TWI477510B

TWI477510B - 用於製造及純化妥比那梅（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）之方法

Info

Publication number: TWI477510B
Application number: TW099111689A
Authority: TW
Inventors: Lung Hu Wang; Chun Teng Huang
Original assignee: Scinopharm Taiwan Ltd
Priority date: 2010-02-05
Filing date: 2010-04-14
Publication date: 2015-03-21
Also published as: EP2367836B1; EP2367836A1; US8748594B2; CN102725301B; JP2013518878A; EP2367836B8; JP5643844B2; TW201127842A; WO2011096934A1; US20120232258A1; CN102725301A

Description

用於製造及純化妥比那梅(TOPIRAMATE)之方法

本發明係關於一種用於製備2,3：4,5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-果哌喃糖胺基磺酸鹽(topiramate，妥比那梅，如以下化學式所示)之高效率單鍋反應：

本發明亦揭示一種純化妥比那梅之新穎方法。

妥比那梅係一種經胺基磺酸取代之單醣衍生物，其可用於治療癲癇、肥胖、雙極性情感疾患、神經性疼痛、偏頭痛及戒煙。妥比那梅可作為碳酸脫水酶抑制劑、鈉通道阻滯劑、α-胺基-3-羥基-5-甲基異噁唑-4-丙酸(AMPA)拮抗劑、γ-胺基丁酸受體(GABA)激動劑及麩氨酸鹽拮抗劑。

US 4,513,006號專利揭示多種用於製備妥比那梅之方法，其中所述之方法之一係於鹼存在下於二烷基醚或氯化亞甲基溶劑中，藉由經具有化學式SO₂ Cl₂ 之硫醯氯保護之果哌喃糖生成其相對應之氯硫酸鹽，其如下所示：

該氯硫酸鹽可續與氯化亞甲基或乙腈溶劑中之氨反應以形成妥比那梅。此方法生產出相對低產率之欲製得終產物。

歐洲專利申請案EP 0 533 483 A2描述一種根據上述反應順序而可改善欲製得產物產率之方法。根據EP 0 533 483 A2之揭示，其具有高產率之原因在於其中氯磺化步驟之反應溶劑係特定選自甲苯、甲基第三丁基醚或四氫呋喃(THF)，而胺基化步驟之反應溶劑亦特定選自THF、甲基第三丁基醚、甲苯及低碳醇類。

PCT申請案WO 2004/041836 A1揭示一種製備妥比那梅之連續方法，其係利用上述氯磺化步驟及胺基化步驟。該連續方法包含於一選自環醚、直鏈或支鏈二烷基醚及芳族烴或其混合物之溶劑中(特別是乙二醇二甲醚)進行氯磺化步驟，而胺基化步驟係於一至少包含該用於氯磺化步驟中之溶劑(尤其是乙二醇二甲醚)的第二溶劑中進行。

然而，該方法仍無法獲得令人滿意之妥比那梅產率，尤其是在大量生產時更無法達到令人滿意的產率。

據上，本發明之一目的係提供一高產率之妥比那梅製備方法，特別係於大量生產時。

本發明於一實例中提供一種改良之製造妥比那梅之方法，該方法包含於單鍋反應中進行如上所述之以下步驟：(i)將經保護之果哌喃糖氯磺化，及(ii)接著進行胺基化步驟。本發明之方法包含：

A)　將2,3：4,5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-果哌喃糖與磺醯氯於作為第一有機溶劑之二甲苯或二甲苯之混合物中並於有機或無機鹼之存在下反應，以形成2,3：4,5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-果哌喃糖磺醯氯鹽(本發明中亦稱為「氯硫酸鹽」)，

B)將一第二有機溶劑添加至步驟A)獲得之混合物，

C)將步驟B)獲得之混合物與氨反應以形成妥比那梅。

吾人發現使用二甲苯或二甲苯之混合物可改善產率(相較於使用先前技術揭示之溶劑之反應)。改善之產率係歸因於二甲苯幾乎不溶於水而因此二甲苯(例如商業上可得者)含水量非常低之事實。而根據本發明，吾人發現於胺基化步驟時，水之存在對於欲製得產物之產率有不利之影響。當暴露於水及親核性鹼(例如氨)時，氯硫酸鹽容易分解，因此在進行後續之胺基化步驟時，水之存在將大幅增加氯硫酸鹽之分解。

