JPWO2012091115A1 - アセチレン誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

Abstract

尿酸生成抑制作用を有する、新規な化合物を提供する。本発明は、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有し、血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用な、下記式（Ｉ）で表されるアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその塩に関するものである。式（Ｉ）中、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル等であり、Ｍは、Ｃ６−１０アリール又は５又は６員環へテロアリール；Ｑはカルボキシ等；Ｙは、独立して水酸基又はＣ１−２アルキル等；ｎは、１又は２；式：−Ｗ−Ｍで表される基は、下記式（Ａ）で表される基等；Ｔは、シアノ等；Ｒ２は水素原子、フッ素原子、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ等；である。【化１】【化２】

Description

本発明は、医薬品として有用なアセチレン誘導体に関するものである。

さらに詳しく述べれば、本発明は、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有し、血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用なアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩等に関するものである。

尿酸はヒトにおける、プリン体代謝の最終産物である。多くの哺乳類では、ヒトと異なり、肝臓の尿酸酸化酵素（ウリカーゼ）により尿酸がさらにアラントインに分解され、腎臓より排泄される。ヒトにおける尿酸排泄の主な経路は腎臓であり、約２／３が尿中に排泄され、残りは糞便より排泄される。尿酸産生が過剰になったり、尿酸排泄が低下することにより高尿酸血症が起こる。高尿酸血症は、尿酸産生過剰型、尿酸排泄低下型及びその混合型に分類される。この高尿酸血症の分類は臨床上重要であり、治療薬の副作用軽減を考慮して、各分類における治療薬が選択されている（例えば、非特許文献１参照）。

尿酸産生過剰型高尿酸血症では、尿中尿酸排泄量が増加しており、尿酸排泄促進薬の使用により尿中尿酸排泄量が更に増加すると、尿路結石の合併を引き起こす可能性がある。従って、原則として、尿酸産生過剰型には尿酸生成抑制薬（又は尿酸合成阻害薬とも呼ばれる、以下、「尿酸生成抑制薬」という）であるアロプリノールが使用される。
尿酸は食事由来及び内因性に産生されたプリン体より、最終的にキサンチンがキサンチンオキシダーゼによる酸化を受けて産生する。アロプリノールは、キサンチンオキシダーゼ阻害剤として開発され、医療現場で用いられている尿酸生成抑制薬である。しかしながら、アロプリノールは、高尿酸血症及びこれに起因する各種疾患への有効性が報告されている反面、中毒症候群（過敏性血管炎）、スティーブンス・ジョンソン症候群、剥脱性皮膚炎、再生不良性貧血、肝機能障害などの重篤な副作用も報告されている（例えば、非特許文献２参照）。この原因のひとつとして、アロプリノールが核酸類似構造を有し、ピリミジン代謝経路を阻害することが指摘されている（例えば、非特許文献３参照）。

一方、尿酸排泄低下型高尿酸血症では、尿酸の排泄が低下しており、尿酸と同じ機構により腎臓から排泄されるオキシプリノールを代謝物とするアロプリノールを使用すると、オキシプリノールの排泄も低下し、肝障害の頻度が増加することが報告されている（例えば、非特許文献４参照）。従って、原則として、尿酸排泄低下型にはプロベネシド、ベンズブロマロン等の尿酸排泄促進薬が使用される。しかしながら、これらの尿酸排泄促進薬は胃腸障害や尿路結石などの副作用も発現する。特にベンズブロマロンは、特異体質患者の場合には、劇症肝炎を起こすこともあることが知られている（例えば、非特許文献５及び６参照）。

このように、既存の尿酸生成抑制薬及び尿酸排泄促進薬ともに患者に対する使用制限や重篤な副作用が存在するといわれており、使いやすい高尿酸血症等の治療薬の開発が切望されている。

尿酸は主として腎臓から排泄されるが、腎臓における尿酸の動態については、これまで腎皮質より調製した刷子縁膜小胞（ＢＢＭＶ）を用いた実験により研究されてきた（例えば、非特許文献７及び８参照）。ヒトにおいて尿酸は腎臓糸球体を自由に通過し、近位尿細管において尿酸の再吸収及び分泌の機構が存在することが明らかになっている（例えば、非特許文献９参照）。

近年、ヒト腎臓尿酸トランスポーターをコードする遺伝子(SLC22A12)が同定された（例えば、非特許文献１０参照）。本遺伝子によりコードされるトランスポーター（urate transporter 1、以下、「ＵＲＡＴ１」という）はＯＡＴファミリーに属する１２回膜貫通型の分子である。ＵＲＡＴ１は腎臓に特異的にｍＲＮＡが発現し、更にヒト腎臓組織切片での近位尿細管管腔側における局在が認められた。アフリカツメガエル卵母細胞発現系を用いた実験により、ＵＲＡＴ１を介する尿酸の取り込みが示された。更にその尿酸取り込みは乳酸、ピラジンカルボン酸(ＰＺＡ)、ニコチン酸などの有機アニオンとの交換により輸送され、尿酸排泄促進薬である、プロベネシド及びベンズブロマロンにより、ＵＲＡＴ１を介した尿酸取り込みが阻害されることも明らかとなった。従って、膜小胞を用いた実験により予想されていた、urate/anion exchangerであることが強く示唆された。即ちＵＲＡＴ１が腎臓における尿酸再吸収において重要な役割を担う輸送体であることが明らかとなった（例えば、非特許文献１０参照）。

また、ＵＲＡＴ１と疾患との関わりについても明らかとなっている。特発性腎性低尿酸血症は、腎臓における尿酸動態の異常により尿酸排泄が亢進し、血清尿酸値が低値を示す疾患である。この疾患においては、尿路結石や運動後急性腎不全の合併が多いことが知られている。この腎性低尿酸血症の原因遺伝子としてＵＲＡＴ１が同定された（例えば、非特許文献１０参照）。以上のことからもＵＲＡＴ１が血清尿酸値の調節に関与していることが強く示唆される。

従って、ＵＲＡＴ１阻害活性作用を有する物質は、高い血清尿酸値が関与する疾患、すなわち、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害、尿路結石等の治療薬及び予防薬として有用である。

高尿酸血症の治療に際して、尿酸生成抑制薬であるアロプリノールと尿酸排泄促進作用を有する薬剤との併用により、アロプリノール単独に比べ、より強力な血清尿酸値の低下が認められたことが報告されている（例えば、非特許文献１１及び１２参照）。すなわち、従来の単剤による治療で効果が十分でない場合には、尿酸生成抑制薬と尿酸排泄促進薬の併用により、より高い治療効果が期待できる。更に、尿酸排泄低下型高尿酸血症に対しては、血清尿酸値を低下させることにより尿中尿酸排泄量を減少させることができるため、尿酸排泄促進薬の単独治療による尿路結石の危険が軽減されると考えられる。また、混合型高尿酸血症に対しても、高い治療効果が期待できる。以上のように、尿酸生成抑制作用と尿酸排泄促進作用を併せ持つ薬剤は、非常に有用な高尿酸血症等の予防又は治療剤となると期待される。

