CN106565859B - 一种手性铂-环糊精键接物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了结构式为式Ⅰ所示的手性铂‑环糊精键接物及其制备方法，以MTT法测试了本发明所制备的手性铂‑环糊精键接物对人体结肠癌细胞HCT‑116、人肝癌细胞HEPG‑2、人肺腺癌细胞A549和人乳腺癌细胞MCF‑7的体外抑制作用，结果表明本发明的新型手性铂‑环糊精键接物具备潜在的抗肿瘤活性；其中R选自n＝1‑10；Z选自

Description

一种手性铂-环糊精键接物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药中间体的生产领域，尤其涉及一种新型的手性铂-环糊精键接物及其制备方法和抗肿瘤活性，属于超分子化学，有机合成及无机化学技术领域。
背景技术
环糊精作为第二代超分子主体化合物，是目前应用最为广泛的大环类化合物之一，在农业、食品工业、药学以及化学领域都发挥着重要的作用。现如今，化学修饰的改性环糊精衍生物拓展了环糊精的物理化学性质，这些无定形非晶体环糊精衍生物因为其水溶性好，稳定性佳，相比环糊精注射毒性小，因此被用于新药的研究和开发(Szente, L., etal. . Adv. Drug Deliv. Rev., 1999, 36, 17-38)。 Uekama(Uekama K., Minami K.,Hirayama F. J. Med. Chem. 1997 ,40(17): 2755-2761. )、Hideki Yanod (Yano H.,Hirayama F., Kamada M. Journal of Controlled Release., 2002,79: 103-112. )等课题组通过大量小鼠活体实验证实：将药物（如：丁酸、抗炎药物酮洛芬 (α-甲基-3-苯甲酰基苯乙酸)、联苯乙酸）以酯键键接到环糊精上，经体内酶的作用下，在直盲肠中特异性的释放，这些研究证实了环糊精还具有直盲肠靶向性。
奥沙利铂是第三代铂类抗肿瘤药物的重要代表，也是第一个含有手性基团的顺铂类抗肿瘤药物，目前已经成为治疗结直肠癌，特别是晚期、转移结直肠癌首选药物；研究结果表明，奥沙利铂结构中手性1R,2R-环己二胺骨架(trans-(1R, 2R)-DACH)的引入是其在药物耐药性方面优于第一代和第二代铂类抗肿瘤药物的关键。
将铂类药物与环糊精结合形成的新型给药体系，其在抗肿瘤作用机制和细胞摄取机制上，不同于常规的铂类抗肿瘤药物，能克服经典铂类抗肿瘤药物具有的耐药性问题，利用大环化合物所具备的靶向药物转运能力，也能够降低传统铂类抗肿瘤药物的副作用。
因此，合成一系列新型手性铂-环糊精键接物可以规避传统铂类药物所存在的临床缺陷，同时保留铂类药物的药效基团，同时该系列的新型手性铂-环糊精键接物可以与具有荧光基团物质自组装形成胶束，纳米给药系统等具有前景的药物给药系统，为铂类抗肿瘤药物的发展开辟了一条全新的道路，故该系列新型手性铂-环糊精键接物及其制备方法具有开创性的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种手性铂-环糊精键接物，其结构式为式Ⅰ所示：
其中R选自，n=1-10；
Z选自。
本发明另一目的是提供上述化合物的制备方法，该方法实现了将环糊精与手性环己二胺相互键接到一起，从而体现了环糊精与手性环己二胺的协同优势，同时与铂进行配位，合成新型改性的铂类配合物。
上述合成该系列新型手性铂-环糊精键接物的方法如下：
第一步反应具体分为以下步骤实施：
在氮气保护下，将6-单取代-β-环糊精、不同长度的带有羧基或潜在羧基官能团的柔性链化合物、有机溶剂和缩合剂加入到反应器中，在冰浴条件下回流反应2-3h后，在室温下继续回流反应，用薄层色谱TLC跟踪检测反应进程，待反应结束后，过滤除去不溶性固体，将滤液缓慢滴入丙酮中，常温搅拌，抽滤除去滤液，得到端基为羧基的单取代-β-环糊精碳链衍生物粗品；粗品真空干燥后，将其溶于蒸馏水中，过滤除去不溶物，滤液滴入丙酮中，收集沉淀，重复2-3遍，即得到端基为羧基的6-单取代-β-环糊精碳链衍生物，其中；6-单取代-β-环糊精与带有羧基或潜在羧基官能团的柔性链化合物的摩尔比为1:(1~2)；根据目标化合物不同，收率为40.93%~83.3%；端基为羧基的6-单取代-β-环糊精碳链衍生物结构式如下：
，其中R选自，n=1-10；
上述合成方法中，所述带有羧基或潜在羧基官能团的柔性链化合物为脂肪酸钠盐（例如为丙二酸二钠、丁二酸二钠等）、一端为氨基的脂肪单酸类（例如甘氨酸、草氨酸）、脂肪二酸类（例如戊二酸、己二酸等）中的一种，其中碳原子个数为1-10；
所述6-单取代-β-环糊精为单-6-(对甲苯磺酰基)-6-去氧-β-环糊精(6-OTs-β-CD)、单-6-(氨基)-6-脱氧-β-环糊精(NH2-β-CD)中的一种；
若柔性链化合物为脂肪酸钠盐或一端为氨基的脂肪单酸类则对应的6-单取代-β-环糊精为6-单取代-β-环糊精为单-6-(对甲苯磺酰基)-6-去氧-β-环糊精(6-OTs-β-CD)，若柔性链化合物为脂肪二酸类则对应的6-单取代-β-环糊精为单-6-(氨基)-6-脱氧-β-环糊精(NH2-β-CD)；
上述合成方法中，所述6-单取代-β-环糊精与缩合剂的投料比(摩尔比)为1：(1.2~2)。
