KR970008654B1 - 새로운 항암성 백금(ⅱ) 착체와 그의 제조방법 - Google Patents

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KR970008654B1 KR1019930021049A KR930021049A KR970008654B1 KR 970008654 B1 KR970008654 B1 KR 970008654B1 KR 1019930021049 A KR1019930021049 A KR 1019930021049A KR 930021049 A KR930021049 A KR 930021049A KR 970008654 B1 KR970008654 B1 KR 970008654B1
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Abstract

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Description

새로운 항암성 백금(Ⅱ) 착체와 그의 제조방법
본 발명은 우수한 항 종양 활성을 나타내고 그 독성이 경미한 새로운 백금(Ⅱ) 착체 항암물질 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
백금 착체 항암제는 핵산에 작용하여 안성중앙세포의 생장 및 복제를 저지하는 것으로 알려져 있으며 이는 암모니움과 염소존재시 백금을 함유하는 무기 화합물 형상에 의한 것으로 알려져 있다[B. 로젠버그 등, Platinum Compounds:a new class of poent antitumor agents, Nature, 223(1969)참조]. 이러한 백금 착체 항암물질중 시스-디클로로디아민 플라티니움(일반명 시스플라틴 cisplatin)이 실험 종양실험에서 가장 활성이 강한 약물로서 발견되었으며, 임상실혐에서도 탁월한 효과가 인정되어 주로 방광암, 고환암, 난소암, 전립선암 및 경두부암 등의 치료제로서 지금까지 사용되고 있으나, 심한 신독성과 오심, 구토 및 내이신경독성 등의 부작용을 나타내는 결점을 갖고 있다.
[A. 리프만 등, Clinical trials of cis-diammined dichloroplatinium(NSC-119875), Cancer Chemother, Rep., 57, 191(1973)등 참조] 이러한 시스플라틴의 단점을 극복하기 위하여 시스플라틴에 대한 교차내성이 없으며, 우수한 항암효과 및 광범위한 항함 스펙트럼을 가지면서, 부작용이 경감되는 수용성화 등을 목적으로 하는 제2세대 항암성 백금착체로서 카보플라틴(Carboplatin), 이프로플라틴(Iproplatin), 옥살리플라틴(Oxaliplatin) 및 말로나토플라티늄(Malonatoplatinum)등이 개발되었다.
카보플라틴은 브리스톨마이어스사에 의해 '파라플라틴'이라는 이름으로 등록되어 현재 임상에서 사용되고 있다. 이것은 시스플라틴의 유도체로 그 항암스펙트럼이나 항암활성이 유사하며 시스플라틴에 비해 용해성이 좋으며 신독성이나 구역 및 구토등의 독성이 경감되었다. 이프로플라틴도 브리스톨마이어스사의 2세대 백금(Ⅳ)착체로서 임상시험이 완결되었다. 이것의 신독성은 카보플라틴과 동등한 정도이나 수용성이 높고 다양한 항종양활성을 나타낸다[V. 브라웰 등:Activity of JMP(CHIP) in advanced ovarian cancer:Cancer Treat, Rep., 69, 409(1985)참조]. 또한, 옥살리플라틴은 일본 나고야 시립대의 기다니 등에 의해 연구된 안정한 2세대 백금착제로서 시스플라틴보다 전이유방암, 간장암, 흑색종 및 소장암 등에 탁월한 효과가 인정되고 있고, 시스플라틴과의 교차내성을 갖지 않으며, 항암활성도 시스플라틴을 능가하는 것으로 평가되고 있다. 또한 용해도는 시스플라틴의 약 8배의 신독성, 구역, 구토도 거의 보이지 않아 hydration이 필요없는 우수한 항암성 백금착체로서 기대되고 있다[T. 다쉬로 등:Antitumor activity of a new platinum complex:Biomed. & Pharmacother., 43, 251(1989)참조] 말토나토 플라티늄은 에틸렌디아민을 함유하는 백금착제로서 브리스톨마이어스사에 의해 임상시험 중이다.
