JP4689938B2 - ペプチド模倣プロテアーゼインヒビター - Google Patents
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Description
本発明は、ペプチド模倣化合物、その中間体、中間体への新規立体選択的プロセスを含むその製造方法、該ペプチド模倣化合物を含む医薬組成物およびプロテアーゼインヒビター、特にセリンプロテアーゼインヒビターとして、さらに詳しくはC型肝炎ウイルス(HCV)NS3プロテアーゼインヒビターとしての該ペプチド模倣化合物または組成物の使用に関する。HCV NS3プロテアーゼインヒビターとしてのペプチド模倣化合物は、C型肝炎ウイルスのライフサイクルの妨害ならびにHCV感染またはそれに関連する生理的コンディションの治療または予防において特に有用である。また本発明は、該ペプチド模倣化合物または医薬組成物を用いる、細胞においてHCV複製を阻害するため、もしくはHCV感染を治療または予防するための併用療法、もしくはそのためのキットおよび医薬的パックに関する。本発明の医薬組成物としては、抗HCV活性をもつインターフェロンと組み合わせたHCVセリンプロテアーゼインヒビター;インターフェロン以外の抗HCV活性をもつ化合物と組み合わせたHCVセリンプロテアーゼインヒビター;または抗HCV活性をもつインターフェロンおよびインターフェロン以外の抗HCV活性をもつ化合物の両方と組み合わせたHCVセリンプロテアーゼインヒビターを含む組成物が挙げられる。さらに本発明は、ペプチド模倣化合物の合成に有用なキラルビシクロプロリネート中間体を製造するための立体選択的方法に関する。
【0002】
(背景技術)
HCVによる感染は、人間における切実な医学的問題であり、現在、非A型、非B型肝炎のほとんどの症例の原因となる病原体として認識されている。
HCVは、世界人口の3%が慢性的に感染していると考えられる[A. Alberti et al.,"Natural History of Hepatitis C,"J. Hepatology,31,(Suppl. 1),17-24 (1999)]。合衆国単独では、感染率は、1.8%または390万人である[M. J. Alter,"Hepatitis C Virus Infection in the United States,"J. Hepatology,31,(Suppl. 1),88-91 (1999)]。すべての感染患者のうち、70%以上が肝硬変および肝細胞ガンの主たる原因であると考えられている慢性感染を発症している[D. Lavanchy,"Global Surveillance and Control of Hepatitis C,"J. Viral Hepatitis,6,35-47 (1999)]。
HCVの複製は、3010〜3033個のアミノ酸からなるポリタンパク質
をコードするゲノムを包含する[Q.-L. Chooら,"Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus",Proc. Natl. Acad. Sci. USA,88,2451-2455 (1991);N. Katoら,"Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A,Non-B Hepatitis",Proc. Natl. Acad. Sci. USA,87,9524-9528 (1990);A. Takamizawaら,"Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers",J. Virol.,65,1105-1113 (1991)]。HCV非構造的(nonstructural:NS)タンパク質は、ウイルスの複製にとって不可欠な触媒的機構を提供すると推定される。NSタンパク質は、タンパク質分解的切断によって誘導される[R. Bartenschlagerら,"Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions",J. Virol.,67,3835-3844 (1993);A. Grakouiら"Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase: Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites",J. Virol.,67,2832-2843 (1993);A. Grakouiら,Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products",J. Virol.,67,1385-1395 (1993);L. Tomeiら,"NS3 is a serine protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein",J. Virol.,67,4017-4026 (1993)]。事実、NS3の最初の181個のアミノ酸(ウイルスタンパク質の1027〜1207位の残基)が、4個の下流サイトすべてをプロセシングするNS3のセリンプロテアーゼドメインを含むことが明らかにされている[C. Linら,"Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics",J. Virol.,68,8147-8157 (1994)]。
【0003】
HCVのNSタンパク質3(NS3)は、大部分のウイルス酵素のプロセシングに対して助力するセリンプロテアーゼ活性を含む。NS3プロテアーゼの不可欠性は、黄熱ウイルスNS3プロテアーゼにおける突然変異が、ウイルスの伝染力を減少させるという事実から推断される[T. J. Chambersら,"Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein",Proc. Natl. Acad. Sci. USA,87,8898-8902 (1990)]。さらに最近では、HCV NS3プロテアーゼの活性サイトにおける突然変異が、チンパンジーモデルにおいてHCVの感染を完全に止めることが立証された[C. M. Riceら"Hepatitis C virus-encoded enzymatic activities and conserved RNA elements in the 3'-nontranslated region are essential for virus replication in vivo."J. Virol.,74 (4) 2046-51 (2000)]。HCV NS3プロテアーゼもまた、それ自体およびその関連する補因子であるNS4Aがすべてのウイルス酵素のプロセシングに対して助力するので、ウイルスの複製に不可欠であるとみなされる。このプロセシングは、ヒト免疫不全ウイルス(“HIV”)のアスパルチルプロテアーゼによって行われるプロセシングに類似しているように見える。さらに、ヒトにおける強力な抗ウイルス薬としてのHIVプロテアーゼインヒビターの使用が立証されていることは、ウイルスのライフサイクルにおけるプロテアーゼのタンパク質プロセシング段階を妨げることによって治療的に有効な作用薬が得られるということを立証する。したがって、酵素プロテアーゼは、薬品の発見にとって魅力的なターゲットである。
【0004】
幾つかの強力なHCVプロテアーゼインヒビターが記載されている。国際公開番号WO 00/09558,WO 00/09543,WO 99/64442,WO 99/07733,WO 99/07734,WO 99/50230,W098/46630,WO 98/17679 and WO 97/43310,米国特許番号 5,990,276,M. Llinas-Brunetら,Bioorg. Med. Chem. Lett.,8,1713-1718 (1998),W. Hanら,Bioorg. Med. Chem. Lett.,10,711-713 (2000),R. Dunsdonら,Bioorg. Med. Chem. Lett.,10,15711579 (2000),M. Llinas-Brunetら,Bioorg. Med. Chem. Lett.,10,2267-2270 (2000),and S. LaPlanteら,Bioorg. Med. Chem. Lett.,10,2271-2274 (2000)はそれぞれ、強力なHCV NS3プロテアーゼインヒビターを記載している。残念ながら、現在のところ、抗HCV薬として利用可能なセリンプロテアーゼインヒビターはない。
【0005】
実際のところ、インターフェロンα、インターフェロンα/リバビリン併用薬および最近のポリエチレングリコール付加(pegylated)インターフェロンαを除いては、抗HCV療法はない。しかし、インターフェロンα療法およびインターフェロンα/リバビリンに対する持続性の応答率は低い(<50%)傾向にあり、該療法によって提示される副作用は、重大で重篤な傾向にある[M. A. Walker,"Hepatitis C Virus: an Overview of Current Approaches and Progress,"DDT,4,518-529 (1999);D. Moradpourら,"Current and Evolving Therapies for Hepatitis C,"Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.,11,1199-1202 (1999);H. L. A. Janssenら,"Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis,"J. Hepatol.,21,241-243 (1994);および P. F. Renaultら,"Side effects of alpha interferon",Seminars in Liver Disease 9,273-277,(1989)]。さらに、インターフェロン療法は、一部(〜25%)の症例にのみ長期的緩解を起こすにすぎない[O. Weiland,"Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection",FEMS Microbiol. Rev.,14,279-288 (1994)]。インターフェロンα療法に関する前述の問題から、ポリエチレングリコール付加誘導体化インターフェロンα化合物の開発および臨床試験に到っている。
【0006】
抗HCV療法に関する現在の状況を考慮すると、より有効で、寛容性のよい療法の必要性があることは明らかである。
さらに、複合体ペプチド模倣化合物の合成は、ほとんどの有機合成方法が非立体選択的性質をもつことによって長い間妨げられている。したがって、このような立体特異的合成方法を提供することには、大きな利点がある。
本発明の治療力のあるペプチド模倣プロテアーゼインヒビターの合成に有用なキラル特異的ビシクロプロリネート中間体を合成する先の試みにとって、非エナンチオ選択的またはジアステレオ選択的または長い包囲的合成経路であること、もしくは生成物の大量生産にとって不適当であることが難問であった。したがって、ジアステレオ選択的作法およびエナンチオマーに富んだ形体での大量のビシクロプロリネートの製造方法の必要性もある。
【0007】
(発明の概要)
本発明は、式(1):
【化130】
[式中、R0は、結合またはジフルオロメチレン;
R1は、水素、必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基または必要に応じて置換された芳香族基;
R2およびR9は、それぞれ独立して、必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基または必要に応じて置換された芳香族基;
R3、R5およびR7は、それぞれ独立して、(必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基または必要に応じて置換された芳香族基)(必要に応じて置換されたメチレンまたは必要に応じて置換されたエチレン)、必要に応じて置換された(1,1−または1,2−)シクロアルキレンまたは必要に応じて置換された(1,1−または1,2−)ヘテロシクリレン;
R4、R6、R8およびR10は、それぞれ独立して、水素または必要に応じて置換された脂肪族基;
【化131】
は、置換単環式アザヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された多環式アザヘテロシクリルもしくは必要に応じて置換された多環式アザヘテロシクレニル(ここで、不飽和は、R9−L−(N(R8)−R7−C(O)−)nN(R6)−R5−C(O)−N部分を有する環に遠位であって、−C−(O)−N−(R4)−R3−C(O)C(O)NR2R1部分に結合する環中にある);
Lは、−C(O)−、−OC(O)−、−NR10C(O)−、−S(O)2−または−NR10S(O)2−;および
nは、0または1である;
ただし、
【化132】
が、置換された
【化133】
である場合、Lが−OC(O)−であり、R9が必要に応じて置換された脂肪族基、または少なくとも1つのR3、R5およびR7が、(必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基または必要に応じて置換された芳香族基)(必要に応じて置換されたエタンジイル)、またはR4が必要に応じて置換された脂肪族基である]
で示されるペプチド模倣化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグ、もしくはそのような化合物の溶媒和物、その塩またはプロドラッグに関する。
【0008】
また本発明は、構造式:
【化134】
[式中、R1は、水素、必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基または必要に応じて置換された芳香族基;
R2およびR9は、それぞれ独立して、必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基または必要に応じて置換された芳香族基;
R3、R5およびR7は、それぞれ独立して、(必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基または必要に応じて置換された芳香族基)(必要に応じて置換されたメタンジイルまたは必要に応じて置換されたエタンジイル);
R4、R6、R8およびR10は、それぞれ独立して、水素または必要に応じて置換された脂肪族基;
【化135】
は、置換単環式アザヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された多環式アザヘテロシクリルもしくは必要に応じて置換された多環式アザヘテロシクレニル(ここで、不飽和は、R9−L−(N(R8)−R7−C(O)−)nN(R6)−R5−C(O)−N部分を有する環に遠位であって、−C−(O)−N−(R4)−R3−C(O)C(O)NR2R1部分に結合する環中にある);
Lは、−C(O)−、−OC(O)−、−NR10C(O)−、−S(O)2−または−NR10S(O)2−;および
nは、0または1である;
ただし、
【化136】
が、置換された
【化137】
である場合、Lが−OC(O)−であり、R9が必要に応じて置換された脂肪族基、または少なくとも1つのR3、R5およびR7が、(必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基または必要に応じて置換された芳香族基)(必要に応じて置換されたエタンジイル)、またはR4が必要に応じて置換された脂肪族基である]
で示されるペプチド模倣化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグ、もしくはそのような化合物の溶媒和物、その塩またはプロドラッグに関する。
【0009】
また本発明は、化合物(1)を含む医薬組成物、およびHCVプロテアーゼを阻害するか、または患者におけるHCV感染または感染に関連する生理的コンディションを治療または予防するための化合物(1)の使用方法に関する。
【0010】
また本発明は、化合物(1)の製造に有用な中間体であるキラルビシクロプロリネート化合物を製造するための立体選択的方法に関する。該合成方法は、
(a)式(24):
【化138】
[式中、
【化139】
は、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換された縮合アリールシクロアルキル;
R11は、−CO2R13;
R12は、イミン性グリシンイミド付加体;
R13は、酸保護基または必要に応じて置換された脂肪族基である]
で示される化合物を、開裂および環化条件下で、開裂および環化して、式(25):
【化140】
[式中、R14は、−CONR15R15、−CN、
【化141】
または−CO2R16;
R15は、必要に応じて置換された脂肪族基;
R16は、酸保護基、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換された脂肪族基である]
で示される化合物を形成し;次いで
(b)化合物(25)のラクタム部分の窒素をアミド保護基で保護して、式(26):
【化142】
[式中、p0は、アミド保護基;
R14は、前記と同意義である]
で示される化合物を形成し;次いで
(c)還元条件下で化合物(26)を還元して、式(27):
【化143】
[式中、p0およびR14は、前記と同意義である]
で示される化合物を形成し;次いで
(d)脱保護条件下で化合物(27)を脱保護して、式(28):
【化144】
[式中、R14は、前記と同意義である]
で示される化合物を形成する;
ステップを含む。
【0011】
また本発明は、式(29):
【化145】
[式中、
【化146】
は、必要に応じて置換されたシクロアルケニルまたは必要に応じて置換された縮合アリールシクロアルケニル;
R11は、−CO2R13である]
で示される化合物に、イミン性グリシンイミド化合物でマイケル付加を達成することによって、化合物(24)を製造するステップをさらに含む上記合成方法に関する。
ここで、化合物(29)は、式(29a):
【化147】
[式中、
【化148】
は、必要に応じて置換されたシクロアルケニルまたは必要に応じて置換された縮合アリールシクロアルケニル;
R11aは、−CHO、−COR15、−C≡Nまたは−CONR15R15;および
R15は、本明細書に記載する通りである]
で示される化合物をエステル化することによって製造される。
【0012】
特に、当業者であれば、ケトンのエステルへの変換が、たとえば、ベイヤー−ビリジャー反応によって達成されることを理解しているであろう。ニトリルおよびアミドのエステルへの変換は、たとえば、水性加水分解、次いで、エステル化によって達成される。アルデヒドのエステルへの変換は、たとえば、アルデヒドの酸化、次いで、エステル化によって達成される。
【0013】
本発明の別の態様は、置換基が、本明細書に記載する好ましいまたは特定の具体例の組み合わせから選択される化合物(1)である。
本発明の別の態様は、置換基が、本明細書に記載する好ましいまたは特定の具体例の組み合わせから選択される化合物(24)〜(29)である。
本発明の別の態様は、1種またはそれ以上のHCVセリンプロテアーゼインヒビターに加えて、1種またはそれ以上のインターフェロンまたは抗HCV活性をもつインターフェロンの生成を誘発する化合物および/または1種またはそれ以上のHCV抗ウイルス活性をもつ免疫賦活性サイトカインといったような免疫調節性化合物などの抗HCV活性をもつ化合物ならびに医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物である。
【0014】
本発明の別の態様は、治療または予防を必要とする患者に医薬的有効量の1種またはそれ以上のHCVセリンプロテアーゼインヒビター;1種またはそれ以上のインターフェロンまたは抗HCV活性をもつインターフェロンの生成を誘発する化合物;および/または1種またはそれ以上のHCV抗ウイルス活性をもつ免疫賦活性サイトカインといったような免疫調節性化合物などの抗HCV活性をもつ化合物を投与することを含む、患者におけるHCV感染の治療または予防方法である。
また本発明は、治療または予防を必要とする患者におけるHCV感染の治療または予防のための医薬を製造するための、1種またはそれ以上のインターフェロンまたは抗HCV活性をもつインターフェロンの生成を誘発する化合物および/または1種またはそれ以上のHCV抗ウイルス活性をもつ免疫賦活性サイトカインといったような免疫調節性化合物などの抗HCV活性をもつ化合物の使用に関する。
【0015】
また本発明は、患者におけるHCV感染を治療または予防するためのキットまたは医薬パックに関し、該キットまたは医薬パックは、複数のセパレート容器を含み、少なくとも1つの容器が1種またはそれ以上のHCVセリンプロテアーゼインヒビターを含み(単独または医薬的に許容しうる担体または希釈剤と組み合わせて)、少なくとも1つの別の容器が1種またはそれ以上のインターフェロンまたは抗HCV活性をもつインターフェロンの生成を誘発する化合物を含み(単独または医薬的に許容しうる担体または希釈剤と組み合わせて)、および必要に応じて、少なくとも1つの別の容器が、1種またはそれ以上のHCV抗ウイルス活性をもつ免疫賦活性サイトカインといったような免疫調節性化合物などの抗HCV活性をもつ化合物を含む(単独または医薬的に許容しうる担体または希釈剤と組み合わせて)。
【0016】
いずれの前述の適用においても、HCVセリンプロテアーゼインヒビター、インターフェロンまたは抗HCV化合物の量は、HCVセリンプロテアーゼインヒビター、インターフェロン、抗HCV活性をもつインターフェロンの生成を誘発する化合物および/または抗HCV化合物の最終的組み合わせが、患者におけるHCV感染の治療または予防に有効である医薬的有効量の化合物を含むということであれば、医薬的有効量、準臨床的抗HCV有効量またはその組み合わせであることができる。
【0017】
上記の態様および他の態様、特徴および本発明の利点は、次の詳細な記載および添付の図面から、よりよく理解されるであろう。それらはすべて説明の手段にすぎず、本発明に制限を加えるものではない。
【0018】
(発明の詳細な記載)
本明細書に引用された各特許公報および他の文献の内容は、全体を参考文献として本発明に援用される。
上記および本明細書の記載を通して、以下の略語は、他に特記のない限り、以下の意味をもつと理解されたい:
名称 試薬または部分
ACN アセトニトリル
AIBN 2,2'−アゾビスイソブチロニトリル
BOCまたはBoc tert−カルバミン酸ブチル
BOP ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イル
オキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム
n−Bu3SnH 水素化トリ−n−ブチルチン
t−Bu tert−ブチル
Cbz カルバミン酸ベンジル
キラルPTC キラル相間移動触媒
【化149】
DAST 三フッ化((ジエチルアミノ)イオウEt2NSF3)
DCC ジシクロカルボジイミド
DCM ジクロロメタン(CH2Cl2)
DIBAL−H 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIC 1,3−ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン
DMP試薬 デス−マーチンペルヨージナン試薬
【化150】
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EA 元素分析
EDCI 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)
カルボジイミド・HCl
eq 当量
Et エチル
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール
EtOAc 酢酸エチル
Et3Si トリエチルシラン
FMOC 9−フルオレニルメトキシカルボニル
H−Chg−OH
【化151】
HOAt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HOBT 1−ヒドロキシベンズトリアゾール
HOSu N−ヒドロキシスクシンアミド
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
LAH 水素化リチウムアルミニウム
Me メチル
MeI ヨウ化メチル
MeOH メタノール
MeOC(O)Cl クロロギ酸メチル
MOMCl メトキシメチルクロリド
MOM メトキシメチル
MS 質量分析
NaBH4 水素化ホウ素ナトリウム
Na2C4H4O6 酒石酸ナトリウム
NMP N−メチルピロリジン
NMR 核磁気共鳴
P− ポリマー結合
PyBOP ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イル−
オキシトリス−ピロリジノ−ホスホニウム
TBD 1,5,7−トリアゾビシクロ[4.4.0]−デク−5−エン
RP−HPLC 逆相−高性能液体クロマトグラフィー
TBSCI tert−ブチルジメチルシリルクロリド
TCA トリクロロ酢酸
TFA トリフルオロ酢酸
Tf2O トリフレート無水物
THF テトラヒドロフラン
THP テトラヒドロピラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
【0019】
上記および本明細書の記載を通して、以下の用語は、他に特記のない限り、以下の意味をもつと理解されたい:
「酸バイオアイソスター」は、概してカルボキシ基に類似した生物学的特性を生じさせる化学的および物理的類似性をもつ基を意味する[Lipinski,Annual Reports in Medicinal Chemistry,"Bioisosterism In Drug Design"21,283 (1986);Yun,Hwahak Sekye,"Application Of Bioisosterism To New Drug Design"33,576-579,(1993);Zhao,Huaxue Tongbao,"Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design" 34-38,(1995);Graham,Theochem,"Theoretical Studies Applied To Drug Design:ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres"343,105-109,(1995)を参照]。酸バイオアイソスターの例として、−C(O)−NHOH、−C(O)−CH2OH、−C(O)−CH2SH、−C(O)−NH−CN、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、N−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン、3,5−ジオキソ−1,2,4−オキサジアゾリジニルまたは3−ヒドロキシイソキサゾリル、3−ヒドロキシ−1−メチルピラゾリルといったようなヒドロキシヘテロアリールなどが挙げられる。
【0020】
「酸性官能基」は、酸性水素をもつ部分を意味する。酸性官能基の例として、カルボキシル(−C(O)OH)、−C(O)−NHOH、−C(O)−CH2OH、−C(O)−CH2SH、−C(O)−NH−CN、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、N−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン、3,5−ジオキソ−1,2,4−オキサジアゾリジニルまたは3−ヒドロキシイソキサゾリル、3−ヒドロキシ−1−メチルピラゾリルといったようなヒドロキシヘテロアリール、イミダゾリル、メルカプトなど、およびヒドロキシフェニルといったような芳香族ヒドロキシなどの適当なヒドロキシが挙げられる。
【0021】
「酸保護基」は、合成手順中に望ましくない反応からカルボキシル基の酸性水素を保護し(たとえば、化合物の他の官能性部分が関与している反応が行われている間、酸官能基をブロックまたは保護する)、選択的に除去しうることが当業界で公知である容易に除去しうる基を意味する。このような酸保護基は、当業者に公知であり、米国特許第3840556号および第3719667号(これらは全体を参考文献として本発明に援用される)に記載されているように、カルボキシル基の保護において広範囲に用いられている。適当な保護基は、、T. W. GreenおよびP. G. M. Wuts の"Protective Groups in Organic Chemistry"John Wiley and Sons,1991を参照のこと。酸保護基には、本明細書に定義する、ベンジルなどの水素添加不安定酸保護基も含まれる。酸保護基の例として、メチル、エチル、t−ブチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、2,2,2−トリクロロエチルといったような置換および非置換C1〜C8低級アルキル、テトラヒドロピラニル、ベンジルおよびアルコキシベンジルまたはニトロベンジルといったようなその置換誘導体などの置換および非置換フェニルアルキル、シンナミル、ジメチルアミノエチルなどのジアルキルアミノアルキル、トリメチルシリル、N,N−ジメチルアミンのアミドおよびヒドラジドなどの置換および非置換アミドおよびヒドラジド、7−ニトロインドール、ヒドラジン、N−フェニルヒドラジンなど、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチルなどのアシルオキシアルキル基、メトキシカルボニルメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルメチルなどのアルコキシカルボニルアルキル、t−ブチルオキシカルボニルオキシメチルなどのアルコキシカルボニルオキシアルキル、t−ブチルオキシカルボニルアミノメチルなどのアルコキシカルボニルアミノアルキル、メチルアミノカルボニルアミノメチルなどのアルキルアミノカルボニルアミノアルキル、アセチルアミノメチルなどのアシルアミノアルキル、4−メチルピペラジニルカルボニルオキシメチルなどの複素環式カルボニルオキシアルキル、ジメチルアミノカルボニルメチルなどのジアルキルアミノカルボニルアルキル、(5−t−ブチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルなどの(5−(低級アルキル)−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)アルキル、および(5−フェニル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルなどの(5−フェニル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)アルキルなどのエステルが挙げられる。
「酸不安定アミン保護基」は、本明細書に定義する、他の試薬に対して相対的に安定である一方で、酸で処理することによって容易に除去しうるアミン保護基を意味する。好ましい酸不安定アミン保護基はBOCである。
【0022】
「脂肪族」は、本明細書に定義する、アルキル、アルケニルまたはアルキニルを意味する。
「脂肪族基置換基」は、本明細書に定義する、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルまたはそのチオキソ類縁体、シクリルカルボニルまたはそのチオキソ類縁体、アロイルまたはそのチオキソ類縁体、ヘテロアロイルまたはそのチオキソ類縁体、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ(酸)、−C(O)−NHOH、−C(O)−CH2OH、−C(O)−CH2SH、−C(O)−NH−CN、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、N−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン、3,5−ジオキソ−1,2,4−オキサジアゾリジニルまたは3−ヒドロキシイソキサゾリル、3−ヒドロキシ−1−メチルピラゾリルといったようなヒドロキシヘテロアリール、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、シクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクリル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、チオール、メチレン(H2C=)、オキソ(O=)、チオキソ(S=)、Y1Y2N−、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NC(O)O−、Y1Y2NC(O)NY3−、Y1Y2NSO2−またはY3SO2NY1−[ここで、R2は、本明細書の定義の通り、Y1およびY2は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリール、ならびにY3は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、または置換基がY1Y2N−の場合、一方のY1およびY2は、本明細書で定義する、アシル、シクリルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり、他方のY1およびY2は、前記と同意義であるか、もしくは置換基が、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NC(O)O−、Y1Y2NC(O)NY3−またはY1Y2NSO2−である場合、Y1およびY2は、Y1およびY2が結合するN原子と一緒になって4〜7員のアザヘテロシクリルまたはアザヘテロシクレニルを形成する]などの脂肪族基に結合される置換基を意味する。酸性/アミド脂肪族基置換基は、カルボキシ(酸)、−C(O)−NHOH、−C(O)−CH2OH、−C(O)−CH2SH、−C(O)−NH−CN、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、N−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン、3,5−ジオキソ−1,2,4−オキサジアゾリジニルまたは3−ヒドロキシイソキサゾリル、3−ヒドロキシ−1−メチルピラゾリルといったようなヒドロキシヘテロアリールおよびY1Y2NCO−である。非酸性極性脂肪族基置換基は、ヒドロキシ、オキソ(O=)、チオキソ(S=)、アシルまたはそのチオキソ類縁体、シクリルカルボニルまたはそのチオキソ類縁体、アロイルまたはそのチオキソ類縁体、ヘテロアロイルまたはそのチオキソ類縁体、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、チオール、Y1Y2N−、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NC(O)O−、Y1Y2NC(O)NY3−またはY1Y2NSO2−である。脂肪族基置換基をもつ脂肪族基の例として、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、(メトキシ−、ベンジルオキシ−、フェノキシ−またはエトキシ−)カルボニル(メチルまたはエチル)、ベンジルオキシカルボニル、ピリジルメチルオキシ−カルボニルメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、n−ブトキシメチル、シクロペンチルメチルオキシエチル、フェノキシプロピル、フェノキシアリル、トリフルオロメチル、シクロプピル−メチル、シクロペンチルメチル、カルボキシ(メチルまたはエチル)、2−フェネテニル、ベンジルオキシ、1−または2−ナフチルメトキシ、4−ピリジル−メチルオキシ、ベンジルオキシエチル、3−ベンジルオキシアリル、4−ピリジルメチル−オキシエチル、4−ピリジルメチル−オキシアリル、ベンジル、2−フェネチル、ナフチルメチル、スチリル、4−フェニル−1,3−ペンタジエニル、フェニル−プロピニル、3−フェニルブト−2−イニル、ピジド−3−イルアセチレニルおよびキノリン−3−イルアセチレニル、4−ピリジル−エチニル、4−ピリジルビニル、チエニルエテニル、ピリジルエテニル、イミダゾリル−エテニル、ピラジニルエテニル、ピリジルペンテニル、ピリジルヘキセニルおよびピリジルヘプテニル、チエニル−メチル、ピリジルメチル、イミダゾリルメチル、ピラジニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチルオキシメチルなどが挙げられる。
【0023】
「アシル」は、H−CO−または(脂肪族またはシクリル)−CO−基を意味する(ここで、脂肪族基は、本明細書で定義する通りである)。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。アシル基の例として、ホルミル、アセチル、プロパノイル、2−メチルプロパノイル、ブタノイル、パルミトイル、アクリロイル、プロピノイル、シクロヘキシルカルボニルなどが挙げられる。
「アルケノイル」は、アルケニル−CO−基を意味する(ここで、アルケニルは、本明細書で定義する通りである)。
【0024】
「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を含み、炭素鎖に約2〜約15個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、炭素鎖に2〜約12個の炭素原子を有するものであり、約2〜約4個の炭素原子を有する炭素鎖が、より好ましい。分枝とは、1つまたはそれ以上のメチル、エチルまたはプロピルなどの低級アルキル基が、直線アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖または分枝鎖であってよい炭素鎖に約2〜約4個の炭素原子を有すること意味する。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、n−ブテニル、i−ブテニル、3−メチルブト−2−エニル、n−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキシルブテニルおよびデセニルが挙げられる。「置換アルケニル」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、1つまたはそれ以上(1〜3個が好ましい)の「脂肪族基置換基」で置換された前記と同意義のアルケニル基を意味する。アルケニル脂肪族基置換基の例として、ハロまたはシクロアルキル基が挙げられる。
【0025】
「アルケニルオキシ」は、アルケニル−O−基を意味する(ここで、アルケニル基は、本明細書で定義する通りである)。アルケニルオキシ基の例として、アリルオキシ、3−ブテニルオキシなどが挙げられる。
「アルコキシ」は、アルキル−O−基を意味する(ここで、アルキル基は、本明細書で定義する通りである)。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、ヘプトキシなどが挙げられる。
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−O−CO−基を意味する(ここで、アルキル基は、本明細書で定義する通りである)。アルコキシカルボニル基の例として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニルなどが挙げられる。
【0026】
「アルキル」は、炭素鎖に約1〜約20個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、炭素鎖に1〜約12個の炭素原子を有するものであり、本明細書に定義したような低級アルキルが、より好ましい。分枝とは、1つまたはそれ以上のメチル、エチルまたはプロピルなどの低級アルキル基が、直線アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖または分枝鎖であってよい炭素鎖に約1〜約4個の炭素原子を有すること意味する。「置換アルケニル」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、1つまたはそれ以上(1〜3個が好ましい)の「脂肪族基置換基」で置換された前記と同意義のアルキル基を意味する。
【0027】
「アルキルスルフィニル」は、アルキル−SO−基を意味する(ここで、アルキル基は、前記と同意義である)。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。
「アルキルスルホニル」は、アルキル−SO2−基を意味する(ここで、アルキル基は、前記と同意義である)。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。
「アルキルスルホニルカルボニル」は、アルキル−SO2−NH−C(=O)−基を意味する(ここで、アルキル基は、本明細書で定義する通りである)。好ましいアルキルスルホニルカルボニル基は、アルキル基が低級アルキルである基である。
「アルキルチオ」は、アルキル−S−基を意味する(ここで、アルキル基は、本明細書で定義する通りである)。アルキルチオ基の例として、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる。
【0028】
「アルキニル」は、炭素−炭素三重結合を含み、炭素鎖に約2〜約15個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、炭素鎖に2〜約12個の炭素原子を有するものであり、約2〜約4個の炭素原子を有する炭素鎖が、より好ましい。分枝とは、1つまたはそれ以上のメチル、エチルまたはプロピルなどの低級アルキル基が、直線アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖または分枝鎖であってよい炭素鎖に約2〜約4個の炭素原子を有すること意味する。アルキニル基は、1つまたはそれ以上のハロで置換されてよい。アルキニル基の例として、エチニル、プロピニル、n−ブチニル、2−ブチニル、3−メチルブチニル、n−ペンチニル、ヘプチニル、オクチニル、デシニルなどが挙げられる。「置換アルキニル」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、1つまたはそれ以上(1〜3個が好ましい)の「脂肪族基置換基」で置換された前記と同意義のアルキニル基を意味する。
【0029】
「アミン保護基」は、合成手順中に望ましくない反応からアミノまたはアミド基の窒素部分を保護し、選択的に除去しうることが当業界で公知である容易に除去しうる基を意味する。合成手順中に望ましくない反応から基を保護するためのアミン/アミド保護基の使用は、当業界で公知であり、たとえば、T. W. GreenおよびP. G. M. Wuts の"Protective Groups in Organic Synthesis",2nd edition,John Wiley and Sons,1991(これは全体を参考文献として本発明に援用される。)に記載されているような多くの保護基が知られている。アミン/アミド保護基には、「酸不安定アミン/アミド保護基」および「水素添加不安定アミン/アミド保護基」も含まれる。アミン/アミド保護基の例は、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、o−ニトロフェニルアセチル、o−ニトロフェノキシ−アセチル、トリフルオロアセチル、アセトアセチル、4−クロロブチリル、イソブチリル、o−ニトロシンナモイル、ピコリノイル、アシルイソチオシアネート、アミノカプロイル、ベンゾイルなどのアシルおよびメトキシ−カルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル、2,2,2−トリフルオロエトキシカルボニル、2−トリメチルシリルエトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル(BOC)、1,1−ジメチル−プロピニルオキシカルボニル、ベンジルカルボニル(CBZ)、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、2,4−ジクロロ−ベンジルオキシカルボニルなどのアシルオキシである。
【0030】
「アミド保護基」は、合成手順中に望ましくない反応からアミド基の窒素部分を保護し、選択的に除去しうることが当業界で公知である容易に除去しうる基を意味する。合成手順中に望ましくない反応から基を保護するためのアミド保護基の使用は、当業界で公知であり、たとえば、T. W. GreenおよびP. G. M. Wuts の"Protective Groups in Organic Synthesis",2nd edition,John Wiley and Sons,1991(これは全体を参考文献として本発明に援用される。)に記載されているような多くの保護基が知られている。アミド保護基には、「酸不安定アミド保護基」および「水素添加不安定アミド保護基」も含まれる。アミド保護基の例は、o−ニトロシンナモイル、ピコリノイル、アミノカプロイル、ベンゾイルなどおよびメトキシ−カルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル、2,2,2−トリフルオロエトキシカルボニル、2−トリメチルシリルエトキシ−カルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル(BOC)、1,1−ジメチル−プロピニルオキシカルボニル、ベンジルカルボニル(CBZ)、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、2,4−ジクロロ−ベンジルオキシカルボニルなどのアシルオキシである。
【0031】
「アミノ酸」は、天然および本明細書において定義する合成アミノ酸からなるグループから選ばれるアミノ酸を意味する。またアミノ酸は、α炭素においてLまたはD立体化学を有するアミノ酸を包含することをも意味する。好ましいアミノ酸は、α−アミノ基を有するアミノ酸である。アミノ酸は、側鎖の置換基に応じて、中性、陽性または陰性となりうる。「中性アミノ酸」は、荷電していない側鎖置換基を含むアミノ酸を意味する。中性アミノ酸の例として、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリン、トレオニンおよびシステインが挙げられる。「陽性アミノ酸」は、側鎖置換基が生理的pHにおいて陽性に荷電しているアミノ酸を意味する。陽性アミノ酸の例として、リシン、アルギニンおよびヒスチジンが挙げられる。「陰性アミノ酸」は、側鎖置換基が生理的pHにおいて正味陰性荷電をもつアミノ酸を意味する。陰性アミノ酸の例として、アスパラギン酸およびグルタミン酸が挙げられる。好ましいアミノ酸は、α−アミノ酸である。天然のアミノ酸の例は、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸およびグルタミン酸である。「非天然アミノ酸」は、核酸コドンがないアミノ酸を意味する。非天然アミノ酸の例として、上記天然のα−アミノ酸のD−異性体;Aib(アミノ酪酸)、βAib(3−アミノ−イソ酪酸)、Nva(ノルバリン)、β−Aia、Aad(2−アミノアジピン酸)、βAad(3−アミノアジピン酸)、Abu(2−アミノ酪酸)、Gaba(γ−アミノ酪酸)、Acp(6−アミノカプロン酸)、Dbu(2,4−ジアミノ酪酸)、α−アミノピメリン酸、TMSA(トリメチルシリル−Ala)、aIle(アロ−イソロイシン)、Nle(ノルロイシン)、tert−Leu、Cit(シトルリン)、Orn、Dpm(2,2'−ジアミノピメリン酸)、Dpr(2,3−ジアミノプロピオン酸)、α−またはβ−Nal、Cha(シクロヘキシル−Ala)、ヒドロキシプロリン、Sar(サルコシン)など;環式アミノ酸;MeGly(Na−メチルグリシン)、EtGly(Na−エチルグリシン)およびEtAsn(Na−エチルアスパラギン)などのNa−アルキル化アミノ酸;およびα炭素が2つの側鎖置換基をもつアミノ酸が挙げられる。本明細書で用いる天然および非天然アミノ酸およびそれらの残基の名称は、“α−アミノ酸命名法(1974年、勧告)”、Biochemistry、14(2)、(1975年)に記載された、生化学命名法において、IUPAC委員会およびIUPAC−IUB委員会によって提案された命名規則に従う。本明細書および請求の範囲で用いるアミノ酸およびそれらの残基の名称および略語が言及した命名とは相違する場合、異なる名称および略語が明白にされるであろう。
【0032】
「アミノ酸保護基」は、アミノ酸の酸またはアミン部分もしくはヒドロキシまたはチオールなどのアミノ酸の側鎖上の他の反応性部分を保護する基を意味する。アミノ酸側鎖の「対応する保護誘導体」の例は、T. W. GreenおよびP. G. M. Wuts の"Protective Groups in Organic Chemistry"John Wiley and Sons,1991を参照のこと。アミノ酸中の酸基の保護基は、本明細書中、「酸性官能基」および「水素添加不安定酸保護基」のセクションで記載する。アミノ酸中のアミン基の保護基は、本明細書中、「アミン保護基」、「酸不安定アミン保護基」および「水素添加不安定アミン保護基」のセクションで記載する。
「アミノ酸残基」は、本発明化合物に結合した個々のアミノ酸ユニットを意味する。
【0033】
「アミノ酸側鎖」は、α−アミノ酸においてアミノおよびカルボキシキの間の炭素上に見出される置換基を意味する。アミノ酸側鎖の例として、バリン、アラニンおよびアスパラギン酸に対して、それぞれイソプロピル、メチルおよびカルボキシメチルが挙げられる。
「アミノ酸等価物」は、いずれの認めうる機能喪失もなく、本発明にしたがってペプチドにおいてもう1つのアミノ酸に置換されてよいアミノ酸を意味する。このような変更を行うにあたり、等価のアミノ酸の置換は、たとえば、大きさ、電荷、親水性、hydropathicityおよび疎水性といったような側鎖置換基の相対的類似性に基いて行われる。
【0034】
「芳香族基」は、本明細書で定義するアリールまたはヘテロアリールを意味する。芳香族基の例として、フェニル、ハロ置換フェニル、アザヘテロアリールなどが挙げられる。
「アロイル」は、アリール−CO−基を意味する(ここで、アリール基は、本明細書で記載する通りである)。アロイル基の例として、ベンゾイル、1−および2−ナフチルなどが挙げられる。
【0035】
「アリール」は、約6〜約14個の炭素原子、好ましくは約6〜約10個の炭素原子を有する芳香族単環または多環式環系を意味する。アリールは、本明細書で定義する、縮合アリールシクロアルケニル、縮合アリールシクロアルキル、縮合アリールヘテロシクレニルおよび縮合アリールヘテロシクリルを包含し、そのアリール部分を介して結合する。アリールは、同種または異種であって、本明細書で定義する、1つまたはそれ以上の「環式基置換基」で必要に応じて置換される。アリール基の例として、フェニルまたはナフチル、もしくは置換フェニルまたは置換ナフチルが挙げられる。「置換アリール」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、1つまたはそれ以上(1〜3個が好ましい)の「環式基置換基」で置換された前記と同意義のアリール基を意味する。
【0036】
「アリールジアゾ」は、アリール−ジアゾ−基を意味する(ここで、アリールおよびジアゾ基は、本明細書で定義する通りである)。
「アリーレン」は、必要に応じて置換された1,2−、1,3−、1,4−の二価アリール基を意味する(ここで、アリール基は、本明細書で定義する通りである)。アリーレン基の例として、必要に応じて置換されたフェニレン、ナフチレンおよびインダニレンが挙げられる。特に好ましいアリーレンは、必要に応じて置換されたフェニレンである。「置換アリーレン」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、1つまたはそれ以上(1〜3個が好ましい)の「環式基置換基」で置換された前記と同意義のアリーレン基を意味する。
「アリールオキシ」は、アリール−O−基を意味する(ここで、アリール基は、本明細書で定義する通りである)。アリールオキシ基の例として、フェノキシおよび2−ナフチルオキシが挙げられる。
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−O−CO−基を意味する(ここで、アリール基は、本明細書で定義する通りである)。アリールオキシカルボニル基の例として、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。
【0037】
「アリールスルホニル」は、アリール−SO2−基を意味する(ここで、アリール基は、本明細書で定義する通りである)。
「アリールスルホニルカルバモイル」は、アリール−SO2−NH−C(=O)−基を意味する(ここで、アリール基は、本明細書で定義する通りである)。アリールスルホニルカルバモイル基の例として、フェニルスルホニルカルバモイルが挙げられる。
「アリールスルフィニル」は、アリール−SO−基を意味する(ここで、アリール基は、本明細書で定義する通りである)。
「アリールチオ」は、アリール−S−基を意味する(ここで、アルキル基は、本明細書で定義する通りである)。アリールチオ基の例として、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。
【0038】
「塩基性窒素原子」は、プロトン化される能力をもつ非結合電子対を有するsp2またはsp3ハイブリッド形成窒素原子を意味する。塩基性窒素原子の例として、必要に応じて置換されたイミノ、必要に応じて置換されたアミノおよび必要に応じて置換されたアミジノ基が挙げられる。
「カルボキシ」は、HO(O)C−(カルボン酸)基を意味する。
「カップリング剤」は、カルボキシ部分のヒドロキシル部分と反応することによって、該部分が求核性攻撃の影響を受けやすくなるようにする化合物を意味する。カップリング剤の例として、DIC、EDCI、DCCなどが挙げられる。
【0039】
「シクロアルケニル」は、約3〜約10個の炭素原子、好ましくは約5〜約10個の炭素原子を有し、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含む非芳香族単環または多環式環系を意味する。シクロアルケニルは、本明細書で定義する、縮合アリールシクロアルケニルおよび縮合ヘテロアリールシクロアルケニルを包含し、そのシクロアルケニル部分を介して結合する。環系の環の好ましい大きさは、約5〜約6個の環原子であり、このような環の大きさを「低級」ともいう。「置換シクロアルケニル」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、1つまたはそれ以上(1〜3個が好ましい)の「環式基置換基」で置換された前記と同意義のシクロアルケニル基を意味する。単環式シクロアルケニルの例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。
【0040】
「シクロアルキル」は、約3〜約10個の炭素原子、好ましくは約5〜約10個の炭素原子を有する非芳香族単環または多環式環系を意味する。環系の環の好ましい大きさは、約5〜約6個の環原子であり、このような環の大きさを「低級」ともいう。シクロアルキルは、本明細書で定義する、縮合アリールシクロアルキルおよび縮合ヘテロアリールシクロアルキルを包含し、そのシクロアルキル部分を介して結合する。「置換シクロアルキル」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、1つまたはそれ以上(1〜3個が好ましい)の「環式基置換基」で置換された前記と同意義のシクロアルキル基を意味する。単環式シクロアルキルの例として、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
【0041】