上述合成方法中，所述缩合剂为N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基硫代琥珀酰亚胺(NHS)。
上述合成方法中，有机溶剂为三乙醇胺水溶液、无水DMF、DMSO-DMF混合液中的一种，其中三乙醇胺水溶液是按体积比2: 3将三乙醇胺与水混合而得。
第二步反应具体分为以下步骤实施：
将第一步反应所得的一系列端基为羧基的6-单取代-β-环糊精碳链衍生物、缩合剂、有机溶剂加入到反应器中，冰浴条件下活化羧酸2-3h后，将用有机溶剂溶解的手性环己二胺加入到反应器中，常温下反应，用薄层色谱(TLC)跟踪检测反应进程，待反应结束后，过滤除去不溶性固体，将滤液缓慢滴入300mL丙酮中，常温搅拌1h，抽滤除去滤液，得到一系列6-单取代-β-环糊精-手性环己二胺键接物粗品；粗品于50℃真空干燥箱中干燥数小时后，将其溶于5mL蒸馏水中，过滤除去少量不溶物，滤液滴入300mL丙酮中，收集沉淀，重复上述操作2~3遍，即得6-单取代-β-环糊精-手性环己二胺键接物，根据目标化合物不同，收率为60.33%~70.3%；
，
其中R选自，n=1-10；
上述合成方法中，所述端基为羧基的6-单取代-β-环糊精碳链衍生物与手性环己二胺(DACH)的投料比(摩尔比)为1：1。
上述合成方法中，所述缩合剂为(1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺)(EDCI) 和N-羟基硫代琥珀酰亚胺(NHS)；
端基为羧基的6-单取代-β-环糊精碳链衍生物与缩合剂的投料比(摩尔比)为1：(1.2~2)。
上述合成方法中，有机溶剂为DMSO和DMF的任意比混合物；所述溶解手性环己二胺的有机溶剂为DMF。
上述合成方法中，所述手性环己二胺的构型为trans-(1R, 2R)-DACH。
第三步反应具体分为以下步骤实施：
将氯亚铂酸钾水溶液快速升温至100-120℃，然后加入溶解于水中的碘化钾，反应1-2min后，迅速转移到冰水浴中，降温到常温，常温搅拌下，缓慢滴加第二步的6-单取代-β-环糊精-手性环己二胺键接物溶液，避光反应24h，过滤，滤液浓缩；加入乙醇，搅拌，直至沉淀物不再增加，抽滤得到粗产物，乙醇洗涤2-3遍，即得胺铂碘，其中6-单取代-β-环糊精-手性环己二胺键接物与氯亚铂酸钾的摩尔比为1:1，氯亚铂酸钾与碘化钾的摩尔比为1:8.5；根据目标化合物不同，收率为93.43%~99.31%；
，
其中R选自，n=1-10；
将胺铂碘和银盐加入水中，50℃下避光反应24h，过滤除去不溶性沉淀，滤液浓缩后，沉入丙酮中，避光搅拌，收集沉淀，重复2-3次，即得手性铂-环糊精键接物，其中胺铂碘与银盐的摩尔比为1：1.2；根据目标化合物不同，收率为48.53%~60.81%；
所述银盐为草酸银、环丁二羧酸银、甲基丙二酸银、乙基丙二酸银、3-羟基环丁二羧酸银、丙二酸银中的一种。
，
其中R选自，n=1-10；
Z选自。
本发明另一目的是将上述手性铂-环糊精键接物应用在制备抗肿瘤药物中。
本发明的技术创新和潜在应用价值：本发明提供的合成方法所使用原料廉价、易得，反应条件易于操作，合成收率高，属于全新的合成策略；本发明合成的新型的6-单取代-β-环糊精-手性环己二胺键接物，并制备一系列新型手性铂-环糊精键接物，规避传统铂类药物所存在的临床缺陷，同时保留铂类药物的药效基团，更重要的是在细胞毒活性实验中该系列化合物表现出了优秀的抗癌活性，且对于一些癌细胞的作用超过了卡铂。进一步的研究该系列的新型手性铂-环糊精键接物可以与具有荧光基团物质自组装形成胶束，脂质体，纳米给药系统等具有前景的药物给药系统，为铂类抗肿瘤药物的发展开辟了一条全新的道路，故该系列新型手性铂-环糊精键接物及其制备方法具有开创性的意义。
具体实施方式
本发明通过特定制备实施例，更加具体的说明了一种新型的手性铂-环糊精键接物及其抗肿瘤活性，所述实施例的用途仅用于具体说明本发明，尤其是具体实施的实验条件仅是举例说明，并非对本发明的实际保护范围构成任何限定。下面结合实施例，对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1：KMG-1配合物的结构如下：
在氮气保护下，将单-6-(对甲苯磺酰基)-6-去氧-β-环糊精(6-OTs-β-CD) 5mmol加入到100mL反应瓶中，搅拌下依次加入3mmol DCC和3mmol NHS，待其完全溶解于80mL三乙醇胺水溶液中（三乙醇胺：水=2:3）后，向反应瓶中加10mmol的甘氨酸，在冰浴条件下回流反应2h后，在室温下继续回流反应，用薄层色谱TLC跟踪检测反应进程，待反应结束后，过滤除去不溶性固体，滤液减压浓缩至30mL，再缓慢滴入300mL丙酮中，常温搅拌1h，抽滤除去滤液，便得到甘氨酸环糊精（6-Gly-β-CD）的粗品；粗品于50℃真空干燥箱中干燥数小时后，将其溶于约5mL蒸馏水中，过滤除去少量不溶物，滤液滴入300mL丙酮中，收集沉淀，重复上述操作2遍，即得到甘氨酸环糊精（6-Gly-β-CD），收率为83.3%。其结构表征数据如下：1H NMR(500 MHz, D2O) δ (ppm) : 3.15-3.27(m, 2H, CH2of Gly), 3.41–3.90(m, 42H, H-2,3, 4, 5, 6 of CD), 5.01(s, 7H, H-1 of CD). MS(ESI): m/z = 1192.3912[M + H]+,1214.7510[M + Na]+.