なお、キサンチンオキシダーゼ阻害作用とＵＲＡＴ１阻害作用とを併せ持つ化合物として、天然物のモリン（ｍｏｒｉｎ）が知られている（非特許文献１３参照）。また、尿酸排泄促進作用を有する化合物として、ビアリール又はジアリールエーテル化合物が知られている（特許文献１参照）。

キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する化合物としては、例えば、ジ又はトリアリールカルボン酸誘導体（例えば、特許文献２〜４参照）、フェニルイソニコチン酸誘導体（例えば、特許文献５及び６参照）、フェニルピリジン誘導体（例えば、特許文献７参照）、フェニルチアゾール誘導体（例えば、特許文献８〜１０参照）、フェニルピラゾール誘導体（例えば、特許文献１１〜１３参照）、フェニルイソチアゾール誘導体（例えば、特許文献１４及び１５参照）、フェニルチオフェン誘導体（例えば、特許文献１６参照）及び５員環へテロ環誘導体（例えば、特許文献１７参照）等が知られているが、いずれの文献にも本発明の式（Ｉ）で表されるようなカルボキシ基又はテトラゾイル基を有するビ（ヘテロ）アリールアセチレン誘導体に関する記載も示唆もない。

特開２０００−００１４３１号公報 国際公開２００７／０４３４５７号パンフレット 国際公開２００７／０９７４０３号パンフレット 国際公開２００８／１２６７７２号パンフレット 国際公開２０１０／０４４４１０号パンフレット 国際公開２０１０／０４４４１１号パンフレット 国際公開２００６／０２２３７４号パンフレット 国際公開９２／０９２７９号パンフレット 国際公開９６／３１２１１号パンフレット 特開２００２−１０５０６７号公報 特開昭５９−９５２７２号公報 国際公開９８／１８７６５号パンフレット 国際公開２００４／０８０４８６号パンフレット 特開昭５７−８５３７９号公報 特開平６−２１１８１５号公報 国際公開２００６／０２２３７５号パンフレット 国際公開２００８／１２６８９９号パンフレット

谷口敦夫ほか１名、モダンフィジシャン、２００４年、２４巻 第８号，ｐ.１３０９−１３１２ 荻野和秀ほか２名、日本臨床、２００３年、６１巻増刊号１、ｐ.１９７−２０１ Hideki Horiuchiほか６名、Life Science、２０００年、６６巻、２１号、ｐ.２０５１−２０７０ 山中寿ほか２名、高尿酸血症と痛風、メディカルレビュー社出版、１９９４年、２巻、１号、ｐ.１０３−１１１ Robert A Terkeltaub、N. Engl. J. Med.、２００３年、３４９巻、ｐ．１６４７−１６５５ Ming-Han H. Leeほか3名、Drug Safety、２００８年、３１巻、ｐ.６４３−６６５ Francoise Roch-Ramelほか２名、Am. J. Physiol.、１９９４年、２６６巻（Renal Fluid Electrolyte Physiol. ３５巻）、Ｆ７９７−Ｆ８０５ Francoise Roch-Ramelほか２名、J. Pharmacol. Exp. Ther.、１９９７年、２８０巻、ｐ.８３９−８４５ Gim Gee Teng他２名、Drugs、２００６年、６６巻、ｐ．１５４７−１５６３ Atsushi Enomotoほか１８名、Nature、２００２年、４１７巻、ｐ.４４７−４５２ S Takahashiほか５名、Ann. Rheum. Dis.、２００３年、６２巻、ｐ.５７２−５７５ M.D.Feherほか４名、Rheumatology、２００３年、４２巻、ｐ.３２１−３２５ Zhifeng Yuほか２名、J. Pharmacol. Exp. Ther.、２００６年、３１６巻、ｐ.１６９−１７５

本発明は、尿酸生成抑制作用を有する、新規な化合物を提供することを課題とする。

本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）で表されるアセチレン誘導体が、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害活性を示し、血清尿酸値を顕著に低下させることから、新規な血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬となり得ることを見出し、本発明をなすに至った。

即ち、本発明は、
〔１〕式（Ｉ）：

〔式中、
Ｒ^１は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキル、トリ（Ｃ_１−６アルキル）シリル、トリ（Ｃ_１−６アルキル）シリルＣ_１−６アルキル又はそれぞれ環置換基として置換基Ａ群から選択される同一又は異なる基を１〜３個有していてもよい以下の基：Ｃ_６−１０アリール、５又は６員環ヘテロアリール、Ｃ_３−８シクロアルキル、３〜８員環へテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリールＣ_１−６アルキル、５又は６員環へテロアリールＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル又は３〜８員環へテロシクロアルキルＣ_１−６アルキル；
置換基Ａ群は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル及びモノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキル；
式：−Ｗ−Ｍで表される基は、式：

の何れかで表される基
（式中、
Ｔは、シアノ、トリフルオロメチル、塩素原子又はニトロ；
Ｒ^２は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ又はフッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ；
Ｘは、硫黄原子又は酸素原子；である。）；
Ｍは、Ｃ_６−１０アリール又は５又は６員環ヘテロアリール；
Ｑは、カルボキシ又は５−テトラゾリル；
Ｙは、水素原子、水酸基、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ_１−２アルキル又はフッ素化Ｃ_１−２アルキル（ｎが２であるとき、２つのＹは異なっていてもよい）；
ｎは、１又は２；
である。〕で表されるアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；

〔２〕Ｔがシアノである前記〔１〕記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔３〕Ｑがカルボキシである前記〔１〕又は〔２〕記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔４〕Ｍがベンゼン、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、チオフェン又はピリジンである前記〔１〕〜〔３〕の何れかに記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔５〕式：−Ｗ−Ｍで表される基が、式：

で表される基である前記〔１〕〜〔４〕の何れかに記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔６〕式：

で表される基が、式：

で表される基
〔式中、
Ｙ^ａは、水素原子、水酸基、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ_１−２アルキル又はフッ素化Ｃ_１−２アルキル；である。〕である前記〔５〕記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;

〔７〕Ｙ^ａが水素原子又はメチルである前記〔６〕記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔８〕式：

で表される基が、式：

で表される基
〔式中、
Ｙ^ｂは、水素原子、水酸基、アミノ又はハロゲン原子；である。〕である前記〔５〕記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔９〕Ｙ^ｂが水素原子又は水酸基である前記〔８〕記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１０〕Ｒ^２が水素原子、フッ素原子、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシである前記〔５〕〜〔９〕の何れかに記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１１〕Ｒ^２が水素原子である前記〔１０〕記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１２〕式：−Ｗ−Ｍで表される基が、式：

の何れかで表される基である前記〔１〕〜〔４〕の何れかに記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；

