロモ−３−メトキシアニリン(２.０ｇ，９.９０ｍｍｏｌ)およびトリホスゲン(２.９４ｇ，９.９０ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で、２０分かけてＴＥＡ(１.６６ｍＬ, １１.９ｍｍｏｌ)を滴加した。反応混合物を、室温で２時間攪拌して、次いで濃縮した。粗化合物を、トルエン(２０ｍＬ)に溶解した。アジドトリメチルシラン(１.４４ｍＬ, １０.９ｍｍｏｌ)を、反応混合物に加えて、これを２４時間室温で攪拌した。この反応溶液を濃縮して、得られる固体を、トルエン(３０ｍＬ)に溶解して、０℃に冷却した。ＴＭＳ−Ｃｌ(１.５２ｍＬ, １１.９ｍｍｏｌ)を加えて、次いで３０分かけてＴＥＡ(１.６６ｍＬ, １１.９ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、１００℃で６時間加熱して、次いで室温に冷却して、濾過して、トルエン(２０ｍＬ)でリンスした。濾液を、濃縮して、得られる固体を、石油エーテル(７０ｍＬ)で３０分間攪拌した。固体を、濾過により回収して、乾燥させて、１−(４−ブロモ−３−メトキシフェニル)−１Ｈ−テトラゾール−５(４Ｈ)−オン(２.０ｇ，９７％収率)を白色の固体として得た。化合物を、更なる精製をせずに次工程にすすめた。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：２７１.２(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６) δ １４.８５(ｂｒ. ｓ., １Ｈ), ７.７７(ｄ, Ｊ＝８.７Ｈｚ, １Ｈ), ７.６０(ｄ, Ｊ＝２.３Ｈｚ, １Ｈ), ７.４３(ｄｄ, Ｊ＝８.５, ２.５Ｈｚ, １Ｈ).
実施例１
４−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１−(３−フルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン
Figure 2019517475
実施例１ａ
４−(４−ブロモフェニル)−１−(３−フルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オンの製造
Figure 2019517475
４−(４−ブロモフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン(１００ｍｇ，０.４１７ｍｍｏｌ)/ＴＨＦ(５ｍＬ)の溶液に、０℃で、ＮａＨ(２０.０ｍｇ，０.８３３ｍｍｏｌ)を加えて、褐色の懸濁液を得た。１−(ブロモメチル)−３−フルオロベンゼン(９４ｍｇ，０.５００ｍｍｏｌ)を、反応混合物に０℃で加えて、次いで反応混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を、メタノール(５ｍＬ)でクエンチして、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ(２００ｍＬ)で希釈して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、濃縮した。得られる固体を、石油エーテル(２０ｍＬ)で洗い、オフホワイトの固体[４５ｍｇ(２１％収率)]を得て、これを、更なる精製をせずに以下の工程で用いた。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３４８.０(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ｐｐｍ ８.５５(ｓ, １Ｈ)) ７.３０(ｓ, ４Ｈ), ７.４３−７.３８(ｍ, １Ｈ), ７.１６−７.１２(ｍ, ４Ｈ), ４.９９(ｓ, ２Ｈ).
実施例１
４−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１−(３−フルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オンの製造
Figure 2019517475
ＤＭＦ(２ｍＬ)および水(０.２ｍＬ)中の４−(４−ブロモフェニル)−１−(３−フルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン(５０ｍｇ，０.１４４ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(５９.５ｍｇ，０.４３１ｍｍｏｌ)およびｔｅｒｔ−ブチル ４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート(５０.７ｍｇ，０.１７２ｍｍｏｌ)の溶液を、窒素で１０分間フラッシュした。第二世代ＸＰＨＯＳのプレ触媒(３.３ｍｇ，４.３μｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、８０℃で６時間加熱した。溶媒をエバポレートして、得られる残留物をＤＣＭ(１００ｍＬ)で希釈して、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、濃縮した。生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、４−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１−(３−フルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オンを得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３３６.２(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ｐｐｍ １２.９４(ｓ, １Ｈ), ８.５３(ｓ, １Ｈ), ８.２５(ｓ, １Ｈ), ７.９８(ｓ, １Ｈ), ７.７３−７.７９(ｍ, ２Ｈ), ７.６６−７.７２(ｍ, ２Ｈ), ７.３６−７.４７(ｍ, １Ｈ), ７.０９−７.２０(ｍ, ３Ｈ), ５.０１(ｓ, ２Ｈ)；１９Ｆ ＮＭＲ(３７７ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ｐｐｍ：−１１３.２６；ＨＰＬＣ方法 Ａ：ＲＴ＝１.２７分, ９８.８％純度, 方法Ｂ：ＲＴ＝１.２４分, ９８.９％純度.