「シクロアルキレン」は、約4〜約8個の炭素原子を有する本明細書で定義する二価のシクロアルキル基を意味する。シクロアルキレンの好ましい環の大きさは、約5〜約6個の環原子であり、このような環の大きさを「低級」ともいう。シクロアルキレン基上の結合点として、1,1−、1,2−、1,3−または1,4−の結合形態が挙げられ、その場合、結合点の立体化学的関係は、シスまたはトランスのいずれかである。シクロアルキレン基の例として、(1,1−、1,2−または1,3−)シクロへキシレンおよび(1,1−または1,2−)シクロペンチレンが挙げられる。「置換シクロアルキレン」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、1つまたはそれ以上(1〜3個が好ましい)の「環式基置換基」で置換された前記と同意義のシクロアルキレン基を意味する。
【0042】
「環式」または「シクリル」は、本明細書で定義する、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルを意味する。用語「環式」に関連して用いられる用語「低級」は、本明細書においてシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルに関して注記されたものと同じである。
「シクリルオキシ」は、シクリル−O−基を意味する(ここで、シクリル基は、本明細書で記載する通りである)。シクロアルコキシ基の例として、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、キヌクリジルオキシ、ペンタメチレンスルフィドオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロチオフェニルオキシ、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシまたは7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニルオキシ、ヒドロキシテトラヒドロピラニルオキシ、ヒドロキシ−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニルオキシなどが挙げられる。
【0043】
「シクリルスルフィニル」は、シクリル−S(O)−基を意味する(ここで、シクリル基は、本明細書で記載する通りである)。
「シクリルスルホニル」は、シクリル−S(O)2−基を意味する(ここで、シクリル基は、本明細書で記載する通りである)。
「シクリルチオ」は、シクリル−S−基を意味する(ここで、シクリル基は、本明細書で記載する通りである)。
「ジアゾ」は、二価の−N=N−ラジカルを意味する。
「置換しうる部分」は、本明細書に定義するLと会合する場合に、たとえば、カップリング剤などの求核性攻撃を促進する作用剤の存在または不在下で、モノまたはジ置換アミン部分による求核性攻撃によって置換されやすい基を意味する。置換しうる部分の例として、ヒドロキシ、脂肪族オキシ、ハロ、N−オキシスクシンイミド、アシルオキシなどが挙げられる。
【0044】
「有効量」は、所望の治療効果を生じさせる効果のある本発明の化合物/組成物の量を意味する。
「縮合アリールシクロアルケニル」は、本明細書で定義する、縮合アリールおよびシクロアルケニルを意味する。好ましい縮合アリールシクロアルケニルは、そのアリールがフェニルであり、シクロアルケニルが、約5〜約6個の環原子からなる基である。可変基としての縮合アリールシクロアルケニルは、結合することが可能である環系のいずれかの原子を介して結合する。「置換縮合アリールシクロアルケニル」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、1つまたはそれ以上(1〜3個が好ましい)の「環式基置換基」で置換された前記と同意義の縮合アリールシクロアルケニル基を意味する。縮合アリールシクロアルケニルの例として、1,2−ジヒドロナフチレン、インデンなどが挙げられる。
【0045】
「縮合アリールシクロアルキル」は、本明細書で定義する、縮合アリールおよびシクロアルキルを意味する。好ましい縮合アリールシクロアルキルは、そのアリールがフェニルであり、シクロアルキルが、約5〜約6個の環原子からなる基である。可変基としての縮合アリールシクロアルキルは、結合することが可能である環系のいずれかの原子を介して結合する。「置換縮合アリールシクロアルキル」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、1つまたはそれ以上(1〜3個が好ましい)の「環式基置換基」で置換された前記と同意義の縮合アリールシクロアルキル基を意味する。縮合アリールシクロアルキルの例として、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフチレンなどが挙げられる。
【0046】
「縮合アリールヘテロシクレニル」は、本明細書で定義する、縮合アリールおよびヘテロシクレニルを意味する。好ましい縮合アリールヘテロシクレニルは、そのアリールがフェニルであり、ヘテロシクレニルが、約5〜約6個の環原子からなる基である。可変基としての縮合アリールヘテロシクレニルは、結合することが可能である環系のいずれかの原子を介して結合する。縮合アリールヘテロシクレニルのヘテロシクレニル部分の前の接頭語としてのアザ、オキサまたはチアという名称は、環原子として、いずれにせよ、それぞれ窒素、酸素またはイオウ原子が存在することを定義する。「置換縮合アリールヘテロシクレニル」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、1つまたはそれ以上(1〜3個が好ましい)の「環式基置換基」で置換された前記と同意義の縮合アリールヘテロシクレニル基を意味する。縮合アリールヘテロシクレニルの窒素原子は、塩基性窒素原子である。縮合アリールヘテロシクレニルのヘテロシクレニル部分の窒素またはイオウ原子は、必要に応じて酸化されて、対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドであってもよい。縮合アリールヘテロシクレニルの例として、3H−インドリニル、1H−2−オキソキノリル、2H−1−オキソキノリル、1,2−ジ−ヒドロキノリニル、3,4−ジヒドロキノリニル、1,2−ジヒドロイソキノリニル、3,4−ジヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
【0047】
「縮合アリールヘテロシクリル」は、本明細書で定義する、縮合アリールおよびヘテロシクリルを意味する。好ましい縮合アリールヘテロシクリルは、そのアリールがフェニルであり、ヘテロシクリルが、約5〜約6個の環原子からなる基である。可変基としての縮合アリールヘテロシクリルは、結合することが可能である環系のいずれかの原子を介して結合する。縮合アリールヘテロシクリルのヘテロシクリル部分の前の接頭語としてのアザ、オキサまたはチアという名称は、環原子として、いずれにせよ、それぞれ窒素、酸素またはイオウ原子が存在することを定義する。「置換縮合アリールヘテロシクリル」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、1つまたはそれ以上(1〜3個が好ましい)の「環式基置換基」で置換された前記と同意義の縮合アリールヘテロシクリル基を意味する。縮合アリールヘテロシクリルの窒素原子は、塩基性窒素原子である。縮合アリールヘテロシクリルのヘテロシクリル部分の窒素またはイオウ原子は、必要に応じて酸化されて、対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドであってもよい。縮合アリールヘテロシクリルの例として、インドリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1H−2,3−ジヒドロイソインドール−2−イル、2,3−ジヒドロベンズ[f]イソインドール−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロベンズ[g]イソキノリン−2−イルなどが挙げられる。
【0048】
「縮合ヘテロアリールシクロアルケニル」は、本明細書で定義する、縮合ヘテロアリールおよびシクロアルケニルを意味する。好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルケニルは、そのヘテロアリールがフェニルであり、シクロアルケニルが、約5〜約6個の環原子からなる基である。可変基としての縮合ヘテロアリールシクロアルケニルは、結合することが可能である環系のいずれかの原子を介して結合する。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルのヘテロシクリル部分の前の接頭語としてのアザ、オキサまたはチアという名称は、環原子として、いずれにせよ、それぞれ窒素、酸素またはイオウ原子が存在することを定義する。「置換縮合ヘテロアリールシクロアルケニル」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、1つまたはそれ以上(1〜3個が好ましい)の「環式基置換基」で置換された前記と同意義の縮合ヘテロアリールシクロアルケニル基を意味する。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルの窒素原子は、塩基性窒素原子である。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルのヘテロアリール部分の窒素原子は、必要に応じて酸化されて、対応するN−オキシドであってもよい。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルの例として、5,6−ジヒドロイソキノリル、5,6−ジヒドロキノキサリニル、5,6−ジヒドロキナゾリニル、4,5−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾリル、4,5−ジ−ヒドロベンゾキサゾリルなどが挙げられる。
【0049】
「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」は、本明細書で定義する、縮合ヘテロアリールおよびシクロアルキルを意味する。好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルキルは、そのヘテロアリールが約5〜約6個の環原子からなり、シクロアルキルが約5〜約6個の環原子からなる基である。可変基としての縮合ヘテロアリールシクロアルキルは、結合することが可能である環系のいずれかの原子を介して結合する。縮合ヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール部分の前の接頭語としてのアザ、オキサまたはチアという名称は、環原子として、いずれにせよ、それぞれ窒素、酸素またはイオウ原子が存在することを定義する。「置換縮合ヘテロアリールシクロアルキル」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、1つまたはそれ以上(1〜3個が好ましい)の「環式基置換基」で置換された前記と同意義の縮合ヘテロアリールシクロアルキル基を意味する。縮合ヘテロアリールシクロアルキルの窒素原子は、塩基性窒素原子である。縮合ヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール部分の窒素原子は、必要に応じて酸化されて、対応するN−オキシドであってもよい。縮合ヘテロアリールシクロアルキルの例として、5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリル、5,6,7,8−テトラヒドロキノキサリニル、5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリル、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンズイミダゾリル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾキサゾリル、1H−4−オキサ−1,5−ジアザナフタレン−2−オニル、1,3−ジヒドロイミジゾール−[4,5]−ピリジン−2−オニルなどが挙げられる。
【0050】
「縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル」は、本明細書で定義する、縮合ヘテロアリールおよびヘテロシクレニルを意味する。好ましい縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルは、そのヘテロアリールが約5〜約6個の環原子からなり、ヘテロシクレニルが約5〜約6個の環原子からなる基である。可変基としての縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルは、結合することが可能である環系のいずれかの原子を介して結合する。縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルのヘテロアリールまたはヘテロシクレニル部分の前の接頭語としてのアザ、オキサまたはチアという名称は、環原子として、いずれにせよ、それぞれ窒素、酸素またはイオウ原子が存在することを定義する。「置換縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、1つまたはそれ以上(1〜3個が好ましい)の「環式基置換基」で置換された前記と同意義の縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル基を意味する。縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルの窒素原子は、塩基性窒素原子である。縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルのヘテロアリール部分の窒素またはイオウ原子は、必要に応じて酸化されて、対応するN−オキシドであってもよい。縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルのヘテロアリールまたはヘテロシクレニル部分の窒素またはイオウ原子は、必要に応じて酸化されて、対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドであってもよい。縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルの例として、7,8−ジヒドロ[1,7]ナフチリジニル、1,2−ジヒドロ[2,7]ナフチリニニル、6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジル、1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジニル、1,2−ジヒドロ−1,6−ナフチリジニル、1,2−ジヒドロ−1,7−ナフチリジニル、1,2−ジヒドロ−1,8−ナフチリジニル、1,2−ジヒドロ−2,6−ナフチリジニルなどが挙げられる。
【0051】
「縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」は、本明細書で定義する、縮合ヘテロアリールおよびヘテロシクリルを意味する。好ましい縮合ヘテロアリールヘテロシクリルは、そのヘテロアリールが約5〜約6個の環原子からなり、ヘテロシクリルが約5〜約6個の環原子からなる基である。可変基としての縮合ヘテロアリールヘテロシクリルは、結合することが可能である環系のいずれかの原子を介して結合する。縮合ヘテロアリールヘテロシクリルのヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分の前の接頭語としてのアザ、オキサまたはチアという名称は、環原子として、いずれにせよ、それぞれ窒素、酸素またはイオウ原子が存在することを定義する。「置換縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、1つまたはそれ以上(1〜3個が好ましい)の「環式基置換基」で置換された前記と同意義の縮合ヘテロアリールヘテロシクリル基を意味する。縮合ヘテロアリールヘテロシクリルの窒素原子は、塩基性窒素原子である。縮合ヘテロアリールヘテロシクリルのヘテロアリール部分の窒素またはイオウ原子は、必要に応じて酸化されて、対応するN−オキシドであってもよい。縮合ヘテロアリールヘテロシクリルのヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分の窒素またはイオウ原子は、必要に応じて酸化されて、対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドであってもよい。縮合ヘテロアリールヘテロシクリルの例として、2,3−ジヒドロ−1H−ピロール[3,4−b]キノリン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロベンズ[b][1,7]ナフチリジン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロベンズ[b][1,6]ナフチリジン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]インドール−2−イル、1H−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2−イル、1H−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,3−b]インドール−3−イル、1H−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−2−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ[1,7]ナフチリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ[2,7]ナフチリジル、2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジル、2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジル、3,4−ジヒドロ−2H−1−オキサ[4,6]ジアザナフタレニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジル、6,7−ジヒドロ[5,8]ジアザナフタレニル、1,2,3,4−テトラヒドロ[1,5]ナフチリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ[1,7]ナフチリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ[2,6]ナフチリジニルなどが挙げられる。
【0052】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、フルオロまたはクロロがより好ましい。
「ヘテロアロイル」は、ヘテロアリール−CO−基を意味する(ここで、アリール基は、本明細書で記載する通りである)。ヘテロアロイル基の例として、チオフェノイル、ニコチノイル、ピロール−2−イルカルボニル、1−および2−ナフトイル、ピリジノイルなどが挙げられる。
【0053】
「ヘテロアリール」は、約5〜約14個の炭素原子、好ましくは約5〜約10個の炭素原子を有する芳香族単環または多環式環系であって、環系の1つまたはそれ以上の炭素原子が、たとえば、窒素、酸素またはイオウなどの炭素以外のヘテロ元素である環系を意味する。環系が1〜3個のヘテロ原子を含むのが好ましい。環系の環の好ましい大きさは、約5〜約6個の環原子である。ヘテロアリールは、本明細書で定義する、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルおよび縮合ヘテロアリールヘテロシクリルを包含し、そのヘテロアリール部分を介して結合する。「置換ヘテロアリール」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、1つまたはそれ以上(1〜3個が好ましい)の「環式基置換基」で置換された前記と同意義のヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールの前の接頭語としてのアザ、オキサまたはチアという名称は、環原子として、いずれにせよ、それぞれ窒素、酸素またはイオウ原子が存在することを定義する。ヘテロアリールの窒素原子は、塩基性窒素原子であり、必要に応じて酸化されて、対応するN−オキシドであってもよい。ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール基の例として、ピラジニル、チエニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、1,2,4−チアジアゾリル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、チエノピリジル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、ベンゾアザインドリル、1,2,4−トリアジニル、ベンズチアゾリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、1,3,4−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルなどが挙げられる。好ましいヘテロアリールは、ピラジニルである。
【0054】
「ヘテロアリールジアゾ」は、ヘテロアリール−アゾ−基を意味する(ここで、ヘテロアリールおよびアゾ基は、本明細書で定義する通りである)。
「ヘテロアリールジイル」は、ヘテロアリールから誘導された二価のラジカルを意味する(ここで、ヘテロアリールは、本明細書で記載する通りである)。ヘテロアリールジイル ラジカルの例は、必要に応じて置換されたピリジンジイルである。
「ヘテロアリールスルホニルカルバモイル」は、ヘテロアリール−SO2−NH−C(=O)−基を意味する(ここで、ヘテロアリール基は、本明細書で記載する通りである)。
【0055】
「ヘテロシクレニル」は、約3〜約10個の炭素原子、好ましくは約5〜約10個の炭素原子を有する非芳香族単環または多環式炭化水素環系であって、環系の1つまたはそれ以上の炭素原子が、たとえば、窒素、酸素またはイオウなどの炭素以外のヘテロ元素であり、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む環系を意味する。環系が1〜3個のヘテロ原子を含むのが好ましい。環系の環の好ましい大きさは、約5〜約6個の環原子であり、このような環の大きさを「低級」ともいう。ヘテロシクレニルは、本明細書で定義する、縮合アリールヘテロシクレニルおよび縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルを包含し、そのヘテロシクレニル部分を介して結合する。ヘテロシクレニルの前の接頭語としてのアザ、オキサまたはチアという名称は、環原子として、いずれにせよ、それぞれ窒素、酸素またはイオウ原子が存在することを定義する。「置換ヘテロシクレニル」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、1つまたはそれ以上(1〜3個が好ましい)の「環式基置換基」で置換された前記と同意義のヘテロシクレニル基を意味する。ヘテロシクレニルの窒素原子は、塩基性窒素原子である。ヘテロシクレニルの窒素またはイオウ原子は、必要に応じて酸化されて、対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドであってもよい。単環式アザヘテロシクレニル基の例として、1,2,3,4−テトラヒドロヒドロピリジン、1,2−ジヒドロピリジル、1,4−ジヒドロピリジル、1,2,3,6−テトラ−ヒドロピリジン、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン、2−ピロリニル、3−ピロリニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニルなどが挙げられる。オキサヘテロシクレニル基の例として、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン、ジヒドロフラニルおよびフルオロジヒドロフラニルが挙げられる。多環式オキサヘテロシクレニル基の例として、7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプテニルが挙げられる。単環式チアヘテロシクレニル環の例として、ジヒドロチオフェニルおよびジヒドロチオピラニルが挙げられる。
【0056】
「ヘテロシクリル」は、約3〜約10個の炭素原子、好ましくは約5〜約10個の炭素原子を有する非芳香族飽和単環または多環式環系であって、環系の1つまたはそれ以上の炭素原子が、たとえば、窒素、酸素またはイオウなどの炭素以外のヘテロ元素である環系を意味する。環系が1〜3個のヘテロ原子を含むのが好ましい。環系の環の好ましい大きさは、約5〜約6個の環原子であり、このような環の大きさを「低級」ともいう。ヘテロシクリルは、本明細書で定義する、縮合アリールヘテロシクリルおよび縮合ヘテロアリールヘテロシクリルを包含し、そのヘテロシクリル部分を介して結合する。ヘテロシクリルの前の接頭語としてのアザ、オキサまたはチアという名称は、環原子として、いずれにせよ、それぞれ窒素、酸素またはイオウ原子が存在することを定義する。「置換ヘテロシクリル」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、1つまたはそれ以上(1〜3個が好ましい)の「環式基置換基」で置換された前記と同意義のヘテロシクリル基を意味する。ヘテロシクリルの窒素原子は、塩基性窒素原子である。ヘテロシクリルの窒素またはイオウ原子は、必要に応じて酸化されて、対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドであってもよい。単環式ヘテロシクリル環の例として、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。置換単環式アザヘテロシクリルとしての
【化152】
は、直接またはリンカーを介して、たとえば、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アロイルまたはそのチオキソ類縁体、ヘテロアロイルまたはそのチオキソ類縁体、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、Y1Y2N−、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NC(O)O−、Y1Y2NC(O)NY3−またはY1Y2NSO2(ここで、少なくとも1つのY1およびY2は、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、または該部分を含むか、または該部分で置換される)などの本明細書に定義する、芳香族基であるか、または該基を含むか、または該基で置換される、少なくとも1つの置換基で置換される。好ましいリンカーとして、−C(O)−、−OC(O)−、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、−O−、−S−、−C(O)C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、−NR80(ここで、R80は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである)が挙げられる。特に好ましいリンカーは、−C(O)−および−OC(O)−である。「置換多環式アザヘテロシクリル」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、1つまたはそれ以上(1〜3個が好ましい)の「環式基置換基」で置換された前記と同意義の多環式アザヘテロシクリルを意味する。「置換多環式アザヘテロシクレニル」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、1つまたはそれ以上(1〜3個が好ましい)の「環式基置換基」で置換された前記と同意義の多環式アザヘテロシクレニルを意味する。
【0057】
「ヘテロシクリレン」は、約4〜約8個の炭素原子を有する本明細書で定義する二価のヘテロシクリル基を意味する。ヘテロシクリレンの好ましい環の大きさは、約5〜約6個の環原子であり、このような環の大きさを「低級」ともいう。ヘテロアルキレン基上の結合点として、1,1−、1,2−、1,3−または1,4−の結合形態が挙げられ、その場合、結合点の立体化学的関係は、シスまたはトランスのいずれかである。ヘテロシクリレン基の例として、(1,1−、1,2−または1,3−)ピペリジニレンおよび(1,1−または1,2−)テトラヒドロフラニレンが挙げられる。「置換ヘテロシクリレン」は、同種または異種であって、本明細書で定義する、1つまたはそれ以上(1〜3個が好ましい)の「環式基置換基」で置換された前記と同意義のヘテロシクリレン基を意味する。
【0058】
「水和物」は、溶媒分子がH2Oである溶媒和物を意味する。
「水素添加不安定アミン保護基」は、他の試薬に対して相対的に安定である一方で、水素添加によって容易に除去される本明細書に定義するアミン保護基を意味する。好ましい水素添加不安定アミン保護基は、Cbzである。
「水素添加不安定酸保護基」は、他の試薬に対して相対的に安定である一方で、水素添加によって容易に除去される本明細書に定義する酸保護基を意味する。好ましい水素添加不安定酸保護基は、ベンジルである。
「吸湿性」は、物質の物理的または化学的特性に影響を及ぼすのに十分な、獲得された水の量または状態を含んでいる吸収を意味する(Eds. J. SwarbrickおよびJ. C. Boylan,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,10,33)。
【0059】
「イミン性グリシンイミド誘導体」は、天然または人工のα−アミノ酸の合成に有用なグリシンのイミン性シッフ塩基を意味する。イミン性エステル官能性は、結合形成プロセス中の立体導入(stereoinduction)を補助する、1つまたはそれ以上の不斉中心を含む。さらに、これらのイミン性グリシンイミド誘導体は、組み合わせ合成を促進するための高分子サポートに組み込まれる。イミン性グリシンイミド誘導体は、酸触媒の存在下、グリシンエステルを適当なケトンと縮合することによって製造される。反応は水分の除去によって促進される。イミン性グリシンイミド誘導体は、たとえば、Guillena,G.,ら,J. Org. Chem. 2000,65,7310-7322(これは全体を参考文献として本発明に援用される)に開示されているように、マイケル付加合成手順における使用が、当業界で公知である。本発明のイミン性グリシンイミド誘導体の特定の例として、式:
【化153】
[式中、M*は、遷移金属であり、CUが好ましく、CUIIがより好ましい;
R14は、−CO2R16、−CN、
【化154】
または−CONR15R15;
R15は、必要に応じて置換された脂肪族基;
R16は、酸保護基、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換された脂肪族基;
R17は、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された脂肪族基、
【化155】
;
R18は、水素、アルキルまたはアルキルチオ、もしくは必要に応じて置換されたアリール;
R17およびR18は、R17およびR18が結合する炭素と一緒になって、
【化156】
であり;および
【化157】
は固相である]
から選ばれるものが挙げられる。
【0060】
「イミン性グリシン誘導付加体」は、シッフ塩基部分の窒素およびカルボニル部分に対するα−水素が除去され、それへの結合形成のためのアタッチメントを形成するのに用いられる場合において生じる化合物を意味する。本発明のイミン性グリシン付加誘導体の特定の例として、式:
【化158】
[式中、R14、R17およびR18は、イミン性グリシンイミド誘導体の定義で記載したものと同意義である]
から選ばれるものが挙げられる。
【0061】
「N−オキシスクシンイミド」は、次の構造:
【化159】
で示される部分を意味する。
「N−オキシド」は、次の構造:
【化160】
で示される部分をを意味する。
【0062】
「患者」は、ヒトおよび他の哺乳動物の両方を含む。
「ペプチド模倣」は、アミド結合を介して結合したアミノ酸残基を含むポリマーを意味する。
「医薬的に許容しうるエステル」は、インビボで加水分解し、ヒトの体内で容易に分解して、親化合物またはその塩を残すエステルを意味する。適当なエステル基として、たとえば、医薬的に許容しうる脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカンジオン酸などが挙げられるが、各アルキルまたはアルケニル部分が、6個以下の炭素原子を有するのが好ましい。エステルの例として、ホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレート、エチルスクシネートなどが挙げられる。
【0063】
本明細書で用いる「医薬的に許容しうるプロドラッグ」は、医学的評価の範囲内において、適切でない毒性、刺激、アレルギー応答などをともなうヒトおよび下等動物の組織と接触する使用に適しており、妥当な利点/リスク比に釣り合っており、意図する用途にとって有効である本発明化合物のプロドラッグならびに、可能であれば、本発明化合物の両性イオン体を意味する。用語「プロドラッグ」は、たとえば、血液中での加水分解などによって、インビボで急速に構造が変化して、前記式で示される親化合物を生じる化合物を意味する。代謝的開裂によって急速に構造が変化する官能基は、インビボで、本発明化合物のカルボキシル基と反応する種類の基を形成する。その例として、アルカノイル(アセチル、プロパノイル、ブタノイルなど)、非置換および置換アロイル(ベンゾイルおよび置換ベンゾイルなど)、アルコキシカルボニル(エトキシカルボニルなど)、トリアルキルシリル(トリメチル−およびトリエチルシリルなど)、ジカルボン酸で形成されたモノエステル(スクシニルなど)などの基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明化合物の代謝的に開裂しうる基は、インビボで容易に開裂されるので、このような基をもつ化合物はプロドラッグとして作用する。代謝的に開裂しうる基をもつ化合物は、代謝的に開裂しうる基が存在することによって親化合物に付与された増強された溶解度および/または吸収率の結果として、それらが、改善されたバイオアベイラビリティを示すという利点を有する。Design of Prodrugs,H. Bundgaard,ed.,Elsevier (1985);Methods in Enzymology;K. Widderら,Ed.,Academic Press,42,309-396 (1985);A Textbook of Drug Design and Development,Krogsgaard-Larsen and H. Bandaged,ed.,Chapter 5;"Design and Applications of Prodrugs" 113-191 (1991);Advanced Drug Delivery Reviews,H. Bundgard,8,1-38,(1992);J. Pharm. Sci.,77,285 (1988);Chem. Pharm. Bull.,N. Nakeyaら,32,692 (1984);Pro-drugs as Novel Delivery Systems,T. HiguchiおよびV. Stella,14 A. C. S. Symposium Series,and Bioreversible Carriers in Drug Design,E. B. Roche,ed.,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987(これらは全体を参考文献として本発明に援用される)において、徹底的な議論が提供される。
【0064】
「医薬的に許容しうる塩」は、本発明化合物の非毒性の無機および有機酸付加塩および塩基付加塩を意味する。これらの塩は、本発明化合物の最終的単離および精製中にインシトゥにて製造することができる。さらに詳しくは、酸付加塩は、その遊離塩基体の精製化合物を適当な有機または無機酸と個々に反応させ、形成された塩を単離することによって製造することができる。酸付加塩の例として、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、バレリアン酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシレート、グルコヘプトネート、ラクチオビオネート、スルファメート、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエート、ゲンチシン酸塩、イセチオネート、ジ−p−トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファメートおよびキニン酸ラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。たとえば、S. M. Bergeら,"Pharmaceutical Salts,"J. Pharm. Sci.,66,1-19 (1977)(これは全体を参考文献として本発明に援用される)を参照。酸付加塩は、その酸体の精製化合物を適当な有機または無機塩基と個々に反応させ、形成された塩を単離することによって製造することもできる。適当な金属塩として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウムおよびアルミニウム塩が挙げられる。ナトリウムおよびカリウム塩が好ましい。適当な無機塩基付加塩は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛などの金属塩基から製造される。適当なアミン塩基付加塩は、安定な塩を形成するのに十分な塩基度をもつアミンから製造され、好ましくは、その低毒性および医学用途への許容性のために、薬品化学において頻繁に使用されるアミンが挙げられる。アンモニア、エチレンジアミン、N−メチル−グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、N−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、リシンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸およびジシクロヘキシルアミンなどである。
【0065】
「環式基置換基」は、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルまたはそのチオキソ類縁体、シクリルカルボニルまたはそのチオキソ類縁体、アロイルまたはそのチオキソ類縁体、ヘテロアロイルまたはそのチオキソ類縁体、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ(酸)、−C(O)−NHOH、−C(O)−CH2OH、−C(O)−CH2SH、−C(O)−NH−CN、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、N−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン、3,5−ジオキソ−1,2,4−オキサジアゾリジニルまたは3−ヒドロキシイソキサゾリル、3−ヒドロキシ−1−メチルピラゾリルといったようなヒドロキシヘテロアリール、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、シクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクリル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、チオール、Y1Y2N−、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NC(O)O−、Y1Y2NC(O)NY3−またはY1Y2NSO2[ここで、Y1、Y2およびY3は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、または置換基がY1Y2N−の場合、一方のY1およびY2は、本明細書で定義する、アシル、シクリルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはヘテロアリールカルボニルであり、他方のY1およびY2は、前記と同意義であるか、もしくは置換基が、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NC(O)O−、Y1Y2NC(O)NY3−またはY1Y2NSO2−である場合、Y1およびY2は、Y1およびY2が結合するN原子と一緒になって4〜7員のアザヘテロシクリルまたはアザヘテロシクレニルを形成する]などの芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味する。環系が、飽和または部分飽和である場合、「環式基置換基」は、メチレン(H2C=)、オキソ(O=)およびチオキソ(S=)をさらに含む。酸性/アミド環式基置換基は、カルボキシ(酸)、−C(O)−NHOH、−C(O)−CH2OH、−C(O)−CH2SH、−C(O)−NH−CN、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、N−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン、3,5−ジオキソ−1,2,4−オキサジアゾリジニルまたは3−ヒドロキシイソキサゾリル、3−ヒドロキシ−1−メチルピラゾリルといったようなヒドロキシヘテロアリールおよびY1Y2NCO−である。非酸性極性環式基置換基は、ヒドロキシ、オキソ(O=)、チオキソ(S=)、アシルまたはそのチオキソ類縁体、シクリルカルボニルまたはそのチオキソ類縁体、アロイルまたはそのチオキソ類縁体、ヘテロアロイルまたはそのチオキソ類縁体、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、チオール、Y1Y2N−、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NC(O)O−、Y1Y2NC(O)NY3−またはY1Y2NSO2−である。
【0066】
「溶媒和物」は、本発明化合物と1つまたはそれ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む。ある場合、たとえば、1つまたはそれ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合には、溶媒和物を単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相および単離しうる溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の例として、水和物、エタノール付加物、メタノール付加物などが挙げられる。
【0067】
(具体例)
本明細書に記載する発明に関して、関連する特定および好ましい具体例を以下に記載する。
本発明の特定の具体例は、R0が結合である場合である。
本発明の別の特定の具体例は、R0がジフルオロメチレンである場合である。
本発明の特定の具体例は、R1が水素または必要に応じて置換された低級脂肪族基である場合である。
本発明の別の特定の具体例は、R1が水素または低級アルキルである場合である。
本発明の好ましい具体例は、R1が水素である場合である。
【0068】
本発明の特定の具体例は、R2が必要に応じて置換された低級脂肪族基または必要に応じて置換された単環式基である場合である。
本発明の別の特定の具体例は、R2が必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換された低級アルケニルまたは必要に応じて置換された単環式シクロアルキルである場合である。
本発明のさらなる特定の具体例は、R2がカルボキシメチル、1−カルボキシ−2−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、1−シクロヘキシルエチル、1−フェニルエチル、ブト−2−イル、1−ピリド−4−イルエチル、プロペン−3−イルまたは3−メチルブト−2−イル;より好ましくはシクロプロピルである場合である。
【0069】
本発明の特定の具体例は、R3が必要に応じて置換された低級脂肪族基メチレンである場合である。
本発明の別の特定の具体例は、R3が必要に応じてハロ置換された低級(アルキルまたはアルケニル)メチレンである場合である。
本発明の好ましい具体例は、R3がプロピルメチレン、2,2−ジフルオロエチルメチレン、2,2,2−トリフルオロメチレンまたはプロペン−3−イルメチレン;より好ましくはR3がプロピルメチレンまたは2,2−ジフルオロエチルメチレン;さらに好ましくはR3がプロピルメチレンである場合である。
【0070】
本発明の特定の具体例は、R4が水素または必要に応じて置換された低級脂肪族基である場合である。
本発明の別の特定の具体例は、R4が水素または低級アルキルである場合である。
本発明の好ましい具体例は、R4が水素である場合である。
【0071】
本発明の特定の具体例は、R5が必要に応じて置換された低級脂肪族基メチレンである場合である。
本発明の別の特定の具体例は、R5が必要に応じて(フェニル、カルボキシ、カルボキサミドまたはアルコキシカルボニル)置換された低級(アルキルまたはアルケニル)メチレンである場合である。
本発明の好ましい具体例は、R5がメチルメチレン、イソプロピルメチレン、t−ブチルメチレン、ブト−2−イルメチレン、ブチルメチレン、ベンジルメチレン、3−メチルブチルメチレン、2−メチルプロピル−メチレン、カルボキシメチルメチレン、カルボキサミドメチルメチレン、ベンジルオキシカルボニルメチルメチレン、ベンジルオキシカルボニルプロピルメチレンまたはフェニルプロペン−3−イルメチレン;より好ましくはR5がイソプロピルメチレンまたはt−ブチル−メチレンである場合である。
【0072】
本発明の特定の具体例は、R6が水素または必要に応じて置換された低級脂肪族基である場合である。
本発明の別の特定の具体例は、R6が水素または低級アルキルである場合である。
本発明の好ましい具体例は、R6が水素である場合である。
【0073】
本発明の特定の具体例は、R7が必要に応じて置換された低級脂肪族基メチレン、必要に応じて置換された低級環式基メチレンまたは必要に応じて置換された単環式(アリールまたはヘテロアリール)メチレンである場合である。
本発明の別の特定の具体例は、R7が必要に応じて置換された低級アルキルメチレン、必要に応じて置換された低級シクロアルキルメチレンまたは必要に応じて置換されたフェニルメチレンである場合である。
本発明の好ましい具体例は、R7がメチルメチレン、イソプロピルメチレン、n−プロピルメチレン、フェニルメチレン、シクロヘキシルメチレン、シクロペンチルメチレン、t−ブチルメチレン、s−ブチルメチレン、シクロヘキシルメチルメチレンまたはフェニルメチルメチレン;より好ましくはイソプロピルメチレン、シクロヘキシルメチレン、シクロペンチルメチレン、t−ブチルメチレンまたはs−ブチルメチレンである場合である。
【0074】
また本発明の好ましい具体例は、R3、R5およびR7がそれぞれ、モノ置換メチレンである場合である。
また本発明の好ましい具体例は、R3がモノ置換メチレンであり、−C(O)−R0−C(O)−NR1R2部分に結合した炭素原子において(S)配置をもつ場合である。
【0075】
本発明の特定の具体例は、R8が水素または必要に応じて置換された低級脂肪族基である場合である。
本発明の別の特定の具体例は、R8が水素または低級アルキルである場合である。
本発明の好ましい具体例は、R8が水素である場合である。
【0076】
本発明の特定の具体例は、R9が必要に応じて置換された低級脂肪族基または必要に応じて置換された単環式芳香族基である場合である。
本発明の別の特定の具体例は、R9が必要に応じて置換された低級アルキルまたは必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールである場合である。
本発明の別の特定の具体例は、R9が必要に応じて(カルボキシ、(低級アルキル)SO2NH−、(低級アルキル)HNCO−、ヒドロキシ、フェニル、ヘテロアリールまたは(低級アルキル)OC(O)NH−)置換された低級アルキルまたは必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールである場合である。
本発明のさらに好ましい具体例は、R9が(モノまたはジ)MeOC(O)NH−で置換された低級アルキル;より好ましくは1,2−ジ(MeOC(O)NH)エチルまたは1−(MeOC(O)NH)エチルである場合である。
本発明の好ましい具体例は、R9が(カルボキシ、(低級アルキル)HNCO−またはテトラゾリル)置換された低級アルキル;より好ましくは3−カルボキシプロピル、2−テトラゾール−5−イルプロピル、3−(N−メチルカルボキサミド)プロピルまたは3−カルボキシ−2,2−ジメチルプロピル;さらに好ましくは3−カルボキシプロピル、2−テトラゾール−5−イルプロピルまたは3−(N−メチルカルボキサミド)プロピルである場合である。
本発明の別の好ましい具体例は、R9が必要に応じて置換された低級アルキル;より好ましくは1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル、メチル、イソプロピルまたはt−ブチル;さらに好ましくはメチル、イソプロピルまたはt−ブチルである場合である。
【0077】
本発明の別の好ましい具体例は、R9が
【化161】
からなるグループから選ばれる場合である。
本発明のさらに別の好ましい具体例は、R9がピラジニルである場合である。
【0078】
本発明の特定の具体例は、R10が水素または必要に応じて置換された低級脂肪族基である場合である。
本発明の別の特定の具体例は、R10が水素または低級アルキルである場合である。
本発明の好ましい具体例は、R10が水素である場合である。
【0079】
本発明の好ましい具体例は、置換単環式アザヘテロシクリルとしての
【化162】
が置換ピロリジニルである場合である。
本発明の好ましい具体例は、置換単環式アザヘテロシクリルとしての
【化163】
が必要に応じて置換された
【化164】
または必要に応じて置換された
【化165】
[式中、Arは芳香族部分を含むR2である]
;より好ましくは必要に応じて置換された
【化166】
;さらに好ましくは必要に応じて置換された
【化167】
である場合である。
【0080】
さらに好ましくは必要に応じて置換された
【化168】
は
【化169】
または
【化170】
;よりさらに好ましくは
【化171】
である。
【0081】
本発明の別の好ましい具体例は、必要に応じて置換された多環式アザヘテロシクリルとしての
【化172】
が必要に応じて置換された
【化173】
;より好ましくは必要に応じて置換された
【化174】
である場合である。
【化175】
のための特定の置換基は、ヒドロキシ、フルオロまたはオキソである。
【0082】
本発明の別の好ましい具体例は、必要に応じて置換された多環式アザヘテロシクレニルとしての
【化176】
が必要に応じて置換された
【化177】
;より好ましくは
【化178】
;さらに好ましくは
【化179】
である場合である。
【0083】
本発明の別の好ましい具体例は、必要に応じて置換された多環式アザヘテロシクレニルとしての
【化180】
が必要に応じて置換された
【化181】
である場合である。
【0084】
本発明の好ましい具体例は、
【化182】
に結合した−C(O)−N(R4)−R3−C(O)R0C(O)NR2R1部分が窒素原子に対するα炭素に結合する場合である。
本発明の好ましい具体例は、Lが−C(O)−または−OC(O)−である場合である。
本発明の好ましい具体例は、nが0である場合である。
本発明の別の好ましい具体例は、nが1である場合である。
本発明の好ましい具体例は、R11が−CO2R13である場合である。
本発明の好ましい具体例は、R12が
【化183】
である場合である。
【0085】
本発明の特定の具体例は、R13が必要に応じて置換された脂肪族基である場合である。
本発明の別の特定の具体例は、R13がアルキル基である場合である。
本発明の好ましい具体例は、R13が低級アルキルである場合である。
本発明の別の好ましい具体例は、R13がメチルである場合である。
【0086】
本発明の好ましい具体例は、R14が−CO2R16である場合である。
本発明の特定の具体例は、R15がアルキルである場合である。
本発明の好ましい具体例は、R15が低級アルキルである場合である。
本発明の好ましい具体例は、R15がメチルである場合である。
【0087】
本発明の特定の具体例は、R16が必要に応じて置換された脂肪族基である場合である。
本発明の別の特定の具体例は、R16がアルキルである場合である。
本発明の好ましい具体例は、R16が低級アルキルである場合である。
本発明の好ましい具体例は、R16がt−Buである場合である。
【0088】
本発明の特定の具体例は、R17が必要に応じて置換されたアリールである場合である。
本発明の好ましい具体例は、R17がフェニルである場合である。
本発明の特定の具体例は、R18が必要に応じて置換されたアリールである場合である。
本発明の好ましい具体例は、R18がフェニルである場合である。
本発明の特定の具体例は、p0がBOC、CBzおよび−CO2アルキルからなるグループから選ばれる場合である。
本発明の好ましい具体例は、p0がBOCである場合である。
【0089】
本発明が、本明細書に言及した特定および好ましい集団の適当な組み合わせのすべてに及ぶことが理解されよう。
【0090】
本発明の特定の化合物は、
【化184】
【化185】
【化186】
【化187】
【化188】
【化189】
【化190】
【化191】
【化192】
【化193】
【化194】
【化195】
【化196】
【化197】
【化198】
【化199】
【化200】
【化201】
【化202】
【化203】
【化204】
【化205】
【化206】
【化207】
【化208】
【化209】
【化210】
【化211】
【化212】
から連続的に構成される化合物A〜FHもしくはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグ、もしくはそのような化合物の溶媒和物、その塩またはプロドラッグから選ばれる。
好ましい化合物は、S、U、BW、BX、BY、BZ、CE、CU、CW、CY、DZ、EA、EC、EJ、FH、EW、EO、EZ、FGおよびEN からなるグループから選ばれる化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグ、もしくはそのような化合物の溶媒和物、その塩またはプロドラッグから選ばれる化合物である。
【0091】
本発明の別の好ましい具体例は、以下の化合物:
【化213】
【化214】
【化215】
【化216】
【化217】
【化218】
【化219】
【化220】
【化221】
【化222】
【化223】
もしくはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグ、もしくはそのような化合物の溶媒和物、その塩またはプロドラッグから選ばれる
【0092】
本発明の別の好ましい具体例は、式:
【化224】
で示される化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグ、もしくはそのような化合物の溶媒和物、その塩またはプロドラッグである。
【0093】
本発明の別の好ましい具体例は、
R0が結合;
R1が水素;
R2が1〜3個の脂肪族基置換基で必要に応じて置換された低級アルキル;または1〜3個の環式基置換基で必要に応じて置換された低級シクロアルキル;
R3およびR5が、それぞれ独立して、1〜3個の脂肪族基置換基で必要に応じて置換されたメチレン;
R4、R6、R8およびR10が水素;
R7がシクロアルキル、低級アルキルまたはアリールで置換されたメチレン;またはシクロアルキル、低級アルキルまたはアリールで置換された(1,1−または1,2−)シクロアルケニル;
R9が1〜3個の脂肪族基置換基で必要に応じて置換された低級アルキル;または1〜3個の環式基置換基で必要に応じて置換されたヘテロアリール;または1〜3個の環式基置換基で必要に応じて置換されたヘテロ環式基;
