JP2018501285A - Rock阻害剤としての環状ウレア - Google Patents
Rock阻害剤としての環状ウレア Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018501285A JP2018501285A JP2017536259A JP2017536259A JP2018501285A JP 2018501285 A JP2018501285 A JP 2018501285A JP 2017536259 A JP2017536259 A JP 2017536259A JP 2017536259 A JP2017536259 A JP 2017536259A JP 2018501285 A JP2018501285 A JP 2018501285A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- alkyl
- independently selected
- heterocyclyl
- cycloalkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 Cyclic ureas Chemical class 0.000 title claims description 103
- 239000011435 rock Substances 0.000 title abstract description 39
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 11
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 155
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 44
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 532
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 251
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 212
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 203
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 203
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 197
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 166
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 121
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 116
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 89
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 77
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 76
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 73
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 70
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 44
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 34
- 125000006706 (C3-C6) carbocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 17
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 12
- 241000239366 Euphausiacea Species 0.000 claims description 11
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 9
- 108010041788 rho-Associated Kinases Proteins 0.000 claims description 9
- 102000000568 rho-Associated Kinases Human genes 0.000 claims description 9
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 claims description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 claims 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 214
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 275
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 188
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 169
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 162
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 144
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 138
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 133
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 113
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 71
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 66
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 64
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 58
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 58
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 53
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 49
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 47
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 39
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 37
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 35
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 34
- NMMPMZWIIQCZBA-UHFFFAOYSA-M chloropalladium(1+);dicyclohexyl-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane;2-phenylethanamine Chemical compound [Pd+]Cl.NCCC1=CC=CC=[C-]1.CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 NMMPMZWIIQCZBA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 32
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 30
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 20
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 20
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 19
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 18
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 17
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 17
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 15
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- IPISOFJLWYBCAV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole-1-carboxylate Chemical compound C1=NN(C(=O)OC(C)(C)C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPISOFJLWYBCAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GRRIMVWABNHKBX-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=CC(CN)=C1 GRRIMVWABNHKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 11
- WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 4-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1 WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- CZQIJQFTRGDODI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-isocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(N=C=O)C=C1 CZQIJQFTRGDODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PHRJTGPFEAUEBC-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-(isocyanatomethyl)benzene Chemical compound FC1=CC=CC(CN=C=O)=C1 PHRJTGPFEAUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 8
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 8
- SIOHQNFGXFYSHG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-bromophenyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-2-(3-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)N1C(N(CC1)C(C(=O)O)C1=CC(=CC=C1)OC)=O SIOHQNFGXFYSHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 7
- 101100356682 Caenorhabditis elegans rho-1 gene Proteins 0.000 description 7
- 101150111584 RHOA gene Proteins 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 7
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 7
- OENICUBCLXKLJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-dibromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CBr OENICUBCLXKLJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- BAFHKFIYBFCXAU-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-5-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(F)C(CN)=C1 BAFHKFIYBFCXAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 6
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 6
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 6
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- QVSVMNXRLWSNGS-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(F)=C1 QVSVMNXRLWSNGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZKSOJQDNSNJIQW-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(CBr)=C1 ZKSOJQDNSNJIQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QWGAJMDRYUIPIT-UHFFFAOYSA-N 1-(isocyanatomethyl)-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(CN=C=O)=C1 QWGAJMDRYUIPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatoethane Chemical compound ClCCN=C=O BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VCYCTWDKBKJCME-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)-4-(hydroxymethyl)-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]imidazolidin-2-one Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)N1C(N(CC1CO)CC1=CC(=CC=C1)OC)=O VCYCTWDKBKJCME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VAFZZUKCXFHFMN-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=C(C=C1)NC(=O)NCC(OC)OC Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)NC(=O)NCC(OC)OC VAFZZUKCXFHFMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 5
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 5
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 5
- CJWGCBRQAHCVHW-SSDOTTSWSA-N (1r)-1-(3-methoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H](C)N)=C1 CJWGCBRQAHCVHW-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 4
- SERVOTWJOQLFFE-QMMMGPOBSA-N (5S)-3-(4-bromophenyl)-5-(hydroxymethyl)imidazolidine-2,4-dione Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)N1C(N[C@H](C1=O)CO)=O SERVOTWJOQLFFE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- BSSSIZYVYOYHRG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-3-[2-hydroxy-1-(3-methoxyphenyl)ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)N1C(N(CC1)C(CO)C1=CC(=CC=C1)OC)=O BSSSIZYVYOYHRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IQYIOVFMXOWYEQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)imidazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1N1C(=O)NCC1 IQYIOVFMXOWYEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MNXTVUMNYVTDPV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-methoxy-1-(3-methoxyphenyl)ethyl]-3-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)N1C(N(CC1)C(COC)C1=CC(=CC=C1)OC)=O MNXTVUMNYVTDPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLDACSZMLWTLKU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-bromophenyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-2-(3-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)N1C(N(CC1)C(C(=O)O)(C)C1=CC(=CC=C1)OC)=O GLDACSZMLWTLKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGQSOHAZQJREQX-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-2-oxoimidazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(CN2CC(N(C2=O)C2=CC=C(Br)C=C2)C(O)=O)=C1 QGQSOHAZQJREQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YFLOLCNMBKTBQE-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-3-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)N1C(N(CC1CO)CC1=CC(=CC=C1)OC)=O YFLOLCNMBKTBQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- CRIXOEJNMCGMFU-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=C(C=C1)NC(=O)NC(CO)(C)C Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)NC(=O)NC(CO)(C)C CRIXOEJNMCGMFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- 125000002527 bicyclic carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 4
- XQTDJCPVBBMKQC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-bromophenyl)-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-2-oxoimidazolidine-4-carboxylate Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)N1C(N(CC1C(=O)OCC)CC1=CC(=CC=C1)OC)=O XQTDJCPVBBMKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGOGFTYYXHNFQH-UHFFFAOYSA-N fasudil Chemical compound C=1C=CC2=CN=CC=C2C=1S(=O)(=O)N1CCCNCC1 NGOGFTYYXHNFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002435 fasudil Drugs 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 4
- PVPRFDHZRBRHAN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-(4-bromophenyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-2-(3-methoxyphenyl)propanoate Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)N1C(N(CC1)C(C(=O)OC)(C)C1=CC(=CC=C1)OC)=O PVPRFDHZRBRHAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- MCZOJSVFRSKRIT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-3-[(3-methoxyphenyl)methyl]-4,4-dimethylimidazolidin-2-one Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)N1C(N(C(C1)(C)C)CC1=CC(=CC=C1)OC)=O MCZOJSVFRSKRIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XOAWAEJRZAUCBQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-4,4-dimethylimidazolidin-2-one Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)N1C(NC(C1)(C)C)=O XOAWAEJRZAUCBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKPQCRZJUMIZSZ-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromopyridin-2-yl)-3-(2,2-dimethoxyethyl)urea Chemical compound BrC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)NCC(OC)OC CKPQCRZJUMIZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNBQSRWXJWCBRZ-OAHLLOKOSA-N 1-[(1R)-1-(3-methoxyphenyl)ethyl]-3-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)N1C(N(CC1)[C@H](C)C1=CC(=CC=C1)OC)=O NNBQSRWXJWCBRZ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 3
- AYQLRXTWBJMVHE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-hydroxy-1-(3-methoxyphenyl)ethyl]-3-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)N1C(N(CC1)C(CO)C1=CC(=CC=C1)OC)=O AYQLRXTWBJMVHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYNBYRIOJLMJDM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)-1h-imidazol-2-one Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1N1C(=O)NC=C1 XYNBYRIOJLMJDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OHGHOAABSRQUAT-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-methoxyphenyl)methyl]-4,4-dimethyl-1-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)N1C(N(C(C1)(C)C)CC1=CC(=CC=C1)OC)=O OHGHOAABSRQUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LKJYNYKTZLTHJN-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropylaniline Chemical compound NC1=CC=CC(C2CC2)=C1 LKJYNYKTZLTHJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VUHMKNHUHMYLFV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)N1C(N(C(C1)C(C)(C)O)CC1=CC(=CC=C1)OC)=O VUHMKNHUHMYLFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NDCFPYSZIBBKFT-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)-3-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)N1C(N(C(C1)CO)CC1=CC(=CC=C1)OC)=O NDCFPYSZIBBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IDDDVXIUIXWAGJ-DDSAHXNVSA-N 4-[(1r)-1-aminoethyl]-n-pyridin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC([C@H](N)C)CCC1C(=O)NC1=CC=NC=C1 IDDDVXIUIXWAGJ-DDSAHXNVSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 3
- 201000000057 Coronary Stenosis Diseases 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000669921 Homo sapiens Rho-associated protein kinase 2 Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100039314 Rho-associated protein kinase 2 Human genes 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000011111 cardboard Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- XXBNIZMWCZGAQO-JTQLQIEISA-N ethyl (2S)-2-[(4-bromophenyl)carbamoylamino]-3-hydroxypropanoate Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)NC(N[C@H](C(=O)OCC)CO)=O XXBNIZMWCZGAQO-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- GKCXXDSWWDWUHS-BYPYZUCNSA-N ethyl (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)CO GKCXXDSWWDWUHS-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- PDFLNJUJXGLBPQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(4-bromophenyl)carbamoyl-[(3-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-chloropropanoate Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)NC(N(CC1=CC(=CC=C1)OC)CC(C(=O)OCC)Cl)=O PDFLNJUJXGLBPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- PSYWPDSYDAKOJA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-(4-bromophenyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-2-(3-methoxyphenyl)acetate Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)N1C(N(CC1)C(C(=O)OC)C1=CC(=CC=C1)OC)=O PSYWPDSYDAKOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- PUBVIAHPSLGSFN-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(5-bromopyridin-2-yl)carbamate Chemical compound N1=CC(Br)=CC=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 PUBVIAHPSLGSFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- CWPBIJUKARSYKD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(4-bromo-3-cyclopropylphenyl)carbamate Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)NC(OC(C)(C)C)=O)C1CC1 CWPBIJUKARSYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- LRFWYBZWRQWZIM-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1F LRFWYBZWRQWZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEVZSEIFNDIJIH-INIZCTEOSA-N (5S)-3-(4-bromophenyl)-5-(hydroxymethyl)-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)N1C(N([C@H](C1=O)CO)CC1=CC(=CC=C1)OC)=O KEVZSEIFNDIJIH-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 2
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- TZFCICDGDYSTCO-CYBMUJFWSA-N 1-(4-bromophenyl)-1-(2-chloroethyl)-3-[(1R)-1-(3-methoxyphenyl)ethyl]urea Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)N(C(=O)N[C@H](C)C1=CC(=CC=C1)OC)CCCl TZFCICDGDYSTCO-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- WEBSBVNASIARDC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-3-(2-chloroethyl)urea Chemical compound ClCCNC(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 WEBSBVNASIARDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZGFMAINEPFALC-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-4-fluoropyridin-2-yl)-3-(2-chloroethyl)urea Chemical compound BrC=1C(=CC(=NC=1)NC(=O)NCCCl)F HZGFMAINEPFALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZPHQWVNBDGGCU-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-4-methylpyridin-2-yl)-3-(2-chloroethyl)urea Chemical compound BrC=1C(=CC(=NC=1)NC(=O)NCCCl)C UZPHQWVNBDGGCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHWDCAKVSSSKCZ-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-fluoro-5-methoxyphenyl)methyl]-3-[3-methoxy-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound FC1=C(CN2C(N(CC2)C2=CC(=C(C=C2)C=2C=NNC=2)OC)=O)C=C(C=C1)OC HHWDCAKVSSSKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOFVDIINTYBOKP-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-3-[2-methoxy-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(CN2CCN(C2=O)C2=C(OC)C=C(C=C2)C2=CNN=C2)=C1 OOFVDIINTYBOKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEZPGBYRQQBYMV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-N-methyl-2-[2-oxo-3-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidin-1-yl]propanamide Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)N1C(N(CC1)C(C(=O)NC)(C)C1=CC(=CC=C1)OC)=O OEZPGBYRQQBYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWSPYGGFNRLOII-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-bromophenyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-2-(3-methoxyphenyl)-N-methylacetamide Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)N1C(N(CC1)C(C(=O)NC)C1=CC(=CC=C1)OC)=O NWSPYGGFNRLOII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZELRWJJAXTINL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-bromophenyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-2-(3-methoxyphenyl)-N-methylpropanamide Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)N1C(N(CC1)C(C(=O)NC)(C)C1=CC(=CC=C1)OC)=O RZELRWJJAXTINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBWXWGQFMNTOIZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-bromophenyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-N-ethyl-2-(3-methoxyphenyl)acetamide Chemical compound CCNC(=O)C(N1CCN(C1=O)C1=CC=C(Br)C=C1)C1=CC(OC)=CC=C1 HBWXWGQFMNTOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HACRKYQRZABURO-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethyl isocyanate Chemical compound O=C=NCCC1=CC=CC=C1 HACRKYQRZABURO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJEJLZQJTWXQAB-UHFFFAOYSA-N 3-(5-bromopyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-one Chemical compound BrC=1C=CC(=NC=1)N1C(NC=C1)=O XJEJLZQJTWXQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVDWSNIVPGNZFL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-cyclopropylaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C(C2CC2)=C1 UVDWSNIVPGNZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUTNWXBHRAIQSP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC=C1Br RUTNWXBHRAIQSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTZTWGPSRYUWFM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-N-(2-chloroethyl)-3-methoxyaniline Chemical compound BrC1=C(C=C(NCCCl)C=C1)OC NTZTWGPSRYUWFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIXFJFPXOWYEJY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-(2-chloroethyl)aniline Chemical compound ClCCNC1=CC=C(Br)C=C1 XIXFJFPXOWYEJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLDSMVTWEZKONL-AWEZNQCLSA-N 5,5-dimethyl-N-[(3S)-5-methyl-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]-1,4,7,8-tetrahydrooxepino[4,5-c]pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1(CC2=C(NN=C2C(=O)N[C@@H]2C(N(C3=C(OC2)C=CC=C3)C)=O)CCO1)C FLDSMVTWEZKONL-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one Chemical class OC1CNC(=O)NCC1O ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGSYJKNZJDHFDF-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-3-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)N1C(N(C(C1=O)CO)CC1=CC(=CC=C1)OC)=O LGSYJKNZJDHFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXMVSHLVCSJCQJ-CQSZACIVSA-N BrC1=CC=C(C=C1)NC(=O)N[C@@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)CO Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)NC(=O)N[C@@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)CO IXMVSHLVCSJCQJ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000005512 benztetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 2