한편 특허문헌상에 대표적인 백금착제 항암물질로는 A.H.하이네스 등의 유럽특허공보 제0222522호 및 미국특허 제4,783,452호의 화합물이 개시되어 있고, 국내에도 대한민국 공개특허공보 제92-18065호로 다음 일반식의 백금착체 항암물질이 개시되어 있고,
[상기식에서 R1및 R2는 길거나 다르고 각각 수소 또는 탄소수 1-4의 저급알킬기이다.]
또한 대한민국 공개특허공보 제92-21569호에도 다음 일반식의
[상기식에서 R1및 R2는 같거나 다르고, 각각 수소 또는 탄소수 1-4의 저급알킬기이다.]
백금착체 항암물질이 개시되어 있다.
그러나 이러한 백금(Ⅱ)착체들은 우수한 항종양활성에도 불구하고 신독성, 오심, 구토, 난청등의 부작용때문에 사용상 많은 제약이 있었다. 특히 시스플라틴의 경우 신독성은 용량이 증가함에 따라 상승하는 것으로 주로 세뇨관을 괴사시킴으로서 야기되는것으로 알려져 왔으며 근위세뇨관 뿐만 아니라 원위 세뇨관과 집합관에도 심한 손상을 주는 것으로 알려졌다.
본 발명의 목적은 종래의 백금(Ⅱ)착체등에 비하여 항암효과가 우수하고, 신독성의 부작용이 현저히 감소된 수용성의 새로운 백금(Ⅱ)착체를 제공하는데 있으며, 또한 상기 백금(Ⅱ)차체의 제조방법도 제공하는데 있다.
본 발명의 백금(Ⅱ)착체는 다음의 일반식(Ⅰ) 및 일반식(Ⅰ')의 화합물로 표시될 수 있다.
상기식에서, R1과 R2는 같거나 다르고, 각각 페닐, 피리딘, R이 하나 또는 둘치환된 페닐이며 R은 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 등에서 선택될 수 있다.
R1과 R2는 바람직하게는 모두 페닐이다.
n은 1 내지 4의 정수이며 바람직하게는 2 또는 3이다.
상기식에서 백금(Ⅱ)착체에 캐리어 리간드(Carrier ligand)역할을 하는 1,2-시클로헥산디아민은 광학활성을 지니며 본 발명에서는 이성체 혼합물중 트란스체 만으로 한정하였다. 즉, 트란스-1-1,2-시클로헥산디아민과 트란스-d-1,2-시클로헥디아민만이 본 발명에 사용되었다.
본 발명에서 트란스체만으로 입체이성질체를 한정한 이유는 백금착체(Ⅱ)의 킬레이트환과 시클로헥산환이 동일평면에 위치하여 DNA와 용이하게 반응하기 때문이다.
본 발명은 백금(Ⅱ)착체 항암물질은 다음의 방법으로 제조될 수 있다.
상기식에서 R1및 R2의 정의는 일반식(Ⅰ)에서와 동일하고 n의 정의도 일반식(Ⅰ)에서와 동일하다.
또한 출발물질의 1,2-시클로헥산디아민은 트란스-1-1,2-시클로헥산디아민과 트란스-d-1,2-시클로헥산디아민을 사용하였다.
또한 본 발명의 백금(Ⅱ)착체는 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께, 필요하다면 보조제와 함께 통상의 방법에 따라 제형화시킬 수 있으며 주사액이나 정맥내 적주 주입액 등으로 제형화할 수 있다.
