CN103889989A - 稠合杂环衍生物及其制药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了可用作预防或治疗与异常血清尿酸水平等相关的疾病的药剂的化合物。本发明涉及由下式（I）表示的稠合杂环衍生物或其前体药物或其可药用盐，所述稠合杂环衍生物具有黄嘌呤氧化酶抑制活性，并可用作与血清尿酸水平异常相关的疾病的预防或治疗的药剂。在式（I）中，环U表示C6-10芳基等；R1独立地表示氢原子、羟基、C1-6烷基等；m表示1至2的整数；环Q表示5元杂芳基；n表示1至3的整数；R2独立地表示氢原子、卤原子、C1-6烷基等。

Description

稠合杂环衍生物及其制药用途
技术领域
本发明涉及可用作药物的稠合杂环衍生物。
更具体来说，本发明涉及具有黄嘌呤氧化酶抑制活性，并可用作预防或治疗与血清尿酸水平异常相关的疾病的药剂的稠合杂环衍生物或其前体药物或其可药用盐。
背景技术
在人类中，尿酸是嘌呤代谢的终产物。与人类不同，在许多哺乳动物中，尿酸被肝脏中的尿酸氧化酶（尿酸酶）进一步分解成尿囊素，其通过肾脏排泄。在人类中，尿酸排泄的主要途径是肾脏，其中接近三分之二的尿酸在尿液中排泄。其余的在粪便中排泄。当发生尿酸生成过量或排泄降低时，引起高尿酸血症。高尿酸血症被分类为尿酸生成过量型、尿酸低排泄型和混合型高尿酸血症。高尿酸血症的这种分类在临床上是重要的。为了降低治疗剂的副作用，根据每种类型来选择治疗剂（例如参见非专利参考文献1）。
在尿酸生成过量型的高尿酸血症中，尿酸的尿排泄增加，并且当使用尿酸促排药物进一步增加尿酸的尿排泄时，可能发生尿石症的并发症。因此，原则上在尿酸生成过量型中使用别嘌呤醇这种尿酸生成抑制剂（或者有时被称为尿酸合成抑制剂，在后文中被称为“尿酸生成抑制剂”）。尿酸从源自于饮食和内源合成的嘌呤体，最终通过用黄嘌呤氧化酶氧化黄嘌呤而产生。别嘌呤醇作为在医疗实践中使用的黄嘌呤氧化酶抑制剂和尿酸生成抑制剂而被开发。然而，尽管别嘌呤醇据报道在高尿酸血症和由其引起的各种疾病中有效，但也已报道了严重的副作用例如中毒综合征（超敏性脉管炎）、史-约综合征、剥脱性皮炎、再生障碍性贫血、肝功能异常等（例如参见非专利参考文献2）。作为原因之一，已指出别嘌呤醇具有类似核酸的结构并抑制嘧啶代谢途径（例如参见非专利参考文献3）。
另一方面，在尿酸低排泄型高尿酸血症中，尿酸排泄降低。已报道，当使用被代谢成以与尿酸相同的机制通过肾脏排泄的羟嘌呤醇的别嘌呤醇时，羟嘌呤醇的排泄也减少，并且这使得肝障碍的发病率增加（例如参见专利参考文献4）。因此，原则上，在尿酸低排泄型中使用尿酸促排药物例如丙磺舒、苯溴马隆等。然而，这些尿酸促排药物也产生副作用例如胃肠障碍、尿石症等。具体来说，已知在特异体质患者的情况下苯溴马隆可能引起暴发性肝炎（例如参见非专利文献5和6）。
因此，可以说现有的尿酸生成抑制剂和尿酸促排药物两者在患者中都具有使用限制或严重副作用。因此，需要开发用于高尿酸血症等的治疗的易于使用的药剂。
尿酸主要由肾脏排除，并且到目前为止，已在某些实验中使用从肾皮质制备的刷状缘膜囊（BBMV）调查了尿酸盐在肾脏中的动力学（例如参见非专利文献7和8）。已知在人类中，尿酸自由通过肾小球，并且在近端小管中存在尿酸的重吸收和分泌机制（例如参见非专利参考文献9）。
近年中，编码人类肾脏尿酸盐转运蛋白的基因（SLC22A12）已被鉴定（例如参见非专利参考文献10）。由该基因编码的转运蛋白（尿酸盐转运蛋白1，在后文中称为“URAT1”）是属于OAT家族的12次跨膜类型的分子。URAT1mRNA在肾脏中特异性表达，并且在人类肾组织切片上观察到URAT1位于近端小管的顶面中。在使用爪蟾卵母细胞表达系统的实验中，显示出尿酸通过URAT1的摄取。此外，已显示，尿酸的摄取通过与有机阴离子例如乳酸、吡嗪甲酸（PZA）、烟酸等的交换来运输，并且尿酸通过URAT1的摄取受到尿酸促排药物丙磺舒和苯溴马隆的抑制。因此，正如由使用膜囊的实验所预期的，强烈暗示URAT1是一种尿酸盐/阴离子交换蛋白。也就是说，已显示URAT1是在肾脏中尿酸的重吸收中发挥重要作用的转运蛋白（例如参见非专利参考文献10）。
此外，URAT1与疾病之间的关系变得清楚。特发性肾低尿酸血症是其中由肾脏中的异常尿酸盐动力学造成尿酸排泄增加并且血清尿酸水平变低的疾病。已知所述疾病常常与尿石症或运动后急性肾衰竭相关。URAT1被鉴定为肾低尿酸血症的致病基因（例如参见非专利参考文献10）。这些发现也强烈表明URAT1负责控制血清尿酸水平。
因此，具有URAT1抑制活性的物质可用作治疗和预防与高血清尿酸水平相关的疾病，即高尿酸血症、痛风石、痛风性关节炎、与高尿酸血症相关的肾脏障碍、尿石症等的药剂。
在高尿酸血症的治疗中，已报道尿酸生成抑制剂别嘌呤醇与具有促尿酸排泄活性的药剂的组合，比单独使用别嘌呤醇更强地降低血清尿酸水平（例如参见非专利文献11和12）。因此，当使用现有的单一药剂的治疗不能发挥足够效果时，预期通过尿酸生成抑制剂和促尿酸排泄剂的组合使用可以获得更高的治疗效果。此外，对于尿酸低排泄型高尿酸血症来说，据认为由于可以通过降低血清尿酸水平来减少尿酸的尿液排泄，因此可以降低由使用促尿酸排泄剂的单一疗法引起的尿石症的风险。此外，对于混合类型的高尿酸血症来说，预期获得高治疗效果。具有尿酸生成抑制活性和促尿酸排泄活性两者的药剂，预期将变成用于高尿酸血症等的预防或治疗的极为有用的药剂。
作为具有黄嘌呤氧化酶抑制活性和URAT1抑制活性两者的化合物，已知的有桑色素这种天然产物（参见非专利参考文献13）。此外，联芳基或二芳基醚化合物已知是具有促尿酸排泄作用的化合物。
作为具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物，已知的有例如含氮杂环化合物（例如参见专利参考文献2）、或作为5,6-稠合杂环化合物的(氮杂)吲哚衍生物（例如参见专利参考文献3）等。然而，在所述参考文献中，既没有描述也没有暗示关于本发明的5,5-稠合杂环化合物的任何信息。
专利参考文献1：Tokkai2000-001431（JPA2000-001431）
专利参考文献2：国际公布号WO2007/043401小册子
专利参考文献3：国际公布号WO2008/126898小册子
非专利参考文献1：Atsuo Taniguchi和一位合作者，ModernPhysician,2004,Vol.24,No.8,pp.1309-1312
非专利参考文献2：Kazuhide Ogino和两位合作者，Nippon Rinsho(Japan Clinical),2003,Vol.61,Extra edition1,pp.197-201
非专利参考文献3：Hideki Horiuchi和六位合作者，Life Science,2000,Vol.66,No.21,pp.2051-2070
非专利参考文献4：Hisashi Yamanaka和两位合作者，Konyosankessyo to Tsufu（高尿酸血症和痛风），由Medical Review Co.出版，1994,Vol.2,No.1,pp.103-111
非专利参考文献5：Robert A Terkeltaub,N.Engl.J.Med.,2003,Vol.349,pp.1647-1655
非专利参考文献6：Ming-Han H.Lee和三位合作者，Drug.Safety,2008,Vol.31,pp.643-665