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- RNCZPRFKCVSQFD-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-bromophenyl)-3-[(3-methoxyphenyl)methyl]-2-oxoimidazolidine-4-carboxylate Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)N1C(N(C(C1)C(=O)OCC)CC1=CC(=CC=C1)OC)=O RNCZPRFKCVSQFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004936 isatinoyl group Chemical group N1(C(=O)C(=O)C2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N merck compound 25 Chemical compound C1C[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)CN1C(C1=C(F)C=CC=C11)=NN1C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- YWMCHHGKDMGQPQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-2-(3-methoxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)C(Br)C1=CC=CC(OC)=C1 YWMCHHGKDMGQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOYKYXMRPXMHLZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-3-(3-methoxyphenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)CC(N)C1=CC=CC(OC)=C1 DOYKYXMRPXMHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008692 neointimal formation Effects 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 238000005016 nuclear Overhauser enhanced spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004930 octahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCC=C12)* 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 2
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- NSNJTAGQKCBELZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-[5-(hydroxymethyl)-3-[(3-methoxyphenyl)methyl]-2-oxoimidazolidin-1-yl]phenyl]pyrazole-1-carboxylate Chemical compound OCC1CN(C(N1C1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C(=O)OC(C)(C)C)=O)CC1=CC(=CC=C1)OC NSNJTAGQKCBELZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- PQCUDKMMPTXMAL-UHFFFAOYSA-N (2,6-difluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=C(F)C=CC=C1F PQCUDKMMPTXMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1Cl KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 1
- FZUXLJASNZTFSZ-MRXNPFEDSA-N (4R)-1-(4-bromophenyl)-4-(hydroxymethyl)-3-[(3-methoxyphenyl)methyl]imidazolidin-2-one Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)N1C(N([C@H](C1)CO)CC1=CC(=CC=C1)OC)=O FZUXLJASNZTFSZ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- NDCFPYSZIBBKFT-LJQANCHMSA-N (4R)-4-(hydroxymethyl)-3-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)N1C(N([C@H](C1)CO)CC1=CC(=CC=C1)OC)=O NDCFPYSZIBBKFT-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- SQBOSZXDOHQFAA-SEVDZJIVSA-N (4r,5r,6r,7r)-1,3-dibenzyl-5,6-dihydroxy-4,7-bis(phenoxymethyl)-1,3-diazepan-2-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H]([C@H](N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N1CC=1C=CC=CC=1)COC=1C=CC=CC=1)O)OC1=CC=CC=C1 SQBOSZXDOHQFAA-SEVDZJIVSA-N 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,2-pentafluoroethanolate Chemical group [O-]C(F)(F)C(F)(F)F FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004607 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZKCXIIVGQKLRLW-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene Chemical compound C12=CC=CC=C2CCCC1C1C2=CC=CC=C2CCC1 ZKCXIIVGQKLRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIJKBSUGZNVQN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCBr UIIJKBSUGZNVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COGKCVIZDSDFHI-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylethyl)-3-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)N1C(N(CC1)CCC1=CC=CC=C1)=O COGKCVIZDSDFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGGRDUPQQAZJQY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-2-methoxyphenyl)-1-(2-chloroethyl)-3-[(3-fluorophenyl)methyl]urea Chemical compound BrC1=CC(=C(C=C1)N(C(=O)NCC1=CC(=CC=C1)F)CCCl)OC DGGRDUPQQAZJQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNNYSDGVSDTRHQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-2-methoxyphenyl)-3-[(3-fluorophenyl)methyl]imidazolidin-2-one Chemical compound BrC1=CC(=C(C=C1)N1C(N(CC1)CC1=CC(=CC=C1)F)=O)OC NNNYSDGVSDTRHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFRQKSSARXFRCG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-3-ethylphenyl)-1-(2-chloroethyl)-3-[(3-methoxyphenyl)methyl]urea Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)N(C(=O)NCC1=CC(=CC=C1)OC)CCCl)CC ZFRQKSSARXFRCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEQLCUFHTKMUCJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-3-ethylphenyl)-3-[(3-methoxyphenyl)methyl]imidazolidin-2-one Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)N1C(N(CC1)CC1=CC(=CC=C1)OC)=O)CC AEQLCUFHTKMUCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXXLOHMFXXJWHV-CYBMUJFWSA-N 1-(4-bromo-3-methoxyphenyl)-1-(2-chloroethyl)-3-[(1R)-1-(3-methoxyphenyl)ethyl]urea Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)N(C(=O)N[C@H](C)C1=CC(=CC=C1)OC)CCCl)OC RXXLOHMFXXJWHV-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- BFXUJCLRNMNMDW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-3-methoxyphenyl)-1-(2-chloroethyl)-3-[(2-fluoro-5-methoxyphenyl)methyl]urea Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)N(C(=O)NCC1=C(C=CC(=C1)OC)F)CCCl)OC BFXUJCLRNMNMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZPRJISEQYKMHD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-3-methoxyphenyl)-1-(2-chloroethyl)-3-[(3-fluorophenyl)methyl]urea Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)N(C(=O)NCC1=CC(=CC=C1)F)CCCl)OC IZPRJISEQYKMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYPKFBQSXUKNHA-CYBMUJFWSA-N 1-(4-bromo-3-methoxyphenyl)-3-[(1R)-1-(3-methoxyphenyl)ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)N1C(N(CC1)[C@H](C)C1=CC(=CC=C1)OC)=O)OC TYPKFBQSXUKNHA-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- XSVLKZQXPUILGI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-3-methoxyphenyl)-3-[(2-fluoro-5-methoxyphenyl)methyl]imidazolidin-2-one Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)N1C(N(CC1)CC1=C(C=CC(=C1)OC)F)=O)OC XSVLKZQXPUILGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUGWHKSVLQVDCC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-3-methoxyphenyl)-3-[3-hydroxy-1-(3-methoxyphenyl)-3-methylbutyl]imidazolidin-2-one Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)N1C(N(CC1)C(CC(C)(C)O)C1=CC(=CC=C1)OC)=O)OC OUGWHKSVLQVDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFKFBFMSSQETNP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-3-methoxyphenyl)imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC(N2C(NC(=O)C2)=O)=C1 PFKFBFMSSQETNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAJXQINKXUAWJJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-1-(2-chloroethyl)-3-(2-phenylethyl)urea Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)N(C(=O)NCCC1=CC=CC=C1)CCCl ZAJXQINKXUAWJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWNKYCIDSZTIOF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-3-(2-phenylethyl)imidazolidin-2-one Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)N1C(N(CC1)CCC1=CC=CC=C1)=O PWNKYCIDSZTIOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVYONXVJSUIHAF-CYBMUJFWSA-N 1-(4-bromophenyl)-3-[(1R)-1-(3-methoxyphenyl)ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)N1C(N(CC1)[C@H](C)C1=CC(=CC=C1)OC)=O PVYONXVJSUIHAF-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- PXKIBFIJNCCZEX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-3-[(2-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]imidazolidin-2-one Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)N1C(N(CC1)CC1=C(C(=CC=C1)OC)F)=O PXKIBFIJNCCZEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXPWZKUFYCYKU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-3-[(3-methoxyphenyl)methyl]imidazolidin-2-one Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)N1C(N(CC1)CC1=CC(=CC=C1)OC)=O WRXPWZKUFYCYKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZKPVYCYRCLTTI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-3-[1-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]imidazolidin-2-one Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)N1C(N(CC1)C(CO)(C)C1=CC(=CC=C1)OC)=O ZZKPVYCYRCLTTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMJUROHCICDVFF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-3-[2-(2-methoxyphenyl)ethyl]imidazol-2-one Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)N1C(N(C=C1)CCC1=C(C=CC=C1)OC)=O QMJUROHCICDVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGZLOQZMQMXWOJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-3-[2-methoxy-1-(3-methoxyphenyl)ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)N1C(N(CC1)C(COC)C1=CC(=CC=C1)OC)=O WGZLOQZMQMXWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDDYFVDFDWOHSP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-[(3-methoxyphenyl)methyl]imidazolidin-2-one Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)N1C(N(C(C1)C(C)(C)O)CC1=CC(=CC=C1)OC)=O RDDYFVDFDWOHSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLBLLDLHRJCOIB-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-4-fluoropyridin-2-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound BrC=1C(=CC(=NC=1)N1C(NCC1)=O)F MLBLLDLHRJCOIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMJLMTJOGLHZFG-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-6-methoxypyridin-2-yl)-3-(2-chloroethyl)urea Chemical compound BrC=1C=CC(=NC=1OC)NC(=O)NCCCl NMJLMTJOGLHZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXPLHQMBJXUDBM-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-6-methoxypyridin-2-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound BrC=1C=CC(=NC=1OC)N1C(NCC1)=O QXPLHQMBJXUDBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFJSFTQVPPXCRQ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-fluoro-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(CBr)=C1F AFJSFTQVPPXCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTEIMRMVNBUQSJ-OAHLLOKOSA-N 1-[(1R)-1-(3-methoxyphenyl)ethyl]-3-[2-methoxy-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)C=1C=NNC=1)N1C(N(CC1)[C@H](C)C1=CC(=CC=C1)OC)=O XTEIMRMVNBUQSJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- KQMNRLFJZUFDTR-OAHLLOKOSA-N 1-[(1R)-1-(3-methoxyphenyl)ethyl]-3-[3-methoxy-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1C=1C=NNC=1)N1C(N(CC1)[C@H](C)C1=CC(=CC=C1)OC)=O KQMNRLFJZUFDTR-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- LXEYNVHQNOXMQK-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-3-[3-methoxy-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound FC1=C(CN2C(N(CC2)C2=CC(=C(C=C2)C=2C=NNC=2)OC)=O)C(=CC=C1)F LXEYNVHQNOXMQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRCVRNZDCPEEQG-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-3-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)N1C(N(CC1)CC1=C(C(=CC=C1)OC)F)=O FRCVRNZDCPEEQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRAKDSWLOARUNH-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-fluorophenyl)methyl]-3-[3-methoxy-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC2=C(F)C=CC=C2)C1=O)C1=CNN=C1 FRAKDSWLOARUNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVEFMTIWWVNIRU-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-fluorophenyl)methyl]-2-oxo-3-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)N1C(N(CC1C(=O)O)CC1=CC(=CC=C1)F)=O JVEFMTIWWVNIRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFJHECSDPULPIU-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-fluorophenyl)methyl]-3-[2-methoxy-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound FC=1C=C(CN2C(N(CC2)C2=C(C=C(C=C2)C=2C=NNC=2)OC)=O)C=CC=1 HFJHECSDPULPIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGEUAXKQYVSRHY-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-fluorophenyl)methyl]-3-[3-methoxy-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC2=CC(F)=CC=C2)C1=O)C1=CNN=C1 WGEUAXKQYVSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUKLZKCIRDTYCM-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-fluorophenyl)methyl]-4-(hydroxymethyl)-3-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)N1C(N(CC1CO)CC1=CC(=CC=C1)F)=O MUKLZKCIRDTYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWXDJTRBIGVMEG-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-2-oxo-3-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)N1C(N(CC1C(=O)O)CC1=CC(=CC=C1)OC)=O IWXDJTRBIGVMEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKCCODFZRAFCMG-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-3-[3-methoxy-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(CN2CCN(C2=O)C2=CC(OC)=C(C=C2)C2=CNN=C2)=C1 RKCCODFZRAFCMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMEJPAZHWTWBKT-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-3-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)N1C(N(CC1=O)CC1=CC(=CC=C1)OC)=O BMEJPAZHWTWBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISMYKJVOCVFLG-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-3-[4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound N1C=CC=2C1=NC=CC=2C1=CC=C(C=C1)N1C(N(CC1)CC1=CC(=CC=C1)OC)=O QISMYKJVOCVFLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAQWJBMIHYQAMU-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound N1=CN=C(C2=C1NC=C2)C1=CC=C(C=C1)N1C(N(CC1)CC1=CC(=CC=C1)OC)=O XAQWJBMIHYQAMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVEHBLSVDUDEBQ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3-methoxyphenyl)-2-(methylamino)ethyl]-3-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)N1C(N(CC1)C(CNC)C1=CC(=CC=C1)OC)=O VVEHBLSVDUDEBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUFVWTLQOPZHKP-UHFFFAOYSA-N 1-[1-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-3-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)N1C(N(CC1)C(CO)(C)C1=CC(=CC=C1)OC)=O YUFVWTLQOPZHKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJASCAQGZUNIRX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-fluorophenyl)ethyl]-3-[2-methoxy-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound FC1=C(CCN2C(N(CC2)C2=C(C=C(C=C2)C=2C=NNC=2)OC)=O)C=CC=C1 WJASCAQGZUNIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWPSWPKLURSGJK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-methoxyphenyl)ethyl]-3-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazol-2-one Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)N1C(N(C=C1)CCC1=C(C=CC=C1)OC)=O LWPSWPKLURSGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGCROCOIBGNQTI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-3-[3-methoxy-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound FC1=CC=C(CCN2C(N(CC2)C2=CC(=C(C=C2)C=2C=NNC=2)OC)=O)C=C1 XGCROCOIBGNQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYEOCFWCWKJHQY-MRXNPFEDSA-N 1-[3-ethyl-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]-3-[(1R)-1-(3-methoxyphenyl)ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound C(C)C=1C=C(C=CC=1C=1C=NNC=1)N1C(N(CC1)[C@H](C)C1=CC(=CC=C1)OC)=O HYEOCFWCWKJHQY-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- IEOVIHKCZAPBIR-UHFFFAOYSA-N 1-[3-ethyl-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]-3-[(2-fluorophenyl)methyl]imidazolidin-2-one Chemical compound C(C)C=1C=C(C=CC=1C=1C=NNC=1)N1C(N(CC1)CC1=C(C=CC=C1)F)=O IEOVIHKCZAPBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSPKLCFKIURJPC-UHFFFAOYSA-N 1-[3-ethyl-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]-3-[(3-fluorophenyl)methyl]imidazolidin-2-one Chemical compound C(C)C=1C=C(C=CC=1C=1C=NNC=1)N1C(N(CC1)CC1=CC(=CC=C1)F)=O CSPKLCFKIURJPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXBRPWXVIXAAF-UHFFFAOYSA-N 1-[3-ethyl-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]-3-[(3-methoxyphenyl)methyl]imidazolidin-2-one Chemical compound C(C)C=1C=C(C=CC=1C=1C=NNC=1)N1C(N(CC1)CC1=CC(=CC=C1)OC)=O ZMXBRPWXVIXAAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYJMOUGDPGZMCS-UHFFFAOYSA-N 1-[3-ethyl-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]-3-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound C(C)C=1C=C(C=CC=1C=1C=NNC=1)N1C(N(CC1)CCC1=CC(=CC=C1)OC)=O WYJMOUGDPGZMCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEJCJVHXTDWFJO-UHFFFAOYSA-N 1-[3-hydroxy-1-(3-methoxyphenyl)-3-methylbutyl]-3-[3-methoxy-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound OC(CC(C1=CC(=CC=C1)OC)N1C(N(CC1)C1=CC(=C(C=C1)C=1C=NNC=1)OC)=O)(C)C HEJCJVHXTDWFJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZBRLPCQUOXSNO-UHFFFAOYSA-N 1-[3-hydroxy-1-(3-methoxyphenyl)propyl]-3-[3-methoxy-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound OCCC(C1=CC(=CC=C1)OC)N1C(N(CC1)C1=CC(=C(C=C1)C=1C=NNC=1)OC)=O WZBRLPCQUOXSNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNAYFJWFINCCCN-UHFFFAOYSA-N 1-[3-methoxy-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]-3-[[2-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]methyl]imidazolidin-2-one Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=C(CN2C(N(CC2)C2=CC(=C(C=C2)C=2C=NNC=2)OC)=O)C=CC=C1 FNAYFJWFINCCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYALLCMXWCFOCX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-aminopyridin-4-yl)phenyl]-3-[(3-methoxyphenyl)methyl]imidazolidin-2-one Chemical compound NC1=NC=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)N1C(N(CC1)CC1=CC(=CC=C1)OC)=O PYALLCMXWCFOCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXMVPMHQRPARFQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-aminopyrimidin-4-yl)phenyl]-3-[(3-methoxyphenyl)methyl]imidazolidin-2-one Chemical compound NC1=NC=CC(=N1)C1=CC=C(C=C1)N1C(N(CC1)CC1=CC(=CC=C1)OC)=O NXMVPMHQRPARFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNAOBLINABTTSO-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-(4-bromophenyl)-4-(hydroxymethyl)imidazolidin-2-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C(N(C(C1)CO)C1=CC=C(C=C1)Br)=O BNAOBLINABTTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFARZHULZNJGDE-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-[2-methoxy-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C(N(CC1)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NNC=1)OC)=O UFARZHULZNJGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZCPSFBOZOSXND-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-[3-ethyl-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C(N(CC1)C1=CC(=C(C=C1)C=1C=NNC=1)CC)=O CZCPSFBOZOSXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPXPDXVUMPDTEP-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-[3-methoxy-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC2=CC=CC=C2)C1=O)C1=CNN=C1 LPXPDXVUMPDTEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLXJPPGGLXLDJM-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(hydroxymethyl)-3-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)N1C(N(CC1CO)CC1=CC=CC=C1)=O FLXJPPGGLXLDJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDCHHLBMDMJXGM-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-(2-isocyanatoethyl)benzene Chemical compound FC1=CC=C(CCN=C=O)C=C1 FDCHHLBMDMJXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006432 1-methyl cyclopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C1(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- MXAMURVMMKANFD-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound C1=NN(C(C)(C)C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 MXAMURVMMKANFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- YFTHTJAPODJVSL-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-5-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(SC=C2)C2=C1 YFTHTJAPODJVSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKQVMEOGLGJQSF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-2-[2-oxo-3-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidin-1-yl]acetic acid Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)N1C(N(CC1)C(C(=O)O)C1=CC(=CC=C1)OC)=O VKQVMEOGLGJQSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- UQZPGHOJMQTOHB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloroethyl)-n-ethylethanamine Chemical compound ClCCN(CC)CCCl UQZPGHOJMQTOHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydro-4H-imidazol-4-one Chemical compound O=C1CNC=N1 CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWUAAPGMDKZRPZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)-3-[3-[3-methoxy-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]-2-oxoimidazolidin-1-yl]propanoic acid Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1C=1C=NNC=1)N1C(N(CC1)C(CC(=O)O)C1=CC(=CC=C1)OC)=O WWUAAPGMDKZRPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZQXUCXVAHIFRG-UHFFFAOYSA-N 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole-1-carboxylic acid Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=NN(C(O)=O)C=C1 FZQXUCXVAHIFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRSUMZGSORKIJR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)N1C(N(CC1=O)CC1=CC(=CC=C1)OC)=O LRSUMZGSORKIJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEVZSEIFNDIJIH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)-5-(hydroxymethyl)-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)N1C(N(C(C1=O)CO)CC1=CC(=CC=C1)OC)=O KEVZSEIFNDIJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRXLNOGWWFSOTE-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-fluorophenyl)methyl]-2-oxo-1-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)N1C(N(C(C1)C(=O)O)CC1=CC(=CC=C1)F)=O NRXLNOGWWFSOTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWOQDSHISJTONB-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(4-bromo-3-methoxyphenyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-3-(3-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)N1C(N(CC1)C(CC(=O)O)C1=CC(=CC=C1)OC)=O)OC OWOQDSHISJTONB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNXVBSPMYKOITQ-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1-(4-bromo-3-methoxyphenyl)imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C(N(CC1=O)C1=CC(=C(C=C1)Br)OC)=O BNXVBSPMYKOITQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYXRSVHHYDHINP-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1-[3-methoxy-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C(N(CC1=O)C1=CC(=C(C=C1)C=1C=NNC=1)OC)=O PYXRSVHHYDHINP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDWIDQDXARXUKA-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-4-(hydroxymethyl)-1-[3-methoxy-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C(N(CC1CO)C1=CC(=C(C=C1)C=1C=NNC=1)OC)=O NDWIDQDXARXUKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJNUHHGFVZSTRI-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-4-(hydroxymethyl)-1-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)N1C(N(C(C1)CO)CC1=CC=CC=C1)=O PJNUHHGFVZSTRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=C1 DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YANQUJBGDOPLFF-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)-3-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1-[3-methoxy-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound OCC1N(C(N(C1)C1=CC(=C(C=C1)C=1C=NNC=1)OC)=O)CC1=CC(=CC=C1)OC YANQUJBGDOPLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWQNNOZROOJVJB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-ethylaniline Chemical compound CCC1=CC(N)=CC=C1Br KWQNNOZROOJVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAQAEXGARJHNTD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-N-(2-chloroethyl)-2-methoxyaniline Chemical compound BrC1=CC(=C(NCCCl)C=C1)OC MAQAEXGARJHNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXOFSWLIUSBFDH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-N-(2-chloroethyl)-3-ethylaniline Chemical compound BrC1=C(C=C(NCCCl)C=C1)CC VXOFSWLIUSBFDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=N1 RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004608 5,6,7,8-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC=2CCCCC12)* 0.000 description 1
- GGHBRLQYBZMEPV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-fluoropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(F)=C(Br)C=N1 GGHBRLQYBZMEPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDNCMHOKWINDKI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(N)=NC=C1Br JDNCMHOKWINDKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=N1 WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102100023818 ADP-ribosylation factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- KAEYSBNPPDKJSI-OAQYLSRUSA-N BrC1=CC=C(C=C1)N1C(N([C@H](C1)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC1=CC(=CC=C1)OC)=O Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)N1C(N([C@H](C1)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC1=CC(=CC=C1)OC)=O KAEYSBNPPDKJSI-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- UMYTZPUJKKRUDX-CYBMUJFWSA-N BrC1=CC=C(C=C1)N1C(N[C@H](C1)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=O Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)N1C(N[C@H](C1)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=O UMYTZPUJKKRUDX-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- BNQQJIRZGZUKEJ-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(CN2C(N(CC2)C2=CC=C(C=C2)B2OC(C(O2)(C)C)(C)C)=O)C=CC=1 Chemical compound COC=1C=C(CN2C(N(CC2)C2=CC=C(C=C2)B2OC(C(O2)(C)C)(C)C)=O)C=CC=1 BNQQJIRZGZUKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 102400000686 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101000684275 Homo sapiens ADP-ribosylation factor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001000061 Homo sapiens Protein phosphatase 1 regulatory subunit 12A Proteins 0.000 description 1
- 101001130437 Homo sapiens Ras-related protein Rap-2b Proteins 0.000 description 1
- 101000669917 Homo sapiens Rho-associated protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010037801 Myosin-Light-Chain Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000011131 Myosin-Light-Chain Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 229930182556 Polyacetal Natural products 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100036547 Protein phosphatase 1 regulatory subunit 12A Human genes 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 102100039313 Rho-associated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102000050488 Urotensin II Human genes 0.000 description 1
- 108010018369 Urotensin II Proteins 0.000 description 1
- 206010047295 Ventricular hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N [C].[N] Chemical group [C].[N] CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDXARWSSOJYNLI-UHFFFAOYSA-N [P].[K] Chemical group [P].[K] RDXARWSSOJYNLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000006177 alkyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000469 amphiphilic block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004931 azocinyl group Chemical group N1=C(C=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004935 benzoxazolinyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J calcium diphosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N cyclodecylcyclodecane Chemical compound C1CCCCCCCCC1C1CCCCCCCCC1 XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019821 dicalcium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000393 dicalcium diphosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYTUEMCDMKQUGA-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-bromophenyl)-3-[(3-fluorophenyl)methyl]-2-oxoimidazolidine-4-carboxylate Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)N1C(N(C(C1)C(=O)OCC)CC1=CC(=CC=C1)F)=O DYTUEMCDMKQUGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCPLGAPSWVOJNE-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-2-oxo-3-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidine-4-carboxylate Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)N1C(N(CC1C(=O)OCC)CC1=CC(=CC=C1)OC)=O RCPLGAPSWVOJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRFKMJQVWJLUDU-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-benzyl-2-oxo-3-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidine-4-carboxylate Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)N1C(N(CC1C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1)=O NRFKMJQVWJLUDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEULPJZBADJNAU-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-benzyl-3-(4-bromophenyl)-2-oxoimidazolidine-4-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C(N(C(C1)C(=O)OCC)C1=CC=C(C=C1)Br)=O QEULPJZBADJNAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMLWQSYZUFWMJI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(benzylamino)-2-chloropropanoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NCC(C(=O)OCC)Cl AMLWQSYZUFWMJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJGRWMKNEOUTSP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(4-bromophenyl)carbamoyl-[(3-fluorophenyl)methyl]amino]-2-chloropropanoate Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)NC(N(CC1=CC(=CC=C1)F)CC(C(=O)OCC)Cl)=O OJGRWMKNEOUTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPFRRFGLYGEJI-UHFFFAOYSA-N ethyl glyoxylate Chemical compound CCOC(=O)C=O DBPFRRFGLYGEJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 125000004995 haloalkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005283 haloketone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004047 hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- 238000013299 hypertensive rat model Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000004926 indolenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005438 isoindazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- UPIBKDSLZYCEGT-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[(3-fluorophenyl)methyl]-2-oxo-3-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazolidine-4-carboxylate Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)N1C(N(CC1C(=O)OC)CC1=CC(=CC=C1)F)=O UPIBKDSLZYCEGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYYPCXSXKVPRQJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-bromophenyl)-1-[(3-fluorophenyl)methyl]-2-oxoimidazolidine-4-carboxylate Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)N1C(N(CC1C(=O)OC)CC1=CC(=CC=C1)F)=O TYYPCXSXKVPRQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCQXGTAVEQAZKX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[3-(4-bromo-3-methoxyphenyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-3-(3-methoxyphenyl)propanoate Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)N1C(N(CC1)C(CC(=O)OC)C1=CC(=CC=C1)OC)=O)OC SCQXGTAVEQAZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- RCSBCWXPGSPJNF-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-[3-chloro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]butyl]-4-(1,8-naphthyridin-2-yl)butanamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)F)=CC=C1C(O1)=NN=C1CCCCNC(=O)CCCC1=CC=C(C=CC=N2)C2=N1 RCSBCWXPGSPJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004932 phenoxathinyl group Chemical group 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004928 piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 1
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002745 poly(ortho ester) Substances 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 210000001243 pseudopodia Anatomy 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 208000009138 pulmonary valve stenosis Diseases 0.000 description 1
- 208000030390 pulmonic stenosis Diseases 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- WHYQCQRHPQBZHM-UHFFFAOYSA-N pyrazole-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1C=CC=N1 WHYQCQRHPQBZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- YQRMLCCOGRDYLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-methoxy-4-[3-[3-methoxy-1-(3-methoxyphenyl)-3-oxopropyl]-2-oxoimidazolidin-1-yl]phenyl]pyrazole-1-carboxylate Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)N1C(N(CC1)C(CC(=O)OC)C1=CC(=CC=C1)OC)=O)C=1C=NN(C=1)C(=O)OC(C)(C)C YQRMLCCOGRDYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFRDYMOJBOOXNG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-(3-benzyl-5-ethoxycarbonyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)phenyl]pyrazole-1-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C(N(C(C1)C(=O)OCC)C1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C(=O)OC(C)(C)C)=O BFRDYMOJBOOXNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIJXZJOHGFLPSZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-[4-ethoxycarbonyl-3-[(3-methoxyphenyl)methyl]-2-oxoimidazolidin-1-yl]phenyl]pyrazole-1-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1N(C(N(C1)C1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C(=O)OC(C)(C)C)=O)CC1=CC(=CC=C1)OC SIJXZJOHGFLPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000004525 thiadiazinyl group Chemical group S1NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004627 thianthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3SC12)* 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005403 thiohaloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- HFNHAPQMXICKCF-USJMABIRSA-N urotensin-ii Chemical compound N([C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)[C@@H](C)O HFNHAPQMXICKCF-USJMABIRSA-N 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本発明は、新規環状ウレア誘導体、それらを含有する組成物、それらを使用する方法、例えば、異常なRhoキナーゼ活性と関連のある疾患を治療または予防するための方法に関する。
Rhoキナーゼ(ROCK)は、セリン−スレオニンタンパク質キナーゼファミリーの一員である。ROCKは、2つの異性体形態、ROCK1およびROCK2の形態にて存在する(Ishizaki, T. et al., EMBO J., 15:1885−1893 (1996))。ROCKは、複数の細胞性シグナル伝達経路において重要な役割を担う低分子GTP−結合タンパク質(Gタンパク質)であるRhoAのエフェクター分子として同定されている。ROCKおよびRhoAは、複数の組織にわたり普遍的に発現している。RhoA/ROCKシグナル伝達経路は、様々な細胞機能、例えばACTIN(登録商標)組織化、細胞付着、細胞移動およびサイトカイン生成に関与している(Riento, K. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 4:446−456 (2003))。それは、平滑筋収縮を調節する際にも直接関与している(Somlyo, A.P., Nature, 389:908−911(1997))。その受容体の活性化により、RhoAは活性化されて、その後にROCKを活性化する。活性化したROCKは、ミオシン軽鎖ホスファターゼのミオシン−結合サブユニットをリン酸化して、ホスファターゼ活性を阻害して、収縮をもたらす。血管系における平滑筋の収縮により、血圧が上昇して、高血圧症へと至る。
本発明は、Rhoキナーゼの選択的阻害剤として有用である新規環状ウレア誘導体、例えばその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
I.本発明の化合物
一態様において、本発明は、特に、式(I)の化合物:
---は、任意の結合であり;
環Aは、
J1、J2、J3およびJ4は、NおよびCR3から独立して選択されるが;但し、J1、J2、J3およびJ4の内の1つはNであり、かつJ1、J2、J3およびJ4の内の2つ以下がNである;
Kは、NおよびCR1から独立して選択され;
R1は、H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、0〜3つのReで置換された-OC1-4アルキルおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R2は、H、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-C3-6カルボサイクリルおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
R3は、H、F、Cl、Br、CN、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-C3-6カルボサイクリルおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
R4は、H、F、Cl、Br、OH、CN、0〜3つのReで置換されたOC1-4アルキル、NRaRaおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R5は、H、=O、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-C3-6カルボサイクリルおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
R6およびR7は、H、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-C3-6カルボサイクリルおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
R8は、C3-6シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、これらは各々0〜5つのR9で置換される;
R9は、F、Cl、Br、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、ニトロ、-(CHRd)rS(O)pRc、-(CHRd)rS(O)pNRaRa、-(CHRd)rNRaS(O)pRc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(=O)Rb、-(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa、-(CHRd)rC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)Rb、-(CHRd)rOC(=O)Rb、-(CHRd)r-シクロアルキル、-(CHRd)r-ヘテロサイクリル、-(CHRd)r-アリールおよび-(CHRd)r-ヘテロアリールから独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、0〜4つのReで置換されている;
Raは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成しており;
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され;
Rdは、各々、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
Reは、各々、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)r-C4-6ヘテロサイクリル、-(CH2)r-アリール、-(CH2)r-ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rd、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRd、NRfC(=O)ORd、OC(=O)NRfRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され;
Rfは、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、C1-4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nは、1、2および3から独立して選択され;
pは、各々、0、1および2から独立して選択され;および
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択され;
但し、Aが、
の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグである。
---は、任意の結合であり;
環Aが、
J1、J2、J3およびJ4が、NおよびCHから独立して選択される;但し、J1、J2、J3およびJ4の内の2つ以下が、Nである;
Kが、NおよびCHから独立して選択され;
R1が、H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、0〜3つのReで置換された-OC1-4アルキルおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R2が、H、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-C3-6カルボサイクリルおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
R3が、H、F、Cl、Br、CN、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-C3-6カルボサイクリルおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
R4が、H、F、Cl、Br、OH、CN、0〜3つのReで置換されたOC1-4アルキル、NRaRaおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R5が、H、=O、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-C3-6カルボサイクリルおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
