CN104768962A - 离去基团是含氨基或烷氨基的丙二酸衍生物的铂类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类离去基团含有氨基、烷氨基的丙二酸衍生物的铂类化合物及其药学上可接受的盐、其制备方法及含有以上化合物的药物组合物。本发明还公开了以上化合物在治疗细胞增殖性疾病，特别是治疗癌症中的用途。本发明铂类化合物具有高的水中溶解度，毒副作用低，抗肿瘤作用强。

Description

说 明 书 离去基团是含氨基或垸氨基的丙二酸衍生物的铂类化合物 技术领域
本发明涉及一种抗细胞增殖性疾病的铂类化合物， 特别涉及一类离去基团含有氨基、 烷 氨基的丙二酸衍生物的铂类化合物、 制备方法及其应用。 背景技术
癌症 （恶性肿瘤） 是目前威胁人类生命的最主要的疾病之一。 近年来肿瘤的发病率和死 亡率急剧上升,世界卫生组织曾披露的肿瘤发展趋势表明， 从 1996年以来全球每年新确诊的 肿瘤患者均在 1000万以上， 到 1999年底全球肿瘤患者总数己逾 4000万人， 全世界每年约有 700万人死于各种肿瘤， 2001年世界肿瘤发病率和死亡率比 1990年上升了 22%, 是仅次于心 脑血管疾病的第 2大死因， 最常见的癌症是肺癌、 乳腺癌、 结直肠癌、 胃癌、 肝癌、 宫颈癌、 食道癌和膀胱癌。第十届全国临床肿瘤学大会公布 2006年我国各项肿瘤的发病情况及死亡率 等权威调査数据显示， 2006年中国癌症死亡人数 300万， 每年约有 212万名新增肿瘤患者。 在恶性肿瘤死亡率中， 肺癌列恶性肿瘤第一位。 专家预计， 到 2020年， 死亡人数将超过 400 万； 到 2025年， 肿瘤将成为全球死亡人数的第一大病因。
临床上治疗肿瘤主要有手术、 放疗和药物化疗三种途径， 抗肿瘤药物是应用最普遍的治 疗方式， 2008年全球抗肿瘤药物市场销售额为 480亿美元。 目前临床上抗肿瘤药物主要分为 垸化剂、 抗代谢药、 金属铂类、 植物生物碱和其它天然药、 细胞毒素类抗生素等几大类。 铂 类抗肿瘤药是一类最重要的抗肿瘤药物， 是 20世纪 60年代首先开发的抗肿瘤药。 与传统的 细胞毒类抗肿瘤药物的重要区别是， 其作用机制独特， 抗肿瘤的选择性好。 其主要作用靶点 为 DNA， 交链于 DNA链间及链内， 形成铂络合物〜 DNA复合物， 干扰 DNA复制， 或与核蛋白及 胞浆蛋白结合， 属周期非特异性药。 现己相继成功开发了顺式-二氯二氨合铂即顺铂
(Cisplatin) 、 顺式- 1， 卜环丁二羧酸二氨合铂即卡铂 (Carboplatin) 、 顺式-乙醇酸-二 氨合铂即奈达铂 （Nedaplatin) 、 草酸- (反式 -L-1 , 2-环己二胺） 合铂即奥沙利铂
(Oxaliplatin) 、 顺式- [ (4R， 5R) -4， 5 -双 (氨甲基) - 2-异丙基 1， 3-二恶烷] (双齿) 铂即舒铂 (Sunpla)和 1, 2二氨甲基-环丁烷-乳酸合铂即洛铂 （Lobaplatin) 等， 铂类抗肿 瘤药具有抗肿瘤谱广、 作用强等特点， 而且铂类抗肿瘤药还与其它抗肿瘤药物有很好的协同 作用， 不但提高了对已有肿瘤的抑制率， 而且扩大了抗肿瘤谱， 由此巩固了铂类抗肿瘤药在 临床治疗中的地位。 1995年 WHO对上百种抗肿瘤药物进行排名， 顺铂在疗效及市场等方面的 综合评价位于第二位。 有统计数据表明， 我国所有的化疗方案中有 70%〜80%以铂为主或有 铂类药物参加配伍。
但目前铂类抗肿瘤药物存在毒性较大， 如骨髓抑制、 肾脏毒性、 神经损伤等， 溶解度不 好、 抗癌谱相对较窄、 以及耐药性等缺点。 因此， 设计和合成新型的铂类抗肿瘤药物仍是现 在抗癌药研宄的主要方向之一 （M A Jakuper, M. Galanski, B. K. Keppler. Tumour-inhibiting platinum complexes-state of art and future perspectives, Rev. Physiol Biochera Pharmacol, 2003, 146, 1-53)。
近两年为减少铂类化疗药物的毒副作用、提高疗效、减少肿瘤复发和避免抗药性的产生，
说
以及提高铂类化合物的水溶性， 人们进行了大量的研究。例如顺铂的溶解度为 2. 65mg/ml， 后 来的奥沙利铂的溶解度为 7. 9mg/ml， 卡铂的的溶解度为 17. 8mg/ml，铭铂的溶解度为 27mg/ml，
书
而且奥沙利铂和卡铂等的毒副作用与顺铂比较有所降低， 不足的是以上所谓水溶性铂类化合 物的溶解度仍然处于微溶或略溶之间。 Murray A. Plan等制备了铂类化合物的醇钠盐,体外有 效地提高了溶解度 (US4322362A) , 但其化合物必须在 pHIO以上的条件下才能溶解， 而且毒性 问题也未得到有效解决。 Giulia C等也制备了一系列铂化合物， 然而这些化合物的溶解度还 是未能得到明显改善 （Chem Med Chem, 2009 , 4 (10) , 1677-1685)。 W02006091790A1也公 幵了具有特定结构的一系列铂化合物， 但同样未能成功解决溶解度问题和毒性问题。 发明内容
本发明提供了一类用于治疗增殖性疾病， 特别是化合物结构中的离去基团含有氨基、 垸 氨基的丙二酸衍生物的铂化合物、其药学可接受的盐、 溶剂化物、立体异构体或其前体药物， 与现有技术的抗肿瘤铂化合物相比， 其溶解度有了极大的改善， 毒副作用明显降低， 产生了 良好的技术效果。 该类化
Ro可以存在或者是不存在， R。存在时选自烷基、 环垸基、 烷氧基烷基、 烷氨基垸基、 杂 环、 链烯基、 链炔基， 以上基团可以是未取代的， 也可以任选地被卤素、 羟基、 垸氧基、 垸 基、 烷氧基烷基、 环垸基、 杂环、 芳基取代， 条件是 R。中如含有不饱和键， 该不饱和键的原 子不能与氮原子直接相连此时所得式 A为季铵碱基， R。不存在时所得式 A为叔胺碱基；
R,和 R2可以相同或不同， 选自氢、 烷基、 环烷基、 垸氧基垸基、 垸氨基烷基、 杂环、 链 烯基、 链炔基， 以上基团可以是未取代的， 也可以任选地被卤素、 羟基、 垸氧基、 垸基、 垸 氧基烷基、 环烷基、 杂环、 芳基取代， 条件是 1^或1?2中如含有不饱和键， 该不饱和键的原子 不能与氮原子直接相连；
！^和 1^及其所连接的氮原子还可以一起形成闭合的饱和或不饱和杂环，例如可以是三元、 四元、 五元、 六元、 七元或八元环， 以说上环还可以任选地与其它的环稠合， 并且可以任选地 被卤素、 羟基、 垸氧基、 烷基、 烷氧基烷基、 环垸基、 杂环、 芳基取代， 条件是与所述氮原 子相连的必为饱和的碳原子；
书
R3为 C4的直链烷基或 C4的环烷基， 并且可以任选地被 1个或多个垸氧基、 羟基、 垸基、 卤素、 代烷基、 垸氧基烷基、 杂环取代； 其中， 所述烷氧基包括但不限于甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基， 所述垸基包括但不限于甲基、 乙基、 异丙基。
1¾和1¾可以相同或不同， 可以是但不限于： 氢、 羟基、 垸基、 环烷基、 垸氧基、 烷氧基垸 基、 杂环、 链烯基、 链炔基， 以上垸基、 链烯基、 链炔基环烷基、 垸氧基垸基、 垸氨基垸基 和杂环可以是未取代的， 也可以任选地被取代， 优选被卤素、 羟基、 垸氧基、 直链或支链垸 基， 垸氧基垸基、 环垸基、 杂环取代；
R n R5及其所连接的原子还可以一起形成闭合的环， 例如可以是四元、 五元、 六元、 七 元或八元环， 以上环还可以任选地与其它的环稠合， 并且可以任选地被取代。
优选地， R„是不存在的或者 R。选自 烷基、 环垸基、 烷氧基烷基、 烷氨基垸基、 杂环； 和 R2选自氢、 d-8焼基、 环烷基、 烷氧基垸基、 垸氨基烷基、 杂环； R3可以是但不限于： C4 垸基或 (：4环垸基； R4和 ^选自氢、 羟基、 （^烷基、 环烷基、 烷氧基、 烷氧基垸基、 杂环。
更优选地， 本发明提供
其中 R。、 R„ R2 、 R3如上所述。
最优选地， R。不存在， R R2为氢、 甲基、 乙基、 丙基或者 R,、 与1^1一起形成杂环， 例如 说 明 书
四元、 五元、 六元或七元的饱合或含不饱合键的含 N杂环， R3为丁基或环丁基。 本发明还进一步提供了式 C铂化合物、 其药学可接受的盐、 溶剂化物、 异构体或前体， 即 和 R5及其所连接的原子一起形成闭合的环时得到的化合物， 结构式如下：
(C)
Η2Ν、一
其中， R,、 R2、 R3选自的基团如上所述， W 优选 于:
并且以上结构还可以任选地被各种合适的取代基相连。
式（C) 的铂化合物， 1?6可以是但不限于 （CH2)„， 其中 n=l-6， 优选是 3- 5， 最优选是 4， 其中的一些- CH2-可以被 - 0-取代 n。 (C¾) n的一个或多个氢可以被卤素、 垸基、 羟基或烷氧 基等所取代。 优选的化合物是 （士） 反式 1， 2-己、 戊、 丁和丙二胺合铂（II) ;
R7可以是但不限于 （CH2)„， 其中 n=0-3， 优选 n= 0-2。 其中的一些- CH2-可以被 -0~取代。 (CH2)„的一个或多个氢可以被卤素、 垸基、 羟基、 羟烷基或垸氧基等所取代；
和¾>可以是但不限于： 氢、 卤素、 羟基、 羟烷基、 垸烃基、 烷氧基、 杂环等， 和 可 以相同或不同， 优选羟甲基（F);
。和 Rn可以是但不限于： 氢、 卤素、 羟垸基、 垸烃基、 烷氧基、 杂环等， 。和 可以相 同或不同， 优选羟甲基。 R12可以是但不限于 （C )„， 其中 n=2- 4， 其中的一些 _CH2-可以被 -0-取代。 （(¾)„的一个或多个氢可以被卤素、 垸基、 羟基或垸氧基等所取代；
R13可以是 - CH2-或- 0- , 优选 -CH2-; 说 明 书
R14可以是氢、 卤素、 烷基、 烷氧基、 羟烷基或羟基， Rl4优选氢；
R15可以是但不限于 （CH2)„， 其中 n=l-3、 - CH2- 0-或 -0-， ( CH2) „的一个或多个氢可以被 烷基、 垸氧基、 羟基、 或羟垸基等所取代， 优选 -CH2- 0-C -。 优选的化合物碱基结构如下:
(D1 )
(D2)
(D3)
(D4)
(El) 说 书
(E2)
(E3)
(F) 说
(J) 本发明的最优选化合物包括：
化合物 1 : 2 - (4-二乙氨基丁基） -丙二酸'顺式二氨合铂（Π)乙酸盐；
化合物 2: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸*顺式-（1， 2-乙二胺） 合铂（II)对甲苯磺酸 化合物 3: 2- ( 4-二乙氨基丁基） -丙二酸 ·顺式- ( 1， 2-反式 -环己二胺）合铂（II)对甲 苯磺酸盐；
化合物 4: 2- (4- ( 1-哌啶基） -丁基） -丙二酸*顺式二氨基合铂（II)磷酸盐； 化合物 5: 2- ( 4- ( 1-四氢吡咯垸基） -丁烷） -丙二酸，顺式二氨合铂（Π)磷酸盐； 化合物 6: 2- ( 3-二甲氨基环丁基） -丙二酸 ·顺式二氨合铂（II)甲磺酸盐；
化合物 7: 2- ( 4-二正丙氨基丁基） -丙二酸'顺式二氨合铂（II)磷酸盐；
化合物 8: 2- ( 3-甲基 -4-二乙氨基丁基） -丙二酸 ·顺式二氨合铂（II)乙酸盐； 化合物 9: 2- ( 4- ( 1-哌啶基） -丁基） -丙二酸 ·顺式- ( 1， 2-反式 -环己二胺）合铂（Π)
说
对甲苯磺酸盐；
化合物 10: 2- (4- ( 2-甲基- 1-四氢吡咯垸基） -丁基） -丙二酸 ·顺式二氨合铂（Π)磷酸 盐； 书
化合物 11 : 2- ( 4-氨基丁基） -丙二酸 ·顺式- ( 1， 2反式-环己二胺）合铂（II)磷酸盐； 化合物 12: 2- (4-乙氨基丁基） -丙二酸，顺式- ( 1， 2-反式 -环己二胺） 合铂（II)磷酸 化合物 13: 2- (4-N-甲基异丙氨基丁基） -丙二酸 ·顺式- （1， 2-反式 -环己二胺）合铂 (II)乙酸盐；
化合物 14: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸，顺式-（1， 2-反式 -环戊二胺）合铂（II)磷 酸盐；
化合物 15: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸 ·顺式-（1， 2-反式 -环丁二胺） 合铂（II)琥 珀酸盐；
化合物 16: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸，顺式-（1， 2-反式 -环丙二胺） 合铂（II)磷 酸盐；
化合物 17: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸*顺式-（1， 2-乙二胺）合铂（I I)对甲苯磺 酸盐；
化合物 18: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸*顺式- ( 1 , 3-丙二胺） 合铂（II) 磷酸盐； 化合物 19: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸 ·顺式- （1， 4-丁二胺）合铂（II) 磷酸盐； 化合物 20: 2- (2-二乙氨基丁基） -丙二酸 ·顺式 -1， 2- ( 1， 2-二羟甲基） -乙二胺合铂 (II) 磷酸盐；
化合物 21 : 2- (4 -二乙氨基丁基) -丙二酸 ·顺式- 1， 3- ( 2， 2 -羟甲基) -丙二胺合铂（II) 磷酸盐；
化合物 22: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸'顺式 -1， 4- (反式 -2, 3-环丁基） -丁二胺 合铂（Π)磷酸盐；
化合物 23: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸'顺式- ( 1， 4-环己基二胺） 合铂（II)磷酸
；
化合物 24: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸'顺式- 1， 3- (2， 2- (4-氧杂环己基） ） - 丙二胺合铂（Π)磷酸盐；
化合物 25: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸，顺式二环戊氨合铂（Π)乙酸盐； 化合物 26: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸 ·顺式 ·氨 ·环戊胺合铂（II)乙酸盐； 化合物 27: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸*顺式 (2-氨甲基 -环戊胺)合铂（II)乙酸盐；
说
化合物 28: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸 ·顺式 ·氨 ·哌啶合铂（Π)乙酸盐； 化合物 29: 2- (4-三甲氨基丁垸基） -丙二酸*顺式- ( 1 , 2-反式-环己二胺） 合铂（II)
书
对甲苯磺酸盐。
下述所列为用于描述本发明的各种术语的定义。 除在特别限定外， 以下术语适用在整个 说明书和权利要求中使用（单独或作为大的基团的一部分）。
术语 "垸基"是指直链或支链的饱和单价烃基， 具体的， 垸基是具有 l-20 (C1-2。)、 1-15 (C卜 15)、 1-10 ( )、 l-7 (C1-7)或 1-4 (C1-4) 个碳原子的直链的饱和单价烃基， 或 3- 20 (C3—2„)、 3-15 (C3-15) , 3- 10 (C3 3-7 (C3-7)或 3-4 (CM) 个碳原子的支链的饱和单价烃基。 垸基的例 子包括但不限于甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基 (包 括所有异构体形式)、 己基 (包括所有异构体形式)、 庚基 (包括所有异构体形式)、 辛基 (包括 所有异构体形式）、 壬基 (包括所有异构体形式）、 癸基 (包括所有异构体形式）、 十一垸基 (包 括所有异构体形式)、十二垸基 (包括所有异构体形式)、 十三垸基 (包括所有异构体形式〉、十 四垸基 (包括所有异构体形式）、十五烷基 (包括所有异构体形式）、十六垸基 (包括所有异构体 形式)、 十七垸基 (包括所有异构体形式）、 十八垸基 (包括所有异构体形式）、 十九垸基 (包括 所有异构体形式)和二十垸基 (包括所有异构体形式）。 例如， CH烷基指 1-7个碳原子的直链的 饱和单价烃基或 3-7个碳原子的支链的饱和单价烃基。
"烷基"可以任选地被一、 二、 三或四个下列取代基取代： 如卤素、 三氟甲基、 三氟甲 氧基、 羟基、 烷氧基、 环烷氧基、 杂环氧基、 氧代、 链烷酰基、 芳氧基、 链垸酰基氧基、 氨 基、 垸基胺基、 芳基胺基、 芳垸基胺基、 环烷基胺基、 杂环胺基、 取代叔胺 (其中 2个氮取代 基选自垸基、 芳基或芳垸基)、 链烷酰基胺基、 芳酰基胺基、 芳链垸酰基胺基、 取代链垸酰基 胺基、 取代芳胺基、 取代芳链垸酰基、 硫羟基、 垸基硫基、 芳基硫基、 芳垸基硫基、 环垸基 硫基、 杂环硫基、 垸基硫漦基、 芳基硫羰基、 芳垸基硫羰基、 垸基磺酰基、 芳基磺酰基、 芳 垸基磺酰基、 亚磺酰氨基 （例如 S02NH2 )、 取代的亚磺酰胺基、 硝基、 氰基、 羧基、 氨基甲 说 明 书
酰（例如 C0NH2)、 取代的氨基甲酰（例如 C0NH烷基、 C0NH芳基、 C0NH芳烷基或在氮上存在两 个取代基的情况下选自垸基、 芳基或芳垸基)、 垸氧基羰基、 芳基、 取代芳基、胍基和杂环基 (例如吲哚基、 咪唑基、 呋喃基、 噻吩基、 噻唑基、 吡咯烷基、 吡啶基、 嘧啶基等）。 上述的 取代基可以进一步被卤素、 垸基、 烷氧基、 芳基或芳烷基取代。