非专利参考文献7：Francoise Roch-Ramel和两位合作者，Am.J.Physiol.,1994,Vol.266(Renal Fluid Electrolyte Physiol.,Vol.35),F797-F805
非专利参考文献8：Francoise Roch-Ramel和两位合作者，J.Pharmacol.Exp.Ther.,1997,Vol.280,pp.839-845
非专利参考文献9：Gim Gee Teng和两位合作者，Drugs,2006,Vol.66,pp.1547-1563
非专利参考文献10：Atsushi Enomoto和十八位合作者，Nature,2002,Vol.417,pp.447-452
非专利参考文献11：S Takahashi和五位合作者，Ann.Rheum.Dis.,2003,Vol.62,pp.572-575
非专利参考文献12：M.D.Feher和四位合作者，Rheumatology,2003,Vol.42,pp.321-325
非专利参考文献13：Zhifeng Yu和两位合作者，J.Pharmacol.Exp.Ther.,2006,Vol.316,pp.169-175
发明概述
本发明待解决的问题
本发明的问题是提供一种具有尿酸生成抑制活性的药剂，用于预防或治疗与异常血清尿酸水平相关的疾病。
解决问题的手段
为解决上述问题，本发明人进行了认真研究。结果发现，由下式（I）表示的稠合杂环衍生物发挥出色的黄嘌呤氧化酶抑制活性并极大降低血清尿酸水平，因此，它们可以是用于预防或治疗与异常血清尿酸水平相关的疾病的新药剂，由此形成了本发明的基础。
也就是说，本发明涉及：
[1]一种由式（I）表示的稠合杂环衍生物或其前体药物或其可药用盐：
[化学式1]
Figure BDA0000492408500000061
其中
环U表示C6-10芳基或5或6元杂芳基；
m表示1至2的整数，并且当m为2时，两个R1任选地彼此相同或不同；
R1表示氢原子、卤原子、羟基、氨基或可以具有氟原子的C1-6烷基；
环Q表示5元杂芳基；
n表示1至3的整数，并且当n为2或3时，这些R2任选地彼此相同或不同；
R2表示下列（1）至（8）任一项：
（1）氢原子；
（2）卤原子；
（3）羟基；
（4）氨基；
（5）氰基；
（6）羧基；
（7）氨甲酰基；
（8）C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、单或双C1-6烷基氨基、C2-7酰基、C1-6烷氧基羰基、C2-7酰基氨基、C2-7酰基(C1-6烷基)氨基、单或双C1-6烷基氨甲酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基、单或双C1-6烷基氨磺酰基、C1-6烷基巯基、C3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C5-8环烯基、5至8元杂环烯基、C3-8环烷氧基、C3-8环烷基C1-6烷氧基、单或双C3-8环烷基氨基、C3-8环烷基(C1-6烷基)氨基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、C6-10芳氧基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C6-10芳基氨基、C6-10芳基(C1-6烷基)氨基、C6-10芳基羰基、C6-10芳基羰基氨基、C6-10芳基羰基(C1-6烷基)氨基、5或6元杂芳氧基、5或6元杂芳基C1-6烷氧基、5或6元杂芳基氨基或5或6元杂芳基(C1-6烷基)氨基，其每个可以独立地具有选自取代基组A的任何基团；并且
取代基组A由氟原子、氯原子、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和单或双C1-6烷基氨基构成。
[2]上面[1]中所描述的稠合杂环衍生物或其前体药物或其可药用盐，其中环Q表示呋喃环、吡咯环或噻吩环。
[3]上面[2]中所描述的的稠合杂环衍生物或其前体药物或其可药用盐，其中所述由式（I）表示的稠合杂环衍生物是由式（Ia）至（Ic）表示的任一化合物：
[化学式2]
Figure BDA0000492408500000071
其中
Y表示硫原子或氧原子；
R1a表示氢原子、氟原子、羟基或C1-6烷基；
R2a和R2b独立地表示下列（a1）至（a3）任一项：
（a1）氢原子；
（a2）卤原子；
（a3）C1-6烷基、C1-6烷氧基、单或双C1-6烷基氨基、C2-7酰基、C1-6烷氧基羰基、单或双C1-6烷基氨甲酰基、C3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C3-8环烷氧基、单或双C3-8环烷基氨基、C6-10芳基或5或6元杂芳基，其每个可以具有选自取代基组A的任何基团；并且
环U和取代基组A具有与上面[1]中所述相同的含义。
[4]上面[3]中所描述的稠合杂环衍生物或其前体药物或其可药用盐，其中Y表示硫原子。
[5]上面[1]至[4]任一项中所描述的稠合杂环衍生物或其前体药物或其可药用盐，其中环U表示苯环、吡啶环或噻唑环。
[6]上面[5]中所描述的稠合杂环衍生物或其前体药物或其可药用盐，其中由下式表示的基团：
[化学式3]
Figure BDA0000492408500000081
是由下列任一式所表示的基团：
[化学式4]
Figure BDA0000492408500000082
其中
R1b表示氢原子或羟基；并且
R1c表示氢原子或甲基。
[7]上面[6]中所描述的稠合杂环衍生物或其前体药物或其可药用盐，其中由下式表示的基团：
[化学式5]
是由下式表示的基团：
[化学式6]
Figure BDA0000492408500000091
在所述式中，R1b具有与上面[6]中所述相同的含义。
[8]上面[3]至[7]任一项中所描述的稠合杂环衍生物或其前体药物或其可药用盐，其中R2a和R2b独立地表示下列（b1）至（b3）任一项：
（b1）氢原子；
（b2）卤原子；
（b3）C1-6烷基、C1-6烷氧基、单或双C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基羰基、单或双C1-6烷基氨甲酰基、C3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C6-10芳基或5或6元杂芳基，其每个可以具有氟原子。
[9]上面[8]中所描述的稠合杂环衍生物或其前体药物或其可药用盐，其中R2a和R2b独立地表示氢原子、卤原子或可以具有氟原子的C1-6烷基。
[10]上面[9]中所描述的稠合杂环衍生物或其前体药物或其可药用盐，其中R1a或R1b表示羟基，其前提是术语“R1a或R1b表示羟基”意味着当在定义中使用R1a时R1a是羟基，或者当在定义中使用R1b时R1b是羟基；并且
R2a和R2b独立地表示氢原子或甲基。
[11]一种药物组合物，其包含上面[1]至[10]任一项中所描述的稠合杂环衍生物或其前体药物或其可药用盐作为活性成分。
[12]上面[11]中所描述的药物组合物，其用于预防或治疗选自高尿酸血症、痛风石、痛风性关节炎、与高尿酸血症相关的肾脏障碍、和尿石症的疾病。
[13]上面[12]中所描述的药物组合物，其用于预防或治疗高尿酸血症。
[14]上面[12]中所描述的药物组合物，其是用于降低血清尿酸水平的药剂。
[15]上面[12]中所描述的药物组合物，其是尿酸生成抑制剂。
[16]一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，其包含上面[1]至[10]任一项中所描述的稠合杂环衍生物或其前体药物或其可药用盐作为活性成分。