本文所稱「二甲苯」包含二甲基苯之鄰-、間-及對-異構物，而根據本發明，其可指純異構物，或兩種或全部三種之異構物。當下文使用「二甲苯」之用語時，其係指純異構物或異構物之混合物。

根據本發明之另一實例，亦可使用其他低含水量之溶劑來取代二甲苯，以作為本發明之第一有機溶劑。合適之低含水量溶劑通常具有低於150毫克/升之水中溶解度。

需特別提及者為芳族溶劑，更特定者為純烴芳族溶劑，例如乙基苯及水中溶解度低於乙基苯之溶劑。

在進行胺基化步驟前，通常將一第二有機溶劑加入於氯磺化步驟A)後獲得之混合物中。該第二有機溶劑係選自具有良好氨水溶解度、不與氯硫酸鹽反應且通常具有相較第一有機溶劑低之沸點之溶劑。該第二有機溶劑較佳係選自非質子性醚類，例如二乙基醚及四氫呋喃。

本發明之步驟C)可以任何可能之方法進行，例如可使用EP 533 483 A2所述之各種不同方法。

本發明使用之有機或無機鹼可為任何合適之鹼，例如包含鹼基之碳酸鹽或含氮之有機鹼。較佳地，該有機或無機鹼可溶於或至少部分溶於該第一有機溶劑中。在不欲限制本發明一般性之前提下，該鹼係選自諸如碳酸鈉、碳酸鉀及碳酸氫鈉等鹼性碳酸鹽作為無機鹼，及/或選自三級胺、諸如吡啶、吡啶衍生物、TEA、DIPEA等含氮雜環化合物及前述有機及/或無機鹼之類似物與混合物。

根據另一實例，可於步驟A)與步驟B)間進行下述步驟D)、E)及F)：

於步驟D)中，使用一第一水性洗劑洗清步驟A)所獲得之混合物(亦即氯硫酸鹽)至少一次。

於步驟E)中，收集步驟D)所獲得之一或多層有機層，接著將收集之有機層續以步驟F)中之乾燥劑乾燥。

應再次強調者，本實例中之上述額外步驟，係因氯磺化步驟之反應產物對於水及親核性鹼(例如後續胺基化步驟中之氨)為敏感者，因此應避免於第一有機溶劑中含有微量的水。然而，就純化而言，以水性溶劑清洗氯磺化步驟所獲得之反應溶劑較為有利。故為了自第一有機溶劑中移除微量之水，可進行步驟F)，將含有步驟E)獲得之混合物之第一有機溶劑乾燥。

該第一水性洗劑可選自水、鹽之水性溶液、酸之水性溶液或其混合物。鹽之水性溶液之一例為氯化鈉溶液；酸之水性溶液之例為氫氯酸、檸檬酸或其他有機酸之溶液。

至於乾燥劑，可為例如吸水鹽類或分子篩。吸水鹽類可為例如選自由硫酸鎂、硫酸鈉、氯化鈣及其混合物組成之群。理論上，亦可使用可與水反應之化學試劑，只要這些試劑不與氯硫酸鹽產生反應。

根據另一實例，可將本發明之步驟A)分為三個部分步驟A1)、A2)及A3)進行。

於步驟A1)中，將2,3：4,5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-果哌喃糖與第一有機溶劑混合，且於步驟A2)中，將步驟A1)所獲得之混合物蒸餾以移除水分。接著於步驟A3)中，將經蒸餾之混合物與磺醯氯於有機或無機鹼之存在下反應。

需再次強調者，步驟A1)至A3)係為了進一步移除任何微量之水分(特別是自氯磺化步驟中的反應混合物中)，因此將第一有機溶劑之混合物及起始材料(亦即經保護之果哌喃糖)蒸餾，藉此移除起始材料及/或所使用之第一有機溶劑中之微量水分。例如進行步驟A2)之蒸餾時，可使用蒸餾球(例如可使用Dean-Stark原理裝置)，將水分收集於其中。通常用於作為第一有機溶劑之溶劑，具有較水高出許多之沸點，使得水能相對容易地蒸發。

如前所述，胺基化步驟，亦即步驟C)，可利用當前已知之技術進行。較佳地，以四氫呋喃作為第二有機溶劑。此外，步驟C)較佳於0℃以下之溫度進行。於氯磺化步驟完成後(且視情況於前述清洗步驟完成後)，無須移除該第一有機溶劑，因此於本發明中可省略例如EP 0 533 483 A2及WO 2004/041836等先前技術所述之蒸餾步驟(其於氯磺化步驟後進行)。該蒸餾步驟可能增加不穩定之中間產物(即氯硫酸鹽)之分解。