在冰浴环境下将1mmol甘氨酸环糊精（6-Gly-β-CD）溶于10mLDMSO和DMF的混合溶液（1:2）中，搅拌下依次加入0.6mmol EDCI和0.6mmol NHS，搅拌活化2h。取环己二胺(DACH)1mmol，溶于少量DMF中，用滴管滴入反应瓶，TLC跟踪检测反应进程，待反应结束后，将滤液缓慢滴入300mL丙酮中，常温搅拌1h，抽滤除去滤液，便得到甘氨酸环糊精键接手性环己二胺（6-Gly-DACH-β-CD）的粗品，粗品于50℃真空干燥箱中干燥数小时后，将其溶于5mL蒸馏水中，过滤除去少量不溶物，滤液滴入300mL丙酮中，收集沉淀，重复上述操作3遍，收率为70.3%。其结构表征数据如下：1H NMR (500 MHz, D2O) δ (ppm) : 1.15–2.45(m,8H, CH2ofDACH), 2.60-2.85(m, 2H, CHof DACH), 3.30-3.39(m, 2H, CH2of Gly), 3.43–3.92(m, 42H, H-2, 3, 4, 5, 6 of CD), 5.02(s, 7H, H-1 of CD). MS(ESI): m/z =1288.4964[M + H]+, 1310.4955[M + Na]+.
取100mL两颈反应瓶，加入30mL水，将其放入预调剂好的120℃的油浴锅中加热，待温度升至100℃后，称取2.075g氯亚铂酸钾，直接加入到反应瓶中，同时称取7.055g的KI，用尽量少的水溶解，溶解后迅速加入到反应瓶内，继续反应1min后，迅速转移到冰水浴中，迅速降温到常温，常温搅拌下，缓慢滴加6-Gly-DACH-β-CD溶液，避光反应24h，过滤，浓缩，用乙醇反吸出产物，搅拌，抽滤得到粗产物，重复上述操作2遍，即得到相应的胺铂碘，根据目标化合物不同，收率为97.84%。
取50mL的反应瓶，加入35mL去离子水，加入0.5mmol上述的胺铂碘和0.5mmol草酸银，50℃下，避光反应24h，再加入0.1mmol草酸银继续反应5h，过滤除去不溶性沉淀，滤液减压浓缩后，沉入250mL丙酮中，避光搅拌30min，收集沉淀，重复上述操作2遍，即完成目标键接物的制备。收率为60.81%。其结构表征数据如下：1H NMR (500 MHz, D2O) δ (ppm) :1.05-1.98(m, 8H, CH2of DACH), 3.18-3.33(s, 2H, CH2of Gly), 3.38-4.05(m, 42H,H-2, 3, 4, 5, 6 of CD), 5.01(s, 7H, H-1 of CD). MS(ESI): m/z = 1571.4305[M +H]+, 1593.4409[M + Na]+.
实施例2：KMG-2配合物的结构如下：
在氮气保护下，将单-6-(对甲苯磺酰基)-6-去氧-β-环糊精(6-OTs-β-CD) 5mmol加入到100mL反应瓶中，搅拌下依次加入3.5mmol DCC和3.5mmol NHS，待其完全溶解于溶于80mL三乙醇胺与水的混合溶液中（三乙醇胺：水=2:3）后，向反应瓶中加10mmol的甘氨酸，在冰浴条件下回流反应3h后，在室温下继续回流反应，用薄层色谱TLC跟踪检测反应进程，待反应结束后，过滤除去不溶性固体，滤液减压浓缩至30mL，再缓慢滴入300mL丙酮中，常温搅拌1h，抽滤除去滤液，便得到甘氨酸环糊精（6-Gly-β-CD）的粗品。粗品于50℃真空干燥箱中干燥数小时后，将其溶于约5mL蒸馏水中，过滤除去少量不溶物，滤液滴入300mL丙酮中，收集沉淀，重复上述操作3遍，即得到甘氨酸环糊精（6-Gly-β-CD），收率为79.3%。其结构表征数据如下：1H NMR (500 MHz, D2O) δ (ppm) : 3.15-3.27(m, 2H, CH2of Gly), 3.41–3.90(m, 42H, H-2, 3, 4, 5, 6 of CD), 5.01(s, 7H, H-1 of CD). MS(ESI): m/z =1192.3912[M + H]+, 1214.7510[M + Na]+.
