CN102725301B - 用于制造和纯化托吡酯的方法 - Google Patents

Abstract

本发明是关于一种制备托吡酯的方法，该方法为包含下列步骤的一锅反应：A)将2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖与磺酰氯于二甲苯中，并于有机或无机碱的存在下反应，以形成2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖磺酰氯盐，B)将第二有机溶剂添加至步骤A)获得的混合物，C)将步骤B)获得的混合物与氨反应，形成托吡酯。

Description

用于制造和纯化托吡酯的方法

技术领域

本发明是关于一种用于制备如以下化学式所示的2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸盐(2,3:4,5-bis-O-(1-methylethylidene)-β-D-fructopyranose sulfamate，即topiramate，即托吡酯，或称为妥比那梅)的高效率一锅反应：

本发明也公开一种纯化托吡酯的新方法。

背景技术

托吡酯是一种氨基磺酸取代的单醣衍生物，其可用于治疗癫痫、肥胖、双极性情感疾患、神经性疼痛、偏头痛及戒烟。托吡酯可作为碳酸脱水酶抑制剂、钠通道阻滞剂、AMPA、GABA激动剂及谷氨酸盐拮抗剂。

US 4,513,006号专利揭示多种用于制备托吡酯的方法，其中所述的方法之一是于碱存在下于二烷基醚或氯化亚甲基溶剂中，通过经具有化学式SO₂Cl₂的硫酰氯保护的吡喃果糖生成其相对应的氯硫酸盐，其如下所示：

该氯硫酸盐可续与氯化亚甲基或乙腈溶剂中的氨反应以形成托吡酯。此方法生产出相对低产率的欲制得终产物。

欧洲专利申请EP 0 533 483 A2描述一种根据上述反应顺序而可改善欲制得产物产率的方法。根据EP 0 533 483 A2的公开，其具有高产率的原因在于其中氯磺化步骤的反应溶剂是特定选自甲苯、甲基第三丁基醚或四氢呋喃(THF)，而氨基化步骤的反应溶剂亦特定选自THF、甲基第三丁基醚、甲苯及低碳醇类。

PCT申请WO 2004/041836A1公开一种制备托吡酯的连续方法，其是利用上述氯磺化步骤及氨基化步骤。该连续方法包含于一种选自环醚、直链或支链二烷基醚及芳族烃或其混合物的溶剂中(特别是乙二醇二甲醚)进行氯磺化步骤，而氨基化步骤是于一种至少包含该用于氯磺化步骤中的溶剂(尤其是乙二醇二甲醚)的第二溶剂中进行。

然而，该方法仍无法获得令人满意的托吡酯产率，尤其是在大量生产时更无法达到令人满意的产率。

据上，本发明的目的是提供高产率的托吡酯制备方法，特别是于大量生产时。

发明内容

本发明在一个实施方式中提供一种改良的制造托吡酯的方法，该方法包含于一锅反应中进行如上所述的以下步骤：(i)将经保护的吡喃果糖氯磺化，及(ii)接着进行氨基化步骤。本发明的方法包含：

A)将2,3：4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖与磺酰氯于作为第一有机溶剂的二甲苯或二甲苯的混合物中并于有机或无机碱的存在下反应，以形成2,3：4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖磺酰氯盐(本发明中亦称为“氯硫酸盐”)，

B)将第二有机溶剂添加至步骤A)获得的混合物，

C)将步骤B)获得的混合物与氨反应以形成托吡酯。

发现使用二甲苯或二甲苯的混合物可改善产率(相对于使用先前技术公开的溶剂的反应)。改善的产率是归因于二甲苯几乎不溶于水而因此二甲苯(例如商业上可得的二甲苯)含水量非常低的事实。而根据本发明，发现于氨基化步骤时，水的存在对于欲制得产物的产率有不利的影响。当暴露于水及亲核性碱(例如氨)时，氯硫酸盐容易分解，因此在进行后续的氨基化步骤时，水的存在将大幅增加氯硫酸盐的分解。

本文所称“二甲苯”包含二甲基苯的邻-、间-及对-异构物，而根据本发明，其可指纯异构物，或两种或全部三种的异构物。当下文使用“二甲苯”的用语时，其是指纯异构物或异构物的混合物。