表１の以下の実施例を、実施例１に示した方法と同じ方法を用いて行った。
表１
Figure 2019517475
Figure 2019517475
Figure 2019517475
Figure 2019517475
実施例１７
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−ベンジル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン
Figure 2019517475
実施例１７ａ
４−ベンジル−１−(４−ブロモフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オンの製造
Figure 2019517475
ＤＭＦ(３ｍＬ)中の１−(４−ブロモフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン(１００ｍｇ，０.４１７ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(１７３ｍｇ，１.２５ｍｍｏｌ)の混合物に、臭化ベンジル(８５ｍｇ，０.５００ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、ｒｔで１時間攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭ(２００ｍＬ)で希釈して、飽和ＮＨ４Ｃｌ、水およびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、濃縮した。残留物を、石油エーテル(２Ｘ３０ｍＬ)で洗い、目的とする生成物をオフホワイトの固体として得た[３０ｍｇ(２１％収率)]。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３３０.０(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ｐｐｍ ８.３９(ｓ, １Ｈ), ８.８９−７.８６(ｄ, Ｊ＝１２Ｈｚ, ２Ｈ), ７.６７−７.６４(ｄ, Ｊ＝１２, ２Ｈ), ４.８８(ｓ, ２Ｈ).
実施例１７
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−ベンジル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オンの製造
Figure 2019517475
ＤＭＦ(２ｍＬ)および水(０.２ｍＬ)中の４−ベンジル−１−(４−ブロモフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン(３０ｍｇ，０.０９１ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(３７.７ｍｇ，０.２７３ｍｍｏｌ)およびｔｅｒｔ−ブチル ４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート(３２.１ｍｇ，０.１０９ｍｍｏｌ)の混合物を、窒素で１０分間フラッシュした。第二世代ＸＰＨＯＳプレ触媒(２.１ｍｇ，２.７μｍｏｌ)を、反応混合物に加えて、反応混合物を、６時間８０℃で加熱した。反応混合物を、ＲＴに冷却して、エバポレートした。残留物を、ＤＣＭ(１００ｍＬ)で希釈して、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−ベンジル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン(５ｍｇ，１７％収率)を、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３１８.２(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ｐｐｍ １２.９４(ｓ, １Ｈ), ８.３６(ｓ, １Ｈ), ８.１９(ｂｒ. ｓ., １Ｈ), ７.９３(ｂｒ. ｓ., １Ｈ), ７.８２−７.９０(ｍ, ２Ｈ), ７.６４−７.７４(ｍ, ２Ｈ), ７.２４−７.４５(ｍ, ５Ｈ), ４.８９(ｓ, ２Ｈ)；ＨＰＬＣ方法 Ａ：ＲＴ＝１.２８分, ９９.６％純度, 方法Ｂ：ＲＴ＝１.２５分, ９８.９％純度.
表２の以下の実施例を、実施例１７に示した方法と同じ方法を用いて行った。
Figure 2019517475
Figure 2019517475
Figure 2019517475
Figure 2019517475
Figure 2019517475
Figure 2019517475
Figure 2019517475
Figure 2019517475
Figure 2019517475
Figure 2019517475
Figure 2019517475
Figure 2019517475
Figure 2019517475
実施例５９
４−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン
Figure 2019517475
実施例５９ａ
１−ベンジル−４−(４−ブロモフェニル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オンの製造
Figure 2019517475
４−(４−ブロモフェニル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン(１００ｍｇ，０.３９４ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(３ｍＬ)の溶液に、０℃で、ＮａＨ(３１.５ｍｇ，０.７８７ｍｍｏｌ)を加えて、褐色の懸濁液を得た。臭化ベンジル(８１ｍｇ，０.４７２ｍｍｏｌ)を、０℃で反応混合物に加えた。反応混合物を、室温まで温めて、１時間攪拌した。混合物を、ＤＣＭ(２００ｍＬ)で希釈して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、濃縮した。残留物を、石油エーテル(２ｘ３０ｍＬ)で洗い、１−ベンジル−４−(４−ブロモフェニル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン(６０ｍｇ，４４％収率)を、黄色の固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３４４.５(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ｐｐｍ ７.７６−７.７３(ｄ, Ｊ＝１１.６, １Ｈ), ７.４６−７.４３(ｄ, Ｊ＝１１.６, １Ｈ), ７.３９−７.３３(ｍ, ５Ｈ), ４.９０(ｓ, ２Ｈ), ２.０８(ｓ, ３Ｈ).