〔１３〕式：

で表される基が、式：

で表される基
〔式中、
Ｙ^ｃは、水素原子、水酸基、アミノ又はハロゲン原子；である。〕である前記〔１２〕記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔１４〕Ｙ^ｃが水酸基である前記〔１３〕記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１５〕Ｒ^１が水素原子、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_３−８シクロアルキルである前記〔１〕〜〔１４〕の何れかに記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１６〕Ｒ^１がメチル又はシクロプロピルである前記〔１５〕記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１７〕前記〔１〕〜〔１６〕の何れかに記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤；
〔１８〕前記〔１〕〜〔１６〕の何れかに記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物；
〔１９〕高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害及び尿路結石から選択される疾患の予防又は治療用である、前記〔１８〕記載の医薬組成物；
〔２０〕高尿酸血症の予防又は治療用である、前記〔１９〕記載の医薬組成物；
〔２１〕血清尿酸値低下薬である、前記〔１８〕記載の医薬組成物；
〔２２〕尿酸生成抑制薬である、前記〔１８〕記載の医薬組成物；等に関するものである。

本発明において各用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。

「Ｃ_１−６アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のアルキル基をいい、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
「フッ素化Ｃ_１−６アルキル」とは、１〜３個のフッ素原子で置換された上記Ｃ_１−６アルキルをいう。
「Ｃ_１−６アルコキシ」とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基をいい、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。
「フッ素化Ｃ_１−６アルコキシ」とは、１〜３個のフッ素原子で置換された上記Ｃ_１−６アルコキシをいう。
「モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノ」とは、上記Ｃ_１−６アルキルでモノ又はジ置換されたアミノ基をいう。
「Ｃ_１−６アルキルカルボニル」とは、（Ｃ_１−６アルキル）−ＣＯ−で表される基をいい、アセチル、プロピオニル等が挙げられる。
「Ｃ_１−６アルキルスルホニル」とは、（Ｃ_１−６アルキル）−ＳＯ_２−で表される基をいい、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、ブタンスルホニル等が挙げられる。
「ヒドロキシＣ_１−６アルキル」とは、１又は２個の水酸基で置換された上記Ｃ_１−６アルキルをいう。
「アミノＣ_１−６アルキル」とは、１又は２個のアミノ基で置換された上記Ｃ_１−６アルキルをいう。

「Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル」とは、上記Ｃ_１−６アルコキシで置換された上記Ｃ_１−６アルキルをいう。
「フッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル」とは、上記フッ素化Ｃ_１−６アルコキシで置換されたＣ_１−６アルキルをいう。
「モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキル」とは、上記モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノで置換された上記Ｃ_１−６アルキルをいう。
「トリ（Ｃ_１−６アルキル）シリル」とは、（Ｃ_１−６アルキル）_３Ｓｉ−で表される基をいい、トリメチルシリル等が挙げられる。
「トリ（Ｃ_１−６アルキル）シリルＣ_１−６アルキル」とは、上記トリ（Ｃ_１−６アルキル）シリルで置換された上記Ｃ_１−６アルキルをいう。
「Ｃ_６−１０アリール」とは、フェニル又はナフチルをいう。
「５又は６員環へテロアリール」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１〜４個環内に含む５又は６員環の芳香族複素環基をいい、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニル等が挙げられる。
「Ｃ_３−８シクロアルキル」とは、３〜８員環の飽和環状炭化水素基をいい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。

「３〜８員環ヘテロシクロアルキル」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜２個環内に含む３〜８員環のヘテロシクロアルキル基をいい、２−ピロリジニル、４−ピペリジル、２−テトラヒドロフリル、４−テトラヒドロピラニル等が挙げられる。
「Ｃ_６−１０アリールＣ_１−６アルキル」、「５又は６員環ヘテロアリールＣ_１−６アルキル」、「Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル」及び「３〜８員環ヘテロシクロアルキルＣ_１−６アルキル」とは、それぞれ、上記Ｃ_６−１０アリール、５又は６員環ヘテロアリール、Ｃ_３−８シクロアルキル又は３〜８員環ヘテロシクロアルキルで置換された上記Ｃ_１−６アルキルをいう。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子をいう。
「ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ」とは、１又は２個の水酸基で置換された上記Ｃ_１−６アルコキシをいう。
「Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ」とは、上記Ｃ_１−６アルコキシで置換された上記Ｃ_１−６アルコキシをいう。
「フッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ」とは、上記フッ素化Ｃ_１−６アルコキシで置換されたＣ_１−６アルコキシをいう。
「Ｃ_１−２アルキル」とは、炭素数１〜２の直鎖状のアルキル基をいい、メチル、エチルが挙げられる。
「フッ素化Ｃ_１−２アルキル」とは、１〜３個のフッ素原子で置換された上記Ｃ_１−２アルキルをいい、トリフルオロメチル等が挙げられる。
「Ｃ_１−６アルキレン」とは、上記Ｃ_１−６アルキルから派生する２価の基をいう。

本発明の式（Ｉ）で表されるアセチレン誘導体は、例えば、以下の製法１〜４に記載の方法もしくはそれに準じた方法、又はその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法等に従い製造することもできる。尚、保護基が必要な場合は、常法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（第４版）に記載の方法）に従い、適宜導入及び脱離の操作を組み合わせて実施することもできる。各反応の加熱には、必要に応じて、マイクロ波の照射を利用してもよい。

本発明の式（Ｉ）で表されるアセチレン誘導体のうち、Ｗがベンゼン環であるアセチレン誘導体（Ｉａ）は、例えば、製法１の方法で製造することもできる。

〔製法１〕

式中、Ｌ^１はハロゲン原子（臭素原子又はヨウ素原子等）又はスルホン酸エステル（トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等）等の脱離基であり、Ｔ、Ｍ、Ｑ、Ｙ、ｎ、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同じ意味を持つ。

化合物（１）と化合物（２）とを、不活性溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の存在下、銅塩の存在下又は非存在下、カップリング反応を行い、本発明のアセチレン誘導体（Ｉａ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、ｎ−ブチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、フッ化セシウム等の無機塩基が挙げられる。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等が挙げられる。銅塩としては、ヨウ化銅、臭化銅等が挙げられる。また、必要に応じて、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン等のホスフィン配位子、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム等の相間移動触媒、塩化リチウム等の無機塩を単一又は組み合わせて用いることもできる。反応温度は通常室温から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。

本発明の式（Ｉ）で表されるアセチレン誘導体のうち、Ｗがチオフェン環又はフラン環であるアセチレン誘導体（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）は、例えば、製法２の方法で製造することもできる。
〔製法２〕

式中、Ｌ^２はハロゲン原子（臭素原子又はヨウ素原子等）等の脱離基であり、Ｔ、Ｘ、Ｍ、Ｑ、Ｙ、ｎ及びＲ^１は前記と同じ意味を持つ。

化合物（３ａ）又は（３ｂ）と化合物（４）とを、不活性溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の存在下、ホスフィン配位子の存在下又は非存在下、相間移動触媒の存在下又は非存在下、カップリング反応を行い、本発明のアセチレン誘導体（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸銀、酢酸カリウム、フッ化カリウム、フッ化銀、硝酸銀等の無機塩基が挙げられる。パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、塩化パラジウム等が挙げられる。ホスフィン配位子としては、（２−ビフェニル）ジ−ｔ−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２'−メチルビフェニル等が挙げられる。相間移動触媒としては、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム等が挙げられる。反応温度は通常室温から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分〜７日間である。

前記製法１で使用される化合物（１）のうち、Ｌ^１がスルホン酸エステル（トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等）である化合物（１ａ）は、例えば、製法３の方法で製造することもできる。

