CN1732179A - 制备吡喃果糖氨基磺酸酯衍生物的连续法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备通式(1)的吡喃果糖氨基磺酸酯衍生物的连续法，其中R1、R3、R4、R5、R6和X如本发明说明书中定义。本发明还涉及一种制备托吡酯的连续法。

Description

制备吡喃果糖氨基磺酸酯衍生物的连续法
                相关申请的交叉引用
本申请要求2002年10月31日申请的美国临时申请60/422,558的权益，该申请通过引用全部结合到本文中。
                      发明领域
本发明涉及一种制备通式(I)的吡喃果糖氨基磺酸酯衍生物的连续法：
其中R1、R3、R4、R5、R6和X如下定义。
                      发明背景
式(I)的氨基磺酸酯：
其中X为O或CH2，R1、R3、R4、R5和R6如下定义，这些氨基磺酸酯是已知的化合物，因其显示了抗惊厥活性，因此可用于治疗癫痫等疾病。该化合物已在美国专利号4,582,916和美国专利号4,513,006中公开，同时这些专利也公开了制备所述化合物的方法，在此通过引用结合到本文中。
在以上参考的专利中公开的一个方法是制备式(I)化合物的方法，该方法包括在碱如叔丁醇钾或氢化钠存在下，在约-20℃至25℃的温度下，在溶剂例如甲苯、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，使式RCH2OH的醇与式ClSO2NH2或式ClSO2NHR1的氯氨基磺酸酯反应，其中R为式(II)的部分
Figure A20038010773600091
这个方法有两大缺点，尤其是对于大规模合成。一个缺点是该方法要求的NaH和DMF化合，而NaH和DMF化合因为有不可控放热因此可能会引起爆炸。参见J.Buckley等，Chemical & EngineeringNews，1992年7月12日，第5页；和G.DeWail，Chemical & EngineeringNews，1982年9月13日。另一个缺点是该方法使用高毒性和强腐蚀性的异氰酸氯磺酰酯(CSI)制备商业上不能利用的氨磺酰氯(ClSO2NH2)。
另一个制备式(I)化合物的方法公开在以上提到的美国专利号4,513,006中，该方法包括在碱例如三乙胺或吡啶存在下，在约-40℃至25℃的温度下，在溶剂例如乙醚或二氯甲烷中，使式RCH2OH的醇与式SO2Cl2的硫酰氯反应，产生式RCH2OSO2Cl的氯硫酸酯。然后在约-40℃至25℃的温度下，式RCH2OSO2Cl的氯硫酸酯可以和式R1NH2的胺在二氯甲烷或乙腈溶剂中反应，产生式(I)化合物。该方法利用乙醚、二氯甲烷和乙腈溶剂得到比较低收率的所需式(I)最终产物。
第三个方法公开在以上提到的两个专利中，该方法包括使式RCH2OSO2Cl的氯硫酸酯(如前所述生成)和金属叠氮化物例如叠氮化钠在溶剂例如二氯甲烷或乙腈中反应，得到式RCH2OSO2N3的叠氮硫酸酯。然后经催化氢化将叠氮硫酸酯还原成式(I)化合物，其中R1为氢。
该方法的一个缺点是在处理叠氮化物时也许会发生爆炸。该方法也包括一个附加的化学转化即将叠氮化物还原成NH2部分。
Maryanoff等的US 5,387,700中公开了一种制备式(I)化合物的方法，该方法包括在碱存在下，在选自甲苯、叔丁基·甲基醚和四氢呋喃的溶剂中，使式RCH2OH的醇与硫酰氯反应，生成式RCH2OSO2Cl的氯硫酸酯中间体。第二步，式RCH2OSO2Cl的氯硫酸酯和式R1NH2的胺在选自四氢呋喃、叔丁基·甲基醚和低级链烷醇(例如甲醇或乙醇)的溶剂中反应，生成式(I)化合物。
该方法的一个缺点是式(I)化合物用分批法制备，在其中第一次反应完成后，除去溶剂，分离出产物，分离出的固体在第二有机溶剂中再溶解，然后反应得到最终产物。由此导致了需要分离半稳定、热不稳定的ROSO2Cl中间体的方法。
本发明的一个目的是提供一种制备式(I)化合物的连续法，该方法不要求改变溶剂系统，可使用易得的、通用的材料，在安全条件下实现，能够得到比较高的收率和/或允许每一反应器空间在每单位时间生产更大量的材料(即可允许使用更小的设备生产更大量的材料)。
                       发明概述
本发明涉及一种制备式(I)化合物的连续法：
Figure A20038010773600101
其中
X选自CH2或O；
R1选自氢和C1-4烷基；
R3、R4、R5和R6各自独立选自氢或低级烷基，如果X为CH2，R5和R6可以为结合在一起形成苯环的烯基，如果X为O，R3和R4和/或R5和R6一起可以为下式的亚甲二氧基：
Figure A20038010773600111
其中
R7和R8相同或不同，并且为氢、低级烷基或为烷基，而且结合在一起形成环戊基环或环己基环；
所述方法包括：
Figure A20038010773600112
(A)使适当取代的式(IV)化合物与硫酰氯反应；
在有机碱或无机碱的存在下；
在第一有机溶剂中，该溶剂至少包含一种选自以下的溶剂：环醚、直链或支链二烷基醚、芳烃或者环醚、直链或支链二烷基醚与芳烃溶剂的混合物；
生成相应的式(V)的化合物：
Figure A20038010773600113
(B)使式(V)化合物与适当取代的式(VI)化合物反应；
在第二有机溶剂中，该溶剂至少包含(A)步骤中使用的溶剂；
生成相应的式(I)化合物。
本发明还涉及一种制备式(III)化合物的连续法：
Figure A20038010773600121
式(III)化合物也称为托吡酯，即这样的式(I)化合物：其中X为O，R1为氢，R3和R5以及R5和R6分别结合在一起形成
所述方法包括：
Figure A20038010773600123
(Aa)使式(IVa)化合物与硫酰氯反应；
在有机碱或无机碱的存在下；
在第一有机溶剂中，该溶剂至少包含一种选自以下的溶剂：环醚、直链或支链二烷基醚、芳烃或者环醚、直链或支链二烷基醚与芳烃溶剂的混合物；
生成相应的式(Va)化合物；
(Ba)使式(Va)化合物与氨反应；
在第二有机溶剂中，该溶剂至少包含(A)步骤中使用的溶剂；
生成相应的式(III)化合物。
本发明还涉及按照本文描述的任一方法制备的化合物。
本发明的一个实例是药用组合物，该组合物包含药学上可接受的载体和按照上述的任一方法制备的化合物。
本发明的一个实例是药用组合物，该组合物通过将药学上可接受的载体和按照上述的任一方法制备的化合物混合来制备。
