CN1617881A - 化学方法 - Google Patents

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CN1617881A CNA018130984A CN01813098A CN1617881A CN 1617881 A CN1617881 A CN 1617881A CN A018130984 A CNA018130984 A CN A018130984A CN 01813098 A CN01813098 A CN 01813098A CN 1617881 A CN1617881 A CN 1617881A
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    • C07K14/70539—MHC-molecules, e.g. HLA-molecules

Abstract

要求保护一种用于制备5－苯基戊酰－(S)－丙氨酰－(S)精氨酰－(S)－丙氨酰－{(S)－2－[(R)－3－氨基－2－氧代吡咯烷－1－基]丙酰}－(S)－丙氨酰－(S)－精氨酰－(S)－丙氨酰－4－氨基苯乙酰胺(SEQ ID NO：1)的盐的方法，所述方法包括将式II化合物或其盐脱保护：其中Pg和R1在说明书中限定。也要求保护所述方法中所用的中间体和用于制备所述中间体的方法。

Description

化学方法
本发明涉及一种新化学方法，更具体地讲，涉及一种用于生产式I的5-苯基戊酰-(S)-丙氨酰-(S)-精氨酰-(S)-丙氨酰-{(S)-2-[(R)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]丙酰}-(S)-丙氨酰-(S)-精氨酰-(S)-丙氨酰-4-氨基苯乙酰胺(SEQ ID NO：1)的盐的新化学方法。
                       式I
在公布号为WO 97/31023的国际专利申请中公开了式I化合物的药学上可接受的盐，所述盐具有药理学有用的特性，可用于治疗自身免疫病或医学病症，例如类风湿性关节炎和其它MHC II类依赖性T细胞介导的疾病。WO 97/31023公开了其使用固相合成的制备方法，也就是说使用聚合支持体建立所述分子，随后从所述支持体上切下所述分子。然而，当需要大规模生产时，固相合成法的应用并不方便且困难。因此需要寻找一种避免固相合成并且允许方便且经济地生产纯形式所述盐的替代方法。对于大规模生产而言，也特别需要寻找涉及具有允许容易地以纯形式且高收率地分离的物理特性的原材料和中间体的方法。
现在已经发现一种方法，该方法不涉及固相合成，并且对于生产式I化合物的盐而言特别有利。
在一个实施方案中，本发明涉及一种生产式I化合物的盐的方法，所述方法包括将式II化合物或其盐脱保护：
Figure A0181309800121
                       式II
其中：每个Pg独立地为精氨酸保护基；且R1为氢或乙酰胺部分氨基的保护基。
人们会认识到，采用该方法获得的盐不是药学上可接受的盐，然而可用来通过进行随后的盐交换程序转化为药学上可接受的盐。这类盐交换程序是本领域众所周知的。合适的盐交换法包括例如离子交换技术，任选地后接所得产物的纯化(例如通过反相液相色谱或反渗透)。所述方法最好这样进行，使得直接获得所需的药学上可接受的盐，而无需随后的盐交换程序。
Pg可以是本领域已知的可用于保护精氨酰残基中胍基的任何保护基。当R1为乙酰胺部分氨基的保护基时，它可以是本领域已知可用来保护这种基团的任何保护基。保护基Pg和R1以及其脱除条件的合适实例公开于例如J Jones，The Chemical Synthesis of Peptides，Clarendon Press，Oxford，1994；T Greeve，P Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，J Wylcy & Sons，3rd Edition，1999；以及Bodanszky和Bodanszky，The Practice of Peptide Synthesis，Springer，2nd Edition，1994，所述文献的公开内容通过引用结合到本文中。人们会认识到，两个精氨酰残基上的保护基Pg可以相同或不同，虽然它们最好相同。Pg的一个特别优选的例子(value)是硝基。当R1为保护基时，它的一个具体例子为例如苄基。最好是Pg为硝基，而R1为氢。使用其中Pg为硝基而R1为氢的式II化合物的一个具体优点是，虽然该化合物是无定形的，但例如通过将丙酮水溶液加入到所述化合物的DMF溶液中，可以通过再沉淀而获得高纯度的所述化合物。使用这种具体式II化合物的另一优点是，使用本身能够高收率地以纯形式分离的中间体，可以获得所述式II化合物。
当Pg基团为硝基而R1为氢时，保护精氨酰残基的硝基最好通过化学还原而脱除，例如采用催化氢化、催化转移氢化或溶解金属还原例如锌/乙酸或锡/乙酸。特别优选催化氢化。催化氢化的合适催化剂包括例如披钯碳、氧化铂、钯黑和钯盐例如乙酸钯(II)。催化氢化可方便地在溶剂或溶剂混合物存在下进行。溶剂或溶剂混合物的选择可以取决于是否需要式I化合物的特定盐。合适的溶剂包括例如乙酸水溶液、三氟乙酸水溶液、甲酸水溶液或无机酸水溶液，特别是乙酸水溶液。乙酸水溶液(乙酸与水的比率最好是25∶1至3∶1v/v，更优选为20∶1至3∶1v/v，或者乙酸与水的比率是1∶3至3∶1v/v，例如1∶2v/v)的应用尤其有用，因为直接生成式I化合物的二乙酸盐，这是特别优选的盐。在一个优选实施方案中，所述溶剂包含乙酸水溶液和一种比乙酸更强的第二种酸。所述第二种酸的pKa低于乙酸的pKa。合适的第二种酸包括无机酸或更优选有机酸，例如氟化乙酸，例如二氟乙酸或三氟乙酸。最好是所述乙酸相对于所述第二种酸过量存在(例如乙酸与第二种酸的比率为2∶1至40∶1v/v，更优选为5∶1至30∶1v/v)。在该实施方案中，第二种酸最好相对于式II化合物等摩尔存在，或更优选以摩尔过量存在，例如第二种酸相对于式II化合物为1∶10摩尔当量，更优选为2∶8摩尔当量。一种特别有用的溶剂包括例如含有每当量式II化合物5当量的三氟乙酸的乙酸水溶液。用于催化氢化的一种特别优选的催化剂包括3-20％披钯碳，例如5-10％披钯碳或披钯沸石或硅石。所述催化剂的用量最好使得有0.3-1.2％w/w钯/式II化合物或其盐。所述氢化最好在0-100巴表压的氢气压下、最好是0-10巴表压，尤其是1-5巴表压下进行。催化氢化可方便地在例如10-70℃、最好是20-50℃范围的温度下进行。
药学上可接受的盐包括例如与形成酸的生理上可接受的阴离子的盐，例如与无机酸形成的盐，所述无机酸例如卤化氢(例如氯化氢和溴化氢)、磺酸和膦酸；以及与有机酸形成的盐，有机酸例如乙酸、草酸、酒石酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸等。
在第二个实施方案中，本发明涉及一种生产式II化合物或其盐的方法，所述方法包括将式III的羧酸或其盐
                       式III
其中Pg如上所限定(最好是硝基)，与式IV的胺偶联
Figure A0181309800142
                       式IV
其中Pg和R1如上所限定(最好Pg为硝基，而R1为氢)。
所述偶联反应采用本领域已知用于将酸与胺偶联生成酰胺的任何标准方法来进行。这类方法例如描述于Bodansky和Bodansky(出处参见上文)，该文献的公开内容通过引用结合到本文中。具体地说，例如所述偶联适合于在有机溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或四氢呋喃(THF)中，在偶联剂存在下进行。通常的偶联剂包括例如1-羟基苯并三唑(HOBt)存在下的二环己基碳二亚胺(DCCI)、二异丙基碳二亚胺(DIC)或1-(3-二甲氨基丙基-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、或叔胺碱例如N-甲基吗啉(NMM)或二异丙基乙胺(DIPEA)存在下的四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓。最好使用NMM存在下的EDCI和HOBt。当用EDCI作为偶联剂时，它最好是盐酸加成盐的形式。当在HOBt存在下进行偶联时，最好使用其一水合物形式的HOBt。
通常，偶联最初在低温下进行，例如在-5℃至+5℃的范围的温度下进行，可以让反应混合物达到环境温度。在一个优选实施方案中，偶联在DMF或NMP中、在低于0℃的温度例如在0℃至-5℃范围的温度下进行。尤其优选偶联在DMF中、在0℃至-5℃范围的温度下进行。本发明的再一实施方案是一种生产式I化合物的盐的方法，所述方法包括将如上限定的式III的羧酸或其盐与如上限定的式IV的胺偶联，生成式II化合物或其盐，然后将式II化合物或其盐脱保护，其中Pg是精氨酸保护基，而R1为氢或乙酰胺部分氨基的保护基(例如苄基)，生成式I化合物的盐。在该方法中，最好是Pg为硝基，而R1为氢。
式IV化合物最好从其保护形式例如通过用式V化合物产生