术语 "垸氧基"指具有 1- 20 C 2。）、 1-15 (C,— 15)、 1-10 (CH。）、 1- 7 (C卜 7)或 1- 4 (d— 4) 个 碳原子的直链的饱和单价烃基或 3-20 (C3— 2。）、 3- 15 (C3-15)， 3- 10 (C3— 10)、 3-7 ( C3-7)或 3- 4 ( C3-4 ) 个碳原子的支链的饱和单价烃基与氧原子连结后的生成基团。 烷氧基的例子包括但不限于甲 氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁氧基、 戊氧基 (包 括所有异构体形式）、 己氧基 (包括所有异构体形式）、庚氧基 (包括所有异构体形式)、辛氧基 (包括所有异构体形式）、 壬氧基 (包括所有异构体形式）、 癸氧基 (包括所有异构体形式）、 十 一垸氧基 (包括所有异构体形式)、十二烷氧基 (包括所有异构体形式）、十三垸氧基 (包括所有 异构体形式)、十四烷氧基 (包括所有异构体形式)、十五烷氧基 (包括所有异构体形式)、十六 浣氧基 (包括所有异构体形式)、十七垸氧基 (包括所有异构体形式)、十八垸氧基 (包括所有异 构体形式)、十九垸氧基 (包括所有异构体形式)和二十垸氧基 (包括所有异构体形式)。术语"垸 胺基"是指 -NH2的 1个或 2个 H分别被具有 1 -10 0^。)、 1-6 或 1-4 ( C,-, ) 个碳原子的直链 垸基或 3-10 (C3-1())、 3-6 (C3J或 3- 4 ( C3-4 )个碳原子的支链烷基取代的基团； 当上述 2个 H同时 被取代时， 取代基可以相同或不同。 烷胺基的例子包括但不限于甲氨基、 二甲氨基、 乙胺基、 二乙胺基、 丙胺基、 二丙胺基、 异丙胺基、 二异丙胺基、 正丁胺基、 异丁胺基、 叔丁胺基、 二正丁胺基、 二异丁胺基、 二叔丁胺基、 戊胺基、 二戊胺基、 己胺基、 二己胺基、 庚胺基、 二庚胺基、辛胺基、 二辛胺基、 壬胺基、二壬胺基、癸胺基、 二癸胺基、 N-甲基 -N-乙基胺基、 N-甲基- N-丙基胺基、 N -甲基 -N-异丙基胺基、 N-甲基 -N-丁基胺基、 N-甲基 -N-异丁基胺基、 N-甲基 -N-叔丁基胺基、 N-甲基 -N-戊基胺基、 N-甲基- N-己基胺基、 N-甲基 -N-庚基胺基、 N - 甲基 -N-辛基胺基、 N-甲基 -N-壬基胺基、 N-甲基 -N-癸基胺基、 N-乙基 -N-丙基胺基、 N-乙基 -N-异丙基胺基、 N-乙基 -N-丁基胺基、 N-乙基 -N-异丁基胺基、 N-乙基 -N-叔丁基胺基、 N-乙 基 -N-戊基胺基、 N-乙基 -N-己基胺基、 N-乙基- N-庚基胺基、 N-乙基- N-辛基胺基、 N-乙基 壬基胺基、 N-乙基 -N-癸基胺基、 N-丙基- N-异丙基胺基、 N-丙基- N-丁基胺基、 N-丙基 -N-异 丁基胺基、 N-丙基 -N-叔丁基胺基、 N-丙基 -N-戊基胺基、 N-丙基 -N-己基胺基、 N-丙基 -N-庚 基胺基、 N-丙基- N-辛基胺基、 N-丙基- N-壬基胺基、 N-丙基 -N-癸基胺基、 N-异丙基 - N-丁基 胺基、 N-异丙基 -N-异丁基胺基、 N-异丙基 -N-叔丁基胺基、 N-异丙基 -N-戊基胺基、 N-异丙基 -N-己基胺基、 N-异丙基 -N-庚基胺基、 N-异丙基 -N-辛基胺基、 N-异丙基 -N-壬基胺基、 N-异 丙基- N-癸基胺基、 N-丁基 -N-异丁基胺基、 N-丁基 -N-叔丁基胺基、 N-丁基 -N-戊基胺基、 N- 丁基 -N-己基胺基、 N-丁基- N-庚基胺基、 N-丁基 -N-辛基胺基、 N-丁基- N-壬基胺基、 N-丁基 -N-癸基胺基、 N-异丁基 -N-叔丁基胺基、 N-异丁基 -N-戊基胺基、 N-异丁基 -N-己基胺基、 N- 异丁基 -N-庚基胺基、 N-异丁基 -N-辛基胺基、 N-异丁基 -N-壬基胺基、 N-异丁基 -N-癸基胺基、 N -叔丁基 -N-戊基胺基、 N-叔丁基 -N-己基胺基、 N-叔丁基 -N-庚基胺基、 N-叔丁基 -N-辛基胺 基、 N-叔丁基 -N -壬基胺基、 N-叔丁基 -N-癸基胺基、 N-戊基 -N-己基胺基、 N-戊基 -N-庚基胺 基、 N-戊基- N-辛基胺基、 N-戊基 -N-壬基胺基、 N-戊基 -N-癸基胺基、 N-己基 -N-庚基胺基、 N -己基 -N-辛基胺基、 N-己基- N-壬基胺基、 N-己基- N-癸基胺基、 N-庚基 -N-辛基胺基、 N -庚 基- N-壬基胺基、 N-庚基 -N-癸基胺基、 N-辛基- N-壬基胺基、 N-辛基 -N-癸基胺基、 N-壬基 -N- 说
癸基胺基， 以及上述胺基的所有的异构体形式等。
术语 "卤素"或 "卤代"指氟、 氯、 溴和碘。
书
术语 "芳基"指在环部分具有 6- 12个碳原子的单环或双环芳香烃基， 例如苯基、 萘基、 联苯基和二苯基， 每个可以被取代。
"芳基"可以任选地被下列取代基取代： 例如垸基、 卤素、 三氟甲氧基、 三氟甲基、 羟 基、 烷氧基、 环垸氧基、 杂环氧基、 链烷酰基、 链垸酰基氧基、 氨基、 烷基胺基、 芳垸基胺 基、 环垸基胺基、 杂环胺基、 二垸基胺基、 链垸酰基胺基、 硫羟基、 垸基硫代、 环垸基硫代、 杂环硫代、 脲基、 硝基、 氰基、 羧基、 羧基垸基、 氨基甲酰基、 烷氧基羰基、 垸基硫羰基、 芳基硫羰基、 垸基磺酰基、 亚磺酰胺基、 芳氧基等。 所述取代基可以进一步被卤素、 羟基、 垸基、 垸氧基或芳基取代。
术语 "芳垸基"指芳基直接与垸基相连的基团， 例如苄基、 苯乙基、 苯丙基。
术语 "链烯基"指含有 2-20个碳原子，优选 2- 15个碳原子，最优选 2-8个碳原子，具有一、 二、 三或四个双键的直链或支链烃基基团， 包括但不限于乙烯基、 正丙烯基， 异丙烯基， 正 丁 -2-烯基， 正己- 3-烯基， 术语 "烯基"还包括具有 "顺式"和 "反式"构型的基团， 或者， "E"和 " Z"构型， 本领域技术人员可以理解。
"链烯基" 可以任选地被下列取代基取代： 例如卤素、 羟基、 垸氧基、 链烷酰基、 链 烷酰基氧基、 氨基、 烷氨基、 二垸基氨基、 链垸酰基氨基、 硫羟基、 烷基硫代、 垸基硫璨基、 垸基磺酰基、 亚磺酰氨基、 硝基、 氰基、 羧基、 氨基甲酰基、 取代的氨基甲酰基、 胍基和杂 环基团， 例如吲哚基、 咪唑基、 呋喃基、 噻吩基、 噻唑基、 吡咯烷基、 吡啶基、 嘧啶基等。
术语 "炔基"或 "链炔基"指含有 2-20个碳原子， 优选 2- 15个碳原子， 最优选 2-8个碳原 子， 具有一至四个三键的直链或支链烃基基团， 包括但不限于乙炔基、 正丙炔基， 正丁 -2- 炔基， 正己 -3-炔基等。
"炔基" 可以任选地被下列取代基取代： 卤素、 羟基、 垸氧基、 链垸酰基、 链垸酰基 氧基、 氨基、 烷基氨基、 二垸基氨基、 链垸酰基氨基、 硫羟基、 垸基硫代、 垸基硫羰基、 烷 基磺酰基、 亚磺酰氨基、 硝基、 氰基、 羧基、 氨基甲酰基、 取代的氨基甲酰基、 胍基和杂环 基， 例如咪唑基、 呋喃基、 噻吩基、 噻唑基、 吡咯垸基、 吡啶基、 嘧啶基等。
术语 "环烷基"指优选含有 1-3个环并且每个环 (可以进一步与不饱和的 C3 -C7碳环稠合） 含有 3- 7个碳的可任选取代的、 饱和的环烃环系。 实例性基团包括环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基、 环辛基、 环癸基、 环十二垸基和金刚垸基。 实例性取代基包括一或多个如 上所述的烷基基团， 或一个或多个如上所述的烷基取代基。
术语 "杂环" 、 "杂环的"和 "杂环基"指任选取代、 完全饱和或不饱和的、 芳香或非
说
芳香环基团， 例如， 所述环为 4-7元单环， 7 -11元双环或 10-15元三环系统， 在至少含一个碳 原子的环上含有至少一个杂原子。 含有杂原子的杂环基团的每个环上可以具有 1、 2、 3或 4个
书
选自氮原子、 氧原子和硫原子的杂原子， 其中所述氮和硫杂原子也可任选被氧化且氮杂原子 也可任选季胺化。 所述杂环基团可以在任何的杂原子或碳原子上连接。
实例性单环杂环基团包括吡咯烷基、 吡咯基、 吲哚基、 吡唑基、 氧杂丁环基、 吡唑啉基、 咪唑基、 咪唑啉基、 咪唑垸基、 噁唑基、 噁唑垸基、 异噁唑啉基、 异噁唑基、 噻唑基、 噻二 唑基、 噻唑垸基、 异噻唑基、 异噻唑烷基、 呋喃基、 四氢呋喃基、 噻吩基、 噁二唑基、 哌啶 基、 哌嗪基、 2-氧代哌嗪基、 2-氧代哌啶基、 2-氧代吡咯烷基、 2-氧代吖庚因基、 吖庚因基、 4-哌啶酮基、 吡啶基、 N-氧代-吡啶基、 吡嗪基、 嘧啶基、 哒嗪基、 四氢硫代吡喃基、 四氢吡 喃基、 吗啉基、 噻吗啉基、 噻吗啉基亚砜、 四氢硫代吡喃基砜、 噻吗啉基砜、 1， 3-二氧戊环 基和四氢- 1， 1-二氧代噻吩基、 二氧六环基、 异噻唑垸基、 硫杂丁环基、 硫杂丙环基、 三嗪 基和三唑基等。
实例性双环杂环基团包括苯并噻唑基、 苯并噁唑基、 苯并噻吩基、 奎宁环基、 喹啉基、 喹啉基 -N-氧化物、 四氢异喹啉基、 异喹啉基、 苯并咪唑基、 苯并吡喃基、 中氮茚基、 苯并呋 喃基、 色酮基、 香豆素基、 1 , 2-二氮杂萘基、 喹喔啉基、 吲唑基、 吡咯并吡啶基、 呋喃并吡 啶基 (例如呋喃并 [2， 3 - c]吡啶基、 呋喃并 [3， 1-b]吡啶基或呋喃并 [2， 3-b]吡啶基）、 二氢 异吲哚基、二氢喹唑啉基 (例如 3， 4-二氢 -4-氧代-喹唑啉基）、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、 苯并二嗪基、 苯并呋喃基、 苯并噻喃基、 苯并三唑基、 苯并吡唑基、 二氢苯并呋喃基、 二氢 苯并噻吩基、 二氢苯并噻喃基、 二氢苯并噻喃基砜、 二氢苯并吡喃基、 二氢吲哚基、 异苯并 二氢吡喃基、 异二氢吲哚基、 1 , 5-二氮杂萘基、 2， 3-二氮杂萘基、 3， 4-亚甲二氧苄基、 嘌 呤基、 吡啶并吡啶基、 喹唑啉基、 四氢喹啉基、 噻吩并呋喃基、 噻吩并吡啶基、 噻吩并噻吩 基等。
较小的杂环， 例如环氧化物和氮丙啶也包括在内。 术语 "杂原子"包括氧、 硫和氮。
术语 "药学上可接受的盐"包括根据本文中所述化合物上存在的特定取代基采用相对无 毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。 当本发明化合物含相对酸性的官能团时， 可通过使中性 形式的这种化合物与足量的需要的碱单独或在合适的惰性溶剂中接触得到碱加成盐。 由药学 上可接受的无机碱衍生的盐的实例包括铝、 铵、 钙、 铜、 三价铁、 亚铁、 锂、 镁、 锰、 二价 锰、 钾、 钠、 锌等。 由药学上可接受的有机碱衍生的盐包括伯、 仲和叔胺的盐， 它们包括取 代的胺、 环胺、 天然胺等， 例如精氨酸、 甜菜碱、 咖啡因、 胆碱、 N， N' -二苄基乙二胺、 二 乙胺、 2-二乙基氨基乙醇、 2-二甲基氨基乙醇、 乙醇胺、 乙二胺、 N-乙基吗啉、 N-乙基哌啶、
说
葡萄糖胺、 葡糖胺、 组氨酸、 哈胺 (hydrabamine 异丙胺、 赖氨酸、 甲基葡糖胺、 吗啉、 哌 嗪、 哌啶、 聚胺树脂、 普鲁卡因、 嘌呤、 可可碱、 三乙胺、 三甲胺、 三丙胺、 氨丁三醇等。
书
当本发明化合物含相对碱性的官能团时， 可通过使中性形式的这种化合物与足量的需要的酸 单独或在合适的惰性溶剂中接触得到酸加成盐。 药学上可接受的酸加成盐的实例包括由无机 酸衍生的那些盐， 无机酸盐例如硝酸盐、 碳酸盐、 碳酸氢盐、 磷酸盐、 磷酸氢盐、 磷酸二氢 盐、 硫酸盐、 硫酸氢盐、 亚磷酸盐、 盐酸盐、 氢溴酸盐、 氣碘酸盐等； 由相对无毒的 有机酸 衍生的盐， 所述有机酸为例如乙酸、 丙酸、 异丁酸、 丙二酸、 苯甲酸、 琥珀酸、 辛二酸、 富 马酸、 扁桃酸、 苯二甲酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 柠檬酸、 酒石酸、 甲磺酸等， 还包括氨基 酸例如精氨酸等的盐以及有机酸例如葡糖醛酸或半乳糖酸等的盐。 优选硝酸盐、 碳酸盐、 碳 酸氢盐、 磷酸盐、 磷酸氢盐、 磷酸二氢盐、 硫酸盐、 硫酸氢盐、 亚磷酸盐、 乙酸盐、 丙酸盐、 异丁酸盐、 丙二酸盐、 苯甲酸盐、 琥珀酸盐、 辛二酸盐、 富马酸盐、 扁桃酸盐、 苯二甲酸盐、 苯磺酸盐、 对甲苯磺酸盐、 柠檬酸盐、 酒石酸盐、 甲磺酸盐、 精氨酸盐、 葡糖醛酸盐或半乳 糖酸盐。
在本发明所提供的一些实施方案中， 本发明的化合物离去基团含有碱性基团， 可与酸成 盐， 采用本领域技术人员所熟知的方法可以制备铂（Π)络合物的盐。例如， 与低级烷基磺酸， 如甲磺酸， 三氟甲磺酸等可形成甲磺酸盐、 三氟甲磺酸盐； 与芳基磺酸， 如苯磺酸或对甲苯 磺酸等可形成对甲苯磺酸盐、 苯磺酸盐、 樟脑磺酸盐； 与有机羧酸， 如乙酸， 富马酸， 酒石 酸， 草酸， 马来酸， 苹果酸， 琥珀酸、 乳酸或柠檬酸等可形成相应的盐； 与氨基酸， 如谷氨 酸或天冬氨酸可形成谷氨酸盐或天冬氨酸盐。 与无机酸， 如硝酸， 碳酸， 硫酸或磷酸等也可 形成相应的盐。 可采用的酸包括有机酸、 无机酸等。
本发明的化合物与其盐的形式可以通过本领域常规的方法相互转换， 例如可通过使盐与 碱或酸接触再按常规方式分离得到游离形式的化合物， 还可以通过将化合物加入酸或碱再采 用常规方法分离得到其盐的形式。 化合物游离形式的某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解 说 明 书 度与各种盐形式的不同，但对于本发明目的，盐与母体形式的化合物具有同样抗肿瘤的效果。
除盐形式外， 本发明提供前药酯形式的化合物。 本文中所述化合物的 "前药"是在生理 环境下容易发生化学变化得到本发明化合物的那些化合物。 另外， 可通过在离体环境中用化 学或生物化学方法将前药转化为本发明化合物。 例如， 当置于含合适的酶或化学试剂的透皮 贴剂储库时， 可将前药缓慢转化为本发明化合物。 前药经常在转化为活性药物前是药理学惰 性化合物， 但这种情况并非必须。 通常通过将药物中可能是活性部分需要的官能团用 "前体 基团" （以下定义的)掩盖， 形成可以经过转化 (例如在特定使用条件下裂解)释放官能团从而 得到活性药物的 "前体部分"， 获得前药。 可对前体部分例如通过水解反应， 或通过另一种作 用物 (例如酶、 光、 酸或碱)或物理或环境参数改变 (例如温度改变)或暴露于物理或环境参数 将其催化或诱导， 进行自发性裂解。 作用物相对于使用环境可以是内源性的， 例如存在于给 予前药的细胞内的酶或胃的酸性环境， 或可由外源提供。
"前体"是指当用于掩盖活性药物中的官能团形成 "前体部分"时能够将药物转化为前 药的一类保护基团。 前体基团通常通过键与药物的官能团连接， 所述键在特定使用条件下可 裂解。 因此， 前体基团为前体部分的一部分， 该前体部分在特定使用条件下裂解， 释放官能 团。 作为特定实例， 式 -NH-C (0) CH3的酰胺前体部分包含前体基团 -C (0) CH3。
适合掩盖活性化合物中官能团以得到前药的很多种前体基团和得到的前体部分在本领域 中熟知。 例如， 可将羟基官能团掩盖变为磺酸酯、 酯 (例如乙酸酯或马来酸酯)或碳酸酯前体 部分， 该前体部分可在体内水解， 得到羟基。 可将氨基官能团掩盖变为酰胺、 氨基甲酸酯、 亚胺、 脲、 苯膦基、 磷酰基或氧硫基前体部分， 它们可在体内水解， 得到氨基。 可将羧基掩 盖成为酯 (包括甲基、 乙基、 新戊酰氧基甲基、 甲硅垸基酯和硫代酸酯）、 酰胺或酰肼前体部 分， 它们可在体内水解得到羧基。 本发明包括本领域中己知的用于改变溶解度或水解特性的 那些酯和酰基， 以用作缓释或前药制剂。 合适的前体基团和它们的相应前体部分的特定实例 对本领域技术人员而言是显而易见的。
本发明某些化合物可以非溶剂化形式和包括水合形式在内的溶剂化形式存在。 "溶剂化 物"是指由溶剂分子与溶质的分子或离子结合形成的复合物。 溶剂可为有机化合物、 无机化 合物或二者的混合物。 溶剂的某些实例包括但不限于甲醇、 N， N-二甲基甲酰胺、 四氢呋喃、 二甲亚砜和水。 一般而言， 溶剂化形式等同于非溶剂化形式， 并包括在本发明范围内。 本发 明某些化合物可以多晶形或无定形形式存在。 一般而言， 对于本发明设想的用途， 所有物理 形式均相同并在本发明范围内。
本发明某些化合物具有不对称碳原子 (旋光中心)或其它手性中心； 其外消旋体、 非对映 体、 几何异构体、 区域异构体和单个异构体 (例如分离的对映体)均包括在本发明范围内。 可 用常规方法将这些异构体拆分或不对称合成， 以使异构体"旋光纯"， 即基本上不含它的其它 异构体。 例如， 如果需要本发明化合物的特定对映体， 可通过不对称合成制备， 或通过用手 性助剂衍生化， 其中将得到的非对映异构的混合物分离， 再将助剂基团裂解得到纯的需要的 对映体。 或者， 当分子含碱性官能团例如氨基或酸性官能团例如羧基时， 用适当的旋光活性 酸或碱形成不对称异构的盐， 然后通过本领域中熟知的分级结晶或色谱方法将由此形成的非 对映体拆分， 然后回收纯对映体。
本发明化合物也可在构成该化合物的一个或多个原子中含非正常比例的原子同位素。 例 如， 可将化合物用放射性同位素例如氚 ( )、 碘 -125 (1251) 或碳- 14 ('4C)标记。 无论是否具有
说
放射性， 本发明化合物的所有同位素形式均包括在本发明范围内。 书
本发明另一目的为提供一种前述化合物的制备方法。
一、 式 （A) 和 （B) (当 R4=R5=NH3时，即为 B, 其余为 A) 的制备方法如下：
( 1 )取氯亚铂酸钾加水， 室温下搅拌溶解， 取碘化钾加水溶解后投入到上述氯亚铂酸钾 溶液中， 充氮下避光水浴条件进行反应；
(2)取 R4NH2加水溶解后滴加到 （1 ) 的反应液中， 水浴条件下进行反应；
(3)将反应液冷却室温以下， 取!¾^ 加水溶解后滴加到 （2) 的反应液中， 水浴反应， 有大量黄色沉淀生成， 将反应液内温度冷却到室温以下抽滤， 洗涤， 得二碘二胺合铂 （II);
(4) 取 Ag2S0j¾入水中搅拌， 取上述二碘二胺合铂 （II ) 投入反应液中， 再加入水， 充 氮下避光水浴条件下反应， 抽滤得二水二胺合铂 （II ) ·硫酸盐；
(5)取丙二酸二乙酯， 和 Br- R3- Br置于烧瓶中，加入 K2C03， 四丁基溴化铵搅拌， 加热反 应， 抽滤,除去固体并洗涤,合并滤液， 洗涤有机层， 干燥， 减压蒸馏溶剂， 收集馏出物；