在冰浴环境下将1mmol甘氨酸环糊精（6-Gly-β-CD）溶于10mL DMSO和DMF的混合溶液（1:1）中，搅拌下依次加入0.7mmol EDCI和0.7mmol NHS，搅拌活化2h。取环己二胺（DACH）1mmol，溶于少量DMF中，用滴管滴入反应瓶，TLC跟踪检测反应进程，待反应结束后，将滤液缓慢滴入300mL丙酮中，常温搅拌1h，抽滤除去滤液，甘氨酸环糊精键接手性环己二胺（6-Gly-DACH-β-CD）的粗品。粗品于50℃真空干燥箱中干燥数小时后，将其溶于5mL蒸馏水中，过滤除去少量不溶物，滤液滴入300mL丙酮中，收集沉淀，重复上述操作3遍，收率为68.7%。其结构表征数据如下：1H NMR (500 MHz, D2O) δ (ppm) : 1.15–2.45(m,8H, CH2ofDACH), 2.60-2.85(m, 2H, CHof DACH), 3.30-3.39(m, 2H, CH2of Gly), 3.43–3.92(m, 42H, H-2, 3, 4, 5, 6 of CD), 5.02(s, 7H, H-1 of CD). MS(ESI): m/z =1288.4964[M + H]+, 1310.4955[M + Na]+.
取100mL两颈反应瓶，加入30mL水，将其放入预调剂好的120℃的油浴锅中加热，待温度升至105℃后，称取2.075g氯亚铂酸钾，直接加入到反应瓶中，同时称取7.055g的KI，用尽量少的水溶解，溶解后迅速加入到反应瓶内，继续反应1-2min后，迅速转移到冰水浴中，迅速降温到常温，常温搅拌下，缓慢滴加6-Gly-CD-DACH溶液，避光反应24h，过滤，浓缩，用乙醇反吸出产物，搅拌，抽滤得到粗产物，重复上述操作2遍，即得到相应的胺铂碘，根据目标化合物不同，收率为96.9%。
取50mL的反应瓶，加入35mL去离子水，加入0.5mmol上述的胺铂碘和0.5mmol环丁二羧酸银，50℃下，避光反应24h，再加入0.1mmol环丁二羧酸银继续反应5h，过滤除去不溶性沉淀，滤液减压浓缩后，沉入250mL丙酮中，避光搅拌30min，收集沉淀，重复上述操作2遍，即完成目标键接物的制备。收率为50.09%。其结构表征数据如下：H NMR (500 MHz, D2O) δ(ppm) : 1.01-2.09(m, 8H, CH2of DACH), 1.96-2.07(m, 2H, CH2of CBDC), 2.48-2.53(m, 4H, CH2of CBDC), 3.20-3.38(s, 2H, CH2of Gly), 3.40-4.00(m, 42H, H-2, 3, 4,5, 6 of CD), 4.06-4.21(m, 1H, CH of DACH), 5.01(s, 7H, H-1 of CD). MS(ESI):m/z = 1625.4878[M + H]+, 1647.4837[M + Na]+.
实施例3：KMG-3配合物的结构如下：
；
在氮气保护下，将单-6-(对甲苯磺酰基)-6-去氧-β-环糊精(6-OTs-β-CD) 5mmol溶于约20mL 无水干燥的DMF中，加入到100mL反应瓶中，搅拌下依次加入3.8mmol DCC和3.8mmol NHS，待其完全溶解后，向反应瓶中加5mmol的丁二酸二钠，在冰浴条件下回流反应2.5h后，在室温下继续回流反应，用薄层色谱TLC跟踪检测反应进程，待反应结束后，过滤除去不溶性固体，滤液缓慢滴入300mL丙酮中，常温搅拌1h，抽滤除去滤液，便得到琥珀酸环糊精（6-Suc-β-CD）的粗品。粗品于50℃真空干燥箱中干燥数小时后，将其溶于少量蒸馏水中，0.5M的HCl调节至PH=3，过滤除去少量不溶物，滤液滴入300mL丙酮中，收集沉淀，重复上述操作3遍，即得到琥珀酸环糊精（6-Suc-β-CD），收率为40.93%。其结构表征数据如下：1H NMR(500 MHz, D2O) δ (ppm) : 2.50-2.58(m, 4H, CH2of Suc), 3.38–3.92(m, 42H, H-2,3, 4, 5, 6 of CD), 5.00(s, 7H, H-1 of CD). MS(ESI): m/z = 1235.3912[M + H]+,1257.7521[M + Na]+.
在冰浴环境下将1mmol琥珀酸环糊精（6-Suc-β-CD）溶于10mL DMSO和DMF的混合溶液中，搅拌下依次加入0.8mmol EDCI和0.8mmol NHS，搅拌活化2h。取环己二胺（DACH）1mmol，溶于少量DMF中，用滴管滴入反应瓶。TLC跟踪检测反应进程，待反应结束后，将滤液缓慢滴入300mL丙酮中，常温搅拌1h，抽滤除去滤液，便得到琥珀酸环糊精键接手性环己二胺（6-Gly-DACH-β-CD）的粗品。粗品于50℃真空干燥箱中干燥数小时后，将其溶于5mL蒸馏水中，过滤除去少量不溶物，滤液滴入300mL丙酮中，收集沉淀，重复上述操作3遍，收率为66.22%。其结构表征数据如下：1H NMR (500 MHz, D2O) δ (ppm) : 1.01–2.35(m,8H,CH2of DACH), 2.40-2.59(m, 2H, CHof DACH), 2.01-3.47(m, 4H, CH2of Suc), 3.38–3.92(m, 42H, H-2, 3, 4, 5, 6 of CD), 5.00(s, 7H, H-1 of CD). MS(ESI): m/z =1331.4910[M + H]+, 1353.4909[M + Na]+.
