CN101880284A - 一种埃博霉素b-内酰胺衍生物化学的合成方法 - Google Patents
一种埃博霉素b-内酰胺衍生物化学的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101880284A CN101880284A CN 201010227774 CN201010227774A CN101880284A CN 101880284 A CN101880284 A CN 101880284A CN 201010227774 CN201010227774 CN 201010227774 CN 201010227774 A CN201010227774 A CN 201010227774A CN 101880284 A CN101880284 A CN 101880284A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- time
- thf
- tetrahydrofuran
- epothilone
- lactam
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
本发明公开了一种埃博霉素B-内酰胺衍生物合成方法，它包括以下步骤：它采用埃博霉素B、叠氮钠作为起始原料，选择催化剂，进行开环氮化反应生成氮酸，再进行水解反应，生成氨基酸，再进行环合反应生成埃博霉素B内酰胺衍生物。本发明可以有效地化学合成埃博霉素B-内酰胺衍生物。
Description
技术领域
本发明涉及一种埃博霉素B-内酰胺衍生物化学的合成方法。
背景技术
埃博霉素(epothilone)是一类大环内酯类化合物，由德国国家生物技术中心(GBF)的G.Hö，fle等人于1993年首次报道。从粘细菌亚目的纤维堆囊菌菌株发酵液中可以分离埃博霉素，其主要组分为Epothilone A和B，1995年，默克研究院的D.M.Bollag等在大规模筛选微管抑制剂时发现一株纤维堆囊菌SMP 44的发酵提取物具有抑制微管解聚的活性，经分析鉴定该活性组份为埃博霉素(epothilone)A和B，它与紫杉醇具有相同的抑制肿瘤细胞生长的作用机制，并且对多重耐药肿瘤细胞和耐紫杉醇的肿瘤细胞均表现强大的抗癌活性。但是还没有化学合成埃博霉素B-内酰胺衍生物的方法。
发明内容
本发明提供了一种埃博霉素B-内酰胺衍生物化学的合成方法，它可以有效地化学合成埃博霉素B-内酰胺衍生物。
本发明采用了以下技术方案：一种埃博霉素B-内酰胺衍生物合成方法，它包括以下步骤：步骤一，开环氮化反应：在氮气保护下，在反应釜中投入四氢呋喃和水的混合液、埃博霉素B和催化剂，然后再分批投入叠氮钠进行搅拌，慢慢升温，当反应溶液变成黄色后依次采用乙酸乙酯萃取、有机相用饱和盐水洗涤和无水硫酸钠干燥后得到氮酸；步骤二，水解反应：在氩气的保护下，在反应釜中投入四氢呋喃、步骤一得到的氮酸和三苯膦进行第一次搅拌和升温，然后进行第一次冷却，冷却后再滴加氢氧化铵，滴加后再进行第二次升温搅拌，然后再进行第二次冷却至室温，最后再用乙酸乙酯进行萃取，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到氨基酸；步骤三，环合反应：在氩气的保护下，在反应釜中投入四氢呋喃和步骤二得到的氨基酸，接着再投入碳酸钠后降温，然后温度控制在零度以下后缓慢地滴加二苯基磷酰基叠氮化物，保温搅拌，配置25％的磷酸二氢钠溶液，将磷酸二氢钠溶液冷却后加入反应釜中与四氢呋喃、氨基酸和碳酸钠混合搅拌，然后加入乙酸乙酯进行萃取，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到埃博霉素B内酰胺衍生物；步骤四，纯化：在反应釜中将埃博霉素B内酰胺衍生物溶解在四氢呋喃中，依次用饱和盐水清洗搅拌，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥以及减压浓缩，最后通过两次纯化过程得到纯的埃博霉素B内酰胺衍生物。
所述的步骤一种四氢呋喃和水的混合液为800ml，四氢呋喃和水的体积比为9∶1，埃博霉素B为25g，叠氮钠为4.76g，催化剂为四(三苯基膦)合钯，催化剂的重量为3.5g，在投入叠氮钠后进行搅拌的时间为7小时，在搅拌的过程中跟踪TLC∶EtOAc/MSO＝1∶2，慢慢升温至60℃，在萃取时进行三次萃取，每次采用250ml的乙酸乙酯进行萃取；在洗涤时进行2次洗涤，每次采用200ml的有机相用饱和盐水进行洗涤，最后得到的氮酸为17.1g。所述的步骤二中反应釜中投入四氢呋喃为500ml、氮酸17.1g和三苯膦16.3g，第一次搅拌的时间为18小时，升高的温度为50℃，然后第一次冷却的温度为10℃以下，滴加氢氧化铵时的温度为10℃以下，氢氧化铵为25％的氢氧化铵，氢氧化铵的容量为150ml，第二次升温至50℃，搅拌的时间为6小时，在萃取时进行三次萃取，每次采用300ml的乙酸乙酯进行萃取；在洗涤时进行2次洗涤，每次采用200ml的有机相用饱和盐水进行洗涤，最后得到的氨基酸为12.5g。