在本发明中，除非另有规定，否则每个术语具有下列含义。
术语“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，例如，可以示例的是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
术语“C2-6烯基”是指具有2至6个碳原子的直链或支链烯基，例如，可以示例的是乙烯基、烯丙基、1-丙烯基等。
术语“C2-6炔基”是指具有2至6个碳原子的直链或支链炔基，例如，可以示例的是乙炔基、2-丙炔基等。
术语“C1-6烷氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，可以示例的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。
术语“单或双C1-6烷基氨基”是指被上述C1-6烷基单取代或双取代的氨基。
术语“C2-7酰基”是指由(C1-6烷基)-C(O)-表示的基团，可以示例的是乙酰基、丙酰基等。
术语“C1-6烷氧基羰基”是指由(C1-6烷氧基)-C(O)-表示的基团，可以示例的是甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
术语“C2-7酰基氨基”是指由(C1-6烷基)-C(O)NH-表示的基团。
术语“C2-7酰基(C1-6烷基)氨基”是指被上述C2-7酰基和上述C1-6烷基取代的氨基。
术语“单或双C1-6烷基氨甲酰基”是指被上述C1-6烷基单取代或双取代的氨甲酰基。
术语“C1-6烷基磺酰基”是指由(C1-6烷基)-SO2-表示的基团，可以示例的是甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基等。
术语“C1-6烷基磺酰基氨基”是指由(C1-6烷基)-SO2-NH-表示的基团，可以示例的是甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基、丙磺酰基氨基、丁磺酰基氨基等。
术语“C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基”是指被上述C1-6烷基磺酰基和上述C1-6烷基取代的氨基。
术语“单或双C1-6烷基氨磺酰基”是指被上述C1-6烷基单取代或双取代的氨磺酰基。
术语“C1-6烷基巯基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基巯基，可以示例的是甲基巯基、乙基巯基等。
术语“C3-8环烷基”是指3至8元饱和环状烃基，可以示例的是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
术语“3至8元杂环烷基”是指在环中具有1或2个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的3至8元杂环烷基，可以示例的是2-吡咯烷基、4-哌啶基、2-四氢呋喃基、4-四氢吡喃基等。
术语“C5-8环烯基”是指5至8元环烯基，可以示例的是环戊烯基、环己烯基等。
术语“5至8元杂环烯基”是指在环中具有1或2个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的5至8元杂环烯基，可以示例的是2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢呋喃基、3,4-二氢-2H-吡喃基等。
术语“C3-8环烷氧基”是指由(C3-8环烷基)-O-表示的基团，可以示例的是环丙氧基、环丁氧基、环己氧基等。
术语“C3-8环烷基C1-6烷氧基”是指被上述C3-8环烷基取代的上述C1-6烷氧基。
术语“单或双C3-8环烷基氨基”是指被上述C3-8环烷基单取代或双取代的氨基。
术语“C3-8环烷基(C1-6烷基)氨基”是指被上述C3-8环烷基和上述C1-6烷基取代的氨基。
术语“C6-10芳基”是指苯基或萘基。
术语“5或6元杂芳基”是指在环中具有任意1至4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的5或6元芳香族杂环基，可以示例的是噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基,1,3,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-三唑基、四唑基和呋咱基等。
术语“5元杂芳基”是指在环中具有任意1至3个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的5元芳香族杂环基，可以示例的是呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、三唑等。
术语“C6-10芳氧基”是指由(C6-10芳基)-O-表示的基团，可以示例的是苯氧基等。
术语“C6-10芳基C1-6烷氧基”是指被上述C6-10芳基取代的上述C1-6烷氧基。
术语“C6-10芳基氨基”是指由(C6-10芳基)-NH-表示的基团。
术语“C6-10芳基(C1-6烷基)氨基”是指被上述C6-10芳基和上述C1-6烷基取代的氨基。
术语“C6-10芳基羰基”是指由(C6-10芳基)-C(O)-表示的基团，可以示例的是苯甲酰基等。
术语“C6-10芳基羰基氨基”是指由(C6-10芳基)-C(O)NH-表示的基团。
术语“C6-10芳基羰基(C1-6烷基)氨基”是指被上述C6-10芳基羰基和上述C1-6烷基取代的氨基。
术语“5或6元杂芳氧基”是指由(5或6元杂芳基)-O-表示的基团。
术语“5或6元杂芳基C1-6烷氧基”是指被上述5或6元杂芳基取代的C1-6烷氧基。
术语“5或6元杂芳基氨基”是指由(5或6元杂芳基)-NH-表示的基团。
术语“5或6元杂芳基(C1-6烷基)氨基”是指被上述5或6元杂芳基和上述C1-6烷基取代的氨基。
术语“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
术语“C1-6亚烷基”是指源自于上述C1-6烷基的二价基团。
术语“可以具有氟原子”是指任选地具有1至5个氟原子作为取代基。此外，当可以具有氟原子的基团是甲基、甲氧基或N-甲基氨基时，它意味着任选地具有1至3个氟原子。
术语“可以具有选自取代基组A的任何基团”是指任选地具有选自取代基组A的1至3个相同或不同的基团，并且不具有或具有1个取代基是优选的。当选自取代基组A的基团是氟原子时，它具有与上述“可以具有氟原子”相同的含义。
本发明的由式（1）表示的稠合杂环衍生物，也可以例如通过在下面的实施例中描述的方法或与其类似的方法、或在文献中描述的方法或与其类似的方法等来制备。此外，当保护基团必需时，引入和去保护的操作也可以按照通用方法（例如，《有机合成中的保护基团》（Protective Groups in Organic Synthesis），第四版）任选地组合进行。每个反应中的加热也可以通过使用微波辐射任选地进行。