R6およびR7が、H、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-C3-6カルボサイクリルおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
R8が、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、これらは各々0〜5つのR9で置換され;
R9が、F、Cl、Br、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、ニトロ、-(CHRd)rS(O)pRc、-(CHRd)rS(O)pNRaRa、-(CHRd)rNRaS(O)pRc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(=O)Rb、-(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa、-(CHRd)rC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)Rb、-(CHRd)rOC(=O)Rb、-(CHRd)r-シクロアルキル、-(CHRd)r-ヘテロサイクリル、-(CHRd)r-アリールおよび-(CHRd)r-ヘテロアリールから独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、0〜4つのReで置換され;
Raが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成しており;
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され;
Rdが、各々、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
Reが、各々、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)r-C4-6ヘテロサイクリル、-(CH2)r-アリール、-(CH2)r-ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rd、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRd、NRfC(=O)ORd、OC(=O)NRfRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され;
Rfが、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、C1-4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nが、1、2および3から独立して選択され;
pが、各々、0、1および2から独立して選択され;および
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される;
但し、
(1)R9は、置換されたピペラジンではない;
(2)nが3である場合、R8は
(3)Aが、
式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体または医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R1が、H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、0〜3つのReで置換された-OC1-4アルキルおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R2が、H、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRaおよび-(CH2)rNRaS(O)pRcから独立して選択され;
R3が、H、F、Cl、Br、CN、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-0〜3つのReで置換された(CH2)r-C3-6カルボサイクリルおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
R4が、H、F、Cl、Br、OH、CNおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R5が、H、=O、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、C(=O)Rbおよび-C(=O)ORbから独立して選択され;
R6およびR7が、H、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、0〜3つのReで置換された(CH2)r-C3-6カルボサイクリルおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
R8が、
R9が、F、Cl、Br、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、ニトロ、-(CHRd)rS(O)pRc、-(CHRd)rS(O)pNRaRa、-(CHRd)rNRaS(O)pRc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(=O)Rb、-(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa、-(CHRd)rC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)Rb、-(CHRd)rOC(=O)Rb、-(CHRd)r-シクロアルキル、-(CHRd)r-ヘテロサイクリル、-(CHRd)r-アリールおよび-(CHRd)r-ヘテロアリールから独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、0〜4つのReで置換されている;
他の可変基が、上記式(I)に規定された通りである、
式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R1が、H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、0〜3つのReで置換された-OC1-4アルキルおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R2が、H、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRaおよび-(CH2)rNRaS(O)pRcから独立して選択され;
R3が、H、F、Cl、Br、CN、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-0〜3つのReで置換された(CH2)r-C3-6カルボサイクリルおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
R4が、H、F、Cl、Br、OH、CNおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R5が、H、=O、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、C(=O)Rbおよび-C(=O)ORbから独立して選択され;
R6およびR7が、H、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、0〜3つのReで置換された(CH2)r-C3-6カルボサイクリルおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
R8が、
R9が、F、Cl、Br、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、ニトロ、-(CHRd)rS(O)pRc、-(CHRd)rS(O)pNRaRa、-(CHRd)rNRaS(O)pRc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(=O)Rb、-(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa、-(CHRd)rC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)Rb、-(CHRd)rOC(=O)Rb、-(CHRd)r-シクロアルキル、-(CHRd)r-ヘテロサイクリル、-(CHRd)r-アリールおよび-(CHRd)r-ヘテロアリールから独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、0〜4つのReで置換されている;ならびに
他の可変基が、上記式(I)に規定された通りである、
式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供するものである。
---は、任意の結合であり;
環Aは、
R1は、H、F、Cl、Br、CN、NRaRaおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R2は、H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRaおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R3は、H、F、Cl、Br、CN、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORbおよび-C3-6シクロアルキルから独立して選択され;
R4は、H、F、Cl、Br、OH、CN、0〜3つのReで置換されたOC1-4アルキルおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R5は、H、=O、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、C(=O)Rbおよび-C(=O)ORbから独立して選択され;
R6およびR7は、H、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、0〜3つのReで置換された(CH2)r-C3-6カルボサイクリルおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
R9は、F、Cl、Br、C1-4アルキル、ニトロ、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)r-シクロアルキル、-(CH2)r-ヘテロサイクリル、-(CH2)r-アリールおよび-(CH2)r-ヘテロアリールから独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、0〜4つのReで置換される;
Raは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリールおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成しており;
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され;
Reは、各々、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)r-C4-6ヘテロサイクリル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され;
Rfは、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、C1-4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nは、1、2および3から独立して選択され;
pは、各々、0、1および2から独立して選択され;ならびに
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供するものである。
---が、任意の結合であり;
環Aが、
Kが、NおよびCHから独立して選択され;
R1が、H、F、Cl、Br、CN、NRaRaおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R2が、H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRaおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R3が、H、F、Cl、Br、CN、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルおよび-(CH2)rORbから独立して選択され;
R4が、H、F、Cl、Br、OH、CN、0〜3つのReで置換されたOC1-4アルキルおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R5が、H、=O、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、C(=O)Rbおよび-C(=O)ORbから独立して選択され;
R6およびR7が、H、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、0〜3つのReで置換された(CH2)r-C3-6カルボサイクリルおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
R9が、F、Cl、Br、C1-4アルキル、ニトロ、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)r-シクロアルキル、-(CH2)r-ヘテロサイクリル、-(CH2)r-アリールおよび-(CH2)r-ヘテロアリールから独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、0〜4つのReで置換されている;
Raが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリールおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;あるいは、RaおよびRaは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成しており;
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され;
Reが、各々、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)r-C4-6ヘテロサイクリル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され;
Rfが、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、C1-4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nが、1、2および3から独立して選択され;
pが、各々、0、1および2から独立して選択され;
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択され;ならびに
他の可変基が、上記式(II)に規定されたとおりである、
式(II)の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R3が、F、Cl、Br、CN、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-C3-6カルボサイクリルおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
R4が、H、F、Cl、Br、OH、CNおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R6およびR7が、H、CN、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、0〜3つのReで置換されたC2-4アルケニル、-(CH2)rORb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-0〜3つのReで置換された(CH2)r-C3-6カルボサイクリルおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか;あるいは、
R6およびR7が、それらが双方結合する炭素原子と共に、0〜5つのReで置換されたシクロアルキルを形成するか;あるいは、nが2または3である場合、2つの隣接するR6基が、0〜5つのReで置換されたシクロアルキルを形成してもよく、2つのR7基が双方水素である;
R9が、F、Cl、Br、CN、C1-4アルキル、-(CHRd)rS(O)pRc、-(CHRd)rS(O)pNRaRa、-(CHRd)rNRaS(O)pRc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(=O)Rb、-(CHRd)rC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)Rb、-(CHRd)rOC(=O)Rb、-(CHRd)rC(=O)NRaRa、-(CHRd)r-シクロアルキル、-(CHRd)r-ヘテロサイクリル、-(CHRd)r-アリールおよび-(CHRd)r-ヘテロアリールから独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、0〜4つのReで置換されている;
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成しており;
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され;
Rdが、各々、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
Reが、各々、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され;
Rfが、各々、H、F、Cl、NH2、OH、OC1-5アルキル、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、C1-4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
pが、各々、0、1および2から独立して選択され;
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択され;ならびに
他の可変基が、上記式(II)に規定された通りである、
式(II)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
---は、任意の結合であり;
環Aは、
R1は、H、F、Cl、Br、CN、NRaRaおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R2は、H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRaおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R3は、H、F、Cl、Br、CN、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORbおよび-C3-6シクロアルキルから独立して選択され;
R4は、H、F、Cl、Br、OH、CN、0〜3つのReで置換されたOC1-4アルキルおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R5、R10およびR11は、H、=Oおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択されるが;但し、R5、R10およびR11は、全てがHではない;
R6およびR7は、H、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、0〜3つのReで置換された(CH2)r-C3-6カルボサイクリルおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
R9は、F、Cl、Br、C1-4アルキル、ニトロ、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)r-シクロアルキル、-(CH2)r-ヘテロサイクリル、-(CH2)r-アリールおよび-(CH2)r-ヘテロアリールから独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、0〜4つのReで置換されている;Raは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリールおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成しており;
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され;
Reは、各々、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)r-C4-6ヘテロサイクリル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され;
Rfは、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、C1-4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nは、1、2および3から独立して選択され;
pは、各々、0、1および2から独立して選択され;および
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される;
但し、
(1)R9は、置換されたピペラジンではない;
(2)nが3である場合、R8は
(3)Aが、
の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
---は、任意の結合であり;
R1は、H、F、Cl、Br、CN、NRaRaおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R3は、H、F、Cl、Br、CN、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルおよび-(CH2)rORbから独立して選択され;
R4は、H、F、Cl、Br、OH、CN、0〜3つのReで置換されたOC1-4アルキルおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R5は、H、=O、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、C(=O)Rbおよび-C(=O)ORbから独立して選択され;
R6は、H、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORbおよび0〜3つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され;
R9は、F、Cl、Br、C1-4アルキル、ニトロ、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)r-シクロアルキル、-(CH2)r-ヘテロサイクリル、-(CH2)r-アリールおよび-(CH2)r-ヘテロアリールから独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、0〜4つのReで置換される;
Raは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリールおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成しており;
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され;
Reは、各々、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)r-C4-6ヘテロサイクリル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され;
Rfは、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、C1-4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nは、1および2から独立して選択され;
pは、各々、0、1および2から独立して選択され;ならびに
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物、あるいは立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R1が、Hから独立して選択され;
R3が、H、F、Cl、C1-4アルキルおよび-OC1-3アルキルから独立して選択され;
R5が、H、=O、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-ORb、C(=O)Rbおよび-C(=O)ORbから独立して選択され;
R6が、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORbおよび-(CH2)rC(=O)ORbから独立して選択され;
R9が、F、Cl、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、-ORbおよび0〜3つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され;
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
Reが、各々、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、OHおよびOC1-4アルキルから独立して選択され;
nが、1および2から独立して選択され;
rが、各々、0、1、2および3から独立して選択され;ならびに
他の可変基が、上記式(III)に規定された通りである、
式(III)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R1は、H、F、Cl、Br、CN、NRaRaおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R2は、Hおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R3は、H、F、Cl、Br、CN、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORbおよび-C3-6シクロアルキルから独立して選択され;
R4は、H、F、Cl、Br、OH、CN、0〜3つのReで置換されたOC1-4アルキルおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R5、R10およびR11は、H、=Oおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択される;但し、R5、R10およびR11は、全てがHではない;
R6は、H、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-CH2ORb、-C(=O)Rb、NRaC(=O)Rb、-CH2NRaRa、-C(=O)NRaRa、-rC(=O)ORbおよび0〜3つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され;
R7は、HおよびC1-4アルキルから独立して選択され;
R9は、F、Cl、Br、C1-4アルキル、ニトロ、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)r-シクロアルキル、-(CH2)r-ヘテロサイクリル、-(CH2)r-アリールおよび-(CH2)r-ヘテロアリールから独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、0〜4つのReで置換されている;
Raは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリールおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成しており;
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され;
Reは、各々、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)r-C4-6ヘテロサイクリル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され;
Rfは、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、C1-4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nは、1および2から独立して選択され;
pは、各々、0、1および2から独立して選択され;および
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R1は、F、Cl、Br、CN、NRaRaおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R3は、H、CN、C1-4アルキル、-OC1-3アルキルおよびC3-6シクロアルキルから独立して選択され;
R5は、H、=O、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-CH2ORb、C(=O)Rbおよび-C(=O)ORbから独立して選択され;
R6は、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、-CH2NRaRa、-C(=O)NRaRaおよび-(CH2)rC(=O)ORbから独立して選択され;
R7は、HおよびC1-4アルキルから独立して選択され;
R9は、F、Cl、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、-ORbおよび0〜3つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され;
Raは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリールおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
Reは、各々、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、OHおよびOC1-4アルキルから独立して選択され;
nは、1および2から独立して選択され;および
rは、各々、0、1、2および3から独立して選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
Kは、NおよびCHから独立して選択され;
R1は、H、F、Cl、Br、CN、NRaRaおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R3は、H、CN、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルおよび-ORbから独立して選択され;
R5は、H、=O、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、C(=O)Rbおよび-C(=O)ORbから独立して選択され;
R6は、H、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORbおよび0〜3つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され;
R9は、F、Cl、Br、C1-4アルキル、ニトロ、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-ORb、-NRaRa、-C(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)r-シクロアルキル、-(CH2)r-ヘテロサイクリル、-(CH2)r-アリールおよび-(CH2)r-ヘテロアリールから独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、0〜4つのReで置換される;
Raは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリールおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成しており;
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され;
Reは、各々、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)r-C4-6ヘテロサイクリル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され;
Rfは、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、C1-4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nは、1および2から独立して選択され;
pは、各々、0、1および2から独立して選択され;
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
R1は、HおよびCF3から独立して選択され;
R3は、H、CN、C1-4アルキル、-OC1-3アルキルおよび-C3-6シクロアルキルから独立して選択され;
R5は、H、=O、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-CH2ORb、C(=O)Rbおよび-C(=O)ORbから独立して選択され;
R6は、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、-CH2NRaRa、-C(=O)NRaRaおよび-(CH2)rC(=O)ORbから独立して選択され;
R7は、HおよびC1-4アルキルから独立して選択され;
R9は、F、Cl、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、-ORbおよび0〜3つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され;
R10およびR11は、H、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択されるが;但し、R10およびR11は、全てがHではない;
Raは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリールおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
Reは、各々、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、OHおよびOC1-4アルキルから独立して選択され;
nは、1および2から独立して選択され;ならびに
rは、各々、0、1、2および3から独立して選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R1は、H、F、Cl、Br、CN、NRaRaおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R3は、H、CN、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルおよび-ORbから独立して選択され;
R5は、H、=O、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、C(=O)Rbおよび-C(=O)ORbから独立して選択され;
R6は、H、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORbおよび0〜3つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され;
R9は、F、Cl、Br、C1-4アルキル、ニトロ、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-ORb、-NRaRa、-C(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)r-シクロアルキル、-(CH2)r-ヘテロサイクリル、-(CH2)r-アリールおよび-(CH2)r-ヘテロアリールから独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、0〜4つのReで置換される;
Raは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリールおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成しており;
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され;
Reは、各々、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)r-C4-6ヘテロサイクリル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され;
Rfは、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、C1-4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nは、1および2から独立して選択され;
pは、各々、0、1および2から独立して選択され;ならびに
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R1は、H、F、Cl、Br、CN、NRaRaおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R3は、H、CN、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルおよび-ORbから独立して選択され;
R5は、H、=O、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、C(=O)Rbおよび-C(=O)ORbから独立して選択され;
R6は、H、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORbおよび0〜3つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され;
R9は、F、Cl、Br、C1-4アルキル、ニトロ、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-ORb、-NRaRa、-C(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)r-シクロアルキル、-(CH2)r-ヘテロサイクリル、-(CH2)r-アリールおよび-(CH2)r-ヘテロアリールから独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、0〜4つのReで置換されている;
Raは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリールおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成しており;
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され;
Reは、各々、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)r-C4-6ヘテロサイクリル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され;
Rfは、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、C1-4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nは、1および2から独立して選択され;
pは、各々、0、1および2から独立して選択され;ならびに
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
Kは、NおよびCHから独立して選択され;
R1は、H、F、Cl、Br、CN、NRaRaおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R3は、H、CN、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルおよび-ORbから独立して選択され;
R5は、H、=O、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、C(=O)Rbおよび-C(=O)ORbから独立して選択され;
R6は、H、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORbおよび0〜3つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され;