说明本发明是一种制备药用组合物的方法，该方法包括将药学上可接受的载体和按照上述的任一方法制备的化合物混合在一起。
本发明的另一个实例是按照本文描述的任一方法制备的化合物在制备用于治疗癫痫的药物中的用途。
                       发明详述
在本发明的一个实施方案中，第二有机溶剂(步骤(B)中使用的)与第一有机溶剂(步骤(A)中使用的)是相同的。在本发明的另一个实施方案中，第一有机溶剂(步骤(A)中使用的)和第二有机溶剂(步骤(B)中使用的)都是乙二醇二甲醚。
本文所用的术语“反应器”指的是连续反应器，例如连续搅拌釜式反应器(CSTR)、活塞流反应器、塔式反应器等等。优选连续反应器是连续搅拌釜式反应器。
本文所用的术语“停留时间”指的是一个或多个反应剂在反应器里花费的平均时间。
本文所用的术语“烷基”不管单独使用还是作为取代基的一部分，包括直链和支链烷基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等等。除非另有说明，当术语“低级”和烷基合用时指的是1-4个碳原子的碳链组合物。
关于取代基，术语“独立地”是指如果可能不只一个取代基时，那么取代基彼此间可以相同或不同。
当一个具体的基团是“取代的”(例如烷基、戊基、芳基、芳烷基、杂芳基)，基团可以有一个或多个取代基，优选1-3个取代基，更优选1-2个取代基，独立选自取代基目录。
本文所用的术语“实验对象”，是指为治疗、观察或实验对象的动物，优选是哺乳动物，最优选是人。
本文所用的术语“治疗有效剂量”，是指由研究人员、兽医、医学博士或其它临床医师所确定的每种活性化合物或药物在组织系统、动物或人中引发生物反应或药物反应(包括缓解治疗疾病或紊乱的症状)的量。
本文所用的术语“组合物”是指包括含规定剂量的规定成分的制品以及规定剂量的规定成分的直接或间接地组合生产的任何制品。
说明书中，尤其是流程和实施例中所用的缩写，如下：
CS or          ＝双丙酮-β-D-果糖
chlorosulfate  ＝氯硫酸酯
CSTR           ＝连续搅拌釜式反应器
DAF            ＝双丙酮-β-D-果糖
DIPEA          ＝二异丙基乙胺
DMF            ＝N，N-二甲基甲酰胺
GC             ＝气相色谱法
glyme          ＝乙二醇二甲醚
HPLC           ＝高压液相色谱法
MTBE           ＝甲基·叔丁基醚
SC             ＝硫酰氯
TEA            ＝三乙胺
THF            ＝四氢呋喃
TPM            ＝托吡酯
本发明涉及一种制备式(I)化合物的连续法：
其中
X选自CH2或O；
R1选自氢和C1-4烷基；
R3、R4、R5和R6各自独立选自氢或低级烷基，如果X为CH2，R5和R6可以为结合在一起形成苯环的烯基，如果X为O，R3和R4和/或R5和R6一起可以为下式的亚甲二氧基：
Figure A20038010773600152
其中
R7和R8相同或不同，并且为氢、低级烷基或为烷基，而且结合在一起形成环戊基环或环己基环。
更具体地讲，本发明涉及一种制备流程1中所示的式(I)化合物的连续法。
步骤(A)：
Figure A20038010773600153
步骤(B)：
Figure A20038010773600161
                       流程1
因此，在步骤(A)中，适当取代的式(IV)化合物(已知化合物或者通过已知方法制备的化合物)和碱溶解在第一有机溶剂中，并且与硫酰氯反应；
其中碱为无机碱例如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3等等，或者为有机碱例如叔胺碱，例如吡啶、吡啶衍生物、TEA、DIPEA等等；优选有机叔胺碱，更优选吡啶；
其中，优选所述碱不与式(IV)化合物或硫酰氯反应；
其中第一有机溶剂至少包含一种选自以下的溶剂：环醚，例如吡喃、四氢呋喃等等；直链或支链二烷基醚，例如乙二醇二甲醚、MTBE等等；芳烃溶剂，例如甲苯、苯、二甲苯等等；或者环醚、直链或支链二烷基醚与芳烃溶剂的混合物；优选第一有机溶剂至少包含一种选自以下的溶剂：环醚或者直链或支链二烷基醚例如四氢呋喃、吡喃、乙二醇二甲醚、MTBE等等；更优选第一有机溶剂至少包含乙二醇二甲醚；
其中相对于每摩尔式(IV)化合物优选硫酰氯的含量约大于0.9摩尔；更优选式(IV)化合物与硫酰氯的摩尔比为约1∶0.9至约1∶1.5；还更优选式(IV)化合物与硫酰氯的摩尔比为约1∶1.0至约1∶1.05；
其中碱含量优选约大于1摩尔当量的式(IV)化合物；更优选式(IV)化合物与碱的摩尔比大于或等于约1∶1.05；还更优选式(IV)化合物与碱的摩尔比为约1∶1.05至约1∶1.20；还更优选式(IV)化合物与碱的摩尔比约为1∶1.05；
其中反应温度优选保持在低于约50℃，更优选约0℃至约20℃，最优选约0℃；
生成含有相应的式(V)化合物和碱式盐酸盐沉淀的溶液。
本发明的一个实施方案中，第一有机溶剂(步骤(A)中使用的)选自环醚，例如吡喃、四氢呋喃等等；直链或支链二烷基醚，例如乙二醇二甲醚、MTBE等等；芳烃溶剂，例如甲苯、苯、二甲苯等等；或者环醚、直链或支链二烷基醚与芳烃溶剂的混合物。优选第一有机溶剂(步骤(A)中使用的)选自环醚或者直链或支链二烷基醚例如四氢呋喃、吡喃、乙二醇二甲醚、MTBE等等，更优选第一有机溶剂(步骤(A)中使用的)是乙二醇二甲醚。
在本发明的一个实施方案中，第一有机溶剂(步骤(A)中使用的)选自环醚、直链或支链二烷基醚和芳烃溶剂；其中第一有机溶剂不是四氢呋喃或叔丁基·甲基醚。
本发明的一个实施方案中，反应的步骤(A)系这样进行：使溶解于第一有机溶剂中的式(IV)化合物和碱与纯硫酰氯反应，是通过将含有溶解于第一有机溶剂中的式(IV)化合物和碱的一个反应流和第二个含有硫酰氯的反应流连续注入连续反应器，优选CSTR。在本发明的另一个实施方案中，溶解硫酰氯的有机溶剂与溶解式(IV)化合物和碱的有机溶剂相同(即第一有机溶剂)。
优选根据已知的方法过滤含有式(V)化合物和碱式盐酸盐沉淀的溶液，除去沉淀。
优选含有式(V)化合物的溶液通过已知的分批法或连续法浓缩，例如蒸发溶剂(例如通过降膜式蒸发或刮板式薄膜蒸发)，或者通过真空蒸馏，得到式(V)化合物的浓缩物。在本发明的一个实施方案中，含有式(V)化合物的溶液浓缩至约小于或等于原始溶液量的一半。在本发明的另一个实施方案中，含有式(V)化合物的溶液浓缩至油状物。