【化225】
が1〜3個の環式基置換基で必要に応じて置換された単環式アザヘテロシクリル、多環式アザヘテロシクリルまたは多環式アザヘテロシクレニル;および
Lが−C(O)−または−OC(O)−;
である化合物(1)である。
【0094】
本発明の別の好ましい具体例は、
【化226】
【化227】
【化228】
【化229】
【化230】
【化231】
【化232】
【化233】
【化234】
【化235】
【化236】
【化237】
【化238】
【化239】
【化240】
【化241】
【化242】
【化243】
【化244】
【化245】
からなるグループから選ばれる化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグ、もしくはそのような化合物の溶媒和物、その塩またはプロドラッグである。
【0095】
本発明の別の好ましい具体例は、必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基または必要に応じて置換された芳香族基であるR9が、少なくとも1つのヘテロアリール置換基で置換される化合物(1)である。
本発明の別の好ましい具体例は、必要に応じて置換された芳香族基であるR9が、必要に応じて置換されたヘテロアリールである化合物(1)である。
本発明の別の好ましい具体例は、必要に応じて置換された脂肪族基であるR9が、必要に応じて置換されたアルキルヘテロアリールである化合物(1)である。
本発明の別の好ましい具体例は、必要に応じて置換されたヘテロアリール基であるR9が、環式基置換基で必要に応じて置換されたピラジニル、テトラゾリル、キノリニル、イミダゾリル、イソキサゾリルおよびピリダニルである化合物(1)である。
【0096】
本発明化合物は、必要に応じて塩として供給される。医薬的に許容しうるこのような塩は、それらが医学目的での前述の化合物の投与において有用であるので、特に興味深いものである。医薬的に許容しうるものではない塩は、製造過程において、単離および精製の目的にとって、および幾つかの場合、本発明化合物の立体異性体の分離に用いるのに有用である。後者は、光学活性アミンから製造されたアミン塩について当てはまる。
本発明化合物がカルボキシ基もしくは十分に酸性のバイオアイソスターを含む場合、塩基付加塩が形成され、使用にとって、より便利である;実際に、塩体の使用は、本質的に遊離酸体の使用に相当する。
【0097】
本発明方法の好ましい具体例は、患者に医薬的有効量の化合物(1)を投与することを含む、HCV感染もしくは該感染に関連する生理的コンディションに苦しむ患者を治療する方法である。
本発明方法の別の好ましい具体例は、患者に、医薬的有効量のもう1つの抗HCV治療薬と組み合わせた医薬的有効量の化合物(1)を投与することを含む、HCV感染もしくは該感染に関連する生理的コンディションに苦しむ患者を治療する方法である。
【0098】
本発明の別の目的は、1種またはそれ以上のHCVセリンプロテアーゼインヒビターに加えて、1種またはそれ以上の抗HCV活性をもつインターフェロンおよび/または1種またはそれ以上のHCV抗ウイルス活性をもつ免疫賦活性サイトカインといったような免疫調節性化合物などの抗HCV活性をもつ化合物ならびに医薬的に許容しうる担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、本発明にしたがって利用しうる多数の有効成分を含むという理由から、有益な併用療法における利用にとって有効な医薬組成物を提供することである。
【0099】
また本発明は、2種またはそれ以上の、患者のHCV感染を治療または予防するのに有用な有効成分を組み合わせるキットまたはシングルパッケージを提供する。キットは、(単独または医薬的に許容しうる担体または希釈剤と組み合わせて)、化合物(1)およびさらなる有効成分(単独または医薬的に許容しうる担体または希釈剤と組み合わせて)他の抗HCV治療薬を提供する。
化合物(1)は、これまでに用いられた、あるいは文献に記載された公知の方法を応用または適用することによって、もしくは本発明にしたがった方法によって製造される。
【0100】
本発明の別の目的は、治療または予防を必要とする患者に医薬的有効量の1種またはそれ以上のHCVセリンプロテアーゼインヒビター;1種またはそれ以上の抗HCV活性をもつインターフェロン;および/または1種またはそれ以上のHCV抗ウイルス活性をもつ免疫賦活性サイトカインといったような免疫調節性化合物などの抗HCV活性をもつ化合物を投与することを含む、患者におけるHCV感染の治療または予防方法を提供することである。
本発明の別の目的は、治療または予防を必要とする患者におけるHCV感染の治療または予防のための医薬を製造するための、1種またはそれ以上の抗HCV活性をもつインターフェロンおよび/または1種またはそれ以上のHCV抗ウイルス活性をもつ免疫賦活性サイトカインといったような免疫調節性化合物などの抗HCV活性をもつ化合物の使用である。
【0101】
本発明のさらに別の目的は、患者におけるHCV感染を治療または予防するためのキットまたは医薬パックであり、該キットまたは医薬パックは、複数のセパレート容器を含み、少なくとも1つの容器が1種またはそれ以上のHCVセリンプロテアーゼインヒビターを含み(単独または医薬的に許容しうる担体または希釈剤と組み合わせて)、少なくとも1つの別の容器が1種またはそれ以上のインターフェロンまたは抗HCV活性をもつインターフェロンの生成を誘発する化合物を含み(単独または医薬的に許容しうる担体または希釈剤と組み合わせて)、および必要に応じて、少なくとも1つの別の容器が、1種またはそれ以上のHCV抗ウイルス活性をもつ免疫賦活性サイトカインといったような免疫調節性化合物などの抗HCV活性をもつ化合物を含む(単独または医薬的に許容しうる担体または希釈剤と組み合わせて)。
【0102】
本発明のまた別の目的は、細胞をC型肝炎ウイルスセリンプロテアーゼインヒビターおよび必要に応じてインターフェロンまたは抗C型肝炎ウイルス活性をもつインターフェロンの生成を誘発する化合物に接触させることを含む、細胞におけるC型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法を提供することである。
【0103】
いずれの前述の適用においても、HCVセリンプロテアーゼインヒビター、インターフェロンまたは抗HCV化合物の量は、HCVセリンプロテアーゼインヒビター、インターフェロン、抗HCV活性をもつインターフェロンの生成を誘発する化合物および/または抗HCV化合物の最終的組み合わせが、患者におけるHCV感染の治療または予防に有効である医薬的有効量の化合物を含むということであれば、医薬的有効量、準臨床的抗HCV有効量またはその組み合わせであることができる。
本発明のさらなる目的は、化合物(1)の製造に有用なキラルビシクロプロリネート化合物の製造方法を提供することである。
【0104】
(本発明化合物の製造)
本発明化合物の出発物質および中間体は、たとえば、参考例において記載した方法またはそれらの明らかな化学的等価物などの公知の方法を応用または適用することによって製造することができる。
本発明化合物は、たとえば、R. C. Larock in Comprehensive Organic Transformations,VCH publishers (1989)に記載の方法などのこれまでに用いられた、あるいは文献に記載された方法といったような公知の方法を応用または適用することによって製造することができる。
【0105】
その可変基および
【化246】
部分が明細書に記載の通りである化合物(1)は、
【化247】
その可変基および
【化248】
部分が明細書に記載の通りである式(2)で示される化合物を、適当な酸化剤および適当な条件下で処理することによって製造することができる。特定の酸化剤は、DMP試薬である。特定の条件として、約室温にてジクロロメタンなどの適当な有機溶媒中で酸化を行うことが挙げられる。
【0106】
その可変基および
【化249】
部分が明細書に記載の通りである化合物(2)は、
【化250】
その可変基および
【化251】
部分が明細書に記載の通りである式(3)で示される化合物およびその可変基が明細書に記載の通りである式(4)で示される化合物を、適当なカップリング剤および適当な条件下でカップリングすることによって製造することができる。特定のカップリング剤および条件として、約0℃にてDMFなどの適当な有機溶媒中でDICおよびHOAtを用いるか、または約室温にてジクロロメタンなどの適当な有機溶媒中でPyBopおよびDIPEAを用いることが挙げられる。
【0107】
その可変基および
【化252】
部分が明細書に記載の通りである式(3)で示される化合物は、
【化253】
その可変基が明細書に記載の通りである式(5)で示される化合物および
そのP2が酸保護基であり、
【化254】
部分が明細書に記載の通りである式(6)で示される化合物を、適当なカップリング剤および適当な条件下でカップリングし、次いで、適当な脱保護剤および適当な脱保護条件下で処理することによって製造することができる。特定のカップリング剤および条件として、約0℃〜約室温にてDMFまたはジクロロメタンなどの適当な有機溶媒中でDICまたはDCCおよびHOAtを用いることが挙げられる。脱保護は、保護剤の性質、すなわち、酸、塩基または水素添加条件下で除去しうる(不安定)であるかどうか、および脱保護を受ける化合物中の他の反応性部分の性質に応じて、適当な脱保護剤を用いて行う(すなわち、付随反応が望まれない限り、他の反応性部分に影響を及ぼすことなく脱保護を行うように脱保護剤が選ばれる)。特定の酸保護剤は、C1〜C8低級アルキルである;より特定にはメチルである。特定の脱保護剤は、水酸化アルカリなどの無機塩基である;より特定にはNaOHである。特定の脱保護条件は、約室温にてメタノールまたはエタノールなどのアルコール性溶媒中で脱保護を行うことを含む。
【0108】
nが0であり、他の可変基が明細書に記載の通りである式(5)で示される化合物、すなわち、化合物(5a)は、
【化255】
そのP2が酸保護基であり、他の可変基が明細書に記載の通りである式(7)で示される化合物を、適当な脱保護剤および適当な条件下で脱保護することによって製造することができる。脱保護は、保護剤の性質、すなわち、酸、塩基または水素添加条件下で除去しうる(不安定)であるかどうか、および脱保護を受ける化合物中の他の反応性部分の性質に応じて、適当な脱保護剤を用いて行う(すなわち、付随反応が望まれない限り、他の反応性部分に影響を及ぼすことなく脱保護を行うように脱保護剤が選ばれる)。特定の酸保護剤は、C1〜C8低級アルキルである;より特定にはメチルである。特定の脱保護剤は、水酸化アルカリなどの無機塩基である;より特定にはNaOHである。特定の脱保護条件は、約室温にてメタノールまたはエタノールなどのアルコール性溶媒中で脱保護を行うことを含む。
【0109】
その可変基が明細書に記載の通りである式(7)で示される化合物は、
【化256】
その可変基が明細書に記載の通りである式(8)で示される化合物を、適当な条件下で、そのMが置換可能な部分であり、他の可変基が明細書に記載の通りである式(9)で示される化合物でアシル化することによって製造することができる。特定のカップリング条件は、約0℃〜約室温にてDMFまたはジクロロメタンなどの適当な有機溶媒中でDICまたはDCCおよびHOAtを用いるか、または約室温にてジクロロメタンなどの適当な有機溶媒中でPyBopおよびDIPEAを用いる;後者の条件が好ましい。特定のLはカルボニルである。特定のMはヒドロキシまたはN−オキシスクシンイミドである。
【0110】
nが1であり、他の可変基が明細書に記載の通りである式(5)で示される化合物、すなわち、化合物(5b)は、
【化257】
そのP2が酸保護基であり、他の可変基が明細書に記載の通りである式(10)で示される化合物を、適当な脱保護剤および適当な条件下で脱保護することによって製造することができる。脱保護は、酸保護剤の性質、すなわち、酸、塩基または水素添加条件下で除去しうる(不安定)であるかどうか、および脱保護を受ける化合物中の他の反応性部分の性質に応じて、適当な脱保護剤を用いて行う(すなわち、付随反応が望まれない限り、他の反応性部分に影響を及ぼすことなく脱保護を行うように脱保護剤が選ばれる)。特定の酸保護剤は、C1〜C8低級アルキルである;より特定にはメチルである。特定の脱保護剤は、水酸化アルカリなどの無機塩基である;より特定にはNaOHである。特定の脱保護条件は、約室温にてメタノールまたはエタノールなどのアルコール性溶媒中で脱保護を行うことを含む。
【0111】
その可変基が明細書に記載の通りである式(10)で示される化合物は、
【化258】
その可変基が明細書に記載の通りである式(11)で示される化合物を、適当な条件下で、その可変基が明細書に記載の通りである式(9)で示される化合物でアシル化することによって製造することができる。特定のカップリング条件は、約0℃〜約室温にてDMFまたはジクロロメタンなどの適当な有機溶媒中でDICまたはDCCおよびHOAtを用いるか、または約室温にてジクロロメタンなどの適当な有機溶媒中でPyBopおよびDIPEAを用いる;後者の条件が好ましい。特定のLはカルボニルである。特定のMはヒドロキシまたはN−オキシスクシンイミドである。
【0112】
可変基が明細書に記載の通りである式(11)で示される化合物は、
【化259】
そのP1がアミン保護基であり、他の可変基が明細書に記載の通りである式(12)で示される化合物を、適当な脱保護剤および適当な条件下で脱保護することによって製造することができる。脱保護は、アミン保護剤の性質、すなわち、酸、塩基または水素添加条件下で除去しうる(不安定)であるかどうか、および脱保護を受ける化合物中の他の反応性部分の性質に応じて、適当な脱保護剤を用いて行う(すなわち、付随反応が望まれない限り、他の反応性部分に影響を及ぼすことなく脱保護を行うように脱保護剤が選ばれる)。特定のアミン保護剤は、CbzまたはBOCである;より特定にはCbzである。特定の脱保護剤は、HClなどの酸またはH2/Pd(OH)2である。特定の脱保護条件は、約室温にてメタノールまたはエタノールなどのアルコール性溶媒もしくは酢酸エチルなどのアルキルアルカノエート溶媒中で脱保護を行うことを含む。
【0113】
その可変基が明細書に記載の通りである式(12)で示される化合物は、
【化260】
その可変基が明細書に記載の通りである式(14)で示される化合物を、適当な条件下で、その可変基が明細書に記載の通りである式(14)で示される化合物とカップリングすることによって製造することができる。特定のカップリング条件は、約室温にてTHFなどの適当な有機溶媒中でHOAt/DICおよびDIPEAを用いる。
【0114】
可変基が明細書に記載の通りである式(4)で示される化合物は、
【化261】
その可変基が明細書に記載の通りである式(15)で示される化合物を、適当な脱保護剤および適当な条件下で脱保護することによって製造することができる。脱保護は、アミン保護剤の性質、すなわち、酸、塩基または水素添加条件下で除去しうる(不安定)であるかどうか、および脱保護を受ける化合物中の他の反応性部分の性質に応じて、適当な脱保護剤を用いて行う(すなわち、付随反応が望まれない限り、他の反応性部分に影響を及ぼすことなく脱保護を行うように脱保護剤が選ばれる)。特定のアミン保護剤は、CbzまたはBOCである;より特定にはCbzである。特定の脱保護剤は、HClなどの酸またはH2/Pd(OH)2である。特定の脱保護条件は、約室温にてメタノールまたはエタノールなどのアルコール性溶媒もしくは酢酸エチルなどのアルキルアルカノエート溶媒中で脱保護を行うことを含む。
【0115】
その可変基が明細書に記載の通りである式(15)で示される化合物は、
【化262】
その可変基が明細書に記載の通りである式(16)で示される化合物を、適当な条件下で、その可変基が明細書に記載の通りである式(17)で示される化合物とカップリングすることによって製造することができる。特定のアミン保護剤は、CbzまたはBOCである;より特定にはCbzである。特定のカップリング条件は、約0℃〜約室温にてジクロロメタンなどの適当な有機溶媒中でHOBT、PyBopおよびDIPEAを用いる。
【0116】
可変基が明細書に記載の通りである式(16)で示される化合物は、
【化263】
他の可変基が明細書に記載の通りである式(18)で示される化合物を、適当な脱保護剤および適当な条件下で脱保護することによって製造することができる。脱保護は、酸保護剤の性質、すなわち、酸、塩基または水素添加条件下で除去しうる(不安定)であるかどうか、および脱保護を受ける化合物中の他の反応性部分の性質に応じて、適当な脱保護剤を用いて行う(すなわち、付随反応が望まれない限り、他の反応性部分に影響を及ぼすことなく脱保護を行うように脱保護剤が選ばれる)。特定のアミン保護剤は、Cbzである。特定の酸保護剤は、C1〜C8低級アルキルである;より特定にはメチルである。特定の脱保護剤は、水酸化アルカリなどの無機塩基である;より特定にはNaOHである。特定の脱保護条件は、約室温にてメタノールまたはエタノールなどのアルコール性溶媒中で脱保護を行うことを含む。
【0117】
R0が結合であり、他の可変基が明細書に記載の通りである式(18)で示される化合物は、
【化264】
その可変基が明細書に記載の通りである式(20)で示される化合物を、適当な条件下で、その可変基が明細書に記載の通りである式(19)で示される化合物で保護することによって製造することができる。特定のアミン保護剤は、CbzまたはBOCである。特定のカップリング条件は、約0℃〜約室温にてジクロロメタンなどの適当な有機溶媒を用いる。
【0118】
R4が水素であり、他の可変基が明細書に記載の通りである式(20)で示される化合物は、
【化265】
その可変基が明細書に記載の通りである式(21)で示される化合物を、適当な水素添加剤および適当な条件下で水素添加することによって製造することができる。特定の水素添加剤は、H2/Pd(OH)2である。特定の水素添加条件は、約室温にてメタノールまたはエタノールなどのアルコール性溶媒もしくは酢酸エチルなどのアルキルアルカノエート溶媒中で脱水素添加を行うことを含む。
【0119】
R4が必要に応じて置換された脂肪族基であり、他の可変基が明細書に記載の通りである式(20)で示される化合物は、
【化266】
可変基が明細書に記載の通りである式(20')で示される化合物を、適当な条件下で、R4が必要に応じて置換された脂肪族基であり、Qがハライド、トシレートまたはスルホネートなどの置換しうる基である式(22)で示される化合物(アルキル化剤)でアルキル化することによって製造することができる。適当なアルキル化条件は、約室温〜約還流温度にてメタノールまたはエタノールなどのアルコール性溶媒もしくはエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル性溶媒などの適当な有機溶媒中でアルキル化を行うことを含む。
【0120】
可変基が明細書に記載の通りである式(21)で示される化合物は、
【化267】
その可変基が明細書に記載の通りである式(22)で示される化合物を、適当な条件下で、R3が独立して、本明細書に記載する、必要に応じて置換された脂肪族基、必要に応じて置換された環式基または必要に応じて置換された芳香族基である式(23)で示される化合物でアルキル化することによって製造することができる。適当なアルキル化条件は、約室温にてメタノールまたはエタノールなどのアルコール性溶媒中カリウムt−ブトキシドなどの強塩基を用いてアルキル化を行うことを含む。
【0121】
その可変基が明細書に記載の通りである式(24)で示される化合物は、
【化268】
その可変基が明細書に記載の通りである式(29)で示されるマイケルアクセプターにおいて、イミン性グリシンイミド誘導体でマイケル付加を達成することによって製造することができる。マイケル付加は、適当な非プロトン性極性溶媒、アルカリ水酸化メチル塩基および適当な温度で行う。マイケル付加については、Corey,E. J.;Noe,M. C.;Xu,F. Tetrahedron Letter 1998,39,5347を参照。キラル相間移動触媒の合成については、Corey,E. J.;Noe,M. C.;Xu,F. J. Am. Chem. Soc. 1997,119,12414を参照。適当な溶媒として、反応条件に応じて、DCM、ACNまたはTHFが挙げられる。適当な塩基として、CsOH、NaOH、KOHおよびLiOHが挙げられる。適当な温度は、約−78℃〜約0℃の範囲であり、約−60℃がより好ましい。本発明に有用なイミン性グリシンイミドは、本明細書に記載される。好ましいイミン性グリシンイミドは、N−(ジフェニルメチレン)グリシン・tert−ブチルエステルである。さらに、マイケル付加条件は、相間移動触媒(PTC)(キラルおよび非キラル)の存在または不在に影響を受ける。好ましいPTCは、O−[9]アリル−N−9−アントラセニルメチルシンコニジウムブロミドである。
【0122】
その可変基が明細書に記載の通りである式(25)で示される化合物は、式(24)で示される化合物のイミン開裂および環化によって製造することができる。
【化269】
開裂および環化手順については、Javidan,A.;Schfer,K.;Pyne,S. Synlett 1996,100;Tatsukawa,A.;Dan,M.;Ohbatake,M.;Kawatake,K.;Fukata,T.;Wada,E.;Kanemase,S.;Kakei,S. J. Org. Chem. 1993,58,4221を参照。開裂および環化条件として、極性溶媒、酸試薬および約室温〜約150℃の温度の使用が挙げられる。好ましい条件として、EtOH、AcONaおよびNH2OH・HCl、ならびに使用した溶媒の約沸点の温度の使用が挙げられる。
【0123】
その可変基が明細書に記載の通りである式(26)で示される化合物は、その可変基が明細書に記載の通りである式(25)で示される化合物のアミドを、BOCなどの適当なアミド保護基で保護することによって製造することができる。他の適当な保護基として、CBz、−CO2アルキルが挙げられる。また、他のアミド保護基については、Greene,T. W.;P. G. M. in Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley,New York,1991を参照。保護条件として、非プロトン性極性溶媒、触媒としての有機塩基および約0℃〜100℃の温度の使用が挙げられる。好ましい条件として、ACN、ジメチルアミノピリジンおよび約室温の温度が挙げられる。
【化270】
【0124】
その可変基が明細書に記載の通りである式(27)で示される化合物は、その可変基が明細書に記載の通りである式(26)で示される保護化合物を、還元することによって製造することができる。
【化271】
実際、2つの還元が行われる。第1の還元は、DIBALHまたはスーパーハイドライド[LiBEt3H]を用いる、アミドからヘミアミナールへの還元である。第2の還元は、Et3SiHおよびBF3・OEt2を用いる、ヘミアミナールからアミンへの還元である。還元条件については、Collado,I;Ezquerra,J.;Mateo,A. I.;Rubio,A.,J. Org. Chem. 1998,63 1995-2001 and Ezqueera,J.;Pedregal,C.;Yruretagoyena,B.;Rubio,A.;Carreno,M. C.;Escribano,A.;Garcia Ruano,J. L. J. Org. Chem. 1995,60,2925を参照。ピログルタメートをピロリジンに転換するための他の通常の条件は、BH3・SMe2の使用である。
【0125】
その可変基が明細書に記載の通りである式(28)で示される化合物は、その可変基が明細書に記載の通りである式(27)で示される保護化合物を、脱保護することによって製造することができる。
【化272】
tert−ブチルエステルの存在下でのN−BOC保護基の選択的除去のための条件については、Gibson,F. G.;Benneier,S. C.;Rapoport,H.,J. Org Chem. 1994,59,3216-3218を参照。当業者であれば、脱保護条件が、保護基の選択に従属することを理解するであろう。たとえば、CBzを用いる場合、水素添加または塩基性条件を用いる。好ましくは、BOCを用いる場合、酢酸中の1NのHClを用いる。Greene,T. W.;P. G. M. in Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley,New York,1991を参照。
【0126】
当業者であれば、式(3)で示される化合物が、本明細書に記載する条件下で、式(5)で示される化合物を式(28)で示される化合物とカップリングすることによって製造することができることを理解するであろう。
必要に応じて置換されたエタンジイル部分としてR3、R5またはR7を製造する方法として、"The organic Chemistry of P-Lactams" G. Georg編,VCH Publishers,Inc. (1993),たとえば,pages 240-241 および 303-305に記載の方法などの当業者に公知の方法が挙げられる。
【0127】
次の反応工程式1〜11は、必要に応じて置換された多環式アザヘテロシクリルの種々の選別した製造方法の例示である。以下の反応工程式中の方法はまた、置換基などの適合性部分を含む他の必要に応じて置換された多環式アザヘテロシクリルに適用可能である。
【化273】
【化274】
【化275】
【化276】
【化277】
【化278】
【化279】
【化280】
【化281】
【化282】
【0128】
1つまたはそれ以上の窒素環原子、好ましくはイミン(=N−)を含む基を有する式(1)で示される化合物は、約室温〜還流温度にて(高温が好ましい)、好ましくは酢酸中の過酢酸またはジクロロメタンなどの不活性溶媒中のm−クロロペルオキシ安息香酸などの過酸と反応させることによって、該基の1つまたはそれ以上の窒素環原子が酸化されてN−オキシドになる対応する化合物に変換することができる。
後述の反応においては、たとえば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基などの反応性官能基が最終生成物にあることが望ましい場合、反応中の不必要な参与を避けるために、これらを保護することが必要である。慣例の保護基は、たとえば、T. W. Green および P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons (1991);J. F. W. McOmie in "Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum Press,1973を参照して、標準的実施にしたがって使用する。
【0129】
本明細書の記載にしたがって製造される化合物は、慣例の手段によって反応混合物から回収することができる。たとえば、該化合物は、反応混合物から溶媒を留去すること、あるいは必要であれば、反応混合物から溶媒を留去した後に残渣に水を注ぎ、次いで、水−混合できない有機溶媒で抽出し、次いで抽出物から溶媒を留去することによって回収することができる。さらに、要すれば、再結晶、再沈殿もしくは特にカラムクロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィーといったような種々のクロマトグラフィー技術などの種々の適当な技術によって、該生成物をさらに精製することができる。
【0130】
本発明のさらなる特徴にしたがって、本発明の他の化合物の相互変換によって、本発明化合物を製造することができる。
相互変換のプロセスの例として、−S−結合を含む対応する化合物を酸化することによって、スルホキシド結合を含む化合物(1)を製造することができる。好ましくは室温または室温に近い温度にて、好ましくはジクロロメタンなどの不活性溶媒中、たとえば3−クロロ過安息香酸などのペルオキシ酸との反応によって、あるいは別法として、約0℃〜室温の温度にて、約pH5に緩衝剤で処理された水性メタノールなどの媒体中のペルオキソ一硫酸水素カリウムによって、酸化を簡便に行うことができる。酸不安定基を含む化合物にとっては、後者の方法が好ましい。
【0131】
相互変換のほかの例として、−S−またはスルホキシド結合を含む対応する化合物を酸化することによって、スルホン結合を含む化合物(1)を製造することができる。好ましくは室温または室温に近い温度にて、好ましくはジクロロメタンなどの不活性溶媒中、たとえば3−クロロ過安息香酸などのペルオキシ酸との反応によって、酸化を簡便に行うことができる。
本明細書におけるアリールおよびヘテロアリールに関する芳香族性の意味が、いずれかの高い共鳴性不飽和環構造を含むことが理解されるであろう。別の意味として、二重結合の配置は、指示される場合、示された化合物についての1つのポテンシャル構造を表わし、それらのうちの1つのみが示される、化合物の他の共鳴状態ならびにプロトン化および荷電された化学種を含むことが理解されるであろう。
【0132】
本発明の化合物が不斉中心を含みうることが理解されるであろう。これらの不斉中心は、独立して、RまたはS配置のいずれかである。当業者であれば、本発明のある化合物が、幾何学的異性体をも示し得ることが明らかであろう。本発明が、本発明化合物の個々の幾何学的異性体および立体異性体ならびにラセミ混合物といったようなその混合物を含むことが理解されよう。このような異性体は、クロマトグラフィー技術および再結晶技術などの公知の方法を応用または適用することによって、その混合物から分離することができるか、あるいはその中間体の適当な異性体から別々に製造される。
本明細書の目的において、tautermeric体が、チオキソ/メルカプトまたはオキソ/ヒドロキシルなどの基の詳説において包含されることが理解される。
【0133】
酸付加塩は、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基などの塩基性基が存在する本発明化合物で形成される。医薬的に許容しうる、すなわち非毒性の酸付加塩が好ましい。選択される塩は、必要に応じて、慣例の医薬的ビヒクルに適合性であるように選択され、経口または非経口投与用に適合させられる。本発明化合物の酸付加塩は、公知の方法の応用または適用によって、遊離塩基と適当な酸の反応によって製造することができる。たとえば、本発明化合物の酸付加塩は、適当な酸を含む水または水性アルコール溶液または他の適当な溶媒に遊離塩基を溶解し、溶液の蒸発によって塩を単離するか、または有機溶媒中で遊離塩基と酸を反応させることのいずれかによって製造することができ、後者の場合、塩は、直接分離されるか、または溶液の濃縮によって得ることができる。このような塩の製造に用いるための適当な酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、酢酸、クエン酸、プロピオン酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、脂肪酸、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、ビスルフェート、ブチレート、ラクテート、ラウレート、ラウリルスルフェート、マレーエート、ヒドロヨージド、2−ヒドロキシ−エタンスルホネート、グリセロホスフェート、ピクレート、ピバレート、パモエート、ペクチネート、パースルフェート、3−フェニルプロピオネート、チオシアネート、2−ナフタレンスルホネート、ウンデカノエート、ニコチネート、ヘミスルフェート、ヘプトネート、ヘキサノエート、カンフォレート、カンファースルホネートなどといったような種々の有機カルボン酸およびスルホン酸である。
【0134】
本発明化合物の酸付加塩は、公知の方法を応用または適用することによって、塩から再生することができる。たとえば、本発明の親化合物は、水性重炭酸ナトリウム溶液または水性アンモニア溶液などのアルカリで処理することによって、その酸付加塩から再生することができる。
本発明化合物は、公知の方法を応用または適用することによって、その塩基付加塩から再生することができる。たとえば、本発明の親化合物は、塩酸などの酸で処理することによって、その塩基付加塩から再生することができる。
【0135】
塩基付加塩は、本発明化合物がカルボキシ基または十分に酸性のバイオアイソスターを含む場合に形成される。塩基付加塩を製造するために用いることができる塩基には、遊離塩基において内在する有益な阻害効果がカチオンに起因する副作用によって損なわれないように、好ましくは遊離酸と組み合わせた場合に医薬的に許容しうる塩、すなわち、そのカチオンが塩の医薬的用量において患者に対して非毒性である塩を生成するものが含まれる。本発明の範囲における、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩から誘導される塩といったような医薬的に許容しうる塩として、以下の塩基から誘導されるものが挙げられる:水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、N−メチル−グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウムなど。
【0136】
本発明化合物は、本発明のプロセスを通して、溶媒和物(たとえば水和物)として、簡便に製造または形成することができる。本発明化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールなどの有機溶媒を用いて、水性/有機溶媒混合物から再結晶することによって簡便に製造することができる。
出発物質および中間体は、たとえば、参考例に記載した方法もしくはその明らかな化学的等価物などの公知の方法を応用または適用することによって製造することができる。
【0137】
本発明化合物、方法または製造ならびにその生物活性は、以下の実施例における考察からより明らかとなるが、これらは説明としてのみ提出されるものであって、本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではない。
サンプルは、TLC、NMR、RP−HPLCまたはEAによって分析した。
【0138】
実施例1−化合物A−E:
化合物xi(310mg,0.39mmol)のDCM溶液(10mL)にTFA(4mL)を加える。反応物を約室温にて5時間攪拌する。この時点で、溶媒を減圧除去する。得られる残渣を逆相HPLCにて精製して、化合物A195mg(68%)を得る。
【化283】
【0139】
上記の方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の後続する化合物B−Eを製造する:
【化284】
【化285】
【0140】
実施例2−化合物F−M:
化合物xii(350mg,0.56mmol)のDCM溶液(10mL)にDMP試薬(307mg,0.73mmol)を加える。反応物を約室温にて2時間攪拌し、10%Na2SO3で30分間処理して反応を停止する。次いで、反応混合物をEtOAc(75mL)で抽出し、食塩水で洗浄する。有機層を乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(80−90%EtOAc/ヘキサン)で精製して、化合物F248mg(71%)を得る。
【化286】
【0141】
上記の方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の後続する化合物G−Mを製造する:
【化287】
【化288】
【0142】
実施例3−化合物N−R:
化合物xix(〜0.22mmol)のDCM溶液(4mL)にDMP試薬(146mg,0.34mmol)を加える。約室温にて2時間攪拌した後、10%Na2SO3で処理して反応を停止する。次いで、反応混合物をDCMで希釈する。有機層を分離し、10%Na2SO3(2回)および食塩水で洗浄する。得られる有機層を乾燥し、濃縮して、残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー(5%EtOH/EtOAc)にて精製して、所望の化合物N78mg(56%)を得る。
【化289】
【0143】
上記の方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の後続する化合物O−Rを製造する:
【化290】
【0144】
実施例4−化合物S−W:
化合物xxv(320mg,0.5mmol)のDCM溶液(10mL)にDMP試薬(272mg,0.65mmol)を加える。反応物を約室温にて2時間攪拌し、10%Na2SO3で20分間処理して反応を停止する。次いで、得られる混合物をEtOAcで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(80%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物S170mg(53%)を得る。
【化291】
【0145】
上記の方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の後続する化合物T−Wを製造する:
【化292】
【0146】
実施例5−化合物X−AD:
化合物xxvi(400mg,0.6mmol)のDCM溶液(20mL)にDMP試薬(329mg,0.78mmol)を加える。反応物を約室温にて1.5時間攪拌し、10%Na2SO3で20分間処理して反応を停止する。次いで、得られる混合物をEtOAcで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(70−100%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物X210mg(53%)を得る。
【化293】
【0147】
上記の方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の後続する化合物Y−ADを製造する:
【化294】
【化295】
【0148】
実施例6−化合物AE−AI:
化合物xxxiii(150mg;0.076mmol)を5mLのTFAに溶解し、2日間攪拌する。生成物をRP−HPLCで精製して、化合物AE40mg(33%収率)を得る。
【化296】
【0149】
上記の方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の後続する化合物AF−AIを製造する:
【化297】
【化298】
【0150】
実施例7−化合物AJ:
化合物xxxviii(180mg,0.21mmol)を希釈しないTFA(5mL)に溶解し、約室温にて3日間放置する。この時点で、反応混合物を減圧濃縮して残渣を得、逆相HPLCにて精製して、化合物AJ50mg(32%)を得る。
【化299】
【0151】
実施例8−化合物AK−AM:
化合物xxxxiii(150mg,0.16mmol)を4.5mLのTFAに溶解し、3日間攪拌する。生成物をRP−HPLCで精製して、化合物AK70mg(54%収率)を得る。
【化300】
【0152】
上記の方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の後続する化合物AL−AMを製造する:
【化301】
【0153】
実施例9−化合物AN:
化合物lii(80mg)を3mLのTFA3mLのDCMに溶解する。混合物を約室温にて5時間攪拌する。溶媒を蒸発によって除去する。得られる残渣をHPLCで精製して、化合物AN62mg(83%)を得る。
【化302】
【0154】
実施例10−化合物AO:
化合物liii(160mg,0.2mmol)を5mLのDCMに溶解し、DMP試薬(170mg;0.4mmol)を加える。混合物を約室温にて3時間攪拌する。溶媒を蒸発によって除去し、残渣を50%アセトニトリル/水に溶解し、RP−HPLCにて精製して、化合物AO51mg(32%)を得る。
【化303】
【0155】
実施例11−化合物AP:
化合物lix(162mg,0.22mmol)を8mLのDCMに溶解し、DMP試薬(189mg,0.44mmol)を加える。混合物を約室温にて3時間攪拌する。溶媒を蒸発によって除去し、生成物をRP−HPLCで精製して、化合物AP41mg(25%)を得る。
【化304】
【0156】
実施例12−化合物AQ:
化合物lx(70mg,0.09mmol)を5mLのTFAおよび5mLのDCMに溶解する。混合物を約室温にて3時間攪拌する。溶媒を減圧除去して、残渣を50%アセトニトリル/水に溶解し、凍結乾燥して、化合物AQを粉末で得る。
【化305】
【0157】
実施例13−化合物AR−BG:
化合物lxvi(223mg,0.326mmol)をTFA(5mL)およびDCM(5mL)の溶液中、4時間攪拌する。TLC(シリカゲル:2%MeOH/EtOAc)により、より遅く移動する生成物への完全な転換が示される。溶媒を減圧除去し、生成物を凍結乾燥して、化合物AR198mg(97%)を得る。
【化306】
【0158】
上記の方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の後続する化合物AS−BGを製造する:
【化307】
【化308】
【化309】
【0159】
実施例14−化合物BH−BS:
化合物lxxiii(150mg,0.15mmol)をDCM(3mL)に加える。この溶液に、TFA(1.5mL)を加える。得られる溶液を一夜攪拌する。この時点で、反応物を減圧濃縮して、残渣を得る。残渣を逆相HPLCにて精製し、凍結乾燥して、化合物BH60mg(50%)を得る。
【化310】
【0160】
上記の方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の後続する化合物BI−BSを製造する:
【化311】
【化312】
【0161】
実施例15−化合物BT−BU:
実施例12の方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の後続する化合物BT−BUを製造する:
【化313】
【0162】
実施例16−化合物BV:
化合物lxxvii(143mg,0.21mmol)のジクロロメタン溶液(4.2mL)にDMP試薬(165mg,0.39mmol)を加える。反応物を約室温にて2時間攪拌し、10%Na2SO3(aq.)で20分間処理して反応を停止する。得られる混合物をEtOAcで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、黄色油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(5%EtOH/EtOAc)にて精製して、化合物BV124mg(79%)を得る。
【化314】
【0163】
実施例17−化合物BW−CA:
化合物lxxxix(420mg,0.62mmol)のジクロロメタン溶液(20mL)にDMP試薬(342mg,0.81mmol)を加える。反応物を約室温にて1時間攪拌し、10%Na2SO3で20分間処理して反応を停止する。次いで、得られる混合物をEtOAcで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(80%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物BW208mg(50%)を得る。
【化315】
【0164】
上記の方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の後続する化合物BX−CAを製造する:
【化316】
【0165】
実施例18−化合物CB−CC:
化合物lxxxvii(200mg,0.3mmol)のジクロロメタン溶液(6.5mL)にDMP試薬(227mg,0.54mmol)を加える。反応物を約室温にて2時間攪拌し、10%Na2SO3(aq.)で20分間処理して反応を停止する。得られる混合物をEtOAcで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して黄色油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(5%EtOH/EtOAc)にて精製して、化合物CB138mg(70%)を得る。
【化317】
【0166】
上記の方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の化合物CCを製造する:
【化318】
【0167】
実施例19−化合物CD:
化合物lxxxxviii(40mg,0.05mmol)をTFA(3mL)に加える。溶液を2日間攪拌し、濃縮する。残渣を逆相HPLCにて精製して、化合物CD25mg(74%)を得る。
【化319】
【0168】
実施例20−化合物CE:
実施例17の方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の化合物CEを製造する:
【化320】
【0169】
実施例21−化合物CF−CG:
実施例14の方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の後続する化合物CF−CGを製造する:
【化321】
【0170】
実施例22−化合物CH:
実施例16の方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の後続する化合物CHを製造する:
【化322】
【0171】
実施例23−化合物CI−CM:
化合物cxi(490mg,0.75mmol)をDCM(6mL)に溶解する。この溶液にDMP試薬(380mg,0.9mmol)を加え、1時間攪拌する。反応混合物を10%Na2SO3溶液で処理して反応を停止し、次いで、有機相を飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機相を濃縮した後、得られる残渣を70%EtOAc/ヘキサンでクロマトグラフィー精製して、化合物CI(325mg,66.4%)を得る。
【化323】
【0172】
上記の化合物の製造方法および中間体の製造に関連する方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の後続する化合物CJ−CMを製造する:
【化324】
【化325】
【0173】
実施例24−化合物CN:
化合物cxviii(335mg,0.46mmol)のDCM/THF溶液(3mL/3mL)にDMP試薬(300mg,0.69mmol)を加える。反応混合物を室温にて2時間攪拌し、10%Na2SO3(aq.)で20分間処理して反応を停止する。得られる混合物をEtOAcで抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、黄色油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(80%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物CN(220mg,67%)を得る。
【化326】
【0174】
実施例25−化合物CO−CR:
化合物cxix(164mg,0.25mmol)のDCM/THF溶液(1.5mL/1.5mL)にDMP試薬(159mg,0.38mmol)を加える。反応混合物を室温にて2時間攪拌し、10%Na2SO3(aq.)で20分間処理して反応を停止する。得られる混合物をEtOAcで抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、黄色油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(70%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物CO(100mg,61%)を得る。
【化327】
【0175】
上記の化合物の製造方法および中間体の製造に関連する方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の後続する化合物CP−CRを製造する:
【化328】
【0176】
実施例26−化合物CS−CT:
化合物cxxをDCM(3mL)に溶解する。溶液にDMP試薬(180mg,0.41mmol)を加え、次いで、1時間攪拌する。反応混合物を10%Na2SO3で処理して反応を停止し、次いで、有機相を飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機相を濃縮した後、残渣を100%EtOAcでクロマトグラフィー精製して、化合物CS(95mg,43.7%)を得る。
【化329】
【0177】
上記の化合物の製造方法および中間体の製造に関連する方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の化合物CTを製造する:
【化330】
【0178】
実施例27−化合物CU,EI,EK−EM,EO−EZおよびFA−FG:
化合物cxxviii(356mg,0.52mmol)をDCM(5mL)に溶解する。この溶液にDMP試薬(270mg,0.63mmol)を加え、1時間攪拌する。反応混合物を10%Na2SO3で処理して反応を停止し、次いで、有機相を分離し、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機溶媒を濃縮した後、残渣を100%EtOAcでクロマトグラフィー精製して、化合物CU(200mg,56.3%)を得る。mp225〜235℃。
【化331】
【0179】
上記の化合物の製造方法および中間体の製造に関連する方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の後続する化合物EI、EK−EM、EO−EZおよびFA−FHを製造する:
【化332】
【化333】
【化334】
【化335】
【化336】
【化337】
【化338】
【化339】
【0180】
実施例28−化合物CV−DC:
化合物cxxx(330mg,0.46mmol)をDCM(5mL)に溶解する。この溶液にDMP試薬(240mg,0.56mmol)を加え、1時間攪拌する。反応混合物を10%Na2SO3で処理して反応を停止し、有機相を飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。
有機相を濃縮した後、得られる残渣を100%EtOAcでクロマトグラフィー精製して、化合物cxxx(280mg,85.9%)を得る。
【化340】
【0181】
上記の化合物の製造方法および中間体の製造に関連する方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の後続する化合物CW−DCを製造する:
【化341】
【化342】
【0182】
実施例29−化合物DD−DE:
化合物cxxxviii(400mg,0.57mmol)のDCM溶液(6mL)にDMP試薬(362mg,0.85mmol)を加える。反応混合物を室温にて2時間攪拌し、10%Na2SO3(aq.)で20分間処理して反応を停止する。得られる混合物をEtOAcで抽出する。抽出した有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、黄色油状物を得る。シリカゲル(70%EtOAc/ヘキサン)で精製して、化合物DD(201mg,51%)を得る。
【化343】
【0183】
上記の化合物の製造方法および中間体の製造に関連する方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の化合物DEを製造する:
【化344】
【0184】
実施例30−化合物DF:
化合物cxxxxiii(165mg,0.24mmol)をDCM(5mL)に溶解する。溶液にDMP試薬(125mg,0.29mmol)を加え、1時間攪拌する。反応混合物を10%Na2SO3で処理して反応を停止し、有機相を飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機相を濃縮した後、得られる残渣を70%EtOAc/ヘキサンでクロマトグラフィー精製して、化合物DF(108mg,65.6%)を得る。
【化345】
【0185】
実施例31−化合物DG−DJ:
氷浴で冷却したDCM(15mL)中の化合物cil(0.350g,0.516mmol)の溶液にDMP試薬(0.281g,0.671mmol)を加える。混合物を室温にて2時間攪拌し、次いで、10%Na2SO3溶液で処理して反応を停止し、20分間攪拌する。得られる混合物をDCM(3x20mL)で抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥する。硫酸マグネシウムを濾去した後、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(70%酢酸エチル/ヘキサン)にて精製して、最終化合物DG(0.265g,76%)を白色固体で得る。
【化346】
【0186】
上記の化合物の製造方法および中間体の製造に関連する方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の後続する化合物DH−DJを製造する:
【化347】
【化348】
【0187】
実施例32−化合物DK−DN:
化合物clx(108mg,0.123mmol)のDCM溶液をDMP試薬(78mg,0.185mmol)で処理する。室温にて1時間攪拌した後、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、次いで、10%Na2SO3で処理して反応を停止する。30分間攪拌した後、有機相を分離し、NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機相を乾燥し、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー(80%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物DK(84mg,78%)を得る。
【化349】
【0188】
上記の化合物の製造方法および中間体の製造に関連する方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の化合物DL−DNを製造する:
【化350】
【化351】
【0189】
実施例33−化合物DO−DS:
化合物clxii(174mg,0.189mmol)のEtOH溶液(10mL)をPd/C(30%eq.,60mg,10%パラジウム含有)を用いて2.5時間水素添加する。次いで、触媒を濾去する。得られる濾液を減圧濃縮して、残渣を得、セミプレパラティブ逆相クロマトグラフィーにて精製し、凍結乾燥して、化合物DOを70%収率で得る。
【化352】
【0190】
上記の化合物の製造方法および中間体の製造に関連する方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の後続する化合物DP−DSを製造する:
【化353】
【0191】
実施例34−化合物CW:
化合物clxiii(175mg,0.24mmol)をDCM(3mL)に加える。この溶液にDMP試薬(120mg,0.28mmol)を加え、1時間攪拌する。10%Na2SO3で処理して反応を停止し、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。70%EtOAcで精製して、化合物CW(134mg,75%)を得る。
【0192】
実施例35−化合物CYおよびDT−DX:
clxxii(290mg,0.43mmol)のDCM溶液(15mL)にDMP試薬(239mg,0.56mmol)を加える。反応物を1時間攪拌し、10%Na2SO3で20分間処理して反応を停止する。次いで、得られる混合物をEtOAcで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(8−100%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物CY(151mg,52%)を得る。
【0193】
上記の化合物の製造方法および中間体の製造に関連する方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の後続する化合物DT−DXを製造する。
【化354】
【化355】
【0194】
実施例36−化合物DY:
化合物lxxxv(1.17mmol)をDCM(5mL)に加える。この溶液にDMP試薬(545mg,1.3mmol)を加え、1時間攪拌する。P−Na2SO3(1.5mmol/樹脂g)で処理して反応を停止し、1時間攪拌する。P−TBDスカベンジャー樹脂*(2.5mmol/樹脂g)を加える、45分間攪拌する。得られる混合物を濾過し、50%EtOAcで精製して、化合物DY(440mg,50.2%、2段階で)を得る。