在本發明之另一實例中，可於步驟C)後(亦即胺基化步驟進行後)實施下述步驟G)：

將步驟C)中獲得之反應混合物(其包含第一有機溶劑及第二有機溶劑)蒸餾，以移除至少部分該第二有機溶劑。

根據此實例，該第二有機溶劑具有相較第一有機溶劑低之沸點。通常使用之第二有機溶劑係基於其沸點選定，使該第二有機溶劑可輕易經由蒸餾而分離，且使該蒸餾不致大量減少第一有機溶劑之量。例如該第二有機溶劑可具有低於80℃之沸點，例如低於66℃，如THF。

若第一有機溶劑係選定為二甲苯或乙基苯類之溶劑，反應步驟G)可較為容易進行。蒸餾後獲得之混合物通常將包含第一有機溶劑，且該第一有機溶劑幾乎為唯一存在之溶劑。反之，先前技述所使用之溶劑並未顯示沸點間之明顯差異，因此不易分離。根據本發明，第一有機溶劑及第二有機溶劑之沸點差可超過50℃，甚至超過70℃或更多。

另一使用具有上述沸點差之第一及第二溶劑之優點為同時移除幾近所有第二有機溶劑而不移除所有第一有機溶劑之可能性。完全移除第一有機溶劑將生成一油狀產品(如先前技術所揭示)。本發明中，妥比那梅於沈澱前通常係處於第一有機溶劑中，如此可減少移除全部溶劑而獲得油性形式之粗反應產物所造成之分解。因此本發明之溶劑系統可進一步提升改善產率。

根據另一實例，進行步驟C)後獲得之反應混合物可藉由進行步驟H)及I)純化：

步驟H)中，將於步驟C)獲得之反應混合物以一第二水性洗劑清洗至少一次，該第二水性洗劑係選自水及水性溶液；於步驟I)中，收集步驟H)中之有機層。

第二水性洗劑可選自水及鹽類之水性溶液。

於包含步驟G)、步驟H)及I)之實例中，通常之步驟順序為C)/H)/I)/G)。

在另一實例中，可於步驟C)進行後(亦即胺基化步驟進行後)進行下述步驟J)及K)：

於步驟J)中，將一第三溶劑添加至步驟C)所獲得之混合物，並於步驟K)中，在步驟J)所獲得之混合物中引發妥比那梅之沈澱。

步驟J)與步驟K)經常同時發生。然而單獨之步驟k)可藉由例如步驟J)所獲得混合物之冷卻而發生，進而造成欲製得產物之沈澱或額外沈澱。然而，造成沈澱之方式不僅止於冷卻所獲得混合物，亦可使用其他技術，例如晶種之使用亦可能為一種替代或額外導致沈澱方式。

於步驟J)中加入之第三溶劑通常係選自相對於第一有機溶液，妥比那梅較難溶於其中之溶劑。通常烷類，特別是正烷類，可作為第三溶劑，例如正戊烷、正庚烷及/或正己烷。在本發明之一實例中，於二甲苯仍存於反應混合物中添加正庚烷，以促進妥比那梅之沈澱。妥比那梅於二甲苯中之溶解度極低，此有利於減少妥比那梅於母液中之損失。

本發明亦關於妥比那梅之純化方法。

根據本發明，純化妥比那梅之方法可藉由自一包含異丙醇或正庚烷(或由該等溶劑組成之混合物)之混合物中再結晶粗妥比那梅而實現。

根據本發明，吾人發現藉由使用這種溶劑系統可獲得高產率且具有特別高純度之妥比那梅。該純化方法即使於總體反應中，亦可簡單的操作進行。

本發明之純化，係指一種將粗產物於視情況於提升之溫度下溶解，並藉由添加適合溶劑(亦即「反溶劑」)及/或冷卻溶液或類似之方法將經溶解之產物沈澱。於沈澱開始前，亦可進行諸如過濾所獲得之溶液等之方法。

本發明之方法係藉由下述實施例說明。該等實施例僅為說明本發明，不應以任何形式將其視為對本發明之限制。

實施例1：妥比那梅之製備 (氯磺化)

