PL229544B1 - Zastosowanie związku kompleksowego platyny(II) oraz sposób wytwarzania związku kompleksowego platyny(II) - Google Patents
Zastosowanie związku kompleksowego platyny(II) oraz sposób wytwarzania związku kompleksowego platyny(II)Info
- Publication number
- PL229544B1 PL229544B1 PL413120A PL41312015A PL229544B1 PL 229544 B1 PL229544 B1 PL 229544B1 PL 413120 A PL413120 A PL 413120A PL 41312015 A PL41312015 A PL 41312015A PL 229544 B1 PL229544 B1 PL 229544B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- platinum
- compound
- complex compound
- tetrachloroplatinate
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 61
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 17
- YWHKBWPNCFDUPQ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-phenylchromen-4-one Chemical compound C=1C(=O)C2=CC(N)=CC=C2OC=1C1=CC=CC=C1 YWHKBWPNCFDUPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- -1 platinum(II) compound Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 3
- XEGKKGGYSCPDQK-UHFFFAOYSA-J sodium;tetrachloroplatinum Chemical compound [Na].[Na].Cl[Pt](Cl)(Cl)Cl XEGKKGGYSCPDQK-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 3
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 229910019032 PtCl2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZMFXTDDPSAJSFY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-phenylchromen-4-one Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(N)=C1C1=CC=CC=C1 ZMFXTDDPSAJSFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTUZVPPGTJRELI-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-(4-amino-3-fluorophenyl)-6,8-difluoro-7-methylchromen-4-one Chemical compound FC=1C(C)=C(F)C(N)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(N)C(F)=C1 RTUZVPPGTJRELI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 229910020427 K2PtCl4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010033109 Ototoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000005104 human peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 201000006512 mast cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000262 ototoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia jest związek kompleksowy platyny(II) w postaci izomeru cis o wzorze I, do stosowania w terapii. Zgłoszenie dotyczy także sposobu wytwarzania kompleksowego związku platyny(II) o wzorze I, zgodnie z którym związek tetrachloroplatynianowy(II) i 6-aminoflawon zestawia się w ciekłym rozpuszczalniku hydroksylowym z zabezpieczeniem przed dostępem światła, przez 48 - 96 godzin, w temperaturze 5 - 50°C, ewentualnie pobudzając mechanicznie środowisko reakcyjne, i wydziela się kompleksowy związek platyny(II).
Description
Opis wynalazku
Przedmiotowy wynalazek dotyczy związku kompleksowego platyny(ll) o działaniu terapeutycznym oraz sposobu wytwarzania związku kompleksowego platyny(ll).
Cisplatynę [cis-diamino-dichloroplatyna(ll); cis-PtCl2(NH3)2] stosuje się wterapii przeciwnowotworowej od przeszło 30 lat. Najlepsze wyniki terapeutyczne z użyciem cisplatyny osiąga się w leczeniu mięsaków, raka jądra, jajnika, raka głowy i szyi oraz raka płuca, a także innych postaci raka. Przeciwwskazaniem do jej stosowania jest wysoka toksyczność leku, która skutkuje występowaniem licznych działań niepożądanych, takich jak wymioty, neuro- i nefrotoksyczność, ototoksyczność, czy supresja szpiku kostnego zależna od dawki. Stosowanie cisplatyny jest także ograniczone ze względu na rozwijającą się w czasie leczenia lekooporność komórek nowotworowych na ten chemioterapeutyk.
Istnieje zatem potrzeba opracowania pochodnych kompleksowych platyny o działaniu przeciwnowotworowym, analogicznym lub zbliżonym do cisplatyny, wywołujących jednak mniej działań niepożądanych i wykazującego szersze spektrum działania. Uważa się, że zmianę właściwości biologicznych kompleksów platyny można osiągać poprzez modyfikowanie otoczenia koordynacyjnego platyny.
Opis patentowy PL 185 585 ujawnia izomery cis i trans związku kompleksowego platyny(ll) z 3-aminoflawonem, o wzorze PtCl2(L)2, w którym L oznacza 3-aminoflawon. Izomer cis wytworzonego związku wykazuje skuteczność przeciwnowotworową względem białaczki L1210.
