CS268631B1

CS268631B1 - Způsob přípravy 1,2-0-isopropyliden-3,5.6- -tri-O-benzyl-ot- -D-glukofuranózy

Info

Publication number: CS268631B1
Application number: CS886940A
Authority: CS
Inventors: Tomas Ing Csc Potesil; Ladislav Strojil; Arnost Ing Prehnal; Milan Rndr Ferenc
Original assignee: Tomas Ing Csc Potesil; Ladislav Strojil; Prehnal Arnost; Ferenc Milan
Priority date: 1988-10-20
Filing date: 1988-10-20
Publication date: 1990-03-14
Also published as: CS694088A1

Abstract

Příprava 1,2-0-isopropyliden-3,5,6- -tri-O-benzyl-alfa_D—glukofuranózy pro farmaceutické a Jiné účely benzylací 1,2-O-isopropyliden-aLfa-D-glukofuranózy, Tato látka se rozpustí v xylenu, přidá se vodný roztok hydroxidu alkalického kovu a benzylchlorid a směs se refluxuje při 135 až 140 °C po dobu 200 až 220 minut. Reakčni voda se odstraňuje ve formě azeotropu s xylenem. Vyloučené soli se odstraní vymiohánim s vodou a produkt se izoluje oddestilovánim xylenu za sníženého tlaku.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy 1,2-0-isopropyLiden-3,5,6-tri-O-benzyl-j/'-D-glukofuranozy, která se používá pro farmaceutické účely, například pro přípravu venotonika Tribenosidu, ale i pro jiné účely všúde tam, kde se vyžaduje vysoká kvalita této chemikálie ,

Příprava 1,2-O-isopropyliden-3,5,ó-tri-O-benzyl-// -D-glukofuranózy benzylaci 1,2-0-isopropyliden-<4 -D-glukofuranózy byla Již popsána. Autoři použili jako benzylační činidlo benzylohlorid, Jako rozpouštědlo dioxan a jako alkalické médium práškový hydroxid draselný. V jiných pracech je Jako rozpouštědlo použit benzen a jako alkálie práškový hydroxid sodný. Reakční doba se pohybuje v rozmezí 10 až 15 hodin pri teplotě varu použitého rozpouštědla.

Bylo zjištěno, že při pokusech vedených za výše uvedených podmínek a zvláště pak v nerezových reaktorech, nedochází v některých případech k substituci všech tří hydroxylových skupin (tzv. totální benzylaci) 1,2-0-isopropyliden-<// -D-glukofuranózy a získá se směs mono- a dibenzylderivátú. Příčinou tohoto neúspěchu je, že při poměrně dlouhé době reakce (10-15 hodin) se začínají uplatňovat vedlejší procesy typu Friedel-Craftsových reakcí katalyzované prostředím a materiálem reaktoru. V těchto případech byly hlavní produkty identifikovány jako směs izomemích fenyltolylmethanů. Kromě toho se ve větší míře uplatňují vedlejší reakce, např. známá reakce benzylchloridu v alkalickém prostředí za vzniku dibenzyletheru. Tyto reakce konkurují vlastní benzylaci 1,2-0-isopropyliden- // -D-glukofuranózy natolik, že se žádané totální benzylace všech volných hydroxylových skupin nedosáhne. 1,2-0-isopropyliden-3,5,6-tri-0-benzyl-^/ -D-glukofuranoza se pak získá ve velmi nízkém výtěžku (cca 2$ ¢) a silně znečištěná vedlejšími příměsemi.