取100mL两颈反应瓶，加入30mL水，将其放入预调剂好的120℃的油浴锅中加热，待温度升至110℃后，称取2.075g氯亚铂酸钾，直接加入到反应瓶中，同时称取7.055g的KI，用尽量少的水溶解，溶解后迅速加入到反应瓶内，继续反应1-2min后，迅速转移到冰水浴中，迅速降温到常温，常温搅拌下，缓慢滴加6-Gly-DACH-β-CD溶液，避光反应24h，过滤，浓缩，用乙醇反吸出产物，搅拌，抽滤得到粗产物，重复上述操作2遍，即得到相应的胺铂碘，根据目标化合物不同，收率为95.36%。
取50mL的反应瓶，加入35mL去离子水，加入0.5mmol上述的胺铂碘和0.5mmol 3-羟基环丁二羧酸银，50℃下，避光反应24h，再加入0.1mmol3-羟基环丁二羧酸银继续反应5h，过滤除去不溶性沉淀，滤液减压浓缩后，沉入250mL丙酮中，避光搅拌30min，收集沉淀，重复上述操作2~3遍，即完成目标键接物的制备。收率为56.78%。其结构表征数据如下：1H NMR(500 MHz, D2O) δ (ppm) : 1.12-1.88(m, 8H, CH2of DACH), 2.40-2.79(m, 4H, CH2ofCBDC), 2.29-2.46(s, 4H, CH2of Suc), 3.48-4.21(m, 42H, H-2, 3, 4, 5, 6 of CD),5.01(s, 7H, H-1 of CD). MS(ESI): m/z = 1683.4221[M + H]+, 1705.4731[M + Na]+.
实施例4：KMG-4配合物的结构如下：
；
在氮气保护下，将单-6-(对甲苯磺酰基)-6-去氧-β-环糊精(6-OTs-β-CD) 5mmol溶于约20mL 无水干燥的DMF中，加入到100mL反应瓶中，搅拌下依次加入4mmol DCC和4mmolNHS，待其完全溶解后，向反应瓶中加5mmol的丁二酸二钠，在冰浴条件下回流反应2.5h后，在室温下继续回流反应，用薄层色谱TLC跟踪检测反应进程，待反应结束后，过滤除去不溶性固体，滤液缓慢滴入300mL丙酮中，常温搅拌1h，抽滤除去滤液，便得到琥珀酸环糊精（6-Suc-β-CD）的粗品。粗品于50℃真空干燥箱中干燥数小时后，将其溶于少量蒸馏水中，0.5M的HCl调节至pH=3，过滤除去少量不溶物，滤液滴入300mL丙酮中，收集沉淀，重复上述操作3遍，即得到琥珀酸环糊精（6-Suc-β-CD），收率为67.90%。其结构表征数据如下：1H NMR (500MHz, D2O) δ (ppm) : 2.50-2.58(m, 4H, CH2of Suc), 3.38–3.92(m, 42H, H-2, 3, 4,5, 6 of CD), 5.00(s, 7H, H-1 of CD). MS(ESI): m/z = 1235.3912[M + H]+,1257.7521[M + Na]+.
在冰浴环境下将1mmol琥珀酸环糊精（6-Suc-β-CD）溶于10mL DMSO和DMF的混合溶液中，搅拌下依次加入0.85mmol EDCI和0.85mmol NHS，搅拌活化2h。取环己二胺（DACH）1mmol，溶于少量DMF中，用滴管滴入反应瓶。TLC跟踪检测反应进程，待反应结束后，将滤液缓慢滴入300mL丙酮中，常温搅拌1h，抽滤除去滤液，便得到琥珀酸环糊精键接手性环己二胺（6-Gly-DACH-β-CD）的粗品。粗品于50℃真空干燥箱中干燥数小时后，将其溶于5mL蒸馏水中，过滤除去少量不溶物，滤液滴入300mL丙酮中，收集沉淀，重复上述操作2遍，，收率为60.33%。其结构表征数据如下：1H NMR (500 MHz, D2O) δ (ppm) : 1.01–2.35(m,8H,CH2of DACH), 2.40-2.59(m, 2H, CHof DACH), 2.01-3.47(m, 4H, CH2of Suc), 3.38–3.92(m, 42H, H-2, 3, 4, 5, 6 of CD), 5.00(s, 7H, H-1 of CD). MS(ESI): m/z =1331.4910[M + H]+, 1353.4909[M + Na]+.