其中式(IV)化合物和约大于1当量的硫酰氯反应，含有式(V)化合物的溶液优选根据已知的分批法或连续法浓缩至除去至少溶剂量的70％。
其中式(IV)化合物和约1当量的硫酰氯反应，含有式(V)化合物的溶液优选根据已知的分批法或连续法浓缩至除去至少约溶剂量的20％。
在本发明的一个实施方案中，含有式(V)化合物的溶液经处理除去挥发物，适当的处理方法包括但不限于真空蒸馏、浓缩、反萃取、通过活性炭或其它吸收剂等等。
式(V)化合物浓缩物溶解于第二有机溶剂中，该溶剂至少包含步骤(A)中使用的溶剂(即第一有机溶剂)，优选至少包含一种选自以下的溶剂：环醚，例如吡喃、四氢呋喃等等；直链或支链二烷基醚，例如乙二醇二甲醚、MTBE等等；芳烃溶剂，例如甲苯、苯、二甲苯等等；或者环醚、直链或支链二烷基醚与芳烃溶剂的混合物。优选式(V)化合物浓缩物溶解于上述步骤(A)中使用的相同有机溶剂中。
优选溶解式(V)化合物浓缩物的溶剂与式(V)化合物的最终质量比为约2∶1至约10∶1，更优选溶剂与式(V)化合物的质量比约为6∶1，以获得用于步骤(B)中的反应流，在下文称为第三个反应流，含有式(V)化合物。
在步骤(B)中，式(V)化合物与适当取代的式(VI)化合物(已知化合物或者通过已知方法制备的化合物)反应，
在第二有机溶剂中，该溶剂至少包含步骤(A)中使用的溶剂；
其中第二有机溶剂至少包含一种选自以下的溶剂：环醚，例如吡喃、四氢呋喃等等；直链或支链二烷基醚，例如乙二醇二甲醚、MTBE等等；芳烃溶剂，例如甲苯、苯、二甲苯等等；或者环醚、直链或支链二烷基醚与芳烃溶剂的混合物；优选第二有机溶剂包含至少一种选自以下的溶剂：环醚或者直链或支链二烷基醚例如四氢呋喃、吡喃、乙二醇二甲醚、MTBE等等；更优选第二有机溶剂至少包含乙二醇二甲醚；还更优选第二有机溶剂与第一有机溶剂相同；还更优选第二有机溶剂是乙二醇二甲醚；
其中式(VI)化合物的含量优选约大于1摩尔当量的式(V)化合物；更优选式(VI)化合物与式(V)化合物的摩尔比大于或等于约2∶1；还更优选式(VI)化合物与式(V)化合物的摩尔比约为5∶1；
其中反应温度优选保持在约-30℃至约50℃，更优选约0℃至约30℃，还更优选约20℃；
生成式(I)化合物和沉淀的溶液。
如果式(VI)化合物是氨气，那么氨气优选以控制压力或流量加入反应器中，更优选压力小于或等于约30磅/平方英寸[绝对压力](psia)，还更优选压力约为15psia至约20psia，还更优选压力约为19psia。
在本发明的一个实施方案中，第二有机溶剂(步骤(B)中使用的)选自环醚，例如吡喃、四氢呋喃等等；直链或支链二烷基醚，例如乙二醇二甲醚、MTBE等等；芳烃溶剂，例如甲苯、苯、二甲苯等等；或者环醚、直链或支链二烷基醚与芳烃溶剂的混合物。优选第二有机溶剂(步骤(B)中使用的)选自环醚或者直链或支链二烷基醚例如四氢呋喃、吡喃、乙二醇二甲醚、MTBE等等，更优选第二有机溶剂(步骤(B)中使用的)是乙二醇二甲醚。
在本发明的一个实施方案中，第二有机溶剂(步骤(B)中使用的)选自环醚、直链支链二烷基醚和芳烃溶剂；其中第二有机溶剂不是四氢呋喃或叔丁基·甲基醚。
在本发明的另一个实施方案中，第二有机溶剂(步骤(B)中使用的)包含步骤(A)中使用的溶剂(即第一有机溶剂)。
优选含有式(I)化合物和沉淀的溶液通过已知的方法过滤，除去沉淀。
在本发明的一个实施方案中，制备式(I)化合物的方法是在两个连续搅拌釜式反应器(CSTR)中进行。优选步骤(A)在第一个CSTR中进行的停留时间约为1小时。优选步骤(B)在第二个CSTR中进行的停留时间约为3小时。优选步骤(B)将第三个反应流与式(VI)化合物导入CSTR的面上。
本发明还涉及一种制备式(III)化合物(也称为托吡酯)的连续法，如流程2中概述。
步骤(Aa)：
Figure A20038010773600201
步骤(Ba)：
Figure A20038010773600202
                       流程2
因此，在步骤(Aa)中，式(IVa)化合物(又名双丙酮果糖(DAF)的化合物)和碱溶解在第一有机溶剂中，并且与硫酰氯反应。
其中碱是无机碱例如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3等等，或是有机碱例如叔胺碱，例如吡啶、吡啶衍生物、三乙胺、二异丙基乙胺等等；优选有机叔胺碱，更优选吡啶；
其中，优选所述碱不与式(IVa)化合物或硫酰氯反应；
其中第一有机溶剂至少包含一种选自以下的溶剂：环醚，例如吡喃、四氢呋喃等等；直链或支链二烷基醚，例如乙二醇二甲醚、MTBE等等；芳烃溶剂，例如甲苯、苯、二甲苯等等；或者环醚、直链或支链二烷基醚与芳烃溶剂的混合物；优选第一有机溶剂至少包含一种选自以下的溶剂：环醚或者直链或支链二烷基醚例如四氢呋喃、吡喃、乙二醇二甲醚、MTBE等等；更优选第一有机溶剂至少包含乙二醇二甲醚；还更优选第一有机溶剂是乙二醇二甲醚；
其中相对于每摩尔式(IVa)化合物优选硫酰氯的含量约大于0.9摩尔；更优选式(IVa)化合物与硫酰氯的摩尔比为约1∶0.9至约1∶1.05；还更优选式(IVa)化合物与硫酰氯的摩尔比为约1∶1.0至约1∶1.05；
其中相对于式(IVa)化合物而言，碱含量优选约大于1摩尔当量；更优选式(IVa)化合物与碱的摩尔比大于或等于约1∶1.05至约1∶1.20；还更优选式(IVa)化合物与碱的摩尔比约为1∶1.05；
其中反应温度优选保持在低于约50℃，更优选约0℃至约20℃，最优选约0℃；
生成含有相应的式(Va)化合物和碱式盐酸盐沉淀的溶液。
在本发明的一个实施方案中，第一有机溶剂(步骤(Aa)中使用的)选自环醚，例如吡喃、四氢呋喃等等；直链或支链二烷基醚，例如乙二醇二甲醚、MTBE等等；芳烃溶剂，例如甲苯、苯、二甲苯等等；或者环醚、直链或支链二烷基醚与芳烃溶剂的混合物。优选第一有机溶剂(步骤(Aa)中使用的)选自环醚或者直链或支链二烷基醚例如四氢呋喃、吡喃、乙二醇二甲醚、MTBE等等；更优选第一有机溶剂(步骤(Aa)中使用的)是乙二醇二甲醚。
在本发明的一个实施方案中，第一有机溶剂(步骤(Aa)中使用的)选自环醚、直链或支链二烷基醚和芳烃溶剂，其中第一有机溶剂不是四氢呋喃或叔丁基·甲基醚。
在本发明的一个实施方案中，反应的步骤(Aa)系这样进行：使溶解于第一有机溶剂系统的式(IVa)化合物和碱与纯硫酰氯反应；是通过将含有溶解于第一有机溶剂系统的式(IVa)化合物和碱的一个反应流以及第二个含有硫酰氯的反应流连续注入连续反应器，优选CSTR。在本发明的另一个实施方案中，溶解硫酰氯的有机溶剂系统与溶解式(IVa)化合物和碱的相同(即第一有机溶剂)。