根据本发明的另一实例，亦可使用其它低含水量的溶剂来取代二甲苯，以作为本发明的第一有机溶剂。合适的低含水量溶剂通常具有低于150毫克/升的水中溶解度。

需特别提及者为芳族溶剂，更特定者为纯烃芳族溶剂，例如乙基苯及水中溶解度低于乙基苯的溶剂。

在进行氨基化步骤前，通常将一第二有机溶剂加入于氯磺化步骤A)后获得的混合物中。该第二有机溶剂是选自具有良好氨水溶解度、不与氯硫酸盐反应且通常具有相较第一有机溶剂低的沸点的溶剂。该第二有机溶剂较佳是选自非质子性醚类，例如二乙基醚及四氢呋喃。

本发明的步骤C)可以任何可能的方法进行，例如可使用EP 533 483 A2所述的各种不同方法。

本发明使用的有机或无机碱可为任何合适的碱，例如包含碱基的碳酸盐或含氮的有机碱。较佳地，该有机或无机碱可溶于或至少部分溶于该第一有机溶剂中。在不欲限制本发明一般性的前提下，该碱是选自诸如碳酸钠、碳酸钾及碳酸氢钠等碱性碳酸盐作为无机碱，及/或选自三级胺、诸如吡啶、吡啶衍生物、TEA、DIPEA等含氮杂环化合物及前述有机及/或无机碱的类似物与混合物。

根据另一实例，可于步骤A)与步骤B)间进行下述步骤D)、E)及F)：

于步骤D)中，使用第一水性洗剂洗清步骤A)所获得的混合物(亦即氯硫酸盐)至少一次。

于步骤E)中，收集步骤D)所获得的一或多层有机层，接着将收集的有机层续以步骤F)中的干燥剂干燥。

应再次说明的，本实例中的上述额外步骤，是因氯磺化步骤的反应产物对于水及亲核性碱(例如后续氨基化步骤中的氨)是敏感的，因此应避免于第一有机溶剂中含有微量的水。然而，就纯化而言，以水性溶剂清洗氯磺化步骤所获得的反应溶剂较为有利。故为了自第一有机溶剂中移除微量的水，可进行步骤F)，将含有步骤E)获得的混合物的第一有机溶剂干燥。

该第一水性洗剂可选自水、盐的水性溶液、酸的水性溶液或其混合物。盐的水性溶液的一例为氯化钠溶液；酸的水性溶液的例子为氢氯酸、柠檬酸或其它有机酸的溶液。

至于干燥剂，可为例如吸水盐类或分子筛。吸水盐类可为例如选自由硫酸镁、硫酸钠、氯化钙及其混合物组成的群。理论上，亦可使用可与水反应的化学试剂，只要这些试剂不与氯硫酸盐产生反应。

根据另一实例，可将本发明的步骤A)分为三个部分步骤A1)、A2)及A3)进行。

于步骤A1)中，将2,3：4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖与第一有机溶剂混合，且于步骤A2)中，将步骤A1)所获得的混合物蒸馏以移除水分。接着于步骤A3)中，将经蒸馏的混合物与磺酰氯于有机或无机碱的存在下反应。

需再次说明的，步骤A1)至A3)是为了进一步移除任何微量的水分(特别是自氯磺化步骤中的反应混合物中)，因此将第一有机溶剂的混合物及起始材料(亦即经保护的吡喃果糖)蒸馏，藉此移除起始材料及/或所使用的第一有机溶剂中的微量水分。例如进行步骤A2)的蒸馏时，可使用蒸馏球(例如可使用Dean-Stark原理装置)，将水分收集于其中。通常用于作为第一有机溶剂的溶剂，具有较水高出许多的沸点，使得水能相对容易地蒸发。

如前所述，氨基化步骤，亦即步骤C)，可利用当前已知的技术进行。优选地，以四氢呋喃作为第二有机溶剂。此外，步骤C)优选于0℃以下的温度进行。于氯磺化步骤完成后(且视情况于前述清洗步骤完成后)，无须移除该第一有机溶剂，因此于本发明中可省略例如EP 0 533 483 A2及WO2004/041836等先前技术所述的蒸馏步骤(其于氯磺化步骤后进行)。该蒸馏步骤可能增加不稳定的中间产物(即氯硫酸盐)的分解。