所述的步骤三中四氢呋喃为500ml和氨基酸12.5g，碳酸钠为15g，二苯基磷酰基叠氮化物为20ml，保温搅拌的时间为24小时，磷酸二氢钠溶液为200ml，磷酸二氢钠溶液冷却的温度0-3℃，磷酸二氢钠溶液与四氢呋喃、氨基酸和碳酸钠混合搅拌的时间为2小时，乙酸乙酯的温度为0-3℃在萃取时进行三次萃取，每次采用500ml的乙酸乙酯进行萃取，最后得到的埃博霉素B内酰胺衍生物为5.6g。所述的步骤四中埃博霉素B内酰胺衍生物为5.6g，四氢呋喃为300ml，饱和盐水为200ml，饱和盐水清洗搅拌的时间为20分钟，在萃取时进行三次萃取，每次采用250ml的乙酸乙酯进行萃取，两次纯化的过程为：第一次色谱纯化，色谱纯化在10*60cm的二氧化硅上采用3-5％甲醇-氯仿进行梯度洗脱，第二次为制备型HPLC纯化，它采用6-55％甲醇-氯仿梯度洗脱，最后得到纯埃博霉素B内酰胺衍生物4.8g。
本发明具有以下有益效果：本发明采用化学合成的方法制备埃博霉素B-内酰胺衍生物，不但制备过程简单，而且节约成本，同时制备的埃博霉素B-内酰胺衍生物可以抑制肿瘤细胞生长的作用机制，并且对多重耐药肿瘤细胞和耐紫杉醇的肿瘤细胞均表现强大的抗癌活性。
具体实施方式
本发明提供了一种埃博霉素B-内酰胺衍生物化学的合成方法，它包括以下步骤：步骤一，开环氮化反应：在氮气保护下，反应釜中投入800ml混合液(四氢呋喃∶水＝9∶1)、埃博霉素B25g(5.76mmol)和3.5g(0.35mmol)四(三苯基膦)合钯，分批投入4.76g(8.64mmol)叠氮钠，在搅拌下，慢慢升温至60℃，搅拌7个小时，在搅拌的过程中跟踪TLC∶EtOAc/MSO＝1∶2，使得反应状态为溶液变成黄色，再用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯分3次，每次250ml进行萃取，有机相用饱和盐水洗涤，洗涤时进行2次，每次采用200ml有机相用饱和盐水进行洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到氮酸17.1g；步骤二，水解反应：在氩气保护下，反应釜中投入四氢呋喃500ml、一步得的氮酸17.1g和三苯膦16.3g，搅拌升温至50℃，搅拌18小时，再冷却至10℃以下，滴加25％氢氧化铵溶液150ml，温度控制在10℃以下，滴加完毕，再升温至50℃，搅拌6个小时后，冷却至室温，再用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯分3次，每次100ml进行萃取，有机相用饱和盐水洗涤，洗涤时进行2次，每次采用200ml有机相用饱和盐水进行洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩。得到氨基酸12.5g；步骤三，环合反应：在氩气保护下，反应釜中投入四氢呋喃500ml、二步得到的氨基酸12.5g搅拌，再投入15g碳酸钠，降温至0℃。缓慢滴加二苯基磷酰基叠氮化物20ml(8.5mmol)，温度控制在0℃以下，保温搅拌24小时。配制25％磷酸二氢钠溶液200ml，冷却至0-3℃，加入到反应釜中，继续搅拌2小时。加入0-3℃乙酸乙酯进行萃取，乙酸乙酯分3次，每次500ml进行萃取，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到5.6g埃博霉素B内酰胺衍生物；步骤四，纯化：在反应釜中投入第三步得的5.6g埃博霉素B内酰胺衍生物溶解在四氢呋喃300ml中，用饱和盐水200ml清洗搅拌20分钟清洗，乙酸乙酯进行萃取，乙酸乙酯分3次，每次250ml进行萃取，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，第一次色谱纯化，色谱纯化在10*60cm的二氧化硅上采用3-5％甲醇-氯仿进行梯度洗脱，第二次为制备型HPLC纯化，它采用5-50％甲醇-氯仿梯度洗脱，最后得到纯埃博霉素D内酰胺衍生物4.8g。
Claims (5)
1.一种埃博霉素B-内酰胺衍生物合成方法，它包括以下步骤：
步骤一，开环氮化反应：在氮气保护下，在反应釜中投入四氢呋喃和水的混合液、埃博霉素B和催化剂，然后再分批投入叠氮钠进行搅拌，慢慢升温，当反应溶液变成黄色后依次采用乙酸乙酯萃取、有机相用饱和盐水洗涤和无水硫酸钠干燥后得到氮酸；
步骤二，水解反应：在氩气的保护下，在反应釜中投入四氢呋喃、步骤一得到的氮酸和三苯膦进行第一次搅拌和升温，然后进行第一次冷却，冷却后再滴加氢氧化铵，滴加后再进行第二次升温搅拌，然后再进行第二次冷却至室温，最后再用乙酸乙酯进行萃取，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到氨基酸；