〔製法３〕

式中、Ｌ^１ａはスルホン酸エステル（トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等）であり、Ｌ^３及びＬ^４は、それぞれ独立してハロゲン原子（臭素原子又はヨウ素原子等）等の脱離基であり、Ｒ^ａは水素原子又はＣ_１−６アルキル（但し、２つのＲ^ａは互いに異なっていてもよく、また、互いに結合して環を形成していてもよい）であり、Ｔ、Ｍ、Ｑ、Ｙ、ｎ及びＲ^２は前記と同じ意味を持つ。

化合物（５）をホウ素化することにより、化合物（６）を製造することもできる。ホウ素化は、例えば、J. Org. Chem. Vol.68, p.3729 (2003)、J. Org. Chem. Vol.60, p.7508 (1995)等に記載された方法に従って行うこともできる。化合物（６）と化合物（７）とをカップリング反応に供することにより、化合物（８）を製造することもできる。カップリング反応は、例えば、Chem. Rev. Vol.95, p.2475 (1995) 等に記載された方法に従って行うこともできる。化合物（８）を、常法に従いスルホニルエステル化することにより、化合物（１ａ）を製造することもできる。

前記製法２で使用される化合物（３ａ）及び（３ｂ）のうち、Ｔがシアノである（３ａａ）及び（３ｂａ）は、例えば、製法４の方法で製造することもできる。
〔製法４〕

式中、Ｌ⁵はハロゲン原子（臭素原子又はヨウ素原子等）等の脱離基であり、Ｘ及びＲ^１は前記と同じ意味を持つ。

化合物（９ａ）又は（９ｂ）をシアノ化することにより、化合物（３ａａ）又は（３ｂａ）を製造することもできる。シアノ化は、例えば、J. Am. Chem. Soc. Vol.131, p.6124（2009）、Chem. Eur. J. Vol.12, p.1244 (2006)、J. Org. Chem. Vol.65, p.7984 (2000)等に記載された方法に従って行うこともできる。

前記製法４の原料として用いられる化合物（９ａ）又は（９ｂ）は、例えば、J. Am. Chem. Soc. Vol.131, p.2796（2009）、J. Org. Chem. Vol.73, p.4424 (2008)、Heterocycles Vol.78， p.127（2009）、Tetrahedron Vol.57，p.7871（2001）、Heterocycles Vol.45，p.1899（1997）等に記載された方法に従って製造することもできる。

前記製法において使用される保護基としては、一般的に有機合成反応において用いられる各種の保護基を用いることができる。例えば、水酸基の保護基としては、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジル基、メトキシメチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、アリル基等の他、２つの水酸基が隣接する場合は、イソプロピリデン基、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基等を挙げることができる。チオール基の保護基としては、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基等を挙げることができる。アミノ基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリフルオロアセチル基、アセチル基、フタロイル基等を挙げることができる。カルボキシ基の保護基としては、Ｃ_１−６アルキル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アリル基等を挙げることができる。

本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製法、溶媒抽出法、固相抽出法等により単離精製することができる。

本発明の式（Ｉ）で表されるアセチレン誘導体は、常法により、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、リチウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−アミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン、リジン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４−フェニル−シクロヘキシルアミン等の有機塩基との付加塩等を挙げることができる。

本発明の式（Ｉ）で表されるアセチレン誘導体のうち、不斉炭素原子を有する化合物には、１つの不斉炭素につきそれぞれＲ配置の化合物及びＳ配置の化合物が存在するが、本発明においてはいずれの光学異性体を使用してもよく、それらの光学異性体の混合物であっても構わない。

本発明の式（Ｉ）で表されるアセチレン誘導体には、種々の互変異性体が存在することがあるが、本発明の化合物にはそれらの互変異性体も含まれる。

本発明において、プロドラッグとは、生体内において式（Ｉ）で表される化合物に変換される化合物をいう。本発明の式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグは、対応するハロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、常法により、式（Ｉ）で表される化合物における水酸基、アミノ基、カルボキシ基、その他プロドラッグ化の可能な基から選択される１以上の任意の基に、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入した後、所望に応じ、適宜常法に従い単離精製することにより製造することができる（「月刊薬事 医薬品適正使用のための臨床薬物動態」，２０００年３月臨時増刊号，第４２巻，第４号，ｐ．６６９−７０７、「新・ドラッグデリバリーシステム」，株式会社シーエムシー発行，２０００年１月３１日，ｐ．６７−１７３参照）。
本発明において、プロドラッグは、好ましくは、水酸基又はカルボキシ基にプロドラッグを構成する基を有する化合物であり、より好ましくは、カルボキシ基にプロドラッグを構成する基を有する化合物である。

アミノ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル等のＣ_１−６アルキル−ＣＯ−；ベンゾイル等のＣ_６−１０アリール−ＣＯ−；Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−Ｃ_１−６アルキレン−ＣＯ−；Ｃ_１−６アルキル−ＯＣＯ−Ｃ_１−６アルキレン−ＣＯ−；メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル等のＣ_１−６アルキル−ＯＣＯ−；Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−Ｃ_１−６アルキレン−ＯＣＯ−；アセチルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−（アセチルオキシ）エチル、１−（ピバロイルオキシ）エチル等のＣ_１−６アルキル−ＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキレン；メチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（メチルオキシカルボニルオキシ）エチル、エチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エチル等のＣ_１−６アルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキレン；シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル等のＣ_３−８シクロアルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキレン；グリシン等のアミノ酸とのエステル及びアミド；等を挙げることができる。

水酸基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、上記アミノ基において使用されるプロドラッグを構成する基を挙げることができ、好ましくは、Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ−；Ｃ_１−６アルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキレン；又はＣ_３−８シクロアルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキレンであり、より好ましくは、アセチル、１−（メチルオキシカルボニルオキシ）エチル、エチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル又は１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルである。

カルボキシ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等のＣ_１−６アルキル；ピバロイルオキシメチル、アセチルオキシメチル、１−（ピバロイルオキシ）エチル、１−（アセチルオキシ）エチル等のＣ_１−６アルキル−ＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキレン；メチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（メチルオキシカルボニルオキシ）エチル、エチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エチル等のＣ_１−６アルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキレン；シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル等のＣ_３−８シクロアルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキレン；２−ヒドロキシエチル；２−（ジメチルアミノ）エチル；２−アミノ−２−メトキシカルボニルエチル等を挙げることができ、好ましくは、Ｃ_１−６アルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキレン又はＣ_３−８シクロアルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキレンであり、より好ましくは、１−（メチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル又は１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルである。

本発明において、薬理学的に許容される塩には、水又はエタノール等の薬理学的に許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。

本発明の医薬組成物は、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害、尿路結石などの高い血清尿酸値が関与する疾患の予防又は治療に有用であり、特には、高尿酸血症に有用である。

本発明の医薬組成物を実際の予防又は治療に用いる場合、その有効成分である式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患及び治療の程度等により適宜決定されるが、例えば、経口投与の場合成人１日当たり概ね１〜２０００ｍｇ、より好ましくは、１０〜２００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合成人１日当たり概ね０．５〜１０００ｍｇ、より好ましくは、５〜１００ｍｇの範囲で、一回又は数回に分けて投与することができる。