在本发明的另一实例中，可于步骤C)后(亦即氨基化步骤进行后)实施下述步骤G)：

将步骤C)中获得的反应混合物(其包含第一有机溶剂及第二有机溶剂)蒸馏，以移除至少部分该第二有机溶剂。

根据此实例，该第二有机溶剂具有相较第一有机溶剂低的沸点。通常使用的第二有机溶剂是基于其沸点选定，使该第二有机溶剂可轻易经由蒸馏而分离，且使该蒸馏不致大量减少第一有机溶剂的量。例如该第二有机溶剂可具有低于80℃的沸点，例如低于66℃，如THF。

若第一有机溶剂是选定为二甲苯或乙基苯类的溶剂，反应步骤G)可较为容易进行。蒸馏后获得的混合物通常将包含第一有机溶剂，且该第一有机溶剂几乎为唯一存在的溶剂。反之，先前技术所使用的溶剂并未显示沸点间的明显差异，因此不易分离。根据本发明，第一有机溶剂及第二有机溶剂的沸点差可超过50℃，甚至超过70℃或更多。

另一使用具有上述沸点差的第一及第二溶剂的优点为同时移除几乎所有第二有机溶剂而不移除所有第一有机溶剂的可能性。完全移除第一有机溶剂将生成一种油状产品(如先前技术所描述)。本发明中，托吡酯于沉淀前通常是处于第一有机溶剂中，如此可减少移除全部溶剂而获得油性形式的粗反应产物所造成的分解。因此本发明的溶剂系统可进一步提升改善产率。

根据另一实例,进行步骤C)后获得的反应混合物可通过进行步骤H)及I)纯化：

步骤H)中，将于步骤C)获得的反应混合物以一种第二水性洗剂清洗至少一次，该第二水性洗剂是选自水及水性溶液；于步骤I)中，收集步骤H)中的有机层。

第二水性洗剂可选自水及盐类的水性溶液。

于包含步骤G)、步骤H)及I)的实例中，通常的步骤顺序为C)/H)/I)/G)。

在另一实例中，可于步骤C)进行后(亦即氨基化步骤进行后)进行下述步骤J)及K)：

于步骤J)中，将一种第三溶剂添加至步骤C)所获得的混合物，并于步骤K)中，在步骤J)所获得的混合物中引发托吡酯的沉淀。

步骤J)与步骤K)经常同时发生。然而单独的步骤k)可通过例如步骤J)所获得混合物的冷却而发生，进而造成欲制得产物的沉淀或额外沉淀。然而，造成沉淀的方式不仅止于冷却所获得混合物，亦可使用其它技术，例如晶种的使用亦可能为一种替代或额外导致沉淀的方式。

于步骤J)中加入的第三溶剂通常是选自相对于第一有机溶液，托吡酯较难溶于其中的溶剂。通常烷类，特别是正烷类，可作为第三溶剂，例如正戊烷、正庚烷及/或正己烷。在本发明的一个实例中，于二甲苯仍存于反应混合物中添加正庚烷，以促进托吡酯的沉淀。托吡酯于二甲苯中的溶解度极低，此有利于减少托吡酯于母液中的损失。

本发明还涉及托吡酯的纯化方法。

根据本发明，纯化托吡酯的方法可通过自包含异丙醇或正庚烷(或由该等溶剂组成的混合物)的混合物中再结晶粗托吡酯而实现。

根据本发明，发现通过使用这种溶剂系统可获得高产率且具有特别高纯度的托吡酯。该纯化方法即使于总体反应中，亦可简单的操作进行。

本发明的纯化，是指一种将粗产物于任选的升高的温度下溶解，并通过添加适合溶剂(亦即“反溶剂”)及/或冷却溶液或类似的方法将经溶解的产物沉淀。于沉淀开始前，亦可进行诸如过滤所获得的溶液等的方法。

具体实施方式

本发明的方法是通过下述实施例说明。该等实施例仅为说明本发明，不应以任何形式将其视为对本发明的限制。

实施例1：托吡酯的制备

(氯磺化)

将二甲苯(约3公斤)及磺酰氯(约0.6公斤)注入合适反应槽。将磺酰氯溶液冷却至-20至-5℃。将2,3：4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖(约1公斤)于二甲苯的溶液(约4公斤)注入另一合适容器。将容器中的反应混合物于真空下蒸馏，以移除约1份(1公升)的溶剂。于蒸馏后，将吡啶(约0.4公斤)加入容器中的反应混合物中。接着将容器中的混合物缓慢加入反应槽，同时维持-20至-5℃的温度。于低于10℃的温度下搅拌反应混合物直至氯磺化反应完成。