取100mL两颈反应瓶，加入30mL水，将其放入预调剂好的120℃的油浴锅中加热，待温度升至112℃后，称取2.075g氯亚铂酸钾，直接加入到反应瓶中，同时称取7.055g的KI，用尽量少的水溶解，溶解后迅速加入到反应瓶内，继续反应1-2min后，迅速转移到冰水浴中，迅速降温到常温，常温搅拌下，缓慢滴加6-Gly-DACH-β-CD溶液，避光反应24h，过滤，浓缩，用乙醇反吸出产物，搅拌，抽滤得到粗产物，重复上述操作2遍，即得到相应的胺铂碘，根据目标化合物不同，收率为94.44%。
取50mL的反应瓶，加入35mL去离子水，加入0.5mmol上述的胺铂碘和0.5mmol丙二羧酸银，50℃下，避光反应24h，再加入0.1mmol丁二羧酸银继续反应5h，过滤除去不溶性沉淀，滤液减压浓缩后，沉入250mL丙酮中，避光搅拌30min，收集沉淀，重复上述操作2遍，即完成目标键接物的制备。收率为53.66%。其结构表征数据如下：1H NMR (500 MHz, D2O) δ(ppm) : 1.25-1.99(m, 8H, CH2of DACH), 3.09-3.27(s, 2H, CH2of Maac), 2.14-2.76(s, 4H, CH2of Suc), 3.45-4.01(m, 42H, H-2, 3, 4, 5, 6 of CD), 5.02(s, 7H, H-1of CD). MS(ESI): m/z = 1628.44[M + H]+, 1650.44[M + Na]+.
实施例5：KMG-5配合物的结构如下：
；
在氮气保护下，在冰浴环境下将1mmol戊二酸溶于10mL DMSO和DMF的混合溶液中，搅拌下依次加入1mmol DCC和1mmol NHS，回流搅拌活化2h。取氨基环糊精1mmol，溶于少量DMF中，用滴管滴入反应瓶。在室温下继续回流反应，TLC跟踪检测反应进程，待反应结束后，将滤液缓慢滴入300mL丙酮中，常温搅拌1h，抽滤除去滤液，便得到戊二酸酸环糊精（6-Guc-β-CD）的粗品。粗品于50℃真空干燥箱中干燥数小时后，将其溶于5mL蒸馏水中，过滤除去少量不溶物，滤液滴入300mL丙酮中，收集沉淀，重复上述操作2遍，即完成戊二酸酸环糊精（6-Guc-β-CD）的合成，收率为49.25%。其结构表征数据如下：1H NMR (500 MHz, D2O) δ(ppm) : 2.09-3.31(m, 6H, CH2of Guc), 3.38–3.92(m, 42H, H-2, 3, 4, 5, 6 ofCD), 5.00(s, 7H, H-1 of CD). MS(ESI): m/z = 1248.39[M + H]+, 1270.33[M + Na]+.
在冰浴环境下将1mmol戊二酸环糊精（6-Guc-β-CD）溶于10mL DMSO和DMF的混合溶液中，搅拌下依次加入1mmol EDCI和1mmol NHS，搅拌活化2h。取环己二胺（DACH）1mmol，溶于少量DMF中，用滴管滴入反应瓶。TLC跟踪检测反应进程，待反应结束后，将滤液缓慢滴入300mL丙酮中，常温搅拌1h，抽滤除去滤液，便得到戊二酸环糊精键接手性环己二胺（6-Guc-DACH-β-CD）的粗品。粗品于50℃真空干燥箱中干燥数小时后，将其溶于5mL蒸馏水中，过滤除去少量不溶物，滤液滴入300mL丙酮中，收集沉淀，重复上述操作2遍，收率为61.75%。其结构表征数据如下：1H NMR (500 MHz, D2O) δ (ppm) : 2.05-3.34(m, 6H, CH2of Guc),3.02–3.92(m, 42H, H-2, 3, 4, 5, 6 of CD), 5.00(s, 7H, H-1 of CD). MS(ESI): m/z = 1653.4826[M + H]+, 1675.4861[M + Na]+.
取100mL两颈反应瓶，加入30mL水，将其放入预调剂好的120℃的油浴锅中加热，待温度升至115℃后，称取2.075g氯亚铂酸钾，直接加入到反应瓶中，同时称取7.055g的KI，用尽量少的水溶解，溶解后迅速加入到反应瓶内，继续反应1-2min后，迅速转移到冰水浴中，迅速降温到常温，常温搅拌下，缓慢滴加6-Guc-DACH-β-CD溶液，避光反应24h，过滤，浓缩，用乙醇反吸出产物，搅拌，抽滤得到粗产物，重复上述操作3遍，即得到相应的胺铂碘，根据目标化合物不同，收率为96.42%。
取50mL的反应瓶，加入35mL去离子水，加入0.5mmol上述的胺铂碘和0.5mmol甲基丙二酸银，50℃下，避光反应24h，再加入0.1mmol甲基丙二酸银继续反应5h，过滤除去不溶性沉淀，滤液减压浓缩后，沉入250mL丙酮中，避光搅拌30min，收集沉淀，重复上述操作2~3遍，即完成目标键接物的制备。收率为53.33%。其结构表征数据如下：1H NMR (500 MHz,D2O) δ (ppm) : 1.25-1.99(m, 8H, CH2of DACH), 3.09(s, H, CH of Mmac), 0.92-1.01(s, 3H, CH3 of Mmac), 2.14-2.76(s, 6H, CH2of Guc), 3.45-4.01(m, 42H, H-2, 3,4, 5, 6 of CD), 5.02(s, 7H, H-1 of CD). MS(ESI): m/z = 1655.42[M + H]+,1677.44[M + Na]+.
