CN102516311A

CN102516311A - 一种米铂的制备方法

Info

Publication number: CN102516311A
Application number: CN2011103433129A
Authority: CN
Inventors: 周春红; 陈倩; 张峰; 高建兴; 曹燕锋; 姜东成; 陆修涛; 刘宇
Original assignee: NANJING YOKO BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Nanjing uniclever biological pharmaceutical Limited by Share Ltd
Priority date: 2011-11-03
Filing date: 2011-11-03
Publication date: 2012-06-27
Anticipated expiration: 2031-11-03
Also published as: CN102516311B

Abstract

本发明公开了一种米铂的制备方法，该方法为：控温40～90℃，在溶解量的反应溶剂加入奥沙利铂和C₁₃H₂₇COOM，反应1~6d，制得米铂；其中，奥沙利铂与C₁₃H₂₇COOM的摩尔比为1∶0.5~5，M为钠、钾、氨、钙或含氮的有机碱。与现有的米铂的制备方法相比，本发明的米铂的制备方法，具有的突出优点包括：合成路线环保，没有银离子残留，不使用有毒溶剂，路线短，操作简便，所得产品质量好（化学纯度达99.5%，光学纯度大于99.9%），收率高，达92%以上，较其它路线高10%以上，成本低，公益环保，易于工业化生产，具有很好的实用性，能够产生较好的经济效益和社会效益。此外，依据本发明米铂的制备方法制备的注射用米铂，生产成本低，质量高，可以很大程度上降低患者的不良反应和治疗费用。

Description

一种米铂的制备方法

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种米铂的制备方法。

背景技术

米铂是由日本住友制药株式会社研制并开发上市的新型铂类抗肿瘤药物，临床上用于治疗肝癌。其英文名称为Miriplatin（代号为：SM-11355），化学名称为：顺-［（1R，2R）-1，2-环己二胺-N，N’］双十四酰氧基合铂一水合物。

专利CN200810195189.9公开了一种米铂的制备方法，是采用顺式-二硝酸［（1R，2R）-1，2-环己二胺］合铂与十四酸盐，其中十四酸盐分别为十四酸钠、十四酸钾和十四酸铵，以水为溶剂，但在制备顺式-二硝酸［（1R，2R）-1，2-环己二胺］合铂须以顺式-二卤代［（1R，2R）-1，2-环己二胺］合铂和硝酸银制备得到，收率低。其反应式为：

专利WO94/14470公开了一种制备脂溶性铂络合物的制备方法，其中米铂的制备方法是由顺式-二碘［（1R，2R）-1，2-环己二胺］合铂与十四酸银在氯仿中反应制得，该方法制备得到的米铂会有少量银离子残留，同时会有对人体有害的氯仿残留。其反应式为：

日本专利JP11-315088和JP2004-83508公开的米铂制备方法是在水中将顺式-二氯代［（1R，2R）-1，2-环己二胺］合铂与硝酸银反应得到顺式-二硝酸［（1R，2R）-1，2-环己二胺］合铂溶液，再加入氯仿和十四酸制备得到。该方法制备得到的米铂同样会有少量银离子残留，同时会有对人体有害的氯仿残留，且总收率低。其反应式为：

发明内容

发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供一种米铂的制备方法，以实现提供一条新的合成路线，没有银离子残留，不使用有毒溶剂，路线短，操作简便，所得产品质量好，收率高，成本低，公益环保，易于工业化生产。

技术方案：为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种米铂的制备方法：控温40～90℃，在溶解量的反应溶剂加入奥沙利铂和C₁₃H₂₇COOM，反应1~6d，制得米铂；其中，奥沙利铂与C₁₃H₂₇COOM的摩尔比为1：0.5~5，M为钠、钾、氨、钙或含氮的有机碱。