作为在本发明中使用的保护基团，可以使用在有机合成反应中常用的各种保护基团。例如，作为羟基的保护基团，除了对甲氧基苯甲基之外，可以示例的是苯甲基、甲氧基甲基、乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、烯丙基等，以及当两个羟基相邻时，亚异丙基、亚环戊基、亚环己基等。作为巯基的保护基团，可以示例的是对甲氧基苯甲基、苯甲基、乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、苯甲氧基羰基等。作为氨基的保护基团，可以示例的是苯甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯甲基、对甲氧基苯甲基、三氟乙酰基、乙酰基、邻苯二甲酰基等。作为羧基的保护基团，可以示例的是C1-6烷基、苯甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、烯丙基等。
本发明的由式（I）表示的化合物可以通过常规分离技术例如分步重结晶、色谱纯化、溶剂萃取、固相萃取等来分离或纯化。
本发明的由式（I）表示的稠合杂环衍生物可以以常用方式转变成其可药用盐。作为这样的盐，可以示例的是与无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的酸加成盐，与有机酸例如甲酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、丙酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、延胡索酸、丁酸、草酸、丙二酸、马来酸、乳酸、苹果酸、碳酸、苯甲酸、谷氨酸、天冬氨酸等的酸加成盐，与无机碱的盐例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、锂盐、铝盐等，与有机碱例如N-甲基-D-葡糖胺、N,N’-二苯甲基乙二胺、2-氨基乙醇、三(羟甲基)氨基甲烷、精氨酸、赖氨酸、哌嗪、胆碱、二乙胺、4-苯基环己胺等的加成盐。
在本发明的由式（I）表示的稠合杂环衍生物中，在具有手性碳原子的化合物中，存在着对于每个手性碳来说R构型的化合物和S构型的化合物。在本发明中，任一种光学异构体都可以使用，并且其光学异构体的混合物也可以使用。
在本发明的由式（I）表示的稠合杂环衍生物中，可以存在一些互变异构体，并且本发明的化合物也包括这些互变异构体。
在本发明中，术语“前体药物”是指在生物体内被转变成由式（I）表示的化合物的化合物。可以通过将形成前体药物的适合基团，使用相应试剂以常见方式导入到能够形成由式（I）表示的化合物的前体药物的选自羟基、氨基、羧基和其他基团的任一或多个基团中以产生诸如卤代化合物等的前体药物，然后在必要时以常见方式进行适当的分离和纯化，来制备本发明的由式（I）表示的化合物的前体药物。参见Gekkan-Yakuji iyakuhin tekiseisiyou no tameno rinsyou yakubutsudoutai（制药产品正确使用的制药和临床药动学月刊），2000.3.增刊，Vol.42,No.4,pp.669-707和《新的药物递送系统》（New Drug Delivery System），CMC Co.,Ltd.出版，2000.1.31.,pp.67-173。
在本发明中，前体药物优选地是在羟基或羧基中具有形成前体药物的基团的化合物，更优选地是在羧基中具有形成前体药物的基团的化合物。
作为在氨基中使用的形成前体药物的基团，可以示例的是例如C1-6烷基-CO-例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基等，C6-10芳基-CO-例如苯甲酰基等，C1-6烷基-O-C1-6亚烷基-CO-，C1-6烷基-OCO-C1-6亚烷基-CO-，C1-6烷基-OCO-例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等，C1-6烷基-O-C1-6亚烷基-OCO-，C1-6烷基-COO-C1-6亚烷基例如乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、1-(乙酰氧基)乙基、1-(新戊酰氧基)乙基等，C1-6烷基-OCOO-C1-6亚烷基例如甲氧基羰基氧基甲基、1-(甲氧基羰基氧基)乙基、乙氧基羰基氧基甲基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基、异丙氧基羰基氧基甲基、1-(异丙氧基羰基氧基)乙基、叔丁氧基羰基氧基甲基、1-(叔丁氧基羰基氧基)乙基等，C3-8环烷基-OCOO-C1-6亚烷基例如环己基氧基羰基氧基甲基、1-(环己基氧基羰基氧基)乙基等，与氨基酸例如甘氨酸等的酯或酰胺，等等。
作为在羟基中使用的形成前体药物的基团，可以示例的是在上述氨基中使用的形成前体药物的基团，它优选地是C1-6烷基-CO-、C1-6烷基-OCOO-C1-6亚烷基或C3-8环烷基-OCOO-C1-6亚烷基，更优选地是乙酰基、1-(甲氧基羰基氧基)乙基、乙氧基羰基氧基甲基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基、1-(异丙氧基羰基氧基)乙基或1-(环己基氧基羰基氧基)乙基。
作为在羧基中使用的形成前体药物的基团，可以示例的是例如C1-6烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等，C1-6烷基-COO-C1-6亚烷基例如新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、1-(新戊酰氧基)乙基、1-(乙酰氧基)乙基等，C1-6烷基-OCOO-C1-6亚烷基例如甲氧基羰基氧基甲基、1-(甲氧基羰基氧基)乙基、乙氧基羰基氧基甲基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基、异丙氧基羰基氧基甲基、1-(异丙氧基羰基氧基)乙基、叔丁氧基羰基氧基甲基、1-(叔丁氧基羰基氧基)乙基等，C3-8环烷基-OCOO-C1-6亚烷基例如环己基氧基羰基氧基甲基、1-(环己基氧基羰基氧基)乙基，2-羟基乙基，2-(二甲基氨基)乙基，2-氨基-2-甲氧基羰基乙基等，它优选地是C1-6烷基、C1-6烷基-OCOO-C1-6亚烷基或C3-8环烷基-OCOO-C1-6亚烷基，更优选地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、1-(甲氧基羰基氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基、1-(异丙氧基羰基氧基)乙基或1-(环己基氧基羰基氧基)乙基。
在本发明中，可药用盐还包括其与可药用溶剂例如水、乙醇等的溶剂化物。
本发明的药物组合物可用于预防或治疗与高的血清尿酸水平相关的疾病，例如高尿酸血症、痛风石、痛风性关节炎、与高尿酸血症相关的肾脏障碍、尿石症等，尤其是高尿酸血症。
当本发明的药物组合物用于实际预防或治疗时，作为活性成分的由式（I）表示的化合物或其前体药物或其可药用盐的剂量，根据每位患者的年龄、性别、体重、障碍和治疗程度等适合地决定，例如，在口服给药的情形中剂量大概在每位成年人每天1至2000mg的范围内，更优选地在每天10至200mg的范围内，在肠胃外给药的情形中剂量大概在每位成年人每天0.5至1000mg的范围内，更优选地在每天5至100mg的范围内，并且每日剂量可以被分成每天一至几剂给药。