优选含有式(Va)化合物和碱式盐酸盐沉淀的溶液通过已知的方法过滤，除去沉淀。
优选含有式(Va)化合物的溶液通过已知的分批法或连续法浓缩，例如通过蒸发溶剂(例如通过降膜式蒸发或刮板式薄膜蒸发)，或者通过真空蒸馏，得到式(Va)化合物的浓缩物。在本发明的一个实施方案中，含有式(Va)化合物的溶液浓缩至约小于或等于原始溶液量的一半。在本发明的另一个实施方案中，含有式(Va)化合物的溶液浓缩至油状物。
其中式(IVa)化合物和约大于1当量的硫酰氯反应，含有式(Va)化合物的溶液优选根据已知的分批法或连续法浓缩至除去至少溶剂量的70％。
其中式(IVa)化合物和约1的当量的硫酰氯反应，含有式(Va)化合物的溶液优选根据已知的分批法或连续法浓缩至除去至少约溶剂量的20％。
在本发明的一个实施方案中，含有式(Va)化合物的溶液经处理除去挥发物。适当的处理方法包括但不限于真空蒸馏、浓缩、反萃取、通过活性炭或其它吸收剂等等。
式(Va)化合物的浓缩物溶解于第二有机溶剂中，该溶剂至少包含步骤(Va)中使用的溶剂，优选至少包含一种选自以下的溶剂：环醚，例如吡喃、四氢呋喃等等；直链或支链二烷基醚，例如乙二醇二甲醚、MTBE等等；芳烃溶剂，例如甲苯、苯、二甲苯等等；或者环醚、直链或支链二烷基醚与芳烃溶剂的混合物。优选式(Va)化合物的浓缩物溶解于上述步骤(Aa)中使用的相同有机溶剂。
优选式(Va)化合物的浓缩物溶解的溶剂与式(Va)化合物的最终质量比为约2∶1至约10∶1，更优选溶剂与式(Va)化合物的质量比约为6∶1，以获得用于步骤(Ba)的反应流，在下文称为第三个反应流，含有式(Va)化合物。
步骤(Ba)中，使式(Va)化合物与氨反应，优选与氨气反应；
在第二有机溶剂中，该溶剂至少包含步骤(Aa)中使用的溶剂；
其中第二有机溶剂至少包含一种选自以下的溶剂：环醚，例如吡喃、四氢呋喃等等；直链或支链二烷基醚，例如乙二醇二甲醚、MTBE等等；芳烃溶剂，例如甲苯、苯、二甲苯等等；或者环醚、直链或支链二烷基醚与芳烃溶剂的混合物；优选第二有机溶剂至少包含一种选自以下的溶剂：环醚或者直链或支链二烷基醚例如四氢呋喃、吡喃、乙二醇二甲醚、MTBE等等；更优选第二有机溶剂至少包含乙二醇二甲醚；还更优选第二有机溶剂与第一有机溶剂相同；还更优选第二有机溶剂是乙二醇二甲醚；
其中氨含量优选约大于1摩尔当量的式(Va)化合物；更优选氨与式(Va)化合物的摩尔比大于或等于约2∶1；还更优选氨与式(Va)化合物的摩尔比约为5∶1；
其中反应温度优选保持在约-30℃至约50℃；更优选约0℃至约30℃，还更优选约20℃；
生成式(III)化合物和沉淀的溶液。
优选氨气以受控的压力或流量加入反应器中，更优选压力为小于或等于约30psia，还更优选压力为约15psia至约20psia，还更优选压力约为19psia。
在本发明的一个实施方案中，第二有机溶剂(步骤(Ba)中使用的)选自环醚，例如吡喃、四氢呋喃等等；直链或支链二烷基醚，例如乙二醇二甲醚、MTBE等等；芳烃溶剂，例如甲苯、苯、二甲苯等等；或者环醚、直链或支链二烷基醚与芳烃溶剂的混合物。优选第二有机溶剂(步骤(Ba)中使用的)选自环醚或者直链或支链二烷基醚例如四氢呋喃、吡喃、乙二醇二甲醚、MTBE等等，更优选第二有机溶剂(步骤(Ba)中使用的)是乙二醇二甲醚。
在本发明的一个实施方案中，第二有机溶剂(步骤(Ba)使用的)选自环醚、直链或支链二烷基醚和芳烃溶剂；其中第二有机溶剂不是四氢呋喃或叔丁基·甲基醚。
在本发明的另一个实施方案中，第二有机溶剂(步骤(Ba)中使用的)包含步骤(Aa)中使用的溶剂(即第一有机溶剂)。
优选含有式(III)化合物和沉淀的溶液通过已知方法过滤，除去沉淀。
在本发明的一个实施方案中，制备式(III)化合物的方法是在两个连续搅拌釜式反应器(CSTR)中进行。优选步骤(Aa)在第一个CSTR中进行的停留时间约为1小时。优选步骤(Ba)在第二个CSTR中进行的停留时间约为3小时。优选步骤(Ba)将第三个反应流和氨导入CSTR的面上。
本领域技术人员会知道本发明的任一方法，通过选择并取代合适的外消旋混合物或试剂的立体异构体，可以用于制备式(I)化合物的外消旋混合物或式(I)化合物的任一立体异构体。
其中按照本发明所得的化合物至少有一个手性中心，因而它们可以作为对映体存在。如果化合物拥有两个或更多的手性中心，它们因此可以另外作为非对映体存在。可以理解为所有的这些异构体和混合物包括在本发明的范围内。而且，一些化合物的结晶形式可以作为多晶型物存在并且这些也包括在本发明中。另外，某些化合物可以和水(即水合物)或普通有机溶剂生成溶剂合物，而且这些溶剂合物也包括在本发明的范围内。
当按照本发明制备化合物的一些方法产生了立体异构体的混合物，这些异构体可以通过普通技术例如制备色谱法分离。这些化合物可以制备成外消旋体，或也可以通过专性对映合成或拆分制备成单一的对映体。例如，可以采用一些标准技术将这些化合物解析成它们的组分对映体，例如通过与旋光酸如(-)-二对甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰-L-酒石酸生成盐以形成非对映体对，随后分级结晶和再生游离碱。化合物也可以通过非对映酯或酰胺的形成解析，随后通过色谱分离以及除去手性助剂。或者，化合物可以使用手性HPLC柱解析。
在制备本发明化合物的任一过程中，有必要和/或有需要保护任一有关分子上的一些敏感或反应基。这可以用普通的保护基来完成，例如在 Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie编著，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中所描述的那些基团。这些保护基随后可以使用本领域已知的方法在适当的阶段除去。
下面的实施例更详细地描述本发明并且用图等说明本发明，但并不限于此。
                        实施例1
       制备双丙酮-β-D-果糖氯硫酸酯(CS)的连续法
称取双丙酮-β-果糖(DAF)(911.0g)加入1加仑的玻璃瓶中以制备DAF贮备液。向固体中加入乙二醇二甲醚(2113.5g，2450ml)和吡啶(290.7g，297ml)并且搅拌溶液使DAF完全溶解。根据需要配制附加贮备液。
往一个1立升锥形瓶中注入DAF贮备液(936.8g，987.2ml)，然后置于重量天平上面。活塞泵将溶液泵进反应器中。
称取硫酰氯(SC)(172.2g，103.8ml)加入另一个平底长颈烧瓶中并迅速塞好烧瓶。将其置于重量天平上面然后安好第二个活塞泵准备将SC泵入反应器中。