(6) 取 2- Br- R3-丙二酸二乙酯置于烧瓶中，加入无水 K2C03， 和乙腈搅拌。 另取 R^NH-Ra 或1^- N (R„) -R2加入反应液中，加热反应， 滤除不溶物， 将滤液抽干后加入有机溶剂溶解， 水 溶液洗涤， 有机层干燥， 减压抽除溶剂， 得产物，纯化；
(7) 取 （6) 的产物置于烧瓶中，加入 NaOH溶液，室温下搅拌；
(8)取（7)产物， 用酸溶液调， 再加入上述（4) 的产物， 加热反应， 得本发明的铂化 合物。
优选的制备方法如下：
( 1 )取氯亚铂酸钾加水， 室温下搅拌溶解， 取碘化钾加水溶解后投入到上述氯亚铂酸钾 溶液中， N2保护， 注意避光， 水浴 40~60Ό下反应 30~60min;
(2)取 R4N 加水溶解后滴加到 （1 ) 的反应液中， 水浴 40~60Ό下反应 30~60min; 说 明 书
(3)将反应液冷却到 20'C以下，取 R5NH2加水溶解后滴加到（2)的反应液中，水浴 40~60°C 下反应 30~60min， 有大量黄色沉淀生成， 将反应液内温度冷却到 20Ό以下抽滤， 依次用水、 无水乙醇、 乙醚洗涤， 得二碘二胺合铂 （II );
(4) 取 Ag2S0j]n入水中搅拌， 取上述二碘二胺合铂 （II ) 投入反应液中， 再加入水， N2 保护，避光下于 40~60°C反应 4~8h， 抽滤得二水二胺合铂 （II ) ·硫酸盐；
(5) 取丙二酸二乙酯， 和 Br-R3-Br置于烧瓶中，加入 K2C03， 四丁基溴化铵搅拌， 油浴加 热反应， 抽滤，除去固体并用乙醚洗涤,合并滤液， 用水洗涤有机层， 干燥， 减压蒸馏溶剂， 收集一定真空度的馏出物；
(6)取 Br- R3-丙二酸二乙酯置于三口烧瓶中，加入无水1«：03,和乙腈搅拌。另取 RrNH-I^ 或 R,-N (R。） -R2加入反应液中， 油浴加热反应， 滤除不溶物， 将滤液抽干后加入乙酸乙酯溶 解， 用饱和 NaCl水溶液洗涤， 有机层干燥， 水泵减压抽除溶剂， 纯化；
(7) 取 （6) 的产物置于烧瓶中，加入上述 NaOH溶液，室温下搅拌；
(8)取（7)产物， 用酸溶液调， 再加入上述（4)的产物 加热反应， 得本发明化合物。
二、 式 （c) 的制备方法如下：
( 1 )取氯亚铂酸钾加水， 室温下搅拌溶解， 取碘化钾加水溶解后投入到上述氯亚铂酸钾 溶液中， 充氮下避光水浴条件进行反应；
(2) 取双齿氨 NH2-X- NH2加水溶解后滴加到 （1 ) 的反应液中， 水浴反应， 有大量黄色沉 淀生成， 将反应液内温度冷却到室温以下抽滤， 洗涤， 得双齿二碘二胺合铂 ( I I );
(3) 取 Ag2sojra入水中搅拌， 取上述二碘二胺合铂 （Π ) 投入反应液中， 再加入水， 充 氮下避光水浴条件下反应， 抽滤得二水二胺合铂 （Π ) ·硫酸盐；
(4)取丙二酸二乙酯， 和 Br-R3- Br置于烧瓶中，加入 K2C03， 四丁基溴化铵搅拌， 加热反 应， 抽滤，除去固体并洗涤，合并滤液， 洗涤有机层， 千燥， 减压蒸馏溶剂， 收集馏出物；
(5) 取 Br-R3-丙二酸二乙酯置于烧瓶中，加入无水¾(：03， 和乙腈搅拌。 另取 R NH-I^
(Ro) _R2加入反应液中，加热反应， 滤除不溶物， 将滤液抽干后加入有机溶剂溶解， 水 溶液洗涤， 有机层干燥， 减压抽除溶剂， 得产物,纯化；
说
(6) 取 （5) 的产物置于烧瓶中，加入 NaOH溶液，室温下搅拌；
(7)取（6)产物， 用酸溶液调， 再加入上述（3) 的产物， 加热反应， 得本发明的铂化 合物。 书
优选的制备方法如下：
( 1 )取氯亚铂酸钾加水， 室温下搅拌溶解， 取碘化钾加水溶解后投入到上述氯亚铂酸钾 溶液中， N2保护， 注意避光， 水浴 40〜60'C下反应 30~60min;
(2 )取双齿氨 NH2- X-NH2加水溶解后滴加到（1 )的反应液中，水浴 40~60'C下反应 30~60min， 有大量黄色沉淀生成， 将反应液内温度冷却到 2CTC以下抽滤， 依次用水、 无水乙醇、 乙醚洗 , 得双齿二碘二胺合铂 （II );
(3 ) 取 Ag2S04加入水中搅拌， 取上述二碘二胺合铂 （II ) 投入反应液中， 再加入水， N2 保护,避光下于 40~60'C反应 4~8h， 抽滤得二水二胺合铂 （Π ) ·硫酸盐；
(4) 取丙二酸二乙酯， 和 Br- R3- Br置于烧瓶中，加入 K2C03， 四丁基溴化铵搅拌， 油浴加 热反应， 抽滤,除去固体并用乙醚洗涤，合并滤液， 用水洗涤有机层， 干燥， 减压蒸馏溶剂， 收集一定真空度的馏出物；
(5)取 Br-R3 -丙二酸二乙酯置于三口烧瓶中，加入无水 K2C03, 和乙腈搅拌。 另取 R^NH-I^ 或！?,- N (R„) -R2加入反应液中， 油浴加热反应， 滤除不溶物， 将滤液抽干后加入乙酸乙酯溶 解， 用饱和 NaCl水溶液洗涤， 有机层干燥， 水泵减压抽除溶剂， 纯化；
(6)取 （5) 的产物置于烧瓶中，加入上述 NaOH溶液，室温下搅拌；
(7)取（6)产物， 用酸溶液调， 再加入上述（3 )的产物， 加热反应， 得本发明化合物。 说
书
本发明还提供了含有以上化合物、 其药学可接受盐、 立体异构体、 前药或其溶剂化物和 药学可接受载体和 /或赋形剂的药物组合物。 组合物含 0. 01 %- 100 % , 优选 0. 1 %- 100% , 更优选 1 %-100%， 还更优选 20 %-100% (重量）的一种或多种本发明化合物， 其余部分由合 适的药物载体和 /或赋形剂组成。 可通过本领域中熟知的方法， 使用合适的载体和 /或赋形剂 与本发明化合物组成组合物以和给药途径相匹配。
单位剂量制剂中活性化合物的量可以在 0. OOlmg至 1000mg之间， 优选 0. Olmg至 500mg 之间， 更优选约 lmg至 100mg之间， 最优选 10mg至 50mg之间变化。
给药可以是例如口服、 局部、 静脉内、 皮下、 经皮、 透皮、 肌内、 关节内、 肠胃外、 动 脉内、 皮内、 心室内、 颅内、 腹膜内、 损害内、 鼻内、 直肠、 阴道、 吸入或通过植入储库。 本文中使用的术语 "肠胃外"包括皮下、 静脉内、 肌内、 关节内、 滑液内、 胸骨内、 鞘内、 肝内、 损害部位内和颅内注射或输注技术。 优选静脉内给予组合物。 可将本发明制剂设计为 速效、 速释或长效。 再另外， 可通过局部而非全身方式给予化合物， 例如给予 (例如注射)缓 释制剂。 按照代表性实施方案， 本发明组合物可配制为给予哺乳动物， 优选人的药物。
可重复给予含一种或多种本发明组合物， 例如至少 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8或更多次， 或 可通过连续输注给予组合物。 给药的合适部位包括但不限于血管、 肌肉、 皮肤、 支气管、 肠 胃、 肛门、 阴道、 眼睛和耳朵。 制剂可采用液体剂型、 冻干粉末形式、 固体或半固体， 例如 溶液、 混悬液、 乳液、 片剂、 丸剂、 胶囊剂、 散剂、 栓剂、 滞留型灌肠剂、 霜剂、 软膏剂、 洗剂、 凝胶剂、 气雾剂等， 优选适合简单给予准确剂量的单位剂型。
对于肠胃外给药， 组合物可为无菌注射液和无菌包装粉末形式。 优选， 在 pH 4. 5- 8. 0 说 明 书 中配制注射液。
无菌注射形式的本发明组合物为水或油混悬液。 可按本领域中已知技术， 用合适的分散 或湿润剂和悬浮剂配制这些混悬液。 无菌注射制剂也可为溶于或悬浮于无毒的肠胃外可接受 的稀释剂或溶剂的无菌注射溶液或混悬液， 例如溶于 1， 3-丁二醇的溶液。 可使用的可接受 的溶媒和溶剂包括水、 林格氏液和等渗氯化钠溶液。 另外， 无菌非挥发性油通常还用作溶剂 或悬浮基质。 为此， 可使用包括合成的甘油单酯或二酯在内的任何品牌的非挥发油。 与天然 药学上可接受的油例如橄榄油或蓖麻油， 尤其是它们的聚氧乙基化形式相同， 脂肪酸例如油 酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射制剂。 这些油溶液或混悬液也可含长链醇稀释剂或分散 剂， 例如羧甲基纤维素或通常用于包括乳液和混悬液在内的药学上可接受的剂型的制剂中的 类似分散剂。 其它常用的表面活性剂例如吐温、 司盘和通常用于制备药学上可接受的固体、 液体或其它剂型的其它乳化剂或生物利用度促进剂也可用于制剂目的。 可配制通过注射例如 大剂量注射或连续输注用于肠胃外给药的化合物。 注射用单位剂型可以在安瓿或多剂量容器 中。
也可提供冻干形式的本发明组合物。 此类组合物可包含给药前用于复溶的缓冲剂例如碳 酸氢盐， 或冻干组合物中可包含缓冲剂， 用于例如水复溶。 冻干组合物还可含合适的血管收 缩药， 例如肾上腺素。可通过注射器提供冻干组合物， 任选与用于复溶的缓冲剂包装在一起， 以便可立即给予患者该复溶组合物。
本发明药用组合物还可以为任何口服可接受的剂型， 它们包括片剂、 胶囊剂、 扁囊剂、 乳液、 混悬液、 溶液、 糖浆、 酏剂、 喷雾剂、 丸剂、 锭剂、 散剂、 颗粒剂和缓释制剂。 用于 口服给药的合适的赋形剂包括药用级甘露醇、 乳糖、 淀粉、 硬脂酸镁、 糖精钠、 滑石粉、 纤 维素、 葡萄糖、 明胶、 蔗糖、 碳酸镁等。 在用于口服的片剂的情况下， 常用的载体包括乳糖 和玉米淀粉。 通常还加入润滑剂例如硬脂酸镁。 对于胶囊剂， 有用的稀释剂包括乳糖和干燥 玉米淀粉。 当口服用药需要水混悬液时， 将活性成分与乳化和悬浮剂混合。 也可酌情加入一 些甜味剂、 矫味剂或着色剂。
可通过将一种或多种本发明化合物和任选一种或多种药学上可接受的辅料溶于或分散在 载体例如盐水溶液、 葡萄糖水溶液、 甘油、 乙醇等中， 形成例如用于口服、 局部或静脉内给 药的溶液或混悬液， 制备液体组合物。 可用无菌液体例如油、 水、 乙醇及其组合制备液体混 悬液或溶液形式的药物制剂。 对于口服或肠胃外给药， 可加入药剂上合适的表面活性剂、 悬 浮剂或乳化剂。 混悬液可含油， 例如花生油、 芝麻油、 棉籽油、 玉米油和橄榄油。 混悬液制 剂也可含脂肪酸的酯， 例如油酸乙酯、 肉豆蔻酸异丙酯； 脂肪酸甘油酯和乙酰脂肪酸甘油酯。 混悬液制剂可包含醇， 例如乙醇、 异丙醇、 十六醇、 甘油和丙二醇。 醚例如聚（乙二醇）； 石 说 明 书
油烃例如矿物油和凡士林， 水也可用于混悬液制剂。
组合物可采用丸剂、 片剂或胶囊剂形式， 因此， 组合物可含有一种或多种稀释剂， 例如 乳糖、 蔗糖、 磷酸氢二钙等； 崩解剂， 例如淀粉或其衍生物； 润滑剂， 例如硬脂酸镁等； 和 / 或粘合剂， 例如淀粉、 阿拉伯胶、 聚乙烯吡咯烷酮、 明胶、 纤维素及其衍生物。 可通过本领 域技术人员己知的任何压制或模塑方法制备片剂。 可通过在合适的机器中压制任选与辅助成 分 (例如粘合剂、 润滑剂、 稀释剂、 崩解剂或分散剂)混合的自由流动形式 (例如粉末或颗粒) 的本发明化合物， 制备压制片剂。 可通过在合适的机器中塑造本发明化合物与任何合适的载 体的粉末混合物制备模塑片剂。
或者本发明药用组合物可以为用于直肠给药的栓剂形式。 可通过使药物与合适的在室温 下为固体但在直肠温度下为液体并从而在直肠中释放药物的合适的非刺激性赋形剂混合， 制 备这些栓剂。 此类材料包括可可豆脂、 蜂蜡、 聚乙二醇、 硬脂肪和 /或氢化椰油甘油酯。 适合 直肠给药的组合物也可含直肠灌肠剂单位， 该单位含一种或多种本发明化合物和药学上可接 受的溶媒 (例如 50 %乙醇水溶液或盐水溶液）， 此类溶媒与直肠和 /或结肠在生理上相容。 直 肠灌肠剂单位含被惰性盖保护的涂药器尖端， 该尖端优选由聚乙烯组成， 用润滑剂例如白凡 士林润滑， 优选由单向阀保护， 以阻止发出的药物回流。 直肠灌肠剂单位还具有足够长度， 优选 2英寸， 将其通过肛门插入结肠。
本发明药用组合物也可为局部给药形式， 尤其是当治疗靶标包括通过局部施用容易进入 的区域或器官时， 这些器官的疾病包括眼睛、 皮肤或下肠道的疾病。 容易制备用于这些区域 或器官中各区域或器官的合适的局部制剂。 对于局部给药， 含一种或多种本发明化合物的组 合物可为乳液、 洗剂、 凝胶剂、 泡沫、 霜剂、 胶冻、 溶液、 混悬液、 软膏剂和透皮贴剂形式。
可通过直肠栓剂制剂或合适的灌肠剂制剂实现在下肠道局部施用。 也可使用局部透皮贴 剂。 对于局部施用， 可配制合适的软膏剂形式的药用组合物， 该软膏剂含悬浮于或溶于一种 或多种载体的活性成分。 用于局部给予本发明化合物的载体包括但不限于矿物油、 液体凡士 林、 白凡士林、 丙二醇、 聚氧乙烯、 聚氧丙烯化合物、 乳化蜡和水。 或者， 可配制合适的洗 剂或霜剂形式的药用组合物， 这些洗剂或霜剂含悬浮于或溶于一种或多种药学上可接受的载 体的活性成分。 合适的载体包括矿物油、 司盘 -60、 吐温 -60、 鲸蜡酯、 蜡、 鯨蜡醇、 2-辛基 十二醇、 苯甲醇和水。
也可通过鼻气雾剂或吸入给予本发明药用组合物。 对于通过吸入递药， 可通过喷雾器递 送干燥粉末或液体形式的组合物。 按照药物制剂领域中己知技术制备此类组合物， 且可在盐 水中， 用苯甲醇或其它合适的防腐剂、加强生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和 /或其它 常规增溶剂或分散剂制备溶液形式的组合物。 可用于这些组合物的药学上可接受的载体包括离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、 卵磷脂； 血清蛋白例如人血清白蛋白； 缓冲物质例如磷酸盐； 甘氨酸、 山梨酸、 山梨酸钾、 饱和植物 脂肪酸的偏甘油酯混合物、 水、 盐或电解质例如硫酸鱼精蛋白、 磷酸氢二钠、 磷酸氢钾、 氯 化钠、 锌盐； 胶体二氧化硅、 三硅酸镁、 聚乙烯吡咯烷酮、 纤维素类物质、 聚乙二醇、 羧甲 基纤维素钠、 聚丙烯酸酯、 蜡、 聚乙烯 -聚氧丙烯-嵌段聚合物、 聚乙二醇和羊毛酯。
合适的赋形剂的实例包括但不限于水、 盐水、 乳糖、 葡萄糖、 蔗糖、 山梨醇、 甘露醇、 淀粉、 阿拉伯胶、 磷酸钙、 藻酸盐、 黄芪胶、 明胶、 硅酸钙、 微晶纤维素、 聚乙烯吡咯垸酮、 纤维素、 糖衆、 甲基纤维素、 乙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素和聚丙烯酸， 例如卡波普。 组
说
合物还可含润滑剂例如滑石粉、 硬脂酸镁和矿物油； 湿润剂； 乳化剂； 悬浮剂； 防腐剂例如 甲基-、乙基-和丙基 -羟基 -苯甲酸酯； pH调节剂例如无机和有机酸和碱； 甜味剂；和矫味剂。
除上述那些代表性剂型外， 本领域技术人员通书常还己知其他的药学上可接受的赋形剂和 载体和剂型， 均包括在本发明中。 应理解， 任何具体患者的特定剂量和治疗方案要取决于多 种因素， 它们包括使用的具体化合物的活性、 患者的年龄、 体重、 一般健康状况、 性别、 饮 食状况、 给药时间、 排泄速度、 联合药物、 治疗医师的判断和所治疗的具体疾病的严重性。 活性成分的量还取决于具体化合物和 (如果存在的话)组合物中的其它治疗药物。
以上药物组合物还可以进一步包括其他治疗或辅助治疗增殖性疾病的活性成份， 或者与 其他治疗或辅助治疗增殖性疾病的药物组合使用。 例如， 本发明之外的抗增生剂、 免疫调节 剂、 抗癌药、 细胞毒剂、 抗肿瘤辅助用药组合使用。
其它这些治疗剂的实例包括： 抗增生剂， 如甲氨蝶呤、 FK506 (藤霉素， Prograf) , 霉酚 酸莫菲替克； 细胞毒素药物， 例如硫唑嘌呤和环磷酰胺； TNF-a抑制剂， 例如替尼达普； 抗 TNF抗体或可溶性 TNF受体， 例如 etanercept (Enbrel) ; 雷帕霉素， leflunimide, 和环加氧 酶 -2 (C0X- 2)抑制剂， 如 celecoxib和 rofecoxib, 或它们的衍生物； 以及现有技术己公开的 PTK抑制剂。
典型的各类抗癌药和细胞毒性剂包括但不限于： 烷基化试剂， 例如氮芥、 垸基磺酸酯、 硝基脲、 氮丙啶和三氮烯； 抗代谢物， 例如叶酸盐拮抗剂、 嘌呤类似物和嘧啶类似物； 抗生 素类， 例如蒽环素、 博来霉素、 丝裂霉素、 更生霉素和褶皱霉素； 酶， 例如 L-天冬酰胺酶； 法尼基蛋白转移酶抑制剂； 激素药剂， 例如， 糖皮质激素、 雌激素 /抗雌激素、 雄激素 /抗雄 激素、 孕酮、 促黄体素释放激素拮抗剂、 乙酸善得定； 微管破坏剂， 例如海鞘素或其类似物 及衍生物； 微管稳定剂， 例如紫杉醇、 多西紫杉醇和 epothi lone或其类似物或衍生物； 源自 植物的产物， 例如长春花生物碱、 表鬼臼毒素、 紫杉垸； 拓扑异构酶抑制剂； 异戊二烯基蛋 白质转移酶抑制剂； 杂类试剂， 例如， 羟基脲、 甲基苄肼、 氯苯二氯乙垸、 六甲基密胺、 铂 配位络合物如顺铂和卡铂； 以及用于抗癌的其它药剂和细胞毒性剂，例如生物学响应调节剂， 生长因子； 免疫调节剂和单克隆抗体。 本发明化合物还可与辐射疗法联合使用。
这些类别的抗癌药和细胞毒性剂的实例包括但不限于： 盐酸氮芥、 环磷酰胺、 苯丁酸氮 芥、 抗瘤氨酸、 异环磷酰胺、 白消安、 卡氮芥、 环己亚硝脲、 甲环亚硝脲、 链脲霉素、 塞替 哌、 达卡巴嗪、 甲氨蝶呤、 硫鸟蝶呤、 巯基嘌呤、 氟达拉滨、 Pentastatiru 克拉立平、 阿糖 胞苷、 氟尿嘧啶、 盐酸阿霉素、 柔红霉素、 去甲氧柔红霉素、 硫酸博来霉素、 丝裂霉素(：、 放线霉素 D、 safracins> 小诺米星、 quinocarcins > di scodermolides 长春新滅、 长春碱、 维诺利宾酒石酸盐、 依托泊苷、 鬼臼噻吩苷、 紫杉醇、 三苯氧胺、 雌氮芥、 磷酸雌二醇氮芥
说
钠盐、 氟利坦、 布舍瑞林、 利普安、 蝶啶、 二炔类、 左旋咪唑、 aflacon、 干扰素、 白细胞间 介素、阿地白介素、 菲尔司啶、骨髓生长因子、美罗华、 BCG、 维生素 A酸、伊立替康盐酸盐、 倍他米松、 吉西他滨盐酸盐、 六甲嘧胺和托泊替堪书， 以及它们的任何类似物或衍生物。
这些类别中的优选成员包括但不限于： 紫杉醇、 顺铂、 卡铂、 阿霉素、 去甲柔红霉素、 柔红霉素、 氨基喋呤、 甲氨喋呤、 甲基喋吟、 丝裂霉素 (：、 ecteinascidin, 波福霉素、 5-氟 尿嘧啶、 6-巯基嘌吟、 吉西他滨、 阿糖胞苷、 鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物， 例如依托泊苷、 磷酸依托泊苷或鬼曰噻吩苷， 抗瘤氨酸、 长春碱、 长春新碱、 异长春碱、 长春地辛和环氧长 春碱。