*P−TBDスカベンジャー樹脂についての文献: J。Parlowら Tetrahedron,55,6785−6796(1999)。
【化356】
【0195】
実施例37−化合物DZ:
出発物質化合物clxxxxi(94mg,0.14mmole)をTHF(10mL)およびDCM(20mL)の混合物に溶解する。次いで、DMP試薬(118mg,0.28mmol)を加える。室温にて2時間攪拌後、反応物をDri Solv THF(120mL)を入れた分液ロートに入れる。反応物を10%Na2SO3(50mL)、次いで、食塩水(75mL)で洗浄する。次いで、有機層を分離し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、溶媒を減圧除去する。クロマトグラフィー(シリカゲル:50%Dri Solv THF/EtOAc、次いで、4%MeOH/THFで溶離)した後、MSにて画分を調べる。適当な画分を凍結乾燥して、化合物DZ(38.8mg,41%)を得る。
【化357】
【0196】
実施例38−化合物EA−EB:
出発化合物clxxxxv(185mg,0.26mmol)をTHF(20mL)に溶解する。次いで、DMP試薬(219mg,0.52mmol)を加える。室温にて1時間攪拌後、TLC(5%MeOH/THF)により、ケトンへの完全な転換が示される。反応物をDri Solv THF(120mL)を入れた分液ロートに入れる。反応物を10%Na2SO3(50mL)、次いで、食塩水(75mL)で洗浄する。次いで、有機層を分離し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、溶媒を減圧除去して残渣を得、クロマトグラフィー(シリカゲル:50%Dri Solv THF/EtOAc、次いで、4%MeOH/THFで溶離)にて精製した後、UVおよびMSにて画分を調べる。適当な画分を凍結乾燥して、化合物EA(159mg,88%)を得る。
【化358】
【0197】
上記の化合物の製造方法および中間体の製造に関連する方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の化合物EBを製造する:
【化359】
【0198】
実施例39−化合物EC−ED:
氷浴で冷却したDCM(15mL)中の化合物clxxxxviii(0.341g,0.503mmol)の溶液にDMP試薬(0.277g,0.654mmol)を加える。混合物を室温にて2時間攪拌し、次いで、10%Na2SO3溶液で処理して反応を停止し、20分間攪拌する。得られる混合物をDCM(3x20mL)で抽出し、有機抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)する。硫酸マグネシウムを濾去した後、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(70%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物EC(0.183g,54%)を白色固体で得る。
【化360】
【0199】
上記の化合物の製造方法および中間体の製造に関連する方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の化合物EDを製造する:
【化361】
【0200】
実施例40−化合物BE−EG:
化合物ccii(290mg,0.37mmol)をDCM(5mL)に加える。この溶液にDMP試薬(175mg,0.41mmol)を加え、1時間攪拌する。P−Na2SO3(1.5mmol/樹脂g)で処理して反応を停止し、1時間攪拌する。反応を停止されたDMP試薬をP−TBD(2.5mmol/樹脂g)で清掃し、1時間攪拌する。得られる混合物を濾過し、DCMで濯いだ後、濃縮して残渣を得る。得られる残渣を50%EtOAc/ヘキサンで精製して、化合物EE(440mg,28%)を得る。
【化362】
【0201】
上記の化合物の製造方法および中間体の製造に関連する方法にしたがって、適当な出発物質を用い、以下の化合物EF−EGを製造する:
【化363】
【0202】
実施例41−化合物EH:
化合物cciii(140mg,0.2mmol)のDCM溶液(3mL)にDMP試薬(133mg,0.3mmol)を加える。反応物を室温にて2時間攪拌し、10%Na2SO3(aq.)で20分間処理して反応を停止する。得られる混合物をEtOAcで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、黄色油状物を得、シリカゲル(70%EtOAc/ヘキサン)にて精製し、凍結乾燥した後、化合物EH(50mg,38%)を得る。
【化364】
【0203】
実施例42−化合物EJ:
化合物ixxxiii(520mg,1mmol)にDCM(5mL)を加える。上記溶液にPyBOP(624mg,1.2mmol)を加え、5分間攪拌する。この溶液にTHE(5mL)中の化合物cdviii(300mg,1.2mmol)、次いで、DIPEA(0.22mL,1.2mmol)を滴下する。反応物を窒素下、室温にて一夜攪拌する。この時点で、反応物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して、粗カップル中間体cdixを得る。
【化365】
この中間体cdix(~1mmol)をDCM(10mL)に加える。この溶液にデス−マーチン・パーヨージナン(466mg,1.1mmol)を加える。室温にて1時間攪拌した後、ポリマー結合Na2SO3(740mg,1.5mmol DMP/樹脂g)で処理して反応を停止し、45分間攪拌する。次いで、ポリマー結合TBD樹脂(440mg,2.5mmol DMP/樹脂g)で反応混合物を清掃する。得られる混合物を45分間攪拌し、次いで、濾過する。5%EtOH/EtOAc中で精製して、化合物EJ(245mg,32%、2段階で)を得る。
ワークアップ手順についての文献は、Tetrahedron 55(1999)6785−6796である。
【化366】
【0204】
実施例43−化合物EN:
中間体化合物cdvii(415mg,0.59mmol)をDCM(10mL)およびTHF(10mL)に加える。t−BuOH(300μL)を加え、次いで、デス−マーチン・パーヨージナン(750mg,1.77mmol)を加える。反応物を50分間攪拌し、次いで、P−Na2SO3(1.5mmol DMP/樹脂g)で処理して反応を停止する。室温にて20分間攪拌した後、反応混合物をP−TBD(2.5mmol DMP/樹脂g)で清掃する。1時間攪拌した後、得られる混合物を濾過し、濃縮する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(50%〜70%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物EN(220mg,53%)を得る。
【化367】
【0205】
下記TABLE1に示すように、以下の化合物について、質量分析値[M]を得た。
【表1】
【表2】
【表3】
【0206】
下記TABLE2に示すように、以下の化合物の高分解能質量分析値を得た。
【表4】
【0207】
中間体実施例1−化合物ii
化合物i(8.1g,24.4mmol)
【化368】
のエタノール溶液(40mL)に−10℃にてNaBH4(924mg,24.4mmol)を加える。反応物をその温度にて30分間攪拌し、次いで、AcOH(3mL)で処理して反応を停止する。反応混合物をEtOAc(250mL)で希釈し、NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機層を乾燥し、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物ii7.85g(97%)を得る。
【化369】
【0208】
中間体実施例2−化合物iii
化合物ii(4.48g,13.4mmol)のTHF溶液(70mL)に0℃にてNaH(699mg,60%,17.42mmol)を加える。その温度にて40分間攪拌した後、希釈しないMeI(1.25mL,20.1mmol)を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌する。この時点で、0℃にてNH4Clの飽和溶液で注意深く処理して反応を停止する。反応混合物をEt2OおよびEtOAcで抽出する。有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。このようにして得られた有機層を減圧濃縮して、キサンタン化合物iiiを得る。
【化370】
【0209】
中間体実施例3−化合物iv
キサンタン化合物iii(~13.4mmol)をトルエン(100mL)に溶解する。この溶液に、AIBN(216mg,1.34mmol)を加える。得られる溶液を乾燥窒素で脱ガスし、次いで、n−Bu3SnH(5.4mL,20.1mmol)で処理する。反応混合物を90℃にて3時間加熱する。この時点で、反応物を室温に冷却し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(15−20%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物iv2.8g(66%、化合物iiからの総収率)を得る。
【化371】
【0210】
中間体実施例4−化合物v
化合物iv(1g,3.15mmol)のエタノール溶液(21mL)に窒素気流下、Pd(OH)2/C(655mg,20%,0.95mmol)を加える。得られる反応混合物を標準的水素添加(1.5気圧)に付す。5時間後、水素源を除去し、反応物を濾過する。濾液を減圧濃縮して、遊離アミン化合物vを得る。
【化372】
【0211】
中間体実施例5−化合物vi
化合物vii(629mg,1.95mmol)
【化373】
のDCM溶液(10mL)に室温にてHOAt(265mg,1.95mmol)、次いで、DCM(1.95mL,1.95mmol)中の1M DCC溶液を加える。30分間攪拌した後、上記HOAt活性化酸に化合物v(1.5mmol)のDCM溶液(3mL)を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌する。この時点で、反応物をセライトで濾過する。濾液をEtOAc(75mL)で希釈し、水および食塩水で洗浄する。有機層を乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(70−80%EtOAc/ヘキサン)tにて精製して、化合物vi620mg(85%)を得る。
【化374】
【0212】
中間体実施例6−化合物viii
化合物vi(615mg,1.26mmol)のエタノール溶液(10mL)に2N NaOH水溶液(1.26mL,2.52mmol)を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌し、次いで、Dowex酸性樹脂を用いてpH3に酸性化する。固体を濾去し、濾液を減圧濃縮して、残渣を得、CH3CN/H2O(1:1)に再溶解する。この溶液を凍結乾燥して、化合物viii495mg(85%)を得る。
【化375】
【0213】
中間体実施例7−化合物ix
化合物viii(230mg,0.5mmol)のDCM溶液(10mL)にPyBop(417mg,0.8mmol)を加える。反応物を約室温にて30分間攪拌する。この溶液に、化合物x(263mg,0.75mmol)
【化376】
のTHF溶液(5.25mL)、次いで、DIPEA(0.174mL,1mmol)を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌し、次いで、水(30mL)で30分間処理して反応を停止する。反応混合物EtOAc(100mL)で抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー(5%EtOH/EtOAc)にて精製して、化合物ix〜400mg(100%)を得る。
【化377】
【0214】
中間体実施例8−化合物xi
化合物ix(396mg,0.5mmol)のDCM溶液(10mL)にDMP試薬(278mg,0.65mmol)を加える。反応物を約室温にて1時間攪拌し、10%Na2SO3で30分間処理して反応を停止する。次いで、反応混合物をEtOAc(75mL)で抽出し、食塩水で洗浄する。有機層を乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(70%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物xi,320mg(81%)を得る。
【化378】
【0215】
中間体実施例9−化合物xii
化合物viii(230mg,0.5mmol)のDCM溶液(10mL)にPyBop(417mg,0.8mmol)を加える。反応物を約室温にて30分間攪拌する。この溶液に、化合物xiii(140mg,0.75mmol)
【化379】
のTHF溶液(3.5mL)、次いで、DIPEA(0.174mL,1mmol)を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌し、次いで、水(30mL)で30分間処理して反応を停止する。反応混合物をEtOAc(75mL)で抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー(5%EtOH/EtOAc)にて精製して、定量的収率で化合物xiiを得る。
【化380】
【0216】
中間体実施例10−化合物i'
化合物i(5g,15.1mmolのメタノール溶液(30mL))に(BOC)2O(3.3g,15.1mmol)およびH2/Pd(OH)2/C(1.6g,10%Pd含量)を加える。反応物を約室温にて2時間攪拌し、次いで、セライトで2回濾過する。セライトパッドをDCMで濯ぐ。合わせた濾液を減圧濃縮して、油状残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物i'3.8g(85%)を得る。
【化381】
【0217】
中間体実施例11−化合物ii'
化合物i'(3.7g,12.5mmol)のメタノール溶液(111mL)に0℃にてNaBH4(0.805g,21mmol)を加える。0℃で2.5時間攪拌した後、反応溶媒をゆっくりと減圧蒸発して残渣を得、EtOAcで希釈する。次いで、この溶液を水で2回洗浄する。水層をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得、クロマトグラフィーにて精製して、化合物ii'3.76g(99%)を得る。
【化382】
【0218】
中間体実施例12−化合物xiv
化合物ii'(3.76g,12.3mmol)のDCM溶液(180mL)に0℃にてDMAP(5g,40.1mmol)、次いで、Tf2O(4mL,23.7mmol)を加える。反応物を0℃にて1時間、約室温にてさらに1.5時間攪拌する。次いで、反応混合物を5%NaHCO3で2回洗浄し、MgSO4で乾燥する。このように得られた有機層を減圧濃縮して粗トリフレートを得る。得られるトリフレート(2.7g,6mmol)をDCM(120mL)に溶解する。この溶液に、DMAP(2.5g,20.5mmol)を加える。得られる反応混合物を一夜加熱還流する。この時点で、室温に冷却し、5%NaHCO3で2回洗浄する。反応混合物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮して、褐色がかった油状残渣を得、精製(1%MeOH/DCM)して、化合物xiv500mg(30%)を得る。
【化383】
【0219】
中間体実施例13−化合物xv
化合物xiv(500mg,1.8mmol)をジオキサン(6.75mL)中の4N HClに溶解する。反応物を約室温にて〜4時間攪拌する。この時点で、溶媒を減圧除去する。得られる残渣をジエチルエーテルで2回トリチュレートして、ほとんど定量的収率の化合物xvのHCl塩を得る。
【化384】
【0220】
中間体実施例14−化合物xvi
化合物vii(579mg,1.8mmol)のTHF溶液(7mL)にHOAt(245mg,1.8mmol)およびDCC(1.8mL,1M DCM溶液)を加える。懸濁液が得られる。約室温にて15分間攪拌した後、上記懸濁液に化合物xv(1.8mmol)のTHF溶液(6mL)およびDIPEA(0.63mL,3.6mmol)を加える。後で、追加のDIPEA(0.8mL)を加える。反応混合物を約室温にて一夜攪拌する。この時点で形成された白色固体を濾去する。白色固体をTHFで濯ぐ。合わせた濾液と洗液を減圧濃縮して、粗生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィー(100%EtOAc)にて精製して、化合物xvi665mg(76%)を得る。
【化385】
【0221】
中間体実施例15−化合物xvii
7(665mg,1.37mmol)のエタノール溶液(8mL)に0℃にて1N水性NaOH(2.4mmol)を加える。反応物を一夜約室温にて攪拌し、次いで、Dowex酸性樹脂を用いてpH3に酸性化する。固体を濾過する。得られる濾液を減圧濃縮して、淡黄色残渣を得、CH3CN/H2O(1:1)に再溶解し、凍結乾燥して、化合物xvii467mg(74%)を得る。
【化386】
【0222】
中間体実施例16−化合物xix
化合物xvii(100mg,0.22mmol)のDCM溶液(4mL)を室温にて20分間PyBop(207mg,0.4mmol)で処理する。この時点で、上記溶液を化合物xviii(65mg,0.32mmol)
【化387】
のTHF溶液(2.6mL)o、次いで、DIPEA(0.076mL)で処理する。約室温にて7時間攪拌した後、反応物を水で処理して反応を停止する。反応混合物をDCM(60mL)で希釈する。有機層を分離し、食塩水で2回洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)する。濾過、濃縮、シリカゲルクロマトグラフィー(5%EtOH/EtOAc)により、化合物xix148mg(〜100%)を得る。
【化388】
【0223】
中間体実施例17−化合物xx
N−Cbz−L−バリン(14.4g,57.2mmol)のTHF溶液(100mL)にHOBT(7.72g,57.2mmol)およびEDCI(10.98g,57.2mmol)を加える。約室温にて20分間攪拌した後、上記溶液にtert−L−ロイシンメチルエステル塩酸塩(10.4g,57.2mmol)およびDIPEA(11.9mL,68.7mmol)を含むTHF溶液(50mL)を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌する。標準的水性処理およびシリカゲルクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)を行って、化合物xx14g(64%)を得る。
【化389】
【0224】
中間体実施例18−化合物xxi
xx(6.71g,17.7mmol)のメタノール溶液(80mL)にPd/C(1.88g,10%Pd含量)を加える(N2気流下)。反応容器を一夜約室温にて水素添加(1気圧 H2)に付す。この時点で、反応混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮して、ジクロロメタン工程に用いる対応する粗遊離アミンを得る。このアミン(〜17.7mmol)のTHF溶液を2−ピラジンカルボン酸(2.85g,23mmol)、ホビット(Hobbit)(3.12g,23mmol)およびEDCI(4.41g,23mmol)を含むTHF(46mL)およびDMF(5mL)溶液に加える。次いで、得られる混合物にDIPEA(3.08g,17.7mmol)を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌し、次いで、水で処理して反応を停止する。反応混合物をEtOAcで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー(40−50%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物xxi3.9g(63%)を得る。
【化390】
【0225】
中間体実施例19−化合物xxii
化合物xxi(4.67g,13.34mmol)のメタノール溶液(40mL)に2N NaOH(10mL,20mmol)を加える。反応物を約室温にて2時間攪拌する。この時点で、反応混合物に追加量の2N NaOH(3.3mL,6.67mmol)を加える。約室温にて一夜攪拌した後、酸性樹脂を用いて反応物をpH3に酸性化する。次いで、反応物を濾過し、濾液を減圧濃縮して残渣を得、凍結乾燥のためにCH3CN/H2O(1:1)に溶解する。化合物xxii4.15g(93%)を得る。
【化391】
【0226】
中間体実施例20−化合物xxiii
化合物xxii(917mg,2.73mmol)のDCM溶液(10mL)をHOAt(371mg,2.73mmol)およびDCC(2.73mL,1M,2.73mmol)で処理する。30分間攪拌した後、反応混合物を化合物v(500mg,2.73mmol)のTHF溶液(10mL)で処理する。約室温にて一夜攪拌した後、白色固体(尿素)を濾過する。濾液を減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー(60−70%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物xxiii1.06g(77%)を得る。
【化392】
【0227】
中間体実施例21−化合物xxiv
化合物xxiii(1.06g,2.11mmol)のエタノール溶液(20mL)を2N NaOH(2.11mL,4.23mmol)で処理する。約室温にて一夜攪拌した後、酸性樹脂で反応混合物をpH3に酸性化する。固体を濾去する。得られる濾液を減圧濃縮して残渣を得、凍結乾燥して、化合物xxiv〜1g(100%)を得る。
【化393】
【0228】
中間体実施例22−化合物xxv
化合物xxiv(236.7mg,0.5mmol)のDCM溶液(10mL)をPyBop(417mg,0.8mmol)で処理する。約室温にて20分間攪拌した後、反応混合物を化合物xiii(139.5mg,0.75mmol)のDMF溶液(5.6mL)、次いで、DIPEA(0.174mL,1mmol)で処理する。約室温にて8時間攪拌した後、水で処理して反応を停止し、EtOAcで抽出する。得られる有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー(5%EtOH/EtOAc)にて精製して、化合物xxv〜320mg(100%)を得る。
【化394】
【0229】
中間体実施例23−化合物xxvi
化合物xxiv(355mg,0.75mmol)のDCM溶液(15mL)をPyBop(622mg,1.2mmol)で処理する。約室温にて20分間攪拌した後、反応混合物を化合物xxvii'(156mg,0.75mmol)
【化395】
のTHF溶液(10mL)、次いで、DIPEA(0.26mL,1.5mmol)で処理する。約室温にて一夜攪拌した後、水で処理して反応を停止し、EtOAcで抽出する。得られる有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー(2%EtOH/EtOAc)にて精製して、化合物xxvi〜400mg(80%)を得る。
【化396】
【0230】
中間体実施例24:5−シアノペンタン酸メチル
シアン化カリウム(4g,61.44mmol)を70mLの水および200mLのメタノールに溶解する。溶液に5−ブロモペンタン酸メチル10g(51.2mmol)を加え、混合物を一夜還流する。反応混合物を濃縮乾固する。残渣に100mLのEtOAcを加え、生成物を抽出する。有機層を水で3回洗浄し、乾燥し、濃縮して、5−シアノプロペン酸メチル5.37g(74%)を油状物で得る。
【0231】
中間体実施例25:5−テトラゾール−5−イルペンタン酸メチル
5−シアノペンタン酸メチル(4.8g,34mmol)をトルエンに溶解し、塩化トリエチルアンモニウム(14g,102mmol)およびナトリウムアジド(6.63,102mmol)を加える。混合物を一夜加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却し、水(3x100mL)を加えて有機層から5−テトラゾール−5−イルペンタン酸メチルを抽出する。水層に濃HClを加えてpH2に調節する。水溶液から生成物をEtOAc(3x50mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥し、濃縮して、5−テトラゾール−5−イルペンタン酸メチル4.25g(68%)を得る。
【0232】
中間体実施例26:5−[N−(1,1−ジメチルベンジル)テトラゾール−5−イル]ペンタン酸メチル
5−テトラゾール−5−イルペンタン酸メチル(4.23g,23mmol)およびトリクロロ酢酸(8.69g,53mmol)を50mLのCHCl3に溶解する。溶液にα−メチルスチレン(2.72,23mmol)を滴下し、反応混合物を室温にて一夜攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈して200mL,にし、有機層を10%水性KOHおよび食塩水で洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮する。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製して、5−[N−(1,1−ジメチルベンジル)テトラゾール−5−イル]ペンタン酸メチル6.6g(95%)を得る。
【0233】
中間体実施例27:5−[N−(l,1−ジメチルベンジル)テトラゾール−5−イル]ペンタン酸
5−[N−(1,1−ジメチルベンジル)テトラゾール−5−イル]ペンタン酸メチル(6.6g,21.8mmol)をメタノール(100mL)に溶解し、23mLの1N水性NaOHを加える。混合物を一夜攪拌し、濃縮してメタノールを除去する。残渣を水(100mL)に溶解し、溶液に当量の1N水性HCを加えて中和する。生成物をEtOAc(3x50mL)で抽出する。有機層を乾燥し、濃縮して、5−[N−(1,1−ジメチルベンジル)テトラゾール−5−イル]ペンタン酸4.75g(75%)を得る。
【0234】
中間体実施例28−化合物xxviii
5−[N−(1,1−ジメチルベンジル)テトラゾール−5−イル]ペンタン酸(4.75g,16.5mmol)をDCM(100mL)に溶解し、4.8g(24.8mmol)のEDCIおよび6mLのDIPEAを加える。混合物に、N−ヒドロキシスクシンイミド(3.8g,33mmol)を加える。反応混合を約室温にて3時間攪拌する。混合物をDCMで希釈して200mLにし、溶液を水で3回洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮して、化合物xxviii4.79g(75%)を得る。
【化397】
【0235】
中間体実施例29−化合物xxix
ジペプチドH−Val−Val−OH(3.22g,14.9mmol)を50mLのN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)に懸濁し、化合物xxviii4.75g(12.42mmol)、次いで、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)3.4mL(18.63mmol)を加える。混合物を40℃まで温め、一夜攪拌する。溶媒を高減圧蒸発する。残渣をEtOAcに溶解し、1N HClおよび食塩水で洗浄して、化合物xxix5.52g(91%)を得る。
【化398】
【0236】
中間体実施例30−化合物xxx
化合物xxix1.6g(3.29mmol)を20mLのDCMに溶解し、DCCの1M THF溶液3.3mLを加える。混合物に、化合物v500mg(2.73mmol)を加える。混合物を約室温にて一夜攪拌する。混合物をEtOAcで100mLに希釈し、1N HCl、NaHCO3および食塩水で洗浄する。カラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物xxx1.02g(58%)を得る。
【化399】
【0237】
中間体実施例31−化合物xxxi
化合物xxx(1.02g,1.57mmol)をMeOH10mLに溶解し、1N 水性NaOH2mLを加える。混合物を一夜攪拌する。メタノールを蒸発除去し、残渣を水に溶解し、HCl2mLで中和する。EtOAcで抽出を行い、化合物xxxi1.00g(〜100%)を得る。
【化400】
【0238】
中間体実施例32−化合物xxxii
化合物xxxi(300mg,0.48mmol)およびPyBop(300mg,0.58mmol)を10mLのDCMに溶解する。溶液に、化合物x(201mg,0.58mmol)を加え、次いで、DIPEA(104μl)を加える。混合物を約室温にて一夜攪拌する。次いで、反応混合物をEtOAcで希釈して100mLにし、1N HClで2回、NaHCO3で2回および食塩水で3回洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー(100%EtOAc)にて精製して、化合物xxxii450mg(98%)を得る。
【化401】
【0239】
中間体実施例33−化合物xxxiii
化合物xxxii360mg(0.38mmol)を8mLのDCMに溶解し、240mg(0.57mmol)のDMP試薬を加える。混合物を約室温にて3時間攪拌する。混合物をEtOAcで希釈して50mLにし、食塩水で3回洗浄する。生成物をカラムクロマトグラフィー(25%エタノール/EtOAc)にて精製して、化合物xxxiii300mg(83%)を得る。
【化402】
【0240】
中間体実施例34−化合物xxxiv
xxxv(790mg,2.80mmol)
【化403】
のDCM溶液(10mL)にPyBop(1.7g,3.36mmol)およびHobbit(450mg,3.36mmol)を加える。得られる溶液を0℃に冷却し、(s)−α−(4−ピリジル)エチルアミン(410mg,3.36mmol)のDCM溶液(3mL)で処理する。続いて、これにDIPEA(0.5mL,3.36mmol)を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌する。この時点で、反応混合物をEtOAcで希釈する。全体を飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。このようにして得た有機層を乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5%EtOH/EtOAc)にて精製して、化合物xxxiv630mg(58%)を得る。
【化404】
注記:(s)−α−(4−ピリジル)エチルアミンは、そのD−酒石酸塩から、塩基洗浄(1N NaOH)に引き続いてEtOAc抽出を行うことによって得られる。回収率は、89%である。
【0241】
中間体実施例35−化合物xxxvi
化合物xxxiv(630mg,1.64mmol)のメタノール溶液(15mL)にN2下、Pd/C(150mg,10%パラジウム含有)を加える。反応物をH2下で一夜攪拌する。反応混合物をセライト(登録商標)521パッドで濾過する。濾液を減圧濃縮して、化合物xxxvi420mg(〜100%)を得る。
【化405】
【0242】
中間体実施例36−化合物xxxvii
化合物xxxi(270mg,0.43mmol)のDCM溶液(3mL)にPyBop(270mg,0.52mmol)を加える。これに続いて、化合物xxxvi(160mg,0.64mmol)およびDIPEA(0.09mL,0.52mmol)を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌する。この時点で、反応物をEtOAcで希釈し、0.1N HCl、次いで、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。得られる有機層を乾燥し、濃縮して、次工程のための化合物xxxvii(430mg、全量)を得る
【化406】
【0243】
中間体実施例37−化合物xxxviii
化合物xxxvii(370mg,0.43mmol)のDCM溶液(3mL)にDMP試薬(280mg,0.65mmol)を加える。反応物を約室温にて2時間攪拌し、次いで、10%Na2SO3で処理して反応を停止する。30分間攪拌した後、反応物をEtOAcで抽出する。有機層を飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。得られる有機層を乾燥し、濃縮して、残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー(5%EtOH/EtOAc)にて精製して、化合物xxxviii180mg(49%、2段階について)を得る。
【化407】
【0244】
中間体実施例38−化合物xxxx
化合物xxix(2.5g,5mmol)をDCM40mLに溶解し、溶液にDCCの1M THF溶液5.1mLを加える。混合物に、化合物xxxix1.08g(3.53mmol)
【化408】
を加える。混合物を約室温にて一夜攪拌する。混合物をEtOAcで希釈して、100mLにし、1N HCl、NaHCO3および食塩水で連続的に洗浄し、次いで、カラムクロマトグラフィー(80%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物xxxx2.59g(95%)を得る。
【化409】
【0245】
中間体実施例39−化合物xxxxi
化合物xxxx(2.59g,3.35mmol)を20mL MeOHに溶解し、1N 水性NaOH4mLを加える。混合物を一夜攪拌し、次いで、回転蒸発により残渣を得る。残渣を水に溶解し、HCl(2mL)で中和する。次いで、中和された溶液をEtOAcで抽出して、化合物xxxxi2.49g(〜100%)を得る。
【化410】
【0246】
中間体実施例40−化合物xxxxii
化合物xxxxi(847mg,1.16mmol)およびPyBop724mg(1.39mmol)を10mLのDCMに溶解する。溶液に、化合物xiii(260mg,1.39mmol)を加え、次いで、DIPEA(209gμl)を加える。混合物を約室温にて一夜攪拌する。次いで、反応混合物をEtOAcで希釈して100mLにし、1N HClで2回、NaHCO3で2回および食塩水で3回洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー(5%エタノール/EtOAc)にて精製して、化合物xxxxii930mg(86%)を得る。
【化411】
【0247】
中間体実施例41−化合物xxxxiii
化合物xxxxii(350mg,0.38mmol)を10mLのDCMに溶解し、DMP試薬242mg(0.57mmol)を加える。混合物を約室温にて3時間攪拌する。混合物をEtOAcで希釈して50mLにし、食塩水で3回洗浄する。生成物をカラムクロマトグラフィー(100%EtOAc)にて精製して、化合物xxxxiii180mg(51%)を得る。
【化412】
【0248】
中間体実施例42−化合物xxxxv
H−Val−Val−OH(5g,23mmol)を100mL DMFに懸濁し、,化合物xxxxiv(8.3g,27.6mmol)
【化413】
を加え、次いで、DIPEA6.2mL(35.5mmol)を加える。混合物を40℃にて2日間攪拌する。溶媒を高減圧除去し、残渣を100mLのEtOAcに溶解し、1N HClで3回および食塩水で2回洗浄する。化合物xxxxv9.14g(99%)を得る。
【化414】
【0249】
中間体実施例43−化合物xxxxvi
化合物xxxxv(2.8g,7mmol)およびHOAt954mg(7mmol)を100mLのDCMに溶解する。7mLの1M DCC/DCMを加える。反応混合物に化合物xxxix(2.15g)を加え、反応混合物を約室温にて一夜攪拌する。混合物を濃縮乾固し、残渣をEtOAcに溶解し、カラムクロマトグラフィー(100%EtOAc)にて精製して、化合物xxxxvi4.57g(95%)を得る。
【化415】
【0250】
中間体実施例44−化合物xxxxvii
化合物xxxxvi(4.57g,6.65mmol)を10mLのTFAおよび10mLのDCMに溶解し、混合物を約室温にて4時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣を、アセトニトリル/水(50:50)に溶解し、凍結乾燥して、化合物xxxxviiを粉末で得る。
【化416】
【0251】
中間体実施例45−化合物xxxxviii
化合物xxxxvii(1g,1.59mmol)およびPyBop990mg(2.28mmol)を20mLのDCMに溶解し、1.6mLの1M メチルアミン/THFを加える。混合物を約室温にて4時間攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈して100mLにし、1N HCl、NaHCO3および食塩水で洗浄する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%EtOH/EtOAc)にて精製して、化合物xxxxviii1g(98%)を得る。
【化417】
【0252】
中間体実施例46−化合物xxxxix
化合物xxxxviii(1g,1.55mmol)をMeOH10mLに溶解し、1N NaOH2mLを加える。混合物を約室温にて一夜攪拌する。溶媒を蒸発除去する。残渣を水に溶解し、中和し、EtOAcで抽出して、化合物xxxxix960mg(98%)を得る。
【化418】
【0253】
中間体実施例47−化合物li
化合物xxxxix(315mg,0.5mmol)およびPyBop312mg(0.6mmol)を10mLのDCMに溶解する。化合物1(56mg,0.6mmol)
【化419】
および108μlのDIPEAを加える。混合物を約室温にて一夜攪拌し、EtOAcで希釈して100mLにし、1N HCl、NaHCO3および食塩水で洗浄する。カラムクロマトグラフィー(15%EtOH/EtOAc)にて精製して、化合物li400mg(92%)を得る。
【化420】
【0254】
中間体実施例48−化合物lii
化合物li(400mg,0.46mmol)を10mLのDCMに溶解し、DMP試薬292mg(0.69mmol)を加える。混合物を約室温にて3時間攪拌する。溶媒を蒸発によって除去し、生成物をRP−HPLCで精製して、化合物lii130mg(32%)を得る。
【化421】
【0255】
中間体実施例49−化合物liii
化合物xxxxix(210mg,0.33mmol)およびPyBop208mg(0.4mmol)を10mLのDCMに溶解する。溶液に化合物xiii(154mg,0.83mmol)を加え、次いで、DIPEA(72μl,0.4mmol)を加える。混合物を約室温にて一夜攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈して100mLにし、1NのHCl、NaHCO3および食塩水で洗浄し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(10%EtOH/EtOAc)にて精製して、化合物liii250mg(95%)を得る。
【化422】
【0256】
中間体実施例50−化合物liv
化合物xxxxv(755mg,1.88mmol)およびHOAt255mg(1.88mmol)を20mLのDCMに溶解する。1.88mLの1M DCC/DCMを加える。反応混合物に化合物v(288mg)を加え、反応混合物を約室温にて2時間攪拌する。混合物を濃縮乾固し、残渣をEtOAcに溶解し、カラムクロマトグラフィー(80%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物liv800mg(90%)を得る。
【化423】
【0257】
中間体実施例51−化合物lv
化合物liv(800mg,1.41mmol)を10mLのMeOHに溶解し2mLのNaOHを加える。混合物を約室温にて一夜攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣を水に溶解し、2mLの1N HClで中和する。生成物をEtOAcで抽出する。抽出溶媒を蒸発して、lv760mg(〜100%)を得る。
【化424】
【0258】
中間体実施例52−化合物lvii
化合物lv(760mg,1.41mmol)およびPyBop880mg(1.69mmol)を5mLのDCMに溶解する。溶液に化合物lvi(530mg,2.12mmol)
【化425】
を加え、次いで、0.31のDIPEAを加える。混合物を約室温にて一夜攪拌する。反応混合物をEtOAcで100mLに希釈し、1NのHCl、NaHCO3および食塩水で洗浄し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(100%EtOAc)にて精製して、化合物lvii870mg(80%)を得る。
【化426】
【0259】
中間体実施例53−化合物lviii
化合物lvii(350mg,0.45mmol)を5mLのTFAおよび5mLのDCMに溶解し、混合物を約室温にて3時間攪拌する。溶媒を蒸発によって除去し、生成物をRP−HPLCにて精製して、化合物lviii220mg(69%)を得る。
【化427】
【0260】
中間体実施例54−化合物lix
化合物lviii(200mg,0.28mmol)およびPyBop218mg(0.42mmol)を5mLのDCMに溶解する。メチルアミン(0.28mLの2M THF溶液)を加える。混合物を約室温にて一夜攪拌する。混合物をEtOAcで希釈して100mLにし、1NのHCl、NaHCO3および食塩水で洗浄し、次いで、カラムクロマトグラフィー(15%EtOH/EtOAc)にて精製して、lix168mg(79%)を得る。
【化428】
【0261】
中間体実施例55−化合物lx
化合物lviii(200mg,0.26mmol)をDCM4mLに溶解し、DMP試薬165mg(0.39mmol)を加える。混合物を約室温にて3時間攪拌する。溶媒を蒸発によって除去する。残渣を50%アセトニトリル/水に溶解し、濾過し、RP−HPLCにて精製して、化合物lx140mg(70%)を得る。
【化429】
【0262】
中間体実施例56−化合物ii
DCM(30mL)および化合物i(4g,12.1mmol)のEtOH(30mL)溶液を窒素下、〜10℃以下に冷却する。NaBH4(458mg,12.1mmol)を加え、溶液を10℃にて50分間攪拌する。TLC(50%EtOAc/ヘキサン)により、より遅く移動する点への完全な転換が示される。反応物を注意深く氷、次いで、冷飽和NH4Cl溶液(10mL)で処理して反応を停止する。混合物をDCM(300mL)に加える。有機層を飽和NH4C1溶液(60mL)で1回および食塩水(60mL)で2回洗浄する。次いで、有機層を分離し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮して、化合物ii3.5g(87%)を得る。
【0263】
中間体実施例57−化合物lxi
H2バルーンを備えた250mLの丸底フラスコ中で、化合物ii(3.5g,10.5mmol)のエタノール溶液(50mL)を約室温にて、標準的水素添加条件[20%Pd(OH)2/C(1.47g,2.1mmol)]に5時間付す。触媒をセライトで濾去し、DCMで洗浄する。次いで、溶媒を減圧除去して、化合物lxi2g(96%)を得る。
【化430】
【0264】
中間体実施例58−化合物lxii
不活性雰囲気下、無水DMF(6mL)中の化合物lxi(200mg,1mmol)、化合物lxiii,(233mg,1.1mmol)、
【化431】
HOAt(1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(156mg,1.15mmol)の溶液を20分間攪拌する。次いで、温度を0℃以下にし、次いで、DIC(0.18mL,1.15mmol)を添加する。反応物を約室温にて一夜攪拌する。溶液をEtOAcで希釈し、次いで、1N HClで2回、飽和水性NaHCO3で2回および食塩水で洗浄する。有機層を分離し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、溶媒を減圧除去する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル:70%EtOAc/DCM)にて精製して、45%収率にて化合物lxiiを得る。
【化432】
【0265】
中間体実施例59−化合物lxiv
ジオキサン(6mL)および0.5M NaOH(6mL)中の化合物lxii(777mg,2mmol)の溶液を約室温にて5時間攪拌する。TLC(100%EtOAc)による検査より、もとのスポットにおける完全な転換が示される。反応物を氷浴で冷却し、次いで、1N HCl(4mL)を加える。次いで、固体NaClを加え、全混合物をEtOAc(2X150mL)で2回抽出する。次いで、有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、溶媒を減圧除去して、化合物lxivを92%収率で得る。
【化433】
【0266】
中間体実施例60−化合物lxv
不活性雰囲気下、無水DMF(6mL)中の化合物x(203mg,0.58mmol)、化合物lxiv(276mg,0.775mmol)、HOAt(1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール)(126mg,0.93mmol)の溶液を20分間攪拌する。次いで、温度を0℃まで下げ、次いで、DIC(0.14mL,0.93mmol)を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌する。溶液をEtOAcで希釈し、次いで、1N HClで2回、飽和水性NaHCO3で2回および食塩水で洗浄する。有機層を分離し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、溶媒を減圧除去する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル:50%EtOAc/DCMから80:19:1EtOAC/DCM/MeOH)にて精製して、化合物lxvを62%収率で得る。
【化434】
【0267】
中間体実施例61−化合物lxvi
不活性雰囲気下、無水DCM(15mL)中の化合物lxv(287mg,0.42mmol)の溶液にDMP試薬(605mg,1.43mmol)を加える。反応物を約室温にて2時間攪拌する。(注記−DMP試薬の量および反応時間の倍加は、両方のアルコール基が完全に酸化されて対応するケト基になることを確実にするべきである)。TLC(シリカゲル:2%MeOH/EtOAc)による検査により、より速い生成物への完全な転換が示される。反応物をDCM(150mL)で希釈し、次いで、10%水性亜硫酸ナトリウム溶液(2X50mL)で2回、飽和水性NaHCO3で2回および食塩水で洗浄する。有機層を分離し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、溶媒を減圧除去する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル:50%EtOAC/DCMから80:19:1EtOAC/DCM/MeOH)にて精製して、化合物lxviを77%収率で得る。
【化435】
【0268】
中間体実施例62−化合物lxvii
L−3 フェニル乳酸(2g,12mmol)のDCM溶液(60mL)にPyBOP(7.5g,14.4mmol)を加える。この溶液に、L−バリンメチルエステルHCl(2.4g,14.4mmol)を含むDCM溶液(20mL)およびDIPEA(2.6mL,14.4mmol)を加える。得られる反応混合物を約室温にて一夜攪拌する。この時点で、反応物をEtOAc(30mL)で希釈し、NaHCO3(30mL)および食塩水(15mL)で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。50%EtOAc/ヘキサン:シリカゲルにて精製を行い、化合物lxvii2.97g(89%)を得る。
【化436】
【0269】
中間体実施例63−化合物lxviii
化合物lxvii(2.97g,10.6mmol)をDCM(50mL)に加え、氷浴で冷却する。この溶液にTBSCl(2.1g,13.8mmol)、次いで、イミダゾール(0.94g,13.8mmol)を加える。得られる溶液を一夜攪拌する。次いで、反応物をEtOAc(50mL)で希釈し、NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。20%EtOAc/ヘキサン:シリカゲルにて精製を行い、化合物lxviii3.79g(90%)を得る。
【化437】
【0270】
中間体実施例64−化合物lxix
化合物lxviii(3.78g,9.6mmol)のメタノール(50mL)溶液に1N 水性NaOH(14.4mL,14.4mmol)を加える。得られる溶液を一夜攪拌する。溶媒を部分的に減圧除去する。次いで、1N HCl水溶液を用いて反応混合物のpHを3まで下げる。溶液をEtOAcおよび食塩水で希釈する。所望の生成物をEtOAc(3x50ml)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮して、化合物lxix3.5g(96%)を得る。
【化438】
【0271】
中間体実施例65−化合物lxx
化合物lxix(1.1g,2.9mmol)を含むDCM(15mL)溶液にHOAt(0.44g,3.2mmol)、次いで、DCCの1M DCM溶液(3.2mL,3.2mmol)を加える。約室温にて20分間攪拌した後、化合物xxxix(970mg,3.2mmol)のDCM(15mL)溶液を加える。この反応物を窒素下、一夜攪拌する。次いで、反応物をEtOAc(30mL)で希釈し、シリカゲルパッドで濾過し、0.1N HCl、NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。50%EtOAc/ヘキサン:シリカゲルにて精製を行い、化合物lxx1.5g(77%)を得る。
【化439】
【0272】
中間体実施例66−化合物lxxi
化合物xx(1.5g,2.4mmol)のメタノール溶液(30mL)に1N 水性NaOH(3.6mL,3.6mmol)を加える。得られる溶液を一夜攪拌する。この時点で、溶媒を部分的に除去し、1N水性HClを用いて反応混合物のpHを3に調節する。次いで、反応物をEtOAc(50mL)および食塩水(20mL)で希釈する。水性層をEtOAc(3x50mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮して、化合物lxxi1.3g(92%)を得る。
【化440】
【0273】
中間体実施例67−化合物lxxii
化合物lxxi(180mg,0.28mmol)を含むDCM(2mL)の溶液にPyBOP(175mg,0.34mmol)およびDIPEA(0.06mL,0.34mmol)、次いで、化合物x(150mg,0.41mmol)のDCM溶液(3mL)を加える。得られる溶液を窒素下、一夜攪拌する。次いで、反応物をEtOAc(30mL)で希釈し、NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。100%EtOAc:シリカゲルにて精製を行い、化合物lxxii270mg(98%)を得る。
【化441】
【0274】
中間体実施例68−化合物lxxiii
化合物lxxii(270mg,0.27mmol)のDCM(3mL)溶液にDMP試薬(140mg,0.33mmol)を加える。約室温にて1.5時間攪拌した後、10%Na2SO3(10mL)処理して反応を停止する。反応物をEtOAc(30mL)で希釈し、10分間攪拌する。有機層をNaHCO3および食塩水で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。60%EtOAc/ヘキサンにて精製を行い、化合物lxxiii150mg(56%)を得る。
【化442】
【0275】
中間体実施例69−化合物lxi
化合物ii(3.5g,10.5mmol)のエタノール溶液(50mL)に窒素気流下、Pd(OH)2/C(1.47g,20%Pd含量,2.1mmol)を加える。反応物を1気圧下で水素添加に付す。完了後、触媒をセライトパッドで濾過し、ジクロロメタンで洗浄する。濾液を減圧濃縮して、化合物lxi2g(96%)を得る。
【0276】
中間体実施例70−化合物lxxiv
化合物vii(9.1g,28.2mmol)のDMF溶液(60mL)にHOAt(4g,29.4mmol)および1,3−ジイソプロピルカルボジイミド(3.7g,29.4mmol)を加える。約室温にて30分間攪拌した後、上記溶液に化合物lxi(5.1g,25.6mmol)のDMF溶液(10mL)を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌する。この時点で、白色固体を濾去する。濾液を減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、化合物lxxiv9.5g(67%)を得る。
【化443】
【0277】
中間体実施例71−化合物lxxv
無水THF(25mL)中の化合物lxxiv(1.5g,3mmol)の溶液に約室温にてEtiPr2N(0.78mL,4.5mmol)を加える。混合物を0℃に冷却し、MOMCl(1.5mL,19.7mmol)を滴下する。反応物を室温まで温め、一夜攪拌する。次いで、溶液をエーテルで希釈し、水(3回)で洗浄する。水性層をさらにエーテルで抽出し、すべての有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)した後、濃縮して、黄色油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン5/2)によって、化合物lxxvの所望の異性体を40%収率で十分に分離されたジアステレオマーとして単離する。
【化444】
【0278】
中間体実施例72−化合物lxxvi
EtOH(5mL)中の化合物lxxv(502mg,0.9mmol)の溶液に2N 水性NaOH(0.9mL,1.8mmol)を0℃にて滴下する。反応物を室温まで温め、一夜攪拌する。鹸化が完了した後、Dowex 50W8X−200酸性樹脂でpH3まで溶液を酸性化する。固体を濾去し、得られる濾液を減圧濃縮して、油状残渣を得、凍結乾燥して、化合物lxxvi370mg(80%)を得る。
【化445】
【0279】
中間体実施例73−化合物lxxvii
化合物lxxvi(110mg,0.21mmol)のジクロロメタン溶液(4mL)をPyBOP(200mg,0.38mmol)で処理する。約室温にて30分間攪拌した後、反応混合物に化合物xiii(60mg,0.32mmol)のTHF溶液(3.2mL)、次いで、EtiPr2Nを加える。約室温にて一夜攪拌した後、水で処理して反応を停止し、EtOAcで抽出する。得られる有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した後、濃縮して、黄色油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(5%EtOH/EtOAc)にて精製して、化合物lxxvii143mg(100%)を得る。
【化446】
【0280】
中間体実施例74−化合物lxxviii
H−Chg−OH 2(5g,19.4mmol)のTHF溶液(50mL)にHOBt(2.63g,19.4mmol)およびEDCI(3.72g,19.4mmol)を加える。約室温にて20分間攪拌した後、上記溶液にtert−L−ロイシンメチルエステル−塩酸塩(19.4mmol)およびDIPEA(6.75mL,38.8mmol)を含むTHF(19mL)およびDMF(10mL)溶液を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌する。標準的水性処理およびシリカゲルクロマトグラフィー(15−20%EtOAc/ヘキサン)を行って、化合物lxxviii2.27g(30%)を得る。
【化447】