该反应器为带有四个向内弯曲盖头和一个侧溢流口在约1立升处的连续搅拌玻璃反应器。利用背压打泡器将氮加入反应器中。前述实验反应器内的材料含有0.3％DAF、99.7％CS和0.08％其它未鉴定的材料。
活塞泵以每分钟2.2g的加料速度开始泵入SC。当SC到达反应器后，活塞泵开始以每分钟15.2g的加料速度泵入DAF贮备液。
反应器的冷却系统设置在-15℃以使反应过程中的反应温度保持在0℃左右；实际达到过+4.0℃至+5.0℃。反应器以400rpm的速度搅拌。
反应器持续运行7小时，需要时经进料储存器补充SC和DAF贮备液。天平读数用来监测加料量并且调整泵装置以保持加料速度。在反应器里面的停留时间以小时计。
接受瓶每小时更换一次，产物流过滤后在以约40℃的水浴保持的旋转式蒸发器上蒸发至油状物。将每批浓缩的油状物转入玻璃瓶中并置于-20℃冰箱保存。
同样反应器的产物流每小时取样并且经GC分析，结果见下表1：
         表1：产物流组成
  时间   ％CS   ％DAF
  1hr   99.2   0.8
  2hr   99.5   0.5
  3hr   99.6   0.4
  4hr   99.7   0.3
  5hr   99.8   0.2
  6hr   99.8   0.2
  7hr   99.8   0.2
                       实施例2
               制备托吡酯(TPM)的连续法
通过再生实施例1中所制备的油状物来制备CS进料液，按下述方法将其溶解在乙二醇二甲醚中至最终浓度1g CS比5.8g乙二醇二甲醚。从冰箱中取出CS油(376.1g)(不操作时低温保存以免分解)并让其升温至室温。CS经漂洗加入装有乙二醇二甲醚的4立升锥形瓶。乙二醇二甲醚按所需比率加入，总量达2181.33g。溶液混合好后通过934-AH玻璃纤维过滤垫经适度真空过滤，得到CS贮备液(2523.2g)。
溢流口在约1.5立升处的2立升不锈钢反应器与20立升的不锈钢产物接受器分离。该产物接受器用水泵抽至30″Hg真空。
反应器的冷却系统设置为16.5℃并且在以后各阶段中最终调至13℃以保持反应过程中的内反应温度介于17.9℃和19.9℃之间。反应器以700rpm的速度搅拌。
整个反应器系统用无水氨加压至约2磅/平方英寸[表压](psig)(17磅/平方英寸[绝对压力](psia))，在反应器工作过程中，在控制压力下持续加入氨，保持系统压力水平介于2psig(17psia)和3psig(18psia)之间。所测的氨压为1.5psig(16.2psia)至2.5psig(17.2psia)。
CS进料液使用前及使用后都要称重。将含有CS进料液的储蓄器置于重量天平上并且保持氮流在液体表面。将CS进料液以约每分钟7.1g的速度通过活塞泵持续加入反应器中。由于需要更多的CS进料液，因此可按前述方法制备并补充储蓄器。
反应器持续运行16小时，产物接受器收集溢流。通过HPLC监测溢流成分，包括产品(托吡酯)的数量、DAF的数量、CS的数量、以及“其它”副产品的数量，结果见下表2。
                     表2：产物流组成
  时间   ％托吡酯   ％CS   ％DAF   ％其它
  1hr   94.1   4.6   1.2   0.1
  2hr   94.2   4.3   1.4   0.1
  3hr   91.5   6.2   2.1   0.2
  4hr   89.5   6.9   3.3   0.3
  5hr   89.8   7.1   3.0   0.1
  6hr   90.4   7.2   2.4   0.0
  7hr   90.9   6.8   2.2   0.1
  8hr   91.5   6.3   2.0   0.2
  9hr   91.7   6.3   1.8   0.2
  10hr   92.1   6.0   1.7   0.2
  11hr   92.1   6.1   1.6   0.2
  12hr   91.7   6.6   1.4   0.3
  13hr   90.8   7.8   1.3   0.1
  14hr   91.1   7.5   1.2   0.2
  15hr   91.6   6.8   1.1   0.5
  16hr   90.6   8.0   1.1   0.3
16小时后，关掉反应器并且将产物接受器置于约2.0psia(17psia)的氨压下约8小时。然后产物接受器允许排出大部分的氨。
在瓷漏斗里过滤产品淤浆。在瓷漏斗里淤浆固体并且用两个几近等分的新鲜的乙二醇二甲醚(总重172.2g)彻底排水。产物接受器中过滤了的内容物和洗剂重量为6321.8g，而清洗后的固体湿块重量为194.6g。
过滤后的溶液于40℃水浴的旋转式蒸发器上蒸发至油状物，得到托吡酯粗品。
经过16小时的反应时间后GC分析显示产物接受器里的溶液以面积计为1.1％DAF、8.0％CS、90.6％TPM和0.3％未知物的混合物。
经过16小时的反应时间和8小时的储藏后GC分析显示产物接受器里的溶液以面积计为0.9％DAF、无CS、98.5％TPM和0.6％未知物的混合物。
GC分析显示过滤后的产物接受器的内容物以面积计为1.7％DAF、无CS、97.9％TPM和0.5％未知物的混合物。
                         实施例3
       制备双丙酮-β-D-果糖氯硫酸酯(CS)的连续法
所使用的反应器为带有四个向内弯曲盖头的持续搅拌玻璃反应器，侧溢流口在约1立升处，利用背压打泡器加入氮气。用间接的1，2-亚乙基二醇冷却系统冷却反应器。实验开始前，通过GC分析反应器中的材料。全部实验开始时反应器的组成如表3中概括。
                               表3：反应器初始组成
  实验序号   1   2   3   4   5   6   7
  ％CS   99.0   99.6   94.6   97.9   99.6   99.4   99.6
  ％DAF   1.0   0.4   5.4   2.1   0.3   0.6   0.4
  ％“其它”   0   0   0   0   0.1   0   0
在一个1立升的锥形瓶里注入DAF贮备液(如实施例1描述所制备)并且置于重量天平上。用活塞泵把溶液泵入反应器。硫酰氯(SC)称重后加入另一个平底长颈烧瓶中。把装有SC的瓶子塞好后置于重量天平上。用第二个活塞泵把SC泵入反应器中。