抗肿瘤药和其它细胞毒性剂的实例包括： 2000年 2月 17日提交的美国专利申请
09/506, 481、 德国专利 41380428、 W097/19086, W098/2246 W098/25929. W098/38192, W099/01124、 W099/02224、 W099/02514、 W099/03848、 099/07692, W099/27890, W099/28324. W099/43653, W099/54330, W099/54318, W099/54319, W099/65913 W099/67252, W099/67253, 和 TO00/00485中的 epothilone衍生物； W099/24416中的依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂； 以及如 W097/30992和 W098/54966中的异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂。
以上的其它治疗剂， 当与本发明化合物一起使用时， 可以用例如在临床用药手册中所指 出的剂量， 或者按照本领域普通技术人员所确定的剂量使用。
最后， 本发明还提供了一种治疗细胞增殖性疾病的方法， 包括给予有需要的患者治疗有 效量的式 A化合物。
"细胞增殖性疾病"是指特征在于细胞异常增殖的病症。增殖病不表示对细胞生长速度的 任何限制， 而是仅表示丧失对影响生长和细胞分裂的正常控制。 因此， 增殖病的细胞可具有 与正常细胞相同的细胞分裂速度，但不响应限制这种生长的信号。 "细胞增殖病 "在赘生物或 肿瘤范围内， 赘生物或肿瘤为组织的异常生长。 "癌症 "是指特征在于细胞增殖的各种恶性肿 瘤中任意一种， 这些肿瘤具有侵入周围组织和 /或转移到新的定居部位的能力。 通常而言， 可用本文中公开的化合物治疗的细胞增殖病涉及特征在于异常细胞增殖的任 何病症。 这些包括各种良性或恶性、 转移或非转移的肿瘤和癌症。 可用本文中所述方法对抗 癌症的特殊性质， 例如组织侵袭性或转移性。 细胞增殖病包括多种癌症， 它们包括但不限于： 癌： 包括膀胱癌、 乳腺癌、 结肠癌、 肾癌、 肝脏癌、 肺癌、 小细胞肺癌、 卵巢癌、 前列 腺癌、 胰腺癌、 食道癌、 胃癌、 胆囊癌、 宫颈癌、 甲状腺癌、 皮肤癌和鳞状细胞癌；
淋巴系统的造血性肿瘤： 包括白血病、 急性淋巴系统白血病、 急性成淋巴细胞白血病、 β -细胞淋巴瘤、 Τ-细胞淋巴瘤、 Hodgkins氏淋巴瘤、 非 -Hodgkins氏淋巴瘤、绒毛细胞淋巴 瘤和 Burketts氏淋巴瘤；
说
骨髓系统的造血性肿瘤： 包括急性和慢性骨髓白血病、 骨髓发育不良综合征和早幼粒细 胞白血病；
中枢和外周神经系统的肿瘤： 包括星形细胞瘤书、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤； 间质来源的瘤： 包括纤维肉瘤、 横纹肌肉瘤和骨肉瘤；
其它肿瘤： 包括黑素瘤、 xenoderma pigmentosum, 胺化棘皮瘤、 精原细胞瘤、 甲状腺 滤泡癌和畸胎癌。
可用所述化合物治疗的细胞增殖病包括血液肿瘤等，该肿瘤为造血系统的细胞畸形生长。 血液肿瘤包括淋巴细胞瘤，其中异常细胞源自淋巴样细胞谱系细胞和 /或显示淋巴样细胞 谱系细胞的特征表型。淋巴样细胞瘤可细分为 B细胞瘤、 T和 NK细胞瘤， 以及霍奇金淋巴瘤。 B细胞瘤可再细分为始祖 B细胞瘤和成熟 /外周 B细胞瘤。 B细胞瘤包括前体 B淋巴性白血病 / 淋巴瘤（前体 B细胞急性淋巴性白血病），而成熟 /外周 B细胞瘤包括 B细胞慢性淋巴性白血病 /小淋巴性淋巴瘤、 B细胞幼淋巴性白血病、 淋巴浆性淋巴瘤、 脾缘区 B细胞淋巴瘤、 多毛细 胞白血病、 血桨细胞骨髓瘤 /浆细胞瘤、 ALT型的泛域缘区 B细胞淋巴瘤、 节缘区 B细胞淋 巴瘤、 滤泡淋巴瘤、 套细胞淋巴瘤、 弥散性大 B细胞淋巴瘤、 纵隔大 B细胞淋巴瘤、 原发性 渗透性淋巴瘤和伯基特淋巴瘤 /伯基特细胞白血病。 T细胞和 Nk细胞瘤再细分为前体 T细胞 癌和成熟 (外周） T细胞瘤。 前体 T细胞瘤包括前体 T-淋巴细胞淋巴瘤 /白血病（前体 T细胞急 性淋巴细胞白血病）， 而成熟（外周） T细胞瘤包括 T细胞幼淋巴细胞白血病 T细胞颗粒淋巴细 胞白血病、攻击性 NK细胞白血病、成人 T细胞淋巴瘤 /白血病（HTLV- 1)、 结外鼻型 NK/T细胞 淋巴瘤； 鼻型、致病型 T细胞淋巴瘤、肝脾 γ - δ T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样 Τ细胞淋巴瘤、 早样肉芽肿 /赛塞利综合征、退行性大细胞淋巴瘤； Τ/无效细胞， 初级皮肤型外周 Τ细胞淋巴 瘤、 未另外表征的血管免疫母细胞性 Τ细胞淋巴瘤、 退行性大细胞淋巴瘤、 Τ/无效细胞， 初 级全身型。 淋巴样细胞瘤中的第三种是霍奇金淋巴瘤， 又称为霍奇金病。 可用所述化合物治 疗的该类疾病包括但不限于节状淋巴细胞超优势霍奇金淋巴瘤以及各种经典形式的霍奇金 病、 节状硬化霍奇金淋巴瘤（1级和 2级）、 富集淋巴细胞的经典霍奇金淋巴瘤、 混合型细胞 构成霍奇金淋巴瘤和淋巴细胞耗竭霍奇金淋巴瘤。
血液肿瘤还包括髓细胞瘤。 该类瘤包括涉及或显示髓细胞谱系细胞的特征表型的一大类 细胞增殖病。髓细胞瘤可细分为骨髓增生病、骨髓增生异常 /骨髓增生疾病、骨髓增生异常综 合征和急性髓细胞白血病。 骨髓增生疾病包括慢性骨髓粒细胞白血病、 慢性嗜中性粒细胞白 血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病 /嗜酸细胞增多综合征、慢性自发性骨髓纤维变性、红细胞增 多症和原发性血小板增多症。骨髓增生异常 /骨髓增生疾病包括慢性单核髓细胞白血病、非典 型性慢性骨髓粒细胞白血病和青少年单说核髓细胞白血病。 骨髓增生异常综合征包括有环纹成 高铁红细胞和无环纹成高铁红细胞的顽固性贫血病、 伴多系发育不良的顽固性血细胞减少症 (骨髓增生异常综合征)、伴过量胚细胞的顽固性贫血病 (骨髓增生异常综合征)、 5q_综合征和
书
骨髓增生异常综合征。 可用所述本发明化合物治疗与相关的任何髓细胞瘤。
可用所述化合物治疗急性髓细胞白血病 (AML)，该白血病代表具有可再细分病症的一大类 髓细胞瘤。 这些分支包括但不限于伴复发性细胞遗传易位的 AML、 伴多系发育不良的 AML和 其它未分类的 AML。伴轮回细胞遗传易位的 AML包括但不限于具有 t (8； 21) (q22; q22)的 AML, AML1 (CBF-α ) /ET0、 急性早幼粒细胞白血病（具有 t (15; 17) (q22; ql l- 12)的 AML和变型， PML/RAR-α ) 伴异常骨髓嗜酸性粒细胞（inv (16) (P13q22)或 t (16 ; 16) (pl3 ; ql l)、 CBFb/MYHllX)的 AML以及和 llq23 (MLL)异常的 AML。 未划分在任何可定义类的其它急性髓细 胞白血病包括最小分化的 AML、 未成熟的 AML、 成熟 AML、 急性单核髓细胞白血病、 急性单核 型白血病、 急性类红细胞型白血病、 急性巨核细胞型白血病、 急性嗜碱细胞白血病以及和伴 骨髓纤维变性的急性全髓白血病。
优选治疗的肿瘤为乳腺癌、 肺癌、 结肠癌、 胃癌、 食管癌、 卵巢癌、 骨肉瘤、 宫颈癌、 肝癌、 脑瘤、 前列腺癌、 黑色素瘤。
本发明文中的 "治疗"表示缓解与病症或疾病有关的症状， 或终止那些症状进一步发展 或恶化， 或阻止或预防疾病或病症。
术语 "药学有效量"、 "治疗有效量"或 "治疗有效剂量"是指研究人员、 兽医、 医师或 其它临床技师正在寻找的引起组织、 系统、 动物或人的生物或医学反应的主题化合物的量。
术语 "治疗有效量"包括给予后足以阻止正在治疗的疾病或病症的一种或多种症状发展 或缓解至某种程度的化合物的量。 治疗有效量须随化合物、 病症或状态及其严重性以及所治 疗的哺乳动物的年龄、 体重等而变。
本文中定义的 "患者 "包括动物，例如哺乳动物，哺乳动物包括但不限于灵长类 (例如人）、 母牛、 绵羊、 山羊、 马、 狗、 猫、 兔、 大鼠、 小鼠等。 在优选的实施方案中， 患者为人。 本 说 明 书 发明化合物的有效量可以由本领域普通技术人员决定， 对于成人的剂量为每 kg体重每天约 0. 001-lOOOmg活性化合物，可以以单剂量给药，或者以各个分剂量的形式用药，例如每天 1 - 4 次。 应该清楚， 对于任何特定的对象， 具体的剂量水平和给药次数可以变化， 这取决于多种 因素， 包括所用的具体化合物的活性， 该化合物的代谢稳定性和作用时间长短， 用药对象的 物种、 年龄、 体重、 健康概况、 性别和饮食习惯、 用药的方式和时间、 排泄速度、 药物的组 合以及具体病症的严重程度。
本发明的游离化合物相对于现有技术的抗肿瘤铂化合物， 溶解度明显提高， 在水中具有 80mg/ml以上的溶解度， 特别是本发明优选的那些实施例的化合物， 均具有 100mg/ml以上的 溶解度。 而且， 现有技术的铂化合物不能成盐， 本发明的化合物可以形成盐的形式， 更有利 于其制成稳定的制剂形式。
任何含有效量的化合物的以上剂型均在常规实验范围和本发明范围内。 可根据给药通路 和剂型调整治疗有效剂量。 本发明代表性化合物为显示高治疗指数的制剂。 治疗指数是毒性 与疗效的剂量比例， 可按 LD5。与体内抗肿瘤活性（ED5。） 或体外细胞毒性 （IC5。） 的比例表示 该指数。 LD5。为使 50%种群致死的剂量， ED5。为在 50%种群中达到治疗有效的剂量。 通过标 准药学方法，在动物细胞培养基或实验动物中测定 LD5。和 ED5。。由于本发明化合物代表毒性的 LD5„ (引起半数动物死亡的剂量 mg/kg)远远高于现在技术的铂化合物顺铂和卡铂等， 而且体 内抗肿瘤活性的有效剂量和体外抑制细胞毒性浓度 IC5U值与卡铂相当或更低， 因此可用于不 能耐受卡铂、 顺铂等现有铂化合物治疗的患者， 并取得良好的技术效果。 本发明化合物可以 单独使用， 或彼此组合使用， 和 /或与可用于治疗增生性疾病的其它合适的治疗剂联合使用。 具体实施方式：
下面的实施例、试验例可更详细地说明本发明的可实施性，但不以任何形式限制本发明。 本领域的技术人员应当理解， 根据现有技术的教导， 对相应的技术特征进行修改或替换， 仍 然属于本发明要求保护的范围。 本发明所用原料的纯度只要达到化学纯以上即可， 来源均可 从市场上购得。 下例实施例中所得到的化合物均为盐的形式， 这些盐形式的化合物均可以通 过加入碱调节 pH得到游离化合物，并且可以采用加入相应的酸的方法很容易转成其它种类的 有机或无机盐， 可以是但不限于硝酸盐、 碳酸盐、 碳酸氢盐、 磷酸盐、 磷酸氢盐、 磷酸二氢 盐、 硫酸盐、 硫酸氢盐、 亚磷酸盐、 乙酸盐、 丙酸盐、 异丁酸盐、 丙二酸盐、 苯甲酸盐、 琥 珀酸盐、 辛二酸盐、 富马酸盐、 扁桃酸盐、 苯二甲酸盐、 苯磺酸盐、 对甲苯磺酸盐、 柠檬酸 盐、 酒石酸盐、 甲磺酸盐、 精氨酸盐、 葡糖醛酸盐或半乳糖酸盐等， 以下实施例中不再一一 进行说明。 另外， 对于具有手性中心的化合物， 一般先采用常规方法合成得到其外消旋体， 说 明 书 其光学异构体可采用本领域常规的折分方法或在合成时采用不对称合成的方法得到， 这均是 本领域技术人员公知的常规技术。
[实施例 1]: 2- (4-二乙氨丁基） -丙二酸 ·顺式二氨合铂（II)乙酸盐；
步骤 1: 2- (4-溴丁基） -丙二酸二乙酯
取丙二酸二乙酯 16.06g (0. lmol) ， 和 1， 4-二溴丁垸 21.6g(0. lmol)置于 150ml三口烧 瓶中，加入 2C0315.12g (0.1 lmol) , 四丁基溴化铵 156mg 搅拌， 油浴加热到 65~85°C反应 16~24h，抽滤，除去固体并用乙醚 (30ml X 3次)鶴,合并滤液，用水 (40ml X 3次)洗涤有机层， 用 MgS04干燥 4~8h, 减压蒸馏溶剂， 再用油泵减压蒸馏， 收集真空度 7mmHg、 140°C_15rC馏 份 9.35g,收率 31.69%。
步骤 2: 2- (4-二乙氨丁基） -丙二酸二乙酯
取 4-溴丁基-丙二酸二乙酯 117.9g(0.4mol) 置于三口烧瓶中，加入 55.5g(0.4mol)无水 K2C03, 和乙腈 500ml搅拌。 另取二乙胺 73.2g(1.0mol)加入反应液中， 油浴加热到 45~60°C下反 应 2-6h，滤除不溶物，将滤液抽干后加入乙酸乙酯 1000ml溶解，用饱和 NaCl水溶液洗涤 (250ml X3次）， 有机层用无水 MgS04千燥过夜， 水泵减压抽除溶剂， 得浅黄偏红色透明状物 103.5g， 柱层析方法纯化得纯品 48.55g,收率 42.29%。
步骤 3: 2— (4-二乙氨丁基） -丙二酸二钠盐 取 NaOH 212. lmg (5mmol ) 加水 2. 5m L溶解， 即得 2M NaOH溶液，另取 2- (4-二乙氨基
说
丁基） -丙二酸二乙酯 575mg (2mmol )置于 20mL三口烧瓶中，加入上述 NaOH溶液，室温下搅 拌 45~60h，即得 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸二钠盐溶液。
书
步骤 4: 二氨 ·二碘合铂（II)
取四氯铂酸钾 ( 2PtCl4) 2. 075g (5mmol ) ， 加水 50ml， 室温下搅拌溶解， 取 KI6. 640g (40mmol )用水 50ml溶解后加入反应液中， N2保护，避光， 水浴加热到 40~60Ό下反应 0. 5~2h。 再取氨水（含氨 5mraol ) 50ml加入反应液中， 继续保持此条件下反应 0. 5~2h。 抽滤得淡黄色 固体产物，用水（10ml X 3次）、乙醚（10ml X 3次）洗涤，得产物 2. 29g，收率 95. 1%。元素分析： HI. 24% (理论 1. 21%)； N5. 56% (理论 5. 797%)。
步骤 5: 二氨，二水合铂（II)硫酸盐
ΝΗ2
S04
Η20 取 Ag2S04 625mg (2mmol ) 置于 100ml 三口烧瓶中，加水 30η 搅拌， 取二氨 ·二碘合铂 (11) 0. 96g (2mmol ) 投入反应液中， 并再加入 40ml水反应， N2保护，避光， 水浴 40~6(TC下 反应 4~8h。 抽滤除去 Agl沉淀， 得滤液， 即为产物的水溶液。
步骤 6: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸*顺式二氨合铂（Π)乙酸盐；
取 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸二钠盐溶液用 HAC (1M) 调节 pH至 5~7, 再将顺式-二 氨 ·二水合铂（II)硫酸盐水溶液倒入反应液中， N2保护， 水浴加热到 40~75°C反应 4- 6h， 将 反应液抽滤后浓缩到一定体积，静止,得结晶型产物 130mg。
实施例 1化合物易溶于水， 溶解度大于 300mg/ml， 通过游离可以很容易转成其它种类的 有机或无机盐， 可以是但不限于硫酸盐、 甲磺酸盐、 酒石酸盐、 琥珀酸盐、 乙酸盐、 枸橼酸 盐、 对甲苯磺酸盐、 富马酸盐等。 游离碱元素分析： C28.72% (理论 28.82%); H5.61% (理论 5.46%); N8.98% (理论 9.17%)。
'HN R (D20) (ppm)： δ 3.52 (m, 1H)， δ 2.79—2.67 (b, 4Η)， δ 2.57—2.67 (b, 2H) ， δ
说
1.80(m, 2Η),δ 1.45(m, 2Η), δ 1.24 (m, 2Η) 'δ 1.05 (t， 6Η)。
[实施例 2]2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸 ·顺式-（1， 2-乙二胺） 合铂（II)对甲苯磺酸盐；
书
步骤 1、 2、 3： 同 [实施例]步骤 1、 2、 3。
步骤 4: 1， 2-乙二胺，二碘合铂（II)
取四氯铂酸钾 (K2PtCl4) 2.076g (5mmol) ， 加水 50ml, 室温下搅拌溶解， 取 KI6.64g (40mmol)用水 50ml溶解后加入反应液中， N2保护，避光， 水浴加热到 40~60°C下反应 0.5~2h。 再取冷冻保存的 1， 2-乙二胺（市售） 301mg (5mmol)用 50ml水溶解， 后加入反应液中， 继 续保持此条件下反应 0.5~2h。 抽滤得黄色固体产物， 用水（10mlX3次）、 乙醚（10mlX3次） 洗涤， 得产物 2.254g,收率 89.8%。 元素分析： C4.77% (理论 4.72%)； HI.41% (理论 1.57%)； N5.41% (理论 5.50%)。
步骤 5: 1， 2-乙二胺 ·
取 Ag2S04625mg (2隱 ol)置于 100ml三口烧瓶中，加水 30ml搅拌， 取 1， 2-乙二胺 ·二 碘合铂（II)1.020g(2ramol)投入反应液中，并再加入 40ml水反应， N2保护，避光，水浴 40~60°C 下反应 4~8h。 抽滤除去 Agl沉淀， 得滤液， 即为产物的水溶液。
步骤 6: 2- (4 -二乙氨基丁基） -丙二酸，顺式- (1， 2-乙二胺） 合铂（II)对甲苯磺酸盐 取 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸二钠盐溶液用对甲苯磺酸 C7 03S (1M)调节 pH至 5~7, 再将 1 2-乙二胺 N2保护， 水浴加热到 40~60°C 反应 4~8h,将反应液加入 2.5g柱层析硅胶 (200-300目）搅拌 15min后抽干,柱层析处理,得产 物 138mg
书
实施例 2化合物易溶于水， 溶解度大于 300mg/m 通过游离可以很容易转成其它种类的 有机或无机盐， 可以是但不限于硫酸盐、 甲磺酸盐、 酒石酸盐、 琥珀酸盐、 乙酸盐、 枸櫞酸 盐、 磷酸盐、 富马酸盐等。 游离碱元素分析： 032.31%(理论32.23%)； H5.65% (理论 5.58%)； N8.82% (理论 8.68%)