実施例５９
４−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オンの製造
Figure 2019517475
ＤＭＦ(２ｍＬ)および水(０.２ｍＬ)中の１−ベンジル−４−(４−ブロモフェニル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン(６０ｍｇ，０.１７４ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(７２.３ｍｇ，０.５２３ｍｍｏｌ)およびｔｅｒｔ−ブチル ４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート(６１.５ｍｇ，０.２０９ｍｍｏｌ)の混合物を、１０分間窒素でバブリングした。第二世代ＸＰＨＯＳプレ触媒(４.１ｍｇ，５.２μｍｏｌ)を加えて、反応混合物を８０℃で６時間加熱した。溶媒をエバポレートした。得られる残留物を、ＤＣＭ(１００ｍＬ)で希釈して、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、４−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン(２４ｍｇ，４１％収率)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３３２.２(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ｐｐｍ １２.９５(ｂｒ. ｓ., １Ｈ), ８.２８(ｂｒ. ｓ., １Ｈ), ８.００(ｂｒ. ｓ., １Ｈ), ７.７５−７.７７(ｄｄ, Ｊ＝１.６Ｈｚ, Ｊ＝１.６Ｈｚ, ２Ｈ), ７.２９−７.４６(ｍ, ７Ｈ), ４.９１(ｓ, ２Ｈ), ２.０９(ｓ, ３Ｈ)；ＨＰＬＣ方法 Ａ：ＲＴ＝１.２０分, ９９.７％純度, 方法Ｂ：ＲＴ＝１.１９分, ９９.７％純度．
表３の以下の実施例を、実施例５９に示した方法と同じ方法を用いて行った。
Figure 2019517475
Figure 2019517475
Figure 2019517475
Figure 2019517475
Figure 2019517475
Figure 2019517475
実施例７９
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン
Figure 2019517475
実施例７９ａ
４−ベンジル−１−(４−ブロモフェニル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オンの製造
Figure 2019517475
ＤＭＦ(３ｍＬ)中の１−(４−ブロモフェニル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン(１００ｍｇ，０.３９４ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(１６３ｍｇ，１.１８ｍｍｏｌ)の懸濁液に、臭化ベンジル(８１ｍｇ，０.４７ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭ(２００ｍＬ)で希釈して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、濃縮した。得られる残留物を、石油エーテル(２ｘ３０ｍＬ)で洗い、４−ベンジル−１−(４−ブロモフェニル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン(５５ｍｇ，４１％収率)を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３４４.０(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ｐｐｍ ７.９１−７.８９(ｍ, ２Ｈ), ７.６６−７.６４(ｍ, ２Ｈ), ７.３９−７.３１(ｍ, ３Ｈ), ４.９２(ｓ, ２Ｈ), ２.２２(ｓ, ３Ｈ).
実施例７９
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オンの製造
Figure 2019517475
ＤＭＦ(２ｍＬ)および水(０.２ｍＬ)中の４−ベンジル−１−(４−ブロモフェニル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン(５５ｍｇ，０.１６０ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(６６.３ｍｇ，０.４７９ｍｍｏｌ)およびｔｅｒｔ−ブチル ４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート(５６.４ｍｇ，０.１９２ｍｍｏｌ)の混合物を、窒素で１０分間フラッシュした。第二世代ＸＰＨＯＳのプレ触媒(３.８ｍｇ，４.８μｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、８０℃で６時間加熱した。溶媒をエバポレートして、残留物を得て、これをＤＣＭ(１００ｍＬ)で希釈して、ブラインで洗った。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、濃縮した。粗化合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン(１０ｍｇ，１９％収率)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３３２.２(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ｐｐｍ １２.９３(ｂｒ. ｓ., １Ｈ), ８.１９(ｂｒ. ｓ., １Ｈ), ７.９２(ｂｒ. ｓ., １Ｈ), ７.８４−７.９０(ｍ, ２Ｈ), ７.６５−７.７２(ｍ, ２Ｈ), ７.３６−７.４２(ｍ, ２Ｈ), ７.２７−７.３５(ｍ, ３Ｈ), ４.９２(ｓ, ２Ｈ), ２.２２(ｓ, ３Ｈ)；ＨＰＬＣ方法Ａ：ＲＴ＝１.３７分, ９９.８％純度, 方法Ｂ：ＲＴ＝１.３１分, １００％純度.