Figure A0181309800151
                         式V
其中Pg如上所限定(最好是硝基)，R1如上所限定(最好是氢)，且Pg1为氨基保护基。重要的是，Pg1的选择使得当R1不是氢时，Pg1可以在Pg和R1存在下被选择性地脱除。当Pg为硝基，而R1为氢或苄基时，保护基Pg1最好是可以在酸性条件下容易被脱除的基团，例如叔丁酯基(Boc)。该保护基然后可以用例如氯化氢气体或芳基磺酸脱除。合适的芳基磺酸包括例如甲苯磺酸，或更优选苯磺酸。当Pg1为Boc时，尤其优选用苯磺酸脱除Pg1。Pg1的脱除最好在惰性溶剂中进行。合适的惰性溶剂包括例如二氯甲烷、四氢呋喃或乙酸乙酯。如果需要，在进行偶联反应之前，所述溶剂可以更换为另一种溶剂，例如DMF或NMP，而无需进一步纯化所生成的式IV化合物。当R1不是氢时，允许在Pg和R1存在下选择性地脱除Pg1的Pg、R1和Pg1的其它合适例子是本领域众所周知的。
因此，本发明的一个优选方面包括一种生产式I化合物的盐的方法，所述方法包括下述步骤：
(1)从其中Pg和R1如上所限定(最好是Pg为硝基，而R1最好为氢或苄基，尤其是氢)的式V化合物(Pg1最好为Boc)中选择性地脱除氨基保护基Pg1，以生成如上限定的式IV的氨基化合物；
(2)将式IV的氨基化合物与如上限定的式III的羧酸或其盐偶联，生成如上限定的式II化合物或其盐；和
(3)将其中Pg为精氨酸保护基且R1为氢或乙酰胺部分氨基的保护基(例如苄基)的式II化合物或其盐脱保护，生成式I化合物的盐。在该方法中，最好是Pg为硝基，而R1为氢。
最好是，如上限定的式III化合物或其盐最好通过式VI的酯的水解来制备
Figure A0181309800161
                         式VI
其中R为烷基，例如(1-6C)烷基或芳烷基(例如苯基(1-6C)烷基例如苄基)，而Pg如上所限定(最好是硝基)。通常，水解在含水碱条件下进行，例如使用碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化锂)的水溶液和合适的有机溶剂(例如乙腈)进行。水解可方便地在环境温度下进行。随后例如用盐酸将反应混合物酸化，得到游离酸。尤其有利的是使用其中R为甲基且Pg为硝基的式VI化合物，因为已经发现该化合物可以以晶体形式获得。这一发现特别有利，因为它大大有助于获得纯的均一形式的式I化合物的盐。式VI化合物可以通过提供获得式VI化合物的超饱和溶液来结晶。采用已知技术，例如通过将所述化合物在合适溶剂中的溶液冷却，从所述化合物的溶液中蒸发溶剂，或通过将反溶剂(anti-solvent)加至式VI化合物的溶液中，其中所述反溶剂是所述式IV化合物于其中不溶或微溶的溶剂，可以实现形成过饱和溶液。用于式VI化合物结晶的合适溶剂包括乙腈、丁腈、异丁醇或乙酸乙酯。其中Pg为硝基且R为甲基的式VI化合物最好从乙腈中结晶。
因此，本发明的另一优选方面包括一种在以上步骤(1)、(2)和(3)中限定的方法，其中步骤(2)中所用的式III化合物通过其中R如上所限定(最好是甲基)且Pg如上所限定(最好是硝基)的式VI化合物的水解而获得。
式V化合物通过将其中Pg和R1如上所限定(最好Pg为硝基，且R1为氢)的式VII化合物
                       式VII
与式VIII的羧酸或其盐偶联而获得
                       式VIII
其中Pg1为氨基保护基，最好是Boc。
用于进行该偶联反应的条件与以上对于将式III化合物和式IV化合物偶联所述的条件类似。乙腈和DMF的混合物是供该偶联反应用的优选溶剂混合物。在该偶联反应期间的温度最好为0℃或更低，更优选为0℃至-10℃，尤其是0℃至-5℃。
或者，式V化合物可以通过将式XI化合物
Figure A0181309800181
                       式XI
其中Pg和Pg1如上所限定(最好Pg为硝基，且Pg1为Boc)，与式XII化合物偶联而获得
                       式XII
其中R1为氢或保护基，例如苄基。
因此，本发明的再一方面包括一种在以上步骤(1)、(2)和(3)中限定的方法，其中在步骤(1)中所用的式V化合物通过将其中Pg和R1如上所限定(最好是Pg为硝基，且R1为氢)的式VII化合物与其中Pg1为能够在Pg和R1存在下被选择性地脱除的氨基保护基(最好为Boc)的式VIII的羧酸或其盐偶联而获得。
本发明的再一方面包括一种在以上步骤(1)、(2)和(3)中限定的方法，其中在步骤(1)中所用的式V化合物通过将其中R1如上所限定(最好是氢或苄基)的式XII化合物与其中Pg和Pg1如上所限定(最好Pg为硝基，且Pg1为Boc)的式XI的化合物偶联而获得。
最好通过从式IX化合物选择性地脱除氨基保护基Pg2而获得式VII化合物，
                       式IX
其中Pg和R1如上所限定(最好是Pg为硝基，且R1为氢或苄基，最好为氢)，而Pg2为当R1不是氢时可以在Pg和R1存在下被选择性地脱除的氨基保护基。Pg2最好是以上在Pg1方面提及的优选氨基保护基之一，更优选Pg2为Boc，Boc可以在上述的温和酸性条件下被脱除。当Pg2为Boc时，最好用甲苯磺酸、或更优选用苯磺酸将其脱除。
其中Pg1为Boc的式VIII化合物可以按下文的实施例中所述方法获得，而其它式VIII化合物可以采用类似的方法来制备。用于制备式VIII化合物的一种合适方法包括例如水解式VIIIa的酯
Figure A0181309800192
                       式VIIIa
其中Pg1如上所限定(最好是Boc)，且R为烷基例如(1-6C)烷基、或芳烷基(例如苯基(1-6C)烷基，例如苄基)(1-6C)烷基。R最好是(1-6C)烷基，更优选为(1-4C)烷基，尤其是甲基。
水解通常可以采用与上述关于式VI化合物水解所述的相似条件来进行。
在一个优选实施方案中，式VIIIa化合物的水解在使用氢氧化锂作为碱的含水碱性条件下进行。所述水解最好在0-10℃、更优选0-5℃范围的温度下进行。
式VIIIa化合物可以用已知方法例如WO 97/31023的实施例1中所述的方法、或采用WO 99/55669中所述的方法制备。或者，我们已经发现，可以采用与上述方法类似的方法，但使用替代的甲基化剂例如硫酸二甲酯，可以制备式VIIIa化合物。
式XI化合物可以例如通过水解式XIII的相应酯来获得
Figure A0181309800201
                       式XIII
其中Pg和Pg1如上所限定，且R为烷基(例如(1-6C)烷基，或优选(1-4C)烷基)或芳烷基(例如苯基(1-6C)烷基，例如苄基)。所述水解通常采用与上述关于式VI化合物水解所述的类似条件进行。
在上述用于生产式I化合物的方法中使用式IX或XI化合物和式VI化合物的一个具体优点是，这些化合物可以从同一式X原材料获得
                         式X
其中Pg、Pg2和R如上所限定。其优点是减少制备式(I)化合物所需的方法的步骤数。
在式X中，最好是Pg是硝基，Pg2为Boc，且R为甲基，因为已经意外地发现，这种化合物为晶状，因此可以以纯形式制备。可以用与以上关于式VI化合物结晶所述方法的类似方法，使这种化合物从合适的溶剂中结晶出来。用于使该化合物结晶的合适溶剂包括例如乙腈。
可以由式X化合物通过脱除Pg2并且与5-苯基戊酸偶联，获得式VI化合物。在一个优选实施方案中，所述偶联在甲醇存在下进行，更优选在甲醇和DCM的混合物中进行。最好如上所述，分离晶形的式VI化合物。
可以从式X化合物，通过水解所述酯官能团而形成一个羧酸基团，并将如此形成的化合物与式XII化合物偶联，获得式IX化合物。水解反应和偶联反应可以用与上述方法类似的方法进行。一种用于水解反应和偶联反应的优选溶剂是THF。
通过脱除Pg2、与式VIII化合物偶联并水解所述酯官能团以生成羧酸，可以从式X化合物获得式XI化合物。通常可以用与上述用于式VI化合物水解的所述方法的相似条件进行所述水解。
4-氨基苯乙酰胺(式XII，R1为H)可以例如按下文实施例中所述方法获得。用于制备4-氨基苯乙酰胺的一种优选方法包括下述步骤：
(i)在硫酸存在下用合适的醇将4-氨基苯乙酸酯化，得到4-氨基苯乙酸酯硫酸氢盐；且
(ii)使步骤(i)中的产物与氨反应。
步骤(i)中所用的醇最好是(1-4C)链烷醇，例如乙醇，或更优选为甲醇。
步骤(i)的合适反应温度低于30℃，更优选低于25℃。该方法的步骤(ii)优选在水性介质、更优选在含溶解的氯化钠的水中进行。最好将氨水加入到步骤(i)产物的水溶液中。最好在该方法的步骤(ii)之前分离出晶形的步骤(i)产物。可以让步骤(i)产物从合适溶剂中，例如从甲基·叔丁基醚中结晶。我们已经发现，这种优选方法提供高收率纯形式的4-氨基苯乙酰胺。这种优选方法是本发明的另一个方面。
其中R1为保护基例如苄基的式XII化合物，可以例如通过从式XIIa化合物中脱除氨基保护基Z来获得，其中Z是如上文对于Pg1所限定的氨基保护基(例如Boc)：
Figure A0181309800211