反应式为：

所述的含氮的有机碱，优选为三乙胺、甲胺、二甲胺、三甲胺或二乙胺。

所述的反应溶剂为水、醇或水与醇的混合物；其中，醇为叔丁醇、乙醇、甲醇、异丁醇或异丙醇；混合物中醇的质量浓度为1~20%。

所述的奥沙利铂与C₁₃H₂₇COOM的摩尔比优选为1：2~2.5。

反应温度优选为40~80℃。

反应时间优选为48~100h。

米铂的制备方法，优选方案具体包括：在100ml烧瓶中，加入60ml水，1.71g奥沙利铂和2.25g十四酸钠，加热至50℃，搅拌反应48h，再加热至70℃，反应1h，过滤，得类白色滤饼，在40℃真空干燥得3.42g米铂，收率为97.72%；化学纯度：99.86%；光学纯度：99.96%。

米铂的制备方法，优选方案具体包括：在250ml烧瓶中，加入150ml水，3.97g奥沙利铂和5g十四酸钠，加热至50℃，搅拌反应72h，再加热至70℃，反应1h，过滤，得类白色滤饼，在40℃真空干燥得7.66g米铂，收率为97.95%。化学纯度：99.92%。光学纯度：99.86%。

顺式-二硝酸［（1R，2R）-1，2-环己二胺］合铂的合成需使用顺式-二氯代［（1R，2R）-1，2-环己二胺］合铂或顺式-二碘代［（1R，2R）-1，2-环己二胺］合铂与硝酸银在水中反应，经过滤、浓缩、析晶、过滤和干燥得顺式-二硝酸［（1R，2R）-1，2-环己二胺］合铂，会有银离子残留，然后再与十四酸在氯仿、二氯甲烷等溶剂中反应；或与十四酸盐在水中制得米铂。经研究发现，在水或醇中，奥沙利铂在水中溶解度较米铂小，在40℃以上十四酸盐可以溶解在水中，可直接采用奥沙利铂和十四酸盐在水或醇中反应，所生成的米铂直接从水中析出，经过滤、干燥等简单操作得到米铂，因奥沙利铂已为药用原料，故本品质量易于控制。

有益效果：与现有的米铂的制备方法相比，本发明的米铂的制备方法，具有的突出优点包括：合成路线环保，没有银离子残留，不使用有毒溶剂，路线短，操作简便，所得产品质量好（化学纯度达99.5%，光学纯度大于99.9%），收率高，达92%以上，较其它路线高10%以上，成本低，公益环保，易于工业化生产，具有很好的实用性，能够产生较好的经济效益和社会效益。此外，依据本发明米铂的制备方法制备的注射用米铂，生产成本低，质量高，可以很大程度上降低患者的不良反应和治疗费用。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。

实施例1

在250ml烧瓶中，加入150ml水，3.97g奥沙利铂和5g十四酸钠，加热至50℃，搅拌反应72h，再加热至70℃，反应1h，过滤，得类白色滤饼，在40℃真空干燥得7.66g米铂，收率为97.95%。化学纯度：99.92%。光学纯度：99.86%。

实施例2

在250ml烧瓶中，加入150ml水，3.97g奥沙利铂和5g十四酸钠，加热至40℃，搅拌反应72h，再加热至70℃，反应1h，过滤，得类白色滤饼，在40℃真空干燥得7.56g米铂，收率为96.68%。化学纯度：99.82%。光学纯度：99.9%。

实施例3

在500ml烧瓶中，加入240ml叔丁醇，3.97g奥沙利铂和5g十四酸钠，加热至50℃，搅拌反应24h，再加入200ml叔丁醇和10ml水，在50℃搅拌0.5h，冷却至室温，过滤，水洗，得类白色7.65g米铂，收率为97.83%。化学纯度：99.93%。光学纯度：99.81%。

实施例4

在250ml烧瓶中，加入150ml水，3.97g奥沙利铂和5.32g十四酸钾，加热至50℃，搅拌反应72h，再加热至70℃，反应1h，过滤，得类白色滤饼，在40℃真空干燥得7.62g米铂，收率为97.44%。化学纯度：99.90%。光学纯度：99.91%。