表４の以下の実施例を、実施例７９に示した方法と同じ方法を用いて行った。
Figure 2019517475
Figure 2019517475
Figure 2019517475
Figure 2019517475
Figure 2019517475
Figure 2019517475
Figure 2019517475
Figure 2019517475
Figure 2019517475
Figure 2019517475
Figure 2019517475
Figure 2019517475
Figure 2019517475
実施例１２５
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−(ヒドロキシメチル)−４−(３−メトキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン
Figure 2019517475
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−(ヒドロキシメチル)−４−(３−メトキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オンの製造
Figure 2019517475
ＤＭＦ(２ｍＬ)および水(０.２ｍＬ)中の１−(４−ブロモフェニル)−３−(ヒドロキシメチル)−４−(３−メトキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン(５０ｍｇ，０.１２８ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(５３.１ｍｇ，０.３８４ｍｍｏｌ)およびｔｅｒｔ−ブチル ４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート(４５.２ｍｇ，０.１５４ｍｍｏｌ)の混合物を、窒素で１０分間フラッシュした。第二世代ＸＰＨＯＳプレ触媒(３.０ｍｇ，３.８μｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、９５℃で２時間攪拌した。反応混合物を、ｒｔまで冷却して、エバポレートした。残留物を、ＤＣＭ(１００ｍＬ)で希釈して、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−３−(ヒドロキシメチル)−４−(３−メトキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン(１４ｍｇ，２９％収率)を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３７８.２(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６) ｄ δ ｐｐｍ １２.９５(ｂｒ. ｓ., １Ｈ), ８.２０(ｓ, １Ｈ), ７.９３(ｓ, １Ｈ), ７.８４−７.９１(ｍ, ２Ｈ), ７.６５−７.７３(ｍ, ２Ｈ), ７.２８(ｔ, Ｊ＝７.９１Ｈｚ, １Ｈ), ６.８１−６.９６(ｍ, ３Ｈ), ５.８０(ｔ, Ｊ＝５.６Ｈｚ, １Ｈ), ４.９５(ｓ, ２Ｈ), ４.４３(ｄ, Ｊ＝５.８４Ｈｚ, ２Ｈ), ３.７３(ｓ, ３Ｈ)；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.１６ｍｉｎ, ９９.４％(方法Ａ)；ＲＴ＝１.２３分, ９９.０％(方法Ｂ).