                     式XIIa
其中R1如上文所限定。可以采用以上对于Pg1的脱除所述的类似条件，脱除保护基Z。
式XIIa化合物可以例如通过将式XIIb化合物与其中R1如上限定的式R1NH2化合物偶联来制备：
Figure A0181309800221
                       式XIIb
其中Z如上所限定。
例如，当式XII化合物中的R1为苄基时，该化合物可以通过将4-(丁氧羰基氨基)苯乙酸与苄胺偶联、然后在酸性条件下脱除Boc基团来制备。在这些情况下，可以使用与以上关于式III和IV化合物偶联所述的类似偶联条件。用于该偶联反应的合适溶剂包括例如四氢呋喃。
式X化合物可以通过从式XIV化合物选择性脱除Pg3并且与Pg2保护的(S)-丙氨酸偶联而获得：
                       式XIV
其中Pg3为可以在Pg存在下被选择性脱除的合适的氨基保护基；且R、Pg和Pg2如上所限定。用Pg3表示的合适基团如上文关于Pg2的限定，最好是Boc。在式XIV中，最好Pg为硝基，且Pg3为Boc。正如人们会理解的，在Pg2保护的(S)-丙氨酸中，Pg2是(S)-丙氨酸中氨基的保护基。最好是Pg2和Pg3相同，更优选Pg2和Pg3都是Boc。R优选为(1-4C)烷基，更优选为甲基。
用于脱除Pg3的条件与上述关于从式V化合物中脱除Pg1所述的条件类似。在从式XIV化合物中脱除Pg3后，用于与Pg2保护的(S)-丙氨酸偶联的条件与以上关于式III和IV化合物偶联所述的条件类似。当Pg3为Boc时，最好用芳基磺酸、更优选用甲苯磺酸或尤其是苯磺酸将其脱除。
最好如上所述，分离出晶形的式X化合物。
式XIV化合物可以通过将式XV化合物或其盐与式XVI化合物或其盐偶联来获得：
   式XV                                         式XVI
其中Pg、Pg3和R如上所限定(最好Pg为硝基，Pg3为Boc，且R为甲基)。用于式XV化合物和XVI化合物偶联的合适条件与上述式III化合物和式IV化合物偶联所用的条件类似。
式XV化合物最好是叔丁酯基-(S)-精氨酰(NO2)-OH。式XVI化合物最好是丙氨酸(1-6C)烷基酯盐酸盐，更优选为丙氨酸甲酯盐酸盐。
我们已经意外地发现，当Pg为硝基，Pg3为Boc，且R为甲基时，式XIV化合物为晶状。这种化合物可以通过从合适的溶剂例如乙酸(1-6C)烷基酯如乙酸丙酯或乙酸正丁酯中结晶，而以晶形分离出。
最好是，式XIV化合物在与Pg2保护的(S)-丙氨酸偶联形成式X化合物之前，以晶形分离出来，因为这将不希望有的杂质的形成降至最低。然而，如有必要，可以将式XV化合物和XVI化合物的偶联、然后与Pg2保护的(S)-丙氨酸偶联叠缩在一起。
式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI XII和XIII的某些中间体是新型的，是本发明的其它独立方面。本发明的另外的独立方面是本文所述用于制备所述新型中间体的方法。
现在将通过以下非限制性实施例来说明本发明，在所述实施例中，除非另有说明：
(i)通过在真空下旋转蒸发进行浓缩和蒸发；
(ii)在室温下、即在18-26℃的范围内进行操作；
(iii)当给出收率时，所述收率仅用于帮助读者，不一定是通过努力地进行方法开发可获得的最大收率；
(iv)1H NMR谱用四甲基硅烷(TMS)作内标来测定，采用下述主峰命名的常规缩写、以相对于TMS的百万分之几计的化学位移(δ值)来表示：s，单峰；d，双峰；m，多重峰；t，三重峰；br，宽峰。
实施例1
(从式II化合物(Pg＝硝基；R1＝H)制备式I化合物(SEQ ID NO：1)的三氟乙酸盐)
将5-苯基戊酰-(S)-丙氨酰-(S)-精氨酰(NO2)-(S)-丙氨酰-{(S)-2-[(R)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]丙酰}-(S)-丙氨酰-(S)-精氨酰(NO2)-(S)-丙氨酰-4-氨基苯乙酰胺(式II；Pg＝硝基)(SEQ ID NO：2)(0.75g)和5％披钯碳(0.083g 60％水润湿糊料，6∶4干固体∶水)加入到玻璃压力容器中的乙酸(6ml)、水(2ml)和三氟乙酸(0.24ml)混合物中，混合物用氩气在4巴压力下吹扫3次。将混合物加热至50℃，然后用氢气在4巴下吹扫。将混合物于50℃、5.5巴压力下搅拌3.25小时。然后用氩气在4巴压力下吹扫所述压力容器3次。将反应混合物通过硅藻土水润湿垫热过滤。容器和滤饼用水(2×4ml)洗涤。合并的滤液通过蒸发浓缩，得到无色油状物。将油状物溶于甲醇(25ml)中，通过蒸发浓缩混合物。重复该步骤数次，得到无色油状物(0.92g)。将油状物溶于热甲醇(5ml)中，加入乙酸乙酯(20ml)以沉淀白色固体。通过真空过滤收集固体，并用乙酸乙酯(5ml)洗涤，得到作为二三氟乙酸盐的式I的5-苯基戊酰-(S)-丙氨酰-(S)-精氨酰-(S)-丙氨酰-{(S)-2-[(R)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]丙酰}-(S)-丙氨酰-(S)-精氨酰-(S)-丙氨酰-4-氨基苯乙酰胺(SEQ IDNO：1)(0.78g)；
1H NMR(d6-DMSO)：1.20(m，6H)，1,25(d，3H)，1.28(d，3H)，1.32(d，3H)，1.51(m，10H)，1.70(m，3H)，2.14(m，2H)，2.29(m，1H)，2.57(t，2H)，3.09(m，4H)，3.36(m，4H)，4.26(m，5H)，4.38(m，2H)，4.60(dd，1H)，7.13-7.30(m，7H)，7.50(d，2H)。通过使式I化合物的二三氟乙酸盐溶液在乙酸铵存在下通过离子交换柱，将所述式I化合物的二三氟乙酸盐转化为二乙酸盐。然后，可以用反相液相色谱纯化所得产物。
实施例2
(从式III化合物(Pg＝硝基)和式IV化合物(Pg＝硝基；；R1＝H)制备式II化合物(Pg＝硝基；R1＝H)(SEQ ID NO：2))
将{(S)-2-[(R)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]丙酰}-(S)-丙氨酰-(S)-精氨酰(NO2)-(S)-丙氨酰-4-氨基苯乙酰胺(式IV；Pg＝硝基)(5.8g)在于21℃搅拌下溶于DMF(25ml)中。将溶液冷却至-3℃至-4℃，缓慢加入N-甲基吗啉(1.5ml)，并将混合物的温度维持在-1℃和-4℃之间。沉淀出白色固体。当加入完成时，搅拌混合物，并将其温热至21℃，得到澄清的溶液。加入5-苯基戊酰-(S)-丙氨酰-(S)-精氨酰(NO2)-(S)-丙氨酸(式III；Pg＝硝基)(3.27g)和1-羟基苯并三唑一水合物(0.63g)，将混合物于21℃搅拌直至获得澄清的溶液。然后将溶液冷却至-4℃，一次性加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.48g)。将反应混合物于-4℃搅拌4.75小时。停止冷却，在7分钟内滴加水(48ml)。在10分钟内滴加丙酮(48ml)和水(48ml)的混合物，将反应混合物于21℃至25℃搅拌16小时。通过真空过滤收集沉淀的固体，用水(90ml)洗涤，然后用丙酮(2×90ml)洗涤，得到5-苯基戊酰-(S)-丙氨酰-(S)-精氨酰(NO2)-(S)-丙氨酰-{(S)-2-[(R)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]丙酰}-(S)-丙氨酰-(S)-精氨酰(NO2)-(S)-丙氨酰-4-氨基苯乙酰胺(式II；Pg＝硝基)(SEQ ID NO：2)(6.0g)；
1H NMR(d6-DMSO)：1.18(d，3H)，1.20(d，3H)，1.23(d，3H)，1.27(d，3H)，1.31(d，3H)，1.52(m，10H)，1.70(m，3H)，2.13(t，3H)，2.29(m，1H)，2.56(t，3H)，3.15(m，4H)，3.33(m，4H)，4.27(m，5H)，4.38(m，2H)，4.60(dd，1H)，7.13-7.29(m，7H)，7.51(d，2H)。
式IV化合物的制备：
将{(S)-2-[(R)-3-(N-[叔丁酯基]氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基]丙酰}-(S)-丙氨酰-(S)-精氨酰(NO2)-(S)-丙氨酰-4-氨基苯乙酰胺(式V，Pg＝硝基；Pg1＝Boc)(5.0g)于22℃至24℃、氯化氢在乙酸乙酯(90ml)中的饱和溶液中搅拌3小时。然后将氩气通过反应混合物中达30分钟。然后真空浓缩反应混合物。用乙酸乙酯研磨所得的固体，并从乙酸乙酯中蒸发，经过滤收集所述固体，得到{(S)-2-[(R)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]丙酰}-(S)-丙氨酰-(S)-精氨酰(NO2)-(S)-丙氨酰-4-氨基苯乙酰胺(式IV；Pg＝硝基)(5.92g)。
实施例3