[실시예 1]
｛1,3-비스(디페닐포스피노)프로판｝(트란스-1-1, 2-시클로헥산디아민) 플라티늄(Ⅱ)니트레이트의 제조
-[Pt(트란스-1-dach)(DPPP)]·(NO3)2의 제조
[단계 1]
K2PtCl4(M.W. 415.11) 2.50g(6.02mmol)을 증류수 80ml에 용해시켜 반응용기에 넣고, 트란스-1-dach(1,2-시클로헥산디아민)·2HCl 1.13g(6.02mmol)을 증류수 20ml에 용해시켜 반응용기에 서서히 가하고 5% NaOH용액으로 pH 6.5로 하여 실온에서 1시간 교반하여 반응시켰다. 생성한 황색결정물을 3G4 규격의 글라스필터(트란스-1-dach)를 통과하여 흡인여과하고 동결건조한 후 소량의 증류수로 여러 번 재정제하여 [Pt(트란스-1-dach)Cl2](M.W. 380.2) 1.84g을 얻었다. 이 물질은 물에 용해되지 않으며, 에탄올등의 유기용매에도 난용이었다.
수득율:80.4%
IR(KBr):3255, 3172(NH2)cm
[단계 2]
위의 단계 1에서 얻어진 [Pt(트란스-1-dach)Cl2]1g(2.63mmol)을 dachPtdachClM.W.g 차광 반응용기의 증류수 150ml에 현탁시키고, AgNO30.89g(5.26mmol)을 증류수 10ml에 용해시켜 반응용기에 주가하고 실온에서 24시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응물을 차광하에 여과하여 반응중에 생성한 AgCl 침전과 미반응물을 제거하고 여액을 감압농축한 후 동결건조하였다. 생성한 백색결정몰을 증류수로 재정제하여 [Pt(트란스-1-dach)(NO3)2](M.W. 433.2) 0.81g을 얻었다. 이 물질은 물에는 용해하나 에탄올 등의 유기용매에는 난용이었다.
수득율:71.1%
IR(KBr):3215, 3120(NH2) 1384(NO3)cm-1
[단계 3]
위의 단계 2에서 얻어진 [Pt(트란스-1-dach)·(NO3)2] 500mg(1.15mmol)을 증류수 150ml에 용해시키고, 다시 1,3-비스(디페닐 포스피노)프로판(DPPP)480mg(1.15ml)을 아세톤 30ml에 용해시켜 이용액을 앞의 용액에 교반하면서 주가하였다. 5시간 반응시킨 후 감압증류하여 용매를 유기하고 동결건조하였다. 생성한 황배색 결정물을 증류수로 재정제하여 [Pt(트란스-1-dach)(DPPP)](NO3)2·H2O(M.W. 863.7) 456mg을 얻었다. 이 물질은 물에 용해하며 아세톤 및 에탄올등에도 용해되었다.
수득율:45.9%
IR(KBr):3298, 3182(NH2)1440, 1162(P-C) 1392(NO3)cm-1
C-NMR(DMSO):δ18.0 21.8 24.1 32.4 60.4 125.8 128.8 129.1 132.0 132.2 133.1ppm
원소분석;
계산량:H4.90C 45.89 N 6.48(%)
실측량:H4.92C 45.68 N 6.38(%)
[실시예 2]
｛1,2-비스(디페닐포스피노)에탄｝(트란스-1-1, 2-시클로헥산디아민) 플라티늄(Ⅱ) 니트레이트의 제조
[Pt(트란스-1-dach)(DPPE)]·(NO3)2의 제조
위의 실시예 1의 단계 2에서 얻어진 [Pt(트란스-1-dach)·(NO3)2] 500mg(1.15mmol)을 증류수 150ml에 용해시키고, 다시 DPPE 460mg(1.15ml)을 아세톤 30ml에 용해시켜 상기한 실시예 1)의 [단계 3]과 동일한 방법에 따라 실시하여 [Pt(트란스-1-dach)(DPPE)](NO3)2·2H2O(M.W. 867.7) 425mg을 얻었다. 이 물질은 물에 용해하며 아세톤 및 에탄올 등에도 용해되었다.