表５の以下の実施例を、実施例１２５に示した方法と同じ方法を用いて行った。
Figure 2019517475
Figure 2019517475
Figure 2019517475
Figure 2019517475
Figure 2019517475
Figure 2019517475
Figure 2019517475
Figure 2019517475
Figure 2019517475
Figure 2019517475
Figure 2019517475
Figure 2019517475
Figure 2019517475
実施例１６１
１−(４−(２−アミノピリジン−４−イル)フェニル)−４−(３−メトキシベンジル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン
Figure 2019517475
実施例１６１ａ
４−(３−メトキシベンジル)−３−メチル−１−(４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オンの製造
Figure 2019517475
１,４−ジオキサン(１０ｍＬ)中の１−(４−ブロモフェニル)−４−(３−メトキシベンジル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン(２００ｍｇ，０.５３４ｍｍｏｌ)、酢酸カリウム(１３１ｍｇ，１.３４ｍｍｏｌ)およびビス(カテコラト)ジボロン(１４７ｍｇ，０.６１５ｍｍｏｌ)の混合物を、窒素で２０分間フラッシュした。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(１１.７３ｍｇ，０.０１６ｍｍｏｌ)を、反応混合物に加えて、反応混合物を、８０℃で８時間加熱した。反応混合物を、ＲＴに冷却して、溶媒を、減圧下にてエバポレートして、黒色の残留物を得た。残留物を、酢酸エチル(１５０ｍＬ)で希釈して、洗い、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗った。酢酸エチル層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーで精製して[５〜２０％酢酸エチル／石油エーテルのグラジエント］、４−(３−メトキシベンジル)−３−メチル−１−(４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン(１９０ｍｇ，８４％収率)を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：４２２(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ｐｐｍ ７.９８−７.９３(ｍ, ２Ｈ), ７.７６−７.７３(ｄ, Ｊ＝１１.６Ｈｚ, ２Ｈ), ７.３２−７.２７(ｍ, １Ｈ), ６.９０−６.８３(ｍ, ３Ｈ), ３.９２(ｓ, ２Ｈ), ３.７４(ｓ, ３Ｈ), １.９９(ｓ, ３Ｈ), １.０７(ｓ, １２Ｈ)．
実施例１６１
１−(４−(２−アミノピリジン−４−イル)フェニル)−４−(３−メトキシベンジル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オンの製造
Figure 2019517475
ＤＭＦ(２ｍＬ)および水(０.２ｍＬ)中の４−ブロモピリジン−２−アミン(５０ｍｇ，０.２８９ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(１２０ｍｇ，０.８６７ｍｍｏｌ)および４−(３−メトキシベンジル)−３−メチル−１−(４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン(１４６ｍｇ，０.３４７ｍｍｏｌ)の混合物を、窒素で１０分間フラッシュした。第二世代ＸＰＨＯＳのプレ触媒(６.８ｍｇ，８.７μｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、９５℃で２時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、溶媒をエバポレートした。残留物を、ＤＣＭ(１００ｍＬ)で希釈して、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、１−(４−(２−アミノピリジン−４−イル)フェニル)−４−(３−メトキシベンジル)−３−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン(３ｍｇ，２％収率)を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３８８(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ＝８.１８−８.０８(ｍ, ２Ｈ), ８.０２(ｄ, Ｊ＝６.７Ｈｚ, １Ｈ), ７.９４−７.８４(ｍ, ２Ｈ), ７.７０(ｓ, ２Ｈ), ７.３１(ｄｄ, Ｊ＝７.６, ９.０Ｈｚ, １Ｈ), ７.２３(ｄｄ, Ｊ＝１.６, ６.８Ｈｚ, １Ｈ), ７.１８(ｓ, １Ｈ), ６.９４−６.８２(ｍ, ３Ｈ), ４.９１(ｓ, ２Ｈ), ３.７５(ｓ, ３Ｈ), ２.２５(ｓ, ３Ｈ)；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.５７, ９９.５％(方法Ａ)；ＲＴ＝１.２７ｍｉｎ, １００％(方法Ｂ).
以下の表６の実施例を、実施例１６１に示した方法と同じ方法を用いて行なった。
Figure 2019517475
Figure 2019517475
Figure 2019517475
実施例１７２
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３−メトキシベンジル)−１Ｈ−テトラゾール−５(４Ｈ)−オンの製造
Figure 2019517475
ＤＭＦ(２ｍＬ)および水(０.２ｍＬ)中の１−(４−ブロモフェニル)−４−(３−メトキシベンジル)−１Ｈ−テトラゾール−５(４Ｈ)−オン(６０ｍｇ，０.１６６ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(６８.９ｍｇ，０.４９８ｍｍｏｌ)およびｔｅｒｔ−ブチル ４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート(５８.６ｍｇ，０.１９９ｍｍｏｌ)の溶液を加えて、窒素で１０分間フラッシュした。第二世代ＸＰＨＯＳのプレ触媒(３.９ｍｇ，５.０μｍｏｌ)を、反応混合物に加えた。反応混合物を、８０℃で６時間加熱した。反応混合物を、ＲＴに冷却して、溶媒を真空除去して、残留物を得て、これをＤＣＭ(１００ｍＬ)で希釈して、ブラインで洗った。ＤＣＭ層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−４−(３−メトキシベンジル)−１Ｈ−テトラゾール−５(４Ｈ)−オン(０.０５１ｇ，８１％)を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ：３４９.２(Ｍ＋Ｈ)＋；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ｐｐｍ １３.０３(ｂｒ. ｓ., １Ｈ), ８.２８(ｂｒ. ｓ., １Ｈ), ８.００(ｂｒ. ｓ., １Ｈ), ７.７４−７.８７(ｍ, ４Ｈ), ７.２６−７.３６(ｍ, １Ｈ), ６.８８−７.０１(ｍ, ３Ｈ), ５.２０(ｓ, ２Ｈ), ３.７６(ｓ, ３Ｈ)；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.４８, ９９.３％(方法Ａ)；ＲＴ＝１.５０分, ９９.７％(方法Ｂ)．
以下の表７の実施例を、実施例１７２に示した方法と同じ方法を行なった。
Figure 2019517475
Figure 2019517475
Figure 2019517475
Figure 2019517475
Figure 2019517475

Claims (16)

  1. 式(Ｉ)：
    Figure 2019517475
    [式中、
    環Ａは、独立して、
    Figure 2019517475
     から選択され；
    Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４は、独立して、Ｎ、ＣＲ３およびＣＲ４から選択されるが；但し、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４の２つ以下がＮである；
    Ｋは、各々、Ｎ、ＣＲ１およびＣＲ２から独立して選択され；
    ＸおよびＹは、独立して、ＮおよびＣＲ５から選択されるが；但し、ＸおよびＹは、双方ＣＲ５ではない；
    Ｒ１は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換された−ＯＣ１−４アルキルおよび０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
    Ｒ２は、各々、Ｈ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換された(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリルおよび０〜３個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換された(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリルおよび０〜３個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＯＣ１−４アルキル、ＮＲａＲａおよび０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換された(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリルおよび０〜３個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、０〜３個のＲｅで置換された(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリルおよび０〜３個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから選択され；
    Ｒ８は、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、各々０〜５個のＲ９で置換されており；
    Ｒ９は、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣＮ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロサイクリル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−アリールおよび−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、０〜４個のＲｅで置換されており；
    Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；または、ＲａおよびＲａは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成しており；
    Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Ｒｄは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
    Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ４−６ヘテロサイクリル、−(ＣＨ２)ｒ−アリール、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＲｆ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ(＝Ｏ)Ｒｄ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ(Ｏ)ｐＲｄ、ＮＲｆＣ(＝Ｏ)ＯＲｄ、ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲｆＲｆおよび−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆから独立して選択され；
    Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｆは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており；
    ｎは、１、２および３から独立して選択され；
    ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；および
    ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択される]
    の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  2. Ｒ１が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換された−ＯＣ１−４アルキルおよび０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
    Ｒ２が、各々、Ｈ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａおよび−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃから独立して選択され；
    Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、０〜３個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリルおよび０〜３個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮおよび０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
    Ｒ５が、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａおよび０〜３個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Ｒ６およびＲ７が、独立して、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、０〜３個のＲｅで置換された(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリルおよび０〜３個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから選択され；
    Ｒ８が、独立して、
    Figure 2019517475
    から選択され；
    Ｒ９が、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣＮ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒＯＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨＲｄ)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロサイクリル、−(ＣＨＲｄ)ｒ−アリールおよび−(ＣＨＲｄ)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、０〜４個のＲｅで置換されている、
    請求項１記載の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  3. 式(ＩＩ)：
    Figure 2019517475
    [式中、
    環Ａは、独立して、
    Figure 2019517475
    から選択され；
    ＸおよびＹは、独立して、ＮおよびＣＲ５から選択されるが；但し、ＸおよびＹは、双方ＣＲ５ではない；
    Ｒ１は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａおよび０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
    Ｒ２は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲａＲａおよび０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂおよび−Ｃ３−６シクロアルキルから独立して選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＯＣ１−４アルキルおよび０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａおよび０〜３個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、０〜３個のＲｅで置換され(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリルおよび０〜３個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから選択され；
    Ｒ９は、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリル、−(ＣＨ２)ｒ−アリールおよび−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、０〜４個のＲｅで置換されており；
    Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０シクロアルキル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−アリールおよび０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成しており；
    Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ４−６ヘテロサイクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＲｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆおよび−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆから独立して選択され；
    Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており；
    ｎは、１および２から独立して選択され；
    ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；および
    ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択される]
    である、請求項２記載の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  4. 式(ＩＩＩ)：
    Figure 2019517475
     [式中、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａおよび０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
    Ｒ２は、Ｈおよび０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂおよび−Ｃ３−６シクロアルキルから独立して選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＯＣ１−４アルキルおよび０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
    Ｒ５は、Ｈおよび０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
    Ｒ６は、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−ＣＨ２ＯＲｂ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂおよび０〜３個のＲｅで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Ｒ７は、ＨおよびＣ１−４アルキルから独立して選択され；
    Ｒ９は、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリル、−(ＣＨ２)ｒ−アリールおよび−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、０〜４個のＲｅで置換されており；
    Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０シクロアルキル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−アリールおよび０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；または、ＲａおよびＲａは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成しており；
    Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ４−６ヘテロサイクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＲｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆおよび−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆから独立して選択され；
    Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｆは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており；
    ｎは、１および２から独立して選択され；
    ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；および
    ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択される]
    である、請求項３記載の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  5. 式(ＩＶ)：
    Figure 2019517475