当本发明的药物组合物用于实际预防或治疗时，根据其用途口服或肠胃外使用各种剂型，例如优选的是用于口服给药的制剂例如粉剂、细颗粒剂、颗粒剂、片剂、胶囊、干糖浆等。
药物组合物可以根据它们的制剂，任选地按照常规制药方法通过混入适合的药物添加剂例如赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等来制备。
例如，如果需要，粉剂可以通过将活性成分与适合的赋形剂、润滑剂等充分混合来配制。例如，片剂可以通过将活性成分与适合的赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等按照常规方法进行制片来配制，并且如果需要，可以进一步适合地进行包衣以提供薄膜包衣片剂、糖衣片剂、肠溶包衣片剂等。例如，胶囊可以通过按照常规方法将活性成分与适合的赋形剂、润滑剂等充分混合或形成细颗粒剂或颗粒剂，并将其填充到适合的胶囊中来制备。此外，在这样的口服给药药物的情况下，也可以根据预防或治疗方法进行快速释放或持续释放制剂的配制。
本发明的由式（I）表示的化合物或其前体药物或其可药用盐，也可以与任何其他用于高尿酸血症治疗的药物或用于痛风治疗的药物组合使用。作为在本发明中使用的用于治疗高尿酸血症的任何其他药物，可以示例的是例如尿液碱化剂例如碳酸氢钠、柠檬酸钾、柠檬酸钠等和其他药物。此外，作为用于痛风治疗的任何其他药物，可以示例的是秋水仙素或非甾体类消炎药例如吲哚美辛、萘普生、芬布芬、普拉洛芬、奥沙普嗪、酮洛芬、依托考昔、替诺昔康等和甾体类等。当与任何其他用于高尿酸血症治疗的药物或用于痛风治疗的药物组合使用时，不仅可以使用包含本发明的活性成分和其他活性成分在一起的单一药物组合物，而且可以使用分开地含有每种活性成分的药物组合物，用于同时给药或以不同剂量间隔时间给药。此外，当与本发明的活性成分之外的任何其他药物组合使用时，取决于组合使用的其他药物的剂量，本发明的化合物的剂量可以降低，这样的话，可以在上述疾病的预防或治疗中获得比累加效果更好的有利效果，或者可以避免或降低组合使用的其他药物的副作用。
作为本发明的实施方式之一，下面示出由式（I）表示的稠合杂环衍生物的优选实施方式。它是独立的，或者可以任选地分别组合。
环Q优选地是呋喃环、吡咯环或噻吩环，更优选地是呋喃环或噻吩环，甚至更优选地是噻吩环。
由式（I）表示的稠合杂环衍生物优选地是由上述式（Ia）至（Ic）表示的化合物。
环U优选地是苯环、吡啶环或噻唑环、更优选地是苯环或吡啶环、甚至更优选地是苯环。
R1优选独立地是氢原子、氟原子、羟基或C1-6烷基，更优选地是氢原子、羟基或甲基。
R2是下列（1）至（8）任一个：
（1）氢原子；
（2）卤原子；
（3）羟基；
（4）氨基；
（5）氰基；
（6）羧基；
（7）氨甲酰基；
（8）C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、单或双C1-6烷基氨基、C2-7酰基、C1-6烷氧基羰基、C2-7酰基氨基、C2-7酰基(C1-6烷基)氨基、单或双C1-6烷基氨甲酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基、单或双C1-6烷基氨磺酰基、C1-6烷基巯基、C3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C5-8环烯基、5至8元杂环烯基、C3-8环烷氧基、C3-8环烷基C1-6烷氧基、单或双C3-8环烷基氨基、C3-8环烷基(C1-6烷基)氨基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、C6-10芳氧基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C6-10芳基氨基、C6-10芳基(C1-6烷基)氨基、C6-10芳基羰基、C6-10芳基羰基氨基、C6-10芳基羰基(C1-6烷基)氨基、5或6元杂芳氧基、5或6元杂芳基C1-6烷氧基、5或6元杂芳基氨基或5或6元杂芳基(C1-6烷基)氨基，其每个可以独立地具有选自上述取代基组A的任何基团；
优选独立地是下列（a1）至（a3）的任一个：
（a1）氢原子；
（a2）卤原子;
（a3）C1-6烷基、C1-6烷氧基、单或双C1-6烷基氨基、C2-7酰基、C1-6烷氧基羰基、单或双C1-6烷基氨甲酰基、C3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C3-8环烷氧基、单或双C3-8环烷基氨基、C6-10芳基或5或6元杂芳基，其每个可以独立地具有选自上述取代基组A的任何基团；
更优选独立地是下列（b1）至（b3）的任一个；
（b1）氢原子；
（b2）卤原子；
（b3）C1-6烷基、C1-6烷氧基、单或双C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基羰基、单或双C1-6烷基氨甲酰基、C3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C6-10芳基或5或6元杂芳基，其每个可以具有氟原子；
甚至更优选独立地是氢原子、卤原子或可以具有氟原子的C1-6烷基；
甚至更优选独立地是氢原子或C1-6烷基；并且
甚至更优选地是氢原子或甲基。
前提是当R2连接于环Q中的氮原子时，R2是下列基团中的任一个：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-7酰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基磺酰基，C3-8环烷基，3至8元杂环烷基，C5-8环烯基，5至8元杂环烯基，C6-10芳基，5或6元杂芳基和C6-10芳基羰基。
作为本发明中的实施方式之一，由式（I）表示的稠合杂环衍生物是由下列通式（IIa）表示的化合物。
通式（IIa）：
[化学式7]
Figure BDA0000492408500000211
其中优选地，R1b是氢原子或羟基，R2a和R2b独立地是氢原子、卤原子或可以具有氟原子的C1-6烷基；并且
更优选地，R1b是羟基，R2a和R2b独立地是氢原子或甲基。
作为本发明中的实施方式之一，由式（I）表示的稠合杂环衍生物是由下列通式（IIb）表示的化合物。
通式（IIb）：
[化学式8]
Figure BDA0000492408500000212
其中优选地，R1b是氢原子或羟基，R2a和R2b独立地是氢原子、卤原子或可以具有氟原子的C1-6烷基；并且
更优选地，R1b是羟基，R2a和R2b独立地是氢原子或甲基。
作为本发明中的实施方式之一，由式（I）表示的稠合杂环衍生物是由下列通式（IIc）表示的化合物。
通式（IIc）：
[化学式9]
Figure BDA0000492408500000221
其中优选地，R1b是氢原子或羟基，R2a和R2b独立地是氢原子、卤原子或可以具有氟原子的C1-6烷基；并且
更优选地，R1b是羟基，R2a和R2b独立地是氢原子或甲基。
作为本发明中的另一种实施方式，（i）当环U是苯环时，在(R1)m中，优选地m是1并且R1是羟基，或者m是2，一个R1是羟基，另一个R1是卤原子，并且更优选地m是1并且R1是羟基；以及
（ii）当环U是噻唑环时，在(R1)m中，优选地m是1并且R1是氢原子或甲基。
独立于此或除此之外，在(R2)n中，优选地n是1并且R2是氢原子、卤原子或C1-6烷基，或者n是2，一个R2是C1-6烷基并且另一个R2是氢原子或卤原子，更优选地，n是1并且R2是氢原子、卤原子或C1-6烷基，甚至更优选地R2是氢原子、卤原子或甲基。