(从式VII化合物(Pg＝硝基；R1＝H)和式VIII化合物(Pg1＝Boc)制备式V化合物(Pg＝硝基；Pg1＝Boc；R1＝H))
将(S)-丙氨酰-(S)-精氨酰(NO2)-(S)-丙氨酰-4-氨基苯乙酰胺(式VII；Pg＝硝基)(44.5g)、(S)-2-[(3R)-3-(N-[叔丁酯基]氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基]丙酸(式VIII，Pg1＝Boc)(21.14g)和1-羟基苯并三唑一水合物(5.93g)加入到乙腈(863ml)和DMF(128ml)的混合物中。将搅拌的混合物冷却至-2℃，缓慢加入N-甲基吗啉(20.2ml)。将混合物的温度升至大约0℃。将混合物再冷却至-3℃，在搅拌下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(14.16g)。将混合物于-3℃至-5℃搅拌20小时，然后浓缩，得到含细微白色沉淀的油状物。经过滤除去固体，用乙腈洗涤所述固体。合并洗涤液和滤液，在高度真空下浓缩，得到油状物(132g)。将异丁醇(860ml)加入到油状物中，混合物顺序用10％氯化钠水溶液、1.0M硫酸氢钠溶液、碳酸钠水溶液洗涤，然后再次用10％氯化钠溶液洗涤。重复该洗涤步骤，直至用氯化钠溶液洗涤的最终洗涤液的pH为7。蒸馏有机相，不时地加入异丁醇，直至蒸馏头温度达到107℃。然后使溶液通过带夹套滤器(夹套温度65℃)中的硅藻土垫过滤。将经过滤的溶液再加热至回流，得到澄清的溶液。让该溶液在搅拌下冷却至66℃，此时停止搅拌，让混合物冷却至环境温度。通过过滤收集沉淀的固体，用异丁醇洗涤并且在真空炉中于45℃干燥至恒重。如此获得-{(S)-2-[(R)-3-[N-叔丁酯基]氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]丙酰}-(S)-丙氨酰-(S)-精氨酰(NO2)-(S)-丙氨酰-4-氨基苯乙酰胺(式V，Pg＝硝基；Pg1＝Boc)(48.5g)；
1H NMR(d6-DMSO)：1.23(d，3H)，1.27(d，3H)，1.32(d，3H)，1.39(s，9H)，1.53(m，3H)，1.73(m，2H)，2.23(m，1H)，3.16(m，2H)，3.31(m，4H)，4.11(m，1H)，4.25(m，2H)，4.38(m，1H)，4.55(m，1H)，7.18(m，2H)，7.52(m，2H)。
式VII化合物的制备：
将氯化氢的乙酸乙酯(335ml)溶液加入到在冰水浴中冷却的叔丁酯基-(S)-丙氨酰-(S)-精氨酰(NO2)-(S)-丙氨酰-4-氨基苯乙酰胺(式IX，Pg＝硝基；Pg2＝Boc)(43.2g)中。将混合物在冷却下搅拌10分钟，然后让其升温至环境温度。7.5小时之后，过滤混合物，分离出的固体用乙酸乙酯(4×125ml)洗涤。然后将固体于环境温度下真空干燥16小时，得到(S)-丙氨酰-(S)-精氨酰(NO2)-(S)-丙氨酰-4-氨基苯乙酰胺(式VII；Pg＝硝基)(44.5g)，使用该化合物，而无需进一步纯化。
式VIII化合物(Pg1＝Boc)的制备：
将氢氧化钠溶液(1.88M；150ml)加入到(R)-甲硫氨酸(25.0g；0.166mol)中，然后加入叔丁醇(100ml)。将混合物冷却至0-5℃，一次性加入二碳酸二叔丁酯(41.1g)。将反应混合物温热至20℃，并搅拌4小时。使混合物冷却至0-5℃，加入2M柠檬酸水溶液(128ml)，同时保持温度低于5℃。加入二氯甲烷(250ml)，于20℃搅拌混合物15分钟。分离出上层水相，保留有机相。水相用二氯甲烷(125ml)萃取，将萃取液与保留的有机相合并。合并的有机相用水(250ml)洗涤，于常压下蒸馏直至保留250ml的体积。将溶液(该溶液含有Boc-(R)-甲硫氨酸)冷却至0-5℃，加入(S)-丙氨酸甲酯盐酸盐(25.7g)、1-羟基苯并三唑水合物(24.6g)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(35.6g)和N-甲基吗啉(35.6g)，同时将混合物的温度保持低于5℃。然后将混合物温热至20℃，并于该温度下搅拌5小时。将混合物冷却至0-5℃，加入水(100ml)，同时将温度保持低于5℃，并将混合物搅拌15分钟。分离有机相，顺序用水(150ml)、2M柠檬酸水溶液(100ml)、20％碳酸氢钠水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤。加入二氯甲烷(450ml)至有机相中，于常压下蒸馏所述混合物，直至收集100ml馏出液。将混合物(该混合物含有Boc-(R)-Met-(S)-Ala-OMe)冷却至0-5℃，一次性加入四氟硼酸三甲基氧鎓(25.1g；0.166mol)，同时将温度保持在0-5℃。让混合物在30分钟内温热至20℃，然后再搅拌4小时。加入粉状碳酸钾(325目；71.9g)，将混合物回流12小时。让混合物冷却至0-5℃，加入水(300ml)。将混合物于20℃搅拌15分钟，然后通过烧结漏斗(孔隙率为3)过滤。分离出滤液的下层有机相，用水(300ml)洗涤。于常压下蒸馏该溶液，直至收集320ml馏出液，并加入乙酸正丁酯(200ml)。将溶液于70-75℃减压浓缩，直至留下80ml浓缩液。将浓缩液冷却至40℃，加入异己烷(80ml)。将混合物冷却至20℃，然后加热至40℃，在1小时内缓慢加入额外的异己烷(320ml)。将混合物于40℃再搅拌30分钟，然后冷却至0-5℃，并搅拌1小时。通过过滤收集悬浮的晶状固体，用冷异己烷(2×50ml)洗涤，在真空炉中于50℃干燥8小时，得到(S)-2-[(R)-3-(N-叔丁酯基]氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基]丙酸甲酯(36.5g)。将所述产物(25g)的水(195ml)溶液冷却至0-5℃，在搅拌下在1小时内加入氢氧化钠的水(47％w/w；5.45ml)溶液。当加入完成时，再将反应混合物于0-5℃搅拌90分钟，然后在2小时内加入硫酸氢钾(13.67g)的水(50ml)溶液至所述冷混合物中。再经1小时后，过滤所述冷混合物。所收集的固体用小体积水洗涤，并且于40℃真空干燥，得到(S)-2-[(R)-3-(N-[叔丁酯基]氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基]丙酸(21.8g)。
式VIII化合物(Pg1＝Boc)的替代制备方法：
将6.13％w/w氢氧化钠水溶液(184.1g)加入至(R)-甲硫氨酸(25.0g；0.166mol)中，然后加入叔丁醇(92.5ml)中。将混合物冷却至0-5℃，在45分钟内分4次加入二碳酸二叔丁酯(42.2g)。将反应混合物温热至20℃并搅拌4小时。将混合物冷却至0-5℃，加入30％w/w柠檬酸水溶液(164g)，同时保持温度低于5℃。加入二氯甲烷(250ml)，将混合物于20℃搅拌15分钟。分离上层水相，保留有机相。水相用二氯甲烷(125ml)萃取，将萃取液与保留的有机相合并。合并的有机相用水(250ml)洗涤，然后用17％w/w氯化钠水溶液(300g)洗涤。于常压下蒸馏有机相，直至保留250ml的体积。将该溶液(该溶液含有Boc-(R)-甲硫氨酸)冷却至-5℃至0℃，加入N-甲基-吗啉(35.7g)，同时保持温度为-5℃至0℃。加入(S)-丙氨酸甲酯盐酸盐(25.8g)，然后加入1-羟基苯并三唑水合物(24.7g)。在1小时内分4次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36.1g)。将混合物于-5℃至0℃搅拌5小时。加入水(100ml)，同时保持温度低于5℃，将混合物搅拌15分钟。分离有机相，顺序用水(100ml)、30％w/w柠檬酸水溶液(132g)、9.1％w/w碳酸氢钠水溶液(110g)和16.7％w/w氯化钠水溶液(120g)洗涤。加入二氯甲烷(450ml)至有机相中，于常压下蒸馏混合物，直至保留500ml的体积。将混合物(该混合物含有Boc-(R)-Met-(S)-Ala-OMe)冷却至0-5℃，一次性加入四氟硼酸三甲基氧鎓(24.7g)，同时将温度保持在0-5℃。让混合物在30分钟内温热至20℃，然后再搅拌4小时。分3次加入碳酸钾(96g)，让混合物总共回流20小时。加入水(400ml)，同时保持温度＜5℃。将混合物于20℃搅拌15分钟，通过硅藻土垫(5.0g)过滤。分离滤液的下层有机相，然后用水(300ml)洗涤。于常压下蒸馏溶液，直至保留120ml的体积。加入乙酸正丁酯(385ml)，然后于100mbar下减压浓缩溶液，直至保留205ml的体积。将浓缩液冷却至60℃，加入异己烷(614ml)，同时保持温度≥55℃。将混合物冷却至0℃，然后搅拌1小时。经过滤收集悬浮的晶状固体，用冷乙酸正丁酯∶异己烷(32ml∶101ml)洗涤，然后用冷异己烷(135ml)洗涤，然后在真空炉中于50℃干燥17小时，得到(S)-2-[(R)-3-(N-[叔丁酯基]氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基]丙酸甲酯(23.7g)；
