CN109485684A - 一种卡培他滨杂质f的制备方法 - Google Patents
一种卡培他滨杂质f的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109485684A CN109485684A CN201811451567.5A CN201811451567A CN109485684A CN 109485684 A CN109485684 A CN 109485684A CN 201811451567 A CN201811451567 A CN 201811451567A CN 109485684 A CN109485684 A CN 109485684A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- mixture
- preparation
- impurity
- nano
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种卡培他滨杂质F的制备方法，它包括以下步骤：（a）向反应容器中加入2‑甲基‑1‑丁醇、四氢呋喃、三乙胺、纳米二氧化钛和纳米四氧化三铁，氮气置换后降温至≤0℃，滴加三光气的四氢呋喃溶液，在紫外光的照射下进行反应；过滤得滤液，旋干得第一混合物；（b）向另一反应容器中加入碳酸钾、2',3'‑二‑O‑乙酰基‑5'‑脱氧‑5‑氟胞苷和丙酮，氮气置换后，滴加第一混合物的丙酮溶液进行反应，过滤得第二混合物的反应液；（c）将第二混合物的反应液降温至≤‑10℃，调节pH至碱性以进行反应。从而在缩短反应时间的基础上提高产品的纯度，有利于简化工艺步骤。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及一种卡培他滨杂质，具体涉及一种卡培他滨杂质F的制备方法。
背景技术
卡培他滨的化学名为5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞(嘧啶核)苷，是一种新型口服氟胞嘧啶核苷类似物，本身无细胞毒性，在体内酶的作用下代谢进而发挥抗肿瘤作用，临床主要用于治疗晚期乳腺癌、结直肠癌等。
它在合成过程中需要控制其工艺杂质的含量少于0.15%（重量比）。工艺杂质包括未反应的原材料、原材料中所含的杂质及其化学衍生物、合成副产物和降解产物。卡培他滨不仅包含美国药典40版卡培他滨质量标准中提到的10项杂质，还存在其他杂质。
卡培他滨杂质对卡培他滨的深入研究具有重大意义，现有技术中已经披露了卡培他滨杂质A、杂质B、杂质C等以及所述杂质的合成方法，而卡培他滨的其它杂质的合成路线未见公开。
发明内容
本发明目的是为了克服现有技术的不足而提供一种卡培他滨杂质F的制备方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种卡培他滨杂质F的制备方法，它包括以下步骤：
（a）向反应容器中加入2-甲基-1-丁醇、四氢呋喃、三乙胺、纳米二氧化钛和纳米四氧化三铁，氮气置换后降温至≤0℃，滴加三光气的四氢呋喃溶液，在紫外光的照射下进行反应；过滤得滤液，旋干得第一混合物；所述纳米二氧化钛、纳米四氧化三铁和三光气的质量比为5~10：5~10：100；
（b）向另一反应容器中加入碳酸钾、2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷和丙酮，氮气置换后，滴加第一混合物的丙酮溶液进行反应，过滤得第二混合物的反应液；
（c）将第二混合物的反应液降温至≤-10℃，调节pH至碱性以进行反应；随后调节至中性，旋干丙酮，水相用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，干燥后旋干，经柱层析即可。
优化地，步骤（a）中，所述纳米二氧化钛为锐钛矿型。
优化地，步骤（a）中，过滤获得的滤饼用四氢呋喃洗涤多次。
优化地，步骤（a）中，反应的时间为0.5~1h。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：本发明卡培他滨杂质F的制备方法，通过添加纳米二氧化钛和纳米四氧化三铁并结合紫外光的照射，这样能够促进2-甲基-1-丁醇的酰基化，从而在缩短反应时间的基础上提高产品的纯度，有利于简化工艺步骤。
附图说明
图1为本发明卡培他滨杂质F的合成路线图；
图2为实施例1中获得的卡培他滨杂质F的核磁图谱。
具体实施方式
本发明卡培他滨杂质F的制备方法，它包括以下步骤：（a）向反应容器中加入2-甲基-1-丁醇、四氢呋喃、三乙胺、纳米二氧化钛和纳米四氧化三铁，氮气置换后降温至≤0℃，滴加三光气的四氢呋喃溶液，在紫外光的照射下进行反应；过滤得滤液，旋干得第一混合物；所述纳米二氧化钛、纳米四氧化三铁和三光气的质量比为5~10：5~10：100；（b）向另一反应容器中加入碳酸钾、2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷和丙酮，氮气置换后，滴加第一混合物的丙酮溶液进行反应，过滤得第二混合物的反应液；（c）将第二混合物的反应液降温至≤-10℃，调节pH至碱性以进行反应；随后调节至中性，旋干丙酮，水相用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，干燥后旋干，经柱层析即可。通过添加纳米二氧化钛和纳米四氧化三铁并结合紫外光的照射，这样能够促进2-甲基-1-丁醇的酰基化，从而在缩短反应时间的基础上提高产品的纯度，有利于简化工艺步骤。
步骤（a）中，所述纳米二氧化钛为锐钛矿型；步骤（a）中，过滤获得的滤饼用四氢呋喃洗涤多次；步骤（a）中，反应的时间为0.5~1h。步骤（b）中，过滤获得的滤饼用丙酮洗涤多次；这样均有利于提高产品的得率。步骤（b）中，所述第一混合物的丙酮溶液分两次滴加，中间间隔1小时；步骤（b）中，滴加第一混合物的丙酮溶液后自然升温过夜，以简化工艺步骤并不影响产品收率和纯度。步骤（c）中，滴加质量含量为5~20%的氢氧化钠溶液以调节pH至12；步骤（c）中，在碱性和低温条件下反应20~40min；步骤（c）中，用浓盐酸调节至中性，有机相用无水硫酸钠干燥，这也是为了保证产品收率和纯度。
下面将结合附图实施例对本发明进行进一步说明。
实施例1
本实施例提供一种卡培他滨杂质F的制备方法，如图1所示，它包括以下步骤：