本発明の医薬組成物を実際の予防又は治療に用いる場合、用法に応じ、経口的又は非経口的に種々の剤型のものが使用されるが、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤などの経口投与製剤が好ましい。

これらの医薬組成物は、その剤形に応じ薬剤学的に公知の手法に従い、適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などの医薬品添加物と適宜混合することにより製剤化することができる。

例えば、散剤は、有効成分に必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和して散剤とする。例えば、錠剤は、有効成分に、適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などを加え、常法に従い打錠して錠剤とし、さらに必要に応じ、適宜コーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠、腸溶性皮錠などにする。例えば、カプセル剤は、有効成分に、適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和した後、又は常法に従い顆粒又は細粒とした後、適当なカプセルに充填してカプセル剤とする。さらに、このような経口投与製剤の場合は予防又は治療方法に応じて、速放性もしくは徐放性製剤とすることもできる。

本発明の式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩に、他の高尿酸血症治療薬又は痛風治療薬を組み合せて使用することもできる。本発明において使用できる他の高尿酸血症治療薬としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム等の尿アルカリ化薬等を挙げることもできる。また他の痛風治療薬としてはコルヒチン、又はインドメタシン、ナプロキセン、フェンブフェン、プラノプロフェン、オキサプロジン、ケトプロフェン、エトリコキシブ、テノキシカム等の非ステロイド性抗炎症薬、及びステロイド等を挙げることもできる。他の高尿酸血症治療薬又は痛風治療薬を組み合せて使用する場合、本発明の有効成分と同時に配合した単一の医薬組成物を用いてもよく、本発明の有効成分を含有する医薬組成物とは別個に製造した医薬組成物として同時に又は間隔をずらして併用してもよい。また、本発明の有効成分以外の薬剤と組み合せて使用する場合、本発明の化合物の投与量は、組み合せて使用する他の薬剤の投与量に応じて減量することができ、場合により、上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得ることや、組み合せて使用する他の薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。

本発明の一つの態様として、式（Ｉ）で表されるアセチレン誘導体において、
Ｒ^１は、好ましくは、水素原子、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_３−８シクロアルキルであり、より好ましくは、メチル又はシクロプロピルである。
Ｗは、好ましくは、ベンゼン、チオフェン又はフランであり、より好ましくは、ベンゼンである。
Ｍは、好ましくは、ベンゼン、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール又はピリジンであり、より好ましくは、チアゾール又はピリジンであり、さらにより好ましくは、チアゾールである。
（Ｙ）_ｎは、好ましくは、ｎが１でかつＹが水素原子、水酸基、アミノ、メチル、ハロゲン原子、Ｃ_１−２アルキル又はフッ素化Ｃ_１−２アルキルであり、より好ましくは、ｎが１でかつＹが水素原子、水酸基又はメチルである。

本発明の式（Ｉ）で表されるアセチレン誘導体において、好ましい態様の一つとしては、ＵＲＡＴ１阻害活性をも有する化合物が挙げられる。
このような化合物として例えば、下記一般式（ＩＩa）：

〔式中のＲ^１１は、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_３−８シクロアルキルであり、より好ましくはメチル又はシクロプロピル；である〕で表されるアセチレン誘導体；
下記の一般式（ＩＩｂ）：

〔式中のＲ^１１は、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_３−８シクロアルキルであり、より好ましくはメチル又はシクロプロピル；である〕で表されるアセチレン誘導体；等が挙げられる。

本発明の式（Ｉ）で表されるアセチレン誘導体は、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害活性を発現して尿酸生成を抑制する。従って、本発明の式（Ｉ）で表されるアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩は、血清尿酸値上昇を顕著に抑制することができ、高尿酸血症等の血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用である。

本発明の内容を以下の参考例、実施例及び試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。

参考例1
２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−３−エトキシベンゾニトリル
（１）５−ブロモ−３−エトキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．８３ｇ）のギ酸（２０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０５ｇ）を加え、１００℃で７０時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３６／６４〜５７／４３）で精製し、５−ブロモ−３−エトキシ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（１．８３ｇ）を得た。
（２）この化合物（１．８３ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、ベンジルブロミド（１．３５ｇ）及び炭酸カリウム（２．０９ｇ）を加え、終夜撹拌した。反応溶液に水を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を水及びヘキサンで洗浄した後、減圧下５０℃で１２時間乾燥し、標記化合物（２．２４ｇ）を得た。

参考例２
２−［４−（ベンジルオキシ）−３−シアノ−５−エトキシフェニル］−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下、２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−３−エトキシベンゾニトリル（１．２４ｇ）、ビス(ピナコラート)ジボロン（０．９９ｇ）及び酢酸カリウム（１．１０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３ｇ）を加え、８０℃にて２時間撹拌した。放冷後、反応溶液に水を加え、不溶物をセライト（登録商標）に通し除去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、２−ブロモ−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（０．９８ｇ）、炭酸セシウム（１．８２ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２１ｇ）及び水（３ｍＬ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。放冷後、反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１５／８５〜５０／５０）で精製し、標記化合物（１．１１ｇ）を得た。

参考例３
２−（３−シアノ−５−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
２−［４−（ベンジルオキシ）−３−シアノ−５−エトキシフェニル］−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（１．１１ｇ）のメタノール（１３ｍＬ）及び酢酸エチル（１３ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（約５０％含水）（０．２８ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。アルゴン雰囲気下とした後、不溶物をセライト（登録商標）に通し除去した。減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／ジクロロメタン＝２／９８〜１０／９０）で精製し、標記化合物（０．３７ｇ）を得た。

参考例４
２−｛３−シアノ−５−エトキシ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ］フェニル｝−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
２−（３−シアノ−５−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（０．３７ｇ）及びピリジン（０．２６ｇ）のジクロロメタン（１１ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４７ｇ）を滴下で加え、同温で１０分間撹拌した。反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３．３ｍＬ）、水及びジクロロメタンを加え有機層を分離した後、有機層を減圧下濃縮し、標記化合物を定量的に得た。

参考例５
２−［４−（ベンジルオキシ）−３−シアノ−５−メチルフェニル］−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下、２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−３−メチルベンゾニトリル（２．７０ｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．５０ｇ）及び酢酸カリウム（２．６３ｇ）のジメチルスルホキシド（４５ｍＬ）溶液に、［１，１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ） ジクロロメタン付加体（０．２２ｇ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。放冷後、反応溶液に水を加え、不溶物をセライト（登録商標）に通し除去した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、２−ブロモ−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（２．３５ｇ）、炭酸セシウム（４．３７ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５２ｇ）及び水（３ｍＬ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。放冷後、反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にメタノールを加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をメタノール及びヘキサンで洗浄した後、風乾し、標記化合物（１．９７ｇ）を得た。