R9は、F、Cl、Br、C1-4アルキル、ニトロ、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-ORb、-NRaRa、-C(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)r-シクロアルキル、-(CH2)r-ヘテロサイクリル、-(CH2)r-アリールおよび-(CH2)r-ヘテロアリールから独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、0〜4つのReで置換される;
Raは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリールおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成しており;
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され;
Reは、各々、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)r-C4-6ヘテロサイクリル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され;
Rfは、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、C1-4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nは、1および2から独立して選択され;
pは、各々、0、1および2から独立して選択され;ならびに
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
Kは、NおよびCHから独立して選択され;
R1は、H、F、Cl、Br、CN、NRaRaおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R3は、H、CN、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルおよび-ORbから独立して選択され;
R5は、H、=O、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、C(=O)Rbおよび-C(=O)ORbから独立して選択され;
R6は、H、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORbおよび0〜3つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され;
R9は、F、Cl、Br、C1-4アルキル、ニトロ、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-ORb、-NRaRa、-C(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)r-シクロアルキル、-(CH2)r-ヘテロサイクリル、-(CH2)r-アリールおよび-(CH2)r-ヘテロアリールから独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、0〜4つのReで置換される;
Raは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリールおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成しており;
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され;
Reは、各々、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)r-C4-6ヘテロサイクリル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され;
Rfは、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、C1-4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nは、1および2から独立して選択され;
pは、各々、0、1および2から独立して選択され;ならびに
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
式(VII):
環Aは、
Kは、NおよびCR1から独立して選択され;
R1は、H、F、Cl、Br、CN、NRaRaおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R2は、H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRaおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R4は、H、F、Cl、Br、OH、CN、0〜3つのReで置換されたOC1-4アルキルおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R5は、H、=O、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、C(=O)Rbおよび-C(=O)ORbから独立して選択され;
R6およびR7は、H、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、0〜3つのReで置換された(CH2)r-C3-6カルボサイクリルおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
R8は、
R9は、F、Cl、Br、C1-4アルキル、ニトロ、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)r-シクロアルキル、-(CH2)r-ヘテロサイクリル、-(CH2)r-アリールおよび-(CH2)r-ヘテロアリールから独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、0〜4つのReで置換される;
Raは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリールおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成しており;
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され;
Reは、各々、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)r-C4-6ヘテロサイクリル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され;
Rfは、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、C1-4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nは、1、2および3から独立して選択され;
pは、各々、0、1および2から独立して選択され;および
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
環Aは、
Kは、NおよびCR1から独立して選択され;
R1は、H、F、Cl、Br、CN、NRaRaおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R2は、H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRaおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R4は、H、F、Cl、Br、OH、CN、0〜3つのReで置換されたOC1-4アルキルおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R5は、H、=O、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、C(=O)Rbおよび-C(=O)ORbから独立して選択され;
R6およびR7は、H、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、0〜3つのReで置換された(CH2)r-C3-6カルボサイクリルおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
R8は、
R9は、F、Cl、Br、C1-4アルキル、ニトロ、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)r-シクロアルキル、-(CH2)r-ヘテロサイクリル、-(CH2)r-アリールおよび-(CH2)r-ヘテロアリールから独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、0〜4つのReで置換されている;
Raは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリールおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成しており;
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され;
Reは、各々、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)r-C4-6ヘテロサイクリル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され;
Rfは、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、C1-4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nは、1、2および3から独立して選択され;
pは、各々、0、1および2から独立して選択され;および
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
式(IX):
環Aは、
Kは、NおよびCR1から独立して選択され;
R1は、H、F、Cl、Br、CN、NRaRaおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R2は、H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRaおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R4は、H、F、Cl、Br、OH、CN、0〜3つのReで置換されたOC1-4アルキルおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R5は、H、=O、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、C(=O)Rbおよび-C(=O)ORbから独立して選択され;
R6およびR7は、H、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、0〜3つのReで置換された(CH2)r-C3-6カルボサイクリルおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
R8は、
R9は、F、Cl、Br、C1-4アルキル、ニトロ、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)r-シクロアルキル、-(CH2)r-ヘテロサイクリル、-(CH2)r-アリールおよび-(CH2)r-ヘテロアリールから独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、0〜4つのReで置換される;
Raは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリールおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成しており;
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され;
Reは、各々、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)r-C4-6ヘテロサイクリル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され;
Rfは、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、C1-4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nは、1、2および3から独立して選択され;
pは、各々、0、1および2から独立して選択され;ならびに
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
式(X):
環Aは、
Kは、NおよびCR1から独立して選択され;
R1は、H、F、Cl、Br、CN、NRaRaおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R2は、H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRaおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R4は、H、F、Cl、Br、OH、CN、0〜3つのReで置換されたOC1-4アルキルおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R5は、H、=O、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、C(=O)Rbおよび-C(=O)ORbから独立して選択され;
R6およびR7は、H、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、0〜3つのReで置換された(CH2)r-C3-6カルボサイクリルおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
R8は、
R9は、F、Cl、Br、C1-4アルキル、ニトロ、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)r-シクロアルキル、-(CH2)r-ヘテロサイクリル、-(CH2)r-アリールおよび-(CH2)r-ヘテロアリールから独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、0〜4つのReで置換されている;
Raは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリールおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成しており;
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され;
Reは、各々、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)r-C4-6ヘテロサイクリル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され;
Rfは、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、C1-4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nは、1、2および3から独立して選択され;
pは、各々、0、1および2から独立して選択され;
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R1は、H、F、Cl、Br、CN、NRaRaおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R2は、Hおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R3は、H、F、Cl、Br、CN、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORbおよび-C3-6シクロアルキルから独立して選択され;
R3は、H、F、Cl、Br、CN、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、0〜3つのReで置換された-(CH2)r-C3-6カルボサイクリルおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
R4は、H、F、Cl、Br、OH、CN、0〜3つのReで置換されたOC1-4アルキルおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R6は、H、OHで置換されたC1-4アルキル、-CH2ORb、-C(=O)Rb、NRaC(=O)Rb、-CH2NRaRa、-C(=O)NRaRa、-rC(=O)ORbおよび0〜3つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され;
R7は、HおよびC1-4アルキルから独立して選択され;但し、R6およびR7は、双方がHというわけではない;R7がC1-4アルキルである場合、R6はHではない;
R9は、F、Cl、Br、C1-4アルキル、ニトロ、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)r-シクロアルキル、-(CH2)r-ヘテロサイクリル、-(CH2)r-アリールおよび-(CH2)r-ヘテロアリールから独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、0〜4つのReで置換される;
Raは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリールおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成しており;
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され;
Reは、各々、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)r-C4-6ヘテロサイクリル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され;
Rfは、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、C1-4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nは、1および2から独立して選択され;
pは、各々、0、1および2から独立して選択され;
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
式(XII):
R1は、F、Cl、Br、CN、NRaRaおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R3は、H、CN、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルおよび-ORbから独立して選択され;
R5は、H、=O、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、C(=O)Rbおよび-C(=O)ORbから独立して選択され;
R6は、H、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORbおよび0〜3つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され;
R9は、F、Cl、Br、C1-4アルキル、ニトロ、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-ORb、-NRaRa、-C(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)r-シクロアルキル、-(CH2)r-ヘテロサイクリル、-(CH2)r-アリールおよび-(CH2)r-ヘテロアリールから独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、0〜4つのReで置換される;
Raは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリールおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成しており;
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され;
Reは、各々、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)r-C4-6ヘテロサイクリル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され;
Rfは、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、C1-4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nは、1および2から独立して選択され;
pは、各々、0、1および2から独立して選択され;ならびに
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
式(XIII):
環Aは、
J1、J2、J3およびJ4は、NおよびCR3から独立して選択され;
Kは、NおよびCR1から独立して選択され;
R1は、H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、0〜3つのReで置換された-OC1-4アルキルおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R2は、H、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-C3-6カルボサイクリルおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
R3は、H、F、Cl、Br、CN、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-C3-6カルボサイクリルおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
R4は、H、F、Cl、Br、OH、CN、0〜3つのReで置換されたOC1-4アルキル、NRaRaおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R5は、H、=O、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-C3-6カルボサイクリルおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
R6およびR7は、H、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-C3-6カルボサイクリルおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
R8は、C3-6シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、これらは各々0〜5つのR9で置換される;
R9は、F、Cl、Br、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、ニトロ、-(CHRd)rS(O)pRc、-(CHRd)rS(O)pNRaRa、-(CHRd)rNRaS(O)pRc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(=O)Rb、-(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa、-(CHRd)rC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)Rb、-(CHRd)r OC(=O)Rb、-(CHRd)r-シクロアルキル、-(CHRd)r-ヘテロサイクリル、-(CHRd)r-アリールおよび-(CHRd)r-ヘテロアリールから独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、0〜4つのReで置換される;
Raは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成しており;
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され;
Rdは、各々、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
Reは、各々、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)r-C4-6ヘテロサイクリル、-(CH2)r-アリール、-(CH2)r-ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rd、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRd、NRfC(=O)ORd、OC(=O)NRfRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され;
Rfは、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、C1-4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nは、1、2および3から独立して選択され;
pは、各々、0、1および2から独立して選択され;
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される;
但し、R9は、置換されたピペラジンではない]
の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
別の実施形態において、本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む組成物を提供する。
本明細書および添付の請求項を通して、所定の化学式または化合物名には、全ての立体異性体ならびに光学異性体およびそのラセミ混合物(かかる異性体が存在する場合)を包含する。別段の記載がなければ、全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)ならびにラセミ体が、本発明の範囲に包含される。C=C二重結合、C=N二重結合、環系などの多くの幾何異性体もまた本発明の化合物の範囲内に存在し得、かかる全ての安定な異性体は本発明に包含される。本発明の化合物のシス−およびトランス−(またはE−およびZ−)異性体も記載され、異性体の混合物または分割された異性体形態として単離され得る。本発明の化合物は、光学活性な形態またはラセミ体の形態で単離され得る。光学活性な形態は、ラセミ形態の分割または光学活性な出発物質からの合成により製造され得る。本発明の化合物の製造に用いられる全てのプロセスおよびそこで製造される全ての中間体は、本発明の一部と見做される。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは一般的な方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化により分離することができる。プロセスの条件に依存して、本発明の最終生成物は遊離(中性)または塩の形態で得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の形態の両方が、本発明の範囲に包含される。望ましい場合、化合物のある形態が別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は、塩に変換されてもよく;塩は、遊離化合物または別の塩に変換されてもよく;本発明の化合物の異性体の混合物が、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物の遊離の形態およびその塩は、水素原子が該分子の別の部位に転位し、次いで該分子の該原子間の化学結合が再編成されるような複数の互変異性体の形態で存在してもよい。全ての互変異性体は、それらが存在する限り、本発明に包含されることは明らかであろう。
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);および
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)。
インビトロアッセイ
ROCK阻害剤としての本発明の化合物の有効性を、20 mM HEPES(pH 7.5)、20 mM MgCl2、0.015% Brij−35、4 mM DTT, 5 μm ATPおよび1.5 μm ペプチド基質(FITC−AHA−AKRRRLSSLRA−OH)を含むアッセイ(30 μL)で決定できる。DMSOの終濃度が<2%となるように、化合物をDMSOに溶解して、Rhoキナーゼ変種を用いて反応を開始した。インキュベーション後に、反応を、EDTAを加えてクエンチし、リン酸化および非リン酸化ペプチドを、LABCHIP(登録商標) 3000 Reader(Caliper Life Sciences)を用いて分離した。コントロールは、化合物を含有しないアッセイで構成され、バックグラウンドは、酵素および基質を含有するが、キナーゼ活性を阻害するために反応開始時からEDTAを含むアッセイで構成される。化合物を、用量反応形式で試験して、キナーゼ活性の阻害を、化合物の各濃度で計算した。阻害データを、曲線適合プログラムを用いて適合させてIC50;即ち、50%のキナーゼ活性を阻害するために必要な化合物の濃度を決定した。
本発明の化合物を、錠剤、カプセル剤(この各々には、徐放性放出または時間放出性製剤)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップおよび乳濁液としてかかる経口投薬形態で投与できる。それらは、静脈内(ボーラスまたは点滴)、腹腔内、皮下または筋肉内形態、医薬品分野において当業者に周知の数多くの投薬形態を用いる全ての形態において投与され得る。それらは、単独で投与されるが、一般的には、投与経路および標準的な医薬的実施に基づいて選択された医薬担体と共に投与される。
本発明の化合物は、有機化学の当業者に利用できる方法により合成され得る(Maffrand, J.P. et al., Heterocycles, 16(1):35−37(1981))。本発明の化合物を製造するための一般的な合成スキームを以下に説明する。これらのスキームは、説明のためのものであり、本明細書に開示した化合物を製造するために使用できる当分野の技術の可能性を制限することを意味しない。本発明の化合物を製造するための様々な方法は、当業者には明らかであろう。さらに、合成における様々な工程を、目的とする化合物または化合物を得るために別の順番にて実施してもよい。
方法A:SunFire C18 column (3.5 μm C18, 3.0 × 150 mm)。12分かけて10〜100%溶媒B、次いで3分間100%溶媒Bのグラジエント溶出(1.0 mL/min)を用いた。溶媒Aは、95% 水、5% アセトニトリル、0.05% TFAであり、溶媒Bは、5% 水、95% アセトニトリル、0.05% TFAである。UV 220 nm。
方法B:XBridge Phenyl column(3.5 μm C18, 3.0 × 150 mm)。12分かけて10〜100%溶媒B、次いで3分間100% 溶媒Bのグラジエント溶出(1.0 mL/min)を使用した。溶媒Aは、95% 水、5% アセトニトリル、0.05% TFAであり、溶媒Bは、5% 水、95% アセトニトリル、0.05% TFAである。UV 220 nm。
方法C:Ascentis Express C18, 2.1 × 50 mm, 2.7 μm 粒子;溶媒A:95% 水、5% アセトニトリル、0.05% TFAであり;溶媒B:95% アセトニトリル、5% 水、0.1% TFAである;温度:50℃;グラジエント:4分かけて0〜100%B、次いで1分間100%Bで保持;流量:1.1 mL/min。
方法D:Ascentis Express C18, 2.1 × 50 mm, 2.7 μm 粒子;溶媒A:95% 水, 5% アセトニトリル(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);溶媒B:95% アセトニトリル, 5% 水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);温度:50℃;グラジエント:4分かけて0〜100%B、次いで1分間100% Bで保持;流量:1.1 mL/min。
方法E:Ascentis Express C18, 2.1 × 50 mm, 2.7 μm 粒子;溶媒A:95% 水, 5% アセトニトリル, 0.05% TFA;溶媒B:95% アセトニトリル, 5% 水, 0.1% TFA;温度:50℃;グラジエント:3分かけて0〜100%B、次いで1分間100% Bで保持;流量:1.1 mL/min。
方法F:Ascentis Express C18, 2.1 × 50 mm, 2.7 μm 粒子;溶媒A:95% 水, 5% アセトニトリル(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);溶媒B:95% アセトニトリル, 5% 水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む);温度:50℃;グラジエント:3分かけて0〜100%B、次いで1分間100% Bで保持;流量:1.1 mL/min。
方法G:SunFire C18 column (3.5 μm C18, 3.0 × 150 mm)。25分かけて10〜100%溶媒B、次いで5分間100%溶媒Bのグラジエント溶出(1.0 mL/min)を使用した。溶媒Aは95% 水、5% アセトニトリル、0.05% TFAであり、溶媒Bは、5% 水、95% アセトニトリル、0.05% TFAである。UV 220 nm。
方法H:XBridge Phenyl column (3.5 μm C18, 3.0 × 150 mm)。25分かけて10〜100%溶媒B、次いで5分間100%溶媒Bのグラジエント溶出(1.0 mL/min)を使用した。溶媒Aは、95% 水、5% アセトニトリル、0.05% TFAであり、溶媒Bは、5% 水、95% アセトニトリル、0.05% TFAである。UV 220 nm。
方法I:SunFire C18 column (3.5 μm, 4.6 × 150 mm)。12分かけて10〜100%溶媒B、次いで3分かけて100% 溶媒Bのグラジエント溶出(1.0 mL/min)を使用した。溶媒Aは、95% 水、5% アセトニトリル、0.05% TFAであり、溶媒Bは、5% 水、95% アセトニトリル、0.05% TFAである。UV 220 nm。
方法J:XBridge Phenyl column (3.5 μm, 4.6 × 150 mm)。12分かけて10〜100%溶媒B、次いで3分間100% 溶媒Bのグラジエント溶出(1.0 mL/min)を使用した。溶媒Aは、95% 水, 5% アセトニトリル, 0.05% TFAであり、溶媒Bは、5% 水, 95% アセトニトリル, 0.05% TFAである。UV 220 nm。
方法K:SunFire C18 column (3.5 μm, 4.6 × 150 mm)。25分かけて10〜100%溶媒B、次いで5分間100%溶媒Bのグラジエント溶出(1.0 mL/min)を使用した。溶媒Aは、95% 水, 5% アセトニトリル, 0.05% TFAであり、溶媒Bは、5% 水, 95% アセトニトリル, 0.05% TFAである。UV 220 nm。
方法L:XBridge Phenyl column (3.5 μm, 4.6 × 150 mm)。25分かけて10〜100%溶媒B、次いで5分間100%溶媒Bのグラジエント溶出(1.0 mL/min)を使用した。溶媒Aは、95% 水、5% アセトニトリル、0.05% TFAであり、溶媒Bは、5% 水、95% アセトニトリル、0.05% TFAである。UV 220 nm。
方法M:SunFire C18 column (3.5 μm, 4.6 × 150 mm)。18分かけて10〜100%溶媒B、次いで5分間100%溶媒Bのグラジエント溶出(1.0 mL/min)を使用した。溶媒Aは、95% 水、5% アセトニトリル、0.05% TFAであり、溶媒Bは、5% 水、95% アセトニトリル、0.05% TFAである。UV 220 nm。
方法N:XBridge Phenyl column (3.5 μm, 4.6 × 150 mm)。18分かけて10〜100%溶媒B、次いで5分間100%溶媒Bのグラジエント溶出(1.0 mL/min)を使用した。溶媒Aは、95% 水、5% アセトニトリル、0.05% TFAであり、溶媒Bは、5% 水、95% アセトニトリル、0.05% TFAである。UV 220 nm。
方法I:CHIRALPAK(登録商標) AD-H, 250 × 4.6 mm, 5.0 μm 粒子;CO2:60%, 共溶媒:40% {0.2%DEA/IPA:A CN(1:1)}, 全流量:4.0g/min, 背圧:100バール, 温度:25℃, UV:218 nm。
方法II:CHIRALPAK(登録商標) OD-H, 250 × 4.6 mm, 5.0 μm 粒子;CO2:60%, 共溶媒:40% {0.2% DEA/IPA:A CN(1:1)}, 全流量:4.0g/min, 背圧:104バール, 温度:24.9℃, UV:287 nm。
方法III:CHIRALPAK(登録商標) OJ-H, 250 × 4.6 mm, 5.0 μm 粒子;CO2:60%, 共溶媒:30% (0.3% DEA/メタノール), 全流量:4.0g/min, 背圧:101バール, 温度:23.6℃, UV:272 nm。
方法IV:CHIRALPAK(登録商標) AS-H, 250 × 4.6 mm, 5.0 μm 粒子;CO2:60%, 共溶媒:40% (0.3% DEA/メタノール), 全流量:4.0g/min, 背圧:102バール, 温度:25.4℃, UV:272 nm。
方法V:CHIRALCEL(登録商標) OJ-H, 250 × 4.6 mm, 5.0 μm 粒子;CO2:60%, 共溶媒:40% (0.2% DEA/メタノール), 全流量:4.0g/min, 背圧:102バール, 温度:24.6℃, UV:272 nm。
方法VI:Lux Cellulose-2, 250 × 4.6 mm, 5.0 μm 粒子;CO2:60%, 共溶媒:35% (0.2% DEA/メタノール), 全流量:3.0 g/min, 背圧:101バール, 温度:23.6℃, UV:260 nm。
方法VII:CHIRALCEL(登録商標) AS-H, 250 × 4.6 mm, 5.0 μm 粒子;CO2:60%, 共溶媒:40% (0.2% DEA/メタノール), 全流量:4.0 g/min, 背圧:101バール, 温度:24.4℃, UV:270 nm。
方法VIII:CHIRALPAK(登録商標) IC, 250 × 4.6 mm, 5.0 μm 粒子;CO2:60%, 共溶媒:40% (0.2% DEA/メタノール), 全流量:4.0 g/min, 背圧:101バール, 温度:24.4℃, UV:270 nm。
方法IX:Column:CHIRALPAK(登録商標) IF (250 × 4.6 mm), 5 μ, 移動相:0.2% DEA/エタノール, 流量:1.0 ml/min。
方法X:Column:Lux Amylose 2(250 × 4.6 mm), 5 μ, 移動相:0.2% DEA/n-ヘキサン:エタノール:5:95, 流量:1.0 ml/min。
方法XI:Column:CHIRALCEL(登録商標) OD-H (250 × 4.6 mm), 5 μ, 移動相:0.2% DEA/n-ヘキサン:エタノール:70:30, 流量:1.0 ml/min。
方法XII:Column:CHIRALPAK(登録商標) ID (250 × 4.6 mm), 5 μ, 移動相:0.1% DEA/メタノール, 流量:1.0 ml/min。
4-ブロモ-N-(2-クロロエチル)アニリン
4-ブロモ-N-(2-クロロエチル)-3-メトキシアニリン
4-ブロモ-N-(2-クロロエチル)-2-メトキシアニリン
エチル 2-ブロモ-3-((4-ブロモフェニル)アミノ)プロパノエート
1-(4-ブロモフェニル)-3-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2−イル)ウレア
エチル 1-(3-メトキシベンジル)アジリジン-2-カルボキシレートの製造
エチル 2-クロロ-3-((3-メトキシベンジル)アミノ)プロパノエートの製造
1-(4-ブロモフェニル)-3-(2-クロロエチル)ウレアの製造
1-(4-ブロモフェニル)イミダゾリジン-2-オン
1-(5-ブロモ-6-メトキシピリジン−2−イル)-3-(2-クロロエチル)ウレア
5-ブロモ-6-メトキシピリジン−2-アミン(1 g, 4.93 mmol)を、窒素雰囲気下にてジクロロメタン(30 mL)中に移した。0℃に冷却して、2-クロロエチル イソシアネート(2.079 g, 19.70 mmol)を滴加して、反応混合物を、室温で20時間撹拌した。溶媒を、減圧除去して、得られる残留物をヘキサンで洗い、吸引乾燥させて、1-(5-ブロモ-6-メトキシピリジン−2−イル)-3-(2-クロロエチル)ウレア (1.12 g, 3.60 mmol, 73%収率)を、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI)m/z:308.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.31 (s, 1 H), 7.85 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.72 - 3.66 (m, 2 H), 3.54 - 3.47 (m, 2 H).