수득율:42.6%
IR(KBr):3141, 3050(NH2)cm1441, 1180(P-C) 1393(NO3)cm-1
C-NMR(DMSO):δ24.1 24.3 31.6 60.8 126.3 129.4 132.2 132.4 134.6ppm
원소분석:
계산량:H4.88 C44,30 N6.46(%)
실측량:H4.90 C45.00 N6.50(%)
[실시예 3]
｛1,3-버스(페닐포스피노)프로판｝(트란스-d-1,2-시클로산디딪아민) 플라니늄(Ⅱ)니트로레이트의 제조.
[Pt(트란스-d-dach)(DPPP)]·(NO3)2의 제조
[단계 1]
K2PtCl4(M.W. 415.11) 2.50g(0.02mmol)을 증류수 80ml에 용해시켜 반응용기에 넣고, 트란스-d-dach·2HCl 1.13g(6.02mml)을 증류수 20ml에 용해시켜 실시예 1의 [단계 1]과 동일한 방법에 따라 실시하여 [Pt(트란스-d-dach)(NO3)2](M.W. 380.2) 1.92g을 얻었다. 이 물질은 물에는 용해되지 않으며, 에탄올등의 유기용매에는 난용이었다.
수득율:83.9%
IR(KBr):3255, 3172(NH2)cm-1
[단계 2]
위의 단계 1에서 얻어진 [Pt(트란스-d-dach)Cl2] 1g(2.63mmol)을 차광 반응용기의 증류수 150ml에 현탁시키고, AgNO30.89g(5.26mmol)을 증류수 10ml에 용해시켜 실시예 1의 [단계 2]와 동일한 방법에 따라 실시하여 [Pt(트란스-d-dach)(NO3)2](M.W. 433.2) 0.89g을 얻었다. 이 물질은 물에는 용해하나 에탄올 등의 유기용매에는 난용이었다.
수득율:78.1%
IR(KBr):3215, 3120(NH2) 1384(NO3)cm-1
[단계 3]
위의 단계 2에서 얻어진 [Pt(트란스-d-dach)·(NO3)2] 500ml(1.15mmol)을 증류수 150ml에 용해시키고, 다시 DPPP 480mg(1.15ml)을 아세톤 30ml에 용해시켜 상기한 실시예 1의 [단계 3]과 동일한 방법에 따라 실시하여 [Pt(트란스-d-dach)(DPPP)]·(NO3)2(M.W 845.7)459mg을 얻었다. 이 물질은 물에 용해하며 아세톤 및 에탄올 등에도 용해되었다.
수득율:47.2%
IR(KBr):3298, 3182(NH2) 1440, 1162(P-C) 1392(NO3)cm-1
C-NMR(DMSO):δ18.0 21.8 24.1 32.4 60.4 125.8 128.8 129.1 132.0 132.2 133.1ppm
원소분석;
계산량:H4.77C 46.87N 6.62(%)
실측량:H4.70C 46.87N 6.39(%)
[실시예 4]
｛1,2-비스(디페닐포스피노)에탄｝(트란스-d-1,2-시클로헥산디아민) 플라티늄(Ⅱ) 니트레이트의 제조
[Pt(트란스-d-dach)(DPPE)]·(NO3)2의 제조
위의 실시예 3의 단계 2에서 얻어진 [Pt(트란스-d-dach)·(NO3)2] 500mg(1.15mmol)을 증류수 150ml에 용해시키고, 다시 DPPE 460mg(1.15ml)을 아세톤 3ml에 용해시켜 상기한 실시예 1의 [단계 3]과 동일한 방법에 따라 실시하여 [Pt(트란스-d-dach)DPPE)](NO3)2·H2O(M.W. 849.7) 412mg을 얻었다. 이 물질은 물에 용해하며 아세톤 및 에탄올 등에도 용해되었다.