实施例6：KMG-6配合物的结构如下：
；
在氮气保护下，在冰浴环境下将1mmol戊二酸溶于10mL DMSO和DMF的混合溶液中，搅拌下依次加入2mmol DCC和2mmol NHS，回流搅拌活化2h。取氨基环糊精1mmol，溶于少量DMF中，用滴管滴入反应瓶。在室温下继续回流反应，TLC跟踪检测反应进程，待反应结束后，将滤液缓慢滴入300mL丙酮中，常温搅拌1h，抽滤除去滤液，便得到戊二酸酸环糊精（6-Guc-β-CD）的粗品。粗品于50℃真空干燥箱中干燥数小时后，将其溶于5mL蒸馏水中，过滤除去少量不溶物，滤液滴入300mL丙酮中，收集沉淀，重复上述操作3遍，即完成戊二酸酸环糊精（6-Guc-β-CD）的合成，收率为75.90%。其结构表征数据如下：1H NMR (500 MHz, D2O) δ (ppm) :2.09-3.31(m, 6H, CH2of Guc), 3.38–3.92(m, 42H, H-2, 3, 4, 5, 6 of CD), 5.00(s, 7H, H-1 of CD). MS(ESI): m/z = 1248.39[M + H]+, 1270.33[M + Na]+.
在冰浴环境下将1mmol戊二酸酸环糊精（6-Guc-β-CD）溶于10mL DMSO和DMF的混合溶液中，搅拌下依次加入2mmol EDCI和2mmol NHS，搅拌活化2h。取环己二胺1mmol，溶于少量DMF中，用滴管滴入反应瓶。TLC跟踪检测反应进程，待反应结束后，将滤液缓慢滴入300mL丙酮中，常温搅拌1h，抽滤除去滤液，便得到戊二酸环糊精键接手性环己二胺（6-Guc-DACH-β-CD）的粗品。粗品于50℃真空干燥箱中干燥数小时后，将其溶于5mL蒸馏水中，过滤除去少量不溶物，滤液滴入300mL丙酮中，收集沉淀，重复上述操作3遍，收率为66.34%。其结构表征数据如下：1H NMR (500 MHz, D2O) δ (ppm) : 2.05-3.34(m, 6H, CH2of Guc), 3.02–3.92(m, 42H, H-2, 3, 4, 5, 6 of CD), 5.00(s, 7H, H-1 of CD). MS(ESI): m/z =1653.4826[M + H]+, 1675.4861[M + Na]+.
取100mL两颈反应瓶，加入30mL水，将其放入预调剂好的120℃的油浴锅中加热，待温度升至120℃后，称取2.075g氯亚铂酸钾，直接加入到反应瓶中，同时称取7.055g的KI，用尽量少的水溶解，溶解后迅速加入到反应瓶内，继续反应1-2min后，迅速转移到冰水浴中，迅速降温到常温，常温搅拌下，缓慢滴加6-Guc-DACH-β-CD溶液，避光反应24h，过滤，浓缩，用乙醇反吸出产物，搅拌，抽滤得到粗产物，重复上述操作3遍，即得到相应的胺铂碘，根据目标化合物不同，收率为98.67%。
取50mL的反应瓶，加入35mL去离子水，加入0.5mmol上述的胺铂碘和0.5mmol乙基丙二酸银，50℃下，避光反应24h，再加入0.1mmol甲基丙二酸银继续反应5h，过滤除去不溶性沉淀，滤液减压浓缩后，沉入250mL丙酮中，避光搅拌30min，收集沉淀，重复上述操作2遍，即完成目标键接物的制备。收率为57.12%。其结构表征数据如下：1H NMR (500 MHz, D2O) δ(ppm) : 1.26-2.13(m, 8H, CH2of DACH), 3.12(s, H, CH of Emac), 1.09-1.51(s,5H, CH2CH3 of Mmac), 2.03-2.57(s, 6H, CH2of Guc), 3.49-3.86(m, 42H, H-2, 3, 4,5, 6 of CD), 5.01(s, 7H, H-1 of CD). MS(ESI): m/z = 1669.42[M + H]+, 1691.44[M + Na]+.