將二甲苯(約3公斤)及磺醯氯(約0.6公斤)注入合適反應槽。將磺醯氯溶液冷卻至-20至-5℃。將2,3：4,5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-果哌喃糖(約1公斤)於二甲苯之溶液(約4公斤)注入另一合適容器。將容器中之反應混合物於真空下蒸餾，以移除約1份(1公升)之溶劑。於蒸餾後，將吡啶(約0.4公斤)加入容器中之反應混合物中。接著將容器中之混合物緩慢加入反應槽，同時維持-20至-5℃之溫度。於低於10℃之溫度下攪拌反應混合物直至氯磺化反應完成。

將經氯磺化之混合物移至含有預冷水(約4公斤)之反應槽。將有機層分離並以檸檬酸溶液(約3公斤)清洗，同時維持低於10℃之溫度。維持低於10℃之溫度，收集有機層並以醋酸鈉(約5公斤)清洗。移除水相，並將無水硫酸鎂(約0.02公斤)加入有機相中。攪拌該混合物並過濾以獲得二甲苯中之2,3：4,5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-果哌喃糖磺醯氯鹽(氯硫酸鹽)。

(胺基化)

將四氫呋喃(約7.5公斤)加入包含氯硫酸鹽之溶液，並將獲得之溶液冷卻至0℃以下。將氨氣及氮氣通入反應混合物，維持0℃以下之溫度直至胺基化反應完成。將水(約2公斤)加入混合物並於低於10℃之溫度下攪拌。收集有機層並再次以水(約2.0公斤)清洗。過濾有機相，續於真空下蒸餾直至殘餘混合物中幾乎無四氫呋喃。加入正庚烷(約2.7公斤)。將所得糊狀物冷卻至10℃以下，過濾並以正庚烷清洗，以獲得粗妥比那梅(約0.91公斤至1.235公斤，乾基準)。預期整體產率：80~95%。

(再結晶)

將粗妥比那梅(約1公斤)及異丙醇(約1公斤)注入合適之反應槽。加熱所獲得混合物直到妥比那梅溶解。將溶液過濾。於60至75℃緩慢加入正庚烷(約2公斤)。將溶液冷卻並續以妥比那梅(約0.002公斤)種晶。將混合物攪拌，接著緩慢冷卻至10℃以下。攪拌所獲得溶液後，將其改置於合適之容器中，並控制內部溫度使其低於10℃。過濾糊狀物。將濾餅於真空下乾燥，以獲得妥比那梅(約0.80公斤至0.95公斤)。

實施例2：移除水分

於先前技術中，例如EP 0 533 483 A2及WO 2004/041836中，須進行蒸餾步驟移除溶劑以獲得油狀氯硫酸鹽。相反地，於本發明中，無須對包含氯硫酸鹽之反應混合物進行蒸餾步驟。可使用乾燥劑(硫酸鎂)來取代先前技術中進行之蒸餾步驟。因此，於本發明中，水分的移除可藉由破壞性較小之方式實現。

為了顯示水分之移除為製備妥比那梅過程中之重要步驟，進行以下(比較)實驗。

除了下述兩點外，實驗2.1中之氯磺化及胺基化步驟係依實施例1所述進行：

(1)　注入之2,3:4,5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-果哌喃糖為約25克。其他試劑及溶劑之注入量等比例減少。

(2)　未將硫酸鎂加入含有氯硫酸鹽之所得溶劑中。

實驗2.1代表無移除水分程序之實例。

除了下述三點外，實驗2.2中之氯磺化及胺基化步驟係依實施例1所述進行：

(2)　未將硫酸鎂加入含有氯硫酸鹽之所得溶劑中。

(3)　蒸餾步驟係於萃取步驟後進行(以水、檸檬酸溶液及醋酸鈉溶液清洗)。蒸餾係於低於45℃之溫度及低於5 Torr之壓力下進行，類似於先前技術所揭示者。

下表顯示關於粗妥比那梅(自異丙醇/正庚烷再結晶前)之純度及產率，其與實施例1所得之結果比較。

表1顯示如果不進行移除水分之程序，妥比那梅之純度與產率明顯減少。

實施例3：溶劑之影響

相較於先前技術，於本發明中第一有機溶劑(即二甲苯)未自反應混合物移除。剩餘之二甲苯對於其中所含之氯硫酸鹽及妥比那梅提供保護作用。然而，由於較多妥比那梅將溶解於剩餘有機溶劑中，產率將因此減少。

為顯示妥比那梅於第一有機溶劑之溶解度對本發明為重要者，進行下述實驗。

除了注入之溶劑及試劑量，實驗3.1中之氯磺化及胺基化步驟係依實施例1所述進行。實驗3.1中注入之2,3：4,5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-果哌喃糖為約50克。其他試劑及溶劑之注入量等比例減少。