【0281】
中間体実施例75−化合物lxxix
化合物lxxviii(2.27g,5.91mmol)のTHF溶液(12mL)にジオキサン中の4N HCl溶液(7.38mL,29.5mmol)を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌する。この時点で、溶媒を減圧除去し、化合物lxxixを得、次反応に直接用いる。
【化448】
【0282】
中間体実施例76−化合物lxxx
化合物lxxix(5.9mmol)のTHF溶液に、2−ピラジンカルボン酸(878mg,7.08mmol)、HOBt(957mg,7.08mmol)およびEDCI(1.36g,7.08mmol)を含むTHF(20mL)溶液を加える。次いで、得られる混合物にDIPEA(2.05mL,11.8mmol)を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌し、次いで、水で処理して反応を停止する。反応混合物をEtOAcで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、減圧濃縮し、残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー(40−50%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物lxxx1g(36%)を得る。
【化449】
【0283】
中間体実施例77−化合物lxxxi
化合物Lxxx(1g,2.56mmol)のメタノール溶液(20mL)に2N NaOH(3.2mL,6.4mmol)を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌する。この時点で、5N HClを用いて反応物をpH3まで酸性化する。反応物をEtOAc(75mL)で希釈し、水および食塩水で洗浄する。このように得られた有機層を乾燥し、減圧濃縮して残渣を得、凍結乾燥のためにCH3CN/H2O(1:1)に溶解する。全部で〜1g(100%)の化合物lxxxiを得る。
【化450】
【0284】
中間体実施例78−化合物lxxxii
化合物lxxxi(2.56mmol)のジクロロメタン溶液(10mL)をHOAt(348mg,2.56mmol)およびDCC(2.56mL,1M,2.56mmol)で処理する。30分間攪拌した後、反応混合物を化合物v(2.56mmol)のTHF溶液(5mL)で処理する。約室温にて一夜攪拌した後、白色固体(尿素)を濾去する。濾液を減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、化合物lxxxii1.4g(100%)を得る。
【化451】
【0285】
中間体実施例79−化合物lxxxiii
化合物lxxxii(1.4g,2.58mmol)のエタノール溶液(15mL)を2N NaOH(2.58mL,5.17mmol)で処理する。約室温にて一夜攪拌した後、酸性樹脂で反応混合物をpH3まで酸性化する。固体を濾去する。得られる濾液を減圧濃縮して残渣を得、凍結乾燥して、化合物lxxxiii1.32g(〜100%)を得る。
【化452】
【0286】
中間体実施例80−化合物lxxxiv
化合物lxxxiii(360mg,0.7mmol)のジクロロメタン溶液(15mL)をPyBOP(582mg,1.12mmol)で処理する。約室温にて20分間攪拌した後、反応混合物を化合物xiii(195.6mg,1.05mmol)のTHF溶液(10mL)、次いで、DIPEA(0.25mL,1.40mmol)で処理する。約室温にて一夜攪拌した後、水で処理して反応を停止し、EtOAcで抽出する。得られる有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー(3%EtOH/EtOAc)にて精製して、化合物lxxxiv420mg(88%)を得る。
【化453】
【0287】
中間体実施例81−化合物ii"'
無水ジクロロメタンおよびエーテルの混合物(20mL:20mL)を窒素(ガス)下、−78℃に冷却する。溶液にTiCl4(1Mジクロロメタン溶液,10mL,10mmol)を加え、次いで、−78℃にてさらに30分間攪拌しながら連続的にMeLi(1.4Mエーテル溶液,7.1mL,10mmol)を加える。10mLのジクロロメタン中の化合物i(2g,6mmol)溶液を同じ温度で15分間にわたって混合物に滴下する。溶液をゆっくりと10分間−40℃まで温め、次いで、0℃にて2時間攪拌する。混合物を水/エーテル混合物(1:1)に注ぎ入れて反応を停止し、次いで、層を分離する。水性層をエーテルでさらに2回抽出する。すべての有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した後、濃縮して、黄色油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=2/1)によって所望の化合物ii"'を83%収率で単離する。
【化454】
【0288】
中間体実施例82−化合物lxi'
化合物ii"'(1.7g,5mmol)に10wt%Pd/C(0.53g,0.5mmol)を加え、次いで、MeOH(17mL)を加える。反応混合物に水素ガスをフラッシュし、反応のために水素ガスを1気圧で一夜維持する。次いで、反応混合物を濾過し、濃縮して、化合物lxi'929mg(87%)を無色油状物で得る。
【化455】
【0289】
中間体実施例83−化合物lxxxv
化合物xxii(1g,3mmol)のTHF溶液(16mL)に約室温にてHOAt(0.41g,3mmol)、次いで、ジクロロメタンの1M DCC溶液(3mL,3mmol)を加える。約室温にて30分間攪拌した後、上記HOAt−活性化酸に化合物lxi'のジクロロメタン溶液(6mL)を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌する。この時点で、反応物をセライトで濾過する。濾液をEtOAc(120mL)で希釈し、水、次いで、食塩水で洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮して、黄色油状物を得、シリカゲルクロマトグラフィー(100%EtOAc)にて精製して、化合物lxxxv1g(65%)を得る。
【化456】
【0290】
中間体実施例84−化合物lxxxvi
化合物lxxxv(920mg。1.7mmol)のエタノール溶液(8mL)に2N NaOH水溶液(1.7mL,3.4mmol)を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌し、次いで、Dowex酸性樹脂でpH3まで酸性化する。固体を濾去し、濾液を濃縮して、無色油状物を得、CH3CN/H2O(1:1)に再溶解し、凍結乾燥して、化合物lxxxvi800mg(93%)を得る。HPLCにより、単一生成物ピークが示される。
【化457】
【0291】
中間体実施例85−化合物lxxxvii
化合物lxxxvi(150mg,0.3mmol)のジクロロメタン溶液(4mL)にPyBOP(250mg,0.47mmol)を加える。溶液を約室温にて30分間攪拌する。次いで、この溶液に、化合物xiii(84mg,0.45mmol)のTHF(4.5mL)溶液、次いで、EtiPr2N(0.1mL,0.6mmol)を加える。反応物を約室温にて一夜攪拌し、次いで、水(25mL)で30分間処理して反応を停止する。次いで、混合物をEtOAcで抽出する。得られる有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した後、濃縮して、黄色油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(5%EtOH/EtOAc)にて精製して、化合物lxxxvii200mg(100%)を得る。
【化458】
【0292】
中間体実施例86−化合物lxxxix
化合物lxxxviii、N−Cbz−L−バリン(2.5g,9.9mmol)
【化459】
をTHF(30mL)に加える。EDCI(2.29g,11.9mmol)およびHOBT(1.62g,11.9mmol)を加え、混合物を5分間攪拌する。L−tert−ロイシンメチルエステル塩酸塩(2.17g,11.9mmol)をTHF(23.9mL)、次いで、DIPEA(2.1mL)に加える。反応混合物を窒素下、一夜攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N HCl、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。濃縮した残渣を25%酢酸エチル/ヘキサンで精製して、化合物lxxxix1.1g(29%)を得る。
【化460】
【0293】
中間体実施例87−化合物lxxxx
化合物Lxxxixを標準的条件下、メチルアルコール(0.3M)および1N NaOH(1.5eq)を用いて加水分解して、化合物lxxxx1.03g(95%)を得る。
【化461】
【0294】
中間体実施例88−化合物lxxxxi
化合物lxxxx(385mg,1.06mmol)をジクロロメタン(3mL)に加える。DCC(1.4mmol)、次いで、HOAt(190mg,1.4mmol)を加える。次いで、化合物v(260mg,1.4mmol)をジクロロメタン(3mL)に加える。得られる混合物を窒素下、一夜攪拌する。反応物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルで濾過し、濃縮する。残渣を50%酢酸エチル/ヘキサンで精製して、化合物lxxxxi440mg(80%)を得る。
【化462】
【0295】
中間体実施例89−化合物lxxxxii
標準的条件下、エチルアルコール(0.3M)および1N NaOH(1.5eq)を用いて化合物lxxxxiを加水分解して化合物lxxxxii390mgを得る。
【化463】
【0296】
中間体実施例90−化合物lxxxxiii
化合物lxxxxii(350mg,0.7mmol)をジクロロメタン(3mL)に加える。PyBOP(480mg,0.91mmol)、次いで、化合物xiii(170mg,0.91mmol)を加える。DIPEA(0.16mL,0.91mmol)を加え、反応混合物を一夜攪拌する。反応混合物を濃縮し、100%酢酸エチルで精製して、化合物lxxxxiii420mg(90%)を得る。
【化464】
【0297】
中間体実施例91−化合物lxxxxiv
水素下、メチルアルコール中の10%Pd/C(1%mol)を用いて、化合物lxxxxiiiを水素添加し、化合物lxxxxiv335mg(100%)を得る。
【化465】
【0298】
中間体実施例92−化合物lxxxxv
1H−テトラゾール−5−酢酸エチル(5g,32mmol)をクロロホルム(80mL)に加える。トリクロロ酢酸(12.03g,73.65mmol)、次いで、アルファメチルスチレン(3.78g,32mmol)を加える。反応混合物を一夜攪拌する。翌日、溶液を酢酸エチルで希釈し、10%KOHおよび食塩水で洗浄する。有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して、対応するN−保護テトラゾール−5−酢酸エチル8g(96%)を得る。この物質をエチルアルコール(0.3M)および1N NaOH(3eq)を用いて標準的加水分解条件に付して、化合物lxxxxv7g(99%)を得る。
【化466】
【0299】
中間体実施例93−化合物lxxxxvi
化合物lxxxxv(3.62g,14.7mmol)をジクロロメタン(50mL)に加える。EDCI(4.32g,22.1mmol)およびDIPEA(5.1mL,29.4mmol)を加え、5分間攪拌する。N−ヒドロキシスクシンイミド(3.38g,29.4mmol)を加え、3時間攪拌する。反応物をジクロロメタンで希釈し、水で3回洗浄する。有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して、化合物lxxxxvi3.66g(73%)を得る。
【化467】
【0300】
中間体実施例94−化合物lxxxxvii
化合物lxxxxiv(335mg,0.62mmol)および化合物lxxxxvi(343mg,1mmol)をジクロロメタン(6mL)に加える。DIPEA(0.17mL,1mmol)を加え、反応混合物を一夜攪拌する。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、濃縮する。残渣を5%エチルアルコール/酢酸エチルで精製して、化合物lxxxxvii80mg(16%)を得る。
【化468】
【0301】
中間体実施例95−化合物lxxxxviii
化合物lxxxxvii(80mg,0.11mmol)をジクロロメタン(3mL)に加える。DMP試薬(55mg,0.13mmol)を加え、1時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、亜硫酸ナトリウム10%溶液で処理して反応を停止する。有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機相を濃縮し、得られる残渣を100%酢酸エチルで精製して、化合物lxxxxviii40mg(48%)を得る。
【化469】
【0302】
中間体実施例96−化合物xxxix
化合物ic、N−Cbz−4−ヒドロキシ Pro メチルエステル
【化470】
(2.1g,7.9mmol、化合物c、N−Cbz−4−ヒドロキシPro
【化471】
から定量的収率に製造される)をDCM(25mL)に溶解する。溶液にCDI(1.54g,9.5mmol)およびDIPEA(1.7mL,9.5mmol)を加え、10分間攪拌する。反応混合物に1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(TIQ)(1.2mL,9.5mmol)を滴下し、5時間攪拌する。有機相を水、1N HClおよび食塩水で洗浄する。3つの有機相を濃縮し、得られる残渣を40%EtOAc/ヘキサンでクロマトグラフィーにて精製して、化合物ci,N−Cbz−4TIQカルボニルオキシ−Pro メチルエステル(2.5g,75%)を得る。
【化472】
化合物ci(2.5g,5.9mmol)をMeOH(75mL)に溶解する。溶液をN2でフラッシュし、Pd/C(10%,300mg)を加える。反応混合物をH2でフラッシュし、一夜攪拌する。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、化合物化合物xxxix,4−(TIQ−カルボニルオキシ)−Pro メチルエステル(1.49g,83%)を得る。
【0303】
中間体実施例97−化合物vii
化合物cii,N−ピラジン−2−イルカルボニル−Val−Valメチル エステル
【化473】
(10.9g,32.4mmol)をTHF(80mL)に溶解し、次いで、水性NaOH(48.6mL,48.6mmol)を加える。得られる混合物を48時間攪拌し、次いで、追加のNaOH(16.3mL,16.3mmol)を加え、混合物を40℃で3時間攪拌する。次いで、反応混合物のpHを3まで下げ、水性相をEtOAcで抽出し、次いで、濃縮して、粗化合物vii,N−ピラジン−2−イルカルボニル−Val−Val 酸(10.6g,100%)を得る。
【0304】
中間体実施例98−化合物ciii
化合物cii(4.1g,12.7mmol)をDCM(20mL)に溶解する。この溶液にHOAt(1.73g,12.7mmol)およびDCC(12.7mmol)を加え、溶液を1時間攪拌する。DCM(10mL)中、化合物xxxix(3.22g,10.6mmol)を反応混合物に加える。得られる混合物を窒素下、一夜攪拌する。反応混合物をシリカゲルで濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(50%〜80%EtOAc/ヘキサン勾配)にて精製して、化合物ciii,N−ピラジン−2−イルカルボニル−Val−Val−4−(TIQカルボニルオキシ)−Pro メチル エステル,(5.27g,81.7%).を得る。
【化474】
【0305】
中間体実施例99−化合物civ
化合物ciii(650mg,1.29mmol)をTHF(5mL)に溶解する。溶液に水性NaOH(1.42mL,1.42mmol)を加え、次いで、一夜攪拌する。溶液のpHを3まで下げ、有機相を単離し、濃縮して残渣を得る。残渣をアセトニトリル/水による逆相HPLCを用いて精製して、化合物civ,N−ピラジン−2−イルカルボニル−Val−Val−4−(TIQカルボニルオキシ)−Pro 酸(600mg,95%)を得る。
【化475】
【0306】
中間体実施例100−化合物cv
N−Boc−L−tert−ロイシン(2.3g,10mmol)およびL−tert−ロイシンメチルエステル塩酸塩(2g,11mmol)をDMF(30mL)中で合わせる。次いで、溶液にHOAt(1.6g,11.5mmol)を加える。得られる混合物を窒素下、20分間攪拌し、次いで、0℃に冷却した後、DIC(1.8mL,11.5mmol)および2,4,6−コリジン(1.45mL,11mmol)を加える。得られる溶液を室温まで温め、一夜攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機相を1N HCl、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機相を濃縮した後、得られる残渣を20%−30%EtOAc/ヘキサン勾配によるクロマトグラフィーにて精製して、化合物cv(3.3g,92%)を得る。
【化476】
【0307】
中間体実施例101−化合物cvi
ジオキサン(40mL)およびNaOH(37mL,18.4mmol)を用いて、化合物cv(3.3g,9.2mmol)を加水分解して、化合物cvi(2.9g,92%)を得る。
【化477】
【0308】
中間体実施例102−化合物cvii
化合物cvi(2g,5.8mmol)および化合物v(1g,5.5mmol)をDMF(20mL)に溶解する。次いで、HOAt(832mg,6.6mmol)およびDIC(1.1mL,6.6mmol)を溶液に加える。得られる溶液を窒素下、一夜攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3および食塩水で有機相を洗浄する。有機相を濃縮した後、得られる残渣を20%−30%EtOAc/ヘキサン勾配にてクロマトグラフィー精製して、化合物cvii(2.4g,81%)を得る。
【化478】
【0309】
中間体実施例103−化合物cviii
化合物cvii(2.4g,4.72mmol)をDCM(10mL)に溶解する。溶液にTFA(10mL)を加える。得られる溶液を4時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、EtOAcに溶解し、次いで、1N NaOHおよび食塩水で有機相を洗浄する。有機相を濃縮して、化合物cviii(1.084g,56.1%)を得る。
【化479】
【0310】
中間体実施例104−化合物cix
2−ピラジンカルボン酸(181mg,1.46mmol)および化合物cviii(541mg,1.325mmol)をDMF(15mL)に溶解する。溶液にHOAt(207mg,1.52mmol)およびDIC(0.24mL,1.52mmol)を加える。得られる溶液を窒素下、一夜攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3および食塩水で有機相を洗浄する。有機相を濃縮した後、得られる残渣を20%−30%−35%EtOAc/ヘキサン勾配にてクロマトグラフィー精製して、化合物cix(430mg,63%)を得る。
【化480】
【0311】
中間体実施例105−化合物cx
EtOH(7mL)および1N NaOH(4.7mL,4.7mmol)を用いて化合物cixを加水分解して、化合物cx(700mg,91.6%)を得る。
【化481】
【0312】
中間体実施例106−化合物cxi
化合物cx(690mg,1.42mmol)をDCM(9mL)に溶解する。次いで、溶液にPyBOP(890mg,1.7mmol)を加え、次いで、化合物xiii'(320mg,1.7mmol)を加える。
【化482】
得られる混合物にDIPEA(0.3mL,1.7mmol)を加える。反応混合物を窒素下、一夜攪拌する。次いで、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3,および食塩水で洗浄する。有機相を濃縮した後、得られる残渣を100%EtOAcでクロマトグラフィー精製して、化合物cxi(490mg,52.7%)を得る。
【化483】
【0313】
中間体実施例107−化合物cxiv
化合物cxii(1.2g,3.06mmol)をMeOH(12mL)に溶解する。
【化484】
N2で完全にフラッシュした後、10wt%Pd(OH)2/炭素(0.6g)を加え、混合物を一夜水素添加すると、TLC(30%EtOAc/ヘキサン)により、完全な反応混合物が示される。溶液を濾過して固体物質から単離し、濃縮して対応する脱保護された化合物cxiii(100%)を無色油状物で得る。
【化485】
これをさらに精製することなく次工程に用いる。
2−ピラジンカルボン酸(400mg,3.2mmol,1.1eq)をDCM/THF(4mL/4mL)に溶解し、次いで、HOAt(440mg,3.2mmol)およびDCC(343mL,1M DCM溶液)を加える。室温にて20分間攪拌後、前述のように得られた化合物cxiii(0.96g,3.2mmol)をDCM(6.4mL)に溶解し、活性化混合物に加える。室温にて一夜攪拌した後、反応混合物をセライトで濾過し、化合物cxivをカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、白色固体(0.8g,80%)を得る。
【化486】
【0314】
中間体実施例108−化合物cxv
化合物cxiv(0.8g,2.2mmol)をMeOH(10mL)に溶解し、次いで、2N NaOH(aq)(3.3mL,6.6mmol)を加える。溶液を室温にて一夜攪拌すると、TLC(50%EtOAc/ヘキサン)により、完全な反応混合物が示される。5N HClにより、pH3に酸性化し、EtOAcで希釈した後、有機相を抽出する。抽出した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して、化合物cxv(0.74,95%)を得る。
【化487】
【0315】
中間体実施例109−化合物cxvi
化合物cxv(0.74g,2.1mmol)のDCM溶液(6mL)に室温にてHOAt(290mg,2.1mmol)を加え、次いで、DCM中の1M DCC溶液(2.2mL,2.2mmol)を加える。室温にて30分間攪拌した後、上記HOAt−活性化酸に化合物v(2.1mmol)のTHF溶液(10.5mL,0.2M)を加える。反応混合物を室温にて一夜攪拌する。この時点で、反応混合物をセライトで濾過する。濾液をEtOAc(120mL)で希釈し、水および食塩水で洗浄する。有機相を乾燥し、濃縮して、黄色油状物を得、シリカゲルクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物cxvi(0.714g,66%)を得る。
【化488】
【0316】
中間体実施例110−化合物cxvii
化合物cxvi(0.7g,1.4mmol)のEtOH溶液に2N NaOH水溶液(2mL,4mmol)を加える。反応混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで、5N HClでpH3まで酸性化し、EtOAcで希釈して、有機相を抽出する。抽出した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して、化合物cxvii(95%)を得る。
【化489】
【0317】
中間体実施例111−化合物cxviii
化合物cvii(300mg,0.6mmol)のDCM/THF溶液(10mL/2mL)にPyBOP(416mg,0.8mmol)を加える。溶液を室温にて30分間攪拌する。次いで、この溶液に化合物xxxvi'(200mg,0.8mmol)、
【化490】
次いで、DIPEA(0.22mL,1.2mmol)を加える。反応混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで、水で30分間処理して反応を停止する(25mL)。次いで、混合物をEtOAcで抽出する。得られる有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した後、濃縮して黄色油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(3−5%EtOH/EtOAc)にて精製して、化合物cxviii(335mg,76%)を得る。
【化491】
【0318】
中間体実施例112−化合物cxix
化合物cxvii(340mg,0.6mmol)のDCM溶液(10mL)にPyBOP(470mg,0.9mmol)を加える。溶液を室温にて30分間攪拌する。次いで、この溶液に、化合物xiii'(170mg,0.9mmol)、次いで、DIPEA(0.24mL,1.2mmol)を加える。反応混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで、水で30分間処理して反応を停止する(25mL)。次いで、混合物をEtOAcで抽出する。得られる有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した後、濃縮して、黄色油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(3−5%EtOH/EtOAc)にて精製して、化合物cxix(164mg,36%)を得る。
【化492】
【0319】
中間体実施例113−化合物xx
N−Cbz−L−バリン(6.28g,25mmol)をDCM(30mL)に溶解する。この溶液にHOBT(3.38g,25mmol)およびDCC(25mL,1M溶液)を加え、5分間攪拌する。この混合物にL−tert−ロイシンメチルエステル塩酸塩(25mL,1M溶液)を加え、窒素下、一夜攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。残渣を20%−30%EtOAc/ヘキサンにてクロマトグラフィー精製して、化合物xx(2.96g,31%)を得る。
【0320】
中間体実施例114−化合物xxi
MeOH(40mL)中、H2下、10%Pd/C(800mg)を用いて化合物xx(2.95g,7.8mmol)を水素添加して、以下の対応する遊離アミン(1.9g,100%)を得る。
【化493】
2−ピラジン−カルボン酸(970mg,7.8mmol)をDCM(20mL)に溶解する。この溶液にPyBOP(4.06g,7.8mmol)を加える。溶液に、DCM(15mL)中の遊離アミン(1.9g,7.8mmol)を加え、次いで、DIPEA(1.36mL,7.8mmol)を加える。得られる混合物を窒素下、一夜攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機相を飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機相を濃縮した後、残渣を30%−40%EtOAc/ヘキサンにてクロマトグラフィー精製して、化合物xxi(2.07g,75.8%)を得る。
【化494】
【0321】
中間体実施例115−化合物xxii
MeOH(20mL)および1N NaOH(3eq)を用いて化合物xxiを加水分解して、化合物xxii(1.82g,93.9%)を得る。
【化495】
【0322】
中間体実施例116−化合物xxiii
化合物xxii(895mg,2.66mmol)をDCM(10mL)に溶解する。溶液にDCC(3.2mmol)を加え、次いで、HOAt(435mg,3.2mmol)を加える。次いで、THF(16mL)中の化合物v(3.2mmol)を加える。得られる混合物を窒素下、一夜攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、シリカゲルで濾過し、濃縮する。得られる残渣を50%EtOAc/ヘキサンにてクロマトグラフィー精製して、化合物xxiii(730mg,54.8%)を得る。
【0323】
中間体実施例117−化合物xxiv
EtOH(5mL)および1N NaOH(1.5eq)を用いて化合物xxiiiを加水分解して、化合物xxiv(690mg,100%)を得る。
【0324】
中間体実施例118−化合物cxx
化合物xxiv(245mg,0.52mmol)をDCM(3mL)に溶解する。溶液にPyBOP(330mg,0.62mmol)を加え、次いで、化合物xiii'(120mg,0.62mmol)を加える。得られる混合物にDIPEA(0.11mL,0.62mmol)を加える。反応混合物を窒素下、一夜攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機相を飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機相を濃縮した後、残渣を5%EtOH/EtOAcにてクロマトグラフィー精製して、化合物cxx(220mg,60%)を得る。
【化496】
【0325】
中間体実施例119−化合物xiii'
Boc−NVA−OH(24.96g,114.9mmol)をTHF(200mL)に溶解する。
【化497】
溶液にCDI(22.35,137.8mmol)を少しずつ加え、溶液を30分間攪拌する。N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(12.33g,126.4mmol)をDMF(50mL)に溶解し、次いで、溶液にDIPEA(22mL,126.4mmol)を加える。DMF溶液を室温にて20分間攪拌し、次いで、THF溶液に加える。得られる混合物を窒素下、週末にわたって攪拌する。反応混合物を全体積100mLまで減圧濃縮する。この有機相を1N HCl、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機相を濃縮して、粗化合物cxxi(25.3g)を得る。
【化498】
乾燥した1−L丸底フラスコに、窒素下、LAH(107.3mmol)の1M Et2O溶液を加える。この溶液を0℃まで冷却し、次いで、化合物cxxi(97.5mmol)をEt2O(100mL)に滴下する。添加完了後、得られる混合物を30分間攪拌する。反応混合物に0℃にて、ゆっくりとEtOAc(50mL)、次いで、5%KHSO4(50mL)溶液を加えて反応を停止する。この混合物を30分間攪拌する。有機相を1N HCl、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機相を濃縮して、粗化合物cxxii(22.28g)を得る。
【化499】
化合物cxxiiをMeOH(100mL)に溶解する。Na2S2O4(16.82g,96.6mmol)を水(100mL)に溶解し、次いで、化合物cxxiiの溶液に0℃にて加える。この混合物を冷蔵庫(5℃)に一夜保管する。反応混合物に、水(100mL)中のKCN(7.53g,115.9mmol)を加え、室温にて1.5時間攪拌する。化合物をEtOAc(3x100mL)で抽出する。有機相を食塩水(3x50mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して、粗化合物cxxiii(15.86g)を得る。
【化500】
化合物cxxiii(15.86g)をジオキサン(100mL)に溶解する。この溶液に濃HCl(37%,100mL)、次いで、アニソール(10mL)を加え、還流(110℃)を行う。反応物を1.5時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却した時、溶媒を減圧除去して、乾燥ペースト状物を得る。残渣を一夜高減圧乾燥して、粗化合物cxxivを得る。
【化501】
化合物cxxiv(69.6mmol)をDMF(60mL)およびTHF(60mL)に溶解する。混合物にN−(ベンジル−オキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(17.33g,69.6mmol)を加え、次いで、DIPEA(12.1mL,69.6mmol)を加える。反応混合物窒素下、一夜攪拌する。混合物を濃縮して、体積を減らし(50mL)、EtOAcで希釈する。有機相を0.1N HCl(2x100mL)および食塩水で洗浄して、化合物cxxv(17.5g,54.2%、5段階にわたって)を得る。
【化502】
化合物cxxv(5.66g,20.14mmol)をDCM(60mL)に溶解する。この溶液にPyBOP(12.57g,24.2mmol)およびHOBT(3.27g,24.2mmol)を加え、5分間攪拌する。得られる混合物を0℃まで冷却し、次いで、シクロプロピルアミン(1.67mL,24.2mmol)およびDIPEA(4.2mL,24.2mmol)を加える。反応混合物を室温まで温め、一夜攪拌する。反応混合物を0.1N HCl、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。次いで、有機相を濃縮し、70%EtOAc/ヘキサンを用いてクロマトグラフィー精製し、化合物cxxvi(3.18g,49.3%)を得る。
【化503】
MeOH(70mL)中の10%Pd/C(600mg)を用いて、化合物cxxvi(3.18g,9.94mmol)を水素添加する。反応混合物をH2下、一夜攪拌し、セライトで濾過し、濃縮して、粗化合物xiii'(2.1g,100%)を得る。
【化504】
【0326】
中間体実施例120−化合物cxxvii
N−Cbz−L−シクロヘキシルグリシン(3g,10.3mmol)をDCM(36mL)に溶解する。この溶液にHOAt(1.5g,11.28mmol)およびDCC(11.28mL,11.28mmol)を加え、5分間攪拌する。この混合物に、L−tert−ロイシンメチルエステル塩酸塩(103mL,1M溶液,10.3mmol)を加え、窒素下、一夜攪拌する。反応混合物をセライトで濾過し、EtOAcで濯ぎ、濃縮して残渣を得、20%−30%EtOAc/ヘキサンを用いてクロマトグラフィー精製して、化合物cxxvii(2.2g,52%)を得る。
【化505】
【0327】
中間体実施例121−化合物lxxix'
H2下、MeOH(15mL)中の20%Pd(OH)2/C(1g)を用いて化合物cxxvii(2.2g,5.2mmol)を水素添加して、化合物lxxix'(1.4g,98%)を得る。
【化506】
【0328】
中間体実施例122−化合物lxxx
2−ピラジンカルボン酸(360mg,2.9mmol)をDCM(10mL)に溶解する。溶液にPyBOP(1.81g,3.5mmol)を加える。次いで、溶液にTHF(10mL)中の化合物lxxix'(825mg,2.9mmol)を加え、次いで、DIPEA(0.5mL,2.9mmol)を加える。得られる混合物を窒素下、一夜攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機相を飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機相を濃縮して得られる残渣を30%EtOAc/ヘキサンにてクロマトグラフィー精製して、化合物lxxx(780mg,69%)を得る。.
【0329】
中間体実施例123−化合物lxxxi
MeOH(10mL)および1N NaOH(3eq)を用いて、化合物lxxxを加水分解して、化合物lxxxi(615mg,81.8%)を得る。
【0330】
中間体実施例124−化合物lxxxii
化合物lxxxi(610mg,1.6mmol)をDCM(10mL)に溶解する。次いで、溶液にDCC(1.94mL,1.94mmol)を加え、次いで、HOAt(270mg,1.94mmol)を加える。次いで、溶液にTHF(19.4mL)中の化合物v(1.94mmol)を加える。得られる混合物を窒素下、二夜攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、シリカゲルで濾過し、濃縮する。得られる残渣を40%EtOAc/ヘキサンにてクロマトグラフィー精製して、化合物lxxxii(450mg,83.4%)を得る。
【0331】
中間体実施例125−化合物lxxxiii
EtOH(10mL)および1N NaOH(3eq)を用いて、化合物lxxxiを加水分解して、化合物lxxxiii(650mg,99%)を得る。
【0332】
中間体実施例126−化合物cxxviii
化合物lxxxiii(400mg,0.78mmol)をDCM(5mL)に溶解する。溶液に、PyBOP(610mg,1.2mmol)、次いで、化合物xiii'(230mg,1.2mmol)を加える。得られる混合物に、DIPEA(0.2mL,1.2mmol)を加える。反応混合物を窒素下、一夜攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機相を飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機相を濃縮した後、残渣を、100%EtOAc〜5%EtOH/EtOAc勾配にてクロマトグラフィー精製して、化合物cxxviii(365mg,68.7%)を得る。
【化507】
【0333】
中間体実施例127−化合物cxxx
化合物lxxxiii(365mg,0.7mmol)をDCM(5mL)に溶解する。溶液に、PyBOP(440mg,0.84mmol)を加え、次いで、THF(8.4mL)中の化合物cxxix(0.84mmol)を加える。
【化508】
得られる混合物に、DIPEA(0.1mL,0.84mmol)を加える。反応混合物を窒素下、一夜攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機相を飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機相を濃縮した後、得られる残渣を100%EtOAcにてクロマトグラフィー精製して、化合物cxxx(350mg,70%)を得る。
【化509】
【0334】
中間体実施例128−化合物cxxxi
化合物cxxv(2.54g,9.05mmol)をDCM(30mL)に溶解する。溶液にPyBOP(5.65g,10.9mmol)およびHOBT(1.47g,10.9mmol)を加え、5分間攪拌する。得られる混合物を0℃まで冷却した後、(S)−(+)−3−メチル−2−ブチルアミン(1.27mL,10.9mmol)およびDIPEA(1.9mL,10.9mmol)を加える。反応混合物を室温まで温め、一夜攪拌する。有機相を0.1N HCl、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機相を濃縮した後、得られる残渣を30%EtOAc/ヘキサンにてクロマトグラフィー精製して、化合物cxxxi(1.44g,45.5%)を得る。
【化510】
【0335】
中間体実施例129−化合物cxxix
MeOH(40mL)中の10%Pd/C(500mg)を用いて化合物cxxxi(1.3g,3.7mmol)を水素添加する。反応混合物をH2下、一夜攪拌する。反応混合物をセライトで濾過し、有機相を濃縮して、粗化合物cxxix(800mg,100%)を得る。
【化511】
【0336】
中間体実施例130−化合物cxxxiv
化合物cxxxii(1.6g,3.7mmol)をMeOH(12mL)に溶解する。
【化512】
N2で完全にフラッシュした後、10wt%Pd(OH)/炭素(0.74g)を加え、混合物を一夜水素添加すると、TLC(30%EtOAc/ヘキサン)により、完全な反応混合物が示される。濾過によって固体物質から溶液を単離し、濃縮して、化合物cxxxiii(100%)を無色油状物で得、これをさらに精製することなく次工程に用いる。
【化513】
2−ピラジンカルボン酸(400mg,3.2mmol,1.1eq)をDCM/THF(4mL/4mL)に溶解し、次いで、HOAt(440mg,3.2mmol)およびDCC(3.3mL,1
M DCM溶液)を加える。室温にて20分間攪拌後、前述のように得られた化合物cxxxiii(0.96g,3.2mmol)をDCM(6.4mL)に溶解し、活性化混合物に加える。室温にて2日間攪拌した後、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して得られる残渣をカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物cxxxiv(1.06g,83%)を白色固体で得る。
【化514】
【0337】
中間体実施例131−化合物cxxxv
化合物cxxxiv(1.06g,2.6mmol)をMeOH(10mL)に溶解し、次いで、2N NaOH(aq)(4mL,8mmol)を加える。溶液を室温にて一夜攪拌すると、完全な加水分解がTLC(50%EtOAc/ヘキサン)によって示される。5N HClで溶液をペまで酸性化し、EtOAcで希釈し、次いで、有機相を抽出する。抽出した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して、化合物cxxxv(100%)を得る。
【化515】
【0338】
中間体実施例132−化合物cxxxvi
化合物cxxxv(1.44g,3.7mmol)のDCM溶液(8mL)に室温にてHOAt(500mg,3.7mmol)を加え、次いで、DCM中の1M DCC溶液(3.7mL,3.7mmol)を加える。室温にて30分間攪拌した後、上記HOAt−活性化酸に化合物v(3.7mmol)のTHF溶液(18.5mL,0.2M)を加える。反応混合物を室温にて一夜攪拌する。反応混合物をセライトで濾過する。濾液をEtOAc(120mL)で希釈し、水および食塩水で洗浄する。有機相を乾燥し、濃縮して得られた黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(70%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物cxxxvi(1g,71%)を得る。
【化516】
【0339】
中間体実施例133−化合物cxxxvii
化合物cxxxvi(1g,1.8mmol)のEtOH溶液(8mL)に2N NaOH水溶液(2.7mL,5.4mmol)を加える。反応混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで、5N HClでpH3まで酸性化し、EtOAcで希釈し、次いで、有機相を抽出する。抽出した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して、化合物cxxxvii(88%)を得る。
【化517】
【0340】
中間体実施例133−化合物cxxxviii
化合物cxxxvii(350mg,0.6mmol)のDCM溶液(10mL)にPyBOP(450mg,0.86mmol)を加える。溶液を室温にて30分間攪拌する。次いで、この溶液に、化合物xiii'(160mg,0.86mmol)、次いで、DIPEA(0.23mL,1.3mmol)を加える。反応混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで、水で30分間処理して反応を停止する(25mL)。次いで、混合物をEtOAcで抽出する。抽出した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した後、濃縮して、黄色油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(5%EtOH/EtOAc)にて精製して、化合物cxxxviii(407mg,88%)を得る。
【化518】
【0341】
中間体実施例134−化合物cxxxix
5−メチルイソキサゾール−3−カルボン酸(200mg,2.05mmol)をDCM(5mL)に溶解する。溶液にPyBOP(1.07g,2.05mmol)を加える。溶液にDCM(5mL)中の化合物lxxix'(582mg,2.05mmol)を加え、次いで、DIPEA(0.36mL,2.05mmol)を加える。得られる混合物を窒素下、一夜攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機相を飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機相を濃縮し、得られる残渣を30%EtOAc/ヘキサンにてクロマトグラフィー精製して、化合物cxxxix(495mg,61.4%)を得る。
【化519】
【0342】
中間体実施例135−化合物cxxxx
MeOH(10mL)および1N NaOH(3eq)を用いて、化合物cxxxixを加水分解して、化合物cxxxx(430mg,90%)を得る。
【化520】
【0343】
中間体実施例136−化合物cxxxxi
化合物cxxxx(380mg,1mmol)をDCM(5mL)に溶解する。次いで、溶液にDCC(1.2mmol)を加え、次いで、HOAt(165mg,1.2mmol)を加える。次いで、化合物v(1.2mmol)をTHF(12mL)に加える。得られる混合物を窒素下、一夜攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、シリカゲルで濾過し、濃縮する。得られる残渣を35%EtOAc/ヘキサンにてクロマトグラフィー精製して、化合物cxxxxi(320mg,58%)を得る。
【化521】
【0344】
中間体実施例137−化合物cxxxxii
EtOH(10mL)および1N NaOH(3eq)を用いて、化合物cxxxxiを加水分解して、化合物cxxxxii(730mg,94.3%)を得る。
【化522】
【0345】
中間体実施例138−化合物cxxxxiii
化合物cxxxxii(240mg,0.46mmol)をDCM(5mL)に溶解する。次いで、溶液にPyBOP(295mg,0.56mmol)を加え、次いで、化合物xiii'(110mg,0.56mmol)を加える。得られる混合物にDIPEA(0.1mL,0.56mmol)を加える。反応混合物を窒素下、二夜攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機相を飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機相を濃縮した後、得られる残渣を90%EtOAc/ヘキサンにてクロマトグラフィー精製して、化合物cxxxxiii(168mg,53%)を得る。
【化523】
【0346】
中間体実施例139−化合物cxxxxiv
NaOH(2N,42.1mL,84.2mmol)の溶液に5℃にてL−アラニン(5.00g,56.1mmol)を加える。10分間攪拌後、クロロギ酸メチル(6.5mL,84.2mmol)およびNaOH(2N,42.1mL,84.2mmol)を同時に滴下する。溶液を氷浴で2時間、次いで、室温にて1時間攪拌する。混合物をEt2O(2x50mL)洗浄し、水性層を5N HClでpH〜2まで中和し、EtOAc(3x50mL)で抽出する。抽出した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して、化合物cxxxxiv,N−カルボメトキシ−L−アラニン,(4.54g,54%)を無色油状物で得る。
【化524】
【0347】
中間体実施例140−化合物cxxxxvi
THF中の化合物cxxxxv(3.57g,9.44mmol)の溶液を5℃にてHOAt(1.28g,9.44mmol)で処理し、次いで、DCC(9.50mL,9.50mmol)を加える。
【化525】
氷浴中で45分間攪拌後、THF中の化合物v(104mL,10.4mmol)の溶液を加える。混合物を室温にて一夜攪拌する。混合物を5℃に冷却し、飽和NaHCO3で処理して反応を停止する。沈殿したDCUを濾去した後、混合物をEtOAc(100mL)に溶解し、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して残渣を得、シリカカラムクロマトグラフィー(25%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物cxxxxvi(2.91g,57%)をゴム性泡状物で得る。
【化526】
【0348】
中間体実施例141−化合物cviii
窒素気流下、氷浴で冷却したMeOH(25mL)中の化合物cxxxxviの溶液にPd/Cをゆっくりと加える。混合物を1気圧で一夜水素添加する。触媒を濾去し、濾液を5mL DMFと合わせ、減圧乾燥して、化合物cviiiを得る。
【0349】
中間体実施例142−化合物cxxxxvii
氷浴で冷却したTHF中の化合物cxxxxiv(0.298g,2.03mmol)およびHOAt(0.276g,2.03mmol)の溶液をDCC(2.05mL,2.05mmol)で処理する。氷浴中で0.5時間攪拌後、THF中の化合物cviiiの溶液を加え、次いで、DIPEA(0.39mL,2.2mmol)を加える。混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで、氷浴中で冷却し、飽和NaHCO3で処理して反応を停止する。沈殿したDCUを濾過し、濾液をEtOAc(100mL)に溶解する。有機相を飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸マグネシウム)する。有機溶媒を除去した後、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(60%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物cxxxxvii(0.47g,48%)をゴム性泡状物で得る。
【化527】
【0350】
中間体実施例143−化合物cxxxxviii
EtOH(5mL)中の化合物cxxxxvii(0.47g,0.847mmol)の溶液に5℃にてNaOH(2N,1.31mL,2.62mmol)を加える。混合物を室温にて4時間攪拌する。溶液をHCl(1N)でpH〜2まで酸性化し、EtOHを回転蒸発にて除去する。混合物をEtOAc(3x30mL)で抽出し、合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸マグネシウム)する。溶媒を除去し、残渣を減圧乾燥して、化合物cxxxxviii(0.366g,82%)をゴム性泡状物で得る。
【化528】
【0351】
中間体実施例144−化合物cil
DCM中の化合物cxxxxviii(0.366g,0.718mmol)の溶液を氷浴で冷却し、PyBop(0.599g,1.15mmol)で処理する。室温にて0.5時間攪拌後、混合物を氷浴で冷却し、THF中の化合物xiii'(0.200g,1.08mmol)の溶液およびDIPEA(0.250mL,1.44mmol)で処理する。混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで、NH4Cl溶液で処理して反応を停止する。溶媒を濃縮し、混合物をEtOAc(100mL)に溶解する。有機相を飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸マグネシウム)する。有機溶媒を除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(5%EtOH/EtOAc)にて精製して、化合物cil(0.35g,72%)を得る。
【化529】
【0352】
中間体実施例145−化合物cxxi
N−Boc−Nva−OH(化合物1)(8.68g,40mmol)のTHF溶液(85mL)にCDI(7.79g,48mmol)を加える。室温にて30分間攪拌後、上記溶液をN,O−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩(4.25g,44mmol)およびDIPEA(7.66mL,44mmol)を含むDMF溶液(25mL)で処理する。反応混合物を室温にて一夜攪拌する。次いで、反応混合物を減圧濃縮する。得られる残渣をEtOAc(300mL)で希釈する。この溶液を0.1N HCl(50mL)、飽和NaHCO3(3x50mL)および食塩水で連続的に洗浄する。有機相を減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物cxxi(9.38g,94%)を得る。
【0353】
中間体実施例146−化合物cxxii
0℃に冷却した化合物cxxi(9.38g,31.9mmol)のジエチル Et2O溶液(50mL)にLAH(34.7mL,1M,34.7mmol)をゆっくりと加える。LAHの添加中、反応フラスコの温度を5℃以下に維持する。添加完了後、反応物にEtOAc(20mL)を加えて過剰のLAHを停止する。次いで、温度を5℃以下に維持するために、水性KHSO4(5%,20mL)を滴下様式で加える。有機相を分離し、次いで、1N HCl(3x30mL)、飽和NaHCO3(3x30mL)および食塩水で連続的に洗浄する。有機相を濃縮し、減圧乾固して、粗化合物cxxii(5.18g,69%)を得る。
【0354】
中間体実施例147−化合物cl
Zn(2.75g,42mmol)のTHF(25mL)懸濁液に0.2mLのEtOC(O)CF2Brを還流しながら加える。次いで、これに化合物cxxii(3.05g,15.0mmol)のTHF溶液(25mL)およびEtOC(O)CF2Br(4.84mL,37.5mmol)をゆっくりと加える。両試薬の添加完了後、反応混合物をさらに30分間還流する。反応混合物を室温に冷却し、DCM(200mL)で希釈する。有機相を1N KHSO4で洗浄する。有機相を濃縮し、減圧乾固して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物cl(2.78g,57%)を得る。
【化530】
この調製物は、Thaisrivongsら,J. Med. Chem.,29,2080−2087(1986)に開示されたものと本質的に同じである。
【0355】
中間体実施例148−化合物cli
化合物cl(2.78g,8.53mmol)のTHF溶液(40mL)を1N NaOH(12.8mL,12.8mmol)で処理する。室温にて一夜攪拌後、溶媒を部分的に減圧除去する。残りの反応混合物を水(50mL)で希釈し、凍結乾燥して粗化合物cli(2.82g,>100%)をそのナトリウム塩で得る。
【化531】
この調製物は、Thaisrivongsら,J. Med. Chem.,29,2080−2087(1986)に開示されたものと本質的に同じである。
【0356】
中間体実施例149−化合物clii
粗化合物cli(516mg,1.61mmol)のDCM溶液(10mL)をHOBT(436mg,3.23mmol)およびDIC(0.328mL,2.09mmol)で処理する。室温にて30分間攪拌後、反応混合物をグリシンベンジルエステル−TsOH塩(815mg,2.42mmol)およびDIPEA(0.422mL,2.42mmol)を含むDCM溶液(5mL)で処理する。室温にて12時間攪拌後、反応混合物を水で処理して反応を停止し、EtOAcで抽出する。有機相を乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物clii(495mg,69%)を得る。
化合物cliiの1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.29−7.21(m,5H),5.16(bs,2H),4.89(bs,1H),4.20−3.90(m,4H),3.80(bs,1H),1.75−1.42(m,4H),1.38(s,9H),0.87(m,3H)
【化532】
化合物cliiについて記載した方法と同様にして、粗化合物cliから出発して、化合物cliii(83%)およびcliv(50%)を製造する。
化合物cliiiの'H NMR(400MHz,CDC13):δ7.49(bs,1H),7.34−7.24(m,5H),5.13(AB q,J=12.2Hz,J'=23.9Hz,2H),4.88(bd,J=8.8Hz,1H),4.53(m,1H),3.98−3.91(m,2H),3.82(m,1H),1.65−1.20[m,16H,1.37(9H)に一重線を含む],0.86(t,J=7.3Hz,3H)。
【化533】