'HNMR (D20) ( pm) δ 3.5 Km, 1H) , δ 2.77-2.67 (br, 4Η) δ 2.65—2.57 (br, 2H) , δ 2.25 (br, 4Η),δ 1.79 (m, 2Η),δ 1.44(m, 2Η), δ 1.23 (m, 2Η) ,δ 1.05 (t 6Η)
[实施例 3] 2- (4-二乙氨丁垸基） -丙二酸 ·顺式-（1 2-反式 -环己二胺）合铂（II)对甲苯 磺酸盐；
步骤 1 2 3： 同 [实施例 1]步骤 1 2 3
步骤 4: 反式-环己二胺 ·二碘合铂（Π)
取四氯铂酸钾 (K2PtCl4) 2.075g (5 1) , 加水 50ml, 室温下搅拌溶解， 取 KI6.640g (40mmol)用水 50ml溶解后加入反应液中， N2保护，避光， 水浴加热到 40~60°C下反应 0.5~2h 再取反式-环己二胺 571mg (5mmol)用 50ml水溶解， 后加入反应液中， 继续保持此条件下反 应 0.5~2hc抽滤得黄色固体产物，用水（10ml X 3次）、乙醚（10ml X 3次）洗涤，得产物 2.709g, 收率 96.2%。 元素分析： C12.68% (理论 12.80%); H2.61% (理论 2.51%) N4.99% (理论 4.98%) 步骤 5: 反式 -1 2-环己二胺*二水合铂（II)硫酸盐 取 Ag2S04625mg (2瞧 ol) 置于 100ml三口烧瓶中，加水 30ml搅拌， 取反式-环己二胺 ·二碘 合铂（II)1.126g (2mmol) 投入反应液中， 并再加入 40ml水反应， N2保护，避光， 水浴 40~60Ό 下反应 4~8h。 抽滤除去 Agl沉淀， 得滤液， 即为产物的水溶液。
步骤 6: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙说二酸 ·顺式- (1， 2-反式 -环己二胺）合铂（II)对甲苯 磺酸盐
书
取 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸二钠盐溶液用对甲苯磺酸（1M)调节 pH至 5~7， 再将反 式-环己二胺 ·二水合铂（Π)硫酸盐水溶液倒入反应液中， N2保护， 水浴加热到 40~60°C反应 4~8h， 将反应液加入 2.5g柱层析硅胶（200-300目）搅拌 15min后抽干，柱层析处理，得产物 157mg。
实施例 3化合物易溶于水， 溶解度大于 300mg/ml， 通过游离可以很容易转成其它种类的 有机或无机盐， 可以是但不限于硫酸盐、 甲磺酸盐、 酒石酸盐、 琥珀酸盐、 乙酸盐、 枸橼酸 盐、 对甲苯磺酸盐、 富马酸盐等。 游离碱元素分析： C37.76% (理论 37.92%); H6.25% (理论 6.13%); N7.70% (理论 7.81%)。
¾NMR(D20) (ppm)： δ 3.52 (m, 1H) , δ 2.78-2.65(br,4H), δ 2.67-2.56 (br, 2Η), δ 2.05 (br, 2Η) , δ 1.80(m, 4Η) , δ 1.46 (m, 4Η), δ 1.25 (m, 4Η) ,δ 1.05 (t, 6Η) ,δ 1.01 (πι， 2Η)。
[实施例 4] 2- (4- (1-哌啶基) -丁基) -丙二酸*顺式二氨合铂（II)磷酸盐；
步骤 1: 同 [实施例 1]步骤 1。
步骤 2: 2- (4- (1-哌啶基） -丁基） -丙二酸二乙酯
取 4-溴丁基-丙二酸二乙酯 117.7g(0.4mol) 置于三口烧瓶中，加入 55.6g(0.4mol)无水 K2C03， 和乙腈 500ml搅拌。 另取哌啶溶液 85.0g(1.0mol)加入反应液中， 油浴加热到 40~60°C下 反应 2-6h， 滤除不溶物， 将滤液抽干后说加入乙酸乙酯 1000ml溶解， 用饱和 NaCl水溶液洗涤 (250mlX3次）， 有机层用无水 MgS04干燥过夜， 水泵减压抽除溶剂， 得浅黄偏红色透明状物 101.2g，柱层析方法纯化得纯品 36.71g，收率 30.69% 0
书
步骤 3: 2- (4- (1-哌啶基） -丁基） -丙二酸二乙酯二钠盐
取 NaOH 212.3mg (5mmol) 加水 2.5m L溶解， 即得 2M NaOH溶液，另取 2 - (4- (1-哌啶 基） -丁垸基） -丙二酸二乙酯 599mg (2隱 ol)置于 20mL三口烧瓶中，加入上述 NaOH溶液，室 温下搅拌 45~60h,即得 2- (4- (1-哌啶基） -丁基） -丙二酸二钠盐溶液。
步骤 4、 5： 同 [实施例 1]步骤 4、 5。
步骤 6: 2- (4- (1-哌啶基） -丁基） -丙二酸，顺式二氨合铂（Π)磷酸盐；
取 2- (4- (1-哌啶基） -丁基） -丙二酸二钠盐溶液用 P04 (1M) 调节 pH至 5~7， 再将 顺式 -二氨 ·二水合铂（Π)硫酸盐水溶液倒入反应液中， N2保护， 水浴加热到 40~75'C反应 4-6h, 将反应液抽滤后浓缩到一定体积,静.' ,得结晶型产物 138mg。 实施例 4化合物易溶于水， 溶解度大于 300mg/ml， 通过游离可以很容易转成其它种类的 有机或无机盐， 可以是但不限于硫酸盐、 甲磺酸盐、 酒石酸盐、 琥珀酸盐、 乙酸盐、 枸橼酸 盐、 对甲苯磺酸盐、 富马酸盐等。 游离碱元素分析： C30.47% (理论 30.64%); H5.13% (理论
5.32%); N9.00% (理论 8.94%)。
'HNMR(D20) (ppm)： δ 3.61 (t, 1H) , δ 2.83(t,4H) , δ 2.71(t, 2Η) ， δ 1.84(m,2H), δ 1.76(m, 4Η), δ 1.54(m,2H), δ 1.42(m, 2Η), δ 1.33(m, 2Η) 。
[实施例 5] 2- (4- (1-四氢吡咯垸基） -丁基） -丙二酸*顺式二氨合铂（II)磷酸盐；
步骤 1: 同 [实施例 1]步骤 1。
步骤 2: 2- (4- (1-四氢吡咯烷基）说 -丁基） -丙二酸二乙酯
书
取 4-溴丁基-丙二酸二乙酯 118. lg(0.4mol) 置于三口烧瓶中，加入 55.53g(0.4mol)无水 K2C03， 和乙腈 500ml搅拌。 另取四氢吡咯垸溶液 7L2g(1.0mol)加入反应液中， 油浴加热到 40~60°C下反应 2- 6h， 滤除不溶物， 将滤液抽干后加入乙酸乙酯 1000ml溶解， 用饱和 NaCl水溶 液洗涤 (250ml X 3次）， 有机层用无水 MgS04干燥过夜， 水泵减压抽除溶剂， 得浅黄偏红色透明 状物 96.4g，柱层析方法纯化得纯品 31.23g,收率 27.39%。
步骤 3: 2- (4- (1-四氢 -丁基） -丙二酸二乙酯二钠盐
取 NaOH 212.4rag (5誦 ol)加水 2.5m L溶解， 即得 2M NaOH溶液，另取 2- (4- (1-四氢 吡咯烷基） -丁烷基） -丙二酸二乙酯 545mg (2mmol) 置于 20mL三口烧瓶中，加入上述 NaOH 溶液,室温下搅拌 45~60h,即得 2- (4- (1-四氢吡咯烷基） -丁垸基） -丙二酸二钠盐溶液。
步骤 4、 5： 同 [实施例 1]步骤 4、 5。
步骤 6: 2- (4- (1 -四氢吡咯垸基） -丁基） -丙二酸*顺式二氨合铂（Π)磷酸盐；
取 2- (4- (1-四氢吡咯垸基） -丁垸基） -丙二酸二钠盐溶液用 H3P04 (1M)调节 pH至 5~7, 再将顺式-二氨 ·二水合铂（Π)硫酸盐水溶液倒入反应液中， N2保护， 水浴加热到 40~75'C反
说
应 4-6h， 将反应液抽滤后浓缩到一定体积,静止,得结晶型产物 128mg。
实施例 5化合物易溶于水， 溶解度大于 300mg/ml， 通过游离可以很容易转成其它种类的
书
有机或无机盐， 可以是但不限于硫酸盐、 甲磺酸盐、 酒石酸盐、 琥珀酸盐、 乙酸盐、 枸橡酸 盐、 对甲苯磺酸盐、 富马酸盐等。 游离碱元素分析： C28.71% (理论 28.95%); H4.97% (理论 5.04%); N9.37% (理论 9.21%)。
'HNMR(D20) (ppm)： δ 3.62 (t, 1H) , δ 2.83(t,4H) , δ 2.72(t, 2Η) ， δ 1.85(m,2H), δ 1.78(m, 4Η), δ 1.51(m,2H) ， δ 1.33(m,2H)0
[实施例 6] 2- (3-二甲氨基环丁基） -丙二酸 ·顺式二氨合铂（II)甲磺酸盐；
步骤 1: 2- (3-溴环丁基） -丙二酸二乙酯
取丙二酸二乙酯 16.02g (0. lmol) ， 和 1, 3-二溴环丁垸 21.5(0. lmol)置于 150ml三口 烧瓶中，加入 2C0315.13g(0. llmol), 四丁基溴化铵 154mg搅拌， 油浴加热到 65~85。C反应 16~24h，抽滤，除去固体并用乙醚 (30ml X 3次）洗漆,合并滤液，用水 (40ml X 3次)洗涤有机层， 用 MgS04干燥 4~8h， 减压蒸馏溶剂， 再用油泵减压蒸馏， 收集真空度 7mmHg、 14rC_150°C馏 份 9.21g,收率 31.43%。
步骤 2: 2- (3-二甲氨基环丁基） -丙二酸二乙酯
取 3-溴环丁基-丙二酸二乙酯 117.21g(0.4mol) 置于三口烧瓶中，加入 55.820g(0.4mol) 无水 K2C03， 和乙腈 500ml搅拌。 另取冷冻保存的二甲胺溶液 45.2g(1.0mol)加入反应液中， 油 浴加热到 40~60°C下反应 2-6h， 滤除不溶物， 将滤液抽干后加入乙酸乙酯 1000ml溶解， 用饱和 NaCl水溶液洗涤 (250mlX3次）， 有机层用无水 MgS04干燥过夜， 水泵减压抽除溶剂， 得浅黄偏 红色透明状物 90.5g,柱层析方法纯化得纯品 41.3g，收率 40.18%。
步骤 3: 2- (3-二甲氨基环丁基） -丙二酸二钠盐 说 书 取 NaOH 213mg (5腿 ol)加水 2.5mL溶解， 即得 2M NaOH溶液，另取 2- (3-二甲胺环丁烷 基） -丙二酸二乙酯 514mg (2画 ol) 置于 20mL三口烧瓶中，加入上述 NaOH溶液,室温下搅拌 45~60h,即得 2- (3-二甲氨基环丁基） -丙二酸二钠盐溶液。
步骤 4、 5： 同 [实施例 1]步骤 4、 5。
步骤 6: 2- ( -二甲氨基环丁基） -丙二酸 ·顺式-二氨合铂（II)甲磺酸盐
取含 2mmol的 2- ( 3-二甲氨基环丁基） -丙二酸二钠盐溶液用甲磺酸（ 1 )调节 pH至 5~7， 再将顺式-二氨 ·二水合铂（II)硫酸盐水溶液倒入反应液中， N2保护， 水浴加热到 40~75°C反 应 4-6h，将反应液抽滤后浓缩到一定体积，静止,得结晶型 2-( 3-二甲氨基环丁基) -丙二酸，顺 式二氨基络铂（II)磷酸盐 143mg。
实施例 6化合物易溶于水， 溶解度大于 300mg/ml， 通过加入碱调节 pH可得到游离化合 物 2- (3-二甲氨基环丁基） -丙二酸 ·顺式二氨合铂（11)。 游离碱元素分析： C25.09% (理论 25.23%)； H4.56% (理论 4.44%)； N9.77% (理论 9.81%)。
¾NMR(D20) (ppm)： δ 3.61(d， lH), δ 2.87(s, 6Η), δ 2.63 (m, 1Η), δ 1.73 (dd, 4H), δ 1.45 (m, 1H)。 说 明 书
[实施例 7] 2- (4-二正丙氨基丁基） -丙二酸*顺式二氨合铂（Π)磷酸盐;
步骤 1同 [实施例 1]步骤 1 :
步骤 2: 2- (4-二 -丙二酸二乙酯
取 4-溴丁基-丙二酸二乙酯 118g (0. 4mol) 置于三口烧瓶中，加入 55. 2g (0. 4mol)无水 K2C03， 和乙腈 500ml搅拌。 另取二正丙胺 101. 2g (1. 0mol)加入反应液中， 油浴加热到 45~60°C 下反应 2- 6h， 滤除不溶物， 将滤液抽干后加入乙酸乙酯 1000ml溶解， 用饱和 NaCl水溶液洗涤 (250ml X 3次）， 有机层用无水 MgS04千燥过夜， 水泵减压抽除溶剂， 得浅黄偏红色透明状物 117. 5g，柱层析方法纯化得纯品 49. 51g,收率 39. 29%
步骤 3: 2- (4-二正丙氨基丁基） -丙二酸二钠盐
取 Na0H 213mg (5 ol ) 加水 2. 5mL溶解， 即得 2M NaOH溶液，另取 2- (4-二正丙氨基丁基） -丙二酸二乙酯 630mg (2ramol ) 置于 20mL三口烧瓶中，加入上述 NaOH溶液，室温下搅拌 45~60h, 即得 2- (4-二正丙氨基丁基） -丙二酸二钠盐溶液。
步骤 4 5： 同 [实施例 1]步骤 4 5
步骤 6: 2- (4-二正丙氨基丁基） -丙二酸*顺式二氨合铂（II)磷酸盐；
取 2- (4-二正丙氨基丁基） -丙二酸二钠盐溶液用 ?04 ( 1M) 调节 pH至 5~7， 再将顺式- 二氨 ·二水合铂（II)硫酸盐水溶液倒入反应液中， N2保护， 水浴加热到 45~75Ό反应 4-6h， 将 反应液抽滤后浓缩到一定体积，静止，得结晶型产物 133mg 说 明 书
实施例 7化合物易溶于水，溶解度大于 300mg/ml， 通过游离可以很容易转成其它种类的有 机或无机盐， 可以是但不限于硫酸盐、 甲磺酸盐、 酒石酸盐、 琥珀酸盐、 乙酸盐、 枸橼酸盐、 对甲苯磺酸盐、富马酸盐等。游离碱元素分析： C32.29% (理论 32.10%)； H5.72% (理论 5.97%)； N8.59% (理论 8.64%)。
¾NMR(D20) (ppm)： δ 3.60(t, 1H), δ 2.77(t,4H), δ 2.70(t,2H), δ 1.78 (m, 2H), δ 1.44(m, 2H), δ 1.31(m, 2Η),δ 1.25(m, 4Η),δ 1.05(t, 6H)。
[实施例 8] 2- (3-甲基- 4-二乙氨基丁基） -丙二酸 ·顺式二氨合铂（Π)乙酸盐；
步骤 1: 2- (3-甲基- 4-溴丁基） -丙二酸二乙酯
取丙二酸二乙酯 16. lg (0. lmol) ， 和 2 -甲基 -1, 4-二溴丁垸 23.0g(0. lmol)置于 150ml 三口烧瓶中，加入 K2C0315.3g(0. llmol)， 四丁基溴化铵 155mg搅拌，油浴加热到 65~85°C反应 16~24h，抽滤，除去固体并用乙醚 (30ml X 3次)洗漆,合并滤液，用水 (40ml X 3次)洗涤有机层， 用 MgS04干燥 4~8h， 减压蒸馏溶剂， 再用油泵减压蒸馏， 收集真空度 7mmHg、 145'C- 156'C馏 份 9.65g，收率 31.23%。
步骤 2: 2- (3-甲基 -4-二乙氨基丁基） -丙二酸二乙酯
取 3-甲基 -4-溴丁基-丙二酸二乙酯 123. 6g (0. 4mol) 置于三口烧瓶中，加入 55. 6g(0. 4mol) 无水 K2C03， 和乙腈 500ml搅拌。 另取二乙胺 73. 3g (1. 0mol)加入反应液中， 油浴加热到 45~60°C 下反应 2-6h， 滤除不溶物， 将滤液抽干后加入乙酸乙酯 1000ml溶解， 用饱和 NaCl水溶液洗涤 (250ml X 3次）， 有机层用无水 MgS04干燥过夜， 水泵减压抽除溶剂， 得浅黄偏红色透明状物 105. 7g，柱层析方法纯化得纯品 49. 75g,收率 41. 32%。
步骤 3: 2- (3-甲基 -4-二乙氨基丁基） -丙二酸二钠盐
说 书 取 NaOH 212. lrag (5mmol )加水 2. 5m L溶解， 即得 2M NaOH溶液，另取 2- (4-二乙氨基 丁基） -丙二酸二乙酯 602mg (2mmol )置于 20mL三口烧瓶中，加入上述 NaOH溶液，室温下搅 拌 45~60h,即得 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸二钠盐溶液。
步骤 4、 5同 [实施例 1]4、 5。
步骤 6: 2- (3-甲基- 4-二乙氨基丁基） -丙二酸'顺式二氨合铂（II)乙酸盐；
取 2- (3-甲基- 4-二乙氨基丁基） -丙二酸二钠盐溶液用 HAC ( 1M) 调节 pH至 5~7， 再将 顺式 -二氨 ·二水合铂（II)硫酸盐水溶液倒入反应液中， N2保护， 水浴加热到 40~75°C反应 4-6h, 将反应液抽滤后浓缩到一定体积，静止,得结晶型产物 137mg。
实施例 8化合物易溶于水， 溶解度大于 300mg/ml， 通过游离可以很容易转成其它种类的 有机或无机盐， 可以是但不限于硫酸盐、 甲磺酸盐、 酒石酸盐、 琥珀酸盐、 乙酸盐、 枸橼酸 盐、 对甲苯磺酸盐、 富马酸盐等。 游离碱元素分析： C30. 71% (理论 30. 51%) ; H5. 63% (理论 5. 72%) ; N8. 99% (理论 8. 90%)。 'HNMR (D20) (ppm)： δ 3.52 (m, 1H)， δ 2.79—2.67 (b, 4H)， δ 2.57-2.67 (b， 2H) , 5
1.80(m, 1Η),δ 1.45(m, 2H), δ 1.25(m, 2H)， δ 1.15 (d, 3H) ,δ 1.05 (t， 6H)。
[实施例 9] 2- (4- (1-哌啶基） -丁基） -丙二酸'顺式- （1， 2-反式 -环己二胺） 合铂（Π) 对甲苯磺酸盐；
步骤 1: 同 [实施例 1]步骤 1。
步骤 2、 3： 同 [实施例 4]步骤 2、 3。
步骤 4、 5： 同 [实施例 3]步骤 4、 5。
步骤 6: 2- (4- (1-哌啶基） -丁基） -丙二酸 ·顺式-（1， 2-反式 -环己二胺）合铂（II)
说
对甲苯磺酸盐 书
取 2- (4- (1-哌啶基） -丁基） -丙二酸二钠盐溶液用对甲苯磺酸 （1M) 调节 pH至 5~7， 再将反式-环己二胺，二水合铂（Π)硫酸盐水溶液倒入反应液中， N2保护，水浴加热到 40~60°C 反应 4~8h， 将反应液加入 2.5g柱层析硅胶 (200-300目 )搅拌 15min后抽干,柱层析处理，得产物