（a）向250 mL三口瓶中加入2-甲基-1-丁醇（CAS:137-32-6）（7.5g，1.0eq）、四氢呋喃（40 mL）、三乙胺（8.6g，1.0eq）、纳米二氧化钛（锐钛矿型，2.5g）和纳米四氧化三铁（2.5g），氮气置换3次，降温至0℃，滴加三光气（25.3g，1.0eq）的四氢呋喃（40 mL），滴加完成后升至室温反应0.5小时；反应液过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤2次，滤液旋干得第一混合物（直接投下步反应，即化合物2）；
（b）向500 mL三口瓶中加入碳酸钾（23.5g，2.0eq）、2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷（CAS:161599-46-8，22g，0.8eq）和丙酮（100ml），氮气置换3次，分两次缓慢滴加化合物2的丙酮（50 mL）溶液，中间间隔1小时，滴加完毕后自然升温过夜；反应液过滤，滤饼用丙酮洗涤2次，滤液即为第二混合物的反应液（即化合物3的反应液，直接投下步反应）；
（c）将化合物3的反应液降温至-15℃，缓慢滴加10%氢氧化钠溶液（100 mL），调节pH至12左右，温度维持在低温反应30分钟，TLC监测反应完全；用浓盐酸将反应液调节至中性，旋干丙酮，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相用无水硫酸钠干燥、旋干，经柱层析得到11.8g化合物1（即卡培他滨杂质F，CAS 910129-15-6；其核磁图谱见图2所示；纯度99.9%）。
实施例2
本实施例提供一种卡培他滨杂质F的制备方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤（a）中，加入锐钛矿型纳米二氧化钛（锐钛矿型，1.3g）和纳米四氧化三铁（2.6g），随后升至室温反应1小时；最终经柱层析得到11.5g化合物1。
实施例3
本实施例提供一种卡培他滨杂质F的制备方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤（a）中，加入锐钛矿型纳米二氧化钛（锐钛矿型，2.4g）和纳米四氧化三铁（1.3g），随后升至室温反应45min；最终经柱层析得到11.6g化合物1。
对比例1
本例提供一种卡培他滨杂质F的制备方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤（a）中，向250 mL三口瓶中加入2-甲基-1-丁醇（CAS:137-32-6）（7.5g，1.0eq）、四氢呋喃（40mL）和三乙胺（8.6g，1.0eq），氮气置换3次，降温至0℃，滴加三光气（25.3g，1.0eq）的四氢呋喃（40 mL），滴加完成后升至室温反应7小时；反应液过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤2次，滤液旋干得第一混合物（直接投下步反应，即化合物2）；最终经柱层析得到10g化合物1（即卡培他滨杂质F，CAS 910129-15-6；其核磁图谱见图2所示；纯度99.9%）。
对比例2
本例提供一种卡培他滨杂质F的制备方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤（a）中，未加入纳米四氧化三铁，经柱层析得到11.0g化合物1（即卡培他滨杂质F，CAS910129-15-6；其核磁图谱见图2所示；纯度99.9%）。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种卡培他滨杂质F的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：
（a）向反应容器中加入2-甲基-1-丁醇、四氢呋喃、三乙胺、纳米二氧化钛和纳米四氧化三铁，氮气置换后降温至≤0℃，滴加三光气的四氢呋喃溶液，在紫外光的照射下进行反应；过滤得滤液，旋干得第一混合物；所述纳米二氧化钛、纳米四氧化三铁和三光气的质量比为5~10：5~10：100；
（b）向另一反应容器中加入碳酸钾、2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷和丙酮，氮气置换后，滴加第一混合物的丙酮溶液进行反应，过滤得第二混合物的反应液；
（c）将第二混合物的反应液降温至≤-10℃，调节pH至碱性以进行反应；随后调节至中性，旋干丙酮，水相用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，干燥后旋干，经柱层析即可。
2.根据权利要求1所述卡培他滨杂质F的制备方法，其特征在于：步骤（a）中，所述纳米二氧化钛为锐钛矿型。
3.根据权利要求1所述卡培他滨杂质F的制备方法，其特征在于：步骤（a）中，过滤获得的滤饼用四氢呋喃洗涤多次。
4.根据权利要求1或2所述卡培他滨杂质F的制备方法，其特征在于：步骤（a）中，反应的时间为0.5~1h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811451567.5A CN109485684A (zh) | 2018-11-30 | 2018-11-30 | 一种卡培他滨杂质f的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811451567.5A CN109485684A (zh) | 2018-11-30 | 2018-11-30 | 一种卡培他滨杂质f的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109485684A true CN109485684A (zh) | 2019-03-19 |
Family
ID=65698877
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811451567.5A Withdrawn CN109485684A (zh) | 2018-11-30 | 2018-11-30 | 一种卡培他滨杂质f的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109485684A (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009088989A1 (en) * | 2008-01-03 | 2009-07-16 | Plus Chemicals, S.A. | Process for the preparation of capecitabine |