在本发明的由式（I）表示的稠合杂环衍生物中，作为另一种优选实施方式，可以示例的是还具有URAT1抑制活性的化合物。
本发明的效果
本发明的由式（I）表示的稠合杂环衍生物发挥出色的黄嘌呤氧化酶抑制活性并抑制尿酸生成。因此，本发明的由式（I）表示的稠合杂环衍生物或其前体药物或其可药用盐可以极大地抑制血清尿酸水平的提高，并可作为药剂用于预防或治疗与异常血清尿酸水平相关的疾病，例如高尿酸血症等。
执行本发明的方式
利用下面的参考例、实施例和试验例进一步对本发明进行更详细说明。然而，本发明不限于此。
参考例1
2-叠氮基-3-(5-甲基噻吩-2-基)丙烯酸乙酯
在冰冷却下向叠氮乙酸乙酯（10.6g）在甲醇（65mL）中的溶液加入乙醇钠（在乙醇中的20%溶液，27.2g），并将混合物在相同温度下搅拌1小时。向该溶液加入5-甲基噻吩-2-甲醛（2.5g），并将混合物在室温搅拌1小时。向反应溶液加入饱和氯化铵水溶液和水，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱层析在硅胶上进行纯化（洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=100/0-90/10），得到标题化合物（3.39g）。
参考例2
2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲酸乙酯
将2-叠氮基-3-(5-甲基噻吩-2-基)丙烯酸乙酯（3.38g）溶解在间二甲苯（30mL）中，并将混合物加热回流1小时。将反应溶液在减压下浓缩。向残留物加入正己烷并将残留物用正己烷洗涤。通过过滤收集固体并在减压下干燥，得到标题化合物（2.56g）。
参考例3和4
参考例3和4的化合物使用相应的起始原料，以与参考例2中描述的相似的方式来制备。
参考例5
6-溴-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲酸乙酯
在冰冷却下向2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲酸乙酯（1.0g）在四氢呋喃（10mL）中的溶液加入N-溴代琥珀酰亚胺（0.94g），并将混合物在相同温度下搅拌1小时。向反应混合物加入水，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩。将得到的残留物通过柱层析在硅胶上进行纯化（洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=97/3-76/24），得到标题化合物（0.96g）。
参考例6和7
参考例6和7的化合物使用相应的起始原料，以与参考例5中描述的相似的方式来制备。
参考例8
6-氰基-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲酸乙酯
向6-溴-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲酸乙酯（0.96g）在N-甲基吡咯烷酮（10mL）中的溶液加入氰化锌（1.17g）和四(三苯基膦)钯（0.38g），并使用微波反应器将混合物在150℃下搅拌30分钟。向反应溶液加入水，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩。将得到的残留物通过柱层析在硅胶上进行纯化（洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯），得到标题化合物（0.64g）。
参考例9和10
参考例9和10的化合物使用相应的起始原料，以与参考例8中描述的相似的方式来制备。
参考例11
3-溴-6-氰基-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲酸乙酯
将6-氰基-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲酸乙酯（0.3g）、N-溴代琥珀酰亚胺（0.24g）和乙酸（2.5mL）溶解在氯仿（5.0mL）中，并将混合物在室温搅拌1小时。向反应溶液加入饱和碳酸氢钠水溶液。分离有机相并将其在减压下浓缩。将得到的残留物用二乙醚洗涤并在减压下干燥，得到标题化合物（0.20g）。
参考例12
6-氰基-2,3-二甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲酸乙酯
向3-溴-6-氰基-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲酸乙酯（0.2g）在1,4-二噁烷（4.0mL）中的溶液加入2,4,6-三甲基硼氧环烷（0.64g）、碘化亚铜(I)（50mg）、磷酸三钾（0.27g）和四(三苯基膦)钯（0.22g），并使用微波反应器将混合物在150℃下搅拌150分钟。将反应溶液在减压下浓缩，并将得到的残留物通过柱层析在硅胶上进行纯化（洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=76/24-55/45），得到标题化合物（0.13g）。
参考例13
6-氰基-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲酸
向6-氰基-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲酸乙酯（0.64g）在四氢呋喃（8.0mL）、乙醇（4.0mL）和水（6.0mL）中的混合溶液加入单水氢氧化锂（1.14g），并将混合物在50℃搅拌35小时。将反应溶液在减压下浓缩。向残留物加入2mol/L盐酸（18mL）和水。通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，并在减压下在50℃下干燥，得到标题化合物（0.59g）。
参考例14至16
参考例14至16的化合物使用相应的起始原料以与参考例13中描述的相似的方式来制备。
参考例17
6-氰基-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯
向6-氰基-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲酸（0.54g）在喹啉（10mL）中的溶液加入铜粉（33mg），并使用微波反应器将混合物在200℃下搅拌30分钟。向反应溶液加入水，并通过Celite垫（注册商标）过滤沉淀的不溶物质。分离有机相并将水性相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用1mol/L盐酸、水和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过柱层析在硅胶上进行纯化（洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=76/24-53/47），得到标题化合物（0.37g）。
参考例18至20
参考例18至20的化合物使用相应的起始原料以与参考例17中描述的相似的方式来制备。
参考例21
4-(6-氰基-2-甲基-噻吩并[3,2-b]吡咯-4-基)-2-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯
向6-氰基-2-甲基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯（0.37g）在甲苯（10mL）中的溶液加入4-碘-2-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯（0.73g）、碘化亚铜(I)（43mg）、反式-N,N'-二甲基环己二胺（65mg）和碳酸钾（0.66g），并使用微波反应器将混合物在170℃下搅拌20分钟。将反应溶液在减压下浓缩，并将残留物通过柱层析在硅胶上进行纯化（洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=78/22-57/43），得到标题化合物（0.63g）。
参考例22至24
参考例22至24的化合物使用相应的起始原料以与参考例21中描述的相似的方式来制备。
参考例25
(3-溴噻吩-2-基)-乙腈
将3-溴-2-(溴甲基)噻吩（7.1g）和氰化钾（2.7g）溶解在乙醇（93mL）和水（17mL）中，并将混合物在50℃下搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩，并向残留物添加水。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。将得到的残留物通过柱层析在硅胶上进行纯化（洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯=100/0-80/20），得到标题化合物（4.0g）。
实施例1
4-(6-氰基-2-甲基-噻吩并[3,2-b]吡咯-4-基)-2-羟基苯甲酸
向4-(6-氰基-2-甲基-噻吩并[3,2-b]吡咯-4-基)-2-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯（0.63g）在四氢呋喃（10mL）、乙醇（5.0mL）和水（5.0mL）中的混合溶液加入单水氢氧化锂（0.22g），并将混合物在室温下搅拌4小时。然后向反应溶液加入1mol/L盐酸（10.6mL），并将得到的混合物在50℃下搅拌5小时。将反应溶液在减压下浓缩。向残留物添加水。通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，并在减压下在50℃下干燥，得到标题化合物（0.52g）。
实施例2至4
实施例2至4的化合物使用相应的起始原料以与实施例1中描述的相似的方式来制备。
实施例5
4-(6-氰基-噻吩并[3,2-b]吡咯-4-基)-2-羟基苯甲酸
向2-(3-溴噻吩-2-基)乙腈（1.0g）和甲酸乙酯（3.7g）在二甲基亚砜（5.0mL）中的溶液加入乙醇钠（在乙醇中的20%溶液，3.1mL），并将混合物在室温下搅拌3小时。向反应溶液加入2.5mol/L盐酸乙醇溶液（3.6mL）和4-氨基-2-羟基苯甲酸（0.9g）。将混合物在50℃搅拌5小时。向反应溶液添加水。通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，并在50℃下在减压下干燥3小时。将得到的残留物通过柱层析在硅胶上进行纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=87/13-78/22），得到缩合物（0.91g）。
向该缩合物（0.91g）在二甲基亚砜（4.5mL）中的溶液加入碘化亚铜(I)（47mg）、乙二醇（0.3g）和磷酸三钾（1.1g），并将混合物在80℃搅拌5小时。在冷却至50℃后，向混合物加入2mol/L盐酸（8.7mL），并将混合物在室温下搅拌1小时。通过过滤收集沉淀的固体，用水和二甲基亚砜的混合溶液、1mol/L盐酸和水洗涤，并在50℃下和减压下干燥，得到标题化合物（0.45g）。
实施例6至9
实施例6至9的化合物使用相应的起始原料以与实施例5中描述的相似的方式来制备。
表1至4示出了上述参考例1至25和实施例1至9的化合物的化学结构和1H-NMR数据。
这些表中的缩写：“Ref No.”、“Ex No.”、“Strc”、“Solv”、“Et”、“Me”和“MOMO”分别表示参考例编号、实施例编号、化学结构、1H-NMR的测量溶剂、乙基、甲基和甲氧基甲氧基。
[表1]
Figure BDA0000492408500000291
[表2]
Figure BDA0000492408500000301
[表3]
[表4]
Figure BDA0000492408500000321
试验例1
黄嘌呤氧化酶抑制活性
（1）试验化合物的制备
将试验化合物以40mM的浓度溶解在二甲基亚砜（DMSO（由Wako pure chemical制造）中，然后使用磷酸盐缓冲的盐水（PBS）稀释到目标浓度。
（2）测量方法
使用磷酸盐缓冲盐水（PBS）制备0.02单位/mL的黄嘌呤氧化酶（来自于牛乳，Sigma），然后将溶液以50μL/孔的量加入到96孔板。此外，以50μL/孔的量添加用PBS稀释的试验化合物。以100μL/孔的量加入用PBS制备的200μM的黄嘌呤（由Wako pure chemical制造），并将反应在室温下进行10分钟。使用微孔板读板器SpectraMax Plus384（由Molecular device制造）测量290nm处的吸收值。在不含黄嘌呤条件下的吸收值为0%，不含试验化合物的对照为100%。计算试验化合物的50%抑制浓度（IC50）（表5）。表中的“Ex.No.”表示实施例编号。
[表5]
EX.NO. IC50(nM)
1 13
5 10
7 10
8 14
9 13
试验例2
使用人URAT1表达细胞的尿酸转运抑制活性
（1）试验中使用的细胞
使用表达URAT1的HEK293细胞（用含有人类URAT1cDNA的载体转染的HEK293细胞）和对照细胞（单独用载体转染的HEK293细胞）。
将表达URAT1的细胞和对照细胞以1至4x105个细胞/孔的量接种在胶原蛋白I包被的24孔板（由Becton, Dickinson and Company制造）中，并在CO2培养箱（37℃，CO2：5%）中培养1至3天，然后进行下述的尿酸转运测量。此外，将含有9%胎牛血清（由Invitrogen制造）、抗生素-抗真菌剂（由Invitrogen制造）和2mmol/L L-谷氨酰胺的Dulbecco改良的Eagle培养基（由Invitrogen制造）用于培养。
（2）试验化合物的制备
将14C标记的尿酸（14C尿酸）（由American Radiolabeled Chemicals,Inc.制造）溶解在Hanks平衡盐溶液（HBSS）（由Invitrogen制造）中，以制备含有50μM14C尿酸的HBSS。将试验化合物溶解在DMSO中，然后用上述制备的含有14C尿酸的HBSS稀释至1000倍，以制备含有指定浓度试验化合物的14C尿酸溶液（DMSO的终浓度：0.1%）。制备含有0.1%DMSO的14C尿酸溶液作为对照。
（3）尿酸转运的测量
在从接种有细胞的板中除去培养基后，向细胞加入1mL HBSS。在除去HBSS后，向细胞新加入0.3mL HBSS，将其在37℃温育15分钟。在除去HBSS后，向细胞加入0.3mL含有0.1%DMSO或试验化合物的14C尿酸溶液，然后将其在37℃温育2分钟。在温育后，除去溶液，将细胞用1mL冰冷的含有0.2%BSA的磷酸盐缓冲盐水洗涤一次，并用1mL冰冷的PBS洗涤两次。在除去PBS后，通过每个孔添加0.5mL0.1mol/L NaOH水溶液将细胞裂解。将细胞裂解液（0.3mL/孔）转移到玻璃瓶中，并与10mL闪烁液（Hionic-Fluor，由Perkin Elmer制造）混合。利用液体闪烁计数器测量放射活性。