     [式中、
    Ｒ１は、ＨおよびＣＦ３から独立して選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−３アルキルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルから独立して選択され；
    Ｒ５は、ＨおよびＣ１−４アルキルから独立して選択され；
    Ｒ７は、ＨおよびＣ１−４アルキルから独立して選択され；
    Ｒ９は、各々、Ｆ、Ｃｌ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−ＯＲｂ、ＣＮおよび０〜３個のＲｅで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−アリールおよび０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＯＨおよびＯＣ１−４アルキルから独立して選択され；
    ｎは、１および２から独立して選択され；および
    ｒは、各々、０、１、２および３である]
    である、請求項４記載の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  6. 式(Ｖ)：
    Figure 2019517475
    [式中、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａおよび０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
    Ｒ２は、Ｈおよび０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂおよび−Ｃ３−６シクロアルキルから独立して選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＯＣ１−４アルキルおよび０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａおよび０〜３個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Ｒ６は、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−ＣＨ２ＯＲｂ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂおよび０〜３個のＲｅで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Ｒ７は、ＨおよびＣ１−４アルキルから独立して選択され；
    Ｒ９は、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリル、−(ＣＨ２)ｒ−アリールおよび−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、０〜４個のＲｅで置換されており；
    Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０シクロアルキル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−アリールおよび０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；または、ＲａおよびＲａは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成しており；
    Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、および０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ４−６ヘテロサイクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＲｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆおよび−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆから独立して選択され；
    Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｆは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており；
    ｎは、１および２から独立して選択され；
    ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；および
    ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択される]
    である、請求項３記載の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  7. 式(ＶＩ)：
    Figure 2019517475
     [式中、
    Ｒ１は、ＨおよびＣＦ３から独立して選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−３アルキルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルから独立して選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａから独立して選択され；
    Ｒ６は、Ｈおよび０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
    Ｒ７は、ＨおよびＣ１−４アルキルから独立して選択され；
    Ｒ９は、各々、Ｆ、Ｃｌ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−ＯＲｂ、ＣＮおよび０〜３個のＲｅで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−アリールおよび０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択されるか、または
    ＲａおよびＲａは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、
    Figure 2019517475
     から選択されるヘテロ環式環を形成しており；
    Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＯＨおよびＯＣ１−４アルキルから独立して選択され；および
    ｒは、各々、０、１、２および３から独立して選択される]
    である、請求項３記載の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  8. 式(ＶＩＩ)：
    Figure 2019517475
    [式中、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａおよび０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
    Ｒ２は、Ｈおよび０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂおよび−Ｃ３−６シクロアルキルから独立して選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＯＣ１−４アルキルおよび０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
    Ｒ６は、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−ＣＨ２ＯＲｂ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂ、ＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂおよび０〜３個のＲｅで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Ｒ７は、ＨおよびＣ１−４アルキルから独立して選択され；
    Ｒ９は、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲａ、−(ＣＨ２)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリル、−(ＣＨ２)ｒ−アリールおよび−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、０〜４個のＲｅで置換されており；
    Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０シクロアルキル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−アリールおよび０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；または、ＲａおよびＲａは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成しており；
    Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ４−６ヘテロサイクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＲｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆおよび−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆから独立して選択され；
    Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｆは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており；
    ｎは、１および２から独立して選択され；
    ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；および
    ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択される]
    である、請求項３記載の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  9. 式(ＶＩＩＩ)：
    Figure 2019517475
     [式中、
    Ｒ１は、ＨおよびＣＦ３から独立して選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−３アルキルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルから独立して選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−ＣＨ２ＯＲｂ、Ｃ(＝Ｏ)Ｒｂおよび−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂから独立して選択され；
    Ｒ７は、ＨおよびＣ１−４アルキルから独立して選択され；
    Ｒ９は、各々、Ｆ、Ｃｌ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−ＯＲｂ、ＣＮおよび０〜３個のＲｅで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−アリールおよび０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＯＨおよびＯＣ１−４アルキルから独立して選択され；