수득율:42.2%
IR(KBr):3141, 3050(NH2) 1441, 1180(P-C) 1393(NO3)cm-1
C-NMR(DMSO):δ24.1 24.3 31.6 60.8 126.3 129.4 132.2 132.4 133.1 134.6ppm
원소분석;
계산량:H 4.75 C 45.23 N 6.59(%)
실측량:H 4.68 C 45.10 N 6.62(%)
[실시예 5]
·항암 활성 실험
쥐 백혈병 암세포 L-1210 및 P-388 2×10개를 10% 태아 소혈철 및 100unit/ℓ의 페니실린 G와 스트렙토마이신을 첨가한 RPMI 배지 20ml에 이식하여 37℃, 5% CO2인규베이터에서 배양하였다. 한편, 쥐 흑색종 암 세포 M-14는 백혈병 암세포 L-1210 및 P-388의 경우와 동일한 조건하에 DMEM 배지에 배양하였다. 이식한지 제3일에 1000rpm에서 5분간 원신분리하여 세포를 모은다음 배지를 교환하였다. 세포 증식기인 제4일에 다시 배지를 교환한 후 10cell/ml 농도로 희석하고, 실시예 1 내지 실시예 4에서 합성한 백금(Ⅱ)착체를 500uM에서 5uM농도로 조제하였다. 96웰 타이터 플레이트에 세포희석액 0.1ml 및 각종 농도의 검체 0.1ml를 가하여 48시간 동안 배양하였다. 5mg/ml농도의 MTT 용액 0.05ml씩을 가하여 4시간 배양한 후 상등액을 제거하고, DMSO 0.05ml을 가하여 침전물을 용해시킨 다음, ELISA 리더로 630nm에서 흡광도를 측정하였다. 비교 약물로는 시스플라틴을 사용하였고, 검체없이 동일한 조건하에 배양된 세포군을 대조군으로 하였으며, 판정은 다음 산식에 의해 %로 나타내었다.
그 결과를 다음의 표 1-3에 나타내었다.
참고로 실시예 1 내지 실시예 4에서 합성된 백금(Ⅱ)착체는
[실시예 1]
[Pt(트란스-1-dach)DPPP]·(NO3)2
[실시예 2]
[Pt(트란스-1-dach)DPPE]·(NO3)2
[실시예 3]
[Pt(트란스-d-dach)DPPP]·(NO3)2
[실시예 4]
[Pt(트란스-1-dach)DPPE]·(NO3)2
이다.
다음의 표 1은 실시예 1 내지 4에서 합성된 백금(Ⅱ)착체의 백혈병 암세포 L-1210에 대한 항암효과를 나타낸 것이다. 아래의 표 1에 나타난 바와 같이 본 발명의 화합물은 백혈병 암세포 L-1210에 대하여 500uM과 50uM의 실험농도에서 시스플라틴에 비해 높거나 비슷한 항암활성을 나타내었으며, 5uM의 저농도에서는 시스플라틴 보다 항암활성이 특히 두드러짐을 알수 있다.
[표 1]
백혈병 암세포 L-1210에 대한 항암 효과
다음의 표 2는 실시예 1 내지 4에서 합성된 백금(Ⅱ)착체의 백혈병 암세포 P-388에 대한 항암효과를 나타낸 것이다.
아래의 표 2에 나타난 바와 같이, 백혈병 암세포 P-388에 대한 본 발명의 화합물의 항암활성이 시스플라틴과 비슷하거나 높음을 알 수 있으며, 특히 50uM과 5uM의 저농도에서도 항암활성이 시스플라틴에 비하여 높음을 알 수 있었다.
[표 2]
백혈병 암세포 P-388에 대한 항암 효과
다음의 표 3은 실시예 1 내지 4에서 합성된 화합물의 흑색종 암세포 M-14에 대한 항암효과를 나타낸 것이다.
본 발명의 화합물은 흑색종 암세포 M-14에 대하여 시스플라틴과 비슷하거나 높은 항암활성을 나타내었다.
