CN104478955A - 一种3,5,6-三-氧-苄基-1,2-异丙叉基-d-葡萄糖的制备方法 - Google Patents

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    • C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Abstract

本发明提供一种3,5,6-三-氧-苄基-1,2-异丙叉基-D-葡萄糖的制备方法，将1,2-异丙叉基-D-葡萄糖和催化剂加入碱溶液中，搅拌下，滴加氯化苄，滴加完毕后，0～90℃反应8～36h，反应完毕后向反应液中加入有机溶剂萃取两次，合并有机相，有机相经水洗、减压蒸馏，得到3,5,6-三-氧-苄基-1,2-异丙叉基-D-葡萄糖。本发明方法优点在于均相反应，反应速率快、时间短，简化了操作步骤，安全可靠，可在常温下进行反应，副反应少，得到的粗产品纯度高，用减压蒸馏替代现有技术中的柱层析纯化最终产物，可实现工业化生产。

Description

一种3,5,6-三-氧-苄基-1,2-异丙叉基-D-葡萄糖的制备方法
技术领域    
    本发明属于医药中间体合成技术领域，涉及一种3,5,6-三-氧-苄基-1,2-异丙叉基-D-葡萄糖的制备方法。
背景技术   
    葡萄糖类化合物广泛存在于生物体内，其中很多由于具有特殊的生物活性而担负着重要的生物功能。含异丙叉基的糖化合物作为一种重要的医药中间体，在医学领域发挥着重要的作用。
    文献Carbohydrate Research,  125 (1984) 265-282 中，提供一种3,5,6-三-氧-苄基-1,2-异丙叉基-D-葡萄糖制备方法，将1,2-异丙叉基-D-葡萄糖、氢化钠、四丁基碘化胺加入至DMF中，滴加溴化苄，反应24小时，过滤，浓缩。采用柱层析纯化得到3,5,6-三-氧-苄基-1,2-异丙叉基-D-葡萄糖，产率90%，反应式表示如下：
上述制备3,5,6-三-氧-苄基-1,2-异丙叉基-D-葡萄糖的方法及现有技术中，多为两相反应，传质困难；使用的强碱氢化钠易吸湿，反应过程放出氢气，生产中存在危险；使用的DMF溶剂沸点高，在50℃反应，反应温度高，副反应多，产品纯度低，产生杂质多，后处理复杂，反应过程中产生苄醚不易除去，且由于副产物为氢气，必须采用氩气或氮气保护，对反应体系环境要求高，操作复杂。
发明内容   
    为了解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种3,5,6-三-氧-苄基-1,2-异丙叉基-D-葡萄糖的制备方法，通过选用经济合理安全的新原料，优化反应条件及原料配比，提高了产物收率和纯度，并简化了后处理方法，操作简单、环保实用，同时还提高了本发明方法的安全性。
    本发明一种3,5,6-三-氧-苄基-1,2-异丙叉基-D-葡萄糖的制备方法，技术方案为：将1,2-异丙叉基-D-葡萄糖和催化剂加入碱溶液中，搅拌下，滴加氯化苄，滴加完毕后，0～90℃反应8～36h，反应完毕后向反应液中加入有机溶剂萃取两次，合并有机相，有机相经水洗、减压蒸馏，得到3,5,6-三-氧-苄基-1,2-异丙叉基-D-葡萄糖。
    所述的1,2-异丙叉基-D-葡萄糖、催化剂、氯化苄质量比为1：0.1～1：0.7～2，优选1：0.1：0.7。
    所述的碱溶液为碱的饱和水溶液，用量为1,2-异丙叉基-D-葡萄糖质量的4～5倍，所述的碱为碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡或氢氧化钙，优选饱和碳酸钠水溶液。
    所述的催化剂为四丁基溴化铵、四丁基碘化胺、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵或苄基三乙基溴化铵，优选四丁基溴化胺，在反应中主要作为助催化剂和相转移催化剂。
    所述的反应温度优选20～25℃，反应时间优选10h。
    所述的萃取用有机溶剂为二氯甲烷，两次有机溶剂用量均为1,2-异丙叉基-D-葡萄糖质量的4～5倍。
    所述的水洗为3～4次，用水量均为1,2-异丙叉基-D-葡萄糖质量的3～5倍。
    所述的减压蒸馏具体操作为：有机相先减压浓缩至有机溶剂质量含量小于5%，再于220℃、真空度1～5mmHg真空蒸馏即可。