Opis patentowy PL 191 131 ujawnia kompleks platyny(ll) o wzorze PtX2NH3A, gdzie X oznacza halogen, natomiast A oznacza grupę -H2NR, w której R stanowi tricykliczną grupę C10-C14 węglowodorową ewentualnie podstawioną przez jedną lub dwie grupy C1-C4 alkilowe. Przedmiotem ujawnienia są także związki inkluzyjne ww. kompleksu platyny z β-cyklodekstryną lub γ-cyklodekstryną. Tricykliczną grupą węglowodorową jest zwłaszcza grupa adamantylowa lub 3,5-dimetyloadamantylowa. Związek platyny, w którym R oznacza adamantyl, wykazuje działanie przeciwnowotworowe względem mysich linii komórkowych P815 (guz komórek tucznych) i L1210 (białaczka limfatyczna), a także ludzkiej białaczki limfoblastycznej CEMt.
Celem wynalazku jest dostarczenie związku kompleksowego platyny(ll) o działaniu terapeutycznym oraz sposobu wytwarzania związku kompleksowego platyny(ll).
Związek kompleksowy platyny(ll) w postaci izomeru cis o wzorze I
wzór I według wynalazku charakteryzuje się tym, że ma zastosowanie w terapii, zwłaszcza w terapii przeciwnowotworowej. Korzystnie, związek stosuje się w leczeniu raka jajnika, albo w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuc.
Sposób wytwarzania kompleksowego związku platyny(ll) o wzorze I przedstawionym powyżej, według wynalazku charakteryzuje się tym, że związek tetrachloroplatynianowy(ll) i 6-aminoflawon zestawia się w ciekłym rozpuszczalniku hydroksylowym z zabezpieczeniem przed dostępem światła, przez 48-96 godzin, w temperaturze 5-50°Ć, ewentualnie pobudzając mechanicznie środowisko reakcyjne, i wydziela się kompleksowy związek platyny(ll). Korzystnie, związkiem tetrachloroplatynianowym(ll) jest tetrachloroplatynian(ll) metalu alkalicznego, zwłaszcza tetrachloroplatynian(ll) potasu lub sodu, a rozpuszczalnikiem hydroksylowym jest rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej alkohole Ci-C4alifatyczne, wodę oraz ich mieszaniny. W szczególności, rozpuszczalnikiem hydroksylowym jest rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej wodę oczyszczoną, etanol i ich mieszaniny. Korzystnie, w sposobie stosuje się tetrachloroplatynian(ll) potasu i 6-aminoflawon, w proporcji molowej około 1:2, a reakcję prowadzi się w temperaturze otoczenia przez 72 godziny. W reakcji według sposobu wytwarza się zasadniczo wyłącznie izomer cis.
PL 229 544 Β1
Przedmiotowy związek kompleksowy platyny(ll) wytwarza się sposobem według wynalazku w procesie jednoetapowym, realizowanym w co najmniej jednym rozpuszczalniku hydroksylowym, korzystnie w rozpuszczalniku wodno-alkoholowym. Według sposobu, reakcja przebiega wysokowydajnie i w łagodnych warunkach - na przykład w temperaturze otoczenia - a produkt ulega wytrąceniu z mieszaniny reakcyjnej, co znakomicie upraszcza procedurę wydzielania związku kompleksowego platyny(ll). Nieoczekiwanie, sposobem według wynalazku otrzymuje się zasadniczo pojedynczy izomer, i to preferowany izomer cis związku kompleksowego platyny(ll).
Przedmiotowy związek kompleksowy platyny(ll) wykazuje czynność terapeutyczną, taką jak czynność przeciwnowotworowa, która - co najmniej względem określonych nowotworów - jest nieoczekiwanie porównywalna z czynnością cisplatyny. Również nieoczekiwanie, przedmiotowy związek kompleksowy platyny(ll) jest mniej toksyczny od cisplatyny.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku, wytwarza się związek kompleksowy platyny(ll) o wzorze I
wzór I w reakcji związku tetrachloroplatynianowego(ll) ze związkiem aminoflawonowym o poniższym wzorze II,
wzór II tj. 6-aminoflawonem (CAS #4613-53-0), zestawiając związek tetrachloroplatynianowy(ll) ze związkiem aminoflawonowym w środowisku reakcyjnym zawierającym co najmniej jeden rozpuszczalnik hydroksylowy.