将经氯磺化的混合物移至含有预冷水(约4公斤)的反应槽。将有机层分离并以柠檬酸溶液(约3公斤)清洗，同时维持低于10℃的温度。维持低于10℃的温度，收集有机层并以醋酸钠(约5公斤)清洗。移除水相，并将无水硫酸镁(约0.02公斤)加入有机相中。搅拌该混合物并过滤以获得二甲苯中的2,3：4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖磺酰氯盐(氯硫酸盐)。

(氨基化)

将四氢呋喃(约7.5公斤)加入包含氯硫酸盐的溶液，并将获得的溶液冷却至0℃以下。将氨气及氮气通入反应混合物，维持0℃以下的温度直至氨基化反应完成。将水(约2公斤)加入混合物并于低于10℃的温度下搅拌。收集有机层并再次以水(约2.0公斤)清洗。过滤有机相，续于真空下蒸馏直至残余混合物中几乎无四氢呋喃。加入正庚烷(约2.7公斤)。将所得糊状物冷却至10℃以下，过滤并以正庚烷清洗，以获得粗托吡酯(约0.91公斤至1.235公斤，干基准)。预期整体产率：80~95%。

(再结晶)

将粗托吡酯(约1公斤)及异丙醇(约1公斤)注入合适的反应槽。加热所获得混合物直到托吡酯溶解。将溶液过滤。于60至75℃缓慢加入正庚烷(约2公斤)。将溶液冷却并续以托吡酯(约0.002公斤)种晶。将混合物搅拌，接着缓慢冷却至10℃以下。搅拌所获得溶液后，将其改置于合适的容器中，并控制内部温度使其低于10℃。过滤糊状物。将滤饼于真空下干燥，以获得托吡酯(约0.80公斤至0.95公斤)。

实施例2：移除水分

于先前技术中，例如EP 0 533 483 A2及WO 2004/041836中，须进行蒸馏步骤移除溶剂以获得油状氯硫酸盐。相反地，于本发明中，无须对包含氯硫酸盐的反应混合物进行蒸馏步骤。可使用干燥剂(硫酸镁)来取代先前技术中进行的蒸馏步骤。因此，于本发明中，水分的移除可通过破坏性较小的方式实现。

为了显示水分的移除为制备托吡酯过程中的重要步骤，进行以下(比较)实验。

除了下述两点外，实验2.1中的氯磺化及氨基化步骤是依实施例1所述进行：

(1)注入的2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖为约25克。其它试剂及溶剂的注入量等比例减少。

(2)未将硫酸镁加入含有氯硫酸盐的所得溶剂中。

实验2.1代表无移除水分步骤的实例。

除了下述三点外，实验2.2中的氯磺化及氨基化步骤是依实施例1所述进行：

(1)注入的2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖为约25克。其它试剂及溶剂的注入量等比例减少。

(2)未将硫酸镁加入含有氯硫酸盐的所得溶剂中。

(3)蒸馏步骤是于萃取步骤后进行(以水、柠檬酸溶液及醋酸钠溶液清洗)。蒸馏是于低于45℃的温度及低于5Torr的压力下进行，类似于先前技术所公开的。

下表显示关于粗托吡酯(自异丙醇/正庚烷再结晶前)的纯度及产率，其与实施例1所得的结果比较。

表1

表1显示如果不进行移除水分的步骤，托吡酯的纯度与产率明显减少。

实施例3：溶剂的影响

相较于先前技术，于本发明中第一有机溶剂(即二甲苯)未自反应混合物移除。剩余的二甲苯对于其中所含的氯硫酸盐及托吡酯提供保护作用。然而，由于较多托吡酯将溶解于剩余有机溶剂中，产率将因此减少。

为显示托吡酯于第一有机溶剂的溶解度对本发明是重要的，进行下述实验。

除了注入的溶剂及试剂量，实验3.1中的氯磺化及氨基化步骤是依实施例1所述进行。实验3.1中注入的2,3：4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖为约50克。其它试剂及溶剂的注入量等比例减少。

除了注入的溶剂及试剂量(同实验3.1)，并以甲苯取代二甲苯作为第一有机溶剂外，实验3.2中的氯磺化及氨基化步骤是依实施例1所述进行。

观测到以下结果：

(1)于氨基化步骤中，氯硫酸盐分解成起始材料2,3：4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖。