参考例６
２−（ベンジルオキシ）−５−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−７−イル）ベンゾニトリル
アルゴン雰囲気下、２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモベンゾニトリル（１．７３ｇ）、ビス(ピナコラート)ジボロン（１．６０ｇ）及び酢酸カリウム（１．７７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０４ｇ）を加え、８０℃で１２時間撹拌した。放冷後、反応溶液に水を加え、不溶物をセライト（登録商標）に通し除去した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をトルエン（８ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、７−クロロ−２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキシン−４−オン（０．８５ｇ）、リン酸カリウム（１．２７ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２ｇ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'，６'−ジメトキシビフェニル（０．０８ｇ）を加え、１００℃で５０分間撹拌した。反応溶液に水を加え、不溶物をセライト（登録商標）に通し除去した後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１２／８８〜６０／４０）で精製し、標記化合物（１．４３ｇ）を得た。

参考例７
５−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−７−イル）−２−ヒドロキシベンゾニトリル
２−（ベンジルオキシ）−５−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−７−イル）ベンゾニトリル（１．４３ｇ）のジクロロメタン（１９ｍＬ）溶液に、氷冷下、１．０ｍｏｌ/Ｌ 三臭化ほう素 ジクロロメタン溶液（４．５ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。１．０ｍｏｌ/Ｌ 三臭化ほう素 ジクロロメタン溶液（１．９ｍＬ）を追加し、同温で３０分間撹拌した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３０／７０〜５１／４９）で精製し、標記化合物（０．４８ｇ）を得た。

参考例８〜１４
参考例４と同様の方法により参考例８〜１４を、各々対応する原料を用いて製造した。

参考例１５
３−ブロモ−２−（シクロプロピルエチニル）チオフェン
アルゴン雰囲気下、２，３−ジブロモチオフェン（２．００ｇ）、シクロプロピルアセチレン（０．６０ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．０７ｇ）及びヨウ化銅（０．０６ｇ）のトリエチルアミン（１６．６ｍＬ）溶液に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１２ｇ）を加え、６０℃で２０時間撹拌した。反応溶液に水及び酢酸エチルを加え、不溶物をセライト（登録商標）に通し除去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００〜１／９９）で精製し、標記化合物（１．８５ｇ）を得た。

参考例１６
２−（シクロプロピルエチニル）チオフェン−３−カルボニトリル
３−ブロモ−２−(シクロプロピルエチニル)チオフェン（０．５７ｇ）のＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液に、シアン化第一銅（０．２５ｇ）を加え、１００℃で４４時間撹拌した。反応溶液に水及び酢酸エチルを加え、不溶物をセライト（登録商標）に通し除去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３／９７〜２４／７６）で精製し、標記化合物（０．０８ｇ）を得た。

実施例1
２−［３−シアノ−４−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−５−ヒドロキシイソニコチン酸
（１）アルゴン雰囲気下、２−｛３−シアノ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ］フェニル｝−５−（メトキシメトキシ）イソニコチン酸エチル（０．１４ｇ）、シクロプロピルアセチレン（０．０４ｇ）及びトリエチルアミン（０．４６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（０．０１ｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０４ｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応溶液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００〜１５／８５）で精製し、２−［３−シアノ−４−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−５−（メトキシメトキシ）イソニコチン酸エチル（０．１１ｇ）を得た。
（２）この化合物（０．１１ｇ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）、エタノール（０．７５ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（０．０４ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．８ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した後、水を加え析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下５０℃で１２時間乾燥し、標記化合物（０．０６ｇ）を得た。

実施例２
２−［３−シアノ−４−（１−プロピニル）フェニル］−５−ヒドロキシイソニコチン酸
（１）アルゴン雰囲気下、２−｛３−シアノ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ］フェニル｝−５−（メトキシメトキシ）イソニコチン酸エチル（０．１４ｇ）、プロパルギルトリメチルシラン（０．０７ｇ）及びトリエチルアミン（０．４６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（０．０１ｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０７ｇ）を加え、室温で６３時間撹拌した。反応溶液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００〜１５／８５）で精製し、２−［３−シアノ−４−（１−プロピニル）フェニル］−５−（メトキシメトキシ）イソニコチン酸エチル（０．０６ｇ）を得た。
（２）この化合物（０．０６ｇ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）、エタノール（０．７５ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（０．０２ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．０ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した後、水を加え析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下５０℃で１２時間乾燥し、標記化合物（０．０３ｇ）を得た。

実施例３
２−［３−シアノ−４−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸
（１）アルゴン雰囲気下、２−｛３−シアノ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ］フェニル｝−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（０．１３ｇ）、シクロプロピルアセチレン（０．０４ｇ）及びトリエチルアミン（０．４６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（０．０１ｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０４ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００〜１５／８５）で精製し、２−［３−シアノ−４−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（０．０９ｇ）を得た。
（２）この化合物（０．０９ｇ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）、エタノール（０．７５ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（０．０３ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液に水を加えジエチルエーテルで洗浄した後、水層に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．５ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下５０℃で１２時間乾燥し、標記化合物（０．０５ｇ）を得た。

実施例４
２−［３−シアノ−４−（１−プロピニル）フェニル］−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸
（１）アルゴン雰囲気下、２−｛３−シアノ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ］フェニル｝−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（０．１２ｇ）、プロパルギルトリメチルシラン（０．０７ｇ）及びトリエチルアミン（０．４６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（０．０１ｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０４ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００〜１５／８５）で精製し、２−［３−シアノ−４−（１−プロピニル）フェニル］−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（０．０６ｇ）を得た。
（２）この化合物（０．０６ｇ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）、メタノール（０．７５ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（０．０２ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液に水を加えジエチルエーテルで洗浄した後、水層に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．７６ｍＬ）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝９７／３〜７６／２４）で精製し、標記化合物（０．０１ｇ）を得た。

実施例５
２−（３−シアノ−４−エチニルフェニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸
（１）アルゴン雰囲気下、２−｛３−シアノ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ］フェニル｝−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（０．２６ｇ）、トリメチルシリルアセチレン（０．１２ｇ）及びトリエチルアミン（０．９４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（０．０２ｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０７ｇ）を加え、室温で１３時間撹拌した。反応溶液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００〜１５／８５）で精製し、２−{３−シアノ−４−[(トリメチルシラニル)エチニル]フェニル}−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（０．０４ｇ）を得た。
（２）この化合物（０．０４ｇ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．０２ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００〜１５／８５）で精製し、２−（３−シアノ−４−エチニルフェニル）−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（０．０３ｇ）を得た。
（３）この化合物（０．０３ｇ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）、エタノール（０．５０ｍＬ）及び水（０．５０ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（０．０１ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した後、水層に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．５ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下５０℃で１２時間乾燥し、標記化合物（０．００３ｇ）を得た。

実施例６
２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）フェニル］−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸
（１）アルゴン雰囲気下、２−｛３−シアノ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ］フェニル｝−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（０．０８ｇ）、３−トリエチルシロキシ−１−プロピン（０．０７ｇ）及びトリエチルアミン（０．３１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（０．０１ｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０２ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００〜１５／８５）で精製し、２−［３−シアノ−４−（３−トリエチルシラニルオキシ）−１−プロピニルフェニル］−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸メチルを得た。
（２）これをテトラヒドロフラン（２．１ｍＬ）に溶解し、０℃で１ｍｏｌ／Ｌ テトラブチルアンモニウムフルオリド テトラヒドロフラン溶液（１．２ｍＬ）を５分かけて加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００〜１５／８５）で精製し、２−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）フェニル］−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（０．０３ｇ）を得た。
（３）この化合物（０．０３ｇ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）、メタノール（０．７５ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（０．０１ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．３ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標記化合物（０．０１ｇ）を得た。