1-(5-ブロモ-6-メトキシピリジン−2−イル)イミダゾリジン-2-オン
1-(4-ブロモフェニル)-3-(2,2-ジメトキシエチル)ウレア
1-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール−2(3H)-オン
フェニル (5-ブロモピリジン−2−イル)カルバメート
1-(5-ブロモピリジン−2−イル)-3-(2,2-ジメトキシエチル)ウレア
1-(5-ブロモピリジン−2−イル)-1H-イミダゾール−2(3H)-オン
1-(5-ブロモ-4-メチルピリジン−2−イル)-3-(2-クロロエチル)ウレアの製造
1-(5-ブロモ-4-フルオロピリジン−2−イル)-3-(2-クロロエチル)ウレアの製造
1-(5-ブロモ-4-フルオロピリジン−2−イル)イミダゾリジン-2-オン
3-シクロプロピルアニリン
tert−ブチル (3-シクロプロピルフェニル)カルバメート
tert−ブチル(4-ブロモ-3-シクロプロピルフェニル)カルバメート
4-ブロモ-3-シクロプロピルアニリン
1-(4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-3-フェネチルイミダゾリジン-2-オン
1-(3-フルオロベンジル)-3-(3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イミダゾリジン-2-オン
1-(3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-3-(3-メトキシベンジル)イミダゾリジン-2-オン
1-(4-フルオロフェネチル)-3-(3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)イミダゾリジン-2-オン
1-(3-フルオロベンジル)-3-(2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)イミダゾリジン-2-オン
1-(2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-3-(3-メトキシベンジル)イミダゾリジン-2-オン
1-(2-フルオロフェネチル)-3-(2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)イミダゾリジン-2-オン
1-ベンジル-3-(2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)イミダゾリジン-2-オン
(R)-1-(3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-3-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)イミダゾリジン-2-オン
(R)-1-(2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-3-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)イミダゾリジン-2-オン
1-(2-フルオロ-5-メトキシベンジル)-3-(3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)イミダゾリジン-2-オン
MS(ESI)m/z:409.4 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.57 (d, J=2.36 Hz, 1 H)7.48 (d, J=8.69 Hz, 1 H)7.16 (t, J=9.49 Hz, 1 H)6.98 (dd, J=8.78, 2.55 Hz, 1 H)6.87 - 6.94 (m, 2 H)4.42 (s, 2 H)3.79 - 3.89 (m, 5 H)3.41 (dd, J=9.06, 6.89 Hz, 2 H)3.33 (s, 3 H);19F NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm -119.893.
MS(ESI)m/z:397.2 (M+H)+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 12.79 (br s, 1 H), 8.02 (br s, 1 H), 7.94 (br s, 1 H),7.56 (d, J=8.47 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=2.13 Hz, 1 H), 7.13 - 7.20 (m, 1 H), 7.02 (dd, J=8.53, 2.20 Hz, 1 H), 6.89 - 6.94 (m, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 3.83 - 3.89 (m, 5 H), 3.75 (s, 3 H), 3.41 (t, J=8.00 Hz, 2 H);19F NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm -129.868;HPLC RT = 1.45 min (方法E), 1.53 min (方法F).
1-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)イミダゾリジン-2-オン
1-(2-フルオロベンジル)-3-(3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)イミダゾリジン-2-オン
1-ベンジル-3-(3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)イミダゾリジン-2-オン
3-(3-(3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1−イル)-3-(3-メトキシフェニル)プロパン酸, TFA
メチル 3-(3-(3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1−イル)-3-(3-メトキシフェニル)プロパノエート
実施例20C:3-(3-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1−イル)-3-(3-メトキシフェニル)プロパン酸
1-(3-ヒドロキシ-1-(3-メトキシフェニル)プロピル)-3-(3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イミダゾリジン-2-オン
1-(3-ヒドロキシ-1-(3-メトキシフェニル)-3-メチルブチル)-3-(3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)イミダゾリジン-2-オン
1-(3-エチル-4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-3-(3-メトキシベンジル)イミダゾリジン-2-オン
MS(ESI)m/z:377.3 (M+H)+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.72 (br. s., 2 H) 7.52 (d, J=2.07 Hz, 1 H) 7.39 - 7.45 (m, 1 H) 7.23 - 7.33 (m, 2 H) 6.83 - 6.91 (m, 3 H) 4.36 (s., 2 H) 3.83 (t, J=7.84 Hz, 2 H) 3.72 (s., 3 H) 3.36 (t, J=7.84 Hz, 2 H) 2.63 - 2.73 (m, 2 H) 1.12 (t, J=7.60 Hz, 3 H);19F NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm -74.22;HPLC RT = 1.53 min (方法E), 1.57 min (方法F).
1-(3-エチル-4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-3-(3-フルオロベンジル)イミダゾリジン-2-オン
1-(3-エチル-4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-3-(2-フルオロベンジル)イミダゾリジン-2-オン
1-ベンジル-3-(3-エチル-4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)イミダゾリジン-2-オン
1-(3-エチル-4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-3-(3-メトキシフェネチル)イミダゾリジン-2-オン, TFA
(R)-1-(3-エチル-4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-3-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)イミダゾリジン-2-オン
エチル 3-(4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-1-ベンジル-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキシレート
3-(4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-1-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)イミダゾリジン-2-オン
1-(2-(1H-ピラゾール-4−イル)ベンジル)-3-(3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)イミダゾリジン-2-オン, TFA
1-(4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-3-(3-フルオロベンジル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸
MS(ESI)m/z:421.4 (M+H)+.
3-(4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-1-(3-フルオロベンジル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸
メチル 3-(4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-1-(3-フルオロベンジル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキシレート
3-(4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-1-(3-メトキシベンジル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸
エチル 3-(4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-1-(3-メトキシベンジル)-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボキシレート
1-(4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-4-(ヒドロキシメチル)-3-(3-メトキシベンジル)イミダゾリジン-2-オン
1-(4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-3-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)イミダゾリジン-2-オン
3-(4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-1-(3-フルオロベンジル)-4-(ヒドロキシメチル)イミダゾリジン-2-オン
4-(ヒドロキシメチル)-1-(3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-3-(3-メトキシベンジル)イミダゾリジン-2-オン
3-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)-1-(3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)イミダゾリジン-2-オン
(+)-1-(4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-4-(ヒドロキシメチル)-3-(3-メトキシベンジル)イミダゾリジン-2-オン
実施例43
(-)-1-(4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-4-(ヒドロキシメチル)-3-(3-メトキシベンジル)イミダゾリジン-2-オン
実施例42についてのデータ:MS(ESI)m/z:379.0 (M+H)+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 12.85 (s, 1 H) 7.99 (s, 2 H) 7.53 - 7.61 (m, 4 H) 7.27 (t, J=8.00 Hz, 1 H) 6.82 - 6.91 (m, 3 H) 4.99 (br. s., 1 H) 4.68 (d, J=15.50 Hz, 1 H) 4.18 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 3.87 - 3.93 (m, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 3.54 - 3.64 (m, 3 H) 3.47 - 3.54 (m, 1 H) ;HPLC RT = 7.56 min (方法A), 7.46 min (方法B).
実施例43についてのデータ:MS(ESI) m/z:379.0 (M+H) +;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 12.86 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.87 (br. s., 1 H) 7.53 - 7.61 (m, 4 H) 7.27 (t, J=7.94 Hz, 1 H) 6.82 - 6.91 (m, 3 H) 4.99 (t, J=5.15 Hz, 1 H) 4.68 (d, J=15.50 Hz, 1 H) 4.19 (d, J=15.50 Hz, 1 H) 3.87 - 3.93 (m, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 3.55 - 3.65 (m, 3 H) 3.47 - 3.54 (m, 1 H) ;HPLC RT = 7.56 min (方法A) , 7.34 min (方法B).
(-)-1-(4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2−イル)-3-(3-メトキシベンジル)イミダゾリジン-2-オン
実施例45
(+)-1-(4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2−イル)-3-(3-メトキシベンジル)イミダゾリジン-2-オン
実施例44についてのデータ:MS(ESI)m/z:407.2 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 12.84 (br. s., 1 H) 7.99 (s, 2 H) 7.52 - 7.63 (m, 4 H) 7.25 (t, J=8.03 Hz, 1 H) 6.80 - 6.89 (m, 3 H) 4.79 (d, J=15.20 Hz, 2 H) 4.48 (d, J=15.39 Hz, 1 H) 3.81 - 3.91 (m, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.50 (q, J=5.63 Hz, 2 H) 1.11 (d, J=6.04 Hz, 6 H) ;HPLC RT = 8.17 min (方法A) , 7.72 min (方法B).
実施例45についてのデータ:MS(ESI) m/z:407.2 (M+H) +;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 12.74 (br. s., 1 H) 7.99 (s, 2 H) 7.52 - 7.63 (m, 4 H) 7.25 (t, J=8.03 Hz, 1 H) 6.80 - 6.89 (m, 3 H) 4.79 (d, J=15.30 Hz, 2 H) 4.48 (d, J=15.30 Hz, 1 H) 3.81 - 3.90 (m, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.46 - 3.54 (m, 2 H) 1.11 (d, J=6.04 Hz, 6 H) ;HPLC RT = 8.17 min (方法A) , 7.72 min (方法B).
(R)-1-(4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-3-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)イミダゾリジン-2-オン
実施例1の製造のための方法に従って、実施例46Aを実施例46に変換した。MS(ESI)m/z:363.3 (M+H)+;1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 12.86 (br. s., 1 H), 8.11 (br. s., 1 H), 7.87 (br. s., 1 H), 7.55 (s, 4 H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.97 - 6.83 (m, 3 H), 5.18 - 5.07 (m, 1 H), 3.83 - 3.76 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.57 - 3.46 (m, 1 H), 3.17 - 3.06 (m, 1 H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 3 H);HPLC RT = 1.44 min (方法E), 1.47 min (方法F).
(-)-3-(4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-4-(ヒドロキシメチル)-1-(3-メトキシベンジル)イミダゾリジン-2-オン
実施例48
(+)-3-(4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-4-(ヒドロキシメチル)-1-(3-メトキシベンジル)イミダゾリジン-2-オン
実施例47についてのデータ:MS(ESI)m/z:379.4 (M+H)+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 12.76 (s, 1 H)8.00 (s, 2 H)7.50 - 7.58 (m, 4 H)7.28 (t, J=7.97 Hz, 1 H)6.83 - 6.90 (m, 3 H)4.95 (br. s., 1 H)4.25 - 4.45 (m, 3 H)3.75 (s, 3 H)3.38 - 3.50 (m, 3 H)3.26 - 3.30 (m, 1 H);HPLC RT = 7.35 min (方法A), 7.35 min (方法B).
実施例48についてのデータ:MS(ESI)m/z:379.4 (M+H)+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 12.83 (s, 1 H)8.00 (s, 2 H)7.50 - 7.58 (m, 4 H)7.28 (t, J=7.97 Hz, 1 H)6.82 - 6.90 (m, 3 H)4.95 (br. s., 1 H)4.26 - 4.45 (m, 3 H)3.75 (s, 3 H)3.38 - 3.51 (m, 3 H)3.29 (d, J=4.27 Hz, 1 H);HPLC RT = 7.36 min (方法B).
1-(4-(2-アミノピリジン−4−イル)フェニル)-3-(3-メトキシベンジル)イミダゾリジン-2-オン, TFA
1-(4-(2-アミノピリミジン−4−イル)フェニル)-3-(3-メトキシベンジル)イミダゾリジン-2-オン
1-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン−4−イル)フェニル)-3-(3-メトキシベンジル)イミダゾリジン-2-オン
1-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン−4−イル)フェニル)-3-(3-メトキシベンジル)イミダゾリジン-2-オン
1-(4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-3-(2-メトキシフェネチル)-1H-イミダゾール−2(3H)-オン
3-(4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-1-(3-メトキシベンジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
3-ベンジル-1-(3-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
1-(4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-3-(2-フルオロ-3-メトキシベンジル)イミダゾリジン-2-オン
(R)-1-(4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-3-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)イミダゾリジン-2-オン
1-(4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2−イル)-3-(3-メトキシベンジル)イミダゾリジン-2-オン
(R)-1-(4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-4-(ヒドロキシメチル)-3-(3-メトキシベンジル)イミダゾリジン-2-オン
3-(4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-4-(ヒドロキシメチル)-1-(3-メトキシベンジル)イミダゾリジン-2-オン(エナンチオマー1および2)
1-(4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-3-(3-メトキシベンジル)-4,4-ジメチルイミダゾリジン-2-オン
3-(4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-5-(ヒドロキシメチル)-1-(3-メトキシベンジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
1-(4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-1-(3-メトキシフェニル)エチル)イミダゾリジン-2-オン(エナンチオマー1および2)
エナンチオマー2, 実施例155を、実施例155Aから開始する実施例154に示された方法の通りに製造した。MS(ESI)m/z:379.2 (M+H)+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 12.85 (br. s., 1 H)8.11 (s, 1 H)7.87 (s, 1 H)7.50 - 7.60 (m, 4 H)7.25 - 7.34 (m, 1 H)6.92 (d, J=8.03 Hz, 1 H)6.83 - 6.90 (m, 2 H)4.93 - 5.03 (m, 2 H)3.79 - 3.95 (m, 4 H)3.76 (s, 3 H)3.56 - 3.67 (m, 1 H). [α]25.3D= +100 (c 0.05, DMSO);HPLC RT = 6.22 min, 98.82%(方法I), 7.51 min, 99.50%(方法J), 100.0% ee (RT 11 min, VIII).