1H NMR(d6-DMSO)：1.30(d，3H)，1.40(s，9H)，1.80(m，1H)，2.25(m，1H)，3.20(m，1H)，3.30(t，1H)，3.65(s，3H)，4.10(m，1H)，4.65(m，1H)，7.10(d，1H)
将该产物(70g)的水(595ml)溶液冷却至0-5℃，在搅拌下在1小时内加入氢氧化锂一水合物(11.15g)的水(105ml)溶液。将反应混合物于0-5℃再搅拌2小时，然后在2小时内加入硫酸氢钾(37.84g)的水(140ml)溶液至所述冷混合物中。再经1小时后，过滤所述冷混合物。所收集的固体用小体积水洗涤，于40℃真空干燥，得到(S)-2-[(R)-3-(N-[叔丁酯基]氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基]丙酸(21.8g)；
1H NMR(d6-DMSO)：1.33(m，3H)，1.79(m，1H)，2.27(m，1H)，3.28(m，2H)，4.06(q，1H)，4.55(m，1H)，7.09(d，1H)。
(S)-2-[(R)-3-(N-[叔丁酯基]氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基]丙酸甲酯(式VIIIa化合物(Pg1＝Boc，R＝甲基)的替代制备方法)
步骤1.1  D-甲硫氨酸的Boc保护
向D-甲硫氨酸(25.00g，0.168mmol)中加入6.13％w/w氢氧化钠溶液(176ml，7.0相对体积)。将叔丁醇(85.0ml)加入到冷却至4℃的该反应混合物中。在45分钟内，以4个等份加入Boc酸酐(42.18g，183mmol，1.12mol eq)，同时保持批料温度低于4℃。将反应混合物温热至环境温度(22℃)，并搅拌过夜。将反应混合物冷却至3℃，加入30％w/w柠檬酸水溶液(49.05g柠檬酸，1.52mol eq，溶于115ml水中)，同时保持温度低于5℃。加入额外的柠檬酸(15.00g，71.4mmol)，以将pH降低至低于pH3。加入二氯甲烷(250ml)，将批料温热至环境温度(22℃)。搅拌15分钟之后，让批料沉降15分钟。分离并保留下层有机层。水层用二氯甲烷(125ml)萃取。将其于20℃保持15分钟，让其沉降15分钟。分离下层有机层，将其与原始有机层合并。加入水(250ml)至合并的有机相中。将混合物于20℃搅拌15分钟，让其沉降15分钟。分离下层有机相，加入盐水(50g氯化钠，2倍相对重量，溶于250ml水中，250g，10.0倍相对体积)。将批料于20℃搅拌15分钟，让其沉降15分钟。分离下层有机层，然后用62℃的浴通过常压蒸馏从440ml浓缩至250ml。加入额外的二氯甲烷(400ml)，通过常压蒸馏将有机相浓缩至140ml。含湿量为0.06％w/w。
步骤1.2：Boc-D-甲硫氨酸和丙氨酸甲酯的偶联
将得自步骤1.1的反应混合物冷却至4℃，在30分钟内均匀加入4-甲基吗啉(38.8ml，349mmol，2.10mol eq)，将温度保持＜5℃。加入丙氨酸甲酯盐酸盐(25.80g，183mmol，1.10mol eq)，然后加入HOBt.H2O(24.71g，161mmol，0.96mol eq)。在1小时内分4个等份加入EDCI.HCl(36.07g，188mmol，1.12mol eq)，同时保持温度＜5℃。于＜5℃下搅拌反应混合物大约5小时，让其缓慢温热至20℃过夜。冷却至4℃后，加入水(100ml)。于＜10℃下搅拌混合物15分钟，让其沉降15分钟。分离下层有机层，加入水(100ml)，同时保持温度于＜10℃。将混合物搅拌15分钟，让其沉降15分钟。分离下层有机层，加入30％w/w柠檬酸水溶液(38.50g柠檬酸，1.20mol eq，溶于93ml水中)，同时保持温度于＜10℃。将反应混合物搅拌15分钟，让其沉降15分钟。分离下层有机层，加入9.10％w/w碳酸氢钠水溶液(10.0g碳酸氢钠，0.71mol eq，用100ml水制备)，同时保持温度于＜10℃。将反应混合物于＜10℃下搅拌15分钟，然后让其沉降15分钟。分离下层有机层，并加入16.7％w/w盐水(20.00g氯化钠溶于100ml水中)。于＜10℃搅拌反应混合物15分钟，让其沉降15分钟。分离下层有机层，加入二氯甲烷(450ml)，通过常压蒸馏将其浓缩至430ml。水含量为0.05％w/w。
步骤1.3：Boc-D-Met-Ala-OMe的S-甲基化
向得自步骤1.2的反应溶液中加入二氯甲烷(70ml)，使用该溶液的一半继续进行反应。烧瓶用氩气吹扫，加入硫酸二甲酯(7.9ml，82.5mmols，1.20mol eq，基于二肽)。将反应混合物加热至回流(42℃)并搅拌27小时。
步骤1.4：环化
将含有得自步骤1.3的反应混合物的反应烧瓶连接于反置(reversed)迪安-斯达克装置和bleach阱。加入碳酸钾(19.02g，138mmol，2.0mol eq)，得到浆液。将反应混合物加热至回流(42℃)，在4.25小时和20小时后加入额外的碳酸钾(9.51g，69mmol，1.0mol eq)。将反应混合物冷却至3℃，加入水(200ml)，同时保持温度低于5℃。将反应混合物温热至20℃，搅拌15分钟，并让其沉降15分钟。分离下层有机层，加入水(150ml，3.3相对体积)。于20℃搅拌15分钟并让其沉降15分钟后，分离并保留下层有机层。
步骤1.5：结晶和分离
加入乙酸正丁酯(176ml)至得自步骤1.4的有机溶液中，通过高真空蒸馏(浴温75℃，压力＜100mbar)将有机相浓缩至90ml。加入异己烷(282ml)，同时保持温度≥45℃。形成一些白色固体，当将反应混合物加热至回流(62℃)，这些固体实际上全都溶解。将批料在20分钟内冷却至50℃并于50℃保持30分钟，得到晶形的标题产物的悬浮液。将批料在30分钟内冷却至4℃，将浆液过滤，并让其潮解(deliquor)。产物滤饼用预冷的(4℃)乙酸正丁酯和异己烷(19ml∶51ml)溶液置换洗涤，然后用异己烷(68ml)洗涤。产物在真空炉中于50℃干燥，得到(S)-2-[(R)-[N-叔丁酯基]氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基]丙酸甲酯(于100％强度下的产量＝16.01g(67％))。
产物通过HPLC和1H-NMR分析。
实施例4
(从式X化合物(Pg＝硝基；Pg2＝Boc；R＝甲基)制备式IX化合物(Pg＝硝基；Pg2＝Boc))
将叔丁酯基-(S)-丙氨酰-(S)-精氨酰(NO2)-(S)-丙氨酸甲酯(式X，Pg＝硝基，Pg2＝Boc，R＝甲基)(64.9g)和乙腈(380ml)的混合物冷却至16℃，在2分钟内加入1.0N氢氧化钠溶液(146.5ml)。将混合物于9-12℃保持90分钟，然后温热至18℃，并加入1.0M硫酸氢钠溶液(195ml)。加入固体氯化钠(64.9g)，分离有机层，水相用乙腈洗涤。合并有机相，加入DMF(40ml)，将混合物冷却至0-5℃。加入4-氨基苯乙酰胺(19.95g)和1-羟基苯并三唑一水合物(12.83g)，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(28.0g)。在冷却下搅拌混合物16小时，然后让其温热至环境温度。将反应混合物浓缩，得到油状物。加入异丁醇(420ml)，并过滤溶液。加入10％柠檬酸水溶液(195ml)至滤液中，然后加入固体氯化钠(50g)。分离有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，然后蒸馏直至收集105ml馏出液。让混合物冷却至环境温度，通过过滤收集固体，然后于45℃真空干燥，得到叔丁酯基-(S)-丙氨酰-(S)-精氨酰(NO2)-(S)-丙氨酰-4-氢基苯乙酰胺(式IX，Pg2＝Boc)(65.35g)；
1H NMR(d6-DMSO)：1.23(d，3H)，1.38(d，3H)，1.45(s，9H)，1.59(m，3H)，1.77(m，1H)，3.22(m，2H)，3.37(s，2H)，4.03(m，1H)，4.36(m，1H)，4.46(m，1H)，7.24(m，2H)，7.58(m，2H)。
4-氨基苯乙酰胺的制备：
(i)在搅拌下，在15分钟内分批加入4-氨基苯乙酸(22.0g)至冷的2.0-2.5M无水氯化氢的甲醇(132ml)溶液中，同时保持混合物的温度于0-10℃。然后将混合物回流1小时，通过常压蒸馏浓缩，收集72.6ml馏出液。然后将混合物冷却至50℃，加入甲基·叔丁基醚(176ml)，同时保持温度高于35℃。然后将混合物逐渐冷却至2.5℃，保持该温度达1小时。通过过滤分离出所产生的晶状产物，用甲基·叔丁基醚(2×20ml)洗涤并于50℃真空干燥，得到4-氨基苯乙酸甲酯盐酸盐(28g)；
1H NMR(d6-DMSO)：3.60(3H)，3.70(2H)，7.36(4H)。
(ii)在搅拌下，在15分钟内分批加入4-氨基苯乙酸甲酯盐酸盐(28g)至冷氨水(浓度0.91g/ml；84ml)，同时保持混合物的温度于15-25℃。然后于环境温度下搅拌混合物16小时。将混合物冷却至0-5℃，于该温度保持1小时。通过过滤分离出所产生的晶状产物，顺序用水和乙腈洗涤，然后于50℃真空干燥，得到4-氨基苯乙酰胺(16.7g)；