化合物clivの1H NMR(400MHz,CDCIs):δ7.60−7.0(m,10H),5.30−5.00(m,2H),5.004.75(m,2H),4.15−3.70(m,3H),3.30−3.00(m,2H),1.75−1.20[m,13H,に一重線を含む1.36(9H)],0.86(bs,3H)
【化534】
【0357】
中間体実施例150−化合物clv
粗化合物cli(1g,3.13mmol)のDCM(10mL)およびTHF(5mL)溶液にHOBT(634mg,4.69mmol)およびEDCI(781mg,4.07mmol)、次いで、(s)−α−メチルベンジルアミン(0.604mL,4.69mmol)を加える。反応混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで、水で処理して反応を停止する。反応混合物をEtOAcで抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)する。有機相を減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物clv(459mg,37%)を得る。
化合物clvの1H NMR(400MHz,CDC13):δ7.32−7.21(m,6H),5.00(m,1H),4.75(m,1H),3.94(m,2H),3.70(m,1H),1.65−1.15[m,16H,1.51(J=6.8Hz,3H)に二重線を含む,1.39(9H)に一重線を含む],0.82(m,3H)
【化535】
【0358】
中間体実施例151−化合物clvi
化合物clv(220mg,0.55mmol)を4N HClのジオキサン溶液(10mL)に溶解する。反応混合物を室温にて2時間攪拌し、次いで、減圧濃縮して、粗化合物clvi(〜100%)をその塩酸塩で得る。
【化536】
化合物clviについて記載した手順にしたがって、粗化合物cliから化合物clvii、clviiiおよびclixをほとんど定量的収量にて調製する。
【化537】
【化538】
【0359】
中間体実施例152−化合物clx
化合物vii(96mg,0.144mmol)のHCl塩のDCM溶液(4mL)をPyBOP(120mg,0.23mmol)およびDIPEA(0.1mL,0.576mmol)で処理する。室温にて30分間攪拌後、溶液を化合物clv(0.288mmol)およびDIPEA(0.2mL,1.152mmol)を含むTHF溶液(4mL)で処理する。反応混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、次いで、有機相をNaHCO3および食塩水で洗浄する。有機相を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(80%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物clx(113mg,89%)を得る。
【化539】
【0360】
中間体実施例153−化合物clxi
化合物vii(140mg,0.235mmol)のDCM溶液(6mL)をPyBOP(196mg,0.376mmol)で30分間処理する。次いで、上記溶液に化合物clvii(〜0.47mmol)のTHF溶液(6mL)およびDIPEA(0.327mL,1.88mmol)を加える。反応混合物を室温にて一夜攪拌し、水(30分間)で処理して反応を停止する。反応混合物をEtOAc(50mL)で抽出する。有機相をNaHCO3および食塩水洗浄する。合わせた水性層をEtOAc(50mL)で逆抽出する。合わせた有機相を乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(80−100 EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物clxi(104mg,48%)を得る。
【化540】
【0361】
中間体実施例154−化合物clxii
化合物clxi(280mg,0.304mmol)のDCM溶液(10mL)にDMP試薬(193mg,0.456mmol)を加える。反応混合物を室温にて3時間攪拌し、10%Na2SO3で処理して反応を停止する。有機相をNaHCO3および食塩水で洗浄する。得られる有機相を乾燥し、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー(80−100%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物clxii(271mg,97%)を得る。
【化541】
【0362】
中間体実施例155−化合物clxiii
化合物lxxxiii(220mg,0.43mmol)をDCM(5mL)に加える。PyBOP(270mg,0.51mmol)をDCM溶液に加え、5分間攪拌する。この溶液にTHF(5.1mL)中の化合物xxxvi'(0.51mmol)を滴下する。反応混合物にDIPEA(0.09mL,0.51mmol)を加え、窒素下、一夜攪拌する。翌日、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3洗浄し、食塩水で洗浄する。70%〜90%EtOAc/ヘキサン勾配にて精製して、化合物clxiii(180mg,56%)を得る。
【化542】
【0363】
中間体実施例156−化合物clxiv
化合物cxxv(2.09g,7.4mmol)をDCM(20mL)に加える。この溶液にPyBOP(4.64g,8.9mmol)およびHOBt(1.2g,8.9mmol)を加え、5分間攪拌する。得られる混合物を0℃まで温度を下げ、S(−)−α−メチルベンジルアミン(1.15mL,8.9mmol)およびDIPEA(1.55mL,8.9mmol)を加える。反応物を室温まで温め、一夜攪拌する。反応混合物を0.1N HCl、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。30%EtOAc/ヘキサンにて精製して、化合物clxiv(1.6g,56.3%)を得る。
【化543】
【0364】
中間体実施例157−化合物xxxvi'
MeOH(50mL)中の10%Pd/C(300mg)を用いて、化合物clxiv(1.48g,3.8mmol)を水素添加する。反応混合物をH2下、一夜攪拌する。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、化合物xxxvi'(895mg,94.2%)を得る。
【0365】
中間体実施例158−化合物clxvi
化合物clxv(2g,8.2mmol)のDCM溶液(15mL)にHOAt(1.34g,9.84mmol)およびDCC(9.84mL,1M,9.84mmol)を加える。
【化544】
室温にて20分間攪拌後、上記溶液に、tert−L−ロイシンメチルエステル塩酸塩(9.84mmol)およびDIPEA(1.72mL,9.84mmol)を含むTHF溶液(9.84mL)を加える。次いで、室温にてDMAP(1g,8.2mmol)を加える。反応物を室温にて一夜攪拌する。標準的水性処理およびシリカゲルクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)を行って、化合物clxvi(1.75g,58%)を得る。
【化545】
【0366】
中間体実施例159−化合物clxvii
化合物clxvi(1.75g,4.73mmol)のTHF溶液(35mL)に4N HClのジオキサン溶液(11.8mL,47.3mmol)を加える。反応物を室温にて一夜攪拌する。この時点で、溶媒を減圧除去して、粗clxvii(〜100%)を得、DMFに再溶解して、次反応に直接用いる。
【化546】
【0367】
中間体実施例160−化合物clxviii
2−ピラジンカルボン酸(447mg,3.6mmol)、PyBOP(1.87g,3.6mmol)を含むDCM溶液(15mL)に化合物clxvii(811mg,3mmol)のDMF溶液(15mL)を加える。次いで、得られる混合物にDIPEA(0.63mL,3.6mmol)を加える。反応物を室温にて一夜攪拌し、次いで、水で処理して反応を停止する。反応混合物をEtOAcで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物clxviii(0.93g,82%)を得る。
【化547】
【0368】
中間体実施例161−化合物clxix
化合物clxviii(0.93g,2.47mmol)のMeOH溶液(10mL)に2N NaOH(3.71mL,7.41mmol)を加える。反応物を室温にて一夜攪拌する。次いで、1N HClを用いて反応物をpH3まで酸性化する。反応物をEtOAc(75mL)で希釈し、水および食塩水で洗浄する。このように得られた有機層を乾燥し、減圧濃縮して、化合物clxix(〜100%)を得る。
【化548】
【0369】
中間体実施例162−化合物clxx
化合物clxix(2.47mmol)のDCM溶液(10mL)をHOAt(436mg,3.21mmol)およびDCC(3.2mL,1M,3.2mmol)で処理する。30分間攪拌した後、反応混合物を化合物v(499mg,2.72mmol)のTHF溶液(13.6mL)で処理する。室温にて一夜攪拌後、白色固体(尿素)を濾過する。濾液を減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、化合物clxx(0.99g,76%)を得る。
【化549】
【0370】
中間体実施例163−化合物clxxi
化合物clxx(0.99g,1.88mmol)のEtOH溶液(20mL)を2N NaOH(2.81mL,5.63mmol)で処理する。室温にて一夜攪拌後、反応混合物を1N HClでpH3まで酸性化する。反応混合物をEtOAc(75mL)で抽出する。有機層を乾燥し、減圧濃縮して、化合物clxxi(772mg,82%)を得る。
【化550】
【0371】
中間体実施例164−化合物clxxi
化合物clxxi(290mg,0.58mmol)のDCM溶液(10mL)をPyBOP(484mg,0.93mmol)で処理する。室温にて20分間攪拌後、反応混合物を化合物xiii'(140mg,0.75mmol)のTHF溶液(7.5mL)、次いで、DIPEA(0.13mL,0.75mmol)で処理する。室温にて一夜攪拌した後、水で処理して反応を停止し、EtOAcで抽出する。得られる有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5%EtOH/EtOAc)にて精製して、化合物clxxii290mg(75%)を得る。
【化551】
【0372】
中間体実施例165−化合物clxxiv:
化合物lxxxiii(600mg,1.17mmol)をDCM(4mL)に加える。PyBOP(670mg,1.3mmol)を加え、5分間攪拌し、0℃に冷却する。この溶液にTHF(13mL)中の化合物clxxiii(333mg,1.3mmol)を滴下する。
【化552】
反応混合物にDIPEA(0.23mL,1.3mmol)を加え、周囲温度になるようにして、二夜攪拌する。翌日、反応物を濃縮し、2%EtOH/EtOAcにて精製して、粗化合物clxxiv(900mg,100%超過)を得る。
【化553】
【0373】
中間体実施例166−化合物clxxxv
化合物cxxv(3.01g,10.7mmol)をDCM(30mL)に加え、温度を−78℃まで下げる。この溶液にPyBOP(6.1g,11.7mmol)およびHOBT(1.58g,11.7mmol)を加え、次いで、(S)−(+)−l−シクロヘキシルエチルアミン,化合物clxxv,(1.74mL,11.7mmol)およびDIPEA(2.1mL,11.7mmol)を加える。得られる混合物を室温にて一夜攪拌する。翌日、反応混合物をEtOAcで希釈し、0.1N HCl、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。生成物を40%EtOAc/ヘキサンにて精製して、2g(47.8%)の化合物clxxviを得る。
【化554】
【0374】
中間体実施例167−化合物clxxiii
MeOH(40mL)中の10%Pd/C(500mg)を用いて、化合物clxxvi(2g,5.13mmol)を水素添加する。反応混合物をH2下、一夜攪拌する。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、化合物clxxiii(1.31g,99.8%)を得る。
【0375】
中間体実施例168−化合物clxxix
不活性雰囲気下、丸底フラスコ中、化合物clxxvii[(S)−(−)−2−オキソ 1,5イミダゾリンジカルボン酸 1−ベンジルエステル](290mg,1.1mmol)を無水DMF(6mL)に溶解する。
【化555】
HOAt(151mg,1.2mmol)を加え、反応物を室温にて25分間攪拌する。次いで、反応物を氷浴で冷却する。次いで、DIC(0.2mL,0.16g,1.2mmol)を加え、次いで、無水DMF(4mL)中の化合物clxxviii(1mmol,435mg.)を加える。反応物をゆっくりと室温まで昇温し、2日間攪拌する。次いで、反応物を120mLのEtOAcを入れた分液ロートに入れ、1N HCl(50mL)で2回および食塩水で1回洗浄する。有機層を分離し、乾燥(硫酸マグネシウム)する。溶媒を減圧蒸発し、残渣をクロマトグラフィー/シリカゲル(DCMをロードし、30%、次いで、50%EtOAc/DCM、次いで、2%MeOH/EtOAcで溶離)にて精製して、生成物clxxix(434mg,64%)を得る。
【化556】
【0376】
中間体実施例169−化合物clxxx
出発物質clxxix(434mg,0.64mmol)をジオキサン(6mL)および0.5M 水性NaOH溶液(4mL,3eq)に溶解する。反応を一夜行う。100%EtOAcにおけるTLC(PMA染色を用いる)により、起点における予期した酸生成物に加えて、より速い移動生成物が示される。1N HClで反応混合物をpH2まで酸性化し、次いで、EtOAcで2回抽出する。水溶液に固体NaClを加えて抽出を促進する。次いで、有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧蒸発する。MSから、加水分解によってCBZ基が除去されたことが示される。得られる化合物clxxx(定量的収率)を次ステップに用いる。
【化557】
【0377】
中間体実施例170−化合物clxxxi
不活性雰囲気下、丸底フラスコ中、化合物clxxx(279mg,0.54mmol)を無水DMF(6mL)に溶解する。HOAt(82mg,0.65mmol)を加え、反応物を室温にて25分間攪拌する。次いで、反応物を氷浴で冷却する。次いで、DIC(0.11mL,0.65mmol)を加え、次いで、無水DMF(4mL)中の化合物xiii'(0.7mmol)を加える。反応物を室温まで昇温させ、21時間攪拌する。次いで、反応物を120mLのEtOAcを入れた分液ロートに入れ、1N HCl(50mL)で2回および食塩水で1回洗浄する。有機層を分離し、乾燥(硫酸マグネシウム)する。溶媒を減圧蒸発し、生成物をクロマトグラフィー/シリカゲル(DCMをロードし、50%EtOAc/ヘキサン、次いで、3%MeOH/EtOAc、次いで、20%EtOH/EtOAcで溶離)にて精製する。溶媒を除去した後、残渣をDri Solv THEに再溶解し、シリカゲルを濾去する。次いで、溶媒を除去して、化合物clxxxi(434mg,64%収率)を得る。
【化558】
【0378】
中間体実施例171−化合物clxxxiii
不活性雰囲気下、丸底フラスコ中、6−ヒドロキシピコリン酸(153mg,1.1mmol)を無水DMF(6mL)に溶解する。
【化559】
HOAt(151mg,1.2mmol)を加え、次いで、反応物を室温にて25分間攪拌する。次いで、反応物を氷浴で冷却する。次いで、DIC(0.2mL,0.16g,1.2mmol)を加え、次いで、無水DMF(4mL)中の化合物clxxxii(1.0mmol,435mg.)を加える。
【化560】
反応物を室温まで昇温させ、2日間攪拌する。次いで、反応物を120mLのEtOAcを含む分液ロートに入れ、1N HCl(50mL)で2回、食塩水で1回洗浄する。有機層を分離し、乾燥(硫酸マグネシウム)する。溶媒を減圧蒸発し、生成物をクロマトグラフィー/シリカゲル(DCMをロードし、30%、次いで、50%EtOAc/DCM、次いで、2%MeOH/EtOAcで溶離)にて精製して、回収して化合物clxxxiii(314mg,56%)を得る。
【化561】
【0379】
中間体実施例172−化合物clxxxiv
出発物質clxxxiii(314mg,0.56mmol)をジオキサン(5mL)および0.5M NaOH(3.4mL,3eq)に溶解する。反応物を一夜行う。100%EtOAcにおけるTLC(UVを用いる)により、起点における遅移動生成物への完全な転換が示される。1N HClで反応物をpH2まで酸性化し、次いで、EtOAcで2回抽出する。水性層に固体NaClを加えて抽出を促進する。次いで、有機抽出物を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、次いで、減圧蒸発して、化合物clxxxiv(0.5mmol,89%)を得、次ステップに用いる。
【化562】
【0380】
中間体実施例173−化合物clxxxv
不活性雰囲気下、丸底フラスコ中、酸化合物clxxxiv(265mg,0.5mmol)を無水DMF(6mL)に溶解する。HOAT(75.6mg,0.6mmol)を加え、反応物を室温にて25分間攪拌する。次いで、反応物を氷浴で冷却する。次いで、DIC(0.1mL,0.6mmolを加え、次いで、無水DMF(4mL)中の化合物xiii'(0.65mmol)を加える。反応物を室温まで昇温させ、21時間攪拌する。次いで、反応物をEtOAc(120mL)を入れた分液ロートに入れ、1N HCl(50mL)で2回および食塩水で1回洗浄する。有機層を分離し、乾燥(硫酸マグネシウム)する。溶媒を減圧蒸発し、生成物をクロマトグラフィー/シリカゲル(DCMをロードし、50%EtOAc/ヘキサン、次いで、純EtOAc、次いで、4%EtOH/EtOAcで溶離)にて精製して、化合物clxxxv(185mg,52%)を得る。
【化563】
【0381】
中間体実施例174−化合物cxxxxiv'
1N NaOH(152mL,152mmol)中のD−アラニン(5g,56.1mmol)の溶液に0℃にてジエチルエーテル(30mL)中のMeOC(O)Cl(6.5mL,84.2mmol)の溶液を加える。混合物を氷浴で3時間攪拌し、次いで、1N NaOHでpH9に調節する。室温にて1時間攪拌した後、混合物をエーテル(3x50mL)で洗浄し、5N HClでpH〜2に酸性化し、EtOAc(5x50mL)で抽出する。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸マグネシウム)する。溶媒を除去して、化合物cxxxiv,N−メトキシカルボニル−D−アラニン,(6.48g,79%)を無色油状物で得る。
【化564】
【0382】
中間体実施例175−化合物clxxxvi
氷浴で冷却したDCM(10mL)中のN−メトキシカルボニル−D−アラニン(0.193g,1.31mmol)およびHOAt(0.177g,1.31mmol)の溶液をDCC(1.31mL,1.31mmol)で処理する。氷浴中で0.5時間攪拌後、THF(8.8mL)中の調製した化合物clxxxii(0.88mmol)の溶液を加える。混合物を室温まで温め、一夜攪拌し、次いで、氷浴で冷却し、飽和NaHCO3溶液で処理して反応を停止する。沈殿を濾過し、濾液にEtOAc(100mL)を加える。有機層を飽和NaHCO3溶液、食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸マグネシウム)する。溶媒を除去した後、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(60%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物clxxxvi(0.321g,68%)をゴム性泡状物で得る。
【化565】
【0383】
中間体実施例176−化合物clxxxvii
EtOH(5mL)中の化合物clxxxvi(0.321g,0.597mmol)の溶液に5℃にて2N NaOH(1.05mL,2.1mmol)を加える。混合物を室温にて4時間攪拌する。1N HClで溶液をpH~2に酸性化し、EtOHを回転蒸発にて除去する。混合物をEtOAc(3x30mL)で抽出し、合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸マグネシウム)する。溶媒を除去し、残渣を減圧乾燥して、化合物clxxxvii(0.235g,77%)を泡状物で得る。
【化566】
【0384】
中間体実施例177−化合物clxxxviii
DCM(10mL)中の化合物clxxxvii(0.363g,0.712mmol)の溶液を氷浴で冷却し、PyBOP(0.594g,1.14mmol)で処理する。室温にて0.5時間攪拌後、混合物を氷浴で冷却し、THF(11mL)中の化合物xiii'(1.1mmol)の溶液およびDIPEA(0.249mL,1.42mmol)で処理する。混合物を室温にて一夜攪拌し、NH4Cl溶液で処理して反応を停止する。溶媒を濃縮し、混合物をEtOAc(100mL)に加える。有機層を飽和NaHCO3溶液、食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸マグネシウム)する。溶媒を除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(5%EtOH/EtOAc)にて精製して、clxxxviii(0.341g,71%)を得る。
【0385】
中間体実施例178−化合物clxxxix
ジアミノプロピオン酸(3g,28.7mmol)を1M NaOH(86.2mL,86.2mmol)に加え、0℃に冷却し、次いで、MeOC(O)Cl(5.54mL,71.75mmol)をEt2O(25mL)に加える。得られる混合物を室温まで温めながら一夜攪拌する。反応混合物のpHを2まで下げ、水性層をEtOAcで3回抽出する。抽出物を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮して、化合物clxxxix(3.09g,48.9%)を得る。
【化567】
【0386】
中間体実施例179−化合物cc
化合物clxxxix(340mg,1.55mmol)をDCM(4mL)に加える。DCC(1.7mmol)およびHOAt(235mg,1.7mmol)を加え、次いで、DCM(3.4mL)中の化合物clxxxii(1.7mmol)を加える。反応混合物を一夜攪拌する。翌日、反応混合物をシリカパッドで濾過し、濃縮する。75%EtOAc/ヘキサンにて精製を行い、化合物clxxxx(715mg,72.4%)を得る。
【化568】
【0387】
中間体実施例180−化合物clxxxxi
標準的条件下、EtOH(4mL)および1N NaOH(3eq)を用いて、化合物clxxxx(715mg,1.12mmol)を加水分解して、化合物clxxxxi(600mg,88.0%)を得る。
【化569】
【0388】
中間体実施例181−化合物clxxxxii
化合物clxxxxi(550mg,0.9mmol)をDCM(8mL)に加える。PyBOP(675mg,1.3mmol)を加え、次いで、THF(1.3mL)中の化合物xiii'(1.3mmol)を加える。DIPEA(0.23mL,1.3mmol)を加え、得られる溶液を一夜攪拌する。翌日、反応物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、次いで、食塩水で洗浄した後、濃縮して、残渣を得る。得られる残渣を5%EtOH/EtOAcにて精製して、化合物clxxxxii(290mg,41.5%)を得る。
【化570】
【0389】
中間体実施例182−化合物clxxxxiii
標準的条件下、MeOH(60mL)および1N NaOH(52.8mL,3eq)を用いて、Cbz−シクロヘキシグリシン−tert−ロイシンメチルエステル(7.36g,17.6mmol)を加水分解して、中間体clxxxxiii(92%)を得る。
【化571】
【0390】
中間体実施例183−化合物clxxxxiv
化合物clxxxxiii(3.82g,9.46mmol)をDCM(30mL)に加える。DCM(11.35mL)中のDCC(11.35mmol)を加え、次いで、HOAt(1.54g,11.35mmol)を加える。得られる混合物を5分間攪拌し、THF(40mL)中の化合物v(9.46mmol)を加える。得られる混合物を一夜攪拌する。翌日、反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3次いで、食塩水で洗浄した後、濃縮して残渣を得る。得られる残渣を20%〜30%勾配/シリカゲルにて精製して、化合物clxxxxiv(3.03g,56.3%)を得る。
【化572】
【0391】
中間体実施例183−化合物clxxxii
H2下、MeOH(30mL)中の10%Pd/C(500mg)を用いて、化合物clxxxxiv(3.03g,5.33mmol)を4時間水素添加して、化合物clxxxii(2.3g,99%)を得る。
【0392】
中間体実施例184−化合物clxxxxv
MeOH(40mL)中の1−アミノ−1−シクロヘキサンカルボン酸(2.86g,20mmol)の溶液にSOCl2(3mL)を0℃にて滴下する。混合物をゆっくりと室温まで温め、次いで、5時間還流する。次いで、透明な溶液にEt2Oを加え、沈殿を単離する。固体をさらに減圧乾燥して、化合物clxxxxv(95%)を白色粉末で得る。
【化573】
【0393】
中間体実施例185−化合物clxxxxvi
2−ピラジンカルボン酸(1g,8mmol,1eq)をDCM(15mL)に溶解し、HOAt(1.1g,8mmol)およびDCM中のDCC(8mL,1 M)を加える。室温にて20分間攪拌後、活性化混合物に化合物clxxxxv(1.3g,8mmol)を加える。DIPEA(2mL,12mmol)を連続的に加え、次いで、DMAP(1.5g,12mmol)を加える。室温にて3日間攪拌した後、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、所望の生成物clxxxxviをカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、黄色油状物(2.1g,100%)を得る。
【化574】
【0394】
中間体実施例186−化合物clxxxxvii
化合物clxxxxvi(1.06g,2.6mmol)をMeOH(30mL)に溶解し、2N NaOH(aq)(12mL,24mmol)を加える。溶液を室温にて一夜攪拌すると、TLC(50%EtOAc/ヘキサン)により、完全な加水分解が示される。次いで、5N HClによって溶液をpH3に酸性化し、EtOAcで希釈し、次いで、有機層を抽出する。有機層を食塩水で連続的に洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して、化合物clxxxxvii(84%)を得る。
【化575】
【0395】
中間体実施例187−化合物clxxxxviii
化合物clxxxvii(1.6g,6.4mmol)をDCM(18mL)に溶解し、次いで、HOAt(0.96g,7mmol)およびDCC(7mL,1M DCM溶液)を室温にて連続的に加える。室温にて20分間攪拌した後、活性化混合物にL−tert−ロイシンメチルエステル塩酸塩(7mL,1M THF溶液)を加える。DIPEA(1.2mL,7mmol)を連続的に加え、次いで、DMAP(1.2g,9.8mmol)を加える。室温にて3日間攪拌した後、反応混合物をセライトで濾過し、カラムクロマトグラフィー(60%EtOAc/ヘキサン)にて精製し、濃縮して、化合物clxxxxviii(1.74g,72%)を白色固体で得る。
【化576】
【0396】
中間体実施例188−化合物cic
化合物clxxxxviii(1.74g,4.6mmol)をMeOH(22mL)に溶解し、2N NaOH(aq)(7mL,14mmol)を加える。溶液を室温にて一夜攪拌すると、TLC(50%EtOAc/ヘキサン)により、完全な加水分解が示される。5N HClによって溶液をpH3に酸性化し、EtOAcで希釈し、次いで、有機層を抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、次いで、濃縮して、化合物cic(100%)を得る。
【化577】
【0397】
中間体実施例189−化合物cc
化合物cic(1.5g,4.1mmol)のDCM溶液(15mL)に室温にてHOAt(610mg,4.5mmol)、次いで、DCM中の1M DCC溶液(4.5mL,4.5mmol)を加える。室温にて30分間攪拌した後、次いで、化合物v(4mmol)のTHF溶液(20mL,0.2M)を加える。反応物を室温にて一夜攪拌し、次いで、反応物をセライトで濾過する。濾液を濃縮して得た黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、化合物cci(660mg,32%)を得る。
【化578】
【0398】
中間体実施例190−化合物cci
化合物cc(600mg,1.13mmol)のEtOH溶液(6mL)に2N NaOH(1.7mL,3.4mmol)を加える。反応物を室温にて2時間攪拌し、次いで、5N HClによってpH3に酸性化する。次いで、混合物をEtOAcで希釈し、次いで、有機層を抽出する。続いて、有機層を食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮してして、化合物cci(92%)を得る。
【化579】
【0399】
中間体実施例191−化合物ccii
ccii(310mg,0.62mmol)のDCM溶液(8mL)にPyBOP(420mg,0.8mmol)を加える。溶液を室温にて30分間攪拌する。次いで、この溶液に、THF中の化合物xiii'(8mL,0.1M)を加え、次いで、DIPEA(0.23mL,1.3mmol)を加える。反応物を室温にて一夜攪拌し、次いで、水(25mL)で30分間処理して反応を停止する。次いで、混合物をEtOAcで抽出する。得られる有機層を食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して、黄色油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(3%EtOH/EtOAc)にて精製して、化合物ccii(140mg,33%)を得る。
【化580】
【0400】
中間体実施例192−化合物ccxiv
無水DCM(48mL)中の化合物cciii,tert−ブチル(N−ジフェニルメチレン)−グリシンエステル,(6g,0.0206mmol)およびキラルPTC(1.08g,0.00206mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、−60℃にてCsOH・H2O(6.9g,0.0412mmol)を加える。反応混合物にDCM10mL中の1−カルボキシ−l−シクロペンテンメチルエステル(5.2mL,0.0412mmol)を滴下する。混合物を−60℃にて4日間攪拌し、次いで、200mLのEt2Oで希釈し、15mLの飽和NH4Cl水溶液を加える。相を分離し、有機相を15mLの水および15mLの食塩水で洗浄する。水性相を100mLのEt2Oで抽出する。有機相を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)する。溶媒を除去して粗生成物を得、100mLのEtOHに溶解し、次いで、NH2OH・HCl(1.43g,0.0206mmol)およびNaOAc(1.68g,0.0206mmol)を加える。混合物を48時間還流する。次いで、溶媒を除去し、得られた粗残渣を30%−50%EtOAc/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで直接精製して、化合物cciv(65%)を白色固体で得る。C12H19NO3(MW=225.29);MS:m/z(M++1)=226.5。エナニオマー過剰:18%ee,キラルHPLCにより測定。
【化581】
【0401】
中間体実施例193−化合物ccv
60mLのACN中の化合物cciv(2g,0.0088mmol)の溶液に、触媒量のDMAP(0.216g,0.0017mmol)および30mLのACN中のジ−tert−ブチル−ジ−カーボネート(2.49g,0.011mmol)の溶液を加える。混合物を室温にて14時間攪拌し、次いで、100mLのDCMで希釈し、飽和NaHCO3(10mL)および食塩水(10mL)で洗浄する。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)する。溶媒を蒸発して、粗生成物を得、15%EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムにて精製して、化合物ccv(86%)を白色固体で得る。C17H27NO5 MW=325,40 MS:m/z(M++1)=326.2
【化582】
【0402】
中間体実施例194−化合物ccvi
50mLのTHF(0.14M)中の化合物ccv(1.7g,0.0052mmol)の溶液に−78℃にてDIBAL−H(7.8mL,0.0078mmol)を加える。混合物を1時間攪拌し、次いで、10mLのMeOHを加える。混合物を25mLのEtOAcおよび25mLの飽和酒石酸ナトリウム水溶液で希釈し、次いで、室温にて1時間攪拌する。相を分離し、水性相を50mLのEtOAcで1回抽出する。有機相を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)する。溶媒を蒸発して、粗残渣を得、精製することなく用いる。粗物質を25mLのDCMに溶解し、Et3Si(0.84mL,0.0052mmol)を加え、次いで、混合物を−78℃に冷却した後、BP3OEt2(0.71mL,0.0061mmol)を滴下する。30分後、Et3Si(0.84mL)およびBF3OEt2(0.71mL)を加え、混合物を−78℃にて2時間攪拌する。次いで、反応物を飽和水性NaHCO3(10mL)で処理して反応を停止し、DCM(2x20mL)で抽出する。有機相を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)する。溶媒を蒸発して粗残渣を得、13%EtOAc/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにて精製して、化合物ccvi(87%)を得る。C17H29NO4 MW=311,42 MS:m/z(M++1)=312.6
【化583】
【0403】
中間体実施例195−化合物ccvii
化合物ccvi(0.5g,0.0016mmol)を8mLのEtOAc中の1N HCl(無水EtOAcに無水HClを通気し、次いで、さらなるEtOAcで1Nに希釈することによって製造)に溶解する。混合物を室温にて6時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、得られる沈殿をEt2Oに溶解する。混合物を15分間攪拌した後、溶媒を減圧除去する。得られる白色固体をEt2Oで洗浄し、濾過によって化合物ccvii(0.27g,80%収率)を単離する。C12H21NO2 MW 211,15 MS:m/z(M++1)=212.6
【化584】
【0404】
中間体実施例196−化合物v
DCM(3.7mL)中の化合物ccxvi(0.230g,0.74mmol)の溶液にTFA(2.85mL)を加える。混合物を一夜攪拌し、次いで、溶媒を減圧除去して乾固し、残渣をEtOH(7.5mL)に溶解する。混合物を0℃にて冷却し、SOC12(0.22mL,2.96mmol)を滴下し、次いで、2時間還流する。EtOHを減圧除去し、残渣をDCM(10mL)に溶解する。得られる溶液を飽和NaHCO3水溶液(5mL)で2回洗浄する。相を分離し、有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、溶媒を減圧除去して、化合物v(80%)を油状物で得る。C10H17NO2 M.W.:183.25 MS:m/z(M++1)=184.2
【0405】
中間体実施例197−化合物cd
1−ベンジルイミダゾール(6g,37.9mmol)をEt2O(180mL)に加える。得られる溶液を−60℃まで冷却し、n−BuLi(1.6M,24mL)で処理する。反応物を30分間攪拌し、次いで、混合物にCO2を15分間通気する。沈殿を濾過し、Et2Oで濯ぎ、次いで、H2Oに加える。この水溶液を5N HClでpH3まで酸性化する。凍結乾燥して、所望の生成物を白色固体で得る。
【化585】
【0406】
中間体実施例198−化合物cdi
化合物i(9.25g,27.9mmol)のDCM溶液(100mL)をDAST(9.2mL,69.8mmol)で0℃にて処理する。室温にて一夜攪拌後、氷で処理して反応を停止し、DCM(200mL)で抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)にて精製して、8.5g(86%)の所望のフッ素化中間体を得る。この中間体(4.5g,14.2mmol)の一部をEtOH(75mL)に溶解する。この溶液をPd(OH)2/C(2.98g,20%Pd含量,4.26mmol)を用いる標準的水素添加条件に付す。室温にて一夜攪拌した後、反応混合物をセライトで濾過する。濾液を減圧濃縮して、化合物cdi(2.5g,96%)を得る。
【化586】
【0407】
中間体実施例199−化合物cdii
cd(890mg,4.4mmol)の溶液にDCM(15mL)を加える。HOBT(595mg,4.4mmol)およびDCC(4.4mmol,1M DCM溶液)を加え、20分間攪拌する。この混合物にlxxix'(990mg,3.5mmol)のDCM溶液(15mL)を加える。得られる混合物を窒素下一夜攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機層を減圧濃縮して残渣を得、30%EtOAc/ヘキサンにて精製して、化合物cdii(666mg,41%)を得る。
【化587】
【0408】
中間体実施例200−化合物cdiii
標準的加水分解条件下、メチルアルコール(10mL)および1N NaOH(3eq)を用いて、化合物cdiiiを化合物cdiiから製造する。565mgの化合物cdiii(88%)を回収する。
【化588】
【0409】
中間体実施例201−化合物cdiv
化合物cdiii(1.24mmol)をDCM(5mL)に加える。DCC(1.6mmol,1M DCM)を加え、次いで、HOAT(1.6mmol)を加える。得られる混合物を20分間攪拌し、化合物cdi(1.6mmol)をTHF(8mL)に滴下する。反応物を一夜攪拌する。反応物を濾過し、EtOAcで濯ぐ。合わせた有機層を飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮する。30%EtOAc/ヘキサンで精製を行い、化合物cdiv(565mg,70%)を得る。
【化589】
【0410】
中間体実施例202−cdv
標準的加水分解条件下、エチルアルコール(10mL)および1N NaOH(3eq)を用いて、化合物cdivから化合物cdv(565mg,0.86mmol)を製造する。490mg(91%)の化合物cdvを回収する。
【化590】
【0411】
中間体実施例203−cdvi
化合物cdv(490mg,0.78mmol)をDCM(10mL)に加える。DCM溶液にPyBOP(520mg,1mmol)を加え、次いで、xiii(186mg,1mmol)のTHF溶液(10mL)を加える。反応混合物にDIEA(0.18mL,Immol)を加え、窒素下、一夜攪拌する。翌日、反応物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。100%EtOAcにて精製を行い、化合物cdvi(478mg,77%)を得る。
【化591】
【0412】
中間体実施例204−cdvii
MeOH(40mL)中のPd(OH)2/C(20%無水塩基,100mg)を用いて、化合物cdvi(478mg,0.6mmol)を水素添加する。反応混合物を水素下、一夜攪拌する。この時点で、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、化合物cdvii(417mg,98%)を得る。
【化592】
【0413】
中間体実施例205−cdx
化合物cxxv(Albany Molecular Research Inc.から購入,1.5g,5.2mmol)をDCM(15mL)に加える。この溶液にPyBOP(2.7g,5.2mmol)およびHOBT(700mg,5.2mmol)を加える。上記溶液に(−)−アルファ−(4−ピリジル)エチルアミン(640mg,5.2mmol)のTHF溶液(15mL)を加え、次いで、DIEA(0.93mL,5.2mmol)を加える。[(−)−alpha−(4−ピリジル)エチルアミンは、(−)−alpha−(4−ピリジル)エチルアミンの酒石酸塩(Aldrich)を1N NaOH(2eq)とともに1時間攪拌し、次いで、EtOAc(3x)で抽出して得る。70%収率]反応物を室温にて一夜攪拌する。反応混合物を飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。生成物を5%EtOH/EtOAcにて精製して、2g(99%)の中間体化合物cdxを得る。
【化593】
【0414】
中間体実施例206−cdviii
MeOH(50mL)中の10%Pd/C(500mg)を用いて、化合物cdx(2g,5.2mmol)を水素添加する。反応混合物水素下、一夜攪拌する。生成物をセライトで濾過し、濃縮して、化合物cdviii(1.3,g98%)を得る。
【化594】
【0415】
(薬理)
HCVプロテアーゼを阻害できることにとって有用である本明細書に記載する本発明化合物は、それゆえに、HCV複製を阻害するのにも有用である。
したがって、本発明は、抗HCVプロテアーゼ阻害量の化合物1をHCVプロテアーゼを含む組成物に接触させることを含むHCVプロテアーゼを阻害する方法に関する。
さらに別の本発明は、HCVを有効量の化合物1に接触させることを含むHCVの複製を阻害する方法に関する。
さらにまた別の本発明は、患者に医薬的有効量の化合物1を投与することを含むHCV感染に罹っている患者を治療する方法に関する。本明細書においてHCV感染の治療が意味するものは、患者の感染を本質的に治療し、感染の程度を阻止し、あるいは関連する生理的コンディションを改善するための、感染を予防または阻止するための予防的療法ならびに確立した急性または慢性HCV感染もしくはHCV感染に関連する生理的コンディションの治療を包含すると理解すべきである。「有効量」は、妥当な生物学的判断の範囲内において効果的であり、不都合な毒性、刺激、アレルギー応答などを伴うことなく、ヒトまたは他の哺乳動物の細胞に接触させて用いるのに適しており、HCV感染の治療において妥当な利点/リスク比に釣り合っており、したがって所望の治療効果を生み出す本発明化合物の量を意味する。
本明細書でもちいる生理的コンディションとは、抗HCV治療が保証される起こり得る臨床的状態の幾つか(すべてではない)を包含する。この分野における専門家であれば、抗HCV治療のいずれかを必要とする環境に対して十分に認識している。
【0416】
本発明化合物は単独で投与してもよいが、本発明の別の態様は、医薬組成物の形態において投与される本発明化合物を提供する。「医薬組成物」は、化合物1および投与様式の性質および投与剤形に応じた、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、乳剤安定剤、懸濁剤、等張剤、甘味料、風味剤、芳香剤、着色剤、抗バクテリア剤、抗菌剤、抗真菌剤、他の治療剤、滑沢剤、吸着遅延または促進剤および調合剤といったような医薬的に許容しうる担体、希釈剤、コーティング剤、アジュバント、賦形剤またはビヒクルを含むグループから選ばれる少なくとも1つの成分を含む組成物を意味する。該組成物は、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、水溶液剤または懸濁剤、注射液、エリキシル剤またはシロップ剤の剤形をとることができる。懸濁剤の例として、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントゴムまたはこれらの物質の混合物が挙げられる。微生物の活動を妨げるための抗菌剤および抗真菌剤の例として、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などが挙げられる。等張剤の例として、糖質、塩化ナトリウムなどが挙げられる。吸収を延長する吸着遅延剤の例として、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンが挙げられる。吸収を増進する吸着促進剤の例として、ジメチルスルホキシドおよび関連類縁体が挙げられる。担体、希釈剤、溶媒、ビヒクル、可溶化剤、乳化剤および乳剤安定剤の例として、水、クロロホルム、スクロース、エタノール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、安息香酸ベンジル、ポリオール、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、ジメチルホルムアミド、Tween(登録商標)60、Span(登録商標)80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンの脂肪酸エステル、植物油(綿実油、グラウンドナッツ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油など)およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルまたはこれらの物質の適当な混合物が挙げられる。賦形剤の例として、ラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸ジカルシウムが挙げられる。滑沢剤の例として、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクならびに高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。
【0417】
他の抗HCV薬などの他の治療薬を本発明化合物と組み合わせて用いてもよい。公知の抗HCV薬の例のいくつかとして、α−、β−またはγ−インターフェロンなどの免疫調節薬;ポリエチレングリコール付加(pegylated)誘導体化インターフェロンα化合物、リバビリンおよびアマンタジンなどの他の抗ウイルス薬;C型肝炎プロテアーゼの他のインヒビター;ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、内部リボソームエントリーなどのHCVライフサイクルにおける他の標的のインヒビター、またはVX−497などの広域スペクトル抗ウイルス化合物、細胞イノシンモノリン酸デヒドロゲナーゼのインヒビター,IMPDH,米国特許第5807876号に含まれる;またはその組み合わせが挙げられる。本発明化合物と組み合わせて用いる治療薬は、別時、同時または連続的に投与することができる。
化合物1以外の医薬組成物の構成要素の選択は、一般に、溶解度、投与の特定の様式および医薬的実施において挙行されるべき準備などの活性化合物の化学的特性にしたがって決定される。たとえば、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸ジカルシウムなどの賦形剤およびデンプン、アルギン酸および特定のケイ酸複合体などの崩壊剤ならびにステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤を錠剤の製造に用いることができる。
医薬組成物は、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、水溶液剤または懸濁剤、注射液、エリキシル剤またはシロップ剤などの種々組み合わせた剤形で提供することができる。
【0418】
「液体投与剤形」は、患者に投与されるべき活性化合物の投与が、たとえば、医薬的に許容しうる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤などの液体の形態であることを意味する。活性化合物に加えて、液体投与剤形は、溶媒、可溶化剤および乳化剤などの当業界で通例用いられる不活性希釈剤を含むことができる。
固体組成物は、ラクトースまたは乳頭ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いる軟および硬充填ゼラチンカプセルにおいて充填剤として用いることもできる。
水性懸濁剤を用いる場合、乳化剤または懸濁促進剤を含むことができる。
【0419】
乳剤医薬組成物の油相は、公知の様式で公知の成分から構成される。該相は、1つの乳化剤(emulgentとしても知られている)のみを含むが、少なくとも1つの乳化剤と脂肪もしくは油または脂肪および油の両方との混合物を含むのが望ましい。安定化剤として作用する親油性乳化剤とともに親水性乳化剤を含むのが好ましい。また、油および脂肪の両方を含むのが好ましい。安定化剤とともに、あるいは無しで、両乳化剤は、乳化ワックスを形成し、油および脂肪と一緒になって、クリーム製剤の油性分散相を形成する乳化軟膏基剤を形成する。
要すれば、クリーム基剤の水相が、たとえば、少なくとも30w/w%の多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン、1,3−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール(PEG400など)およびその混合物といったような2つまたはそれ以上の水酸基を含むアルコールなどを含んでもよい。局所用製剤は、要すれば、皮膚または他の患部領域への有効成分の吸収または浸透を増進する化合物を含んでもよい。
【0420】
製剤用の適当な油または脂肪の選択は、所望の美容特性を達成することに基く。したがって、クリーム剤は、好ましくは、チューブまたは他の容器から漏れないように適度の粘りをもち、べたつかず、色が着かず、洗浄可能な製品であるべきである。ミリスチン酸ジイソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2−エチルヘキシルまたはCrodamol CAPとして知られる分枝鎖エステルの混合物といったような直鎖または分子鎖のモノまたはジ塩基性アルキルエステルを用いることができる。これらは、要求される特性に応じて、単独または組み合わせて用いることができる。別法として、白色軟パラフィンおよび/または液体パラフィンもしくは他の鉱物油などの高融点脂質を用いることができる。
【0421】
実施において、本発明化合物/医薬組成物は、経口、吸入、直腸、経鼻、バッカル、舌下、膣、結腸、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外など)、大槽内および腹膜内などの局所または全身投与によって、ヒトまたは動物に適当な製剤で投与することができる。好ましい経路は、たとえばレシピエントのコンディションに応じて変化することが理解されるであろう。
【0422】
「医薬的に許容しうる投与剤形」は、本発明化合物の投与剤形を意味し、たとえば、錠剤、糖衣錠、散剤、エリキシル剤、シロップ剤、懸濁剤などの液体製剤、スプレー剤、吸入錠剤、ロゼンジ、乳剤、液剤、顆粒剤、カプセル剤および座剤ならびにリポソーム製剤などの注射用製剤が挙げられる。技術および製剤は、一般に、Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA,最新版に記載されている。
「経口投与に適した製剤」は、それぞれ予め決定された量の有効成分を含んでいるカプセル剤、カシェ剤または錠剤;水性または非水性液中の液剤または懸濁剤;または水中油型液体乳剤または油中水型液体乳剤などの別個の単位として提供される。有効成分は、ボーラス、舐剤またはペースト剤として提供されてもよい。
【0423】
錠剤は、必要に応じて1種またはそれ以上の付属成分とともに、打錠または成形によって製造される。打錠錠剤は、必要に応じて結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤または分散剤と混合した、粉末または顆粒などの自由流動体における有効成分を適当な機械で打錠することによって製造される。成形錠剤は、湿らせた粉末状化合物と不活性液体希釈剤の混合物を適当な機械で成形することによって製造される。錠剤は、必要に応じて、コーティングを行うか、または刻み目を入れることができ、有効成分の遅延または制御放出を提供するように製剤することができる。
直腸投与用固体組成物として、公知の方法にしたがって製剤され、少なくとも1種の本発明化合物を含んでいる座剤が挙げられる。
【0424】
要すれば、およびより有効な分配のために、化合物を、生体適合性、生体分解性ポリマーマトリックス(ポリ(d,l−ラクチド co−グリコリド)など)、リポソームおよびマイクロスフィアなどの遅延放出または標的化デリバリーシステムにおいてマイクロカプセル化することができ、2週間またはそれ以上の期間中化合物の持続的な遅延放出を提供する皮下または筋肉内デポと呼ばれる技術によって皮下または筋肉内に注入することができる。化合物は、たとえば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または使用直前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解することができる滅菌固体組成物の形体に滅菌剤を組み込むことによって滅菌する。
【0425】
「経鼻または吸入投与に適した製剤」は、経鼻または吸入によって患者に投与されるのに適した剤形である製剤を意味する。該製剤は、たとえば粒子径1〜500ミクロン(30ミクロン、35ミクロンなど、5ミクロンずつ増大する20〜500ミクロンの範囲の粒子径を含む)の粉末状の担体を含む。たとえば経鼻スプレーまたは点鼻液として投与するための、担体が液体である適当な製剤として、有効成分の水性または油性溶液が挙げられる。エアロゾル投与に適した製剤は、慣例の方法にしたがって製造することができ、他の治療薬とともにデリバリーすることができる。吸入療法は、計量用量吸入器によって容易に投与される。
【0426】
「経口投与に適した製剤」は、経口で患者に投与されるのに適した剤形である製剤を意味する。該製剤は、それぞれ予め決定された量の有効成分を含んでいるカプセル剤、カシェ剤または錠剤;水性または非水性液中の液剤または懸濁剤;または水中油型液体乳剤または油中水型液体乳剤などの別個の単位として提供される。有効成分は、ボーラス、舐剤またはペースト剤として提供されてもよい。
「非経口投与に適した製剤」は、非経口で患者に投与されるのに適した剤形である製剤を意味する。該製剤は、滅菌性であり、乳液、懸濁液、水性および非水性注射用液剤が挙げられ、懸濁補助剤および濃化剤ならびに抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および製剤を等張性にする溶質を含み、レシピエントの血液に適するように調節されたpHを有する。
【0427】
「直腸または膣投与に適した製剤」は、経直腸または経膣で患者に投与されるのに適した剤形である製剤を意味する。該製剤は、本発明化合物を、常温では固形であるが、体温では液体であり、したがって直腸または膣内で融けて有効成分を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは座剤ワックスなどの適当な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって製造することができる座剤の剤形であるのが好ましい。
【0428】