実施例７
３'−シアノ−４'−（シクロプロピルエチニル）−３−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸
（１）アルゴン雰囲気下、２−［（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ］−５−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−７−イル）ベンゾニトリル（０．２１ｇ）、シクロプロピルアセチレン（０．０７ｇ）及びトリエチルアミン（１．１０ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（０．０２ｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０６ｇ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応溶液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００〜１５／８５）で精製し、２−(シクロプロピルエチニル)−５−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−７−イル）ベンゾニトリル（０．１６ｇ）を得た。
（２）この化合物（０．１６ｇ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）、エタノール（０．７５ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（０．１１ｇ）を加え、室温で4日間撹拌した。反応溶液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．７ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下５０℃で１２時間乾燥し、標記化合物（０．０６ｇ）を得た。

実施例８
４−［４−シアノ−５−（シクロプロピルエチニル）チオフェン−２−イル］−２−ヒドロキシ安息香酸
（１）炭酸銀（０．０７ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１ｇ）、ジシクロヘキシル−（２'−メチルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２ｇ）及び炭酸カリウム（０．１３ｇ）の酢酸エチル（１．０ｍL）及び水（０．７ｍL）混合液に、２−（シクロプロピルエチニル）チオフェン−３−カルボニトリル（０．０８ｇ）の酢酸エチル（１．４ｍＬ）溶液及び４−ヨード−２−（メトキシメトキシ）安息香酸メチル（０．１５ｇ）を加え、６０℃で２４時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１７／８３〜４１／５９）で精製し、４−［４−シアノ−５−（シクロプロピルエチニル）チオフェン−２−イル］−２−（メトキシメトキシ）安息香酸メチル（０．０２ｇ）を得た。
（２）この化合物（０．０２ｇ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍL）、エタノール（０．７５ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（０．０１ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．２４ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した後、水を加え析出した固体をろ取した。得られた固体を水及びジエチルエーテルで洗浄した後、減圧下５０℃で１２時間乾燥し、標記化合物（０．００１ｇ）を得た。

実施例９
実施例１と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例９化合物を得た。
実施例１０〜３５
実施例３と同様の方法により、それぞれ対応する原料を用いて実施例１０〜３５化合物を得た。
実施例３６〜４２
実施例４と同様の方法により、それぞれ対応する原料を用いて実施例３６〜４２化合物を得た。

実施例４３〜４８
実施例５と同様の方法により、それぞれ対応する原料を用いて実施例４３〜４８化合物を得た。
実施例４９
実施例６と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例４９化合物を得た。
実施例５０
実施例８と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例５０化合物を得た。

実施例５１
２−（３，３−ジメチル−１−ブチニル）−５−［４−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１,３−チアゾール−２−イル］ベンゾニトリル
（１）２−［３−シアノ−４−（３，３−ジメチル−１−ブチニル）フェニル］−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸（０．０８ｇ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液に、室温で１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０８ｇ）を加え、同温で３０分間撹拌した後、２８％アンモニア水溶液（０．２５ｍＬ）を加え、同温にて２時間撹拌した。反応溶液に水を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下５０℃で１２時間乾燥し、２−［３−シアノ−４−（３，３−ジメチル−１−ブチニル）フェニル］−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸アミド（０．０７ｇ）を得た。
（２）この化合物（０．０７ｇ）をアセトニトリル（１．２ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（０．０９ｇ）及び四塩化ケイ素（０．０８ｇ）を加え、８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液に水を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を、減圧下５０℃で１２時間乾燥した後、ＨＰＬＣ（カラム：ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）ＯＤＳ−３、カラム内径２０ｍｍ×カラム長５０ｍｍ、移動相：ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝３０／７０で１分間溶出後、５分間かけて９０／１０まで変更し、以後９０／１０で２分間溶出、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）で分取精製し、標記化合物（０．０３ｇ）を得た。

上記参考例化合物１〜１６及び実施例化合物１〜５１の化学構造式及び^１Ｈ−ＮＭＲデータを表１〜９に示す。

表中の略号は、Ｒｅｆ．Ｎｏ．は参考例番号、Ｅｘ．Ｎｏ.は実施例番号、Ｓｔｒｃ．は化学構造式、Ｓｏｌｖ．は^１Ｈ−ＮＭＲ測定溶媒、Ｅｔはエチル基、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基、Ｂｎはベンジル基を、それぞれ示す。

試験例１
キサンチンオキシダーゼ阻害活性
（１）試験化合物の調製
試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（和光純薬社製）にて４０ｍＭの濃度になるように溶解した後、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を用いて希釈して目的の濃度になるように調製した。
（２）測定方法
キサンチンオキシダーゼ（ウシミルク由来、シグマ社製）をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で０．０２ｕｎｉｔｓ／ｍＬに調製し、９６穴プレートに５０μＬ／穴ずつ加えた。更にＰＢＳを用いて希釈した試験化合物を５０μＬ／穴ずつ加えた。ＰＢＳを用いて調製した２００μＭのキサンチン（和光純薬社製）を１００μＬ／穴で加え、室温で１０分間反応させた。２９０ｎｍの条件下において、マイクロプレートリーダースペクトラマックスプラス３８４（モレキュラーデバイス社製）を用いて吸光度を測定した。キサンチンを加えない条件下での吸光度を０％とし、試験化合物を加えていない対照を１００％として、５０％抑制する試験化合物の濃度(ＩＣ_５０)を算出した（表１０）。表中、Ｅｘ．Ｎｏ．は実施例番号を示す。

試験例２
血清尿酸低下作用
（１）測定方法
０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁した試験化合物１ｍｇ／ｋｇを一晩絶食させた雄性ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳラット（５週齢、日本チャールズリバー）に強制経口投与した。投与２時間後、エーテル麻酔下において腹部大動脈より採血を行い、常法に従い血清を分離した。血清尿酸値は尿酸測定キット（尿酸Ｃ−テストワコー：和光純薬社製）を用いて測定し、尿酸低下率を以下の式により算出した。
尿酸低下率（％）＝（対照動物の血清尿酸値−試験化合物投与動物の血清尿酸値）Ｘ１００／対照動物の血清尿酸値

（２）結果
実施例３及び２６の化合物は、経口投与２時間後、５０％以上の尿酸低下率を示した。

試験例３
ヒトＵＲＡＴ１発現細胞を用いた尿酸輸送阻害活性
（１）使用細胞
ＵＲＡＴ１発現ＨＥＫ２９３細胞（ヒト ＵＲＡＴ１ ｃＤＮＡを含むベクターをトランスフェクションしたＨＥＫ２９３細胞）及びコントロール細胞（ベクターのみをトランスフェクションしたＨＥＫ２９３細胞）を使用した。
コラーゲンＩコート２４穴プレート（ベクトンディッキンソン社製）に、ＵＲＡＴ１発現細胞及びコントロール細胞を１〜４×１０^５ ｃｅｌｌｓ／穴の密度で播種し、ＣＯ_２インキュベーター（３７℃、ＣＯ_２：５％）中で１〜３日間培養した後、以下の尿酸輸送の測定を行った。なお、培養には９％ウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）、抗生物質−抗真菌剤（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）及び２ ｍｍｏｌ／Ｌ Ｌ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）を含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖiｔｒｏｇｅｎ社製）を用いた。