1H NMR(d6-DMSO)：3.16(2H)，4.85(2H)，6.49(2H)，6.90(2H)。
实施例5
(从式VI化合物(Pg＝硝基；R＝甲基)制备式III化合物(Pg＝硝基))
在搅拌下，在10分钟内加入1.0M氢氧化钠溶液(180ml)至5-苯基戊酰-(S)-丙氨酰-(S)-精氨酰(NO2)-(S)-丙氨酸甲酯(式VI，Pg＝硝基；R＝甲基)(17.75g)的乙腈(180ml)溶液中。搅拌混合物达3小时，将其冷却至0-5℃，缓慢加入浓盐酸(3.5ml)，以将混合物的pH调至2-3。让混合物的温度达到环境温度，然后加热至温和回流，然后让其冷却至50℃。分离有机相，通过蒸馏除去挥发性物质，不时地加入乙腈，直至蒸馏头温度为81℃。让反应混合物在搅拌下在2小时内冷却至环境温度。将混合物冷却至10℃，通过过滤收集沉淀的固体，用乙腈(2×15ml)洗涤，并于45℃真空干燥。将所述固体(21.8g)、水(100ml)和乙腈(100ml)的混合物加热至回流，然后让其缓慢冷却。将混合物冷却至14℃，通过过滤收集所沉淀的固体，用乙腈(2×15ml)洗涤，然后干燥，得到5-苯基戊酰-(S)-丙氨酰-(S)-精氨酰(NO2)-(S)-丙氨酸(17.3g)；
1H NMR(d6-DMSO)：1.18(d，3H)，1.27(d，3H)，1.52(m，7H)，1.70(m，1H)，2.13(t，2H)，2.55(t，2H)，3.13(m，2H)，4.18(m，1H)，4.26(m，2H)，7.17(m，3H)，7.27(m，2H)。
实施例6
(从式X化合物(Pg＝硝基；Pg2＝Boc；R＝甲基)制备式VI化合物(Pg＝硝基；R＝甲基))
将叔丁酯基-(S)-丙氨酰-(S)-精氨酰(NO2)-(S)-丙氨酸甲酯(式X，Pg2＝Boc；Pg＝硝基；R＝甲基)(79.6g)在二氯甲烷(668ml)中的混合物在搅拌冷却至0-5℃，将无水氯化氢通过该混合物中达90分钟。然后让混合物温热至环境温度。然后混合物用氩气吹扫90分钟。将混合物冷却至0-5℃，在搅拌下顺序加入N-甲基吗啉(101.4ml)、5-苯戊酸(27.4g)和1-羟基苯并三唑一水合物(27.2g)。
然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(32.4g)，将混合物的温度保持在0-5℃达15分钟，然后让其升至环境温度。将混合物搅拌16小时，加入异丁醇(417ml)，混合物用1.0M硫酸氢钠溶液(3×230ml)、碳酸钠溶液(2×210ml)和饱和氯化钠溶液(4×200ml)洗涤。浓缩有机相，加入乙酸乙酯(550ml)，再次浓缩混合物。加入额外的乙酸乙酯(550ml)，将混合物温热，然后让其冷却，此时结晶出固体。让混合物在冰水浴中冷却，通过过滤分离出晶状固体，用乙酸乙酯(2×100ml)洗涤，并于50℃真空干燥，得到5-苯基戊酰-(S)-丙氨酰-(S)-精氨酰(NO2)-(S)-丙氨酸甲酯(式VI，R＝甲基)(75.5g)；
1H NMR(d6-DMSO)：1.18(d，3H)，1.28(d，3H)，1.52(m，7H)，1.69(m，1H)，2.13(t，2H)，2.55(t，2H)，3.16(m，2H)，3.62(s，3H)，4.26(m，3H)，7.17(m，3H)，7.27(m，2H)。
叔丁酯基-(S)-丙氨酰-(S)-精氨酰(NO2)-(S)-丙氨酸甲酯(式X(Pg2＝Boc；R＝甲基))的制备：
在搅拌下加入N-甲基吗啉(34.09g)至叔丁酯基-(S)-精氨酰(NO2)-OH(61.98g)、丙氨酸甲酯盐酸盐(20.93g)和1-羟基苯并三唑水合物(10.13g)在二氯甲烷(750ml)中的混合物中。将混合物冷却至0-5℃，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36.0g)。于0-5℃搅拌混合物达3小时，然后于22℃搅拌30分钟。然后将混合物冷却至0-5℃，将无水氯化氢通入该混合物中，同时保持温度低于15℃。50分钟后，将混合物温热至22℃，并用氮气吹扫。将混合物冷却至0-5℃，然后在搅拌下在10分钟内加入N-甲基吗啉(92.9g)，同时保持反应混合物的温度低于20℃。将反应混合物冷却至10℃，加入叔丁酯基(S)-丙氨酸(28.35g)，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(28.8g)。搅拌混合物15小时，然后过滤，用二氯甲烷(50ml)洗涤滤饼。滤液用1M硫酸氢钠(3×150ml)洗涤，然后用碳酸钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，并蒸发浓缩，得到浅黄色固体。通过加热至回流，将该固体溶于乙腈(169ml)中，让溶液冷却。结晶出的产物通过过滤收集，用冷乙腈(2×55ml)洗涤，得到叔丁酯基--(S)-丙氨酰-(S)-精氨酰(NO2)-(S)-丙氨酸甲酯(59.3g)；
1H NMR(d6-DMSO)：1.17(d，3H)，1.29(d，3H)，1.37(s，9H)，1.52(m，3H)，1.68(m，1H)，3.17(m，2H)，3.62(s，3H)，3.97(m，1H)，4.28(m，2H)。
实施例7
(从式XIII化合物(Pg1＝Boc；Pg＝硝基；R＝甲基)通过式XI化合物(Pg1＝Boc；Pg＝硝基)制备式V化合物(Pg1＝Boc；Pg＝硝基；R1＝苄基))
(1)一次性加入1M氢氧化钠溶液(20ml)至式XIII化合物(Pg1＝Boc；Pg＝硝基；R＝甲基)(1.0g)在乙腈(15ml)中的浆液中，搅拌混合物16小时。一次性加入固体氯化钠(0.5g)，通过滴加1M盐酸(2.4ml)将混合物酸化至pH2。加入乙腈(5ml)，并分离有机相。水相用乙腈(2×10ml)萃取，合并有机相，得到式XI化合物(Pg1＝Boc；Pg＝硝基)的溶液。一次性加入羟基苯并三唑一水合物(0.236g)，并将混合物冷却至0-5℃。
(2)一次性加入4M氯化氢的二噁烷(7ml)溶液至N-苄基-4-(叔丁酯基氨基)苯乙酰胺(0.56g)中，搅拌混合物2小时。浓缩混合物，并将残余物保持在真空下达2小时。加入乙腈(2ml)至残余物中，将浆液冷却至0-5℃。在1分钟内滴加N-甲基吗啉(0.8ml)，并搅拌混合物5分钟。
(3)加入得自步骤(1)的冷混合物至步骤(2)的混合物中，加入水(0.5ml)，得到完全的溶液。一次性加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.465g)，于0-5℃搅拌所得的混合物2小时，然于育环境温度搅拌16小时。加入碳酸钾溶液(10％w/w；20ml)，分离有机相。水相用乙腈(2×10ml)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤，然后浓缩，得到浅黄色泡沫状物，所述泡沫状物静置时固化。如此获得了式V化合物(Pg1＝Boc；Pg＝硝基；R1＝苄基)(1.07g)。
式XIII化合物(Pg1＝Boc；Pg＝硝基；R＝甲基)的制备：
采用与实施例6中所述方法类似的方法，但用式VIII化合物(Pg1＝Boc)取代5-苯戊酸，从式X化合物获得式XIII化合物(Pg1＝Boc；Pg＝硝基；R＝甲基)。用无水氯化氢的二氯甲烷溶液将式X化合物(Pg2＝Boc；Pg＝硝基；R＝甲基)(10.81g)脱保护。混合物用氮气吹扫16小时，所得的固体在乙腈(300ml)中制成浆液。将混合物冷却至0-5℃，在1分钟内滴加N-甲基吗啉(8ml)，继续搅拌30分钟。加入1-羟基苯并三唑一水合物(2.84g)和式VIII化合物(Pg1＝Boc)(6.89g)，搅拌混合物5分钟。加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.43g)，于0-5℃搅拌所得的混合物2小时，然后于环境温度搅拌12小时。加入碳酸钾水溶液(10％w/v；300ml)，搅拌混合物10分钟。水层用乙腈(2×10ml)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，然后浓缩至约50ml。加入乙腈(100ml)，将混合物加热至回流，然后冷却至环境温度。减压过滤混合物，滤饼用乙腈(2×30ml)洗涤。固体于40℃真空下干燥，得到式XIII化合物(Pg1＝Boc；Pg＝硝基；R＝甲基)(10.6g)。
N-苄基-4-(叔丁酯基氨基)苯乙酰胺的制备
在2分钟内加入三乙胺(6.67ml)至4-(叔丁酯基氨基)苯乙酸(10.0g)和羟基苯并三唑一水合物(0.236g)的四氢呋喃(200ml)溶液中。将混合物冷却至0-5℃，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(9.17g)。搅拌混合物3分钟，滴加苄胺(4.56ml)至混合物中。于0-5℃搅拌所得的混合物1小时，然后于环境温度搅拌48小时。加入碳酸钾水溶液(10％w/v，200ml)至混合物中，然后分离的水层用THF(100ml)萃取，合并的有机萃取液用盐水(2×100ml)洗涤，然后通过真空蒸馏浓缩，直至保留大约50ml有机萃取液。加入甲苯(200ml)，通过真空蒸馏，将所得的混合物蒸发至干，留下固体。加入甲苯(250ml)至固体中，加热混合物至回流，然后让其冷却至环境温度。将混合物在冰中冷却，然后过滤。分离出的固体用甲苯(2×50ml)洗涤，然后于40℃真空干燥，得到N-苄基-4-(叔丁酯基氨基)苯乙酰胺(8.0g)。