步骤三，环合反应：在氩气的保护下，在反应釜中投入四氢呋喃和步骤二得到的氨基酸，接着再投入碳酸钠后降温，然后温度控制在零度以下后缓慢地滴加二苯基磷酰基叠氮化物，保温搅拌，配置25％的磷酸二氢钠溶液，将磷酸二氢钠溶液冷却后加入反应釜中与四氢呋喃、氨基酸和碳酸钠混合搅拌，然后加入乙酸乙酯进行萃取，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到埃博霉素B内酰胺衍生物；
步骤四，纯化：在反应釜中将埃博霉素B内酰胺衍生物溶解在四氢呋喃中，依次用饱和盐水清洗搅拌，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥以及减压浓缩，最后通过两次纯化过程得到纯的埃博霉素B内酰胺衍生物。
2.根据权利要求1所述的埃博霉素B-内酰胺衍生物合成方法，其特征是所述的步骤一种四氢呋喃和水的混合液为800ml，四氢呋喃和水的体积比为9∶1，埃博霉素B为25g，叠氮钠为4.76g，催化剂为四(三苯基膦)合钯，催化剂的重量为3.5g，在投入叠氮钠后进行搅拌的时间为7小时，在搅拌的过程中跟踪TLC∶EtOAc/MSO＝1∶2，慢慢升温至60℃，在萃取时进行三次萃取，每次采用250ml的乙酸乙酯进行萃取；在洗涤时进行2次洗涤，每次采用200ml的有机相用饱和盐水进行洗涤，最后得到的氮酸为17.1g。
3.根据权利要求1所述的埃博霉素B-内酰胺衍生物合成方法，其特征是所述的步骤二中反应釜中投入四氢呋喃为500ml、氮酸17.1g和三苯膦16.3g，第一次搅拌的时间为18小时，升高的温度为50℃，然后第一次冷却的温度为10℃以下，滴加氢氧化铵时的温度为10℃以下，氢氧化铵为25％的氢氧化铵，氢氧化铵的容量为150ml，第二次升温至50℃，搅拌的时间为6小时，在萃取时进行三次萃取，每次采用300ml的乙酸乙酯进行萃取；在洗涤时进行2次洗涤，每次采用200ml的有机相用饱和盐水进行洗涤，最后得到的氨基酸为12.5g。
4.根据权利要求1所述的埃博霉素B-内酰胺衍生物合成方法，其特征是所述的步骤三中四氢呋喃为500ml和氨基酸12.5g，碳酸钠为15g，二苯基磷酰基叠氮化物为20ml，保温搅拌的时间为24小时，磷酸二氢钠溶液为200ml，磷酸二氢钠溶液冷却的温度0-3℃，磷酸二氢钠溶液与四氢呋喃、氨基酸和碳酸钠混合搅拌的时间为2小时，乙酸乙酯的温度为0-3℃在萃取时进行三次萃取，每次采用500ml的乙酸乙酯进行萃取，最后得到的埃博霉素B内酰胺衍生物为5.6g。
5.根据权利要求1所述的埃博霉素B-内酰胺衍生物合成方法，其特征是所述的步骤四中埃博霉素B内酰胺衍生物为5.6g，四氢呋喃为300ml，饱和盐水为200ml，饱和盐水清洗搅拌的时间为20分钟，在萃取时进行三次萃取，每次采用250ml的乙酸乙酯进行萃取，两次纯化的过程为：第一次色谱纯化，色谱纯化在10*60cm的二氧化硅上采用3-5％甲醇-氯仿进行梯度洗脱，第二次为制备型HPLC纯化，它采用6-55％甲醇-氯仿梯度洗脱，最后得到纯埃博霉素B内酰胺衍生物4.8g。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201010227774 CN101880284A (zh) | 2010-07-16 | 2010-07-16 | 一种埃博霉素b-内酰胺衍生物化学的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201010227774 CN101880284A (zh) | 2010-07-16 | 2010-07-16 | 一种埃博霉素b-内酰胺衍生物化学的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101880284A true CN101880284A (zh) | 2010-11-10 |
Family
ID=43052446
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201010227774 Pending CN101880284A (zh) | 2010-07-16 | 2010-07-16 | 一种埃博霉素b-内酰胺衍生物化学的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101880284A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103936748A (zh) * | 2014-05-08 | 2014-07-23 | 成都摩尔生物医药有限公司 | 一种埃博霉素b内酰胺衍生物的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1554659A (zh) * | 2003-12-25 | 2004-12-15 | 阎家麒 | 天然产物埃坡西龙b内酰胺衍生物的合成方法 |
-
2010