实施例5

在250ml烧瓶中，加入150ml水，3.97g奥沙利铂和4.9g十四酸铵，加热至50℃，搅拌反应72h，再加热至70℃，反应1h，过滤，得类白色滤饼，在40℃真空干燥得7.65g米铂，收率为97.83%。化学纯度：99.84%。光学纯度：99.93%。

实施例6

在500ml烧瓶中，加入400ml 95%乙醇，3.97g奥沙利铂和5g十四酸钠，加热至50℃，搅拌反应5d，冷却至室温，过滤，水洗，得类白色7.52g米铂，收率为96.16%。化学纯度：99.83%。光学纯度：99.88%。

实施例7

在500ml烧瓶中，加入120ml异丁醇，3.97g奥沙利铂和5g十四酸钠，加热至50℃，搅拌反应24h，再加入350ml异丁醇和10ml水，在50℃搅拌0.5h，冷却至室温，过滤，水洗，得类白色7.63g米铂，收率为97.57%。化学纯度：99.91%。光学纯度：99.89%。

对比例8：

对比例的制备：采用日本专利JP11-315088的制备方法制备，具体如下：

将25g顺式-二氯代［（1R，2R）-1，2-环己二胺］合铂加入水中，滴加硝酸银溶液，在50-60℃反应3h，过滤，加入十四酸的氯仿溶液和氢氧化钠，在50℃反应2h，分出氯仿，减压蒸干，加入异丙醇和水，加热至55℃溶解，冷却至室温，过滤得42.42g米铂。

表1本发明制备方法与对比例的收率及纯度对比

	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	实施例6	实施例7	对比例
									收率	97.95%	96.68%	97.83%	97.44%	97.83%	96.16%	97.57%	84.5%
化学纯度	99.92%	99.82%	99.93%	99.90%	99.84%	99.83%	99.91%	98.34%
									光学纯度	99.86%	99.9%	99.81%	99.91%	99.93%	99.88%	99.89%	98.62%

由以上对比可知：采用本工艺路线制备米铂的收率较文献高10%。同时，本工艺路线制备的米铂没氯仿等有机溶剂残留。

Claims

1.一种米铂的制备方法，其特征在于：控温40～90℃，在溶解量的反应溶剂加入奥沙利铂和C₁₃H₂₇COOM，反应1~6d，制得米铂；其中，奥沙利铂与C₁₃H₂₇COOM的摩尔比为1：0.5~5，M为钠、钾、氨、钙或含氮的有机碱。

2.根据权利要求1所述的米铂的制备方法，其特征在于：所述的含氮的有机碱为三乙胺、甲胺、二甲胺、三甲胺或二乙胺。

3.根据权利要求1所述的米铂的制备方法，其特征在于：所述的反应溶剂为水、醇或水与醇的混合物；其中，醇为叔丁醇、乙醇、甲醇、异丁醇或异丙醇；混合物中醇的质量浓度为1~20%。

4.根据权利要求1所述的米铂的制备方法，其特征在于：所述的奥沙利铂与C₁₃H₂₇COOM的摩尔比为1：2~2.5。

5.根据权利要求1所述的米铂的制备方法，其特征在于：反应温度为40~80℃。

6.根据权利要求1所述的米铂的制备方法，其特征在于：反应时间为48~100h。

7.根据权利要求1所述的米铂的制备方法，其特征在于：在反应容器中，加入溶剂、奥沙利铂和十四酸钠，加热至40~50℃，搅拌反应2~3d，再加热至50~70℃，反应1~2h，过滤得滤饼，40℃，真空干燥得米铂。

8.根据权利要求1所述的米铂的制备方法，其特征在于：在反应容器中，加入部分溶剂、奥沙利铂和十四酸钠，加热至40~50℃，搅拌反应1~2d，再加入剩余溶剂，加热至50~70℃，反应0.5~2h，过滤得滤饼，40℃，真空干燥得米铂。