实施例8
从式X化合物(Pg＝硝基；Pg2＝Boc；R＝甲基)制备式IX化合物(Pg＝硝基；Pg2＝Boc)[叔丁酯基-(S)-丙氨酰-(S)-精氨酰(NO2)-(S)-丙氨酰-4-氨基苯乙酰胺(式IX，Pg2＝Boc)的替代合成法]
于18℃，在10分钟内向叔丁酯基-(S)-丙氨酰-(S)-精氨酰(NO2)-(S)-丙氨酸甲酯(式X Pg＝硝基；Pg2＝Boc；R＝甲基)(101g)、水(25ml)和四氢呋喃(905ml)的混合物中加入氢氧化钠(9.57g)的水(375ml)溶液。让混合物于环境温度静置18小时。加入硫酸氢钠水合物(42g)的水(323ml)溶液。加入氯化钠(97g)，分离有机相，将其冷却至5℃。加入4-氨基苯乙酰胺(33.06g)、1-羟基苯并三唑一水合物(18.37g)和3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(44.6g)。于5℃搅拌混合物40分钟，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.0g)，继续于10-16℃搅拌2小时。加入氯化钠(160g)和水(650ml)。分离有机相。加入四氢呋喃(450ml)，然后通过常压蒸馏收集750ml馏出液。于60℃加入四氢呋喃(250ml)和丙酮(700ml)。让混合物冷却至环境温度，然后加入丙酮(300ml)。通过过滤收集固体，用丙酮(3×100ml)洗涤，然后于42℃真空干燥，得到叔丁酯基-(S)-丙氨酰-(S)-精氨酰(NO2)-(S)-丙氨酰-4-氨基苯乙酰胺(式IX，Pg2＝Boc)(60.0g)；
1H NMR(d6-DMSO)：1.23(d，3H)，1.38(d，3H)，1.45(s，9H)，1.59(m，3H)，1.77(m，1H)，3.22(m，2H)，3.37(s，2H)，4.03(m，1H)，4.36(m，1H)，4.46(m，1H)，7.24(m，2H)，7.58(m，2H)。
4-氨基苯乙酰胺的制备：
如下获得该实施例中使用的4-氨基苯乙酰胺：
(i)加入甲醇(200ml)至4-氨基苯乙酸(25.0g)中。加入硫酸(18.0ml)，同时保持温度＜20℃。然后将混合物回流1小时，通过常压蒸馏浓缩至135ml的体积。然后将混合物冷却至50℃，加入甲基·叔丁基醚(275ml)，同时保持温度高于45℃。然后将混合物逐渐冷却至0-5℃，在该温度保持1小时。通过过滤分离出所得的晶状产物，用冷甲醇∶甲基·叔丁基醚(20ml∶55ml)和冷甲基·叔丁基醚(75ml)洗涤，然后于45℃真空干燥，得到4-氨基苯乙酸甲酯硫酸氢盐(40.1g)；
1H NMR(d6-DMSO)：3.61(s，3H)，3.71(s，2H)，7.25(m，2H)，7.35(m，2H)。
(ii)加入4-氨基苯乙酸甲酯硫酸氢盐(20g)至20％w/w氯化钠水溶液(37.5g)中。加入含溶解的氯化钠(7.5g)的氨水(浓度0.88g/ml 50ml)，同时保持温度为15-25℃。然后于22℃搅拌混合物16小时。将混合物冷却至0-5℃，于该温度保持1小时。通过过滤分离出所得的晶状产物，用水(2×20ml)洗涤，然后于45℃真空干燥，得到4-氨基苯乙酰胺(7.2g)；
1H NMR(d6-DMSO)：3.16(2H)，4.85(2H)，6.49(2H)，6.90(2H)。
实施例9
(从式X化合物(Pg＝硝基；Pg2＝Boc；R＝甲基)制备式VI化合物(Pg＝硝基；R＝甲基))
如下获得5-苯基戊酰-(S)-丙氨酰-(S)-精氨酰(NO2)-(S)-丙氨酸甲酯(式VI，Pg＝硝基；R＝甲基)：
加入叔丁酯基-(S)-丙氨酰-(S)-精氨酰(NO2)-(S)-丙氨酸甲酯(60.0g)至苯磺酸(33.89g)和二氯甲烷(600ml)的无水溶液中。加入甲醇(150ml)，于回流下加热搅拌的混合物21小时。将混合物冷却至-5℃，加入NMM(28.0ml)，然后加入5-苯戊酸(30.26g)和1-羟基苯并三唑水合物(9.89g)，同时保持温度于-5℃。加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(33.74g)的甲醇(60ml)溶液，同时保持温度于-5℃，然后于-5℃搅拌混合物12小时。将混合物加热至20℃，用氯化钠(10.3g)的水(206ml)溶液洗涤。分离的有机相用氯化钠(10.3g)在水(206ml)和甲醇(82ml)中的溶液洗涤。将分离的有机相加热至回流，收集350ml馏出液。加入乙腈(675ml)，将溶液加热至回流，收集400ml馏出液，然后让混合物冷却，通过过滤分离出晶状固体，用乙腈(70ml)洗涤，然后于40℃真空干燥，得到5-苯基戊酰(S)-丙氨酰-(S)-精氨酰(NO2)-(S)-丙氨酸甲酯(53.25g)；
1H NMR(d6-DMSO)：1.18(d，3H)，1.28(d，3H)，1.52(m，7H)，1.69(m，1H)，2.13(t，2H)，2.55(t，2H)，3.16(m，2H)，3.62(s，3H)，4.26(m，3H)，7.17(m，3H)，7.27(m，2H)。
叔丁酯基-(S)-丙氨酰-(S)-精氨酰(NO2)-(s)-丙氨酸甲酯(式X，Pg2＝Boc；Pg＝硝基；R＝甲基)的制备：
加入叔丁酯基-(S)-精氨酰(NO2)-(S)-丙氨酸甲酯(式XIV，Pg＝硝基；Pg3＝Boc；R＝甲基)(46.91g)至苯磺酸(22.15g)和二氯甲烷(750ml)的无水溶液中。将搅拌的混合物加热至回流达6小时。将混合物冷却至-5℃，加入NMM(19.3ml)，然后加入叔丁酯基-(S)-丙氨酸(21.95g)、1-羟基苯并三唑水合物(7.29g)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(24.54g)，同时保持温度于-5℃。于-5℃搅拌混合物12小时，然后加热至20℃，用氯化钠(8.4g)的水(168ml)溶液洗涤2次。将分离的有机相加热至回流，收集660ml馏出液。加入乙腈(540ml)，将溶液加热至回流，收集280ml馏出液，然后让混合物冷却，通过过滤分离晶状固体，用乙腈(50ml)洗涤，并于50℃真空干燥，得到叔丁酯基-(S)-丙氨酰-(S)-精氨酰(NO2)-(S)-丙氨酸甲酯(45.09g)；
1H NMR(d6-DMSO)：1.17(d，3H)，1.29(d，3H)，1.37(s，9H)，1.52(m，3H)，1.68(m，1H)，3.17(m，2H)，3.62(s，3H)，3.97(m，1H)，4.28(m，2H)。
叔丁酯基-(S)-精氨酰(NO2)-(S)-丙氨酸甲酯(式(XIV)，Pg2＝Boc；Pg＝硝基；R＝甲基)的制备：
将丙氨酸甲酯盐酸盐(30.61g)在二氯甲烷(950ml)中的搅拌混合物冷却至-5℃，加入NMM(54.2ml)，同时保持温度在-5℃。加入叔丁酯基-(S)-精氨酰(NO2)-OH(式XV，Pg＝硝基，Pg3＝Boc)(70.0g)、1-羟基苯并三唑水合物(16.78g)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(52.61g)，同时保持温度在-5℃。于-5℃搅拌混合物12小时，然后将其加热至20℃，加入乙酸正丁酯(12.6ml)。混合物用水(225ml)洗涤2次，将分离的有机相加热至回流，直至收集600ml馏出液。加入乙酸正丁酯(700ml)，减压蒸馏溶液，直至收集530ml馏出液。让混合物冷却至22℃，通过过滤分离晶状固体，用乙酸正丁酯(140ml)洗涤，并于40℃真空干燥，得到叔丁酯基-(S)-精氨酰(NO2)-(S)-丙氨酸甲酯(80.1g)；
1H NMR(d6-DMSO)：1.29(d，3H)，1.38(s，9H)，1.52(m，3H)，1.63(m，1H)，3.15(m，2H)，3.62(s，3H)，3.96(m，1H)，4.27(m，1H)。
实施例10 从式V化合物(Pg1＝Boc；Pg＝硝基；R1＝苄基)制备式I化合物
可以采用与实施例2所述方法类似的方法，将按照实施例7制备的式V化合物(Pg1＝Boc；Pg＝硝基；R1＝苄基)转化为式IV化合物(Pg＝硝基；R1＝苄基)，并且与式III化合物(Pg＝硝基)偶联。然后采用与实施例1中所述方法类似的方法，通过在Pd/C催化剂存在下进行催化氢化，可以将所得的式II化合物(Pg＝硝基；R1＝苄基)转化为式I化合物的盐。
                       序列表
<110>阿斯特拉曾尼卡有限公司(AstraZeneca AB)
<120>化学方法
<130>MAN
<140>
<141>
<160>2