W obrębie opisu wynalazku i zastrzeżeń patentowych, termin rozpuszczalnik hydroksylowy obejmuje rozpuszczalnik mający grupę hydroksylową (-OH) i niezawierający grup heteroatomowych różnych od grupy hydroksylowej. Korzystnie, rozpuszczalnikiem hydroksylowym jest rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej nieorganiczne rozpuszczalniki hydroksylowe oraz organiczne rozpuszczalniki hydroksylowe wykazujące co najmniej częściową mieszalność z wodą, a także obejmującej ich mieszaniny. Bardziej korzystnie, rozpuszczalnik hydroksylowy jest wybrany z grupy obejmującej wodę, alkohole Ci-C4alifatyczne oraz dowolne mieszaniny wody i alkoholi Ci-C4alifatycznych. Szczególnie korzystnie rozpuszczalnik hydroksylowy jest wybrany z grupy obejmującej wodę, zwłaszcza wodę oczyszczoną, taką jak woda demineralizowana albo woda destylowana, etanol oraz mieszaniny wody i etanolu.
Związkiem tetrachloroplatynianowym(ll) stosowanym w sposobie według wynalazku jest związek tetrachloroplatynianowy(ll) co najmniej częściowo rozpuszczalny w środowisku reakcyjnym, zawierającym wymieniony co najmniej jeden rozpuszczalnik hydroksylowy. Korzystnie, związkiem tetrachloroplatynianowym(ll) jest tetrachloroplatynian(ll) metalu alkalicznego. Bardziej korzystnie związek tetrachloroplatynianowy(ll) jest wybrany z grupy obejmującej tetrachloroplatynian(lI) potasu i sodu.
W sposobie według wynalazku, związek tetrachloroplatynianowy(ll) i 6-aminoflawon korzystnie zestawia się w proporcji molowej (związek tetrachloroplatynianowy(ll)/6-aminoflawon) zbliżonej do 1:2, korzystnie zasadniczo równej 1:2. Zachowanie takiej proporcji zapewnia uzyskanie wysokiej wydajności
PL 229 544 Β1 względem poziomu wsadu obu reagentów, a także umożliwia otrzymanie związku kompleksowego platyny(ll) o wysokiej czystości. Niniejszym przez proporcję molową należy rozumieć proporcję liczby moli atomów platyny zawartych w związku tetrachloroplatynianowym(ll) do liczby moli 6-aminoflawonu.
W sposobie według wynalazku, reakcję związku tetrachloroplatynianowego(ll) z 6-aminoflawonem prowadzi się w temperaturze 5-50°C przez 48-96 godzin, pobudzając mechanicznie środowisko reakcyjne, na przykład poprzez mieszanie. Korzystnie, reakcję prowadzi się przez około 72 godziny w temperaturze otoczenia. Następnie wyodrębnia się związek kompleksowy platyny(ll), ewentualnie odparowując część rozpuszczalnika, na przykład pod zmniejszonym ciśnieniem, oddzielając następnie osad związku kompleksowego platyny(ll). Bardziej korzystnie, w sposobie według wynalazku związek kompleksowy platyny(ll) ulega blisko ilościowemu wytrąceniu ze środowiska reakcyjnego, a osad oddziela się przez sączenie.
Sposób według wynalazku zapewnia wytworzenie zasadniczo wyłącznie izomeru cis związku kompleksowego platyny(ll) (tj. izomeru przedstawionego wzorem I), z wysoką wydajnością.
Związek kompleksowy platyny(ll) o wzorze I został poddany badaniom czynności cytotoksycznej in vitro z zastosowaniem linii raka jajnika A2780 i niedrobnokomórkowego raka płuc A549. Wstępne wyniki przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1
Wyniki badań cytotoksyczności wykazywanej przez związek o wzorze I
| Linia komórkowa | IC50 (μΜ) | |
| Związek o wzorze 1 | Cisplatyna | |
| A549 | 28,5 | 6 |
| A2780 | 3,3 | 0,7 |
Związek kompleksowy platyny(ll) o wzorze I wykazuje aktywność cytotoksyczną w standardowych testach wykonywanych z użyciem typowych linii komórek nowotworowych. W szczególności, związek o wzorze I charakteryzuje się wysoką aktywnością cytotoksyczną wobec linii raka jajnika A2780 (1050=3,3 μΜ), a także wykazuje skuteczną aktywność cytotoksyczną wobec niedrobnokomórkowego raka płuc A549.
W badaniach na limfocytach prawidłowych krwi obwodowej człowieka związek kompleksowy platyny(ll) o wzorze I wykazuje mniejszą cytotoksyczność niż referencyjna cisplatyna. Wskazuje to na selektywność działania związku kompleksowego platyny(lI) o wzorze I w stosunku do komórek nowotworowych.
Przykład
Wytwarzanie związku kompleksowego platyny(ll)
PL 229 544 Β1
Do roztworu 6-aminoflawonu (48 mg; 0,2 mmol) w etanolu (4 ml, 96%) dodaje się roztwór tetrachloroplatynianu(ll) potasu, K2PtCl4 (41 mg; 0,1 mmol) w wodzie destylowanej (około 2,7 ml). Powstaje żółty, klarowny roztwór. Naczynie reakcyjne zabezpiecza się przed dostępem światła zewnętrznego, owijając je folią aluminiową. Mieszając mechanicznie (z użyciem mieszadła magnetycznego) reakcję prowadzi się przez 72 godz. w temperaturze pokojowej. Z roztworu wytrąca się żółty osad, który oddziela się na filtrze ze spiekiem szklanym. Osad suszy się wstępnie na powietrzu, a następnie w eksykatorze próżniowym nad bezwodnym CaCk. Otrzymuje się związek kompleksowy platyny(ll) o wzorze I (69,6 mg; wydajność reakcji ok. 94%, względem wydajności teoretycznej).
Temperatura topnienia: związek o wzorze I nie topi się do 260°C, a powyżej 260°C ulega rozkładowi.
Wytworzenie i budowę związku kompleksowego platyny(ll) o wzorze I potwierdzono na podstawie analizy widm podczerwieni (IR), spektroskopii magnetycznego rezonansu jądrowego (1H-NMR), spektrometrii masowej (MS-FAB). Obecność dwóch pasm w zakresie dalekiej podczerwieni, 302 i 278 cm1, dowodzi, że wytworzonym izomerem jest izomer cis.
Analiza elementarna:
dla wzoru C3oH22N204Cl2Pt (masa cząsteczkowa: 740,48);
obliczono: C[%] 48,66 H[%] 2,99 N[%] 3,78;
znaleziono: C[%] 48,91 H[%] 2,87 N[%] 3,88.
Claims (11)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związek kompleksowy platyny(11) w postaci izomeru cis o wzorze Iwzór I do stosowania w terapii.
- 2. Związek kompleksowy platyny(11) do stosowania według zastrz. 1, znamienny tym, że związek stosuje się w terapii przeciwnowotworowej.
- 3. Związek kompleksowy platyny(ll) do stosowania według zastrz. 2, znamienny tym, że związek stosuje się w leczeniu raka jajnika.
- 4. Związek kompleksowy platyny(ll) do stosowania według zastrz. 2, znamienny tym, że związek stosuje się w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuc.
- 5. Sposób wytwarzania kompleksowego związku platyny(ll) o wzorze I określonym w zastrz. 1, znamienny tym, że związek tetrachloroplatynianowy(ll) i 6-aminoflawon zestawia się w ciekłym rozpuszczalniku hydroksylowym z zabezpieczeniem przed dostępem światła, przez 48-96 godzin, w temperaturze 5-50°C, ewentualnie pobudzając mechanicznie środowisko reakcyjne, i wydziela się kompleksowy związek platyny(ll).
- 6. Sposób wytwarzania kompleksowego związku platyny(ll) według zastrz. 5, znamienny tym, że związkiem tetrachloroplatynianowym(ll) jest tetrachloroplatynian(ll) metalu alkalicznego, zwłaszcza tetrachloroplatynian(ll) potasu lub sodu.
- 7. Sposób według zastrz. 5 albo 6, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem hydroksylowym jest rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej alkohole Ci-C4alifatyczne, wodę oraz ich mieszaniny.
- 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem hydroksylowym jest rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej wodę oczyszczoną, etanol i ich mieszaniny.PL 229 544 Β1
- 9. Sposób według zastrz. 5-8, znamienny tym, że stosuje się tetrachloroplatynian(ll) potasu i 6-aminoflawon, w proporcji molowej około 1:2.
- 10. Sposób według zastrz. 5-9, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze otoczenia przez 72 godziny.
- 11. Sposób według zastrz. 5-10, znamienny tym, że wytwarza się zasadniczo wyłącznie izomer cis.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL413120A PL229544B1 (pl) | 2015-07-14 | 2015-07-14 | Zastosowanie związku kompleksowego platyny(II) oraz sposób wytwarzania związku kompleksowego platyny(II) |
| PCT/EP2016/066670 WO2017009382A1 (en) | 2015-07-14 | 2016-07-13 | Use of a coordination compound of platinum(ii) and the method for producing a coordination compound of platinum(ii) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL413120A PL229544B1 (pl) | 2015-07-14 | 2015-07-14 | Zastosowanie związku kompleksowego platyny(II) oraz sposób wytwarzania związku kompleksowego platyny(II) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL413120A1 PL413120A1 (pl) | 2017-01-16 |
| PL229544B1 true PL229544B1 (pl) | 2018-07-31 |
Family
ID=56611223
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL413120A PL229544B1 (pl) | 2015-07-14 | 2015-07-14 | Zastosowanie związku kompleksowego platyny(II) oraz sposób wytwarzania związku kompleksowego platyny(II) |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL229544B1 (pl) |
| WO (1) | WO2017009382A1 (pl) |
-
2015
- 2015-07-14 PL PL413120A patent/PL229544B1/pl unknown
-
2016
- 2016-07-13 WO PCT/EP2016/066670 patent/WO2017009382A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL413120A1 (pl) | 2017-01-16 |
| WO2017009382A1 (en) | 2017-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91260B (fi) | Menetelmä Pt(IV)-kompleksin valmistamiseksi | |
| AU731729B2 (en) | New bis-platinum complexes with polyamine ligands as antitumor agents | |
| US9840528B2 (en) | Thione-platinum(II) complexes and pharmaceutical compositions thereof | |
| NZ228268A (en) | Platinum coordination complex; pharmaceutical compositions and processes for preparation | |
| SK17742000A3 (sk) | Komplex platiny s oxidačným číslom ii, spôsob prípravy tohto komplexu, tento komplex ako liečivo a farmaceutická kompozícia obsahujúca tento komplex | |
| PL229544B1 (pl) | Zastosowanie związku kompleksowego platyny(II) oraz sposób wytwarzania związku kompleksowego platyny(II) | |
| KR101566568B1 (ko) | 백금 착체 화합물 및 그 이용 | |
| EP0457921B1 (en) | Novel platinum (ii) complex and drug for treating malignant tumor | |
| WO2013011858A1 (ja) | ４価白金錯体及びそれを含む医薬組成物 | |
| US5616613A (en) | Platinum(II) complex and malignant tumor treatment agent | |
| CN101723982B (zh) | 具有抗癌活性的合铂化合物及其合成方法 | |
| CA2070497C (en) | Novel platinum (ii) complex and antitumor agent | |
| WO2010082503A1 (ja) | 金錯体及びそれを含む医薬組成物 | |
| US9650403B2 (en) | Platinum (II) compound, preparation method therefor, and pharmaceutical composition and application thereof | |
| KR20110055594A (ko) | 백금 착체 및 이를 함유하는 의약조성물 | |
| KR101394878B1 (ko) | 신규한 ６핵 아렌-루테늄 나노 프리즘 케이지 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
| KR101811950B1 (ko) | 신규한 루테늄-코발트 사각고리 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물 | |
| EP0300812A2 (en) | Platinum triamine antitumor agents containing saturated amines | |
| CA2737683C (en) | Platinum complex with antitumor activity | |
| de Almeida et al. | Synthesis of Platinum Complexes from N‐Benzyl‐2‐Aminoethanethiol Derivatives | |
| CZ122994A3 (en) | Complexes of bivalent platine with amino compounds, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| CA2017741A1 (en) | Platinum triamine antitumor agents containing substituted anilines | |
| JPH01163192A (ja) | 新規白金（２）錯体および悪性腫瘍治療剤 | |
| MXPA00011624A (es) | Complejo de platino, su preparacion y su aplicacion terapeutica | |
| JPH01128991A (ja) | 新規白金（２）錯体および悪性腫瘍治療剤 |