（２）試験化合物の調製
^１４Ｃで標識された尿酸（^１４Ｃ尿酸）（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．製）をハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）に溶解して、５０ μＭの^１４Ｃ尿酸を含むＨＢＳＳを調製した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解した後、上記で作製した^１４Ｃ尿酸を含むＨＢＳＳで１０００倍に希釈して、所定濃度の試験化合物含有^１４Ｃ尿酸溶液を調製した（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）。対照として、０．１％ＤＭＳＯ含有^１４Ｃ尿酸溶液を調製した。

（３）尿酸輸送の測定
細胞を播種したプレートから培地を除去した後、細胞にＨＢＳＳ１ ｍＬを加えた。ＨＢＳＳを除去した後、細胞に新たにＨＢＳＳ０．３ ｍＬを加え、３７℃で１５分間インキュベーションした。ＨＢＳＳを除去した後、０．１％ＤＭＳＯ含有^１４Ｃ尿酸溶液、又は試験化合物含有^１４Ｃ尿酸溶液０．３ ｍＬを細胞に添加し、３７℃で２分間インキュベーションした。インキュベーション後、その溶液を除去し、氷冷した０．２％ＢＳＡ含有ＰＢＳ １ ｍＬで１回、氷冷したＰＢＳ １ｍＬで２回細胞を洗浄した。ＰＢＳを除去した後、０．１ ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ水溶液 ０．５ ｍＬを各穴に加え細胞を溶解した。細胞溶解液 ０．３ ｍＬを各穴からガラスバイアルに移し、シンチレーター（Ｈｉｏｎｉｃ−Ｆｌｕｏｒ、パーキンエルマー社製） １０ ｍＬと混和し、液体シンチレーションカウンターで放射能活性を測定した。

（４）タンパク質定量
ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｐｉｅｒｃｅ社製）を用いて、細胞溶解液中のタンパク質濃度を求め、さらにタンパク質量（ｍｇ／穴）を算出した。

（５）各化合物の尿酸取り込み阻害率の算出
各穴における尿酸取り込み活性は以下の式より算出した。
尿酸取り込み活性（ｐ ｍｏｌ／ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）＝放射能活性（ｄｐｍ／穴）／［タンパク質量（ｍｇ／穴）×^１４Ｃ尿酸を含むＨＢＳＳ中の放射能活性濃度（ｄｐｍ／ｐ ｍｏｌ）］
阻害率は以下の式から算出した。

阻害率（％）＝［１−（Ｂ−Ｃ）／（Ａ−Ｃ）］×１００
Ａ：０．１％ＤＭＳＯ存在下におけるＵＲＡＴ１発現ＨＥＫ２９３細胞での尿酸取り込み活性
Ｂ：試験化合物存在下におけるＵＲＡＴ１発現ＨＥＫ２９３細胞での尿酸取り込み活性
Ｃ：０．１％ＤＭＳＯ存在下におけるコントロール細胞での尿酸取り込み活性

（６）結果
実施例１、２及び３の化合物は、１００μＭの濃度において８０％以上の阻害率を示した。

本発明の式（Ｉ）で表されるアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩は、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有するので、尿酸生成抑制作用を示し、血清尿酸値を低下させることができる。それ故、本発明により高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害、尿路結石等の予防又は治療剤を提供することができる。

Claims (22)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   〔式中、
   Ｒ^１は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキル、トリ（Ｃ_１−６アルキル）シリル、トリ（Ｃ_１−６アルキル）シリルＣ_１−６アルキル又はそれぞれ環置換基として置換基Ａ群から選択される同一又は異なる基を１〜３個有していてもよい以下の基：Ｃ_６−１０アリール、５又は６員環ヘテロアリール、Ｃ_３−８シクロアルキル、３〜８員環へテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリールＣ_１−６アルキル、５又は６員環へテロアリールＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル又は３〜８員環へテロシクロアルキルＣ_１−６アルキル；
   置換基Ａ群は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル及びモノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキル；
   式：−Ｗ−Ｍで表される基は、式：
   

   

   の何れかで表される基
   （式中、
   Ｔは、シアノ、トリフルオロメチル、塩素原子又はニトロ；
   Ｒ^２は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ又はフッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ；
   Ｘは、硫黄原子又は酸素原子；である。）；
   Ｍは、Ｃ_６−１０アリール又は５又は６員環ヘテロアリール；
   Ｑは、カルボキシ又は５−テトラゾリル；
   Ｙは、水素原子、水酸基、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ_１−２アルキル又はフッ素化Ｃ_１−２アルキル（ｎが２であるとき、２つのＹは異なっていてもよい）；
   ｎは、１又は２；
   である。〕で表されるアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
2. Ｔがシアノである請求項１記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
3. Ｑがカルボキシである請求項１又は２記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
4. Ｍがベンゼン、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、チオフェン又はピリジンである請求項１〜３の何れかに記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
5. 式：−Ｗ−Ｍで表される基が、式：
   

   

   で表される基である請求項１〜４の何れかに記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
6. 式：
   

   

   で表される基が、式：
   

   

   で表される基
   〔式中、
   Ｙ^ａは、水素原子、水酸基、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ_１−２アルキル又はフッ素化Ｃ_１−２アルキル；である。〕である請求項５記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
7. Ｙ^ａが水素原子又はメチルである請求項６記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
8. 式：
   

   

   で表される基が、式：
   

   

   で表される基
   〔式中、
   Ｙ^ｂは、水素原子、水酸基、アミノ又はハロゲン原子；である。〕である請求項５記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
9. Ｙ^ｂが水素原子又は水酸基である請求項８記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
10. Ｒ^２が水素原子、フッ素原子、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシである請求項５〜９の何れかに記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
11. Ｒ^２が水素原子である請求項１０記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
12. 式：−Ｗ−Ｍで表される基が、式：
    

    

    の何れかで表される基である請求項１〜４の何れかに記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
13. 式：
    

    

    で表される基が、式：
    

    

    で表される基
    〔式中、
    Ｙ^ｃは、水素原子、水酸基、アミノ又はハロゲン原子；である。〕である請求項１２記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
14. Ｙ^ｃが水酸基である請求項１３記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
15. Ｒ^１が水素原子、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_３−８シクロアルキルである請求項１〜１４の何れかに記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
16. Ｒ^１がメチル又はシクロプロピルである請求項１５記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
17. 請求項１〜１６の何れかに記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤。
18. 請求項１〜１６の何れかに記載のアセチレン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
19. 高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害及び尿路結石から選択される疾患の予防又は治療用である、請求項１８記載の医薬組成物。
20. 高尿酸血症の予防又は治療用である、請求項１９記載の医薬組成物。
21. 血清尿酸値低下薬である、請求項１８記載の医薬組成物。
22. 尿酸生成抑制薬である、請求項１８記載の医薬組成物。