1-(4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-3-(2-メトキシ-1-(3-メトキシフェニル)エチル)イミダゾリジン-2-オン(エナンチオマー1および2)
実施例157Aを用いて開始する実施例156における類似した方法を用いて、実施例157(エナンチオマー2)を製造した:MS(ESI)m/z:393.2 (M+H)+;1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 7.83 (s, 2 H)7.60 (m, J=8.76 Hz, 2 H)7.48 (m, J=9.01 Hz, 2 H)7.28 - 7.33 (m, 1 H)6.92 - 7.04 (m, 2 H)6.82 - 6.88 (m, 1 H)5.37 (dd, J=7.88, 5.63 Hz, 1 H)4.00 (dd, J=10.51, 8.01 Hz, 1 H)3.74 - 3.88 (m, 6 H)3.55 - 3.65 (m, 1 H)3.45 (s, 3 H)3.26 - 3.39 (m, 1 H). HPLC RT = 1.62 min, 98.25% (方法E), 1.61 min, 99.62% (方法F),100.0% ee (RT 23.16 min, X).
1-(4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-3-(1-ヒドロキシ-2-(3-メトキシフェニル)プロパン-2−イル)イミダゾリジン-2-オン(エナンチオマー1および2)
2-(3-(4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1−イル)-2-(3-メトキシフェニル)酢酸(エナンチオマー 2)
実施例288A(0.130 g, 0.321 mmol)/DMF(3 mL)、水(0.3 mL)およびtert−ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2−イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(142 mg, 0.48 mmol)の溶液に、K2CO3(0.133 g, 0.962 mmol)を加えた。混合物を、N2ガスを用いて5分間脱気した。第二世代XPhosプレ触媒(0.025 g, 0.032 mmol)を、反応に加えて、これを再度脱気して、次いで90℃に終夜加熱した。混合物を、分取HPLCにより精製して、次いでこのエナンチオマーを、キラルSFCにより分離した。第二ピークの濃縮により、実施例288(6.5 mg)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 12.93 (br. s., 1 H)8.00 (br. s., 1 H)7.51 - 7.63 (m, 4 H)7.32 - 7.42 (m, 1 H)6.85 - 7.01 (m, 3 H)5.54 (s, 1 H)3.83 - 3.94 (m, 2 H)3.78 (s, 3 H)3.61 - 3.74 (m, 2 H). MS(ESI)393.2 (M+H)+. HPLC RT = 7.89 min (方法I), 7.64 min (方法J). キラルSFC分析により決定されたキラル純度:96.26% ee (RT = 9.1 min);column:CHIRALPAK(登録商標) IC (250 × 4.6)mm, 5μ, 移動相:0.2% DEA/MeOH.
2-(3-(4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1−イル)-N-エチル-2-(3-メトキシフェニル)アセトアミド(エナンチオマー1および2)
2-(3-(4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1−イル)-2-(3-メトキシフェニル)-N-メチルプロパンアミド(エナンチオマー1)
1-(4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-3-(1-(3-メトキシフェニル)-2-(メチルアミノ)エチル)イミダゾリジン-2-オン(エナンチオマー1およびエナンチオマー2)
(S)-1-(5-(1H-ピラゾール-4−イル)ピリジン−2−イル)-3-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)-4-(ヒドロキシメチル)イミダゾリジン-2-オン
1-(3'-フルオロ-2-メトキシ-[3,4'-ビピリジン]-6−イル)-3-(3-メトキシベンジル)イミダゾリジン-2-オン
1-(4-ブロモフェニル)-3-(3-フルオロベンジル)-1H-イミダゾール−2(3H)-オン
1-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン−4−イル)フェニル)-3-(3-メトキシベンジル)-1H-イミダゾール−2(3H)-オンの製造
1-(4-(1H-ピラゾール-4−イル)フェニル)-3-(2-ヒドロキシ-1-(3-メトキシフェニル)エチル)-1H-イミダゾール−2(3H)-オン(エナンチオマー1および2)
1-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン−4−イル)フェニル)-3-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)-1H-イミダゾール−2(3H)-オン(エナンチオマー1および2)
1-(4-(2-フルオロピリジン−4−イル)フェニル)-3-(1-(3-メトキシフェニル)エチル)-1H-イミダゾール−2(3H)-オン(エナンチオマー1)の製造
1-(4-メトキシ-5-(1H-ピラゾール-4−イル)ピリジン−2−イル)-3-(3-メトキシベンジル)イミダゾリジン-2-オン
Claims (18)
- 式(I):
---は、任意の結合であり;
環Aは、
から独立して選択され;
J1、J2、J3およびJ4は、NおよびCR3から独立して選択されるが;但し、J1、J2、J3およびJ4の内の1つはNであり、かつJ1、J2、J3およびJ4の内の2つ以下がNである;
Kは、NおよびCR1から独立して選択され;
R1は、H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、0〜3つのReで置換された-OC1-4アルキルおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R2は、H、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-C3-6カルボサイクリルおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
R3は、H、F、Cl、Br、CN、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-C3-6カルボサイクリルおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
R4は、H、F、Cl、Br、OH、CN、0〜3つのReで置換されたOC1-4アルキル、NRaRaおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R5は、H、=O、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-C3-6カルボサイクリルおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
R6およびR7は、H、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-C3-6カルボサイクリルおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
R8は、C3-6シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、これらは各々0〜5つのR9で置換されており;
R9は、F、Cl、Br、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、ニトロ、-(CHRd)rS(O)pRc、-(CHRd)rS(O)pNRaRa、-(CHRd)rNRaS(O)pRc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(=O)Rb、-(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa、-(CHRd)rC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)Rb、-(CHRd)r OC(=O)Rb、-(CHRd)r-シクロアルキル、-(CHRd)r-ヘテロサイクリル、-(CHRd)r-アリールおよび-(CHRd)r-ヘテロアリールから独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、0〜4つのReで置換されており;
Raは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成しており;
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され;
Rdは、各々、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
Reは、各々、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)r-C4-6ヘテロサイクリル、-(CH2)r-アリール、-(CH2)r-ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rd、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRd、NRfC(=O)ORd、OC(=O)NRfRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され;
Rfは、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、C1-4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nは、1、2および3から独立して選択され;
pは、各々、0、1および2から独立して選択され;および
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される;
但し、Aが、
の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体または医薬的に許容し得る塩。 - R1が、H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、0〜3つのReで置換された-OC1-4アルキルおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R2が、H、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRaおよび-(CH2)rNRaS(O)pRcから独立して選択され;
R3が、H、F、Cl、Br、CN、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-0〜3つのReで置換された(CH2)r-C3-6カルボサイクリルおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
R4が、H、F、Cl、Br、OH、CNおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R5が、H、=O、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、C(=O)Rbおよび-C(=O)ORbから独立して選択され;
R6およびR7が、H、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、0〜3つのReで置換された(CH2)r-C3-6カルボサイクリルおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
R8が、
から独立して選択され;
R9が、F、Cl、Br、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、ニトロ、-(CHRd)rS(O)pRc、-(CHRd)rS(O)pNRaRa、-(CHRd)rNRaS(O)pRc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(=O)Rb、-(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa、-(CHRd)rC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)Rb、-(CHRd)rOC(=O)Rb、-(CHRd)r-シクロアルキル、-(CHRd)r-ヘテロサイクリル、-(CHRd)r-アリールおよび-(CHRd)r-ヘテロアリールから独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、0〜4つのReで置換されている]
の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体または医薬的に許容し得る塩である、請求項1記載の化合物。 - 式(IIa):
[式中、
---は、任意の結合であり;
環Aは、
から独立して選択され;
R1は、H、F、Cl、Br、CN、NRaRaおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R2は、H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRaおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R3は、H、F、Cl、Br、CN、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORbおよび-C3-6シクロアルキルから独立して選択され;
R4は、H、F、Cl、Br、OH、CN、0〜3つのReで置換されたOC1-4アルキルおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R5、R10およびR11は、H、=Oおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択されるが;但し、R5、R10およびR11は、全てがHではない;
R6およびR7は、H、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、0〜3つのReで置換された(CH2)r-C3-6カルボサイクリルおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
R9は、F、Cl、Br、C1-4アルキル、ニトロ、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)r-シクロアルキル、-(CH2)r-ヘテロサイクリル、-(CH2)r-アリールおよび-(CH2)r-ヘテロアリールから独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、0〜4つのReで置換されている;Raは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリールおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成しており;
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され;
Reは、各々、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)r-C4-6ヘテロサイクリル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され;
Rfは、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、C1-4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nは、1、2および3から独立して選択され;
pは、各々、0、1および2から独立して選択され;および
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される;
但し、
(1)R9は、置換されたピペラジンではない;
(2)nが3である場合、R8は
ではない;および
(3)Aが、
の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体または医薬的に許容し得る塩。 - 式(IIIa):
[式中、
R1は、H、F、Cl、Br、CN、NRaRaおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R2は、Hおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R3は、H、F、Cl、Br、CN、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORbおよび-C3-6シクロアルキルから独立して選択され;
R4は、H、F、Cl、Br、OH、CN、0〜3つのReで置換されたOC1-4アルキルおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R5、R10およびR11は、H、=Oおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択されるが;但し、R5、R10およびR11は全てがHではない;
R6は、H、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-CH2ORb、-C(=O)Rb、NRaC(=O)Rb、-CH2NRaRa、-C(=O)NRaRa、-rC(=O)ORbおよび0〜3つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され;
R7は、HおよびC1-4アルキルから独立して選択され;
R9は、F、Cl、Br、C1-4アルキル、ニトロ、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)r-シクロアルキル、-(CH2)r-ヘテロサイクリル、-(CH2)r-アリールおよび-(CH2)r-ヘテロアリールから独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、0〜4つのReで置換されている;
Raは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリールおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成しており;
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され;
Reは、各々、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)r-C4-6ヘテロサイクリル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され;
Rfは、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、C1-4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nは、1および2から独立して選択され;
pは、各々、0、1および2から独立して選択され;および
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体または医薬的に許容し得る塩である、請求項3記載の化合物。 - 式(IVa):
[式中、
R1は、HおよびCF3から独立して選択され;
R3は、H、CN、C1-4アルキル、-OC1-3アルキルおよび-C3-6シクロアルキルから独立して選択され;
R5は、H、=O、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-CH2ORb、C(=O)Rbおよび-C(=O)ORbから独立して選択され;
R6は、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、-CH2NRaRa、-C(=O)NRaRaおよび-(CH2)rC(=O)ORbから独立して選択され;
R7は、HおよびC1-4アルキルから独立して選択され;
R9は、F、Cl、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、-ORbおよび0〜3つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され;
R10およびR11は、H、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択されるが;但し、R10およびR11は、全てがHではない;
Raは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリールおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
Reは、各々、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、OHおよびOC1-4アルキルから独立して選択され;
nは、1および2から独立して選択され;ならびに
rは、各々、0、1、2および3から独立して選択される]
の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体または医薬的に許容し得る塩である、請求項4記載の化合物。 - 式(Va):
[式中、
R1は、H、F、Cl、Br、CN、NRaRaおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R3は、H、CN、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルおよび-ORbから独立して選択され;
R5は、H、=O、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、C(=O)Rbおよび-C(=O)ORbから独立して選択され;
R6は、H、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORbおよび0〜3つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され;
R9は、F、Cl、Br、C1-4アルキル、ニトロ、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-ORb、-NRaRa、-C(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)r-シクロアルキル、-(CH2)r-ヘテロサイクリル、-(CH2)r-アリールおよび-(CH2)r-ヘテロアリールから独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、0〜4つのReで置換される;
Raは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリールおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成しており;
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され;
Reは、各々、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)r-C4-6ヘテロサイクリル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され;
Rfは、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、C1-4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nは、1および2から独立して選択され;
pは、各々、0、1および2から独立して選択され;ならびに
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体または医薬的に許容し得る塩。 - 式(VIa):
[式中、
Kは、NおよびCHから独立して選択され;
R1は、H、F、Cl、Br、CN、NRaRaおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R3は、H、CN、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルおよび-ORbから独立して選択され;
R5は、H、=O、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、C(=O)Rbおよび-C(=O)ORbから独立して選択され;
R6は、H、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORbおよび0〜3つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され;
R9は、F、Cl、Br、C1-4アルキル、ニトロ、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-ORb、-NRaRa、-C(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)r-シクロアルキル、-(CH2)r-ヘテロサイクリル、-(CH2)r-アリールおよび-(CH2)r-ヘテロアリールから独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、0〜4つのReで置換されている;
Raは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリールおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成しており;
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され;
Reは、各々、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)r-C4-6ヘテロサイクリル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され;
Rfは、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、C1-4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nは、1および2から独立して選択され;
pは、各々、0、1および2から独立して選択され;ならびに
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体または医薬的に許容し得る塩。 - 式(VII):
[式中、
環Aは、
から独立して選択され;
R1は、H、F、Cl、Br、CN、NRaRaおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R2は、H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRaおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R4は、H、F、Cl、Br、OH、CN、0〜3つのReで置換されたOC1-4アルキルおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R5は、H、=O、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、C(=O)Rbおよび-C(=O)ORbから独立して選択され;
R6およびR7は、H、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、0〜3つのReで置換された(CH2)r-C3-6カルボサイクリルおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
R8は、
から独立して選択され;
R9は、F、Cl、Br、C1-4アルキル、ニトロ、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)r-シクロアルキル、-(CH2)r-ヘテロサイクリル、-(CH2)r-アリールおよび-(CH2)r-ヘテロアリールから独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、0〜4つのReで置換されている;
Raは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリールおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成しており;
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され;
Reは、各々、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)r-C4-6ヘテロサイクリル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され;
Rfは、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、C1-4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nは、1、2および3から独立して選択され;
pは、各々、0、1および2から独立して選択され;および
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体または医薬的に許容し得る塩である、請求項1記載の化合物。 - 式(VIII):
[式中、
環Aは、
から独立して選択され;
R1は、H、F、Cl、Br、CN、NRaRaおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R2は、H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRaおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R4は、H、F、Cl、Br、OH、CN、0〜3つのReで置換されたOC1-4アルキルおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R5は、H、=O、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、C(=O)Rbおよび-C(=O)ORbから独立して選択され;
R6およびR7は、H、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、0〜3つのReで置換された(CH2)r-C3-6カルボサイクリルおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
R8は、
から独立して選択され;
R9は、F、Cl、Br、C1-4アルキル、ニトロ、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)r-シクロアルキル、-(CH2)r-ヘテロサイクリル、-(CH2)r-アリールおよび-(CH2)r-ヘテロアリールから独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、0〜4つのReで置換されている;
Raは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリールおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成しており;
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され;
Reは、各々、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)r-C4-6ヘテロサイクリル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され;
Rfは、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、C1-4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nは、1、2および3から独立して選択され;
pは、各々、0、1および2から独立して選択され;および
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体または医薬的に許容し得る塩である、請求項1記載の化合物。 - 式(IX):
[式中、
環Aは、
から独立して選択され;
R1は、H、F、Cl、Br、CN、NRaRaおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R2は、H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRaおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R4は、H、F、Cl、Br、OH、CN、0〜3つのReで置換されたOC1-4アルキルおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R5は、H、=O、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、C(=O)Rbおよび-C(=O)ORbから独立して選択され;
R6およびR7は、H、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、0〜3つのReで置換された(CH2)r-C3-6カルボサイクリルおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
R8は、
から独立して選択され;
R9は、F、Cl、Br、C1-4アルキル、ニトロ、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)r-シクロアルキル、-(CH2)r-ヘテロサイクリル、-(CH2)r-アリールおよび-(CH2)r-ヘテロアリールから独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、0〜4つのReで置換されている;
Raは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリールおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成しており;
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され;
Reは、各々、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)r-C4-6ヘテロサイクリル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され;
Rfは、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、C1-4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nは、1、2および3から独立して選択され;
pは、各々、0、1および2から独立して選択され;ならびに
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体または医薬的に許容し得る塩である、請求項1記載の化合物。 - 式(X):