    本发明一种3,5,6-三-氧-苄基-1,2-异丙叉基-D-葡萄糖的制备方法，与现有技术相比，其有益效果为：
    1）采用碱溶液代替氢化钠固体进行，减少了固相反应，使反应容易进行，速率快、时间短。反应过程不使用高沸点的DMF等溶剂，后处理时采用的萃取剂二氯甲烷低沸点较低，易于浓缩操作。用减压蒸馏替代现有技术中的柱层析纯化最终产物，可实现工业化生产。
    2）用碳酸钠等饱和碱液代替氢化钠，避免了副产物氢气产生，反应过程省略了惰性气体保护，简化了操作步骤，安全可靠、操作方便。
    3）采用氯化苄代替强催泪的溴化苄，利于员工的劳动保护。
    4）反应温度低，可在常温下进行反应，副反应少， 同时氯化苄用量少，得到的粗产品纯度高，苄醇、苄醚等杂质少，通过简单的后处理方法即可得到高纯度产品。
附图说明
图1为实施例1制得产品的核磁谱图。
具体实施方式
    为了更好的理解本发明，下面结合具体实施例来进一步说明。
实施例1
    将100g饱和碳酸钠水溶液降温至15℃，加入22g 1,2-异丙叉基-D-葡萄糖、3g四丁基溴化胺，搅拌下滴加16g氯化苄。滴加完毕，控制温度在20～25℃反应10h。反应完毕，向反应液中加入100g二氯甲烷，分相。水相用二氯甲烷再萃取1次，合并二氯甲烷相，用100g水洗三次，减压浓缩至二氯甲烷含量小于5%，再于220℃，真空度1mmHg高真空蒸馏得到3,5,6-三-氧-苄基-1,2-异丙叉基-D-葡萄糖的42.8g，纯度98.4%，产率92.2%。
实施例2
    将90g饱和碳酸钠水溶液降温至20℃，加入22g 1,2-异丙叉基-D-葡萄糖、13g四丁基溴化胺，搅拌下滴加36g氯化苄。滴加完毕，控制温度在28～30℃反应8h。反应完毕，向反应液中加入100g二氯甲烷，分相。水相用二氯甲烷再萃取1次，合并二氯甲烷相，用100g水洗三次，减压浓缩至二氯甲烷含量小于5%，再于220℃，真空度1mmHg高真空蒸馏得到3,5,6-三-氧-苄基-1,2-异丙叉基-D-葡萄糖的41.8g，纯度98.0%，产率90.0%。
实施例3
    将110g饱和碳酸钠水溶液降温至15℃，加入22g 1,2-异丙叉基-D-葡萄糖、9g四丁基溴化胺，搅拌下滴加22g氯化苄。滴加完毕，控制温度在22～25℃反应20h。反应完毕，向反应液中加入100g二氯甲烷，分相。水相用二氯甲烷再萃取1次，合并二氯甲烷相，用3～5倍100g水洗三次，减压浓缩至二氯甲烷含量小于5%，再于220℃，真空度1mmHg高真空蒸馏得到3,5,6-三-氧-苄基-1,2-异丙叉基-D-葡萄糖的42.3g，纯度98.2%，产率91.2%。
实施例4
    将100g饱和碳酸钠水溶液降温至15℃，加入22g 1,2-异丙叉基-D-葡萄糖、3g四丁基溴化胺，搅拌下滴加16g氯化苄。滴加完毕，控制温度在50～55℃反应10h。反应完毕，向反应液中加入105g二氯甲烷，分相。水相用二氯甲烷再萃取1次，合并二氯甲烷相，用100g水洗三次，减压浓缩至二氯甲烷含量小于5%，再于220℃，真空度1mmHg高真空蒸馏得到3,5,6-三-氧-苄基-1,2-异丙叉基-D-葡萄糖的41.5g，纯度97.8%，产率89.4%。
实施例5
    将90g饱和氢氧化钠水溶液降温至15℃，加入22g 1,2-异丙叉基-D-葡萄糖、20g四丁基碘化胺，搅拌下滴加30g氯化苄。滴加完毕，控制温度在22～25℃反应10h。反应完毕，向反应液中加入100g二氯甲烷，分相。水相用二氯甲烷再萃取1次，合并二氯甲烷相，用100g水洗三次，减压浓缩至二氯甲烷含量小于5%，再于220℃，真空度1mmHg高真空蒸馏得到3,5,6-三-氧-苄基-1,2-异丙叉基-D-葡萄糖的41.2g，纯度98.3%，产率88.8%。
实施例6
    将90g饱和氢氧化钾水溶液降温至15℃，加入22g 1,2-异丙叉基-D-葡萄糖、10g四丁基溴化胺，搅拌下滴加40g氯化苄。滴加完毕，控制温度在20～25℃反应10h。反应完毕，向反应液中加入100g二氯甲烷，分相。水相用二氯甲烷再萃取1次，合并二氯甲烷相，用100g水洗三次，减压浓缩至二氯甲烷含量小于5%，再于220℃，真空度1mmHg高真空蒸馏得到3,5,6-三-氧-苄基-1,2-异丙叉基-D-葡萄糖的41.7g，纯度98.0%，产率89.9%。
实施例7