以约400rpm的速度开始搅拌，活塞泵以所需的加料速度开始泵入SC。当SC到达反应器时，活塞泵以所需的速率泵入DAF贮备液。反应器在设定的时间内持续运行，需要时经进料储蓄器补充SC和DAF贮备液。反应产物持续溢流到产物接受器中，必要时将其倒空。天平读数用于监测添加速率以及调节活塞泵以保持加料速度。操作条件，包括测算的反应器停留时间均概括于下表4中。
                             表4：反应器操作条件
  实验序号   1   2   3   4   5   6   7
  摩尔比SO2Cl2∶DAF 1.05 0.94 0.93 1.01 1.00 1.00 0.99
  摩尔比吡啶∶DAF 1.05 1.05 1.05 1.05 1.05 1.05 1.05
  摩尔比Glyme∶DAF 2.32 2.32 2.32 2.32 4.64 4.64 4.64
  泵速(g/min)Glyme∶DAF 7.61 7.62 15.4 15.2 13.4 13.4 13.4
  泵速(g/min)SO2Cl2∶DAF 1.14 1.02 2.02 2.17 1.17 1.17 1.15
  反应温度(℃)   -1   -2   2   4   0   14   30
  停留时间(hrs)   2.0   2.0   1.0   1.0   1.0   1.0   1.0
每小时自反应器取样并且通过GC分析样品成分。每个条件下的操作时间和接近完成持续操作所产生的反应器内容物概括于下表5中。
                        表5：操作时间和反应器内容物
 实验序号   1   2   3   4   5   6   7
 操作时间(hrs)   5   5   5   5   4   5   3
 ％CS   99.3   94.1   91.5   99.5   99.5   98.8   95.9
 ％DAF   0.7   5.9   8.5   0.5   0.5   1.2   4.1
 ％“其它”   0   0   0   0   0   0   0
                      实施例4
              制备托吡酯(TPM)的连续法
连续反应器为2立升的溢流口在1.5立升处的不锈钢压力反应器。产物接受器为20立升的不锈钢压力罐。用间接的1，2-亚乙基二醇冷却系统冷却反应器以保持在反应过程中温度接近目标温度。在实验开始前，对先前实验后反应器里的材料通过GC分析确定内容物。反应器开始时的成分概括于表下6中。
                       表6：实验开始时反应器内容物
  实验序号   10   11   12   13   14   15   16
  ％top   77.5   88.2   91.9   83.0   96.6   92.2   95.0
  ％CS   0   0   0   0   0   0   0
  ％DAF   23.3   11.7   6.3   15.1   3.2   7.0   4.8
  实验序号   17   18   19   20   21   22
  ％top   89.1   85.4   85.7   96.0   89.8   81.7
  ％CS   0   0   0   0   0   0
  ％DAF   10.3   14.5   14.3   2.6   9.6   17.8
实验伊始，抽空产物接受器并将整个反应器系统用无水氨气加压至目标压力。除了实验10外，氨都要加在表面上。如实施例2所述制备的含有CS溶液的储蓄器置于天平上并用氮覆盖(惰性的)。设置活塞泵连续将CS溶液泵入反应器。除实验10和11外，CS溶液都要加到反应器表面上。
活塞泵开始以目标加料速度泵入CS溶液。在压力控制下持续加入氨以保持目标压力。反应产物持续溢流到产物接受器里。如需更多的CS进料液，可按照实施例2所述方法制备。操作条件，包括测算的反应器停留时间均概括于下表7中。
                                  表7：反应器操作条件
  实验序号   10   11   12   13   14   15   16
  质量比Glyme∶CS油状物 2.9 5.8 4.3 8.7 5.8 5.8 5.8
  CS溶液中的DAF(％) 7.0 2.3 3.3 3.0 1.8 1.3 1.1
  CS溶液加料速度(g/min) 7.4 7.0 7.4 7.3 7.1 7.2 7.7
  反应器的NH3压力(psia) 30 28 17 17 4 5 17
  搅拌速度(rpm)   350   300   720   715   680   686   688
  反应器温度(℃)   0   20   19   18   19   0   19
  停留时间(hr)   3.0   3.1   3.1   3.0   3.0   3.0   2.8
  实验序号   17   18   19   20   21   22
  质量比Glyme∶CS油状物 5.8 2.9 2.9 5.8 5.8 5.8
  CS溶液中的DAF(％) 2.1 1.5 2.0 1.0 1.0 5-6
  CS溶液加料速度(g/min) 7.2 7.7 7.7 4.2 4.2 4.3
  反应器的   30   18   4   17   18   30
  NH3压力(psia)
  搅拌速度(rpm)   703   697   732   690   720   722
  反应器温度(℃)   19   19   20   18   0   19
  停留时间(hr)   3.0   2.9   2.9   5.1   5.2   5.0
每小时对反应器内容物取样并且通过GC分析样品的成分。每个条件下的操作时间以及接近完成持续操作所产生的反应器内容物概括于表下8中。
                           表8：操作时间和反应器内容物
 实验序号   10   11   12   13   14   15   16
 操作时间(hrs)   6   7   6   9   9   5   8
 ％托吡酯   72.9   83.0   77.9   82.2   77.0   84.9   90.6
 ％CS   0.1   1.9   4.0   6.0   17.3   10.0   5.3