「全身投与に適した製剤」は、患者に全身投与されるのに適した剤形である製剤を意味する。該製剤は、経筋肉、静脈内、腹膜内および皮下などの注射によって投与されるのが好ましい。注射のために、本発明化合物を、液体製剤として、好ましくは、ハンクス液またはリンゲル液などの生理的適合性緩衝液剤として製剤する。さらに、本発明化合物を固体剤形で製剤し、使用直前に再溶解または懸濁してもよい。凍結乾燥形態も含まれる。また全身投与は、経粘膜または経皮手段によって行うことができ、あるいは本発明化合物を経口投与することもできる。経粘膜または経皮投与では、浸透されるべきバリヤーに対して適当な浸透剤を製剤に用いる。このような浸透剤は一般に当業界で公知であり、経粘膜投与用には、胆汁酸およびフシジン酸誘導体が挙げられる。さらに、界面活性剤を用いて浸透を促進することもできる。経粘膜投与は、経鼻スプレーまたは座剤などを用いてもよい。経口投与には、本発明化合物を、カプセル剤、錠剤およびトニックなどの慣例の経口投与剤形に製剤する。
【0429】
「局所投与に適した製剤」は、患者に局所投与されるのに適した剤形である製剤を意味する。該製剤は、一般に当業界で公知の局所軟膏、膏薬、散剤、スプレー剤および吸入剤、ゲル剤(水性またはアルコール基剤)、クリーム剤として、または経皮バリヤーを通して化合物を制御放出させるパッチとして適用するためのマトリックス基剤に配合して提供される。軟膏に製剤する場合、有効成分は、パラフィン系または水混和性軟膏基剤のいずれかとともに用いる。別法として、有効成分を水中油型クリーム基剤を用いてクリーム剤に製剤してもよい。眼における局所投与に適した製剤として、有効成分を適当な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁する点眼液が挙げられる。口腔における局所投与に適した製剤として、香味基剤、通常スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの基剤中に有効成分を含むロゼンジ;ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤中に有効成分を含む香錠;ならびに適当な液体担体中に有効成分を含む洗口剤が挙げられる。
【0430】
「固体投与剤形」は、本発明化合物の投与剤形が、たとえばカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、糖衣錠または顆粒剤などの固体剤形であることを意味する。このような固体剤形では、本発明化合物を、少なくとも1種の、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸ジカルシウムなどの不活性な通例の賦形剤(または担体)、または(a)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、(b)カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴムなどの結合剤、(c)グリセロールなどのヒューメクタント(保湿成分)、(d)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ケイ酸塩複合体および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、(e)パラフィンなどの溶液リターダ、(f)4級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、(g)セチルアルコールオヨビモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、(h)カオリンおよびベントナイトなどの吸着剤、(i)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、(j)不透明化剤、(k)緩衝剤、および遅延様式で腸管の特定の部分において本発明化合物を放出する作用剤と混合する。
【0431】
本発明組成物中の有効成分の実際の用量レベルは、患者にとって特定の組成物および投与方法に対する所望の治療的応答を得るのに効果的である有効成分の量が得られるように変化する。したがって、いずれかの特定の患者のための選ばれた用量レベルは、所望の治療効果、投与経路、所望の治療期間、疾患の病因および重篤度、患者のコンディション、体重、性別、食餌および年齢、各有効成分のタイプおよび効能、吸収率、代謝および/または排出ならびにその他の因子などの因子に応じて変化する。
【0432】
1回または分割投与にて患者に投与される本発明化合物の総1日用量は、たとえば、約0.001〜約100mg/体重kg/日、好ましくは0.01〜10mg/kg/日という量である。たとえば、成人では、用量は、一般に、吸入によって約0.01〜約10mg/体重kg/日、経口投与によって約0.01〜約100、好ましくは0.1〜70、より好ましくは0.5〜10mg/体重kg/日および静脈内投与によって約0.01〜約50、好ましくは0.01〜10mg/体重kg/日である。組成物中の有効成分のパーセンテージは、適当な用量が得られるような割合を構成すべきであるが、様々である。用量単位の組成物は、1日用量を作成するのに用いることができるように、その約数などのような量を含む。幾つかの単位用量剤形が、ほぼ同時に投与されるのは明らかである。用量は、所望の治療効果が得られるように、必要な頻度で投与される。より高用量あるいは低用量ですぐに応答する患者もおり、適切な維持用量が少なくてよい患者もいる。他の患者にとっては、各特定の患者の生理的要求にしたがって、1日当たり1〜4回の投与における長期治療を行うことが必要である。他の患者にとっては、1日当たり1回または2回用量以下を処方することが必要であることは言うまでもない。
【0433】
製剤は、製薬業界で公知の方法のいずれかによって、単位投与剤形で製造することができる。このような方法は、有効成分と、1種またはそれ以上の付属成分を含む担体を混合するステップを含む。一般に、製剤は、有効成分を、液体担体または微細に分割された固体担体もしくはその両方と均質に十分に混合し、次いで、要すれば、製品を形作ることによって製造される。
製剤は、密閉アンプルおよびエラストマーの栓をもつバイアルなどの単位用量または複数用量容器に入れた状態で提供され、用時に注射用水などの滅菌液担体の添加を必要とするのみである凍結乾燥状態で保管される。即時の注射溶液および懸濁液は、先に記載した滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から製造される。
本発明の範囲に属する化合物は、文献および以下に記載する試験にしたがって目覚しい薬理活性を示し、試験結果は、ヒトおよび他の哺乳動物において薬理活性と相互関係にあると考えられる。
【0434】
インビトロ酵素アッセイ方法
HCV NS3セリンプロテアーゼ
HCV NS3プロテアーゼドメインは、これまでに発現され、精製されている(Vertex,PCT公開公報 W098/17679;これは全体を参考文献として本発明に援用される)。色素生産性ペプチド基質であるEDVVAbuC−p−ニトロアニリドおよびNS3プロテアーゼに対するNS4A補因子フラグメント(-KKGSVVIVGRIVLSGK−)を、American Peptide Com (Ca)において注文合成した。HCV NS3プロテアーゼ活性を阻害する能力について、基質としてEDVVAbuC−p−ニトロアニリドを用いる分光測光法アッセイを用いて、本発明化合物を試験した。SpectraMax 250 リーダー (Molecular Devices,Sunnyvale,CA)を用い、96ウエルのマイクロ滴定プレートにて、動力学的能力についてアッセイを行った。30μMのNS4Aフラグメント、46mMのHepes、pH8.0、92mMのNaCl、18%グリセロール、5mMのDTTおよび7.5%のDMSOを含む緩衝液中、30℃にて、試験化合物の不在または存在下にて、精製HCV NS3プロテアーゼ(0.5μM)によるEDVVAbuC−p−ニトロアニリド(500μM)基質の切断を行った。405nmにおけるpNA(p−ニトロアニリン)の放出をモニターした。
【0435】
上記条件下、Vmax、KmおよびVmax/Kmなどの動力学的パラメーターの測定を行った。Ki値は、密接結合競合的阻害について、モリソンの方程式に対するデータの非線形最小二乗値によって、酵素および濃度を一定にして、速度vs[インヒビター]プロットから計算する[J. F. Morrison,Biochim. Biophys. Acta.,185,269-286 (1969)]。この方法には、プリズムプログラム(GraphPad Software,Inc.)を用いる。
【0436】
本明細書に開示するHCV セリンプロテアーゼインヒビターは、HCV感染にかかるリスクをもつ患者において予防的に、またはすでに感染している患者を治療するためのいずれかにおいて、抗HCV活性を直接示すか、または間接的に導き出す他の分子と組み合わせて用いることができる。用語「抗HCV活性」は、存在する場合に、完全にHCVビリオンの蓄積を阻害するか、またはこのような分子の不在下におけるHCVビリオン蓄積と比較して減少させる分子の能力および/またはHCV感染または病原に関連するコンディションまたは症状を軽減するかまたは寛解させる分子の能力を意味する。抗HCV活性をもつ分子として、HCV感染または複製における1つまたはそれ以上のステップを破壊する分子、ならびに宿主細胞における免疫調節および抗増殖作用を引き出す分子が挙げられる。抗HCV活性をもつ分子は、HCV誘導核酸またはタンパク質合成など(これらに限定されるものではない)のHCV特異的複製イベントを阻止することができる。抗HCV活性をもつ分子が作用できるHCV複製の段階として、細胞侵入(付着、貫通など);HCVゲノムの脱殻および放出;HCVゲノムの複製(ウイルスRNAゲノムのいずれかの複製;ウイルスメッセンジャーRNAの転写など);HCVタンパク質の翻訳;HCVタンパク質の翻訳後修飾(タンパク質分解的切断;グリコシル化など);ウイルスタンパク質の細胞内輸送;ビリオン成分の組み立て;およびウイルス粒子の放出(出芽など)が挙げられる。抗ウイルス活性をもつ分子のクラスとして、可溶性受容体デコイおよび抗受容体抗体;イオンチャネルブロッカー;キャプシドスタビライザーおよび融合タンパク質インヒビター;ウイルスポリメラーゼ、逆転写酵素、ヘリカーゼ、プライマーゼまたはインテグラーゼのインヒビター;アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびリボザイム;インターフェロンといったようなサイトカインならびにペプチドアゴニスト、ステロイドおよびレバミソールといったようなクラシック薬物などの免疫調節および免疫刺激剤;調節タンパク質のインヒビター;プロテアーゼインヒビター;組み立てタンパク質インヒビター;および抗ウイルス抗体および細胞毒性リンパ球が挙げられるが、これらに限定されるものではない。用語「抗HCV有効量」または「医薬的有効量」は、患者におけるHCV感染に関連するコンディションまたは症状または関連する病因を減少または寛解するのに有効な、またはインビトロもしくはインビボにてウイルスレベルを減少するのに有効な化合物または本明細書に開示する化合物の組み合わせの量を意味する。インビトロ適用には、以下に記載するレプリコンアッセイシステムが含まれ、このような量は、HCVレプリコンRNA蓄積および/またはそれに含まれる遺伝子によってコードされるタンパク質の蓄積を減少するのに有効である。
【0437】
本明細書に開示の組成物および併用療法における使用を企図される抗HCV活性をもつ化合物として、免疫刺激性サイトカインなどの免疫調節分子および種々の抗ウイルスヌクレオシドおよびヌクレオチドなどのHCV抗ウイルス活性をもつことが知られている他の化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0438】
本明細書に開示するHCVセリンプロテアーゼインヒビターと組み合わせにおける使用を企図される免疫調節分子として、インターフェロンα−2B(イントトロンA、Schering Plough);レバトロン(Schering Plough、インターフェロンα−2B+リバビリン);ポリエチレングリコール付加(pegylated)インターフェロンα(Reddy,K. R.ら Efficacy and safety of pegylated (40-kd) interferon alpha-2a compared with interferon alpha-2a in noncirrhotic patients with chronic hepatitis C. Hepatology 33,433-438 (2001));コンセンサスインターフェロン(Kao,J. H.,Chen,P. J.,Lai,M. Y. & Chen,D. S. Efficacy of consensus interferon in the treatment of chronic hepatitis C. J. Gastroenterol. Hepatol. 15,1418-1423 (2000));インターフェロンα−2A(ロフェロンA;Roche);リンパ芽球腫または“天然”インターフェロン;インターフェロンτ(Clayette,P.ら IFN-tau,a new interferon type I with antiretroviral activity. Pathol. Biol. (Paris) 47,553-559 (1999));インターロイキン2(Davis,G. L.,Nelson,D. R. & Reyes,G. R. Future options for the management of hepatitis C. Seminars in Liver Disease 19,103-112 (1999));インターロイキン6(Davis,G. L.,Nelson,D. R. & Reyes,G. R. Future options for the management of hepatitis C. Seminars in Liver Disease 19,103-112 (1999));インターロイキン12(Davis,G. L.,Nelson,D. R. & Reyes,G. R. Future options for the management of hepatitis C. Seminars in Liver Disease 19,103-112 (1999));リバビリン;および1型ヘルパーT細胞応答の発達を増強する化合物(Davis,G. L.,Nelson,D. R. & Reyes, G. R. Future options for the management of hepatitis C. Seminars in Liver Disease 19,103-112 (1999))が挙げられるが、これらに限定されるものではない。インターフェロンは、抗ウイルス活性を直接発揮すること、および/または感染に対する免疫応答を変化させることによって、ウイルス感染を寛解する。インターフェロンの抗ウイルス効果は、しばしば、ウイルス貫通または脱殻の阻害、ウイルスRNAの合成、ウイルスタンパク質の翻訳および/またはウイルス組み立ておよび放出を通して媒介される。
【0439】
細胞におけるインターフェロンの合成を刺激する化合物(Tazulakhova,E. B.,Parshina,O. V.,Gusev,T. S. & Ershov,F. I. Russian Experience in Screening,Analysis,and Clinical Application of Novel Interferon Induces. J. Interferon Cytokine Res. 21,65-73))として、単独またはトブラマイシンと組み合わせた二本鎖RNAおよびイミクイモド(Imiquimod)(3M Pharmaceuticals) (Sauder,D. N. Immunomodulatory and pharmacologic properties of imiquimod. J. Am. Acad. Dermatol. 43,S6-11 (2000))が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0440】
非免疫調節メカニズムによるHCV抗ウイルス活性をもつことがわかっているか、またはもつかもしれない他の化合物として、リバビリン(ICN Pharmaceuticals);イノシン5'−モノリン酸デヒドロゲナーゼインヒビター(VX-497,being developed by Vertex Pharmaceuticals);アマンタジンおよびリマンタジン(Younossi,A. M. and Perillo,R. P. The roles of amantadine,rimantadine,ursodeoxycholic acid,NSAIDs,alone or in combination with alpha interferons,in the treatment of chronic hepatitis C. Seminars in Liver Disease 19,95-102 (1999));LY217896(U. S.特許 4,835,168) (Colacino,J. M.ら Evaluation of the anti-influenza virus activities of 1,3,4-thiadiazol-2-ylcyanamide (LY217896) and its sodium salt. Antimicrobial
Agents & Chemotherapy 34,2156-2163 (1990));および9−ヒドロキシイミノ−6−メトキシ−1,4a−ジメチル−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−1−カルボン酸メチルエステル;6−メトキシ−1,4a−ジメチル−9−(4−メチル−ピペラジン−1−イルイミノ)−1,2,3,4,4a,9,10,10a−オクタヒドロ−フェナントレン−1−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩;1−(2−クロロ−フェニル)−3−(2,2−ジフェニル−エチル)ウレア(U. S. 特許 6,127,422)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0441】
先の分子についての製剤、用量および投与経路は、以下に引用する文献に記載されているか、または、たとえば、F. G. Hayden,in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,Ninth Edition,Hardmanら,Eds.,McGraw-Hill,New York (1996),Chapter 50,pp. 1191-1223(これらは全体を参考文献として本発明に援用される)に開示されているように当業界において公知である。別法として、HCV抗ウイルス活性をもつ化合物がいったん同定されると、当業者に公知である技術を用いて、その化合物の医薬的有効量を決定することができる。たとえば、Benetら,in Goodman & Gilman's The Phannacological Basis of Therapeutics,Ninth Edition,Hardmanら,Eds.,McGraw-Hill,New York (1996),Chapter 1,pp. 3-27(これらは全体を参考文献として本発明に援用される)を参照。したがって、このような化合物の適当な製剤、用量範囲および投与処方は、ルーチン的方法によって容易に決定することができる。
【0442】
本発明の併用医薬は、1つの細胞もしくは複数の細胞、またはヒトの患者に、同時または連続的に投与される別個の医薬的に許容しうる製剤において、あるいは1種以上の治療薬を含む製剤、または単剤または多剤製剤の取り合わせのいずれかにおいて提供される。しかし、投与されると、これらの併用薬剤は、抗HCV有効量の成分を形成する。
【0443】
現在、多数の他の本発明方法に用いることができる免疫調節剤および免疫刺激剤が利用可能であり、AA−2G;アダマンチルアミド;ジペプチド;アデノシンデアミナーゼ,Enzon;アジュバント,Alliance;アジュバント,Ribi;アジュバント,Vaxcel;アジュバックス(Adjuvax);アジェラスフィン(agelasphin)−11;エイズ療法,Chiron;アルガル・グルカン,SRI;アルガムリン,Anutech;アンギンリク(Anginlyc);抗細胞因子,Yeda;アンチコート;アンチガストリン−17イムノゲン,Ap;抗原デリバリーシステム,Vac;抗原製剤,IDBC;抗GnRHイムノゲン,Aphton;アンチヘルピン(Antiherpin);アルビドール(Arbidol);アザロール(azarole);Bay−q−8939;Bay−r−1005;BCH−1393;ベタフェクチン;ビオスティム(Biostim);BL−001;BL−009;ブロンコスタット;カンタスティム(Cantastim);CDRI−84−246;セフォジザイム(cefodizime);ケモカインインヒビター,ICOS;CMVペプチド,City of Hope;CN−5888;サイトカイン放出剤,St;DHEAS,Paradigm;DISC TA−HSV;J07B;I01A;I01Z;ジチオカルブ(ditiocarb)ナトリウム;ECA−10−142;ELS−1;エンドトキシン,Novartis;FCE−20696;CE−24089;FCE−24578;FLt−3リガンド,Immunex;FR−900483;FR−900494;FR−901235;FTS−Zn;Gタンパク質,Cadus;グルダプチン(gludapcin);グルタウリン(glutaurine);グリコホスホペプチカル(glycophosphopeptical);GM−2;GM−53;GMDP;成長因子ワクチン,EntreM;H−BIG,NABI;H−CIG,NABI;HAB−439;ヘリコバクターピロリワクチン;ヘルペス特異的免疫因子;HIV療法,United Biomed;HyperGAM+CF;イムマックス(ImmuMax);Immun BCG;免疫療法,Connective;免疫調節剤,Evans;免疫調節剤,Novacell;imreg−1;imreg−2;インドムン(Indomune);イノシン・プラノベックス(inosine pranobex);インターフェロン,Dong-A (α2);インターフェロン,Genentech (γ);インターフェロン,Novartis (α);インターロイキン−12,Genetics Ins;インターロイキン−15,Immunex;インターロイキン−16,Research Cor;ISCAR−1;J005x;L−644257;リコマラスミン酸(licomarasminic acid);LipoTher;LK−409;LK−410;LP−2307;LT (R1926);LW−50020;MAF,塩野義;MDP誘導体,Merck;met-エンケファリン,TNI;メチルフリルブチロラクトン;MIMP;ミリモスティム(mirimostim);混合細菌ワクチン,Tem;MM−1;モニリアスタット(moniliastat);MPLA,Ribi;MS−705;ムラブチド(murabutide);ムラブチド,Vacsyn;ムラミルジペプチド誘導体;ムラミルペプチド誘導体ミエロピド;−563;NACOS−6;NH−765;NISV,Proteus;NPT−16416;NT−002;PA−485;PEFA−814;ペプチド,Scios;ペプチドグリカン,Pliva;ペルソン(Perthon),Advanced Plant;PGM誘導体,Pliva;ファーマコプロジェクト(Pharmaprojects)No.1099;No.1426;No.1549;No.1585;No.1607;No.1710;No.1779;No.2002;No.2060;No.2795;No.3088;No.3111;No.3345;No.3467;No.3668;No.3998;No.3999;No.4089;No.4188;No.4451;No.4500;No.4689;No.4833;No.494;No.5217;No.530;ピドチモド(pidotimod);ピメラウチド(pimelautide);ピナフィド(pinafide);PMD−589;ポドフィロトキシン(podophyllotoxin),Conpharm;POL−509;ポリ−ICLC;ポリ−ICLC,ヤマサ醤油;ポリA−ポリU;ポリサッカライドA;プロテインA,Berlox Bioscience;PS34WO;シュードモナスMAbs,帝人;ソーマグロビン(Psomaglobin);PTL−78419;ピレキソール(Pyrexol);ピリフェロン(pyriferone);レトロゲン(Retrogen);レトロペップ(Retropep);RG−003;ライノスタット(Rhinostat);リファマキシル(rifamaxil);RM−06;ロリン(Rollin);ロムルチド(romurtide);RU−40555;RU−41821;風疹抗体,ResCo;S−27609;SB−73;SDZ−280−636;SDZ−MRL−953;SK&F−107647;SL04;SL05;SM−4333;ソルテイン(Solutein);SRI−62−834;SRL−172;ST−570;ST−789;スタファージ(staphage)溶解液;スティムロン(Stimulon);サプレシン(suppressin);T−150R1;T−LCEF;タビローチド(tabilautide);テムルチド(temurtide);セラダイム(Theradigm)−HBV;セラダイム−HPV;セラダイム−HSV;THF,Pharm & Upjohn;THF,Yeda;サイマルファシン(thymalfasin);胸腺ホルモンフラクション;サイモカルチン(thymocartin);サイモリンホトロピン(thymolymphotropin);サイモペンチン(thymopentin);サイモペンチン類縁体;サイモペンチン,Peptech;thymosin fraction 5,Alpha;thymostimulin;thymotrinan;TMD-232;TO-115;転移因子,Viragen;タフツシン(tuftsin),Selavo;ユベニメックス(ubenimex);アルサスタット(Ulsastat);ANGG−;CD−4+;Collag+;COLSF+;COM+;DA−A+;GAST−;GF−TH+;GP−120−;IF+;IF−A+;IF−A−2+;IF−B+;IF−G+;IF−G−1B+;IL−2+;iL−12+;IL−15+;IM+;LHRH−;LIPCOR+L LYM−B+;LYM−NK+;LYM−T+;OPI+;PEP+;PHG−MA+;RNA−SYN−;SY−CW-;TH−A−1+;TH−5+;TNF+;UNが挙げられる。
【0444】
代表的な本発明に有用なヌクレオシドおよびヌクレオチド化合物として、(+)−cis−5−フルオロ−1−[2−(ヒドロキシ−メチル)−[1,3−オキサチオラン−5−イル]シトシン;(−)−2'−デオキシ−3'−チオシチジン−5'−トリホスフェート(3TC);(−)−cis−5−フルオロ−1−[2−(ヒドロキシ−メチル)−[1,3−オキサチオラン−5−イル]シトシン(FTC);(−)2',3',[(−)−SddC];1−(2'−デオキシ−2'−フルオロ−ベータ−D−アラビノフラノシル)−5−ヨードシトシン(FIAC);1−(2'−デオキシ−2'−フルオロ−ベータ−D−アラビノフラノシル)−5−ヨードシトシン・トリホスフェート;1−(2'−デオキシ−2'−フルオロ−ベータ−D−アラビノフラノシル)−5−メチルウラシル(FMAU);1−ベータ−D−リボフラノシル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;2',3'−ジデオキシ−3'−フルオロ−5−メチル−デキソシチジン;2',3'−ジデオキシ−3'−クロロ−5−メチル−デキソシチジン(ClddMeCyt);2',3'−ジデオキシ−3'−アミノ−5−メチル−デキソシチジン;2',3'−ジデオキシ−3'−フルオロ−5−メチル−シチジン(FddMeCyt);2',3'−ジデオキシ−3'−クロロ−5−メチル−シチジン(ClddMeCyt);2',3'−ジデオキシ−3'−アミノ−5−メチル−シチジン(AddMeCyt);2',3'−ジデオキシ−3'−フルオロチミジン(FddThd);2',3'−ジデオキシ−ベータ−L−5−フルオロシチジン(ベータ−L−FddC);2',3'−ジデオキシ−ベータ−L−5−チアシチジン;2',3'−ジデオキシ−ベータ−L−5−シチジン(ベータ−L−ddC);9−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロポキシメチル)グアニン;2'−デオキシ−3'−チア−5−フルオロシトシン;3'−アミノ−5−メチル−デキソシチジン(AddMeCyt);2−アミノ−1,9−[(2−ヒドロキシメチル−1−(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル]−6H−プリン−6−オン(ガンシクロビル);2−[2−(2−アミノ−9H−プリン−9y)エチル]−1,3−プロパンジル・ジアセテート;2−アミノ−1,9−ジヒドロ−9−[(2−ヒドロキシ−エトキシ)メチル]6H−プリン−6−オン(アシクロビル);9−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−ブト−1−イル)グアニン(ペンシクロビル);9−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−ブト−1−イル)−6−デオキシ−グアニン・ジアセテート(ファムシクロビル);3'−アジド−3'−デオキシチミジン(AZT);3'−クロロ−5−メチル−デキソシチジン(ClddMeCyt);9−(2−ホスホニル−メトキシエチル)−2',6'−ジアミノプリン−2',3'−ジデオキシリボシド;9−(2−ホスホニルメトキシエチル)アデニン(PMEA);アシクロビル・トリホスフェート;D−カルボサイクリック−2'−デオキシグアノシン(CdG);ジデオキシ−シチジン;ジデオキシ−シトシン;ジデオキシ−グアニン(ddG);ジデオキシ−イノシン(ddI);E−5−(2−ブロモビニル)−2'−デオキシウリジン トリホスフェート;フルオロ−アラビノフラノシル−ヨードウラシル;1−(2'−デオキシ−2'−フルオロ−l−ベータ−D−アラビノフラノシル)−5−ヨード−ウラシル(FlAU);スタブジン;9−ベータ−D−アラビノフラノシル−9H−プリン−6−アミン・一水和物;9−ベータ−D−アラビノフラノシル−9H−プリン−6−アミン−5'−モノホスフェート・一水和物(Ara−AMP);2−デオキシ−3'−チア−5−フルオロシチジン;2',3'−ジデオキシ−グアニン;および2',3'−ジデオキシ−グアノシンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0445】
本発明に有用なヌクレオシドおよびヌクレオチドの製造のための合成方法は、Acta Biochim. Pol.,43,25-36(1996);Swed. Nucleosides Nucleotides 15,361-378(1996);Synthesis 12,1465-1479(1995);Carbohyd. Chem. 27,242-276(1995);Chem. Nucleosides Nucleotides 3,421-535(1994);Ann. Reports in Med. Chem., Academic Press;およびExp. Opin. Invest. Drugs 4,95−115(1995)に開示されているように、当業界で公知である。
【0446】
上記引用文献に記載された化学反応は、一般に、本発明化合物の製造に対して、それらの最も広い適用に関して開示されている。反応は、本明細書に開示された化合物の範囲内に含まれる各化合物に対しては、記載されたように適用可能でないこともある。このような事態が生じる化合物は、当業者には容易に見分けられる。そのような場合すべて、たとえば、妨害基の適当な保護、別の慣例の試薬への交換、反応条件のルーチン的変更などの当業者に公知の慣例の変更を加えることによって反応を首尾よく行うことができるか、あるいは、本明細書に開示もしくはその他の慣例の他の反応を本発明の対応する化合物の製造に適用するかのいずれかである。すべての予備的方法において、すべての出発物質は公知であるか、または公知の出発物質から容易に製造できる。
【0447】
一般に、抗ウイルス薬として、ヌクレオシド類縁体が用いられるが、ヌクレオチド(リン酸ヌクレオシド)は、その細胞膜を通る輸送を促進するために、ヌクレオシドに変換しなければならないことがある。細胞に入ることが可能な化学的に修飾されたヌクレオチドの例は、S−1−3−ヒドロキシ−2−ホスホニルメトキシプロピル・シトシン(HPMPC,Gilead Sciences)である。酸である本発明のヌクレオシドおよびヌクレオチド化合物は、塩を形成することができる。例として、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属あるいは有機塩基または塩基性4級アンモニウム塩との塩が挙げられる。
【0448】
本発明の併用療法に有用な免疫調節剤および免疫刺激剤は、当業界の慣例よりも低用量で投与することができる。たとえば、インターフェロンαは、代表的には、週3回約1×106ユニット/ヒト〜週3回約10×106ユニット/ヒトの量でHCV感染の治療のためにヒトに投与される(Simonら,Hepatology 25: 445-448(1997))。本発明の方法および化合物において、この用量は、週3回約0.1×106ユニット/ヒト〜週3回約7.5×106ユニット/ヒト;より好ましくは、週3回約0.5×106ユニット/ヒト〜週3回約5×106ユニット/ヒト;最も好ましくは、週3回約1×106ユニット/ヒト〜週3回約3×106ユニット/ヒトの範囲である。本発明のHCVセリンプロテアーゼインヒビターの存在下における免疫調節剤および免疫刺激剤のC型肝炎ウイルス抗ウイルス有効性の増大により、これらの免疫調節剤および免疫刺激剤の量を減らして、本明細書に開示の方法および組成物に用いることができる。同様に、免疫調節剤および免疫刺激剤の存在下における本発明のHCVセリンプロテアーゼインヒビターのC型肝炎ウイルス抗ウイルス有効性の増大により、これらのHCVセリンプロテアーゼインヒビターの量を減らして、本明細書に開示の方法および組成物に用いることができる。このような量の減少は、治療を受けている感染した患者におけるC型肝炎ウイルス力価のルーチンモニタリングによって決定することができる。これは、たとえば、スロット−ブロット、ドット−ブロットまたはRT−PCR技術による患者の血清のHCV RNAのモニタリングによって、またはHCV表面または他の抗原の測定によって行うことができる。同様に、本明細書に開示のHCVセリンプロテアーゼインヒビターおよびたとえば、ヌクレオシドおよび/またはヌクレオチド抗ウイルス薬などの抗HCV活性をもつ他の化合物を用いる併用療法中に、患者をモニタリングして、併用使用時の各化合物の最低用量を決定することができる。
【0449】
本明細書に開示の併用療法において、ヌクレオシドまたはヌクレオチド抗ウイルス化合物またはその混合物は、約0.1mg/ヒト/日〜約500mg/ヒト/日;好ましくは、約10mg/ヒト/日〜約300mg/ヒト/日;さらに好ましくは、約25mg/ヒト/日〜約200mg/ヒト/日;さらにより好ましくは、約50mg/ヒト/日〜約150mg/ヒト/日;および最も好ましくは、約1mg/ヒト/日〜約50mg/ヒト/日の量でヒトに投与することができる。
【0450】
化合物の用量は、1回用量または釣り合った複数回のサブ用量にて患者に投与することができる。後者の場合、用量単位組成物は、このような量のその約数を含んで、1日用量を作成することができる。薬物を処方されるヒトにとって望ましい場合、毎日の複数回用量が、合計1日用量を増やすこともできる。
【0451】
本発明化合物および/または組成物によるHCV感染患者を治療するための養生法は、年齢、体重、性別、食餌および患者の医学的コンディション、感染の重篤度、投与経路、使用した特定の化合物の活性、効力、薬物動態および毒物学フロフィールなどの薬理学的考慮、ならびにドラッグデリバリーシステムを利用するかどうかなどの種々の因子にしたがって選ばれる。本明細書に開示の併用薬の投与は、一般に、ウイルス力価が、感染がコントロールされたかまたは根絶されたことを示す許容しうるレベルに達するまで、数週間から数ヶ月もしくは数年の期間にわたって継続されるべきである。スロット−ブロット、ドット−ブロットまたはRT−PCR技術による患者の血清における肝炎ウイルスRNAの測定によって、または血清中の表面抗原などのC型肝炎ウイルス抗原の測定によって、本明細書に開示の併用薬による治療を受ける患者をルーチン的にモニターして、療法の効能を決定することができる。これらの方法によって得られたデータの継続的分析から、併用薬中の各成分の最適量が投与されることになり、また治療の継続期間を決定することもできるので、療法中の治療養生法の変更が可能になる。このように、治療養生法/投与計画は、一緒になって十分な抗C型肝炎ウイルス効果を示す、組み合わせて用いる抗ウイルス化合物のそれぞれの最低量が投与されるように、およびこのような抗ウイルス化合物の併用投与が感染を首尾よく治療するのに必要な長さだけ継続されるように、治療の過程を通じて合理的に変更することができる。
【0452】
本発明は、患者におけるHCV感染を治療または予防するための抗HCV活性をもつ前述の化合物および類似のタイプの化合物との種々の組み合わせにおける本明細書に開示するHCVセリンプロテアーゼインヒビターの使用を包含する。たとえば、1種またはそれ以上の抗HCV活性をもつインターフェロンまたはインターフェロン誘導体;もしくは1種またはそれ以上の抗HCV活性をもつ非インターフェロン化合物;または1種またはそれ以上の抗HCV活性をもつインターフェロンまたはインターフェロン誘導体;および1種またはそれ以上の抗HCV活性をもつ非インターフェロン化合物と組み合わせて、1種またはそれ以上のHCVセリンプロテアーゼインヒビターを用いることができる。ヒト患者におけるHCV感染を治療または予防するために併用して用いる場合、本明細書に開示したHCVセリンプロテアーゼインヒビターおよび抗HCV活性をもつ先述の化合物のいずれもが、医薬的または抗HCV的有効量にて提供することができる。その相加的および相乗的効果により、上述の併用薬として用いる場合、各成分を準臨床的医薬的または抗HCV的有効量、すなわち、もし単独で用いるならば、HCVビリオンの蓄積を完全に阻止するかまたは減少させること、および/または患者におけるHCV感染に関連するコンディションもしくは症状または病因を減少または寛解させることにおいて、医薬的有効量で用いた場合のHCVセリンプロテアーゼインヒビターおよび抗HCV活性をもつ化合物と比較して、低下した医薬的有効性しか提供しない量で提供することもできる。さらに、本発明は、をHCV感染の治療または予防するためのHCVセリンプロテアーゼインヒビターおよび上述の抗HCV活性をもつ化合物の組み合わせの使用を包含し、ここで、1種またはそれ以上のこれらのインヒビターまたは化合物は医薬的有効量で存在し、およびその相加的および相乗的効果により一方または両方が準臨床的医薬的有効量または抗HCV的有効量で存在する。本明細書で用いる用語「相加的効果」は、2種(またはそれ以上)の医薬的活性薬の組み合わせた効果が、各作用薬単独で得られる効果の総和に等しいことを意味する。相乗的効果とは、2種(またはそれ以上)の医薬的活性薬の組み合わせた効果が、各作用薬単独で得られる効果の総和よりも大きいことを意味する。
【0453】
実施例42
C型肝炎ウイルス(HCV)感染に対する現在の標準的療法は、免疫調節剤αインターフェロンを用いる治療である(Chronic Hepatitis C: Current Disease Management, U. S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health, 1999)。この療法は、長期インターフェロン療法の後でさえも無応答または再発のいずれかを示す大部分のHCV患者にとって効果がない。さらに、インターフェロン療法に関連する重篤な副作用がある。
【0454】
HCV感染患者を治療するための新たな、より効果的な抗ウイルス薬に対する緊急の必要性を考慮して、本発明者らは、HCVのセリンプロテアーゼ(HCVウイルスタンパク質NS3およびNS4Aの複合体)を阻害する一連の化合物を開発した。これらの化合物は、単独で、互いに一緒にして、およびHCV感染を治療または予防するための他のクラスの化合物と組み合わせて用いることができる。本実施例は、2つの化合物がHCV RNA蓄積を減少するために協力して作用するかどうかを決定するためのHCVサブゲノムRNAレプリコンアッセイ(レプリコンアッセイ)において、3つの代表的HCVセリンプロテアーゼインヒビター、すなわち、化合物CU、化合物EPおよび化合物ECを、単独で、または一群のインターフェロン(インターフェロンα−2B(Schering Plough)、インターフェロンα−2A(PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ)、インターフェロンβ(Research Diagnostics Inc, Flanders, NJ)およびヒツジインターフェロンτ(Research Diagnostics Inc, Flanders, NJ))の個々のメンバーと組み合わせて用いた実験を記載する。レプリコンアッセイは、薬物処置の2日後に、無処置細胞中のレプリコンRNAの量に相関する、レプリコン細胞に残っているHCVサブゲノムRNA(レプリコンRNA)の量を測定する(Lohmannら Science 285: 110-113 (1999))。このアッセイでは、HCV抗ウイルス薬としての化合物の効力は、レプリコンRNA蓄積の阻害のレベルに正比例する。
一緒に用いる場合に、それらが相加的または相乗的抗HCV活性を示すかどうかを決定するために、インビトロレプリコンアッセイにおいて、2つの薬剤を組み合わせて試験する。たとえばインターフェロンα−2B(イントロンA;Schering Plough)などの免疫調節剤とたとえば化合物CUなどのHCVセリンプロテアーゼインヒビターの組み合わせ効果を評価するために、インビトロHCV感染の代理モデルとしてレプリコンアッセイを利用する。以下に示すように、レプリコンアッセイにおけるHCV RNAレベルを減少させる能力を分析するための正確な数学的決定を用いて測定した結果から、これらの2つのタイプの薬剤の明らかな相乗的抗HCV効果があることが証明される。
【0455】
レプリコンアッセイ
自己複製HCVサブゲノムRNA(レプリコン)を含む細胞系を用いるレプリコンアッセイが、Lohmannら Science 285: 110-113 (1999)に記載されている。本明細書に記載した実験に用いたレプリコンの配列に対するGenbank受託番号は、この参考文献にAJ242654として記載されている。この文献は、レプリコンcDNAからのRNAのインビトロ転写、Huh7細胞へのレプリコンRNAの電気穿孔によるトランスフェクションおよび抗生物質G418を用いるレプリコンRNAを含む細胞の選択のための方法を開示している。Huh7細胞は、Fox Chase Cancer Research Center (Philadelphia)のDr. William Masonから入手した肝臓ガン細胞系である。これらの細胞は、Fox Chaseから公的に入手可能であり、科学文献に広範に記載されている(Nakabayashiら Cancer Res. 42: 3858-3863 (1982))。本明細書に記載した実験では、インビトロ転写されたレプリコンRNA調製品からすべてのテンプレートDNAを除去した後、DNアーゼでの多重処理によって、このRNAをHuh7細胞に電気穿孔する。
【0456】
以下に詳述するとおりレプリコンアッセイを行う。簡単にいうと、レプリコン細胞を10000細胞/ウエルの密度で96ウエルのトレイに置き、37℃でインキュベートする。10%ウシ胎児血清、グルタミン、非必須アミノ酸および抗生物質G418(0.25mg/ml)を補足したDMEM(ダルベッコの最小必須培地)で細胞をインキュベートする。一夜インキュベートした後、2%ウシ胎児血清および種々の濃度の化合物CUなどのセリンプロテアーゼインヒビターおよび/またはインターフェロンα−2B(イントロンA;Schering Plough)などのインターフェロンを含むDMEMと培地を交換する。6〜8通りの異なる濃度で各化合物を試験する。濃度範囲の1つの極値に対して、処置の2日後におけるレプリコンRNA蓄積のほとんど完全な阻害をもたらす高濃度の化合物を選択する。これらの出発濃度から、レプリコンアッセイにおいて試験される濃度範囲が、化合物が非常に有効である濃度ならびに有意な効果がない濃度を含むように一連の希釈を行う。いずれのインターフェロンも加えることなく、および6〜8種類の異なるインターフェロン用量を加えて、各HCVセリンプロテアーゼインヒビター濃度を試験する。同様に、いずれのHCVセリンプロテアーゼインヒビターも加えることなくインターフェロンを試験する。化合物のインキュベーションの48時間後、プレートから培地を除去し、RNeasy−96キット(Qiagen Inc.,Valencia, CA)を用いて、全部の細胞RNAを細胞から抽出する。次いで、定量的RT−PCRまたはTaqMan(登録商標)(Applied Biosystems, Foster City CA)によって、このRNAを分析する。TaqMan(登録商標)RT−PCRの標的は、レプリコンRNA中のネオマイシン耐性遺伝子である。各薬剤処置サンプルの複製物が5個および無処置サンプルの複製物が16個あるようにプレートを配列する。このことは、定量的RT−PCRデータにおける統計的信頼度をより高める。
【0457】
レプリコンアッセイデータの分析から、有望な抗HCVウイルス薬の効力の評価において有用な2つの値が得られる。試験した各化合物濃度において、無処置細胞におけるレプリコンRNAの量と比較して、2日間の処置中に化合物によって引き起こされたレプリコンRNA蓄積における阻害レベルを決定する。これを阻害パーセントとして記録する。濃度範囲における細胞の処置によって生じた一連のデータポイントが得られると、IC50値、すなわち、HCVレプリコンRNA蓄積が化合物によって50%減じられる化合物の濃度がもたらされる。レプリコンアッセイにおけるHCVセリンプロテアーゼインヒビターの繰り返し試験を通して、IC50が約20%の変動係数パーセント(CV%またはIC50/平均IC50における標準偏差×100%)をもつことが決定される。IC50は、HCV抗ウイルス薬としてのその効力に基いて、本アッセイにおいて試験した個々の化合物を順位付けるのに用いる値である。単純なIC50決定は、組み合わせて用いた化合物の有用性を評価するには不適切である。異なるインターフェロンおよびセリンプロテアーゼインヒビターすべての組み合わせを用いて生じたデータアレイの最も有効な分析は、併用治療がアゴニスト的、相加的または相乗的であるかどうかを決定するように設計される以下に記載する数学的方法を用いるTABLE7に示すような阻害パーセントの評価を必要とする。
レプリコンアッセイの詳細を以下に示す。
【0458】
TaqMan (登録商標)RT−PCRを用いるHCVレプリコンアッセイにおける HCV レプリコンRNAの定量的分析のための方法
レプリコンアッセイを用いて、Huh7細胞系における有望なHCV抗ウイルス化合物のHCVサブゲノムRNAレプリコン分子の蓄積を阻害する能力を測定する(Lohmannら Replication of Subgenomic Hepatitis C Virus RNAs in a Hepatoma Cell Line. Science 285,110-113 (1999))。本アッセイは、3つの操作上の構成部分を含む:(1)レプリコン細胞の維持、アッセイプレートの設置および化合物の適用;(2)レプリコン細胞からの全部の細胞RNAの抽出;および(3)各サンプル中のレプリコンRNAの量を測定するための即時RT−PCR(TaqMan(登録商標))。レプリコンアッセイは、行うのに少なくとも4日間を必要とする;しかし、プロセスは中断することができ、ステップ間のサンプルは凍結することができる。各アッセイ構成部分を以下に記載する。
【0459】
1.レプリコン細胞の維持、アッセイプレートの設置および化合物の適用
1.1. レプリコン細胞系の維持
Lohmannら(Replication of Subgenomic Hepatitis C Virus RNAs in a Hepatoma Cell Line. Science 285,110-113 (1999))の記載にしたがって、レプリコンアッセイに用いる細胞系を作成する。レプリコン細胞を入れた150cm2の細胞培養フラスコ(Costar)を37℃、5%CO2下にてインキュベートし、集密になった後、細胞を1:10v/vに希釈して、新たな150cm2の培養フラスコに入れる。培地は、10%ウシ胎児血清(FBS)、1X非必須アミノ酸(NEAA)、1Xグルタミン(Glu)および0.25mg/mlのG418を含むDMEMである。3回の一連の培養を行い、各回細胞を集密にし、次いで、希釈して、新たな150cm2の培養フラスコに入れる。次いで、「起源細胞」と称されるこれらの細胞をアリコートにし、将来的にレプリコンアッセイで使用するために保管する。TaqMan(登録商標)に基く分析を行って、細胞当たりのHCVレプリコンゲノムの数を決定すると、細胞当たり〜150コピーのレプリコンの存在が示される。これは、ヒトapoB遺伝子のコピー(単相体ゲノムの数)の2倍に対するレプリコンRNAのコピーの比率に基く。
1.1.1. 起源細胞を液体窒素中に保管する。レプリコンアッセイに用いた細胞について、20回の培養後、細胞を捨て、次いで、新鮮なロットを液体窒素保管から復活させる。
【0460】
1.2. レプリコンアッセイのための96ウエルプレートへの細胞のプレーティング
1.2.1. 96ウエルプレートの調製のために、75%集密な75cm2フラスコのレプリコン含有細胞をトリプシン処理し、次いで、10mlの培地Aに懸濁する。培地を除去し、025w/v%のトリプシン−EDTAを加え、次いでトリプシン−EDTAを除去することによって、トリプシン処理を行う。5〜10分後、細胞をフラスコから出し、培地に懸濁する。
1.2.2. 血球計を用いて細胞を計数し、次いで、細胞濃度を105細胞/mlに調節する。
1.2.3. インパクト(Impact)2マルチチャンネルピペット(Matrix)を用いて、各ウエルに100μlの細胞懸濁液を播種する。1つの細胞懸濁液から4個の96ウエルプレート以上プレーティングしてはならない。
1.2.4. 96ウエルプレートを37℃にて一夜インキュベートする。
【0461】
1.3. 化合物の希釈およびレプリコン細胞トレーへの適用
1.3.1. HCVセリンプロテアーゼインヒビター化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解して、最終濃度を20mMにする。0.1w/v%ウシ血清アルブミンを含むリン酸緩衝生理食塩水にインターフェロンを懸濁する。
1.3.2. DMSOで希釈して、20mMの化合物溶液を1mMにする。
1.3.3. DMSOに溶解した化合物50μlを10mlの培地Bに加えるか(化合物濃度は5mMであり、DMSO濃度は0.1%である)、または。1mMの化合物20μlおよび30μlのDMSOを10mlの培地Bに加える(化合物濃度は2μMである)。
1.3.4. 化合物/培地B溶液と培地C(0.5%のDMSOを含む)と混合することによって、最終濃度への化合物の希釈を完了する。2mlポリプロピレン96ウエルブロックにおいて、一連の1〜5個の化合物の希釈物を培地Cを用いて作成し、所望の最終濃度の化合物を得る。
1.3.5. 37℃のインキュベーターから細胞プレートを外し、フタの表面の右コーナーおよび底面の右側部にラベルをつける。
1.3.6. インパクト2ピペットを用いて、96ウエル希釈ブロックの各ウエルからの化合物/培地の溶液100μlを96ウエルプレートに加える。
1.3.7. 1、3または6通りのいずれかの異なる濃度において化合物を試験するためのTABLE3にしたがって、すべての無処置ウエルに培地C100μlを加える。
【0462】
【表5】
【表6】
【0463】
1.4 プレートを48時間37℃にてインキュベートし、次いで、RNA抽出に付す。
【表7】
【0464】
2.レプリコン細胞からの全部の細胞RNAの抽出
2.1. 序論
工程の目的は、ウイルスまたは細胞RNAが定量的に回収され、定量的HCV RT−PCRアッセイ分析にとって十分に純粋であるように、インビトロ組織培養サンプルからRNAを抽出することである。
RNA抽出の効率における変動が検出されるように、RNA抽出の前に、各細胞サンプルに、HCVに幾らかの類似性をもつRNAウイルスであるウシウイルス性下痢ウイルス(BVDV)の標準量を加える。したがって、最終的マルチプルRT−PCR反応において検出されたBVDV RNA検出のレベルは、すべてのウエルにおいて、レプリコンアッセイに関連する可変性限界内で一致すべきである。このRNA抽出効率内部コントロールを下記のTaqMan(登録商標)セクションでさらに議論する。
使用したRNA抽出アプローチは、Qiagen Inc. (Valencia, CA)製のRNeasy−96法である。この方法は、96ウエル組織培養操作に適合するように配置される96シリカベースミニカラムを用いる。RNA抽出技術は、すべての細胞タンパク質および核酸ならびにヌクレアーゼを強力なカオトロピック塩(チオシアン酸グアニジウム)で最初に変性するBoom法の変法である。この環境において、核酸は、ミニカラムディスク中の物質であるシリカに対して強い親和性をもつ;しかし、タンパク質および他の夾雑物は、シリカに結合せず、カラムを通り抜ける。カオトロピック/エタノール溶液でカラムを洗浄した後、サンプルをある程度乾燥し、次いで、少量の水でカラムから核酸を放出させる。
HCV RNAの回収の可変性を低下させるために、カラムを洗浄し、半乾き状態になるように注意する。カラム内に少量のエタノールが存在すると、最終的RNAが汚染され、RT−PCR検出システムが妨害される。出発サンプルが生物学的に危険であり、カオトロピック塩が、非常に焼灼性であり、チオシアン酸塩として酸性環境に接触させると、有毒なシアニドを生成しうるので、この工程のすべての段階において注意が必要である。
【0465】
【表8】
【0466】
2.2・ 方法
2.2.1. 細胞溶解
2.2.1.1. 細胞溶解緩衝液の調製:1つの96ウエルプレート当たり、β−メルカプトエタノール(β−ME)150μlおよびBVDVストック1μl(添加前にストックをボルテックスする)をRLT緩衝液(RNeasy キット;Qiagenの成分)15mlに加える。このストックは、MDBK細胞(ウシ腎細胞、#CCL−22、American Type Culture Collection, Manassas VAから入手可能)をBVDVに感染させ、ピーク細胞変性効果(CPE)時に採集することによって調製する。このストックは、およそ1×107pfu/mlの感染力価をもつ。このことは、TaqMan(登録商標)アッセイにおいて、BVDVに約22という閾値サイクルを与える。BVDVストックは、−80℃のフリーザーで貯蔵ずる。
2.2.1.2. 無血清MEM培地150μlで細胞を洗浄する(8チャンネル電動ピペットP1250におけるプログラム4:Fill1250、Disp150×8)。各ウエルに溶解緩衝液150μlを加える(同じプログラム)。
2.2.1.3. RNAをただちに抽出するか、または−80℃で凍結する。
2.2.2. RNA抽出用試薬および材料の調製
2.2.2.1. RPEおよびRNeasy96キットのロット#を記録する。
2.2.2.2. PRE:1瓶のPRE(Qiagen)に100%エタノール720mlを加え、十分に混合する;PREの瓶は使用するまで常に振とうしておく。
2.2.2.3. 70%エタノール:100%エタノール350mlにピロカルボン酸ジエチル(DEPC)水溶液150mlを加え、十分に混合する。
2.2.3. RNeasy96キットにおけるRNAの調製
2.2.3.1. 室温にて40分間凍結サンプルを解凍する。同時に、抽出コントロール1カラムを各プレート用に解凍する(抽出コントロール:RNeasy抽出コントロールは、すべて一緒に連結された8個のチューブからなるセットである。各チューブの内部には、一定の比率のHCVポジティブおよびネガティブ細胞を含む細胞溶解液170μlが入っている。それぞれ2つのチューブは、LOW、MEDIUM、HIGHおよびZEROのコントロールを含む)(以下のセクション2.3のプロトコルを参照)。
2.2.3.2. 100μlのピペット中を5回上下させることによってサンプルを混合する。2mlのマトリックス・スクエア−ウエルブロックのカラム1−10に全サンプルを移す(P250におけるプログラム1:Mix100×5、Fill170、パージ)。