需要说明的是，上述仅仅是本发明的最佳实施例，并非用来限定本发明的保护范围，在上述实施例的基础上所作出的等同变换均属于本发明的保护范围。
以MTT法测试了本发明所得新型手性铂-环糊精键接物对人体结肠癌细胞HCT-116、人肝癌细胞HEPG-2、人肺腺癌细胞A549和人乳腺癌细胞MCF-7的体外抑制作用，分别以顺铂、卡铂和/或奥沙利铂作为阳性对照。肿瘤细胞株培养及试验方法如下所述：
结肠癌细胞系HCT-116培养在含10%胎牛血清的mcCoy’s5A中，MCF-7和HEPG-2培养在10 %小牛血清的RPM I 1640 培养基中，培养条件为: 37 ℃，饱和湿度，5 % CO2的培养环境。
细胞培养条件取对数生长期的细胞计数，调整细胞密度，每孔4000-8000个细胞。在孔板中，设加药、对照即只加细胞不加药物和调零即只加无细胞培养液三个组别。培养24小时贴壁，化合物提前溶解在DMSO或葡萄糖中，当测试时用完全培养基稀释成所需浓度，注意DMSO 终浓度不能超过0.1 %。每个浓度设6个复孔。加药后培养48小时，加20μl浓度为5mg/ml的MTT孵育4小时，吸去液体，加入150μl的DMSO，使甲瓒完全溶解。30min内，用酶标仪490波长测定OD值，并计算抑制率。试验平行进行3次，根据抑制率计算半数抑制率IC50值，结果列于表1中。
表1. 部分手性铂-环糊精键接物对HCT-116、A549、HEPG-2和MCF-7的体外抑制作用
。

Claims (10)

1.结构式为式Ⅰ所示的手性铂-环糊精键接物：
其中R选自，n=1-10；
Z选自。
2.根据权利要求1所述的手性铂-环糊精键接物的制备方法，其特征在于按如下步骤进行：
（1）在氮气保护下，将6-单取代-β-环糊精、带有羧基或潜在羧基官能团的柔性链化合物、有机溶剂和缩合剂加入到反应器中，在冰浴条件下回流反应2-3h后，在室温下继续回流反应，用薄层色谱TLC跟踪检测反应进程，待反应结束后，过滤除去不溶性固体，将滤液缓慢滴入丙酮中，常温搅拌，抽滤除去滤液，得到端基为羧基的单取代-β-环糊精碳链衍生物粗品；粗品真空干燥后，将其溶于蒸馏水中，过滤除去不溶物，滤液滴入丙酮中，收集沉淀，重复2-3遍，即得到端基为羧基的6-单取代-β-环糊精碳链衍生物，其中；6-单取代-β-环糊精与带有羧基或潜在羧基官能团的柔性链化合物的摩尔比为1:(1~2)；
，其中R选自，n=1-10；
（2）将步骤（1）端基为羧基的6-单取代-β-环糊精碳链衍生物、缩合剂、有机溶剂加入到反应器中，冰浴条件下活化羧酸2-3h后，将用有机溶剂溶解的手性环己二胺加入到反应器中，常温下反应，用薄层色谱TLC跟踪检测反应进程，待反应结束后，过滤除去不溶固体，将滤液缓慢滴入丙酮中，常温搅拌，抽滤除去滤液；滤渣真空干燥后，溶于蒸馏水中，过滤除去不溶物，滤液滴入丙酮中，收集沉淀，重复上述操作2~3遍，即得到6-单取代-β-环糊精-手性环己二胺键接物，其中端基为羧基的单取代-β-环糊精碳链衍生物与手性环己二胺的摩尔比为1：1；
，
其中R选自，n=1-10；
（3）将氯亚铂酸钾水溶液快速升温至100-120℃，然后加入溶解于水中的碘化钾，反应1-2min后，迅速转移到冰水浴中，降温到常温，常温搅拌下，缓慢滴加步骤（2）的6-单取代-β-环糊精-手性环己二胺键接物溶液，避光反应24h，过滤，滤液浓缩；加入乙醇，搅拌，直至沉淀物不再增加，抽滤得到粗产物，乙醇洗涤2-3遍，即得胺铂碘，其中6-单取代-β-环糊精-手性环己二胺键接物与氯亚铂酸钾的摩尔比为1:1，氯亚铂酸钾与碘化钾的摩尔比为1:8.5；
，
其中R选自，n=1-10；
（4）将胺铂碘和银盐加入水中，50℃下避光反应24h，过滤除去不溶性沉淀，滤液浓缩后，加入丙酮中，避光搅拌，收集沉淀，重复2-3次，即得手性铂-环糊精键接物，其中胺铂碘与银盐的摩尔比为1：1.2；
，
其中R选自，n=1-10；
Z选自。
3.根据权利要求2所述的手性铂-环糊精键接物的制备方法，其特征在于：带有羧基或潜在羧基官能团的柔性链化合物为脂肪酸钠盐、一端为氨基的脂肪单酸、脂肪二酸中的一种，其中碳原子个数为1-10。
4.根据权利要求2所述的手性铂-环糊精键接物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中缩合剂为N,N’-二环己基碳二亚胺和N-羟基硫代琥珀酰亚胺，6-单取代-β-环糊精与缩合剂的摩尔比为1: (1.2~2)。
5.根据权利要求2所述的手性铂-环糊精键接物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中有机溶剂为三乙醇胺水溶液、无水DMF、DMSO-DMF混合液中的一种，其中三乙醇胺水溶液是按体积比2: 3将三乙醇胺与水混合而得。
6.根据权利要求2所述的手性铂-环糊精键接物的制备方法，其特征在于： 步骤（2）的缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺和N-羟基硫代琥珀酰亚胺，端基为羧基的单取代-β-环糊精碳链衍生物与缩合剂的摩尔比为1: (1.2~2)。
7.根据权利要求2所述的手性铂-环糊精键接物的制备方法，其特征在于：步骤（2）中的有机溶剂为DMSO和DMF的任意比混合物。
8.根据权利要求2所述的手性铂-环糊精键接物的制备方法，其特征在于：步骤（2）中溶解手性环己二胺的有机溶剂为DMF。
9.根据权利要求2所述的手性铂-环糊精键接物的制备方法，其特征在于：步骤（4）中的银盐为环丁二羧酸银、甲基丙二酸银、乙基丙二酸银、3-羟基环丁二羧酸银、丙二酸银中的一种。
10.权利要求1所述的手性铂-环糊精键接物在制备抗肿瘤药物中的应用，其中所述肿瘤为人体结肠癌细胞HCT-116、人肝癌细胞HEPG-2、人肺腺癌细胞A549或人乳腺癌细胞MCF-7。
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