[式中、
環Aは、
から独立して選択され;
R1は、H、F、Cl、Br、CN、NRaRaおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R2は、H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRaおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R4は、H、F、Cl、Br、OH、CN、0〜3つのReで置換されたOC1-4アルキルおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R5は、H、=O、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、C(=O)Rbおよび-C(=O)ORbから独立して選択され;
R6およびR7は、H、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、0〜3つのReで置換された(CH2)r-C3-6カルボサイクリルおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
R8は、
から独立して選択され;
R9は、F、Cl、Br、C1-4アルキル、ニトロ、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)r-シクロアルキル、-(CH2)r-ヘテロサイクリル、-(CH2)r-アリールおよび-(CH2)r-ヘテロアリールから独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、0〜4つのReで置換される;
Raは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリールおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成しており;
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され;
Reは、各々、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)r-C4-6ヘテロサイクリル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され;
Rfは、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、C1-4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nは、1、2および3から独立して選択され;
pは、各々、0、1および2から独立して選択され;
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体または医薬的に許容し得る塩である、請求項1記載の化合物。 - 式(XI):
[式中、
R1は、H、F、Cl、Br、CN、NRaRaおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R2は、Hおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R3は、H、F、Cl、Br、CN、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORbおよび-C3-6シクロアルキルから独立して選択され;
R3は、H、F、Cl、Br、CN、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、0〜3つのReで置換された-(CH2)r-C3-6カルボサイクリルおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
R4は、H、F、Cl、Br、OH、CN、0〜3つのReで置換されたOC1-4アルキルおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R6は、H、OHで置換されたC1-4アルキル、-CH2ORb、-C(=O)Rb、NRaC(=O)Rb、-CH2NRaRa、-C(=O)NRaRa、-rC(=O)ORbおよび0〜3つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され;
R7は、HおよびC1-4アルキルから独立して選択されるが;但し、R6およびR7は双方がHというわけではない;R7がC1-4アルキルである場合、R6はHではない;
R9は、F、Cl、Br、C1-4アルキル、ニトロ、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)r-シクロアルキル、-(CH2)r-ヘテロサイクリル、-(CH2)r-アリールおよび-(CH2)r-ヘテロアリールから独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、0〜4つのReで置換されている;
Raは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリールおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成しており;
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され;
Reは、各々、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)r-C4-6ヘテロサイクリル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され;
Rfは、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、C1-4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nは、1および2から独立して選択され;
pは、各々、0、1および2から独立して選択され;
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体または医薬的に許容し得る塩。 - 式(XII):
[式中、
R1は、F、Cl、Br、CN、NRaRaおよび0〜4つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R3は、H、CN、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルおよび-ORbから独立して選択され;
R5は、H、=O、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、C(=O)Rbおよび-C(=O)ORbから独立して選択され;
R6は、H、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORbおよび0〜3つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され;
R9は、F、Cl、Br、C1-4アルキル、ニトロ、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-ORb、-NRaRa、-C(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)r-シクロアルキル、-(CH2)r-ヘテロサイクリル、-(CH2)r-アリールおよび-(CH2)r-ヘテロアリールから独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、0〜4つのReで置換されている;
Raは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリールおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成しており;
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され;
Reは、各々、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)r-C4-6ヘテロサイクリル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され;
Rfは、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、C1-4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nは、1および2から独立して選択され;
pは、各々、0、1および2から独立して選択され;
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体または医薬的に許容し得る塩。 - 式(XIII):
[式中、
環Aは、
から独立して選択され;
J1、J2、J3およびJ4は、NおよびCR3から独立して選択され;
Kは、NおよびCR1から独立して選択され;
R1は、H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、0〜3つのReで置換された-OC1-4アルキルおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R2は、H、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-C3-6カルボサイクリルおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
R3は、H、F、Cl、Br、CN、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-C3-6カルボサイクリルおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
R4は、H、F、Cl、Br、OH、CN、0〜3つのReで置換されたOC1-4アルキル、NRaRaおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
R5は、H、=O、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-C3-6カルボサイクリルおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
R6およびR7は、H、0〜4つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-C3-6カルボサイクリルおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
R8は、C3-6シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、これらは各々0〜5つのR9で置換される;
R9は、F、Cl、Br、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、ニトロ、-(CHRd)rS(O)pRc、-(CHRd)rS(O)pNRaRa、-(CHRd)rNRaS(O)pRc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(=O)Rb、-(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa、-(CHRd)rC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)Rb、-(CHRd)rOC(=O)Rb、-(CHRd)r-シクロアルキル、-(CHRd)r-ヘテロサイクリル、-(CHRd)r-アリールおよび-(CHRd)r-ヘテロアリールから独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリールは、0〜4つのReで置換される;
Raは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換されたヘテロ環式環を形成しており;
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリルおよび0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され;
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6カルボサイクリルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され;
Rdは、各々、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され;
Reは、各々、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)r-C4-6ヘテロサイクリル、-(CH2)r-アリール、-(CH2)r-ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rd、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRd、NRfC(=O)ORd、OC(=O)NRfRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され;
Rfは、各々、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが双方結合している窒素原子と一緒になって、C1-4アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロ環式環を形成しており;
nは、1、2および3から独立して選択され;
pは、各々、0、1および2から独立して選択され;
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される;
但し、R9は、置換されたピペラジンではない]
の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体または医薬的に許容し得る塩。 - 請求項1〜14項のいずれか一項記載の1以上の化合物、ならびに医薬上許容し得る担体または希釈剤を含んでいる、医薬組成物。
- 異常なRhoキナーゼ活性に関連した疾患の予防および/または治療のための、請求項1〜15項のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 疾患が、心血管疾患、平滑筋関連疾患、線維性疾患、炎症性疾患、神経障害性疾患、腫瘍疾患および自己免疫疾患からなる群から選択される、請求項16の使用。
- 心血管疾患が、狭心症、アテローム性動脈硬化症、卒中、脳血管疾患、心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管性疾患、狭窄症、血管痙攣、高血圧症および肺高血圧症からなる群から選択される、請求項17の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562101434P | 2015-01-09 | 2015-01-09 | |
US62/101,434 | 2015-01-09 | ||
PCT/US2016/012560 WO2016112236A1 (en) | 2015-01-09 | 2016-01-08 | Cyclic ureas as inhibitors of rock |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018501285A true JP2018501285A (ja) | 2018-01-18 |
JP2018501285A5 JP2018501285A5 (ja) | 2019-02-14 |
JP6779214B2 JP6779214B2 (ja) | 2020-11-04 |
Family
ID=55310909
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017536259A Active JP6779214B2 (ja) | 2015-01-09 | 2016-01-08 | Rock阻害剤としての環状ウレア |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10123993B2 (ja) |
EP (1) | EP3242873B1 (ja) |
JP (1) | JP6779214B2 (ja) |
CN (1) | CN107406426B (ja) |
AR (1) | AR103990A1 (ja) |
ES (1) | ES2815681T3 (ja) |
TW (1) | TW201630899A (ja) |
WO (1) | WO2016112236A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019517475A (ja) * | 2016-05-27 | 2019-06-24 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | Rock阻害剤としてのトリアゾロンおよびテトラゾロン |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10123993B2 (en) | 2015-01-09 | 2018-11-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic ureas as inhibitors of rock |
US10112929B2 (en) | 2015-03-09 | 2018-10-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactams as inhibitors of rock |
WO2017046739A1 (en) * | 2015-09-15 | 2017-03-23 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Imidazolidinone derivatives as inhibitors of perk |
TWI730032B (zh) | 2016-01-13 | 2021-06-11 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 作為rock抑制劑之螺庚烷水楊酸醯胺及相關化合物 |
ES2829550T3 (es) | 2016-07-07 | 2021-06-01 | Bristol Myers Squibb Co | Ureas cíclicas espiro-condensadas como inhibidores de ROCK |
WO2018009622A1 (en) * | 2016-07-07 | 2018-01-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam, cyclic urea and carbamate, and triazolone derivatives as potent and selective rock inhibitors |
ES2821877T3 (es) | 2016-07-07 | 2021-04-28 | Bristol Myers Squibb Co | Espirolactamas como inhibidores de ROCK |
JP7191826B2 (ja) * | 2016-11-30 | 2022-12-19 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 三環式rhoキナーゼ阻害剤 |
EP3652167B1 (en) | 2017-07-12 | 2021-06-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Spiroheptanyl hydantoins as rock inhibitors |
EP3652164B1 (en) | 2017-07-12 | 2023-06-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenylacetamides as inhibitors of rock |
KR20200027989A (ko) | 2017-07-12 | 2020-03-13 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 심부전의 치료를 위한 rock의 5원-아미노헤테로사이클 및 5,6- 또는 6,6-원 비시클릭 아미노헤테로시클릭 억제제 |
TW201908293A (zh) | 2017-07-12 | 2019-03-01 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 作為rock抑制劑之5員及雙環雜環醯胺 |
EP3704121B1 (en) * | 2017-11-03 | 2022-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Diazaspiro rock inhibitors |
AU2019387370A1 (en) | 2018-11-30 | 2021-06-10 | Nuvation Bio Inc. | Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof |
CN112759550A (zh) * | 2019-11-04 | 2021-05-07 | 上海科技大学 | 一种平滑受体拮抗剂 |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07183769A (ja) * | 1993-12-22 | 1995-07-21 | Fuji Electric Co Ltd | ラッチ回路 |
WO2006048727A1 (en) * | 2004-11-02 | 2006-05-11 | Pfizer Products Inc. | Piperazinylphenalkyl lactam/amine ligands for the 5ht1b receptor |
JP2009506979A (ja) * | 2005-09-02 | 2009-02-19 | アステラス製薬株式会社 | 新規化合物 |
WO2009078991A1 (en) * | 2007-12-17 | 2009-06-25 | Peshina William F | Oval cage coupler for filter cages |
WO2010036316A1 (en) * | 2008-09-24 | 2010-04-01 | Yangbo Feng | Urea and carbamate compounds and analogs as kinase inhibitors |
JP2013544797A (ja) * | 2010-10-19 | 2013-12-19 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Rhoキナーゼ阻害薬 |
WO2015107053A1 (en) * | 2014-01-20 | 2015-07-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-phenyl-lactam derivatives capable of stimulating neurogenesis and their use in the treatment of neurological disorders |
JP2016510033A (ja) * | 2013-02-28 | 2016-04-04 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 強力なrock1およびrock2阻害剤としてのフェニルピラゾール誘導体 |
JP2016510032A (ja) * | 2013-02-28 | 2016-04-04 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 強力なrock1およびrock2阻害剤としてのフェニルピラゾール誘導体 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005074643A2 (en) | 2004-01-30 | 2005-08-18 | Smithkline Beecham Corporation | Benzamide compounds useful as rock inhibitors |
WO2009078992A1 (en) * | 2007-12-17 | 2009-06-25 | Amgen Inc. | Linear tricyclic compounds as p38 kinase inhibitors |
ES2785498T3 (es) | 2013-01-18 | 2020-10-07 | Bristol Myers Squibb Co | Ftalazinonas e isoquinolinonas como inhibidores de ROCK |
US9725452B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-08-08 | Presidents And Fellows Of Harvard College | Substituted indoles and pyrroles as RIP kinase inhibitors |
WO2015002926A1 (en) | 2013-07-02 | 2015-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors |
EP3016951B1 (en) | 2013-07-02 | 2017-05-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors |
CN109021022B (zh) | 2013-07-31 | 2021-04-16 | Udc 爱尔兰有限责任公司 | 发光的二氮杂苯并咪唑碳烯金属配合物 |
US9682960B2 (en) | 2013-12-19 | 2017-06-20 | Endorecherche, Inc. | Non-steroidal antiandrogens and selective androgen receptor modulators with a pyridyl moiety |
US9902702B2 (en) | 2014-07-15 | 2018-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Spirocycloheptanes as inhibitors of rock |
ES2838573T3 (es) | 2014-08-21 | 2021-07-02 | Bristol Myers Squibb Co | Derivados de benzamida ligados como inhibidores potentes de ROCK |
US10123993B2 (en) | 2015-01-09 | 2018-11-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic ureas as inhibitors of rock |
US10112929B2 (en) | 2015-03-09 | 2018-10-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactams as inhibitors of rock |
TWI730032B (zh) | 2016-01-13 | 2021-06-11 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 作為rock抑制劑之螺庚烷水楊酸醯胺及相關化合物 |
-
2016
- 2016-01-08 US US15/541,725 patent/US10123993B2/en active Active
- 2016-01-08 EP EP16703378.6A patent/EP3242873B1/en active Active
- 2016-01-08 AR ARP160100053A patent/AR103990A1/es unknown
- 2016-01-08 TW TW105100631A patent/TW201630899A/zh unknown
- 2016-01-08 WO PCT/US2016/012560 patent/WO2016112236A1/en active Application Filing
- 2016-01-08 ES ES16703378T patent/ES2815681T3/es active Active
- 2016-01-08 CN CN201680012270.1A patent/CN107406426B/zh active Active
- 2016-01-08 JP JP2017536259A patent/JP6779214B2/ja active Active
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07183769A (ja) * | 1993-12-22 | 1995-07-21 | Fuji Electric Co Ltd | ラッチ回路 |
WO2006048727A1 (en) * | 2004-11-02 | 2006-05-11 | Pfizer Products Inc. | Piperazinylphenalkyl lactam/amine ligands for the 5ht1b receptor |
JP2009506979A (ja) * | 2005-09-02 | 2009-02-19 | アステラス製薬株式会社 | 新規化合物 |
WO2009078991A1 (en) * | 2007-12-17 | 2009-06-25 | Peshina William F | Oval cage coupler for filter cages |
WO2010036316A1 (en) * | 2008-09-24 | 2010-04-01 | Yangbo Feng | Urea and carbamate compounds and analogs as kinase inhibitors |
JP2013544797A (ja) * | 2010-10-19 | 2013-12-19 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Rhoキナーゼ阻害薬 |
JP2016510033A (ja) * | 2013-02-28 | 2016-04-04 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 強力なrock1およびrock2阻害剤としてのフェニルピラゾール誘導体 |
JP2016510032A (ja) * | 2013-02-28 | 2016-04-04 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 強力なrock1およびrock2阻害剤としてのフェニルピラゾール誘導体 |
WO2015107053A1 (en) * | 2014-01-20 | 2015-07-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-phenyl-lactam derivatives capable of stimulating neurogenesis and their use in the treatment of neurological disorders |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019517475A (ja) * | 2016-05-27 | 2019-06-24 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | Rock阻害剤としてのトリアゾロンおよびテトラゾロン |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP6779214B2 (ja) | 2020-11-04 |
TW201630899A (zh) | 2016-09-01 |
WO2016112236A1 (en) | 2016-07-14 |
EP3242873A1 (en) | 2017-11-15 |
CN107406426A (zh) | 2017-11-28 |
US10123993B2 (en) | 2018-11-13 |
AR103990A1 (es) | 2017-06-21 |
EP3242873B1 (en) | 2020-07-22 |
ES2815681T3 (es) | 2021-03-30 |
CN107406426B (zh) | 2020-11-20 |
US20180000788A1 (en) | 2018-01-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6779214B2 (ja) | Rock阻害剤としての環状ウレア | |
US10730858B2 (en) | Lactam, cyclic urea and carbamate, and triazolone derivatives as potent and selective rock inhibitors | |
US10787450B2 (en) | Spiro-fused cyclic ureas as inhibitors of rock | |
US10112929B2 (en) | Lactams as inhibitors of rock | |
KR102457933B1 (ko) | Rock의 억제제로서의 트리아졸론 및 테트라졸론 | |
US9458110B2 (en) | Phenylpyrazole derivatives as potent ROCK1 and ROCK2 inhibitors | |
US10654860B2 (en) | Tricyclic rho kinase inhibitors | |
EP3652165B1 (en) | Five membered-aminoheterocyclic and 5,6-or 6,6-membered bicyclic aminoheterocyclic inhibitors of rock for the treatment of heart failure | |
JP2016523923A (ja) | Rock阻害剤としての三環式ピリド−カルボキサミド誘導体 | |
JP2019520398A (ja) | Rock阻害剤としてのスピロラクタム |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190107 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190107 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20191017 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191029 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200128 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200303 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200707 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200917 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20201006 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20201013 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6779214 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |