KR20000061478A - 포스파젠 삼합체에 도입된 백금 착물, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로 하는 항암제 - Google Patents
포스파젠 삼합체에 도입된 백금 착물, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로 하는 항암제 Download PDFInfo
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Abstract
다음 화학식 1로 표시되는 포스파젠 삼합체에 도입된 백금 착물 및 그의 제조방법이 제공된다. 본 발명에 따른 백금 착물은 항암제로 유용하다.
Description
본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 주사투여시 항암효과가 우수한 포스파젠 삼합체에 도입된 신규 백금착화합물 유도체 및 그 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1
(식 중, N3P3는 환상구조의 포스파젠 삼합체 골격을 나타내고;
R은 용해제로서 메틸아민기, 메톡시기, 또는 아미노산기 등을 표시하며;
A는 한자리 중성리간드인 암모니아(NH3)를 나타내거나, 또는로서 에틸렌디아민(NH2CH2CH2NH2)(en), 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민 (NH2CH2CH(CH3)2CH2NH2)(dmpda), 2,2-비스아미노메틸프로판디올 (NH2CH2C(CH2OH)2CH2NH2) (bampd) 및 1,2-디아미노시클로헥산(dach) 중에서 선택된 두자리 킬레이트형 아민을 표시하고;
n는 음이온 그룹인 아미노디카르복실산의 종류를 나타내는 숫자로 n=0일 때는 아미노말론산 유도체, n=1일 때는 아스파르트산 유도체 그리고 n=2일 때는 글루탐산 유도체를 표시하며;
x는 0 내지 3의 값을 갖는다.)
본 발명자들은 백금착화합물이 포스파젠 삼합체에 도입된, 상기한 바와 같은 백금 착물 항암제는 아직 발표된 바 없는 방출조절성을 갖는 신규 물질로서 특히 주사투여시 우수한 항암효과를 나타냄을 발견하였다. 현재 사용되고 있는 항암제 중에서 백금계열 착화합물 유도체인 시스플라틴(cisplatin), 즉 cis-(NH3)2PtCl2는 1965년 미국의 로젠버그(B. Rosenberg, Nature 205, 698(1965))에 의하여 항암효과가 알려진 후 1979년 미국 FDA로부터 항암제로 정식 허가되어 고환암, 난소암, 방광암, 후두암등 여러 암종류에 대하여 가장 효과적인 화학요법제로 사용되고 있으나 강한 독성(LD50=13mg/Kg, M.J. Cleare, Biochimie 60, 835 (1978)) 때문에 그 사용이 제한되고 있다. 반면에 1989년에 FDA로부터 허가 받아 제2세대 항암제로 사용되고 있는 카르보플라틴(carboplatin),즉 cis-(NH3)2Pt(CBDCA) (CBDCA=1,1-dicyclobutane
dicarboxylate)는 독성(LD50=180mg/Kg, M.J. Cleare, Biochimie, 60, 835 (1978))이 시스플라틴보다 훨씬 낮지만 항암효과가 시스플라틴에 비하여 떨어지고 값이 비싸기 때문에 역시 널리 사용되지 못하고 있다. 따라서 시스플라틴 이상으로 항암효과가 우수하고 독성이 낮은 제3세대 항암제를 찾는 연구가 세계적으로 활발히 진행되고 있으며 이러한 연구보고는 일일이 열거할 수 없을 정도로 많지만 아직 상품화에는 성공하지 못하고 있다. 제3세대 백금착물 항암제로 갖추어야할 조건은 시스플라틴 이상의 우수한 항암효과와 카르보플라틴에 준하는 낮은 독성 이외에도 시스플라틴 또는 카르보플라틴의 내성 암세포에 대해서도 효과가 우수한, 즉 교차내성 (cross-resistance)이 없어야 하며 치료 가능한 암세포의 영역이 보다 넓어야 한다. 또한 약물의 물에 대한 용해도가 높아야 하며 화학적 안정성이 유지되어야 하는 등 여러까다로운 조건을 만족시켜야 하므로 현재 세계적으로 임상시험중인 후보화합물은 10여개에 달하고 있으나 아직 상품화에는 성공하지 못하고 있다.
시스플라틴 착화합물의 항암작용 및 독성은 아직 확실히 규명되지는 않았으나 지금까지의 연구 결과를 간단히 요약하면 전문잡지(Pharmac. Ther. 25, 297-326 (1984); Chem. Rev. 87, 1153-1181 (1987))에 발표된 바와 같이 시스플라틴 약제가 주사등에 의하여 혈중에 투여될 경우 일부는 가수분해를 일으키지만 대부분은 혈장중의 높은 염소 이온농도(∼ 100mM) 때문에 이온화 안된 중성분자로 존재하며 세포막을 뚫고 확산하게 된다. 세포내에는 염소 이온농도 (4mM)가 낮기 때문에 대부분의 염소이온이 가수분해에 의하여 떨어져 나가게 되고 아민-백금 양이온이 세포의 주요 구성성분인 DNA와 결합하여 DNA의 복제를 방해함으로써 세포를 죽이게 된다. 이때 백금착물은 정상세포와 암세포의 구분을 못하기 때문에 세포독성을 나타내게 된다. 그러나 백금착물의 분자구조와 체내에서의 구체적인 항암작용 및 독성과의 구체적인 관계는 아직 밝혀지지 않고 있다. 본 발명자들은 기존 시스플라틴 보다 항암효과가 우수하고 독성이 적은 새로운 제3세대 백금계열 항암제로 생체분해성 폴리포스파젠계에 용해제와 백금착물을 도입한 항암효과가 우수한 고분자형 백금착물 항암제를 발견하였으나 독성시험결과 기니아피그를 이용한 항원성 시험에서 양성반응을 보임으로서 상품화에 문제가 야기되었다.
본 발명자들은 기존 시스플라틴 보다 항암효과가 우수하고 독성이 적은 새로운 제3세대 백금계열 항암제를 개발하기 위하여 6염화 포스파젠삼합체에 용해제 및 백금착물 결합작용기로 아미노디카르복실산 유도체를 치환한 후 가수분해 과정을 거쳐 백금착물이 도입된 올리고머형 백금착물을 합성하여 생리활성 시험을 실시한 결과 후술하는 바와 같이 독성 (마우스 LD50=125∼250mg/kg)은 시스플라틴 (LD50=13mg/kg) 보다 훨씬 낮고 항암효과는 훨씬 우수하며, 특히 시스플라틴에 대한 내성 암세포에 대해서도 항암효과가 뛰어날 뿐아니라 특히 기존 시스플라틴으로 치료가 잘 되지 않는 비소세포 폐암에 대하여 항암효과가 우수함을 발견하였으며 본 발명자들이 이전에 개발하였던 폴리포스파젠계 고분자 백금착물 항암제에서 보였던 항원성에서의 양성반응이 전혀 나타나지 않으므로서 상품가치가 높을 것으로 기대된다. 이 항원성 시험은 약물이 체내에 투여되었을 때 약효를 나타내기 이전에 생체 적합성이 충족되지 않으면 단백질 결합 (protein binding)이 일어나므로서 항원성 쇼크가 나타나게 되는데 폴리포스파젠계 고분자 백금착물이 이 항원성 시험에서 양성반응을 나타내는 반면에 본 발명에서와 같이 올리고머형 포스파젠 삼합체에 백금계열 항암제를 도입할 경우, 체내에서의 골격의 완급분해에 따른 약물의 적정유효농도를 일정시간 유지함과 동시에 생체 적합성이 양호하여 항원성 반응을 나타내지 않고 저독성과 우수한 항암효과를 나타냄을 발견하였다.
화학식 1의 신규한 백금착화합물이 도입된 포스파젠 삼합체계 항암제의 제조방법을 간단히 설명하면 헥사클로로씨클로트리포스파젠(N3P3Cl6)에 백금착물 연결기로써 아미노디카르복실산 유도체를 도입하고 필요에 따라 수용성 및 지용성 용해제 유기치환기 R를 도입한 화학식 2의 화합물을 얻은 후 도입된 아미노산 에스테르를 알카리 존재하에서 가수분해하여 화학식 3의 알카리금속염을 얻는다.
(화학식 2, 3, 4, 5 및 6에서, R, A, n 및 x은 화학식 1에서 정의된 바와 같으며;
R'은 메틸기 또는 에틸기이고;
M(I)은 나트륨, 리튬과 같은 알카리금속을 나타내며;
M(II)는 바륨, 칼슘과 같은 알카리토금속을 나타내고;
음이온 L2= 2개의 NO3 -또는 하나의 SO4 2-를 나타낸다)
화학식 3의 가수분해된 아미노산을 포함하는 포스파젠 유도체는 수용성이 뛰어나며 수용액에서 백금중간체와 바로 반응시킬 수도 있으나 화학식 3의 알카리금속염을 수용성 알카리토금속염과 반응시켜 다음 화학식 4의 알카리토금속염으로 전환시킨 후 이를 아민-백금 중간체인 화학식 5의 수용성 백금염과 반응시켜 화학식 1의 백금착물이 도입된 포스파젠 삼합체 유도체를 얻는다.
화학식 5의 디아민-백금 수용성 산성염은 화학식 6의 디아민백금 요오드와 은의 수용성 산성염을 문헌방법(R.C. Harrison, Inorg. Chimica Aata 46, L15(1980))에 따라 각각 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 6의 디아민백금요오드는 사염화백금칼륨과 요드화 칼륨 및 아민화합물을 문헌(M. J. Cleare, Biochimie 60, 835(1978)) 방법에 따라 반응시키면 용이하게 얻을 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 올리고머형 백금착물 항암제의 제조방법을 구체적으로 설명하면 올리고머형 포스파젠 삼합체로의 용해제 및 백금착물 연결제의 도입, 그리고 최종적으로 백금착물의 도입등 크게 2단계로 구분할 수 있다.
즉, 포스파젠 삼합체인 헥사클로로씨클로트리포스파젠(N3P3Cl6)을 무수벤젠이나 무수톨루엔에 염화수소 제거제로 과량의 트리에틸아민과 함께 녹인다. 이 용액을 백금착물 연결제로 아미노산인 아미노말론산, 아스파르트산 또는 글루탐산의 메틸에스테르 또는 에틸에스테르를 상기 삼합체의 단위 분자당 3∼9배의 몰비로 같은 용매에 녹인 용액에 서서히 가한 다음 3∼10시간 상온에서 저어준 후 하루이상 환류시킨다. 침전된 트리에틸아민 염산염을 걸른 다음, 용해제(메탄올, 메틸아민 또는 아미노산 에스테르)와 동몰의 트리에틸아민을 첨가하고 60∼70℃에서 4∼10시간 더 반응 시킨다. 용매를 감압 증류하고 미반응 아미노산 에스테르와 부산물을 제거하기위해 흡착제로 실리카 젤(mesh 230∼400)과 전개액으로 디클로로메탄을 이용하여 관크로마토그래피로 정제하여 화학식 2를 얻는다. 여기에 치환 아미노산에 대하여 1.0∼1.5 당량의 나트륨이나 리튬과 같은 알카리금속의 수산화물 또는 칼슘, 바륨과 같은 알카리토금속의 수산화물을 녹인 수용액을 첨가하고 상온에서 하루 저어주며 가수분해시킨 다음 동결 건조한다. 생성된 가수분해물에 과량의 메탄올을 섞고 저어주면 화학식 3 또는 화학식 4의 수용성 아미노산 금속염이 침전으로 떨어진다. 이 침전물을 걸러 알콜과 에테르로 충분히 씻은 후 건조한 다음 아민-백금착물 중간체와 다음과 같이 반응시킨다.
즉 사염화 백금칼륨의 수용액에 과량의 요드화 칼륨을 반응시킨 후 원하는 아민(A) 1∼2당량을 수용액에서 반응시켜 화학식 6의 요드화 아민 백금중간체를 얻은 후 여기에 은의 수용성 산성염 즉 질산은(AgNO3)이나 황산은(Ag2SO4)을 같은 당량 넣고 상온에서 5∼10시간 저어주면 요드화은이 침전되고 화학식 4의 수용성 디아민백금 산성염이 얻어진다. 이렇게 얻은 디아민백금 산성염의 수용액과 위에서 얻은 화학식 3의 포스파젠 삼합체의 아미노산 알카리염 또는 화학식 4의 알카리토금속염의 수용액을 각각 3∼6 : 1의 몰비로 수용액에서 저어주면 상호교환반응에 의하여 화학식 1의 포스파젠 삼합체의 아미노산 백금착물이 형성되고 부산물로 알카리 또는 알카리토금속의 질산염 또는 황산염이 공존하게 된다. 이렇게 부산물로 얻어지는 질산염 또는 황산염을 분리 제거하기 위해서 알콜 혹은 아세톤을 이용하거나 반응 용액중의 포스파젠 삼합체 백금착물과 부산물인 질산염 또는 황산염과의 용해도 차를 이용하여 분리정제할 수 있다. 예를들면 포스파젠 삼합체의 아미노산이 알카리토금속의 경우 디아민백금의 황산염과 반응시키면 알카리토금속의 황산염은 물에 안녹으므로 침전으로 떨어지고 포스파젠 삼합체의 아미노산 백금착물만 물에 녹아있게 되므로 분리가 쉽게된다. 그리고 포스파젠 삼합체의 아미노산 나트륨염을 아민백금의 질산염과 반응시킬 경우에는 질산나트륨이 부산물이 되는 데 이들의 물에 대한 용해도도 크기 때문에 반응용액에 백금착물과 같이 공존하게 된다. 그러나 질산나트륨은 알콜에 녹지않고 백금착물은 녹기때문에 알콜/아세톤 용매쌍을 이용하여 쉽게 분리할 수 있다. 또한 수용성 아민-백금 중간체인 화학식 5의 황산백금유도체와 화학식 3의 수용성 포스파젠 삼합체 아미노산의 나트륨염 혹은 리튬염을 반응시키면 화학식 1의 백금착화합물과 반응부산물인 황산나트륨염 혹은 황산리튬염이 수용액상에 용해되어 있게 된다. 여기에 염화바륨을 섞으면 불용성 황산바륨은 정량적으로 침전되고 염화나트륨 혹은 염화리튬이 화학식 1의 백금착화합물과 같이 용해되어 공존하게되므로 황산바륨 침전을 걸러버리고 여과액을 단순히 농축하거나 농축한 후 아세톤을 이용하여 과량의 염화나트륨 혹은 염화리튬을 제거하면 순수한 상태의 화학식 1의 백금착화합물이 분말상태로 침전하게 된다. 이렇게 제조된 화학식 1의 최종 백금 착화합물들은 대부분 수용성이므로 시스플라틴의 낮은 용해도로 인한 조제상의 문제를 개선할 수 있으며 무엇보다도 항암효과가 뒤의 생리활성 시험결과에서 볼 수 있듯이 대부분 카르보플라틴 및 시스플라틴보다 우수하고 독성은 오히려 시스플라틴 보다 낮기 때문에 새로운 제3세대 항암제로 상용화될 가능성이 높음을 알 수 있다. 다음 실시예는 본 발명을 상세히 예시한 것으로서 첨부된 특허청구의 범위를 벗어나지 않는 한 본 발명의 범위가 다음 실시예로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 제조공정을 반응식으로 도시하면 다음과 같다.
실시예 1. [NP(L-Asp·Pt(dach))2]3의 합성
L-아스파르트산 디메칠 에스테르 염산염 15.4g(77.7mmol)과 트리에칠아민 10.8ml (77.7mmol)를 톨루엔 400ml에 넣고 50∼60℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 이때 생성된 침전물(Et3N·HCl)을 여과한 후 이 여과액에 트리에칠아민 10.8ml (77.7mmol)을 첨가하고 헥사클로로씨클로트리포스파젠 3.0g (8.63mmol)이 녹아 있는 톨루엔 용액 100ml를 30분에 걸쳐 적가한 다음 실온에서 4시간, 70∼80℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 이때 생성된 침전물(Et3N·HCl)을 여과한 후 여과액을 40℃ 이하에서 용매를 날려 버리고 얻어진 점성의 액상 생성물을 정제하기 위해 실리카 젤(mesh, 230~400)과 전개액으로 디클로로메탄을 이용 관크로마토그래피을 수행하여 순수한 점성의 액상 생성물[NP(L-Asp·Me2)2]3을 얻었다. 수율: 8.0g (85%)
이렇게 합성된 포스파젠 삼합체 3.0g (2.74mmol)을 LiOH 혹은 NaOH 49.3mmol을 녹인 수용액 50ml에 현탁시킨 다음 24시간 교반한 후 용액을 걸르고 여과액을 동결 건조하였다. 고체상의 생성물[NP(L-Asp·Li2)2]3을 충분한 양의 메탄올과 에틸에테르로 씻고 건조하였다 (수율 : 90 %).
한편 백금중간체인 (dach)PtI23.38g (6.0mmol)과 Ag2SO41.99g (6.0 mmol)을 상온에서 10시간 반응시킨 후 생성된 AgI를 여과, 제거하여 (dach)PtSO4수용액 (30ml)을 얻었다. 이 용액에 위에서 합성한 [NP(L-Asp·Li2)2]3(1.0mmol)이 들어 있는 0℃로 냉각된 수용액 (30ml)에 점적하고 빛을 차단한 상태에서 20분간 교반시킨 후 20℃에서 20분간 더 교반시켰다. 반응 혼합물 용액에 녹아 있는 Li2SO4를 제거하기 위해 BaCl2·2H2O 1.46g (6.0mmol)을 첨가하여 10분 교반한 후 생성된 BaSO4를 걸러버리고 여액에 60ml 의 아세톤 첨가한 후 냉장고에 4시간 방치시켰다. 생성된 침전물을 걸러버린 다음, 이 용액에 다시 400ml 의 아세톤을 추가하여 생성된 침전물을 여과하여 에틸에테르로 씻고 감압 건조하여 최종 올리고머 백금착물을 얻었다.
조성식 : (C60H108N21O24P3)Pt6·6(H2O)
원소분석치(%) : C, 24.3; H, 4.27; N, 9.58; P, 2.88; Pt, 39.3
이론치(%) : C, 25.0; H, 4.20; N, 10.2; P, 3.23; Pt, 40.7
수소핵자기공명스펙트럼(D2O, ppm) : 1.2~1.4(4H), 1.6(2H), 2.2(2H),
2.5(2H), 2.8(2H), 3.7(1H)
적외선스펙트럼(KBr cell, cm-1) : 516(m), 816(m), 1034(m),
1065(m), 1172(m), 1395(s), 1448(m), 1578(s),
3213(s), 3428(s)
실시예 2. [NP(L-Asp·Pt(dmpda))2]3의 합성
(dmpda)PtI23.31g (6.0mmol), Ag2SO41.99g (6.0mmol), [NP(L-Asp·Li2)2]31.0g (1.0mmol)을 실시예 1과 똑같은 방법으로 반응시켜 올리고머 백금착물을 얻었다.
조성식 : (C54H108N21O24P3)Pt6·6(H2O)
원소분석치(%) : C, 22.4; H, 5.01; N, 9.52; P, 2.73; Pt, 40.8
이론치(%) : C, 23.1; H, 4.31; N, 10.5; P, 3.31; Pt, 41.7
수소핵자기공명스펙트럼(D2O, ppm) : 1.1(6H), 2.2~2.5(6H), 3.7(1H)
적외선스펙트럼(KBr cell, cm-1) : 532(m), 1012(m), 1044(m), 1119(m),
1173(m), 1221(m), 1307(m), 1390(s), 1479(m), 1588(s),
2945(m), 3224(s), 3442(s)
실시예 3. [NP(L-Asp·Pt(bampd))2]3의 합성
(bampd)PtI23.50g (6.0mmol), Ag2SO41.99g (6.0mmol), [NP(L-Asp·Li2)2]31.0g (1.0mmol)을 실시예 1과 똑같은 방법으로 반응시켜 올리고머백금착물을 얻었다.
조성식 : (C54H108N21O36P3)Pt6·6(H2O)
원소분석치(%) : C, 22.8; H, 4.62; N, 10.1; P, 2.62; Pt, 38.2
이론치(%) : C, 21.6; H, 4.03; N, 9.81; P, 3.10; Pt, 39.0
수소핵자기공명스펙트럼(D2O, ppm): 2.0~2.6(8H), 3.2(4H), 3.6(1H)
적외선스펙트럼(KBr cell, cm-1) : 532(m), 832(m), 1044(m), 1114(m),
1228(m), 1339(s), 1400(m), 1578(s), 2925(m), 3230(s),
33744(s)
실시예 4. [NP(L-Asp·Pt(en))2]3의 합성
(en)PtI23.05g (6.0mmol), Ag2SO41.99g (6.0mmol), [NP(L-Asp·Li2)2]31.0g (1.0mmol)을 실시예 1과 똑같은 방법으로 반응시켜 올리고머 백금착물을 얻었다.
조성식 : (C36H72N21O24P3)Pt6·6(H2O)
원소분석치(%) : C, 16.1; H, 4.01; N ,10.9; P, 2.95; Pt, 43.4
이론치(%) : C, 16.9; H, 3.31; N, 11.5; P, 3.64; Pt, 45.8
수소핵자기공명스펙트럼(D2O, ppm) : 2.3~2.5(6H), 3.8(1H)
적외선스펙트럼(KBr cell, cm-1) : 570(m), 768(m), 1054(m), 1135(m), 1200(m), 1216(m), 1291(m), 1386(s), 1628(s), 3258(s),
3422(s)
실시예 5. [NP(L-Asp·Pt(NH3)2)2]3의 합성
(NH3)2PtI22.90g (6.0mmol), Ag2SO41.99g (6.0mmol), [NP(L-Asp·Li2)2]31.0g (1.0mmol)을 실시예 1과 똑같은 방법으로 반응시켜 올리고머 백금착물을 얻었다.
조성식 : (C24H60N21O24P3)Pt6·6(H2O)
원소분석치(%) : C, 10.7; H, 2.88; N, 10.54; P, 2.98; Pt, 42.4
이론치(%) : C, 11.1; H, 2.79; N, 11.3; P, 3.57; Pt, 44.9
수소핵자기공명스펙트럼(D2O, ppm) : 2.7(2H), 3.9(1H)
적외선스펙트럼(KBr cell, cm-1) : 534(m), 808(m), 982(m), 1092(m),
1140(m), 1210(m), 1314(m), 1626(s), 3128(m), 3286(s),
3363(s)
실시예 6. [N3P3(L-Asp·Pt(dach))5(OCH3)]의 합성
L-아스파르트산 디메칠 에스테르 6.96g (43.2mmol)을 무수벤젠 400 ml에 넣고 0℃로 냉각시킨 후 트리에칠아민 6.0ml (43.2mmol)를 가하고 30분동안 교반시켰다. 여기에 헥사클로로씨클로포스파젠 3.0g(8.63mmol)이 녹아 있는 무수벤젠 용액 100 ml를 30분에 걸쳐 적가한 후 70∼80℃에서 20시간 교반시켰다. 용액을 실온으로 냉각하고 여기에 메탄올 0.53ml(12.9mmol)와 트리에칠아민 1.80ml(12.9mmol)를 넣고 60∼70℃에서 14시간 교반하였다. 이때 생성된 침전물 (Et3N·HCl)을 여과하여 걸러 버리고 여과액의 용매를 40℃ 이하에서 날려보낸 후 얻은 생성물을 정제하기 위해 실리카 젤(mesh, 230400)과 디클로로메탄(전개액)를 이용, 관크로마토그라피를 수행하여 순수한 점성의 액상 생성물 [N3P3(L-Asp·Me)5(OCH3)]을 얻었다. 수율: 8.0g (85%)
이렇게 합성된 포스파젠 삼합체 3.0g (3.10mmol)을 NaOH 49.3mmol을 녹인 수용액 50ml에 혼합하였다. 24시간 교반한 후 용액을 걸르고 여과액을 동결 건조하였다. 고상의 생성물 [N3P3(L-Asp·Na2)5(OCH3)] 을 충분한 양의 메탄올과 에틸에테르로 씻고 건조하였다 (수율 : 90 %).
한편 백금중간체인 (dach)PtI22.70g (4.80mmol)과 AgNO31.63g (9.60mmol)을 반응시킨 후 AgI를 여과, 제거하여 얻은 (dach)Pt(NO3)2수용액 (30ml)을 위에서 합성한 [N3P3(L-Asp·Na2)5(OCH3)] 1.0g (0.96mmol)이 들어 있는 0℃로 냉각된 수용액 (30ml)에 점적하고 빛을 차단한 상태에서 20분간 교반시키고 20℃에서 20분 더 교반시켰다. 반응 혼합물 용액에 녹아 있는 NaNO3를 제거하기 위해 메탄올을 첨가하여 30분 교반한 후 녹지않는 NaNO3를 걸러버린 다음 여액에 500ml의 아세톤을 첨가하였다. 생성된 침전물을 거른 후 아세톤과 에틸에테르로 씻고 감압 건조하여 최종 올리고머 백금착물을 얻었다.
조성식 : (C51H93N18O21P3)Pt5·6(H2O)
원소분석치(%) : C, 23.7; H, 5.10; N, 9.01; P, 2.98; Pt, 38.3
이론치(%) : C, 24.5; H, 4.28; N, 10.2; P, 3.76; Pt, 39.5
수소핵자기공명스펙트럼(D2O, ppm) : 1.1~1.3(4H), 1.6(2H), 2.2(2H),
2.4~2.6(4H), 3.4(3H), 3.8(1H)
적외선스펙트럼(KBr cell, cm-1) : 516(m), 1032(m), 1122(m), 1173(m),
1248(m), 1302(m), 1390(s), 1585(s), 2923(m), 3212(s),
3426(s)
실시예 7. [N3P3(L-Asp·Pt(dach))5(NHCH3)]의 합성
용해제로 메칠아민(14mmol),(dach)PtI22.70g (4.80mmol), AgNO31.63g (9.60mmol), [NP(L-Asp??Na2)5(NHCH3)] 1.0g (0.96mmol)을 실시예 6과 똑같은 방법으로 반응시켜 올리고머 백금착물을 얻었다.
조성식 : (C51H94N19O20P3)Pt5·6(H2O)
원소분석치(%) : C, 24.8; H, 4.62; N, 9.8; P, 3.12; Pt, 39.8
이론치(%) : C, 24.8; H, 4.33; N, 10.8; P, 3.76; Pt, 39.5
수소핵자기공명스펙트럼(D2O, ppm) : 1.2~1.4(4H), 1.6(2H), 2.1(2H),
2.4~2.6(7H), 3.8(1H)
적외선스펙트럼(KBr cell, cm-1) : 518(m), 904(m),1060(m), 1114(m),
1248(m), 1307(m), 1162(m), 1387(s),1585(s), 2923(m),
3245(s), 3385(s)
실시예 8. [NP(L-Glu·Pt(dach))2]3의 합성
헥사클로로씨클로트리포스파젠 3.0g(8.63mmol), L-글루탐산 디메칠 에스테르 13.6g (77.7mmol), 트리에칠아민 10.8ml (77.7mmol), [NP(L-Glu·Li2)2]31.0g (0.92mmol), (dach)PtI23.12g (5.54mmol), Ag2SO41.84g (5.54mmol)을 실시예 1과 똑같은 방법으로 반응시켜 올리고머 백금착물을 얻었다.
조성식 : (C66H120N21O24P3)Pt6·6(H2O)
원소분석치(%) : C, 25.6; H, 4.21; N, 9.59; P, 2.68; Pt, 37.0
이론치(%) : C, 26.8; H, 4.49; N, 9.93; P, 3.14; Pt, 39.5
수소핵자기공명스펙트럼(D2O, ppm) : 1.1~1.3(4H), 1.5(2H), 2.0(4H),
2.3(4H), 3.7(1H)
적외선스펙트럼(KBr cell, cm-1) : 518(m), 615(m), 829(m), 1033(m),
1064(m), 1170(m), 1345(m), 1400(s), 1447(m), 1578(s),
2937(m), 3234(s), 3422(s)
실시예 9. [N3P3(L-Glu·Pt(dach))5(L-Glu·Li2)]의 합성
(dach)PtI22.59g (4.60mmol), Ag2SO41.53g (4.60mmol), [NP(L-Glu·Li2)2]31.0g (0.92mmol)을 실시예 8과 똑같은 방법으로 반응시켜 올리고머 백금착물을 얻었다.
조성식 : (C60H106N19O24P3)Li2Pt5·6(H2O)
원소분석치(%) : C, 26.6; H, 4.21; N, 9.59; P, 2.68; Pt, 37.0
이론치(%) : C, 27.0; H, 4.46; N, 9.98; P, 3.48; Pt, 36.6
수소핵자기공명스펙트럼(D2O, ppm) : 1.1∼1.3(4H), 1.5(2H), 2.0(4H),
2.3(4H), 3.7(1H)
적외선스펙트럼(KBr cell, cm-1) : 518(m), 615(m), 829(m), 1033(m),
1064(m), 1170(m), 1345(m), 1400(s), 1447(m), 1575(s),
2937(m), 3234(s), 3422(s)
실시예 10. [N3P3(L-Glu·Pt(dach))3(L-Glu·Li2)3]의 합성
(dach)PtI21.55g (2.76mmol), Ag2SO40.91g (2.76mmol), [NP(L-Glu·Li2)2]31.0g (0.92mmol)을 실시예 8과 똑같은 방법으로 반응시켜 올리고머 백금착물을 얻었다.
조성식 : (C48H78N15O24P3)Li6Pt3·6(H2O)
원소분석치(%) : C, 26.6; H, 4.21; N, 9.59; P, 3.68; Pt, 27.5
이론치(%) : C, 27.8; H, 4.37; N, 10.1; P, 4.47; Pt, 28.2
수소핵자기공명스펙트럼(D2O, ppm) : 1.1~1.4(4H), 1.6(2H), 2.1(4H),
2.5(4H), 3.7(1H)
적외선스펙트럼(KBr cell, cm-1) : 530(m), 620(m), 829(m), 1033(m),
1064(m), 1170(m), 1345(m), 1400(s), 1447(m), 1580(s),
2937(m), 3234(s), 3422(s)
실시예 11. [NP(L-Glu·Pt(dmpda))2]3의 합성
(dmpda)PtI23.05g (5.54mmol), Ag2SO41.84g (5.54mmol), [NP(L-Glu·Li2)2]31.0g (0.92mmol)을 실시예 8과 똑같은 방법으로 반응시켜 올리고머백금착물을 얻었다.
조성식 : (C60H120N21O24P3)Pt6·6(H2O)
원소분석치(%) : C, 23.8; H, 4.33; N, 10.7; P, 2.65; Pt, 39.5
이론치(%) : C, 24.9; H, 4.60; N, 10.2; P, 3.21; Pt, 40.5
수소핵자기공명스펙트럼(D2O, ppm): 1.1(6H), 2.2~2.6(8H), 3.7(1H)
적외선 스펙트럼 (KBr cell, cm-1) : 530(m), 826(m), 1104(m), 1116(m), 1126(m), 1384(s), 1587(s), 2960(m), 3234(s), 3385(s)
실시예 12. [NP(L-Glu·Pt(bampd))2]3의 합성
(bampd)PtI23.23g (5.54mmol), Ag2SO41.84g (5.54mmol), [NP(L-Glu·Li2)2]31.0g (0.92mmol)을 실시예 8과 똑같은 방법으로 반응시켜 올리고머 백금착물을 얻었다.
조성식 : (C60H120N21O36P3)Pt6·6(H2O)
원소분석치(%) : C, 22.8; H, 4.62; N, 10.1; P, 2.62; Pt, 36.2
이론치(%) : C, 23.4; H, 4.32; N, 9.56; P, 3.01; Pt, 37.9
수소핵자기공명스펙트럼(D2O, ppm): 2.0~2.6(8H), 3.3(4H), 3.7(1H)
적외선스펙트럼(KBr cell, cm-1) : 532(m), 834(m), 1044(m), 1228(m),
1339(m), 1400(s), 1580(s), 2925(m), 3234(s), 3404(s)
실시예 13. [NP(L-Glu·Pt(en))2]3의 합성
(en)PtI22.82g (5.54mmol), Ag2SO41.84g (5.54mmol), [NP(L-Glu·Li2)2]31.0g (0.92mmol)을 실시예 8과 똑같은 방법으로 반응시켜 올리고머 백금착물을 얻었다.
조성식 : (C42H84N21O24P3)Pt6·6(H2O)
원소분석치(%) : C, 18.5; H, 4.01; N ,10.9; P, 2.95; Pt, 43.4
이론치(%) : C, 19.1; H, 3.67; N, 11.2; P, 3.52; Pt, 44.4
수소핵자기공명스펙트럼(D2O, ppm) : 2.1~2.6(8H), 3.8(1H)
적외선스펙트럼(KBr cell, cm-1) : 570(m), 768(m), 1054(m), 1189(m),
1285(m), 1400(s), 1565(s), 1638(s), 3267(m), 3450(m)
실시예 14. [NP(L-Glu·Pt(NH3)2)2]3의 합성
(NH3)2PtI22.68g (5.54mmol), Ag2SO41.84g (5.54mmol), [NP(L-Glu·Li2)2]31.0g (0.92mmol)을 실시예 8과 똑같은 방법으로 반응시켜 올리고머백금착물을 얻었다.
조성식 : (C30H72N21O24P3)Pt6·6(H2O)
원소분석치(%) : C, 12.7; H, 3.21; N, 10.1; P, 2.83; Pt, 41.9
이론치(%) : C, 13.4; H, 3.15; N, 10.9; P, 3.46; Pt, 43.6
수소핵자기공명스펙트럼(D2O, ppm): 2.0(2H), 2.4(2H), 3.8(1H)
적외선스펙트럼(KBr cell, cm-1) : 540(m), 836(m), 1124(m), 1178(m)
1216(m), 1350(m), 1404(s), 1578(s), 2960(m), 3266(s),
실시예 15 [N3P3(L-Glu·Pt(dach))5(NHCH3)]의 합성
용해제로 메칠아민(14mmol), (dach)PtI21.80g (3.20mmol), Ag2SO41.06g (3.20mmol), [N3P3(L-Glu·Ba)5(NHCH3)] 1.0g (0.64 mmol)을 실시예 6과 똑같은 방법으로 반응시켜 올리고머 백금착물을 얻었다.
조성식 : (C56H104N19O20P3)Pt5·6(H2O)
원소분석치(%) : C, 25.8; H, 5.23; N, 9.9; P, 2.96; Pt, 37.5
이론치(%) : C, 26.5; H, 4.60; N, 10.5; P, 3.66; Pt, 38.4
수소핵자기공명스펙트럼(D2O, ppm): 1.1~1.3(4H), 1.6(2H), 2.0(4H),
2.3~2.6(7H), 3.8(1H)
적외선스펙트럼(KBr cell, cm-1) : 518(m), 614(m), 904(m), 1060(m),
1082(m), 1201(m), 1248(m), 1307(m), 1403(s), 1580(s),
2938(m), 3194(s), 3418(s)
실시예 16. [NP(Am·Pt(dach)2]3의 합성
헥사클로로씨클로트리포스파젠 3.0g(8.63mmol), 아미노말론산 디에칠 에스테르 13.6g (77.7mmol), (dach)PtI23.65g (6.48mmol), Ag2SO42.15g (6.48mmol), [NP(Am·Li2)2]31.0g (1.08mmol)을 실시예 1과 똑같은 방법으로 반응시켜 올리고머 백금착물을 얻었다.
조성식 : (C54H72N21O24P3)Pt6·6(H2O)
원소분석치(%) : C, 22.7; H, 3.01; N, 9.82; P, 2.88; Pt, 40.5
이론치(%) : C, 23.2; H, 3.03; N, 10.5; P, 3.32; Pt, 41.9
수소핵자기공명스펙트럼(D2O, ppm): 1.1~1.3(4H), 1.5(2H), 2.0(2H),
2.3(2H), 3.9(1H)
적외선스펙트럼(KBr cell, cm-1) : 503(m), 775(m), 931(m), 1034(m),
1108(m), 1173(m), 1243(m), 1342(s), 1453(m), 1641(s),
2923(m), 3208(s), 3414(s)
실시예 17. [NP(Am·Pt(dmpda))2]3의 합성
(dmpda)PtI23.57g (6.48mmol), Ag2SO42.15g (6.48mmol), [NP(Am·Li2)2]31.0g (1.08mmol)을 실시예 16과 똑같은 방법으로 반응시켜 올리고머 백금착물을 얻었다.
조성식 : (C48H96N21O24P3)Pt6·6(H2O)
원소분석치(%) : C, 21.8; H, 4.33; N, 10.7; P, 2.65; Pt, 41.5
이론치(%) : C, 21.2; H, 4.0; N, 10.8; P, 3.41; Pt, 43.0
수소핵자기공명스펙트럼(D2O, ppm): 1.1(6H), 2.3~2.5(4H), 3.7(1H)
적외선스펙트럼(KBr cell, cm-1) : 518(m), 620(m), 1116(m), 1167(m),
1384(s), 1638(s), 2945(m), 3234(s), 3446(s)
실시예 18. [NP(Am·Pt(en))2]3의 합성
(en)PtI23.30g (6.48mmol), Ag2SO42.15g (6.48mmol), [NP(Am·Li2)2]31.0g (1.08mmol)을 실시예 16과 똑같은 방법으로 반응시켜 올리고머 백금착물을 얻었다.
조성식 : (C30H60N21O24P3)Pt6·6(H2O)
원소분석치(%) : C, 14.1; H, 3.01; N ,11.2; P, 2.95; Pt, 46.4
이론치(%) : C, 14.6; H, 2.94; N, 11.9; P, 3.76; Pt, 47.4
수소핵자기공명스펙트럼(D2O, ppm) : 2.3(4H), 3.8(1H)
적외선 스펙트럼 (KBr cell, cm-1) : 570(m), 765(m), 1049(m), 1128(m),
1291(m), 1400(s), 1638(s), 3267(m), 3450(m)
독성시험
본 발명 실시예 8에 따른 화합물 (KI-60606)의 마우스를 이용한 정맥투여 급성독성시험 (Pilot Test)를 다음과 같이 수행하였다.
1. 시험물질.
(1) 명칭: KI-60606
(2) 담체: 주사용 생리식염수
2. 시험계
(1) 사용동물의 종 및 계통: ICR 마우스
(2) 사용동물의 주령: 입수시 - 4주령, 투여 개시시 - 5주령
(3) 사용동물의 성 및 수: 수컷 - 12마리, 암컷 - 12마리
(4) 사육환경: 온도 23±3℃, 상대습도 50±10%, 조도 150 - 300 Lux
3. 투여횟수 및 투여방법: 1회 미정맥 투여
4. 투여용량: 암수 각각 62.5, 125, 250, 500, 1000, 2000 mg/kg
5. 관찰항목: 일반증상 및 사망동물의 관찰 (투여후 7일까지) 체중, 부검소견
6. 결과
(1) 사망률 시험결과를 다음 표 1에 나타내었다.
(2) 일반증상
암수 500 mg/kg 이상 투여군의 동물은 투여후 10-20초 후에 사망하였으며, 사망 전에 복와, 보행장애, 호흡곤란의 증상이 관찰되었다. 125 및 250 mg/kg 투여군의 사망동물들은 복와 또는 유연의 증상을 보였다. 투여후 1일부터는 생존동물에 있어서 별다른 증상이 관찰되지 않았다.
(3) 체중
생존동물에 있어서 125 mg/kg 군의 암컷 각각 2례, 62.5 mg/kg 군의 수컷 1례의 동물에서 체중의 감소가 관찰되었다.
(4) 부검소견
투여당일에 사망한 동물 및 생존동물에서는 부검소견상의 이상은 관찰되지 않았다.
7. 요약
KI-60606의 정맥투여에 의한 급성독성에 관한 정보를 얻기 위한 목적으로 ICR계 마우스를 이용하여 62.5, 125, 250, 500, 1000 및 2000 mg/kg으로 단회 정맥투여 (미정맥)을 하여 독성을 검토하였다.
시험결과, LD50(반수 치사량)이 수컷은 125 mg/kg bw (body weight), 암컷은 125-250 mg/kg bw 근처에 존재하는 것으로 추정된다. 주요 일반증상으로는 복와, 보행장애, 호흡곤란이 있었으며, 체중증가 억제도 관찰되었다.
항암활성 시험의 예
6내지 8 주령의 실험용 쥐(BDF1 mouse) 8마리를 1군으로하여 마우스당 106개의 마우스 백혈병 세포 L1210을 이식한 후 이들에게 백금착화합물을 0.9% 생리염수에 녹여 필요에 따라 1-20 mg/Kg을 복강주사(i.p.)로 제 1, 5, 9일에 투여한 후 평균생명연장 시간(ILS, %)과 생존자수를 관찰하고 그 결과를 다음 표 2에 나타내었다.
| 화합물의종류 | 투여량(mg/kg) | 평균생명연장시간 (ILS, %) | 60일생존자수 |
| 실시예 1 | 6040 | 〉448.8〉243.8 | 4/81/8 |
| 실시예 2 | 6030 | 147.9165.0 | |
| 실시예 4 | 6030 | toxic250.9 | |
| 실시예 8 | 8060 | 〉402.8〉400 | 3/83/8 |
| 실시예 13 | 6030 | toxic277 | |
| 실시예 16 | 6030 | toxic222.1 | |
| 실시예 18 | 6030 | toxic〉400 | 3/8 |
| 시스플라틴 | 4 | 60 | |
| 카르보플라틴 | 40 | 80 |
항원성시험의 예
약물의 아나필락시스 반응을 보기 위하여 Hartley계 기니픽(guinea pig)을 그룹당 5마리로 하여 최종감작 14일째에 야기항원액을 기니픽의 후지정맥에 투여하고 30분간 전신의 증상을 살핀 결과 다음 표 3에서 보는 바와 같이 고분자형 백금착물(KI 30606)에서는 전체 투여군에서 항원성쇼크 반응으로 모두 사망하였다. 그러나 본 발명에 따른 올리고머형 백금착물(KI 60606: 본 발명 실시예 8의 화합물)에서는 1mg/kg 투여군에서 2 마리가 일부 심각한 증세를 나타내었으나 모든 투여군에서 사망한 동물이 관찰되지 않았으며 오히려 식염수를 투여한 대조군보다도 미약한 항원성 반응을 나타내는 것으로 보아 올리고머형 백금착물은 항원성쇼크 반응이 없음을 알 수 있었다.
| 감작 항원* | 야기 항원* | 동 물 수 | 증 상+ | ||||
| [-] | [±] | [+] | [++] | [+++] | |||
| KI-30606(1mg/kg) | KI-30606(5mg/kg) | 5 | 5 | ||||
| KI-30606(5mg/kg) | KI-30606(5mg/kg) | 4 | 4 | ||||
| KI-60606(1mg/kg) | KI-60606(5mg/kg) | 4 | 1 | 1 | 2 | ||
| KI-60606(5mg/kg) | KI-60606(5mg/kg) | 4 | 3 | 1 | |||
| Saline(1mg/kg) | Saline(1mg/kg) | 5 | 1 | 4 |
+[-] : 무증상 (asymptomatic)
[±] : 약간 (mild)
[+] : 보통 (moderate)
[++] : 심함 (severe)
[+++] : 사망 (death)
*KI-30606 : [NP(OH)(Glu·Pt(dach)]n
*KI-60606 : [NP(Glu·Pt(dach))2]3(실시예 8의 화합물)
본 발명에 따른 올리고머형 백금착물은 종래 항암제보다 독성이 훨씬 낮고 항원성쇼크 반응이 없을 뿐만 아니라 항암효과 역시 우수하여 유망한 항암활성을 갖는 화합물로 기대된다.
Claims (8)
- 다음 화학식 1로 표시되는 포스파젠 삼합체에 도입된 백금착화합물:화학식 1(식 중, N3P3는 환상구조의 포스파젠 삼합체 골격을 나타내고;R은 메틸아민기, 메톡시기, 및 아미노산기 중에서 선택된 용해제이며;A는 한자리 중성리간드인 암모니아(NH3)를 나타내거나, 또는로서 에틸렌디아민(NH2CH2CH2NH2)(en), 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민 (NH2CH2CH(CH3)2CH2NH2)(dmpda), 2,2-비스아미노메틸프로판디올 (NH2CH2C(CH2OH)2CH2NH2) (bampd) 및 1,2-디아미노시클로헥산(dach) 중에서 선택된 두자리 킬레이트형 아민을 표시하고;n는 음이온 그룹인 아미노디카르복실산의 종류를 나타내는 숫자로 n=0일 때는 아미노말론산 유도체, n=1일 때는 아스파르트산 유도체 그리고 n=2일 때는 글루탐산 유도체를 표시하며;x는 0 내지 3의 값을 갖는다.)
- 제 1항에 있어서 x값이 0인 포스파젠 삼합체 백금착화합물.
- 포스파젠 삼합체에 아미노디카르복실산 유도체와 용해제를 도입한 후 가수분해 과정을 거쳐서 얻어지는 화학식 3의 알카리금속염 또는 화학식 4의 알카리토금속염과 화학식 5의 디아민백금 유도체를 1:3∼6 몰비로 상온의 수용액에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 제 1항에 따른 화학식 1의 올리고머형 백금착화합물의 제조방법.화학식 3화학식 4화학식 5(식 중, R, A, x, 및 n은 제 1항에서 정의된 바와 같고;M(I)은 알카리금속이온;M(II)는 알카리토금속이온이고;L2는 음이온으로서 2개의 NO3 _이온 또는 1개의 SO4 2-이온을 나타냄)
- 제 3항에 있어서, 아미노디카르복실산 유도체는 아미노말론산, 아스파르트산 및 글루탐산의 메칠에스테르 또는 에칠에스테르 중에서 선택되고 용해제는 메톡시기, 메칠아민 또는 아미노디카르복실산의 알카리금속 또는 알카리토금속염인 것이 특징인 방법.
- 제 3항 또는 제 4항에 있어서, 화학식 3의 알카리금속은 리튬 또는 나트륨이고 화학식 4의 알카리토금속은 바륨 또는 칼슘이며 화학식 5의 백금산성염은 디아민 백금황산염 또는 디아민 백금질산염인 것이 특징인 방법.
- 제 5항에 있어서, 화학식 3의 알카리금속염과 화학식 5의 디아민 백금(II) 황산염을 상온의 수용액에서 1 : 0.5∼1의 몰비로 반응시킨 후 디아민 백금황산염과 같은 몰수의 염화바륨 수용액을 가하여 침전되는 황산바륨을 여과한 다음 유기용매를 가하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 6항에 있어서 유기용매가 아세톤, 에탄올 또는 메탄올 중에서 선택된 용매 또는 두가지 이상의 용매쌍인 것이 특징인 방법.
- 제 1항에 따른 백금착화합물을 유효성분으로 하는 항암제.
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