<170>PatentIn Ver.2.1
<210>1
<211>6
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：具有经修饰残基的肽
<220>
<221>经修饰的残基
<222>(1)
<223>5-苯戊酰-Ala
<220>
<221>经修饰的残基
<222>(4)
<223>[(S)-2-((R)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰]-Ala
<220>
<221>经修饰的残基
<222>(6)
<223>Ala-4-氨基苯乙酰胺
<400>1
Xaa Arg Ala Xaa Ala Xaa
  1               5
<210>
<211>6
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列的描述：具有经修饰残基的肽
<220>
<221>经修饰的残基
<222>(1)
<223>5-苯戊酰-Ala
<220>
<221>经修饰的残基
<222>(2)
<223>硝基-Arg
<220>
<221>经修饰的残基
<222>(4)
<223>[(S)-2-((R)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰]-Ala
<220>
<221>经修饰的残基
<222>(5)
<223>硝基-Arg
<220>
<221>经修饰的残基
<222>(6)
<223>Ala-4-氨基苯乙酰胺
<400>2
Xaa Xaa Ala Xaa Xaa Xaa
  1               5

Claims (35)

1.一种生产式I化合物的盐的方法：
Figure A018130980002C1
                            式I
所述方法包括将式II化合物或其盐脱保护：
Figure A018130980002C2
                            式II
其中：
每个Pg独立地为精氨酸保护基；和
R1为氢或乙酰胺部分氨基的保护基。
2.一种权利要求1的方法，其中所述两个精氨酰残基上的保护基Pg是相同的。
3.一种权利要求1或权利要求2的方法，其中保护基Pg为硝基，并且R1为氢。
4.一种权利要求3的方法，其中在式II中保护精氨酰残基的硝基通过化学还原而脱除。
5.一种权利要求4方法，其中所述化学还原为在溶剂或溶剂混合物存在下进行的催化氢化。
6.一种权利要求5的方法，其中所述催化氢化在含有比乙酸更强的第二种酸的乙酸水溶液中进行。
7.一种依照任一前述权利要求的方法，其中式II化合物或其盐用包括下述步骤的方法生产：将式III的羧酸或其盐
                            式III
与式IV的胺偶联：
                            式IV
其中R1和每个Pg如权利要求1中所限定。
8.一种权利要求7的方法，其中所述式IV化合物通过包括下述步骤的方法制备：从式V化合物脱除氨基保护基Pg1：
Figure A018130980003C3
                            式V
其中：
Pg和R1  如权利要求1中所限定；和
Pg1     为当R1不是氢时可以在Pg和R1存在下被选择性脱除的
         氨基保护基。
9.一种权利要求8的方法，其中所述式V化合物通过包括下述步骤的方法制备：将其中Pg和R1如权利要求1所限定的式VII化合物：
Figure A018130980004C1
                            式VII
与式VIII的羧酸或其盐偶联：
                            式VIII
其中Pg1为氨基保护基。
10.一种权利要求9的方法，其中所述式VII化合物通过包括下述步骤的方法制备：从式IX化合物选择性地脱除氨基保护基Pg2：
Figure A018130980004C3
                            式IX
其中：
Pg和R1 如权利要求9中所限定；和
Pg2    为当R1不是氢时可以在Pg和R1存在下被选择性脱除的
        氨基保护基。
11.一种权利要求10的方法，其中所述式IX化合物通过包括下述步骤的方法制备：
(a)水解式X化合物的酯官能团，形成羧酸基团：
Figure A018130980005C1
                            式X
其中Pg和Pg2如权利要求10中所限定，且R为烷基或芳烷基；和
(b)将步骤(a)的产物与式XII化合物偶联
Figure A018130980005C2
                            式XII
其中R1为氢或乙酰胺部分氨基的保护基。
12.一种权利要求8的方法，其中所述式(V)化合物通过包括下述步骤的方法制备：将式XI化合物：
                            式XI
其中Pg和Pg1如权利要求8所限定，与式XII化合物偶联：
Figure A018130980006C2
                            式XII
其中R1为氢或保护基。
13.一种权利要求12的方法，其中所述式XI化合物通过包括水解式XIII的酯的方法制备：
                            式XIII
其中：
R      为烷基或芳烷基；
Pg1   为当R1不是氢时可以在Pg和R1存在下被选择性脱除的氨
       基保护基；和
Pg    为精氨酸保护基。
14.一种权利要求13的方法，其中所述式XIII化合物通过包括下述步骤的方法从权利要求11中限定的式X化合物获得：
(a)从式X化合物脱除Pg2；和
(b)将步骤(a)的产物与权利要求9中限定的式VIII化合物偶联。
15.一种权利要求7的方法，其中所述式III化合物或其盐通过包括水解式VI的酯的方法制备：
                            式VI
其中：
R     为烷基或芳烷基；和
Pg    如权利要求7中所限定。
16.一种权利要求15的方法，其中式VI化合物通过包括下述步骤的方法制备：
(a)从权利要求11中限定的式X化合物脱除Pg2；和
(b)将步骤(a)的产物与5-苯戊酸偶联。
17.一种权利要求7的方法，其中所述式III化合物和式IV化合物都衍生于权利要求11中限定的式X化合物。
18.如权利要求1中限定的式II化合物。
19.如权利要求7中限定的式III化合物。
20.如权利要求7中限定的式IV化合物。
21.如权利要求8中限定的式V化合物。
22.如权利要求15中限定的式VI化合物。
23.如权利要求9中限定的式VII化合物。
24.化合物(S)-2-[(R)-3-(N-[叔丁酯基]氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基]丙酸。
25.如权利要求10中限定的式IX化合物。
26.如权利要求11中限定的式X化合物。
27.如权利要求12中限定的式XI化合物。
28.式XIIa化合物
                            式XIIa
其中R1为乙酰胺部分氨基的保护基；和
Z1为H或氨基保护基。
29.如权利要求13中限定的式XIII化合物。
30.一种制备权利要求11中限定的式X化合物的方法，所述方法包括从式XIV化合物选择性地脱除Pg3并且与Pg2保护的(S)-丙氨酸偶联而获得：
                            式XIV
其中
Pg3 为在Pg存在下可以被选择性地脱除的氨基保护基；
Pg2 为氨基保护基；
Pg   为精氨酸保护基；和
R    为烷基或芳烷基。
31.一种权利要求30的方法，其中所述式XIV化合物通过包括将式XV化合物或其盐与式XVI化合物或其盐偶联的方法制备：
式XV                        式XVI
其中Pg、Pg3和R如权利要求30中所限定。
32.一种制备权利要求9中限定的式VIII化合物的方法，所述方法包括水解式VIIIa的酯
Figure A018130980009C2
                            VIIIa
其中Pg1如权利要求9中所限定；且R为烷基或芳烷基。
33.一种权利要求32的方法，其中所述水解在用氢氧化锂作为碱的含水碱性条件下进行。
34.一种制备4-氨基苯乙酰胺的方法，所述方法包括下述步骤：
(i)在硫酸存在下用合适的醇酯化4-氨基苯乙酸，得到4-氨基苯乙酸酯硫酸氢盐；和
(ii)使步骤(i)的产物与氨反应。
35.一种生产权利要求1中限定的式II化合物或其盐的方法，所述方法包括将式III的羧酸或其盐
Figure A018130980010C1
                            式III
与式IV的胺偶联
                            式IV
其中Pg和R1如权利要求1中所限定。
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