除了注入之溶劑及試劑量(同實驗3.1)，並以甲苯取代二甲苯作為第一有機溶劑外，實驗3.2中之氯磺化及胺基化步驟係依實施例1所述進行。

偵測到以下結果：

(1)　於胺基化步驟中，氯硫酸鹽分解成起始材料2,3：4,5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-果哌喃糖。

(2)　加入正庚烷使妥比那梅沈澱之過程會造成損失。

表2顯示於該等步驟中產率之損失。此外，所獲得妥比那梅(自異丙醇/正庚烷再結晶前)之純度與產率亦提供於表2中。

表2之結果顯示在胺基化步驟中，氯硫酸鹽中間產物之分解(通常分解為起始材料)會導致特別高的產率損失。甲苯之水溶解度約為540至580毫克/升，而二甲苯之水溶解度約為198毫克/升，因此，甲苯的水氣吸收能力理應高於二甲苯許多。於胺基化步驟時，甲苯暴露於水氣中並且將較多水引入反應混合物中，此導致使用甲苯作為第一溶劑時具有較高之產率損失。

吾人進一步觀察到於本發明之沈澱步驟中，使用二甲苯取代甲苯可改善產率。此乃歸因於相對於甲苯而言，妥比那梅較難溶解於二甲苯中，測得之妥比那梅於二甲苯中溶解度約為0.0025毫克/每毫克二甲苯，而妥比那梅於甲苯之溶解度為0.008毫克/每毫克溶劑。因此，如同本發明使用二甲苯作為第一溶劑時，妥比那梅於母液中之損失得以減少。

本文所述之實例均為說明性而非限制性之實例。本發明除以上詳述之內容外，尚應包含對於申請專利範圍所載內容所做之修飾及均等部分。

Claims

一種製備妥比那梅或其藥學上可接受鹽之方法，其中該方法為包含下列步驟之單鍋反應：Aa)將2,3：4,5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-果哌喃糖與磺醯氯，於作為第一有機溶劑之二甲苯或二甲苯之混合物中，並於有機或無機鹼之存在下反應，以形成2,3：4,5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-果哌喃糖磺醯氯鹽，B)將第二有機溶劑添加至步驟Aa)所獲得之混合物中，其中該第二有機溶劑具有相較於二甲苯為低之沸點，及C)將步驟B)所獲得之混合物與氨反應，以形成妥比那梅。
如請求項1之方法，其中在步驟Aa)與步驟B)之間進行下列步驟：Ab)使用一第一水性洗劑清洗步驟Aa)所獲得之混合物至少一次；Ac)收集步驟Ab)所獲得之有機層；Ad)以乾燥劑乾燥該有機層。
如請求項1或2之方法，其中步驟Aa)係依下述進行：Aa1)將2,3：4,5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-果哌喃糖與第一有機溶劑混合，Aa2)蒸餾步驟Aa1)所獲得之混合物以移除水分， Aa3)將步驟Aa2)之混合物與磺醯氯於有機或無機鹼之存在下反應。
如請求項2之方法，其中步驟Ab)於不超過10℃之溫度下進行。
2或4之方法，其中該第二有機溶劑為四氫呋喃。
2或4之方法，其中步驟C)係於低於0℃之溫度下進行。
2或4之方法，其中於步驟C)後進行以下步驟：G)蒸餾步驟C)所獲得之包含該第一有機溶劑及該第二有機溶劑之混合物，以移除該第二有機溶劑之至少一部份。
2或4之方法，其中於步驟C)後進行以下步驟：H)將步驟C)所獲得之混合物以第二水性洗劑清洗至少一次，該第二水性洗劑係選自水及水性溶液；I)收集步驟H)所獲得之混合物之有機層。
如請求項1之方法，其中於步驟C)之後進行以下步驟：J)將第三溶劑加入步驟C)所獲得之混合物，及K)自步驟J)所獲得之混合物引發妥比那梅之沈澱。
如請求項9之方法，其中該第三溶劑為烷類。
2、4、9及10中任一項之方法，其中該有機或無機鹼係雜環化合物及/或胺。
如請求項2或4之方法，其中該乾燥劑為吸水鹽類或分子篩。
如請求項12之方法，其中該吸水鹽類係選自由MgSO₄ 、Na₂ SO₄ 、CaCl₂ 及該等化合物之混合物所組成之群。