Obtíže byly překonány postupem podle vynálezu, a to tak, že se pro benzylaci 1,2-0-isopropyliden-Z/ -D-glukofuranózy použije vedle benzylchloridu výševroucí organické rozpouštědlo, jako toluen nebo s výhodou xylen. Namísto pevného hydroxidu alkalického kovu se vezme do reakce Jeho vodný roztok, což odstraňuje potíže při dávkování rozemleté pevné substance. Voda použitá k rozpuštění hydroxidu alkalického kovu ae společně s vodou vznikající při benzylaci odstraňuje azeotropní destilací. Takto lze dosáhnout podstatného zkrácení reakční doby. Tím se omezí konkurenční reakce natolik,. že za zvolených reakčníoh podmínek dojde k totální benzylaci 1 ,2-0-isopropy liden-«(/ -D-glukofuranozy a při použití nerezového reaktoru.

Princip vynálezu spočívá v tom, že se 1,2-0-isopropyliden-// -D-glukofuranóza suspenduje ve výševrouoím organickém rozpouštědle, Jako je toluen nebo s výhodou xylen, suspenze se za míchání vyhřeje a přidá se k ní roztok hydroxidu alkalického kovu, s výhodou hydroxidu sodného, vo vodě a poté benzylohlorid. Pak se teplota upraví na 135 až ΐ4θ °C a reakční směs podrobí refluxu tak dlouho, dokud se v azeotropickém nástavci neoddělí předem stanovené množství vody. Doba refluxu činí 200 až 220 minut. Po ochlazení směsi se vyloučené soli rozpustí přilitím vody k reakční směsi a po oddělení fází se xylenová vrstva vysuší. Jejím zahuštěním se získá konečný produkt reakce.

Způsob přípravy 1,2-0-isopropyliden-3,5.6-tri-0-benzyl-^ -D-glukofuranózy benzyla— ci 1,2-0-isopropyliden-/' -D-glukofuranózy ilustruje následující příklad.

Příklad

Do laboratorního nerezového reaktoru se předloží 1 200,0 ml technického xylenu a v něm suspenduje 220^2 g na jemno rozetřená 1,2-0-isopropyliden-^/' -D-glukofuranózy. Suspenze se za míchání vyhřeje na teplotu 70 až 80 °C a při této teplotě se k ní přilej· čerstvě připravený roztok 216,0 g NaOH ve 150,0 ml vody a ihned potom 448,0 ml benzylchloridu. Směs se pak dále vyhřívá až na teplotu 135 až 140 °C a při ní udržuje po celou dobu vlastní reakce, Z destilátu ee v azeotropickém nástavci s děličem fází

CS 268 631 U1 odděluje vodná fáze; xylonová fáze se vrací nástavcem zpět do reaktoru. Reakce jo ukončena, oddělí-li se z destilátu 200,0 až 205,0 ml vodnó fáze. K tomu dojde zhruba po 200 až 220 minutách od přidání benzylchloridu, Po ukončení benzylaoo ee reakčná směs ochladl na teplotu 70 až 75 °C. Pak se do reaktoru nalije 1 5°° “>1 vody a směs se 20 až 30 minut tníohá, aby se dokonale rozpustily vyloučené soli. Po převedená do dělicí nálevky se vodná fáze od organické oddělí. Nylonová vrstva se vysuší síranem sodným a produkt se izoluje oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku. Získá se 420,0 g (85 £) 1,2-0-isopropyliden-3,5,6-tri-0-benzyl-Z? -D-glukafuranózy ve formě nažloutlé viskózní kapaliny.

Claims

P ÍÍ E D M É T VYNÁLEZU

Způsob přípravy 1,2-0-isopropyliden-3,5,6-tri-O-benzy1-& -D-glukofuranózy pro farmaceutické a jiné účely benzylací 1,2-0-isopropyliden-^ý' -D-glukofuranózy, vyznačující se tím, že se 1,2-0-isopropyliden-/2 -D-glukofuranóza rozpustí v xylenu a benzyluje benzylchloridem v prostředí vodného hydroxidu alkalického kovu při teplotě 135 až l40 °C po dobu 200 až 220 minut, přičemž reakcí vzniklá voda se odstraňuje ve formě azeotropu s xylenem, produkt se pak zbaví vyloučených solí vymícháním s vodou a izoluje se oddestilováním xylenu za sníženého tlaku.