[표 3]
흑색종 암세포 M-14에 대한 항암 효과
[실시예 6]
·독성실험(토끼의 근위세뇨관 상피세포에 미치는 영향 정등의 방법에 준하여 체중 2.0kg정도의 토끼를 경부의 탈구에 의하여 치사시킨 다음, 신장을 적출하고, 신동맥을 통하여 인산 완충용액을 주입하여 세척하였다. 다시 DME/F12)배지로 2회 세척한 후 0.5% 산화철 용액을 주입하고, 신피질만을 박리하여 DME/F12배지에 넣고 다운스-호모지나이저로 균질화시켰다.
호모제네이터를 253um 메쉬 필터에 83um 메쉬필터에 모아진 세뇨관과 사구체를 DME/F12배지에 옮기고, 사구체는 자기교반바를이용하여 제거하였다. 그 직후 트립신 저해제와 콜라게나제를 넣어 2분간 실온에서 배양한 후 인슐린(5ug/ml), 트란스퍼린(5ug/ml) 및 히드로콜티손(5×10-8M)을 첨가한 DME/F12배지에 부유시켜 일정량씩 배양 접식에 접종하고, CO2인큐베이터에서 37℃로 2주간 배양하여 세폭독성 실험을 실시하였으며, 그 결과를 다음의 표 4에 나타내었다.
[표 4]
토끼의 근위 세뇨관 상피세포에 미치는 독성
상기의 표 4에서 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 500uM, 50uM 및 5uM의 전 실험 농도에서 시스플라틴에 비하여 토끼의 근위 세뇨관 상피 세포에 대한 독성이 현저히 저하됨을 알 수 있다.
[실시예 7]
·독성실험(인체 정상 신장세포에 미치는 영향)
신장암 절제수술을 받은 암환자로 부터 신장을 적출하여 정상조직 부위를 취하고 페니실린 G 및 스트랩토마이신을 함유한 DME/F12배지로 수회 세척한 다음, 레날 캡슐을 제거하고 메스를 사용하여 신피질 만을 얇게 잘라준 후 무균상태하에서 균질화하여 일정량의 DME/F12배지에 부유시켰다.
저해제와 콜라게나제(10mg/ml)를 0.2ml식 넣고 2분간 실온에서 배양한 후 1% 태아 소혈청을 함유한 DME/F12배지에 부유시켜 배양 접시에 접종하고 37℃, 5% CO2인큐베이터에서 2주간 배양하였다. 위에서 얻은 일차 배양세포를 토끼 신장의 근위세뇨관 상피세포를 이용한 MTT에세이와 같은 방법에 준하여 세포독성 실험을 실시하였으며, 그 결과를 다음의 표 5에 나타내었다.
[표 5]
인체의 정상 신장 세포에 미치는 독성
상기의 표 5에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 인체의 정상 신장 세포에 대하여 500uM의 고농도에서도 시스플라틴에 비하여 독성이 현저히 저하됨을 알 수 있었다.
[실시예 8]
·독성시험(티미딘 섭취실험)
일차 배양하여 7일에서 10일이 경과된 토끼 신장의 근위 세뇨관 상피세포 및 인체 정상 신장의 신피질세포를 24 웰 플레이트에 각 웰당 10개씩 접종하고 1시간동안 배양하였다. 다시 여기에 각 웰당 50uM이 되도록 백금착화합물을 가한후 37℃,CO2인큐베이터에서 48시간동안 배양하였다.
1uci/ml농도의 H-티미딘을 가한다음 다시 24시간 배양하고, 트립신 처리하여 모든 세포를 10% TCA(트리클로로 아세트산) 및 인산완충용액으로 세척하여 준다음, 0.5M-NaOH를 가하여 37℃에서 2시간동안 용해시키고 0.5M-HCL로 중화시킨 후 스킨틸레이션 칵테일 10ml에 함유된 스킨틸레이션 바이알에 0.1ml식 옮겨 베타-카운터로 측정하였다. 비교 약물로는 시스플라틴을 사용하였으며 검체없이 동일한 조건으로 배양한 세포를 대조군으로 하여 100% 티미딘 섭취율로 하였고, 각 검액에 따라 티미딘 섭취율로 부터 세포의 생존율을 구하였으며, 그 결과를 다음의 표 6-7에 나타내었다.
[표 6]
토끼의 근위 세뇨관 상피 세포에 대한 티미딘 섭취
* 화합물의 농도:50uM
* 세포 농도:1×105개
상기의 표 6에서 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 토끼의 근위세뇨관 상피 세포에 대한 티미딘 섭취율이 시스플라틴에 비하여 현저히 높아, 토끼의 신장 세포에 대한 독성이 크게 저하되었음을 알 수 있었다.
[표 7]
인체의 정상 신장 세포에 대한 티미딘 섭취
* 화합물의 농도:50uM
* 세포 농도:1×105개
상기의 표 7에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 인체의 정상 신장 세포에 대하여 시스플라틴보다 월등히 높은 티미딘 섭취율을 나타내어 인체의 신장 세포에 대한 독성이 현저히 감소되었음을 알수 있었다.

Claims (11)

  1. 다음 일반식(1)로 표시되는 항암성 백금(Ⅱ)착체 및 그 질산염
    상기식에서, R2과 R2는 같거나 다르고, 각각 페닐, 피리딘, R이 하나 또는 둘 치환된 페닐이며 R은 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 등에서 선택될 수 있다.
    n은 1 내지 4의 정수이며 바람직하게는 2 또는 3이다.
  2. 다음 일반식(Ⅰ)'로 표시되는 항암성 백금(Ⅱ)착체 및 그의 질산염
    상기식에서, R1과 R2는 같거나 다르고, 각각 페닐, 피리딘, R이 하나 또는 둘 치환된 페닐이며 R은 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시등에서 선택될 수 있다. n이 1 내지 4의 정수이며 바람직하게는 2 또는 3이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1및 R2가 모두 페닐인 것을 특징으로 하는 함암성 백금(Ⅱ)착체.
  4. ｛1,3-비스(디페닐포스피노)프로판｝(트란스-1-1,2-시클로헥산디아민)플라티늄(Ⅱ)니트레이트.
  5. ｛1,2-비스(디페닐포스피노)에탄｝(트란스-1-1,2-시클로헥산디아민)플라티늄(Ⅱ)니트레이트.
  6. ｛1,2-비스(디페닐포스피노)프로판｝(트란스-d-1,2-시클로헥산디아민)플라티늄(Ⅱ)니트레이트.
  7. ｛1,2-비스(디페닐포스피노)에탄｝(트란스-d-1,2-시클로헥산디아민)플라티늄(Ⅱ)니트레이트.
  8. 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 항암성 백금(Ⅱ)착체 및 그의 질산염의 제조방법.
    상기 일반식(Ⅰ)에서, R1과 R2는 같거나 다르고, 각각 페닐, 피리딘, R이 하나 또는 둘 치환된 페닐이며 R은 메틸, 에틸, 메톡시 에톡시등에서 선택될 수 있다. n은 1 내지 4의 정수이며 바람직하게는 2 또는 3이다. 출발물질 1,2-시클로헥산디아민은 트란스-1-1,2-시클로헥산디아민과 트란스-d-1,2-시클로헥산디아민중에서 선택된다.
  9. 제8항에 있어서, R1및 R2가 모두 페닐인 것을 특징으로 하는 항암성 백금(Ⅱ)착체의 제조방법.
  10. 제1항에 따른 백금(Ⅱ)착체를 유효성분으로 함유하는 항암제 조성물.
  11. 제2항에 따른 백금(Ⅱ)착체를 유효성분으로 함유하는 항암제 조성물.
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