（4）蛋白质测定
细胞裂解液中的蛋白质浓度通过BCA蛋白质测定试剂盒（由Pierce制造）来测定，然后计算蛋白质的量（mg/孔）。
（5）每种化合物的尿酸摄入抑制百分数的计算
通过下述公式计算每个孔中的尿酸摄入活性。
尿酸摄入活性（p mol/mg蛋白质）=放射活性（dpm/孔）/[蛋白质的量mg/孔)x含14C尿酸的HBSS中的放射活性浓度（dpm/p mol）]
抑制百分数按照下列公式来计算。
抑制百分数（%）=[1-(B-C)/(A-C)]×100
A：0.1%DMSO存在下表达URAT1的HEK293细胞中的尿酸摄入活性
B：试验化合物存在下表达URAT1的HEK293细胞中的尿酸摄入活性
C：0.1%DMSO存在下对照细胞中的尿酸摄入活性
（6）结果
实施例9的化合物在10μM浓度下显示出不低于50%的抑制。
工业实用性
本发明的由式（I）表示的稠合杂环衍生物或其前体药物或其可药用盐发挥出色的黄嘌呤氧化酶抑制活性，因此可以发挥尿酸生成抑制活性并降低血清尿酸水平。因此，本发明可以提供用于预防或治疗高尿酸血症、痛风石、痛风性关节炎、与高尿酸血症相关的肾脏障碍、尿石症等的药剂。

Claims (16)

1.一种由式（I）表示的稠合杂环衍生物或其前体药物或其可药用盐：
[化学式1]
其中
环U表示C6-10芳基或5或6元杂芳基；
m表示1至2的整数，并且当m为2时，两个R1任选地彼此相同或不同；
R1表示氢原子、卤原子、羟基、氨基或可以具有氟原子的C1-6烷基；
环Q表示5元杂芳基；
n表示1至3的整数，并且当n为2或3时，这些R2任选地彼此相同或不同；
R2表示下列（1）至（8）任一项：
（1）氢原子；
（2）卤原子；
（3）羟基；
（4）氨基；
（5）氰基；
（6）羧基；
（7）氨甲酰基；
（8）C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、单或双C1-6烷基氨基、C2-7酰基、C1-6烷氧基羰基、C2-7酰基氨基、C2-7酰基(C1-6烷基)氨基、单或双C1-6烷基氨甲酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基、单或双C1-6烷基氨磺酰基、C1-6烷基巯基、C3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C5-8环烯基、5至8元杂环烯基、C3-8环烷氧基、C3-8环烷基C1-6烷氧基、单或双C3-8环烷基氨基、C3-8环烷基(C1-6烷基)氨基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、C6-10芳氧基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C6-10芳基氨基、C6-10芳基(C1-6烷基)氨基、C6-10芳基羰基、C6-10芳基羰基氨基、C6-10芳基羰基(C1-6烷基)氨基、5或6元杂芳氧基、5或6元杂芳基C1-6烷氧基、5或6元杂芳基氨基或5或6元杂芳基(C1-6烷基)氨基，其每个可以独立地具有选自取代基组A的任何基团；并且
取代基组A由氟原子、氯原子、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和单或双C1-6烷基氨基构成。
2.权利要求1中所要求的稠合杂环衍生物或其前体药物或其可药用盐，其中环Q表示呋喃环、吡咯环或噻吩环。
3.权利要求2中所要求的稠合杂环衍生物或其前体药物或其可药用盐，其中所述由式（I）表示的稠合杂环衍生物是由式（Ia）至（Ic）表示的任一化合物：
[化学式2]
Figure FDA0000492408490000021
其中
Y表示硫原子或氧原子；
R1a表示氢原子、氟原子、羟基或C1-6烷基；
R2a和R2b独立地表示下列（a1）至（a3）任一项：
（a1）氢原子；
（a2）卤原子；
（a3）C1-6烷基、C1-6烷氧基、单或双C1-6烷基氨基、C2-7酰基、C1-6烷氧基羰基、单或双C1-6烷基氨甲酰基、C3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C3-8环烷氧基、单或双C3-8环烷基氨基、C6-10芳基或5或6元杂芳基，其每个可以具有选自取代基组A的任何基团；并且
环U和取代基组A具有与权利要求1中所述相同的含义。
4.权利要求3中所要求的稠合杂环衍生物或其前体药物或其可药用盐，其中Y表示硫原子。
5.权利要求1至4任一项中所要求的稠合杂环衍生物或其前体药物或其可药用盐，其中环U表示苯环、吡啶环或噻唑环。
6.权利要求5中所要求的稠合杂环衍生物或其前体药物或其可药用盐，其中由下式表示的基团：
[化学式3]
Figure FDA0000492408490000031
是由下列任一式所表示的基团：
[化学式4]
Figure FDA0000492408490000032
其中
R1b表示氢原子或羟基；并且
R1c表示氢原子或甲基。
7.权利要求6中所要求的稠合杂环衍生物或其前体药物或其可药用盐，其中由下式表示的基团：
[化学式5]
Figure FDA0000492408490000041
是由下式表示的基团：
[化学式6]
Figure FDA0000492408490000042
在所述式中，R1b具有与权利要求6中所述相同的含义。
8.权利要求3至7任一项中所要求的稠合杂环衍生物或其前体药物或其可药用盐，其中R2a和R2b独立地表示下列（b1）至（b3）任一项：
（b1）氢原子；
（b2）卤原子；
（b3）C1-6烷基、C1-6烷氧基、单或双C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基羰基、单或双C1-6烷基氨甲酰基、C3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C6-10芳基或5或6元杂芳基，其每个可以具有氟原子。
9.权利要求8中所要求的稠合杂环衍生物或其前体药物或其可药用盐，其中R2a和R2b独立地表示氢原子、卤原子或可以具有氟原子的C1-6烷基。
10.权利要求9中所要求的稠合杂环衍生物或其前体药物或其可药用盐，其中R1a或R1b表示羟基；并且
R2a和R2b独立地表示氢原子或甲基。
11.一种药物组合物，其包含权利要求1至10任一项中所要求的稠合杂环衍生物或其前体药物或其可药用盐作为活性成分。
12.权利要求11中所要求的药物组合物，其用于预防或治疗选自高尿酸血症、痛风石、痛风性关节炎、与高尿酸血症相关的肾脏障碍、和尿石症的疾病。
13.权利要求12中所要求的药物组合物，其用于预防或治疗高尿酸血症。
14.权利要求12中所要求的药物组合物，其是用于降低血清尿酸水平的药剂。
15.权利要求12中所要求的药物组合物，其是尿酸生成抑制剂。
16.一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，其包含权利要求1至10任一项中所要求的稠合杂环衍生物或其前体药物或其可药用盐作为活性成分。
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