(2)加入正庚烷使托吡酯沉淀的过程会造成损失。

表2显示于这些步骤中产率的损失。此外，所获得托吡酯(自异丙醇/正庚烷再结晶前)的纯度与产率亦提供于表2中。

表2

表2的结果显示在氨基化步骤中，氯硫酸盐中间产物的分解(通常分解为起始材料)会导致特别高的产率损失。甲苯的水溶解度约为540至580毫克/升，而二甲苯的水溶解度约为198毫克/升，因此，甲苯的水气吸收能力理应高于二甲苯许多。于氨基化步骤时，甲苯暴露于水气中并且将较多水引入反应混合物中，此导致使用甲苯作为第一溶剂时具有较高的产率损失。

进一步观察到于本发明的沉淀步骤中，使用二甲苯取代甲苯可改善产率。这是归因于相对于甲苯而言，托吡酯较难溶解于二甲苯中，测得的托吡酯于二甲苯中溶解度约为0.0025毫克/每毫克二甲苯，而托吡酯于甲苯的溶解度为0.008毫克/每毫克溶剂。因此，如同本发明使用二甲苯作为第一溶剂时，托吡酯于母液中的损失得以减少。

本文所述的实例均为说明性而非限制性的实例。本发明除以上详述的内容外，尚应包含对于申请专利范围所载内容所做的修饰及等同部分。

Claims (13)

1.一种制备托吡酯或其药学上可接受盐的方法，其包含下列步骤：

A)将2,3：4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖与磺酰氯，于作为第一有机溶剂的二甲苯或二甲苯的混合物中，并于有机或无机碱的存在下反应，以形成2,3：4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖磺酰氯酯，

B)将第二有机溶剂添加至步骤A)所获得的混合物中，其中该第二有机溶剂具有相较二甲苯低的沸点，

C)将步骤B)所获得的混合物与氨反应，以形成托吡酯，及

G)蒸馏步骤C)所获得的包含该第一有机溶剂及该第二有机溶剂的混合物，以移除该第二有机溶剂的至少一部分而不同时移除所有第一有机溶剂。

2.如权利要求1的方法，其中在步骤A)与步骤B)之间进行下列步骤：

D)使用第一洗剂清洗步骤A)所获得的混合物至少一次，其中该第一洗剂选自水、盐的水溶液、酸的水溶液和其混合物；

E)收集步骤D)所获得的有机层；

F)以干燥剂干燥所述有机层。

3.如权利要求1的方法，其中步骤A)是依下述进行：

A1)将2,3：4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖与第一有机溶剂混合，

A2)蒸馏步骤A1)所获得的混合物以移除水分，

A3)将步骤A2)的混合物与磺酰氯于所述有机或无机碱的存在下反应。

4.如权利要求2的方法，其中步骤D)于不超过10℃的温度下进行。

5.如前述权利要求中任一项的方法，其中该第二有机溶剂为四氢呋喃。

6.如前述权利要求1-4中任一项的方法，其中步骤C)是于低于0℃的温度下进行。

7.如前述权利要求1-4中任一项的方法，其中于步骤C)后进行以下步骤：

H)将步骤C)所获得的混合物以第二洗剂清洗至少一次，该第二洗剂是选自水及盐的水溶液；

I)收集步骤H)所获得的混合物的有机层。

8.如权利要求1的方法，其中于步骤C)之后进行以下步骤：

J)将第三溶剂加入步骤C)所获得的混合物，其中该第三溶剂为烷类，及

K)自步骤J)所获得的混合物引发托吡酯的沉淀。

9.如权利要求8的方法，其中该第三溶剂为正戊烷，正庚烷及/或正己烷。

10.如前述权利要求1-4中任一项的方法，其中所述有机或无机碱是杂环化合物及/或胺。

11.如权利要求2-4中任一项的方法，其中该干燥剂为吸水盐类或分子筛。

12.如权利要求11的方法，其中该吸水盐类是选自由MgSO₄、Na₂SO₄、CaCl₂及这些化合物的混合物所组成的群。

13.如权利要求1的方法，其中步骤C)获得的托吡酯是通过自包含异丙醇及正庚烷的混合物或由异丙醇及正庚烷组成的混合物中再结晶进一步纯化。