实施例 9化合物易溶于水， 溶解度大于 300mg/ml, 通过游离可以很容易转成其它种类的 有机或无机盐， 可以是但不限于硫酸盐、 甲磺酸盐、 酒石酸盐、 琥珀酸盐、 乙酸盐、 枸橼酸 盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐等。游离碱元素分析： C39.46% (理论 39.27%)； H6.22% (理论 6.0%)； N7.73% (理论 7.64%)
'HNMR(D20) (ppm)： δ 3.52 (m, 1H), δ 2.78-2.65 (br, 4H) , δ 2.67-2.56 (br, 2Η), δ 2.51(m, 2Η), δ 2.02 (m, 4Η) , δ 1.86(m, 2Η) , δ 1.75(ra,4H), δ 1.45(m, 2Η), δ 1.32 (m, 2Η), δ 1.21 (m, 4Η) ,δ 1.11 (t, 2Η)。
[实施例 10] 2- (4- (2-甲基 -1-四氢吡咯垸基） -丁基） -丙二酸 ·顺式二氨合铂（II)磷酸盐; 步骤 1: 同 [实施例 3]步骤 1。
步骤 2: 2- (4- (2-甲基 -1-四氢吡咯垸基） -丁基） -丙二酸二乙酯
取 4-溴丁基-丙二酸二乙酯 118g (0. 4mol) 置于三口烧瓶中，加入 55. 6g (0. 4mol)无水 K2C03. 和乙腈 500ml搅拌。 另取 2-甲基四氢吡咯溶液 85. lg (l. Omol)加入反应液中 （2-甲基四 氢吡咯可以是消旋的，也可以是 R-型或说 S-型），油浴加热到 40~60°C下反应 2-6h，滤除不溶物， 将滤液抽干后加入乙酸乙酯 1000ml溶解， 用饱和 NaCl水溶液洗涤（250ml X 3次）， 有机层用无 水 MgS04干燥过夜， 水泵减压抽除溶剂， 得浅黄偏书红色透明状物 110. 5g，柱层析方法纯化得纯 品 39. lg,收率 32. 69%
步骤 3: 2- (4- (2-甲基- 1 -四氢吡咯垸基） -丁基） -丙二酸二乙酯二钠盐
取 NaOH 212. 3mg ( 5 ol )加水 2. 5ra L溶解， 即得 2 NaOH溶液，另取 2- (4- (2-甲基 -1-四氢吡咯烷基） -丁基） -丙二酸二乙酯 598mg (2mmol ) 置于 20mL三口烧瓶中，加入上述 NaOH溶液，室温下搅拌 45~60h,即得 2- (4- (2-甲基- 1-四氢吡咯垸基） -丁垸基） -丙二酸二 钠盐溶液。
步骤 4 5： 同 [实施例 1]步骤 4 5
步骤 6: 2- (4- ( 2甲基- 1-四氢吡咯垸基） -丁基） -丙二酸 ·顺式二氨合铂（II)磷酸盐；
取 2- (4- (2-甲基 -1-四氢吡咯烷基） -丁基） -丙二酸二钠盐溶液用 P04 (1M)调节 pH 至 5~7, 再将顺式-二氨 ·二水合铂（II)硫酸盐水溶液倒入反应液中， N2保护， 水浴加热到 40~75°C反应 4- 6h， 将反应液抽滤后浓縮到一定体积，静止，得结晶型产物 128mg (消旋型， 也 可以是 R-型或 S-型溶解度也与消旋型相当）。
实施例 10化合物易溶于水， 溶解度大于 300mg/ml， 通过游离可以很容易转成其它种类 的有机或无机盐， 可以是但不限于硫酸盐、 甲磺酸盐、 酒石酸盐、 琥珀酸盐、 乙酸盐、 枸橼 酸盐、 对甲苯磺酸盐、 富马酸盐等。 游离碱元素分析： C35.62% (理论 35.47%); H6.26% (理 论 6.16%); N10.39% (理论 10.34%)。
说
1薩 R (D20) (ppm)： δ 3.61 (t, 1H)， δ 2.85 (t, 2Η) , δ 2.72 (m, 1Η) , δ 2.61 (t, 2Η) ， δ 1.84(m,2H),61.78(m, 2Η), δ 1.67(m,2H), δ 1.45(m, 2Η),δ 1.27(d, 3H) ,δ 1.12(m,2H) 。
书
[实施例 11] 2- (4-氨基丁基） -丙二酸，顺式- (1， 2反式-环己二胺） 合铂（Π)磷酸盐； 步骤 1: 同 [实施例 1]步骤 1。
步骤 2: 2- (4-氨基丁基） -丙二酸二乙酯
取 2-溴丁基-丙二酸二乙酯 118g(0.4mol) 置于三口烧瓶中，加入 55 g(0.4mol)无水 K2C03， 和乙腈 500ml搅拌。 通过量氨气入反应液中， 油浴加热到 40~50°C下反应 2- 6h， 滤除不溶物， 将滤液抽干后加入乙酸乙酯 1000ml溶解， 用饱和 NaCl水溶液洗涤（250ml X 3次）， 有机层用无 7jMgS04干燥过夜， 水泵减压抽除溶剂， 得浅黄偏红色透明状物 80.5g，柱层析方法纯化得纯品 36.5g,收率 39.5%。 步骤 3: 2- (4-氨基丁烷基 -丙二酸二钠盐
说 明 书
取 NaOH 215mg (5誦 ol ) 加水 2.5mL溶解， 即得 2M NaOH溶液，另取 2- (4 -氨基丁垸基) -丙二酸二乙酯 462mg(2mmol )置于 20mL三口烧瓶中，加入上述 NaOH溶液，室温下撹拌 45~60h, 即得 2- (4-氨基丁垸基） -丙二酸二钠盐溶液。
步骤 4、 5： 同 [实施例 3]步骤 4、 5
步骤 6: 2- (4-氨基丁基) -丙二酸 · 式- (1， 2反式 -环己二胺） 合铂（Π)磷酸盐
取 2- (4-氨基丁垸基） -丙二酸二钠盐溶液用 H3P04 (1M) 调节 pH至 5~7， 再将反式-环 己二胺 *二水合铂（II)硫酸盐水溶液倒入反应液中， N2保护， 水浴加热到 40~60Ό反应 4~8h， 将反应液加入 2.5g柱层析硅胶 (200- 300目）搅拌 15min后抽干,柱层析处理，得产物 151mg。
实施例 11化合物易溶于水， 溶解度大于 300mg/ml， 通过游离可以很容易转成其它种类 的有机或无机盐， 可以是但不限于硫酸盐、 甲磺酸盐、 酒石酸盐、 琥珀酸盐乙酸盐、 枸橼酸 盐、 对甲苯磺酸盐、 富马酸盐等。 游离碱元素分析： C32.32% (理论 32.37%); H4.95% (理论 5.19%)； N8.97% (理论 8.71%)。
'HN R (D20) (ppm)： δ 3.61 (t， 1H) , δ 2.78 (t, 2Η) , δ 2.06 (br, 2Η), δ 1.81 (m, 2Η) , δ 1.74 (m,2H),51.46(ra,2H), δ 1· 33(m， 2Η), δ 1.21 (br， 2Η) , δ 1. ll(m,2H), δ 1.01(m,2H)„ [实施例 12] 2- (4-乙氨基丁基） -丙二酸，顺式-（1， 2-反式 -环己二胺）合铂（II)磷酸 盐；
步骤 1: 同 [实施例 1]步骤 1。
步骤 2: 2- (4-乙氨基丁基） -丙二酸二乙酯
取 4-溴丁基-丙二酸二乙酯 118g(0.4mol) 置于三口烧瓶中，加入 55.2 g(0.4mOl)无水 K2C03, 和乙腈 500ml搅拌。加冷冻保存的乙胺 45g(1.0mol)入反应液中， 油浴加热到 40~60'C下 反应 2-6h， 滤除不溶物， 将滤液抽干后加入乙酸乙酯 1000ml溶解， 用饱和 NaCl水溶液洗漆 (250mlX3次）， 有机层用无水 MgS04干燥过夜， 水泵减压抽除溶剂， 得浅黄偏红色透明状物 87.7g，柱层析方法纯化得纯品 38.6g,收率 37.26%。
步骤 3: 2- (4-乙氨基 -丙二酸二钠盐
说
书
取 NaOH 214mg (5mmol) 加水 2.5mL溶解， 即得 2M NaOH溶液，另取 2- (4-氨基丁垸基） - 丙二酸二乙酯 518mg (2mraol) 置于 20mL三口烧瓶中，加入上述 NaOH溶液，室温下搅拌 45~60h， 即得 2- (4-乙氨基丁基） -丙二酸二钠盐溶液。
步骤 4、 5： 同 [实施例 3]步骤 4、 5。
步骤 6: 2- (4-乙氨基丁基） -丙二酸'顺式-（1, 2-反式 -环己二胺） 合铂（Π) 磷酸盐
取 2- (4-乙氨基丁基） -丙二酸二钠盐溶液用 H3P04 (1M) 调节 pH至 5~7， 再将反式-环 己二胺 ·二水合铂（II)硫酸盐水溶液倒入反应液中， N2保护， 水浴加热到 40~60Ό反应 4~8h， 将反应液加入 2.5g柱层析硅胶 (200-300目）搅拌 15min后抽干，柱层析处理，得产物 151mg。
实施例 12化合物易溶于水， 溶解度大于 300mg/ml， 通过游离可以很容易转成其它种类 的有机或无机盐， 可以是但不限于硫酸盐、 甲磺酸盐、 酒石酸盐、 琥珀酸盐乙酸盐、 枸橼酸 盐、 对甲苯磺酸盐、 富马酸盐等。 游离碱元素分析： C35.55% (理论 35.29%); H5.71% (理论 5.69%); N8.46% (理论 8.24%)。
'HNMR(D20) (ppm)： δ 3.61 (t, 1H) , δ 2.77(q, 2Η), δ 2.71 (m, 2Η), 2.07 (br, 2Η) , 1.81(m,2H)( δ 1.71(m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.35(ra, 2H), 1.26(m,2H), 1.17 (br, 2H), δ 1.07(t,3H) 1.01(m,2H)。 [实施例 13] 2- [4- (N-甲基- N-异丙氨基）丁基] -丙二酸*顺式- ( 1， 2-反式 -环己二胺）合 铂（II)乙酸盐；
步骤 1: 同 [实施例 1]步骤 1。
步骤 2： 2- [4- (N-甲基- N-异丙氨基)丁基] -丙二酸二乙酯
说
取 4-溴丁基-丙二酸二乙酯 118. lg(0. 55. 5g (0. ½ol)无水 K2C03， 和乙腈 500ml搅拌。 另取 N-甲基异丙胺 73. lg (l. Omol)加入反应液中， 油浴加热到 45~60°C下反应 2- 6h， 滤除不溶物， 将滤液抽干后加入乙酸乙酯 1000ml溶解， 用饱和 NaCl水溶 液洗涤 (250ml X 3次）， 有机层用无水 MgS04干燥过夜， 水泵减压抽除溶剂， 得浅黄偏红色透明 状物 105. 3g,柱层析方法纯化得纯品 48. 54g,收率 42. 28%。
步骤 3: 2- [4- (N-甲基 - -异丙氨基)丁基] -丙二酸二钠盐
取 NaOH 212mg (5蘭 ol )加水 2. 5m L溶解， 即得 2M NaOH溶液，另取 2- [4-(N-甲基 -N- 异丙氨基）丁基] -丙二酸二乙酯 576mg (2mmol )置于 20mL三口烧瓶中，加入上述 NaOH溶液， 室温下搅拌 45~60h,即得 2- ( [4- (N-甲基 -N-异丙氨基)丁基]-丙二酸二钠盐溶液。
步骤 4、 5： 同 [实施例 1]步骤 4、 5。
步骤 6: 2- [4- (N-甲基 -N-异丙氨基)丁基] -丙二酸 ·顺式二氨合铂（II)乙酸盐；
取 2- [4- (N-甲基 -N-异丙氨基)丁基] -丙二酸二钠盐溶液用 HAC (1M)调节 pH至 5~7， 再 将顺式 -二氨 ·二水合铂（II)硫酸盐水溶液倒入反应液中， N2保护， 水浴加热到 40~75°C反应 4-6h， 将反应液抽滤后浓缩到一定体积，静止,得结晶型产物 145mg
实施例 13化合物易溶于水， 溶解度大于 300mg/ml， 通过游离可以很容易转成其它种类 的有机或无机盐， 可以是但不限于硫酸盐、 甲磺酸盐、 酒石酸盐、 琥珀酸盐、 乙酸盐、 枸橼 酸盐、 对甲苯磺酸盐、 富马酸盐等。 游离碱元素分析： C28.63% (理论 28.82%); H5.64% (理 论 5.46%)； N9.06% (理论 9.17%)。
¾NMR(D20) (ppm)： δ 3.51(m, 1H), δ 2.76-2.65(b, 4H) , δ 2.65— 2.57 (b, 2Η) ， δ 说
1.80(m, 2Η),δ 1.45 (m, 2H), δ 1.24 (m, 2H) ,δ 1.05(d, 6H)。
[实施例 14] 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸 ·顺书式- (1， 2-反式 -环戊二胺） 合铂（II)磷酸 盐；
步骤 1、 2、 3： 同 [实施例 1]步骤 1、 2、 3。
合成步骤 4: 1， 2-反式-环戊二胺
取环戊烯 6.81g(100mmol)置于 100ml三口烧瓶中，加二氯甲垸 30ml搅泮溶解，在- 5~10°C 条件下缓慢滴加 Br216.5g(103mmol)，搅拌 l~3h， 用饱和碳酸氢钠溶液（10ml X 3次)洗涤， 有 机层用无水 MgS04干燥 2~3h, 水泵减压抽除溶剂， 得浅黄色透明状物 1， 2-反式 -二溴环戊垸 20.56g,收率 90.18%。 元素分析： C26.51% (理论 26.32%); H3.62% (理论 3.51%)。
取 1, 2-反式-二溴环戊烷 11.5g(50mmol)， 置于 100ml压力釜中，加 30%氨的乙醇溶液 30ml，加热至 40~60°C ,反应 6~8小时，蒸除溶剂，得浅黄色透明状物 1, 2_反式-环戊胺 4.015g, 收率 79.6%。 元素分析： C60.21% (理论 60%); H12.12% (理论 12%)； N28.21% (理论 28%)。
步骤 5: 1, 2_反式-环戊二胺*二碘合铂（II)
取四氯铂酸钾 （K2PtCl4) 2.073g (5mmol) ， 加水 50ml， 室温下搅拌溶解， 取 KI6.63g (40mmol )用水 50ml溶解后加入反应液中， N2保护，避光， 水浴加热到 40~60°C下反应 0. 5~2h。 再取 1， 2-反式-环戊二胺 501mg (5mmol ) 用 50ml水溶解， 后加入反应液中， 继续保持此条 件下反应 0. 5~2h。 抽滤得黄色固体产物， 用水（10ml X 3次）、 乙醚（10ml X 3次)洗涤， 得产 物 2. 561g,收率 93. 3%。 元素分析： C10. 78% (理论 10. 93%) ; H2. 31% (理论 2. 19%)； N4. 98% (理 论 5. 10%) »
步骤 6: 1， 2-反式 --环戊二胺 ·二水合铂（II)硫酸盐
说
书
取 Ag2S04625mg (2画 ol )置于 100ml三口烧瓶中，加水 30ml搅拌， 取 1， 2-反式-环戊二 胺 ·二碘合铂（11) 1. 10g (2mmol ) 投入反应液中， 并再加入 40ml水反应， N2保护，避光， 水 浴 40~60°C下反应 4~8h。 抽滤除去 Agl沉淀， 得滤液， 即为产物的水溶液。
步骤 7: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸，顺式- ( 1， 2-反式 -环戊二胺） 合铂（II)磷酸
±卜
取 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸二钠盐溶液用 H3P04 ( 1M) 调节 pH至 5〜7， 再将 1， 2- 反式-环己二胺*二水合铂（II)硫酸盐水溶液倒入反应液中， N2保护， 水浴加热到 40~60'C反 应 4~8h，将反应液加入 2. 5g柱层析硅胶 (200-300目）搅拌 15min后抽干,柱层析处理，得产物 153mg。
实施例 14化合物易溶于水， 溶解度大于 300mg/ml， 通过游离可以很容易转成其它种类 的有机或无机盐， 可以是但不限于硫酸盐、 甲磺酸盐、 酒石酸盐、 琥珀酸盐乙酸盐、 枸橼酸 盐、 对甲苯磺酸盐、 富马酸盐等。 游离碱元素分析： C36. 57% (理论 36. 64%) ; H5. 73% (理论 5. 92%) ; N8. 17% (理论 8. 02%)。 'HN R (D20) (ppm) δ 3.61 (t, 1H), δ 2.77(q, 4H), δ 2.68(t,2H), δ 2.07 (br, 2H) , δ 1.83(m, 2Η),δ 1.72(m, 2Η),δ 1.48 (m,2H), δ 1.40 (m, 2H), δ 1.17 (m, 2H) , δ 1.08(t,6H), δ 1.02(m, 2H)。
[实施例 15] 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸*顺式- （1 2-反式 -环丁二胺） 合铂（II)琥珀 酸盐；
步骤 1 2 3： 同 [实施例 1]步骤 1 2 3
步骤 4: 1 2-反式-环丁二胺 说 书
取环丁烯 5.39g(100mmol)置于 100ml三口烧瓶中，加二氯甲垸 30ml搅拌溶解，在- 5~10°C 条件下缓慢滴加 Br216.5g(103mmol),搅拌 l~3h， 用饱和碳酸氢钠溶液（10ml X 3次)洗涤， 有 机层用无水 MgS04干燥 2~3h， 水泵减压抽除溶剂， 得浅黄色透明状物 1 2-反式-二溴环丁烷 20.37g，收率 95.19%。 元素分析： C22.53% (理论 22.43%) H2.61% (理论 2.80%)
取 1 2-反式 -二溴环丁垸 10.65g(50 ol), 置于 100ml压力釜中，加 30%氨的乙醇溶液 30ml, 加热至 40~60°C, 反应 6~8小时， 蒸除溶剂， 得浅黄色透明状物 1 2-反式-环丁二胺 3.723g,收率 86.58% 元素分析： C55.57% (理论 55.81%) H11.90% (理论 11.63%) N32.17% (理 论 32.56%)
步骤 5: 1 2-反式-环丁二胺*二碘合铂（II)
取四氯铂酸钾 (K2PtCl4) 2.075g (5 ol) ' 加水 50ml, 室温下搅拌溶解， 取 KI6.63g (40mmol)用水 50ml溶解后加入反应液中， N2保护，避光， 水浴加热到 40~60°C下反应 0.5~2h 再取 1 2-反式-环丁二胺 431mg (5mmol) 用 50ml水溶解， 后加入反应液中， 继续保持此条 件下反应 0.5~2h。 抽滤得黄色固体产物， 用水（10mlX3次）、 乙醚（10ml X 3次)洗涤， 得产 物 2.429g，收率 90.8%。 元素分析： C8.75% (理论 8.97%); HL 91% (理论 1.87%) N5.98% (理论 5.23%) 说 明 书