2.2.3.3. レプリコン標準150mlをカラム11に移す(カラム12はサンプルなし)。
2.2.3.4. 各サンプルに70%エタノール150μlを加える(P1250におけるプログラム4:Fill1250、Disp150)。
2.2.3.5. 適当なプレート番号をラベル付けしたRNeasy−96プレートを真空マニホルドに置く。溶解液/エタノールを混合し、RNeasy−96プレートに移す(P1250におけるプログラム1:Mix200、Times5、Fill330およびパージ)。使用しないウエルは、透明テープ(Qiagen配給)で密閉する;通例カラム12。
2.2.3.6. サンプルをミニカラムにロードするために吸引(およそ800mbar)を行う。
2.2.3.7. 1ウエル当たり1000μlのRW1緩衝液(Qiagen)でRNeasy−96プレートを洗浄する(P1250におけるプログラム2:Fill1000、Disp1000)。
2.2.3.8. RW1緩衝液を通してフィルターに吸引を行い、フロースルーを空にする。
2.2.3.9. 1000μlのRPE緩衝液/ウエルでRNeasy−96プレートを洗浄する(P1250におけるプログラム2)。
2.2.3.10. RPE緩衝液を通しフィルターに吸引を行う。
2.2.3.11. ステップ2.2.3.9を繰り返す。
2.2.3.12. RPE緩衝液を通しフィルターに吸引を行い、吸引を3分間維持する。
2.2.3.13. RNeasy−96プレートを乾燥する:RNeasy−96プレートをコレクション・マイクロチューブ・ラック(Qiagen供給)に置き、供給されたAirPoreテープでカバーし、次いで、ユニットを6000×gで10分間遠心分離する(Qiagen Sigma遠心分離機;4−15C)。
2.2.3.15. RNeasy−96プレートからRNAを溶離する:RNeasy−96プレートを新たなコレクション・マイクロチューブ・ラックの上段に移す。各ウエルの真中に無RNアーゼ水70μlを加える(P1250におけるプログラム3:Fill850、Disp70)。
2.2.3.16. 室温にて1分間インキュベートし、次いで、プレートを新たなAirPoreテープでカバーする。
2.2.3.17. 次いで、Sigma4−15C遠心分離機にて6000×gで4分間ユニットを遠心分離する。溶出した体積は28μlおよび50μlの間である。
2.2.3.18. RNeasy−96プレートを捨て、コレクション・チューブ・ラックにQiagen提供の栓で封をする(ストリップ当たり8)。
2.2.3.19. 溶出したRNAは、−80℃で貯蔵するか、またはただちにTaqMan(登録商標)アッセイで分析する。
【0467】
2.3. 抽出コントロールの調製
第1日
2.3.1.1. 2.5×107個のレプリコン酸性細胞を150cm2の組織培養フラスコ(T−150)に播く。
2.3.1.2. 2.0×106個のHuh7細胞を75cm2の組織培養フラスコ(T−75)に播く。
2.3.1.3. 37℃にて一夜インキュベートする。
第2日
2.3.1.4. 細胞を溶解緩衝液に溶解する。
2.3.1.5. Huh7およびレプリコン産生細胞から上清を除去し、10mlの無血清培地(MEM)で単層を洗浄する。
2.3.1.6. Huh7細胞に溶解緩衝液(溶解緩衝液15ml当たり、BVDVストック1μlを含む)30mlを加え、繰り返しピペット操作によって混合し、次いで、50ml円錐ボトム組織培養遠心チューブに細胞溶解液を入れる。
2.3.1.7. レプリコン産生細胞に溶解緩衝液10.5mlを加え、繰り返しピペット操作によって混合し、次いで、50ml円錐ボトム組織培養遠心チューブに細胞溶解液を入れる。
2.3.2. HIGH抽出標準用:レプリコン産生細胞溶解液170μlのアリコートを2つのマトリックス0.75mlチューブ・ラックの5および6列に入れる。
2.3.3. MEDIUM抽出標準用:Huh7溶解液9mlにレプリコン産生細胞溶解液1.0mlを加え、十分に混合する。この混合物170μlのアリコートを2つのマトリックス0.75mlチューブ・ラックの3および4列に入れる。
2.3.4. LOW抽出標準用:Huh7溶解液10mlにレプリコン産生細胞溶解液50μlを加え、十分に混合する。この混合物170μlのアリコートを2つのマトリックス0.75mlチューブ・ラックの1および2列に入れる。
2.3.5. ZERO抽出標準用:Huh7細胞溶解液170μlのアリコートを2つのマトリックス0.75mlチューブ・ラックの7および8列に入れる。
2.3.6 コントロールを−80℃にて貯蔵する。
【0468】
3. TaqMan (登録商標)RT−PCRおよびデータ分析
3.1. 序論:リアルタイム定量的RT−PCRを用いて、各サンプル中のHCVレプリコンRNAの量を測定する。この技術は、PCR−ベース5'ヌクレアーゼアッセイおよびTaqMan(登録商標)とも呼ばれている。分析器具は、Applied Biosystems 7700 プリズム配列検出システム(Applied Biosystems, Foster City, CA)である。この器具は、本質的に、熱サイクラーを組み合わせた時間−多重レーザー誘導蛍光分光計である。それは、PCRプロセスの過程を通して、96ウエルサンプルトレーの各ウエル中のPCRアンプリコンの蓄積をモニターする。
【0469】
3.2. BVDV内部コントロールの使用:先のセクションで述べたように、内部ポジティブコントロールをすべてのサンプルに組み入れる。これは、RNA抽出効率の測定器として働き、TaqMan(登録商標)を阻害する汚染物質をサンプルが含むかどうかを示す。BVDをカオトロピック細胞溶解緩衝液と混合した後、細胞緩衝液を細胞に適用する。ポジティブコントロールはすべてのサンプルに含まれるが、BVDV内部ポジティブコントロールアッセイは、サンプルに問題がある可能性を示唆する、HCVレプリコンRNAアッセイデータが予期される限界の外側に入った場合のみに行う。2つの異なる蛍光リポーター着色料で標識された検出プローブを用いることによって(「多重」)、7700装置は同時に、同じチューブ中の2つの異なるPCRアンプリコンの蓄積をモニターすることが可能である。サンプルプレートのBVDV内部ポジティブコントロールについてのTaqMan(登録商標)分析を誘発する特異的基準は、データ分析セクション(3.6)に記載する。
【0470】
3.3. HCVレプリコンRNA TaqMan(登録商標)プローブおよびプライマー:レプリコンにコードされたネオマイシン耐性遺伝子(neo)中のRNA二次構造の予期される遺伝安定性および一般的欠如のために、その領域に結合するプライマーおよびプローブを採用する。レプリコンRNAのこのセグメントは、8001塩基対レプリコンの342−1193塩基から伸びる(配列番号1)。
【数1】
【0471】
3.4. 方法
3.4.1. NEOおよびBVDV RT−PCRのための1xマスターミックスの調製方法
【表9】
【表10】
【0472】
3.4.2. マスターミックス用試薬の調製
3.4.2.1. 以下の2つのステップにしたがってベンチを清掃し、ピペットからRNAアーゼをふき取る。
RNAse Zap (Ambion, Austin, TX)
RNAse Away (Molecular Bioproducts, San Diego, CA)
3.4.2.2. コアのEZ RT−PCR試薬(Applied Biosystems)を開封し、5x緩衝液を氷上に置く。1つのEZ RT−PCR試薬キットを用いて、2つの96−ウエルRNA抽出を分析することができる。
3.4.2.3. −20℃から2μM VICプローブの1つのチューブ(NEOまたはBVDV、チューブ当たり550μl)を取り、氷上に置く。
3.4.2.4. −20℃から3μM フォワード/リバースプライマーの1つのチューブ(NEOまたはBVDV、チューブ当たり550μl)を取り、氷上に置く。
3.4.2.5. −80℃から標準RNA転写物の1つのチューブ(30μl)(108コピー/10μl)を取り、氷上に置く。
3.4.2.6. 室温のAmbion水の1つのチューブを取る。
【0473】
3.4.3. 96−ウエルプレート反応用マスター混合物の組み立て
3.4.3.1. 1mlピペットを使用して、5x緩衝液(Applied Biosystems)を14mlチューブへ移す;加えた総量は1100μlである。
3.4.3.2. 1mlピペットを使用して、25mMのMn(OAc)2(Applied Biosystems)を14mlチューブへ移す;加えた総量は660μlである。
3.4.3.3. 200μlピペットを使用して、10mMのdATP165μlを14mlチューブへ移す。10mMのdCTP、20mMのdUTPおよび10mMのdGTPについて同様にする。
3.4.3.4. 1mlピペットを使用して、550μlの10x3μMフォワード/リバースプライマーミックスを加える。
3.4.3.5. 1mlピペットを使用して、550μlの10x2μMプローブを加える。
3.4.3.6. 1mlピペットを使用して、220μlのrTthDNAポリメラーゼ(Applied Biosystems)を加える。
3.4.3.7. 100μlピペットを使用して、55μlのAmpEraseUNG(Applied Biosystems)を加える。
3.4.3.8. 1mlピペットを使用して、605μlのAmbionH2Oを14mlチューブに加える;最終体積は4400μlである。
3.4.3.9. 4400μlのマスターミックスを25mlの試薬リザーバーに移す。
3.4.3.10. 8チャンネルピペットを用いて96ウエルすべてに、ウエル当たり40μlを分配する。
3.4.3.11. カラム1からカラム11まで、順次カラムに、8チャンネルピペットを用いて反応プレートのウエルに抽出された道のサンプル10μlを移す。移した後、各カラムに栓をする。
3.4.3.12. 標準曲線に用いるために、270μlのAmbionH2Oを30μlの108コピー/10μlRNA転写物に加え、混合する。ここで、107コピーのHCVレプリコン定量標準RNA/10μlが存在する。
【0474】
3.4.4. 各実行のためのABI7700のセットアップ
3.4.4.1. 各実行の前に、ABI7700についてコンピューターをリブートし、デスクトップを再建する。
3.4.4.2. クローズし、ハードドライブからいずれかの余分なプログラムを除去する;オーバーランデータを破壊する。
3.4.4.3. シーケンス・ディテクター・v1.7プログラム(SDS software)を開く。
3.4.4.5. “レプリコンアッセイラン”ホルダーを開く。
3.4.4.6. “レプリコンアッセイラン”テンプレートプレートを開く。テンプレートにプログラムされた熱サイクラー条件は以下の通りである:
ステージ1:50℃で2分
ステージ2:60℃で30分
ステージ3:95℃で5分
ステージ4:95℃で15秒
ステージ5:60℃で60秒
ステージ4−5のサイクル繰り返し数:40
テンプレートインスツルメント:診断:アドバンスト・オプション:
セレクト・ビュー:ディスプレー・mse
セレクト・ビュー:ディスプレー・ベスト・フィット
セレクト・ミサレイニャス(miscellaneous):レファレンス・ダイ・ROX
3.4.4.7. “レプリコンアッセイラン”ホルダーにファイルを“セーブ”(“セーブ・アズ”ではない)
3.4.4.8. セットアップの表示:ヒット・RUN
【0475】
3.5. SDSソフトウェアを用いる実行後のABI7700データの調製
3.5.1. ABI7700からアッセイプレートを除去し、けっして開封することなく捨てる。このことは、PCR相互汚染に関する実験室の問題を大きく減少させる。
3.5.2. シーケンス・ディテクター・システム・ソフトウェア・V1.7を用いてデータを分析する。
3.5.3. デフォルト・セッティングを用いて閾値レベルを最初に設定する。
3.5.4. データ拒否基準:全プレートのデータポイントまたは列を拒否することができる。もし、プロトコルからの重大な逸脱、試薬の失敗もしくは事故、またはABI7700の故障があったならば、データを捨てることができる。明らかに正常な実行からのいずれかのデータポイントを拒否するには、これらの基準のうちの1つまたはそれ以上を満たさなければならない。
3.5.4.1. 閾値サイクル計算。通常、SDSソフトウェアに対するデフォルト値を用いる。もし、最も濃縮したサンプルのCtが15以下ならば、最高濃度のサンプルのCtがストップ値以上であるように、より低い値に対して必要とされる閾値ストップ限界を変更する。この変更を行った後、計算をアップデイトする。
3.5.4.2. neoRNA標準の分析によって作成された線の勾配およびy軸切片について平均値からの偏位によって指示される全く異常なTaqMan(登録商標)実行を拒否することを考慮する。このような値についての許容範囲は:
勾配値は、3.0および3.6の間であるべきである。
y切片サイクルは、36および41サイクルの間であるべきである。
3.5.4.3. 極端なRn/デルタRnによって示される異常な独特のTaqMan(登録商標)ウエルがSDSソフトウェアの計算に影響を及ぼさないように、データ分析の前に、それらを削除することができる。
3.5.4.4. テンプレートのないコントロールCt値を検討し、記録し、それらが、いずれかの化合物で処理されたサンプルのCtよりも高い値である>7.0Ct(>100X)であることを確認する。
3.5.5. HCV RNA標準Ct値を先の結果と比較する。
3.5.6. HCV RNA標準曲線を先の結果と比較する。
3.5.7. もし、個々のウエルにおいて異常な増殖が明らかであるならば、それらのウエルを同定し、注目する。
3.5.8. マイクロソフト・エクセルを用いる分析のために、7700コンピューターから他のコンピューターへ“結果”ファイルをエクスポートし、転送する。
3.5.9. 使用した試薬調製または希釈における以下の変更のいずれかが報告される。
ベンダーからの新規プローブまたはプライマー合成。
新規プローブまたはプライマーの希釈およびアリコート。
新規標準RNA転写物の調製。
新規標準RNA転写物の希釈およびアリコート。
新規BVDVウイルスの調製。
新規カラム11標準の調製。
【0476】
3.6.TaqMan(登録商標)データ分析
3.6.1. TaqMan(登録商標)HCV Ct数をコピーおよびペーストし、TaqMan(登録商標)結果ファイルからの数をレプリコンアッセイデータ分析マイクロソフト・エクセルマクロの適当なセルへコピーし、マクロを実行する。
3.6.2. マクロシートからのTaqMan(登録商標)結果テーブルを他のシートへコピーし、化合物のシリアル番号およびロット番号を入力する。
3.6.3. このエクセルシートから、化合物の阻害活性の平均、標準偏差およびCVパーセンテージならびに5つの複製物および非化合物処理コントロールにおけるすべての希釈ポイントのHCVコピー数、HCV Ct数およびBVDV Ct数(もし、利用可能ならば)が計算される。
3.6.4. データ拒否の基準およびBVDVコントロールTaqMan(登録商標)のインプリメンテーション。すべての計算をチェックする。全プレートのデータポイントまたは列を拒否することができる。もし、プロトコルからの重大な逸脱、試薬の失敗もしくは事故、またはABI7700の故障があったならば、データを捨てることができる。明らかに正常な実行からのいずれかのデータポイントを拒否するには、これらの基準のうちの1つまたはそれ以上を満たさなければならない。阻害パーセンテージの標準偏差は、活性化合物において30%以下であるべきである。HCVコピー数のCV%は、30%以下であるべきである。すべてのサンプルのHCV Ctの標準偏差は、0.5以下であるべきである;これは、通常、大部分のサンプルにおいて約0.1〜0.3である。もし、HCV Ct標準偏差が0.5以上であるならば、原データテーブルに戻り、5複製物のCt数をチェックする。もし、いずれか1つのウエルのCt数が5複製物の平均Ct数と2Ct相異するならば、このウエルは、分析から削除すべきである。もし、3個以上のウエル(同じカラムでない)が普通でないCt数をもつならば、TaqMan(登録商標)内部コントロールアッセイを行うべきである。もし、BVDVデータが不規則性を示すならば、化合物を再度試験すべきである。
3.6.5. IC50計算:平均阻害および標準偏差のデータを、非線形回帰法を用いる可変勾配電卓をもつS字容量反応曲線にコピーおよびペーストする。この手段を用いて、2つの方法の両方を用いることによってIC50を計算する:100%阻害のみでトップを固定するか、または100%阻害でトップおよび0%阻害でボトムを固定する。次いで、各化合物について最も明確な適合を付与する該方法が報告される。最も信頼性のあるIC50は、最も低い標準誤差をもつ計算から得られる。もし、IC50のSDがIC50よりも大きいならば、調節された濃度において化合物を再度試験すべきである。
【0477】
インターフェロンとの併用におけるHCVセリンプロテアーゼインヒビターの効果の計算
HCVセリンプロテアーゼインヒビター(HSPI)およびインターフェロンの併用効果は、種々のレベルのインターフェロンの存在下におけるHSPIについての用量反応曲線を作成することによって、あるいは、種々のレベルのHSPIの存在下におけるインターフェロンについての用量反応曲線を決定することによって、レプリコンアッセイにおいて評価することができる。目的は、2つの薬剤がRNAにおいて相加的効果を生み出す場合に予測されるよりも多いかまたは少ないウイルスRNA蓄積の阻害があるかどうかを評価することである。さらに詳しくは、Lowe ((1928) Die Quantitation Probleme der Pharmakologic, Ergebn. Physio., 27,47-187) の相加性の定義を用いる。これは、以下のように定義される。DE,INFは効果Eが得られるインターフェロンの濃度であり、DE,HSPIは効果Eが得られるプロテアーゼインヒビターの濃度である。
【数2】
次いで、相互作用またはLoweの相加性がないことは、濃度D1のINFとD2のHSPIの組み合わせが、効果Eを生み出すという関係によって定義される。
【0478】
相乗的作用または拮抗的作用の程度は、アイソ効果曲線またはアイソボールという用語で表わされる。組み合わせ(D1、D2)は、軸がインターフェロンおよびHSPIの濃度であるグラフ上のポイントである(図2)。効果レベルEを生み出すこのような組み合わせすべてはE効果アイソボールを形成する。それは、必然的に、(DE,INF,0)および(0,DE,HSPI)が、アイソボール上のポイントである場合である。アイソボールは、相加的関係(1)が満足される場合に、ポイント(DE,INF,0)と(0,DE,HSPI)とを連結する直線である。
【0479】
下に凸のアイソボールは、相乗的作用を示し、上に凸のアイソボールは、拮抗的作用を示す。Berenbaum, M. C. ((1985) The expected effect of a combination of agents: the general solution. J. Theor. Biol., 114,413-431)およびGreco, Park and Rustom ((1990) Application of a New Approach for the Quantitation of Drug Synergism to the Combination of cis-Diamminedichloroplatinum and 1-β-D-Arabinofuranosylcytosine, Cancer Research, 50,5318-5327)のガイドラインにしたがって、相乗的作用または拮抗的作用を説明するために、用語を(1)に加える。方程式は、すべての処理組み合わせにおいてコントロールパーセントの値に適合することができる反応面を定義する。この適合された反応面からの輪郭プロットがアイソボールである。
【0480】
反応面モデルは、各化合物について、(2)によって定義されたS字の用量反応を仮定する。
【数3】
活性E単独の特定のレベルを付与する濃度は、(3)によって付与される。
【数4】
Grecoら(1990)のモデルを満たすために、次いで、薬剤の併用作用は、反応レベルEを生み出す薬剤の組み合わせ毎に、方程式(4)を満たさなければならない。
【数5】
【0481】
パラメーターαは、相互作用の量を測定する。α=0である場合、方程式は(1)に戻るので、αのゼロ値は相互作用または相加性がないことを意味する。IC50、ヒル勾配(m)、最大値(Emax)および最小値(B)が与えられたとすると、この方程式を解いて、いずれかの処置組み合わせ[INF]および[HSPI]から得られる効果をえることができる。したがって、この方程式は、反応面を定義する。[INF]および[HSPI]が変化する実験が与えられたとすると、非線形加重最小二乗回帰を用いてパラメーターを選択することができる。パrメーターαは、相乗作用尺度Sに関連づけることができ(Hewlett, P. S. (1969) Measurement of potencies of drug mixtures. Biometrics, 25, 477-487)、50%効果におけるアイソボールから直接得られる。Sは、軸から45度の直線に沿った、適合されたデータのアイソボールへのオリジンからの距離に対する、相加性を定義しているアイソボールへのオリジンからの距離の比率である。(S=ON/OM、図3参照)。関係は、α=4(S2−S)である。
【0482】
反応面を適合させ、相乗パラメーターαおよびその有意レベルを決定するための上記Grecoら(1990)に議論されている方法に続いて、数種の異なるインターフェロンと組み合わせてHSPIを試験する一連の実験において相乗作用の程度を評価する。しかし、より高いカウントでの観察よりもより低いカウントでの観察に加重する必要がある。カウントは、効果Eであるコントロールパーセントに直接関係する。Carroll, R. J. and Rupert, D. ((1988) (Transformation and Weighting in Regression, Chapman and Hall, New Yorkに記載の方法を用いて、ウエル−ウエル可変性が、平均コントロールパーセント二乗値を増加することを確かめることができる。したがって、観察は、二乗された適合されたコントロールパーセント値(E)を越えたものによって加重される。これらの実験を分析するのに用いた平方偏差および加重は、放射性リガンドアッセイの分析方法を研究している研究者によって観察された可変性関係に一致する(Finney, D. J., (1976), Radioligand Assay, Biometrics, 32,721-740, および Dudley, R. A. Edwards, P., Ekins, R. P., McKinzie, 1. G. M., Raab, G. M., Rodbard, D. and Rodgers, R. P. C. (1985), Guidelines for Immunoassay Data Processing, Clinical Chemistry, 31/8, 1264-1271)。
【0483】
結果
最初の実験において、HCVセリンプロテアーゼインヒビター化合物CUを、3μM〜0.0123μMの濃度範囲、すなわち、244倍の範囲にわたって試験する。インターフェロンα−2Bの濃度は、30ユニット/サンプル〜0.0096ユニット/サンプル、すなわち、3125倍の範囲で変化する。TABLE7に示すように、単剤治療として用いた場合、化合物CUは、0.48μMというIC50を示し、インターフェロンのIC50は、2.19Uである。およそ20%であるレプリコンアッセイの精度の範囲内において、インターフェロンα−2Bの添加により、用量依存的様式でレプリコンRNA蓄積の阻害が増加する。たとえば、0.333μMの化合物CUで細胞を処理すると、レプリコンRNA蓄積が28%阻害される。IC50用量(0.469μM)の71%である0.333μMの化合物CUおよびIC50用量(2.05μM)の11%である0.24Uのインターフェロンα−2Bの組み合わせで細胞を処理すると、レプリコンRNA蓄積が49%阻害される。このように、一方のIC50用量の71%と他方のIC50用量の11%を併用すると、レプリコンRNA蓄積が49%阻害される。併用処置が相乗的であるか、相加的であるか、または拮抗的であるかどうかを決定するための直感的アプローチを用いて、併用処置の効果が相加的にすぎないかどうかを予測することができ、レプリコンRNA蓄積の49%阻害を得るのに必要な98%であるべき2つのIC50用量の組み合わせたフラクションが予期される。我々の実験結果から、レプリコンRNA蓄積の阻害のレベルが、併用処置の相加的効果について予測されたような98%よりもむしろ71%プラス11%、すなわち、IC50用量の82%を用いて達成されることが証明される。このように、化合物のこれらの濃度において、HCVレプリコンRNAの49%阻害を得るために、IC50用量の98%が必要であるいずれかの化合物単独において必要な用量と比較して、各化合物のIC50用量のより少ないフラクション用量を用いるので、効果は相乗的であることが明らかである。この併用処置の結果をTABLE8に示し、図1に図示する。
【0484】
【表11】
【0485】
インビトロレプリコンアッセイおよびそのアッセイによって生成されたデータの単純相加性分析を利用して早期に述べた通り誘導されたこれらの最初の結果から、HCVセリンプロテアーゼインヒビターおよびインターフェロンによるレプリコン細胞の併用処置が、少なくとも相加的抗ウイルス効果をもたらし、おそらく相乗的抗ウイルス効果をもたらすことが証明される。
HCVセリンプロテアーゼインヒビターCUおよびインターフェロンα−2Bの間の関係が相乗的、相加的または拮抗的であるかどうかを決定するために、先のデータを上述の公式の数学的手段を用いて分析した。再分析したデータをTABLE8に数字で示し、図4に図示する。
【0486】
TABLE8は、レプリコン含有細胞を、単独または組み合わせて、種々の本発明HCVセリンプロテアーゼインヒビターおよび数種の異なるインターフェロンで48時間処置した後にレプリコンアッセイで得られたさらなる結果をまとめたものである。我々は、レプリコンアッセイにおけるHCVレプリコンRNAの阻害について測定された値の標準偏差が〜20%であることを指摘する。広い濃度範囲にわたって、および有意なHCVレプリコンRNAの独活の阻害を引き起こさない低い化合物濃度において化合物を試験する。アッセイの標準偏差が〜20%であるので、いくつかのデータポイントではマイナスの数が生じる。マイナスの阻害数は、特定の実験において、偽処理サンプル中よりも、化合物処理サンプル中に、平均して、より多くのHCVレプリコンRNA分子があることを示す。
【0487】
【表12】
【表13】
【表14】
【表15】
【表16】
【0488】
相乗性を測定するための上述の数学的方法を用いてプロットしたTABLE8のデータを図示する図4〜13に示すように、試験したHCVセリンプロテアーゼインヒビターとインターフェロンのすべての組み合わせについてのアイソボール曲線は下に凸であり、レプリコンアッセイにおける抗ウイルス効果が相乗的であることを示す。これらの結果を表にしたTABLE9は、併用処置についての相乗性の相対的レベルおよび個別に用いた抗ウイルス化合物についてのIC50値を示す。TABLE9における重要な要素は、α値であり、決定のためのp値である。αという用語は、各併用処置についてのアイソボールの最大感染の尺度である。α値のゼロは相加作用を示し、マイナス値は拮抗作用を示し、上記のHCVセリンプロテアーゼインヒビターとインターフェロンの併用処置の場合、1以上の値は相乗作用を示す。α値が大きいほど相乗作用が大きい。HCVセリンプロテアーゼインヒビターとインターフェロンの併用についてTABLE9に示すように、各実験における有意レベルを無視してさえも、0である平均α値(相互作用なし)についての9の実験に基いたt検定は、0.00014というp値をもち、このことは、その結果が高度に有意であることを示す。
【0489】
この分析に用いたGreco Rustom ((1990) Application of a New Approach for the Quantitation of Drug Synergism to the Combination of cis-Diamminedichloroplatinum and 1-β-D-Arabinofuranosylcytosine, Cancer Research, 50,5318-5327)の方法に基いた相乗作用の計算は、HCVレプリコンアッセイを用いて生み出すことができるこの種の実験データの評価のための理想的な手段である。Pritchard and Shipman (Prichard, M. N., および Shipman, C. Jr., (1990)"A three-dimensional model to analyze drug-drug interactions (review),"Antiviral Res. 14: 181-206)といったような抗ウイルス化合物の研究に適用される他の方法がある。TABLE8に示されるデータに対してそれらの相乗作用計算法を適用しても、HCVセリンプロテアーゼインヒビターとインターフェロンによるレプリコン細胞の併用処置が、HCVレプリコンRNA蓄積の相乗的阻害をもたらすことが示される(データ示さず)。
【0490】
【表17】
【0491】
本発明セリンプロテアーゼインヒビターとインターフェロンを用いる抗ウイルス薬剤処置の相乗的性質を評価する他の測定は、レプリコンアッセイにおいて、上記と同じ方法を用いてHCVに対する現行の標準的併用療法、すなわち、インターフェロンα−2Bとリバビリンを併用する方法を評価することである。TABLE9の最終行は、インターフェロンα−2Bとリバビリンの混合物についてのαパラメーターがマイナスの数であり、これらの2つの薬剤の間に小さな拮抗作用があることを示している。このことは、さらに、本発明HCVセリンプロテアーゼインヒビターとインターフェロンの処置が明白に相乗作用を生み出すことにおける、これらを併用して用いる本明細書に開示の併用処置の有意性を強調するのに対して、HCVに対する使用における標準的併用療法(インターフェロンα−2Bとリバビリンの併用)は、レプリコンアッセイにおいて相乗的ではない。
【0492】
レプリコンアッセイにおいて、本発明HCVセリンプロテアーゼインヒビターとインターフェロンを用いる併用処置に対するリバビリンとインターフェロンを用いる併用処置の前述の比較は、明らかに、前者が相乗的であるのに対して、後者がそうではないことを示す。レプリコンアッセイを用いて得られた実験結果は、もしインターフェロンをHCVセリンプロテアーゼインヒビターと併用するならば、インターフェロンが、インターフェロンα−2Bをリバビリンと併用する場合に必要な量よりも、より少ない用量で有効であることを示す。レプリコンアッセイは、可能性のある抗HCV化合物を試験するのに有用なモデルシステムであり、現在、化合物の抗ウイルス活性の有効な予言者として信頼されている。たとえば、Blightら (2000) Efficient Initiation of HCV RNA Replication in Cell Culture. Science 8 ; 290: 1972-1974, および Chungら (2001) Hepatitis C virus replication is directly inhibited by IFN-a in a full-length binary expression system. Proc. Nat. Acad. Sci. U. S. A. 98 (17): 9847-52を参照。リバビリン単独では、レプリコンアッセイにおいて、HCVレプリコンRNAの蓄積を減少させることにおいてわずかに有効である(TABLE8、実験例10およびTABLE9の最終行)。この結果は、HCVの治療に対してリバビリン自体を用いる場合、それが有意な治療的有用性をもたないというインビボ研究との明らかな不一致をもたらす。対照的に、以下に論じる細胞毒性について補正するレプリコンアッセイにおいて、リバビリンのIC50は145μMである。この結果は、レプリコンアッセイが、インビボ毒性のためにヒト療法には不可能である高濃度のリバビリンの評価を可能にするということを認識することによって説明することができる(Chutaputti A. (2000) Adverse effects and other safety aspects of the hepatitis C antivirals. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 15 Suppl : E156-63)。
【0493】
この評価は、リバビリンの細胞毒性の査定を必然的に必要とする。このような毒性は、患者および細胞アッセイにおいて生じる(Shiffman M. L., Verbeke S. B., Kimball P. M.(2000) Alpha interferon combined with ribavirin potentiates proliferative suppression but not cytokine production in mitogenically stimulated human lymphocytes. Antiviral Research. 48 (2): 91-9)。本明細書に開示する実験において、レプリコンアッセイにおけるリバビリン毒性は、2つの方法で観察され、測定される。レプリコン細胞の生存能力を決定する両方のXTT代謝アッセイ(Roehm N. W., Rodgers G. H., Hatfield S. M., Glasebrook A. L. (1991) An improved colorimetric assay for cell proliferation and viability utilizing the tetrazolium salt XTT. Journal of Immunol. Methods. 142 (2): 257-65)およびレプリコンアッセイにおいて処置対非処置細胞中のグリセルアルデヒド−3−ホスフェートデヒドロゲナーゼ(GAPDH)mRNAレベルを測定するTaqMan(登録商標)定量的RT−PCR(Brink N., Szamel M., Young A. R., Wittern K. P., Bergemann J. (2000) Comparative quantification of IL-lbeta, IL-10, IL-lOr, TNFalpha and IL-7 mRNA levels in UV-irradiated human skin in vivo. Inflamation Research. 49 (6): 290-6)において、有意なリバビリン誘発細胞毒性が観察されるが、以下のように補正される。恒常的に発現しているハウスキーピング遺伝子であるGAPDHmRNAのレベルは、すべての生存可能な細胞において同じであると仮定される。転写インヒビターアクチノマイシンDで処置した細胞中のGAPDHmRNAのレベルの測定から、GAPDHmRNAの半減期が2、3週間であることがわかる(データ示さず)。したがって、ヒト細胞中の特定のmRNAのレベルを決定するためにTaqMan(登録商標)技術を用いて他者によって行われたように、GAPDHmRNAレベルが、いずれのサンプルにおいても、VCN=2∧(40−CtGAPDHmRNA)という関係で生存可能細胞数(VCN)に比例することが仮定される。各レプリコンアッセイサンプルウエルについてVCNを計算し、次いで、特定のウエルについてのHCVレプリコンRNAコピー数をそのウエルについてのVCNで割る。いったん計算すると、阻害を計算するために、HCVコピー数の代りにこの比率を用いる(比率を用いる平均阻害;図14のA)。この細胞毒性についてレプリコンアッセイデーターを補正しない場合、このような細胞毒性は、HCV RNAレプリコン蓄積の偽陽性阻害として読み取られる。レプリコンアッセイにおいて、測定されたHCV RNAレプリコン蓄積の阻害が、実際のHCV RNAレプリコン蓄積の阻害と毒性による見かけのHCV RNAレプリコン蓄積の阻害の総和であることが仮定される。さらに、細胞毒性のXTTおよびTaqMan(登録商標)測定の綿密な補正に基づいて、レプリコンアッセイにおいて試験された化合物によって引き起こされたGAPDHmRNAの蓄積の阻害が、毒性による見かけのHCV RNAレプリコン蓄積の阻害の信頼できる測定であることが仮定される。したがって、一般的毒性について補正されたレプリコンアッセイにおける真の化合物の抗HCV活性は、各サンプルにおいて測定されたHCVレプリコンRNA分子の数をVCNで割って、各サンプル中の生存可能細胞の数に対して標準化することによって評価することができる。この方法を用いて、図14のAは、レプリコンアッセイにおける真のリバビリンの抗HCV活性の評価を示す(比率を用いる平均阻害)。リバビリンについてのIC50の評価は、この方法を用いて最適に計算される。図14のAにおいて、“もとの平均阻害”は、未補正のリバビリンについてのIC50の評価を示し、約80μMであるが、“比率を用いる平均阻害”曲線から計算された補正されたIC50値は、約145μMである。インターフェロンα−2B処置の結果としての補正されたHCV RNAレプリコン蓄積の阻害と測定されたHCV RNAレプリコン蓄積の阻害の間の差異(図14のB)が、レプリコンアッセイの〜20%CVのために有意でないことに留意。インターフェロンα−2Bのように、本実施例において試験されたHCVセリンプロテアーゼインヒビターは、採用した濃度において有意な細胞毒性を示さない。これは、XTTアッセイを用いて決定され、種々の化合物についてのTC50値は、次のとおりである:CU=64.7μM、EP>10μMおよびEC>50μM。これらのTC50値は、TABLE9に示すIC50値よりも、20〜140倍大きい。したがって、このような細胞毒性は、レプリコンアッセイにおいて試験した濃度より高いHCVセリンプロテアーゼインヒビター濃度においてのみ生じるので、アッセイの精度の範囲内において、これらの化合物の細胞毒性はレプリコンアッセイにおけるHCV RNA蓄積の阻害において有意な効果をもたない。
【0494】
個別または併用におけるHCVセリンプロテアーゼインヒビターおよびインターフェロンの効果に関する結論
HCVレプリコンアッセイにおいて単独で用いた場合の本発明HCVセリンプロテアーゼインヒビターおよび種々のインターフェロンの抗HCV活性を1種の抗ウイルス薬のみを用いるTABLE8に示す個々の実験のカラムおよびラインに示す。TABLE9は、単独で試験した場合の各抗ウイルス化合物について測定されたIC50値を挙げる。前述の結果もまた、本発明のHCVセリンプロテアーゼインヒビターと種々のインターフェロンによるレプリコン細胞の併用処置が、相乗的抗ウイルス効果をもたらすことを証明する。これらの効果が、インビボ有効性に転換されることは、十分に予期される。
【0495】
本発明HCVセリンプロテアーゼインヒビターを用いる併用療法は、単剤療法を凌ぐ幾つかの大きな利点をもつ。第1に、単独で用いる場合よりも低用量で個々の薬剤を処置することを可能にすることによって、処置に関連する毒性および副作用の減少が期待される。このことは、副作用が重篤であり、患者に投与された用量に比例することがわかっているインターフェロン療法の場合に特に重要である。前述のデータは、IC95レベルにおける化合物CUなどのHCVセリンプロテアーゼインヒビターの用量が、たとえば、IC50などのレベルにおけるインターフェロンαの用量と組み合わせることができ、その結果として、高用量のインターフェロンαによって引き起こされる副作用なしで、HCVセリンプロテアーゼインヒビター単独で達成されるよりも有効な療法が得られることを示す。併用療法の第2の大きな利点は、2つの薬剤が独立して作用するので、突然変異HCV菌株の発生する機会が、より少ないことである。耐性の発生は、HCVのようなRNAウイルスに対する大きな懸念である。それらの突然変異の割合が高いゆえに、このようなウイルスは、急速に環境ストレスに順応することができる。併用療法の第3の利点は、有効な処置に必要な治療薬の量が少なくてよいため、コストを抑えることができることである。
【0496】
本明細書に開示の方法に用いうる他の免疫調節剤として、たとえば、インターフェロンα−2A、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンτ、インターフェロン+リバビリン(レバトロン:Rebatron)、ポリエチレングリコール付加(pegylated)インターフェロンおよびインターフェロン遺伝子発現プロモーターが挙げられる。本明細書に開示したようなHCVセリンプロテアーゼインヒビターと併用した場合に、これらの化合物の抗HCV活性が、改善されるであろうということは十分に予想される。インターフェロンはインビボおよびレプリコンアッセイにおいて活性があることが知られているので、本発明HCVセリンプロテアーゼインヒビターもまたインビボで活性があること、および、さらに重要なことには、インターフェロン、その免疫系刺激剤またはHCVセリンプロテアーゼの阻害以外のメカニズムで作用するHCV抗ウイルス活性をもつ他の化合物相乗的活性を引き出す能力をもつことが期待される。
【0497】
HCVに対する現在の最適の療法は、インターフェロンαおよびヌクレオシド類縁体リバビリンである。この処置は、わずかにしか有効でなく、患者のコンプライアンスを減少させる有意な副作用をもたらす(Chronic Hepatitis C: Current Disease Management, U. S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health, 1999)。さらに、移植患者においては、リバビリン−インターフェロン併用が有効に作用するかどうかは不明であり、実際のところ、インターフェロン単独よりも有害である(Chronic Hepatitis C: Current Disease Management, U. S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health, 1999)。
【0498】
上に示した結果から、新規なクラスのHCV抗ウイルス薬である本発明セリンプロテアーゼインヒビターとともにインターフェロンを用いる場合の相乗的併用効果が証明される。本明細書に開示したインビトロにおける結果が、インターフェロン単独を用いて現在可能であるHCV患者の治療よりも、さらに有効な治療を導くことが十分に予測される。治療量以下の用量のインターフェロンは、よりうまくウイルスと戦うように患者の免疫系を起動することができ、セリンプロテアーゼインヒビターは、作用の異なるメカニズムを介してウイルスを直接攻撃して、ウイルスに二面攻撃を与えることができる。このように、効果的なHCV抗ウイルス療法のために必要な両方の薬剤がより少なくてすむので、副作用の減少および必須の医薬作用剤に対する支払いの低下の両方に関して、患者にとって減少した損失でHCV感染の治療を達成することができる。
本発明は、その趣旨および本質的特性から逸脱することなく、他の特別の形体で具体化することができる。
【図面の簡単な説明】
【図1】 化合物CUおよびインターフェロンα−2Bの個別あるいは併用によるレプリコン含有細胞の処置から48時間後のHCVレプリコンRNA蓄積の阻害を示す。
【図2】 Greco,Park および Rustomの相乗効果計算方法((1990)Application of a New Approach for the Quantitation of Drug Synergism to the Combination of cis−Diamminediクロロplatinum and 1−β−D−Arabinofuranosylシトシン,Cancer Research,50,5318−5327)にしたがって、拮抗的、相加的および相乗的である併用処置において用いた化合物によって示されたアイソボール凹面を線図で示す。
【図3】 アイソボールにおけるαおよび湾曲量の間の幾何学的関係を示す。E=50%効果レベルにおける仮定のアイソボールは直線アイソボールで表示され、相加性以下であることが予測される。Mは、ラインy=xと仮定のアイソボールの交差点である。Nは、ラインy=xと直線アイソボールの交差点である。Oは、起点(0,0)である。Sは、アイソボールにおける湾曲量の尺度を与え、ここで、S=ON/OMである。ONは、OからNまでの距離であり、OMは、OからMまでの距離である。方程式:α=4(S2−S)によって、パラメーターαは、Sに相関される。
【図4】 実験例1のそれぞれの化合物の6個の希釈物を用いた、化合物CUおよびインターフェロンα−2Bの併用(Schering−Plough)についての前述のGrecoらの方法を用いるアイソボール計算結果を示す。
【図5】 実験例2のそれぞれの化合物の6個の希釈物を用いた、化合物CUおよびインターフェロンα−2Aの併用(Schering−Plough)についての前述のGrecoらの方法を用いるアイソボール計算結果を示す。
【図6】 実験例3のそれぞれの化合物の8個の希釈物を用いた、化合物CUおよびインターフェロンα−2Bの併用(Schering−Plough)についての前述のGrecoらの方法を用いるアイソボール計算結果を示す。
【図7】 実験例4のそれぞれの化合物の8個の希釈物を用いた、化合物CUおよびインターフェロンα−2Aの併用についての前述のGrecoらの方法を用いるアイソボール計算結果を示す。
【図8】 実験例5のそれぞれの化合物の8個の希釈物を用いた、化合物CUおよびヒツジインターフェロンτの併用についての前述のGrecoらの方法を用いるアイソボール計算結果を示す。
【図9】 実験例6のそれぞれの化合物の8個の希釈物を用いた、化合物ECおよびインターフェロンα−2Bの併用(Schering−Plough)についての前述のGrecoらの方法を用いるアイソボール計算結果を示す。
【図10】 実験例7のそれぞれの化合物の8個の希釈物を用いた、化合物ECおよびインターフェロンα−2Aの併用についての前述のGrecoらの方法を用いるアイソボール計算結果を示す。
【図11】 実験例8のそれぞれの化合物の8個の希釈物を用いた、化合物CUおよびインターフェロンβの併用についての前述のGrecoらの方法を用いるアイソボール計算結果を示す。
【図12】 実験例9のそれぞれの化合物の8個の希釈物を用いた、化合物EPおよびインターフェロンα−2Bの併用(Schering−Plough)についての前述のGrecoらの方法を用いるアイソボール計算結果を示す。
【図13】 実験例10のそれぞれの化合物の8個の希釈物を用いた、リバビリンおよびインターフェロンα−2Bの併用(Schering−Plough)についての前述のGrecoらの方法を用いるアイソボール計算結果を示す。
【図14】 (A)リバビリン単独または(B)インターフェロンα−2B単独のいずれかでのレプリコン細胞の処置によって引き起こされたHCVレプリコンRNA蓄積の阻害を示す。両方のパネルにおいて、測定された阻害ならびに化合物の毒性について補正された阻害を示す。
Claims (33)
- 医薬的に許容しうる量の請求項1に記載の化合物および医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物、抗C型肝炎ウイルス活性をもつインターフェロンおよび医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
- 抗C型肝炎ウイルス活性をもつ化合物をさらに含む請求項3に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物、インターフェロン以外の抗C型肝炎ウイルス活性をもつ化合物および医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物、インターフェロン、抗C型肝炎ウイルス活性をもつ化合物が、それぞれ、医薬的有効量、準臨床的医薬的有効量またはその組み合わせから選ばれる量で存在する請求項4に記載の医薬組成物。
- インターフェロンが、インターフェロンα−2B、ポリエチレングリコール付加(pegylated)インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα−2A、リンパ芽球腫インターフェロンおよびインターフェロンτから選ばれ;および抗C型肝炎ウイルス活性をもつ化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発達を増強する化合物、二本鎖RNA、トブラマイシンと複合させた二本鎖RNA、イミクイモド、リバビリン、イノシン5'−モノリン酸デヒドロゲナーゼインヒビター、アマンタジンおよびリマンタジンから選ばれる請求項6に記載の医薬組成物。
- HCVプロテアーゼを阻害するための薬剤の製造における請求項1に記載の化合物の使用。
- HCV感染もしくは該感染に関連する生理的コンディションに苦しむ患者を治療するための薬剤の製造における請求項1に記載の化合物の使用。
- HCV感染もしくは該感染に関連する生理的コンディションに苦しむ患者を治療するための薬剤の製造における、医薬的有効量のもう1つの抗HCV治療薬と組み合わせた請求項1に記載の化合物の使用。
- 抗HCV治療薬がインターフェロンまたは誘導体化インターフェロンである請求項10に記載の使用。
- 治療または予防を必要とする患者におけるC型肝炎ウイルス感染の治療または予防ための医薬を製造するための、抗C型肝炎ウイルス活性をもつインターフェロンと組み合わせた請求項1に記載の化合物の使用。
- 治療または予防を必要とする患者におけるC型肝炎ウイルス感染の治療または予防ための医薬を製造するための、インターフェロン以外の抗C型肝炎ウイルス活性をもつ化合物と組み合わせた請求項1に記載の化合物の使用。
- 請求項1に記載の化合物およびインターフェロンが、それぞれ、医薬的有効量、準臨床的医薬的有効量およびその組み合わせから選ばれる量で存在する請求項12に記載の使用。
- インターフェロンが、インターフェロンα−2B、ポリエチレングリコール付加(pegylated)インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα−2A、リンパ芽球腫インターフェロンおよびインターフェロンτから選ばれる請求項14に記載の方法。
- 治療または予防を必要とする患者におけるC型肝炎ウイルス感染の治療または予防ための医薬を製造するための、抗C型肝炎ウイルス活性をもつインターフェロンおよびインターフェロン以外の抗C型肝炎ウイルス活性をもつ化合物と組み合わせた請求項1に記載の化合物の使用。
- 請求項1に記載の化合物、インターフェロンおよび抗C型肝炎ウイルス活性をもつ化合物が、それぞれ、医薬的有効量、準臨床的医薬的有効量およびその組み合わせから選ばれる量で存在する請求項16に記載の使用。
- インターフェロンが、インターフェロンα−2B、ポリエチレングリコール付加(pegylated)インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα−2A、リンパ芽球腫インターフェロンおよびインターフェロンτから選ばれ;および抗C型肝炎ウイルス活性をもつ化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発達を増強する化合物、二本鎖RNA、トブラマイシンと複合させた二本鎖RNA、イミクイモド、リバビリン、イノシン5'−モノリン酸デヒドロゲナーゼインヒビター、アマンタジンおよびリマンタジンから選ばれる請求項17に記載の使用。
- 細胞におけるC型肝炎ウイルス複製を阻害するための医薬の製造における、請求項1に記載の化合物および抗C型肝炎ウイルス活性をもつインターフェロンの使用。
- インターフェロン以外の抗C型肝炎ウイルス活性をもつ化合物をさらに含む請求項19に記載の使用。
- 細胞におけるC型肝炎ウイルス複製を阻害するための医薬の製造における、請求項1に記載の化合物およびインターフェロン以外の抗C型肝炎ウイルス活性をもつ化合物の使用。
- 請求項1に記載の化合物、インターフェロンおよび抗C型肝炎ウイルス活性をもつ化合物が、それぞれ、医薬的有効量、準臨床的医薬的有効量およびその組み合わせから選ばれる量で存在する請求項20に記載の使用。
- インターフェロンが、インターフェロンα−2B、ポリエチレングリコール付加(pegylated)インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα−2A、リンパ芽球腫インターフェロンおよびインターフェロンτから選ばれ;および抗C型肝炎ウイルス活性をもつ化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発達を増強する化合物、二本鎖RNA、トブラマイシンと複合させた二本鎖RNA、イミクイモド、リバビリン、イノシン5'−モノリン酸デヒドロゲナーゼインヒビター、アマンタジンおよびリマンタジンから選ばれる請求項22に記載の使用。
- 細胞を請求項1に記載の化合物および抗C型肝炎ウイルス活性をもつインターフェロンと接触させることを含む、インビトロでの細胞におけるC型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法。
- 細胞をインターフェロン以外の抗C型肝炎ウイルス活性をもつ化合物と接触させることをさらに含む請求項24に記載の方法。
- 細胞を請求項1に記載の化合物およびインターフェロン以外の抗C型肝炎ウイルス活性をもつ化合物に接触させることを含む、インビトロでの細胞におけるC型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法。
- 請求項1に記載の化合物、インターフェロンおよび抗C型肝炎ウイルス活性をもつ化合物が、それぞれ、医薬的有効量、準臨床的医薬的有効量およびその組み合わせから選ばれる量で存在する請求項25に記載の方法。
- インターフェロンが、インターフェロンα−2B、ポリエチレングリコール付加(pegylated)インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα−2A、リンパ芽球腫インターフェロンおよびインターフェロンτから選ばれ;および抗C型肝炎ウイルス活性をもつ化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発達を増強する化合物、二本鎖RNA、トブラマイシンと複合させた二本鎖RNA、イミクイモド、リバビリン、イノシン5'−モノリン酸デヒドロゲナーゼインヒビター、アマンタジンおよびリマンタジンから選ばれる請求項27に記載の方法。
- 複数のセパレート容器を含み、少なくとも1つの容器が請求項1に記載のC型肝炎ウイルスセリンプロテアーゼインヒビターを含み、少なくとも1つの別の容器が抗C型肝炎ウイルス活性をもつインターフェロンを含むキットまたは医薬パック。
- 複数のセパレート容器を含み、少なくとも1つの容器が請求項1に記載のC型肝炎ウイルスセリンプロテアーゼインヒビターを含み、少なくとも1つの別の容器がインターフェロン以外の抗C型肝炎ウイルス活性をもつ化合物を含むキットまたは医薬パック。
- 複数のセパレート容器を含み、少なくとも1つの容器が請求項1に記載のC型肝炎ウイルスセリンプロテアーゼインヒビターを含み、少なくとも1つの別の容器が抗C型肝炎ウイルス活性をもつインターフェロンを含み、および少なくとも1つの別の容器がインターフェロン以外の抗C型肝炎ウイルス活性をもつ化合物を含むキットまたは医薬パック。
- 該C型肝炎ウイルスセリンプロテアーゼインヒビター、インターフェロンおよび抗C型肝炎ウイルス活性をもつ化合物が、それぞれ、医薬的有効量、準臨床的医薬的有効量またはその組み合わせから選ばれる量で存在する請求項31に記載のキットまたは医薬パック。
- インターフェロンが、インターフェロンα−2B、ポリエチレングリコール付加(pegylated)インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα−2A、リンパ芽球腫インターフェロンおよびインターフェロンτから選ばれ;および抗C型肝炎ウイルス活性をもつ化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発達を増強する化合物、二本鎖RNA、トブラマイシンと複合させた二本鎖RNA、イミクイモド、リバビリン、イノシン5'−モノリン酸デヒドロゲナーゼインヒビター、アマンタジンおよびリマンタジンから選ばれる請求項32に記載のキットまたは医薬パック。
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