- 2010-07-16 CN CN 201010227774 patent/CN101880284A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1554659A (zh) * | 2003-12-25 | 2004-12-15 | 阎家麒 | 天然产物埃坡西龙b内酰胺衍生物的合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 《J. Am. Chem. Soc.》 20000826 Robert M. Borzilleri, et al. A Novel Application of a Pd(0)-Catalyzed Nucleophilic Substitution Reaction to the Regio- and Stereoselective Synthesis of Lactam Analogues of the Epothilone Natural Products 8890-8897 1-5 第122卷, 第37期 2 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103936748A (zh) * | 2014-05-08 | 2014-07-23 | 成都摩尔生物医药有限公司 | 一种埃博霉素b内酰胺衍生物的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DeShong et al. | Stereoselection in acyclic systems. The synthesis of amino sugars via nitrone cycloadditions | |
| Still et al. | Macrocyclic stereocontrol. Total synthesis of (.+-.)-3-deoxyrosaranolide | |
| CN104496952B (zh) | 一种达格列净的合成方法 | |
| CN104710486A (zh) | 一种列净类药物的合成方法 | |
| CN106432030A (zh) | 布瓦西坦的一种制备方法 | |
| CN101712645B (zh) | 一种(2r,4r)-4-甲基-2-哌啶甲酸的制备方法 | |
| CN107311907A (zh) | 一种维格列汀异构体杂质的制备方法 | |
| CN106117192A (zh) | 一种恩格列净的合成方法 | |
| CN106365986A (zh) | 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途 | |
| Knapp et al. | Addition of trialkylaluminum reagents to glyconolactones. Synthesis of 1-C-methyl GlcNAc oxazoline and thiazoline | |
| CN106083803B (zh) | 一种海洋天然产物Puupehedione的合成方法 | |
| CN109761913A (zh) | 一种有机金属钯催化合成elagolix中间体的方法 | |
| Jarosz | Stereoselective reduction of higher sugar enones with zinc borohydride | |
| CN101880284A (zh) | 一种埃博霉素b-内酰胺衍生物化学的合成方法 | |
| CN103694223B (zh) | 一种一锅法制备埃索美拉唑镁的方法 | |
| CN102725301B (zh) | 用于制造和纯化托吡酯的方法 | |
| CN105712919A (zh) | 酰胺缩合剂在维格列汀合成方法中的应用 | |
| CN107641080B (zh) | 一种含螺环结构的二氢萘酮类衍生物及其制备方法 | |
| CN107540575B (zh) | 一种西他列汀中间体的制备方法 | |
| CN107513047A (zh) | 微波辅助法合成头孢他啶侧链酸活性酯的绿色工艺 | |
| CN102617503B (zh) | (s)-3-吗啉基羧酸的合成方法 | |
| CN106117204B (zh) | 雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)‑2‑Boc‑2‑氮杂双环[2.2.1]戊烷‑3‑羧酸的制备方法 | |
| CN104987325B (zh) | 一种伏立康唑的制备方法 | |
| CN110041161A (zh) | (3r)-2,4-二碘代-3-甲基丁-1-烯化合物及其制备方法和应用 | |
| CN104628740B (zh) | 一种化学合成及纯化莫西克汀的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20101110 |