    および
    ｒは、各々、０、１、２および３から独立して選択される]
    である、請求項８記載の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  10. 式(ＩＸ)：
    Figure 2019517475
    [式中、
    Ｋは、各々、ＮおよびＣＲ１から独立して選択され；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａおよび０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルおよび−ＯＲｂから独立して選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａおよび０〜３個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Ｒ６は、Ｈおよび０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
    Ｒ９は、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−ＯＲｂ、ＣＮ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリル、−(ＣＨ２)ｒ−アリールおよび−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択される、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、０〜４個のＲｅで置換されており；
    Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−アリールおよび０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；または、ＲａおよびＲａは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成しており；
    Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ４−６ヘテロサイクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＲｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆおよび−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆであり；
    Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、または
    ＲｆおよびＲｆは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており；
    ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；および
    ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択される]
    である、請求項３記載の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  11. 式(Ｘ)：
    Figure 2019517475
    [式中、
    Ｋは、ＮおよびＣＲ２から独立して選択され；
    Ｒ１は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａおよび０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
    Ｒ２は、Ｈおよび０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルおよび−ＯＲｂから独立して選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａおよび０〜３個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Ｒ６は、Ｈおよび０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
    Ｒ９は、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−ＯＲｂ、ＣＮ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリル、−(ＣＨ２)ｒ−アリールおよび−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、０〜４個のＲｅで置換されており；
    Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−アリールおよび０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；または、ＲａおよびＲａは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成しており；
    Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ４−６ヘテロサイクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＲｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆおよび−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆから独立して選択され；
    Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｆは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており；
    ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；および
    ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択される]
    である、請求項３記載の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  12. 式(ＸＩ)：
    Figure 2019517475
     [式中、
    Ｋは、ＮおよびＣＲ２から独立して選択され；
    Ｒ１は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａおよび０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
    Ｒ２は、Ｈおよび０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから独立して選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルおよび−ＯＲｂから独立して選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＲａおよび０〜３個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Ｒ６は、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲａＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)ＯＲｂおよび０〜３個のＲｅで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Ｒ９は、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲａＲａ、−ＯＲｂ、ＣＮ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(＝Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒ−シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリル、−(ＣＨ２)ｒ−アリールおよび−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロアリールから独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、０〜４個のＲｅで置換されており；
    Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−アリールおよび０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；または、ＲａおよびＲａは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成しており；
    Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリルおよび０〜５個のＲｅで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され；
    Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ４−６ヘテロサイクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＲｆ、Ｓ(Ｏ)ｐＮＲｆＲｆおよび−(ＣＨ２)ｒＮＲｆＲｆから独立して選択され；
    Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｆは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており；
    ｐは、各々、０、１および２から独立して選択され；および
    ｒは、各々、０、１、２、３および４から独立して選択される]
    である、請求項３記載の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
  13. １以上の請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物、ならびに医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
  14. 異常なＲｈｏキナーゼ活性に関連した疾患の予防および／または治療のための、請求項１〜１２項のいずれか一項記載の化合物の使用。
  15. 疾患が、心血管疾患、平滑筋関連疾患、線維性疾患、炎症性疾患、神経障害性疾患、腫瘍疾患および自己免疫疾患からなる群から選択される、請求項１４記載の使用。
  16. 心血管疾患が、狭心症、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、脳血管疾患、心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管性疾患、狭窄症、血管痙攣、高血圧症および肺高血圧症からなる群から選択される、請求項１５記載の使用。
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