 ％DAF   25.3   15.0   16.2   9.9   5.1   4.6   4.0
 实验序号   17   18   19   20   21   22
 操作时间(hrs)   9   6   8   15   10   15
 ％托吡酯   84.0   75.6   73.2   87.5   89.8   84.6
 ％CS   1.7   7.4   16.7   3.0   6.3   1.5
 ％DAF   14.2   15.4   9.6   8.9   3.1   13.1
              实施例5-溶剂清除的效果
步骤A：用化学计算量的SO2Cl2 制备双丙酮果糖氯硫酸酯
给一个5000mL三颈圆底烧瓶装上机械搅拌器、温度计而将加料漏斗与低压氮源相连以提供惰性气氛。将DAF(825g，3.17摩尔)、乙二醇二甲醚(1915g)和吡啶(263.5g，3.33摩尔)加入烧瓶并且在25℃下搅拌以使其完全溶解。烧瓶在盐和冰的混合物里冷却至内部温度约为0℃。在4小时内加入SC(427.9g，3.17摩尔)同时保持反应温度为0℃。所形成的混合物在0℃下继续搅拌15分钟，然后除去水浴并让混合物升温至室温。对内容物取样并通过GC分析。
分析结果：1.19％DAF，98.78％CS。
混合物经真空过滤除去盐酸吡啶固体。将CS溶液(2835g)转移到瓶子里，拧紧瓶盖并于-20℃保存直到步骤B使用。
步骤B：制备转化为托吡酯的CS溶液
如上述步骤A制备的溶液(130g)加入一个250mL圆底烧瓶中并置于旋转蒸发器上用40℃水浴真空蒸发至除去溶剂的20％。
浓缩完成后，将烧瓶里的内容物用新鲜的乙二醇二甲醚稀释为最初的130g，混合，真空过滤，且保存于氮气中直到步骤C使用。
步骤C：CS溶液转化为托吡酯
用氮清洗一个干净、干燥的300mL Parr搅拌反应器(316SS)，然后抽空和分离。将新鲜的乙二醇二甲醚(87g)转移到短时再抽空的容器中。开启搅拌器并且将系统用氨加压至约2psig。必要时水浴加冰以保持整个反应期间内容物为约15-20℃。在约1.25小时内通过泵加入步骤B的CS进料，然后以约15-20℃在2psig氨压下继续搅拌2小时。
反应器的内容物经真空滤除NH4Cl并通过GC分析澄清的滤液。
分析结果：9.5％DAF，90.0％TPM。
            实施例6-溶剂清除的效果
步骤A：用5％过量的SO2Cl2 制备双丙酮果糖氯硫酸酯
给一个5000mL三颈圆底烧瓶装上机械搅拌器、温度计而将加料漏斗与低压氮源相连以提供惰性气氛。将DAF(825g，3.17摩尔)、乙二醇二甲醚(1915g)和吡啶(263.5g，3.33摩尔)加入烧瓶并且在25℃下搅拌至完全溶解。烧瓶在盐和冰的混合物里冷却至内部温度约为0℃。在4小时内加入硫酰氯(449.5g，3.33摩尔)同时保持反应温度为0℃。所形成的混合物在0℃下继续搅拌15分钟，然后除去水浴并让混合物升温至室温。对内容物取样并通过GC分析。
分析结果：0.23％DAF，99.72％CS。
混合物经真空过滤除去盐酸吡啶固体。将CS溶液(2859g)转移到瓶子里，拧紧瓶盖并于-20℃保存直到步骤B使用。
步骤B：制备转化为托吡酯的氯硫酸酯溶液
将一部分上述步骤B制备的溶液(130g)加入一个250mL圆底烧瓶里并置于旋转式蒸发器上用40℃水浴真空蒸发至除去溶剂的70％。
浓缩完成后，将烧瓶里的内容物用新鲜的乙二醇二甲醚稀释为最初的130g，混合，真空过滤，并保存于氮气中直到步骤C使用。
步骤C：CS溶液转化为托吡酯
用氮清洗一个干净、干燥的300mL Parr搅拌反应器(316SS)，然后抽空而且单独放置。将新鲜的乙二醇二甲醚(87g)转移到短时再抽空的容器中。开启搅拌器并且将系统用氨加压至约2psig。必要时水浴加冰以保持内容物在整个反应期间为约15-20℃。在约1.25小时内通过泵加入步骤B的CS进料，然后以约15-20℃在2psig的氨压下继续搅拌2小时。
反应器的内容物经真空滤除NH4Cl并通过GC分析澄清的滤液。
分析结果：8.1％DAF，90.0％TPM。
上述说明书阐述了本发明的原理，并用一些实施例予以说明，不用说本发明的实践包括所有常见的变化、改变和/或修改，并且在在所附权利要求及其等同实施方案范围内。

Claims (51)

1.一种制备式(I)化合物的连续法：
其中
X选自CH2或O；
R1选自氢和C1-4烷基；
R3、R4、R5和R6各自独立选自氢或低级烷基，如果X为CH2，R5和R6可以为结合在一起形成苯环的烯基，如果X为O，R3和R4和/或R5和R6一起可以为下式的亚甲二氧基：
Figure A2003801077360002C2
其中
R7和R8相同或不同，并且为氢、低级烷基或为烷基，而且结合在一起形成环戊基环或环己基环；
所述方法包括：
(A)使适当取代的式(IV)化合物与硫酰氯反应；
在有机碱或无机碱的存在下；
在第一有机溶剂中，该溶剂至少包含一种选自以下的溶剂：环醚、直链或支链二烷基醚、芳烃或者环醚、直链或支链二烷基醚与芳烃溶剂的混合物；
生成相应的式(V)化合物；
(B)使式(V)化合物与适当取代的式(VI)化合物反应；
在第二有机溶剂中，该溶剂至少包含步骤(A)中使用的溶剂；
生成相应的式(I)化合物。
2.权利要求1的方法，其中所述有机碱或无机碱是有机碱。
3.权利要求2的方法，其中所述有机碱是吡啶。
4.权利要求1的方法，其中第一有机溶剂至少包含一种选自以下的溶剂：环醚、直链或支链二烷基醚、芳烃溶剂以及环醚、直链或支链二烷基醚与芳烃溶剂的混合物。
5.权利要求4的方法，其中第一有机溶剂包括环醚或者直链或支链二烷基醚。
6.权利要求5的方法，其中第一有机溶剂是乙二醇二甲醚。
7.权利要求1的方法，其中相对于每摩尔的式(IV)化合物，硫酰氯的含量约大于0.9摩尔。
8.权利要求1的方法，其中碱含量约大于1摩尔当量的式(IV)化合物。
9.权利要求8的方法，其中式(IV)化合物与碱的摩尔比至少约为1∶1.05。
10.权利要求1的方法，其中步骤(A)中的反应温度约低于50℃。
11.权利要求1的方法，其中第二有机溶剂是乙二醇二甲醚。
12.权利要求1的方法，其中式(VI)化合物的含量约大于1摩尔当量的式(V)化合物。
13.权利要求12的方法，其中式(VI)化合物与式(V)化合物的摩尔比至少约为2∶1。
14.权利要求1的方法，其中式(VI)化合物是氨，并且氨是以约19psia的压力加入反应器中。
15.权利要求1的方法，其中步骤(B)中的反应温度是在约-30℃至约50℃的范围内。
16.权利要求1的方法，其中式(V)化合物在含有式(V)化合物和第一有机溶剂的溶液中生成。