    将100g饱和氢氧化钡水溶液降温至15℃，加入22g 1,2-异丙叉基-D-葡萄糖、3g四丁基氯化铵，搅拌下滴加26g氯化苄。滴加完毕，控制温度在20～25℃反应30h。反应完毕，向反应液中加入100g二氯甲烷，分相。水相用二氯甲烷再萃取1次，合并二氯甲烷相，用100g水洗三次，减压浓缩至二氯甲烷含量小于5%，再于220℃，真空度1mmHg高真空蒸馏得到3,5,6-三-氧-苄基-1,2-异丙叉基-D-葡萄糖的39.8g，纯度98.1%，产率85.8%。
实施例8
    将100g饱和氢氧化钙水溶液降温至15℃，加入22g 1,2-异丙叉基-D-葡萄糖、4g四丁基溴化胺，搅拌下滴加16g氯化苄。滴加完毕，控制温度在20～25℃反应16h。反应完毕，向反应液中加入100g二氯甲烷，分相。水相用二氯甲烷再萃取1次，合并二氯甲烷相，用100g水洗三次，减压浓缩至二氯甲烷含量小于5%，再于220℃，真空度1mmHg高真空蒸馏得到3,5,6-三-氧-苄基-1,2-异丙叉基-D-葡萄糖的42.2g，纯度98.5%，产率90.9%。
对比例
    将1,2-异丙叉基-D-葡萄糖10g，氢化钠，四丁基碘化胺（催化量），加入至100mlDMF中，降温至0℃，滴加溴化苄10ml，0℃反应24h，反应过程通氮气保护。TLC检测反应结束，过滤，100℃减压浓缩。剩余物采用柱层析纯化，乙酸乙酯:石油醚=1：7洗脱。经减压浓缩除去溶剂，得到3,5,6-三-氧-苄基-1,2-异丙叉基-D-葡萄糖19.8g，产率90 %。
   上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受实施例的限制，其它任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、组合、替代、简化均应为等效替换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种3,5,6-三-氧-苄基-1,2-异丙叉基-D-葡萄糖的制备方法，其特征在于：将1,2-异丙叉基-D-葡萄糖和催化剂加入碱溶液中，搅拌下，滴加氯化苄，滴加完毕后，0～90℃反应8～36h，反应完毕后向反应液中加入有机溶剂萃取两次，合并有机相，有机相经水洗、减压蒸馏，得到3,5,6-三-氧-苄基-1,2-异丙叉基-D-葡萄糖。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的1,2-异丙叉基-D-葡萄糖、催化剂、氯化苄质量比为1：0.1～1：0.7～2。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的1,2-异丙叉基-D-葡萄糖、催化剂、氯化苄质量比为1：0.1：0.7。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的碱溶液为碱的饱和水溶液，用量为1,2-异丙叉基-D-葡萄糖质量的4～5倍，所述的碱为碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡或氢氧化钙。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的碱溶液为饱和碳酸钠水溶液。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的催化剂为四丁基溴化铵、四丁基碘化胺、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵或苄基三乙基溴化铵。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的催化剂为四丁基溴化胺。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的反应温度为20～25℃，反应时间为10h。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的萃取用有机溶剂为二氯甲烷，两次有机溶剂用量均为1,2-异丙叉基-D-葡萄糖质量的4～5倍。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的减压蒸馏具体操作为，有机相先减压浓缩至有机溶剂质量含量小于5%，再于220℃、真空度1～5mmHg真空蒸馏。
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