步骤 6: 1， 2-反式一环丁二胺*二水合铂（II)硫酸盐
取 Ag2S04627mg (2mmol)置于 100ml三口烧瓶中，加水 30ml搅泮， 取 1, 2-反式-环丁二 胺 ·二碘合铂（11)1.07g (2nunol) 投入反应液中， 并再加入 40ml水反应， N2保护，避光， 水 浴 40~60°C下反应 4~8h。 抽滤除去 Agl沉淀， 得滤液， 即为产物的水溶液。
步骤 7: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸，顺式-（1， 2-反式 -环丁二胺） 合铂（II)琥珀 酸盐
取 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸二钠盐溶液用琥珀酸 C4H604 ( 1M)调节 pH至 5~7, 再将 1， 2-反式-环丁二胺，二水合铂（II)硫酸盐水溶液倒入反应液中， N2保护， 水浴加热到 40~60°C 反应 4~8h，将反应液加入 2.5g柱层析硅胶（200-300目）搅拌 15min后抽干,柱层析处理,得产 物 148mg。
实施例 15化合物易溶于水， 溶解度大于 300mg/ml, 通过游离可以很容易转成其它种类 的有机或无机盐， 可以是但不限于硫酸盐、 甲磺酸盐、 酒石酸盐、 琥珀酸盐乙酸盐、 枸橼酸 盐、 对甲苯磺酸盐、 富马酸盐等。 游离碱元素分析： C35.57% (理论 35.29%); H5.65% (理论 5.69%); N8.38% (理论 8.24%)。
'HNMR(D20) (ppm)： δ 3.61(t, 1H), δ 2.78(q,4H), δ 2.67(t,2H), δ 2.09 (br, 2H) , δ 1.82(m, 2Η),δ 1.72(m, 2Η) , δ 1.45 (m, 2Η), δ 1.38 (m, 2Η) , δ 1.15 (m, 2Η),δ 1.06(t, 6Η)。
[实施例 16] 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸*顺式- （1, 2-反式 -环丙二胺） 合铂（II)磷酸 步骤 1、 2、 3： 同 [实施例 1]步骤 1、 2、 3。
步骤 4: 1， 2-反式-环丙二胺*二碘合铂（II) 1390 取四氯铂酸钾 (K2PtCl4) 2.075g (5mmol) ， 加水 50ml, 室温下搅拌溶解， 取 KI6.63g (40瞧 ol)用水 50ml溶解后加入反应液中， N2保护，避光， 水浴加热到 40〜60'C下反应 0.5~2h。 再取 1, 2-反式-环丙二胺 （市售） 361mg (5mmol)用 50ml水溶解， 后加入反应液中， 继续 保持此条件下反应 0.5~2h。 抽滤得黄色固体产物， 用水（10mlX3次）、 乙醚（10mlX3次)洗
说
涤， 得产物 2.391g,收率 91.8%。 元素分析： C6.97% (理论 6.91%); HI.41% (理论 1.54%); N5.47% (理论 5.37%)。
步骤 5: 1，
取 Ag2S04624mg (2瞧 ol)置于 100ml三口烧瓶中，加水 30ml搅拌， 取 1， 2-反式-环丙二 胺 ·二碘合铂（11)1.04g (2醒 ol) 投入反应液中， 并再加入 40ml水反应， N2保护，避光， 水 浴 40~60'C下反应 4~8h。 抽滤除去 Agl沉淀， 得滤液， 即为产物的水溶液。
步骤 6: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸 ·顺式- (1， 2-反式 -环丙二胺） 合铂（II)磷酸
取 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸二钠盐溶液用 P04 (1M) 调节 ρΗ至 5~7， 再将 1, 2 - 反式-环丙二胺 ·二水合铂（II)硫酸盐水溶液倒入反应液中， Ν2保护， 水浴加热到 40~60°C反 应 4~8h,将反应液加入 2.5g柱层析硅胶 (200- 300目）搅拌 15min后抽千,柱层析处理,得产物 135mg。
实施例 16化合物易溶于水， 溶解度大于 300mg/ml, 通过游离可以很容易转成其它种类 的有机或无机盐， 可以是但不限于硫酸盐、 甲磺酸盐、 酒石酸盐、 琥珀酸盐乙酸盐、 枸橼酸 盐、 对甲苯磺酸盐、 富马酸盐等。 游离碱元素分析： C33.63% (理论 33.87%); H5.32% (理论 5.44%); N8.59% (理论 8.47%) 。
'HNMR(D20) (ppm)： δ 3.62(t, 1H), δ 2.79 (q, 4H) , δ 2.66(t'2H), δ 2.08 (br, 2Η) , δ 1.82(m,2H),51.45(m,2H), δ 1.38(m,2H), δ 1.15 (m, 2Η) ' δ 1.07 (t， 6Η)。
[实施例 17] 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸 ·顺式-（1， 2-乙二胺）合铂（II)对甲苯磺酸盐; 步骤 1、 2、 3： 同 [实施例 1]步骤 1、 2、 3。
步骤 4: 1， 2-乙二胺，二碘合铂（Π)
说
H2
r N、书 一 NH 取四氯铂酸钾 (K2PtCl4) 2.076g (5隱 ol) , 加水 50ml, 室温下搅拌溶解， 取 I6.64g (40mmol)用水 50ml溶解后加入反应液中， N2保护，避光， 水浴加热到 40~60°C下反应 0.5~2h。 再取冷冻保存的 1， 2-乙二胺 （市售） 301mg (5匪 ol)用 50ml水溶解， 后加入反应液中， 继 续保持此条件下反应 0.5~2h。 抽滤得黄色固体产物， 用水（10mlX3次）、 乙醚 (10ml X 3次） 洗涤， 得产物 2.254g,收率 89.8%。 元素分析： C4.77% (理论 4.72%)； HI.41% (理论 1.57%)； N5.41% (理论 5.50%) 。
步骤 5: 1, 2-乙二胺，二水合铂（II)硫酸盐
取 Ag2S04625mg (2mmol) 置于 100ml三口烧瓶中，加水 30ml搅拌， 取 1， 2-乙二胺 ·二 碘合铂（II) 1.020g(2ramol)投入反应液中，并再加入 40ml水反应， N2保护，避光，水浴 40~60°C 下反应 4~8h。 抽滤除去 Agl沉淀， 得滤液， 即为产物的水溶液。
步骤 6: 2- (4-二乙 ） -丙二酸 ·顺式- （1， 2-乙二胺） 合铂（II)对甲苯磺酸盐
取 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸二钠盐溶液用对甲苯磺酸 C7H803S (1M)调节 pH至 5~7， 再将 1， 2-乙二胺 ·二水合铂（Π)硫酸盐水溶液倒入反应液中， N2保护， 水浴加热到 40~60°C 反应 4~8h，将反应液加入 2.5g柱层析硅胶 (200-300目）搅拌 15min后抽干，柱层析处理,得产 物 148mg。
实施例 17化合物易溶于水， 溶解度大于 300mg/ml， 通过游离可以很容易转成其它种类 的有机或无机盐， 可以是但不限于硫酸盐、 甲磺酸盐、 酒石酸盐、 琥珀酸盐乙酸盐、 枸橼酸 盐、 对甲苯磺酸盐、 富马酸盐等。 游离碱元素分析： C32.35% (理论 32.23%); H5.33% (理论 5， 58%)； N8.90% (理论 8.68%)。
说
'HN R(D20) (ppm)： δ 3.63(t,lH), δ 2.68 (q, 4Η) , δ 2.55(t,2H), δ 2.31(t,4H), δ 2.25 (m, 2Η),δ 1.86(m, 2Η) ,δ 1.12 (m, 2Η),δ 1.06 (t, 6Η)„
书
[实施例 18] 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸，顺式-（1， 3-丙二胺） 合铂（II) 磷酸盐； 步骤 1、 2、 3： 同 [实施例 1]步骤 1、 2、 3。
步骤 4: 1， 3-丙二胺 *二碘合铂（II)
取四氯铂酸钾 （K2PtCl4) 2.073g (5mmol) ， 加水 50ml, 室温下搅拌溶解， 取 KI6.63g (40mmol)用水 50ml溶解后加入反应液中， N2保护，避光， 水浴加热到 40~60'C下反应 0.5~2h„ 再取冷冻保存的 1， 3-丙二胺 （市售） 372mg (5mmol) 用 50ml水溶解， 后加入反应液中， 继 续保持此条件下反应 0.5~2h。 抽滤得黄色固体产物， 用水（10mlX3次）、 乙醚（10mlX3次） 洗涤， 得产物 2.281g,收率 87.6%。 元素分析： C6.77% (理论 6.88%); HI.79% (理论 1.91%)； N5.43% (理论 5.35%)
步骤 5: 1， 3-丙二胺，二
取 Ag2S04625mg (2誦 ol)置于 lOOml三口烧瓶中，加水 30ml搅拌， 取 1, 2-乙二胺 ·二 碘合铂（II)1.043g(2mmol)投入反应液中，并再加入 40ml水反应，N2保护，避光，水浴 40~60'C 下反应 4~8h。 抽滤除去 Agl沉淀， 得滤液， 即为产物的水溶液。
步骤 6: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸*顺式- (1， 3-丙二胺） 合铂（Π) 磷酸盐 说 明 书 取 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸二钠盐溶液用 H3P04 (1M) 调节 pH至 5~7, 再将 1， 2- 乙二胺 ·二水合铂（Π)硫酸盐水溶液倒入反应液中， N2保护， 水浴加热到 40~60°C反应 4~8h， 将反应液加入 2.5g柱层析硅胶 (200-300目）搅拌 15min后抽干,柱层析处理,得产物 158mg。
实施例 18化合物易溶于水， 溶解度大于 300mg/ml， 通过游离可以很容易转成其它种类 的有机或无机盐， 可以是但不限于硫酸盐、 甲磺酸盐、 酒石酸盐、 琥珀酸盐乙酸盐、 枸橼酸 盐、 对甲苯磺酸盐、 富马酸盐等。 游离碱元素分析： C33.94% (理论 33.73%); H5.66% (理论 5.82%)； N8.58% (理论 8.43%)。
'HN R(D20) (ppm)： δ 3.61 (t, 1Η)， δ 2.67(q, 4Η), δ 2.56(t, 2Η), δ 2.29 (t, 4Η), δ 2.21(m, 2Η),δ 1.82 (m, 2Η) ,δ 1.42 (m, 2Η) , δ 1.21 (m，2H)， δ 1.04 (t, 6Η)。
[实施例 19] 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸*顺式-（1， 4-丁二胺） 合铂（II) 磷酸盐; 步骤 1、 2、 3： 同 [实施例 1]步骤 1、 2、 3。
步骤 4: 1， 4-丁二胺，二碘合铂（II)
取四氯铂酸钾 （K2PtCl4) 2.071g (5匪 ol) , 加水 50ml， 室温下搅拌溶解， 取 KI6.635g (40mmol)用水 50ml溶解后加入反应液中， N2保护，避光， 水浴加热到 40~60°C下反应 0.5~2h。 再取冷冻保存的 1, 3-丙二胺（市售） 431mg (5匪 ol)用 50ml水溶解， 后加入反应液中， 继 续保持此条件下反应 0.5~2h。 抽滤得黄色固体产物， 用水（10mlX3次）、 乙醚（10mlX3次） 洗涤， 得产物 2.365g,收率 88.1%。 元素分析： C8.69% (理论 8.94%); H2.39% (理论 2.23%)； N5.44% (理论 5.21%)。
步骤 5: 1， 4-丁二胺 ·二水合铂（II)硫酸盐 说 明 书 取 Ag2S04624mg (2mraol) 置于 100ml三口烧瓶中，加水 30ral搅泮， 取 1， 2-乙二胺 ·二 碘合铂（II) 1.072g(2mmol )投入反应液中，并再加入 40ml水反应， N2保护，避光，水浴 40~60°C 下反应 4~8h。 抽滤除去 Agl沉淀， 得滤液， 即为产物的水溶液。
步骤 6: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸 ·顺式- (1， 4-丁二胺）合铂（Π) 磷酸盐
取 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸二钠盐溶液用 P04 (1M) 调节 pH至 5~7， 再将 1， 2- 乙二胺 ·二水合铂（II)硫酸盐水溶液倒入反应液中， N2保护， 水浴加热到 40~60Ό反应 4~8h， 将反应液加入 2.5g柱层析硅胶 (200- 300目）搅拌 15min后抽干,柱层析处理,得产物 157rag。
实施例 19化合物易溶于水， 溶解度大于 300mg/ml， 通过游离可以很容易转成其它种类 的有机或无机盐， 可以是但不限于硫酸盐、 甲磺酸盐、 酒石酸盐、 琥珀酸盐乙酸盐、 枸橼酸 盐、 对甲苯磺酸盐、 富马酸盐等。 游离碱元素分析： C34.95% (理论 35.16%); H6.02% (理论 6.05%); N8.13% (理论 8.20%)。
'HNMR(D20) (ppm)： δ 3.62 (t, 1H), δ 2.66 (q, 4H), δ 2.54(t,2H), δ 2.30(t,4H), δ 2.20 (m, 2Η),δ 1.82 (m, 2H) ，δ 1.41 (m, 2H) , δ 1.23 (m, 4Η) , δ 1.05 (t, 6Η)。
[实施例 20] 2- (2-二乙氨基丁基） -丙二酸 ·顺式 -1， 2- (1， 2-二羟甲基) -乙二胺合铂（II) 磷酸盐；
步骤 1、 2、 3： 同 [实施例 1]步骤 1、 2、 3。
步骤 4: 1， 2- (1， 2-二羟甲基） -乙二胺 ·二碘合铂（II)
说 明 书
取四氯铂酸钾 ( 2PtCl4) 2.073g (5mmol) ， 加水 50ml， 室温下搅拌溶解， 取 KI6.637g (40mmol)用水 50ml溶解后加入反应液中， N2保护，避光， 水浴加热到 40~60°C下反应 0.5~2h。 再取 1， 2- (1， 2-二羟甲基） -乙二胺 601mg (5園 ol)用 50ml水溶解， 后加入反应液中， 继 续保持此条件下反应 0.5~2h。 抽滤得黄色固体产物， 用水（10mlX3次）、 乙醚（10mlX3次） 洗涤， 得产物 2.163g,收率 79.96%。 元素分析： C8.65% (理论 8.44%)； H2.39% (理论 2.11%)； N5.03% (理论 4.92%)
步骤 5: 1， 2- (1, 2-二羟甲基） -乙二胺 *二水合铂（II)硫酸盐
取 Ag2S04624mg (2画 1) 置于 100ml三口烧瓶中，加水 30ml搅拌， 取 1， 2- (1， 2-二羟 甲基） -乙二胺 ·二碘合铂（11)1.138g (2mmol) 投入反应液中， 并再加入 40ml 水反应， N2 保护,避光， 水浴 40~60Ό下反应 4~8h。 抽滤除去 Agl沉淀， 得滤液， 即为产物的水溶液。
步骤 6: 2- (4 -二乙氨基丁基） -丙二酸 ·顺式 -1， 2- (1， 2-二羟甲基） -乙二胺合铂（II) 磷酸盐
取 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸二钠盐溶液用 H3P04 (1M) 调节 pH至 5~7, 再将 1, 2- (1， 2-二羟甲基） -乙二胺 ·二水合铂（Π)硫酸盐水溶液倒入反应液中， N2保护， 水浴加热 到 40~60°C反应 4~8h， 将反应液加入 2.5g柱层析硅胶（200-300目）搅拌 15min后抽干,柱层 析处理，得产物 138mg。
实施例 20化合物易溶于水， 溶解度大于 300mg/ml， 通过游离可以很容易转成其它种类 的有机或无机盐， 可以是但不限于硫酸盐、 甲磺酸盐、 酒石酸盐、 琥珀酸盐乙酸盐、 枸橼酸 盐、 对甲苯磺酸盐、 富马酸盐等。 游离碱元素分析： C30.15% (理论 30.09%); H5.42% (理论 5.70%); N7.56% (理论 7.72%) 。 'HNMR(D20) (ppm)： δ 3.88(d, 4Η), δ 3.61(t, 1H), δ 3.03(m,2H), δ 2.77(q, 4H), δ 2.57(ΐ,2Η),δ 2.01(m, 2Η),δ 1.45 (m, 2Η),δ 1.21(m, 2Η),δ 1.06(t，6H) 。
[实施例 21] 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸'顺式 -1， 3- (2， 2-羟甲基） -丙二胺合铂（II) 磷酸盐；
步骤 1、 2、 3： 同 [实施例 1]步骤 1、 2、 3。
步骤 4: 1， 3- (2， 2-羟甲基） -丙二胺*二碘合铂（II)
说
书
取四氯铂酸钾 （K2PtCl4) 2.074g (5mmol) ， 加水 50ml， 室温下搅拌溶解， 取 KI6.636g (40醒 ol)用水 50ml溶解后加入反应液中， N2保护，避光， 水浴加热到 40~60°C下反应 0.5~2h。 再取 1， 3- (2， 2-羟甲基） -丙二胺 671mg (5瞧 ol)用 50ml水溶解， 后加入反应液中， 继续 保持此条件下反应 0.5~2h。 抽滤得黄色固体产物， 用水（10mlX3次）、 乙醚（10ml X 3次)洗 涤， 得产物 2.163g，收率 79.96%。 元素分析： C10.37% (理论 10.29%)； H2.49% (理论 2.40%)； N5.01% (理论 4.80%)。