17.权利要求16的方法，其中相对于式(IV)化合物，用于反应的硫酰氯的含量约等于1当量，而且包括将含有式(V)化合物和第一有机溶剂的溶液浓缩至除去至少约溶剂量的20％。
18.权利要求16的方法，其中相对于式(IV)化合物，用于反应的硫酰氯的含量约大于1当量，而且包括将含有式(V)化合物和第一有机溶剂的溶液浓缩至除去至少溶剂量的70％。
19.权利要求16的方法，该方法还包括将含有式(V)化合物和第一有机溶剂的溶液浓缩至油状物。
20.权利要求16的方法，该方法还包括将含有式(V)化合物和第一有机溶剂的溶液进行处理以除去挥发物。
21.权利要求1的方法，其中步骤(A)和步骤(B)是分别在各自的连续搅拌釜式反应器中进行。
22.按照权利要求1的方法制备的化合物。
23.一种药用组合物，该组合物包含药学上可接受的载体和权利要求22的化合物。
24.一种药用组合物，该组合物通过将药学上可接受的载体和权利要求22的化合物混合在一起而制备。
25.一种制备药用组合物的方法，该方法包括将药学上可接受的载体和权利要求22的化合物混合在一起。
26.一种制备式(III)化合物的连续法：
所述方法包括：
Figure A2003801077360005C2
(Aa)使式(IVa)化合物与硫酰氯反应；
在有机碱或无机碱的存在下；
在第一有机溶剂中，该溶剂至少包含一种选自以下的溶剂：环醚、直链或支链二烷基醚、芳烃或者环醚、直链或支链二烷基醚与芳烃溶剂的混合物；
生成相应的式(Va)化合物；
(Ba)使式(Va)化合物与氨反应；
在第二有机溶剂中，该溶剂至少包含步骤(A)中使用的溶剂；
生成相应的式(III)化合物。
27.权利要求26的方法，其中所述有机碱或无机碱是有机碱。
28.权利要求27的方法，其中所述有机碱是吡啶。
29.权利要求26的方法，其中第一有机溶剂包含至少一种选自以下的溶剂：环醚、直链或支链二烷基醚、芳烃溶剂以及环醚、直链或支链二烷基醚与芳烃溶剂的混合物。
30.权利要求29的方法，其中第一有机溶剂包含环醚或者直链或支链二烷基醚。
31.权利要求30的方法，其中第一有机溶剂是乙二醇二甲醚。
32.权利要求26的方法，其中相对于每摩尔式(IVa)化合物，硫酰氯的含量约大于0.9摩尔。
33.权利要求26的方法，其中碱含量约大于1摩尔当量的式(IVa)化合物。
34.权利要求33的方法，其中式(IVa)化合物与碱的摩尔比至少约为1∶1.05。
35.权利要求26的方法，其中步骤(Aa)中的反应温度约低于50℃。
36.权利要求26的方法，其中第二有机溶剂是乙二醇二甲醚。
37.权利要求26的方法，其中氨含量约大于1摩尔当量的式(Va)化合物。
38.权利要求37的方法，其中氨与式(Va)化合物的摩尔比至少约为2∶1。
39.权利要求26的方法，其中氨是以约19psia的压力加入反应器中。
40.权利要求26的方法，其中步骤(Ba)中的反应温度是在约-30℃至约50℃的范围内。
41.权利要求26的方法，其中式(Va)化合物是在含有式(Va)化合物和第一有机溶剂的溶液中生成。
42.权利要求41的方法，其中相对于式(IVa)化合物，用于反应的硫酰氯的含量约等于1当量，而且包括将含有式(Va)化合物和第一有机溶剂的溶液浓缩至除去至少约溶剂量的20％。
43.权利要求41的方法，其中相对于式(IVa)化合物，用于反应的硫酰氯的含量约大于1当量，而且包括将含有式(Va)化合物和第一有机溶剂的溶液浓缩至除去至少溶剂量的70％。
44.权利要求41的方法，该方法还包括将含有式(Va)化合物和第一有机溶剂的溶液浓缩至油状物。
45.权利要求41的方法，该方法还包括将含有式(Va)化合物和第一有机溶剂的溶液进行处理以除去挥发物。
46.权利要求26的方法，其中步骤(Bb)是在连续搅拌釜式反应器中进行。
47.权利要求26的方法，其中步骤(Aa)和步骤(Ba)是分别在各自的连续搅拌釜式反应器中进行。
48.按照权利要求26的方法制备的化合物。
49.一种药用组合物，该组合物包含药学上可接受的载体和权利要求48的化合物。
50.一种药用组合物，该组合物通过将药学上可接受的载体和权利要求48的化合物混合在一起而制备。
51.一种制备药用组合物的方法，该方法包括将药学上可接受的载体和权利要求48的化合物混合在一起。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102725301A (zh) * 2010-02-05 2012-10-10 台湾神隆股份有限公司 用于制造和纯化托吡酯的方法
CN106397502A (zh) * 2016-08-31 2017-02-15 安徽省润生医药股份有限公司 一种托吡酯的合成工艺
CN114350340A (zh) * 2022-01-13 2022-04-15 陕西科技大学 一种压裂用增渗剂及其制备方法和应用

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU651244B2 (en) * 1991-09-19 1994-07-14 Mcneilab, Inc. Process for the preparation of chlorosulfate and sulfamate derivatives of 2,3:4,5-bis-0-(1-methylethylidene)-beta-D- fructopyranose and (1-methylcyclohexyl)methanol

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102725301A (zh) * 2010-02-05 2012-10-10 台湾神隆股份有限公司 用于制造和纯化托吡酯的方法
CN102725301B (zh) * 2010-02-05 2015-05-13 台湾神隆股份有限公司 用于制造和纯化托吡酯的方法
CN106397502A (zh) * 2016-08-31 2017-02-15 安徽省润生医药股份有限公司 一种托吡酯的合成工艺
CN114350340A (zh) * 2022-01-13 2022-04-15 陕西科技大学 一种压裂用增渗剂及其制备方法和应用
CN114350340B (zh) * 2022-01-13 2023-01-17 陕西科技大学 一种压裂用增渗剂及其制备方法和应用

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