| CN102219817A (zh) * | 2011-04-12 | 2011-10-19 | 连云港杰瑞药业有限公司 | 活性偶联剂用于氟化嘧啶化合物烷氧羰酰化的方法 |
| CN103897006A (zh) * | 2013-12-18 | 2014-07-02 | 吉林修正药业新药开发有限公司 | 一种卡培他滨异构体的制备方法 |
| CN103897004A (zh) * | 2012-12-27 | 2014-07-02 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种卡培他滨的合成方法 |
-
2018
- 2018-11-30 CN CN201811451567.5A patent/CN109485684A/zh not_active Withdrawn
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009088989A1 (en) * | 2008-01-03 | 2009-07-16 | Plus Chemicals, S.A. | Process for the preparation of capecitabine |
| CN102219817A (zh) * | 2011-04-12 | 2011-10-19 | 连云港杰瑞药业有限公司 | 活性偶联剂用于氟化嘧啶化合物烷氧羰酰化的方法 |
| CN103897004A (zh) * | 2012-12-27 | 2014-07-02 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种卡培他滨的合成方法 |
| CN103897006A (zh) * | 2013-12-18 | 2014-07-02 | 吉林修正药业新药开发有限公司 | 一种卡培他滨异构体的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| V. JHANSI RANI ET AL.: "Synthesis and biological activity evaluation of cytidine-5’-deoxy-5-fluoro-N-[(alkoxy/aryloxy)] carbonyl-cyclic 2’,3’-carbonates", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
| 张戈 等: "卡培他滨有关物质色谱-质谱联用鉴定", 《中国新药杂志》 * |
| 陈越磊等: "卡培他滨类似物的合成及体内抗肿瘤活性", 《中国药物化学杂志》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111138443B (zh) | 一种4’-去甲基表鬼臼毒素全合成的制备方法 | |
| CN113527303A (zh) | 一种瑞德西韦母核中间体的制备工艺 | |
| CN102351933A (zh) | 一种制备羟钴胺盐的方法 | |
| CN103864802A (zh) | 高纯度马来酸阿塞那平的制备方法 | |
| CN109485684A (zh) | 一种卡培他滨杂质f的制备方法 | |
| CN109485685A (zh) | 一种卡培他滨杂质f的快捷制备方法 | |
| CN109320563A (zh) | 一种高产率卡培他滨杂质f的制备方法 | |
| CN104961787B (zh) | 一种虫草素的合成方法 | |
| CN1249077C (zh) | 抗肿瘤人参皂苷苷元衍生物的制备方法 | |
| CN106905397B (zh) | 一种以泰乐菌素d为原料制备替米考星的方法 | |
| CN104557965B (zh) | β‑蒿甲醚的制备工艺 | |
| CN113621004A (zh) | 一种β-烟酰胺核糖氯化物的制备方法 | |
| CN115057839A (zh) | 一种桉烷型倍半萜烯内酯化合物及其制备和用途 | |
| CN100364997C (zh) | 一种制备长春瑞宾的方法 | |
| CN111978328B (zh) | 一种替格瑞洛的合成方法 | |
| CN103450157B (zh) | 一种高纯度盐酸法舒地尔半水合物的制备方法 | |
| CN110003144A (zh) | 一种三尖杉宁碱合成紫杉醇的方法 | |
| CN106432227B (zh) | 一种制备盐酸哌仑西平关键中间体的方法 | |
| CN104418766A (zh) | 替加环素的纯化方法 | |
| CN112321592B (zh) | 一种6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的合成方法 | |
| CN110655542A (zh) | 一种2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯的晶型 | |
| CN103059027A (zh) | 替比培南匹伏酯的制备方法 | |
| CN109942530B (zh) | 一种简便制备布格呋喃及其中间体的方法 | |
| CN114409617A (zh) | 一种甲磺酸艾日布林关键中间体异构体的制备方法 | |
| CN104334561A (zh) | 化合物jk12a及其制备 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20200612 Address after: 211106 A024, building 2, No. 157, zhuangpai Road, Jiangning Development Zone, Nanjing City, Jiangsu Province Applicant after: Nanjing juke Biotechnology Co., Ltd Address before: 463000 East Household of West Unit 11 of Jade 1001 Building at the Intersection of Civilization Road and Dadalu Road, Zhumadian Development Zone, Henan Province Applicant before: HENAN FUMENG TRADING Co.,Ltd. |
|
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20190319 |