步骤 5: 1， 3- (2， 2- -丙二胺*二水合铂（Π)硫酸盐
取 Ag2S04624mg (2mmol) 置于 100ml三口烧瓶中，加水 30ml搅拌， 取 1， 3- (2, 2-羟甲 基） -丙二胺 *二碘合铂（11)1.162g (2mmol)投入反应液中， 并再加入 40ml水反应， N2保护, 避光， 水浴 40~60°C下反应 4~8h。 抽滤除去 Agl沉淀， 得滤液， 即为产物的水溶液。
步骤 6: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸'顺式 -1， 3- (2， 2-羟甲基） -丙二胺合铂（II) 磷酸盐
取 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸二钠盐溶液用 P04 (1M) 调节 pH至 5~7， 再将 1， 3- (2， 2-羟甲基） -丙二胺 ·二水合铂（II)硫酸盐水溶液倒入反应液中， N2保护， 水浴加热到 40~60Ό反应 4~8h，将反应液加入 2.5g柱层析硅胶 (200-300目）搅拌 15min后抽干，柱层析处 理，得产物 148mg。
实施例 21化合物易溶于水， 溶解度大于 300mg/ml， 通过游离可以很容易转成其它种类 的有机或无机盐， 可以是但不限于硫酸盐、 甲磺酸盐、 酒石酸盐、 琥珀酸盐乙酸盐、 枸橼酸 盐、 对甲苯磺酸盐、 富马酸盐等。 游离碱元素分析： C34.48% (理论 34.41%); H5.80% (理论 5.91%); N7.49% (理论 7.53%)。
说
'HNMR(D20) (ppm)： δ 3.78(s,4H), δ 3.61(t, 1Η), δ 2.76(s, 4Η), δ 2.69 (t,2H), δ 2.56(q, 4Η),δ 1.71 (m， 2Η) ,δ 1.44(m, 2Η), δ 1.22(m,2H) , δ 1.03(t， 6Η)。
书
[实施例 22] 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸 ·顺式 -1， 4- (反式 -2， 3-环丁基） -丁二胺合铂 (II)磷酸盐;
步骤 1、 2、 3： 同 [实施例 1]步骤 1、 2、 3。
步骤 4: 2， 3-二氨甲基环丁垸*二碘合铂（II)
取四氯铂酸钾 (K2PtCl4) 2.075g (5隱 ol) , 加水 50ml, 室温下搅拌溶解， 取 KI6.64g (40mmol)用水 50ml溶解后加入反应液中， N2保护，避光， 水浴加热到 40~60°C下反应 0.5~2h。 再取 1, 4- (反式 -2， 3-环丁基） -丁二胺 571mg (5mmol)用 50ml水溶解， 后加入反应液中， 继续保持此条件下反应 0.5~2h。抽滤得黄色固体产物，用水（10ml X 3次）、乙醚（1CMX3次） 洗涤，得产物 2.251g,收率 79.96%。元素分析： C12.61% (理论 12.79%)； H2.45% (理论 2.49%)； N5.11% (理论 4.97%)。
步骤 5: 2, 3-二氨甲基环丁烷*二水合铂（II)硫酸盐
取 Ag2S04625mg (2誦 ol)置于 100ml三口烧瓶中，加水 30ml搅拌， 取 1， 3- (2， 2-羟甲 基） -丙二胺*二碘合铂（II)1.122g (2mmol)投入反应液中， 并再加入 40ml水反应， N2保护， 避光， 水浴 40~60Ό下反应 4~8h。 抽滤除去 Agl沉淀， 得滤液， 即为产物的水溶液。
步骤 6: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸'顺式- 2， 3-二氨甲基环丁垸合铂（II)磷酸盐
说 取 2- (2-二甲胺乙烷基） -丙二酸二钠盐溶液用 H3P04 (1 )调节 PH至 5~7， 再将 1， 4- (反 式 -2， 3-环丁基） N2保护， 水浴加热到 40~60°C反应 4~8h，将反应液加入 2.5g柱层析硅胶 (200-300目）搅拌 15min后抽干,柱层析处理， 得产物 147mg。
实施例 22化合物易溶于水， 溶解度大于 300mg/ml， 通过游离可以很容易转成其它种类的 有机或无机盐， 可以是但不限于硫酸盐、 甲磺酸盐、 酒石酸盐、 琥珀酸盐乙酸盐、 枸橼酸盐、 对甲苯磺酸盐、 富马酸盐等。游离碱元素分析： 37.79%(理论37.92%)； H6.36% (理论 6.13%)； N7. 76% (理论 7.81%)。
'HN R(D20) ( pm) :δ 3.61 (t, 1H) , δ 2.76 (q, 4H) , δ 2.71 (t, 2H) , δ 2.23 (d, 4H) , δ 1.96(m, 2H), δ 1.71 (m, 2H) , δ 1.45(m, 4H) , δ 1.25(m, 2Η),δ 1.13 (m, 2Η),δ 1.04(t,6H) [实施例 23] 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸*顺式 -1， 4-环己基二胺合铂（II)磷酸盐； 步骤 1、 2、 3： 同 [实施例 1]步骤 1、 2、 3。
步骤 4: 1， 4-环己基二胺 ·二碘
取四氯铂酸钾 (K2PtCl4) 2.071g (5隱 ol) , 加水 50ml, 室温下搅拌溶解， 取 KI6.64g (40mmol)用水 50ml溶解后加入反应液中， N2保护，避光， 水浴加热到 40~60'C下反应 0.5~2h。 再取 1， 4-环己二胺 572mg (5mraol)用 50ml水溶解， 后加入反应液中， 继续保持此条件下反 应 0.5~2h。抽滤得黄色固体产物，用水（10ml X 3次）、乙醚（1( X 3次)洗涤，得产物 2.163g, 收率 76.84%。元素分析： C12.74% (理论 12.79%)； H2.45% (理论 2.49%)； N5.17% (理论 4.97%)。
步骤 5: 1， 4-环己二胺*二水合铂（Π)硫酸盐 说 明 书
取 Ag2S04623mg (2mmol)置于 100ml三口烧瓶中，加水 30ml搅拌， 取 1, 4-环己二胺 *二 碘合铂（11)1.125g(2匪 ol)投入反应液中，并再加入 40tnl水反应， N2保护，避光， 水浴 40~60°C 下反应 4~8h。 抽滤除去 Agl沉淀， 得滤液， 即为产物的水溶液。
步骤 6: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸'顺式- 1， 4-环己基二胺合铂（II)磷酸盐
取 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸二钠盐溶液用 H3P04 (1M) 调节 pH至 5~7， 再将 1， 4- 环己二胺，二水合铂（II)硫酸盐水溶液倒入反应液中， N2保护， 水浴加热到 40~60°C反应 4~8h， 将反应液加入 2.5g柱层析硅胶 (200- 300目）搅拌 15min后抽干，柱层析处理,得产物 151mg。
实施例 23化合物易溶于水， 溶解度大于 300mg/ml， 通过游离可以很容易转成其它种类 的有机或无机盐， 可以是但不限于硫酸盐、 甲磺酸盐、 酒石酸盐、 琥珀酸盐乙酸盐、 枸橼酸 盐、 对甲苯磺酸盐、 富马酸盐等。 游离碱元素分析： C37.81% (理论 37.92%); H5.97% (理论 6.13%)； N8.02% (理论 7.81%)。
'HNMR(D20) (ppm) :δ 3.61(t, 1H), δ 2.79 (q, 4H), δ 2.69 (t,2H), 2.05 (m, 2H), δ 1.81 (m,2H),61.78-1.51 (m,8H), δ 1.41(m,2H), δ 1.23 (m, 2H) , δ 1.08 (t， 6H)。
[实施例 24] 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸'顺式- 1， 3- (2, 2- (4-氧杂环己基） ） -丙二 胺合铂 (II)磷酸盐；
步骤 1、 2、 3： 同 [实施例 1]步骤 1、 2、 3。
步骤 4: 1， 3- (2， 2- (4- ） ） -丙二胺*二碘合铂（II) 取四氯铂酸钾 （K2PtCl4) 2.071g (5mraol) ， 加水 50ml， 室温下搅拌溶解， 取 KI6.64g (40mmol)用水 50ml溶解后加入反应液中， N2保护，避光， 水浴加热到 40~60°C下反应 0.5~2h。 再取 1 3- (2, 2- (4-氧杂环己基） ） -丙二胺 722mg (5mmol)用 50ml水溶解， 后加入反应 液中， 继续保持此条件下反应 0.5~2h。抽滤得黄色固体产物， 用水（10ml X 3次）、 乙醚（10ml X3次）洗涤， 得产物 2.547g,收率 85.91%。 元素分析： C14.35% (理论 14.17%) H2.75% (理论 2.70%) N4.72% (理论 4.72%)
步骤 5: 1 3- (2 2- (4- 己基） ） -丙二胺 ·二水合铂（Π)硫酸盐
说
取 Ag2S04623mg (2 1)置于 100ml三口烧瓶中，加水 30ml搅拌， 取 1 3- (2, 2- (4- 氧杂环己基） ） -丙二胺*二碘合铂（11)1.185g (2mmol)投入反应液中， 并再加入 40ml水反
书
应， N2保护，避光，水浴 40~60°C下反应 4~8h。 抽滤除去 Agl沉淀， 得滤液， 即为产物的水溶 液。
步骤 6: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸'顺式 -1 3- (2 2- (4-氧杂环己基） ） -丙二胺合 铂 (II) 磷酸盐
取 2- (2-二乙氨基乙基） -丙二酸二钠盐溶液用 H3P04 (1M) 调节 pH至 5~7， 再将 1, 3- (2 2- (4-氧杂环己基） ） -丙二胺，二水合铂（II)硫酸盐水溶液倒入反应液中， N2保护，水 浴加热到 40~60'C反应 4~8h，将反应液加入 2.5g柱层析硅胶（200-300目）搅拌 15min后抽干， 柱层析处理,得产物 167g
实施例 24化合物易溶于水， 溶解度大于 300mg/ml， 通过游离可以很容易转成其它种类 的有机或无机盐， 可以是但不限于硫酸盐、 甲磺酸盐、 酒石酸盐、 琥珀酸盐乙酸盐、 枸橼酸 盐、 对甲苯磺酸盐、 富马酸盐等。 游离碱元素分析： C38.22% (理论 38.03%); H6.35% (理论 6.16%)； N7. 42% (理论 7.39%)
¾NMR(D20) (ppm) δ 3.71 (t, 4H) , δ 3.61 (t, 1Η) , δ 2.77 (q, 4Η) , δ 2.69 (t, 2Η) , δ
2.11 (s, 4Η),δ 1.88 (m, 2Η),δ 1.51(ΐ,4Η), δ 1.40 (m, 2Η), δ 1.21(m,2H),51.03 (t 6Η)
[实施例 25] 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸*顺式二环戊胺合铂（II)乙酸盐； 步骤 1、 2、 3： 同 [实施例 1]步骤 1、 2、 3。
步骤 4: 二环戊胺*二碘合铂（II) 取四氯铂酸钾 (K2PtCl4) 2. 075g ( 5mmol ) ， 加水 50ml , 室温下搅拌溶解， 取 KI6. 640g (40mmol )用水 50ml溶解后加入反应液中， N2保护，避光， 水浴加热到 40~60°C下反应 0. 5~2h。 再取环戊胺溶液（含氨 5mmol ) 50ml加入反应液中， 继续保持此条件下反应 0. 5~2h。 抽滤得
说
淡黄色固体产物， 用水（10ml X 3次）、 乙醚（10ml X 3次)洗涤， 得产物 2. 903g，收率 93. 8%。 元素分析： C19. 24% (理论 19. 39%) ; H3. 37% (理论 3. 55%) ; N6. 58% (理论 6. 79%)。
书
步骤 5: 二环戊胺，二水合铂
取 Ag2S04 625mg (2mmol )置于 100ml三口烧瓶中，加水 30ml搅拌， 取二环戊胺 ·二碘合 铂（II) 1. 238g (2mmol ) 投入反应液中， 并再加入 40ml水反应， N2保护，避光， 水浴 40~60°C 下反应 4~8h。 抽滤除去 Agl沉淀， 得滤液， 即为产物的水溶液。
步骤 6: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸*顺式二环戊胺合铂（II)乙酸盐；
取 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸二钠盐溶液用 HAC ( 1M)调节 pH至 5~7, 再将顺式-二 氨 ·二水合铂（II)硫酸盐水溶液倒入反应液中， N2保护， 水浴加热到 40~75Ό反应 4-6h， 将 反应液抽滤后浓缩到一定体积，静止，得结晶型产物 165mg。
实施例 25化合物易溶于水， 溶解度大于 300mg/ml， 通过游离可以很容易转成其它种类 的有机或无机盐， 可以是但不限于硫酸盐、 甲磺酸盐、 酒石酸盐、 琥珀酸盐、 乙酸盐、 枸橼 酸盐、 对甲苯磺酸盐、 富马酸盐等。 游离碱元素分析： C42. 42% (理论 42. 42%) ; H6. 67% (理 论 6. 90%)； N7. 08% (理论 7. 07%)。 说 明 书
'HNMR(D20) (ppm)： δ 3.52 (m, 1H) , δ 2.79 (q, 4H) , δ 2.67 (m, 2H) , δ 2.57(t,2H), δ 2.22 (m, 8Η),δ 1.80 (m, 2Η),δ 1.45 (m, 2H), δ 1.36(m, 8H), δ 1.24 (m, 2H) ，δ 1.05 (t， 6H)。
[实施例 26] 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸 ·顺式 ·氨 ·环戊胺合铂（II)乙酸盐；
步骤 1、 2、 3： 同 [实施例 1]步骤 1、 2、 3。
步骤 4: 氨 ·环戊胺，二碘合钼（Π
取四氯铂酸钾 (K2PtCl4) 2.076g (5誦 ol) ， 加水 50ml, 室温下搅拌溶解， 取 KI6.65g (40mmol)用水 50ml溶解后加入反应液中， N2保护，避光， 水浴加热到 40~60°C下反应 0.5~2h。 再取环戊胺溶液（含氨 2.5ramol) 25ml加入反应液中， 继续保持此条件下反应 0.5~2h， 再取 氨水（含氨 2.5mmol) 25ml加入反应液中， 继续保持此条件下反应 0.5~2h。 抽滤得淡黄色固 体产物，用水（10ml X 3次）、乙醚（10ml X 3次)洗涤，得产物氨 ·环戊胺，二碘合铂（11)2.43g， 收率 88.2%„元素分析： C10.76% (理论 10.89%)； H2.31% (理论 2.54%)； N5.18% (理论 5.08%)。
步骤 5: 氨，环戊胺，二水合铂（ 取 Ag2S04625mg (2mmol)置于 100ml三口烧瓶中，加水 30ml搅拌， 取氨 ·环戊胺 ·二碘 合铂（11)1. lg (2mmol) 投入反应液中， 并再加入 40ml水反应， N2保护，避光， 水浴 40~60°C 下反应 4~8h。 抽滤除去 Agl沉淀， 得滤液， 即为产物的水溶液。
步骤 6: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸 ·顺式 ·氨 ·环戊胺合铂（II)乙酸盐；
取 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸二钠盐溶液用 HACUM)调节 pH至 5~7，再将顺式-氨 *环 戊胺 ·二水合铂（Π)硫酸盐水溶液倒入反应液中， N2保护， 水浴加热到 40~75Ό反应 4-6h， 将反应液抽滤后浓缩到一定体积，静止，得结晶型产物 156mg。
实施例 26化合物易溶于水， 溶解度大于 300mg/ml， 通过游离可以很容易转成其它种类 的有机或无机盐， 可以是但不限于硫酸盐、 甲磺酸盐、 酒石酸盐、 琥珀酸盐、 乙酸盐、 枸橼 酸盐、 对甲苯磺酸盐、 富马酸盐等。 游离碱元素分析： C36.43% (理论 36.50%); H6.28% (理 论 6.27%)； N7.87% (理论 7.99%)。
'HNMR(D20) (ppm)： δ 3.62(m, 1H), δ 2.80(q，4H), δ 2.67 (m, 1H) , δ 2.58(t, 2H), δ 2.21(m, 4Η),δ 1.80(m, 2Η),δ 1.45 (m,2H), δ 1.36 (m, 4H), δ 1.24 (m, 2H) ,δ 1.05 (t, 6H)„ [实施例 27] 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸 ·顺式 (2-氨甲基 -环戊胺)合铂（II)乙酸盐； 步骤 1、 2、 3： 同 [实施例 1]步骤 1、 2、 3。
步骤 4: 2-氨甲基 -环戊胺，二碘 Π) 说 取四氯铂酸钾 (K2PtCl4) 2.075g (5mmol) , 加水 50ml, 室温下搅袢溶解， 取 KI6.65g
书
(40mmol)用水 50ml溶解后加入反应液中， N2保护，避光， 水浴加热到 40~60°C下反应 0.5~2h。 再取 2-氨甲基 -环戊胺溶液（含氨 5mmOl)50ml加入反应液中，继续保持此条件下反应 0.5~2h。 抽滤得淡黄色固体产物， 用水（10mlX3 次）、 乙醚（10mlX3 次）洗涤， 得产物 2.58g,收率 92.31%。 元素分析： C12.71% (理论 12.88%); HI.72% (理论 1.79%)； N5.11% (理论 5.01%)。
步骤 5: 2-氨甲基-环戊胺， 取 Ag2S04625mg(2國 ol)置于 100ml三口烧瓶中，加水 30ml搅拌，取 2-氨甲基-环戊胺 '二 碘合铂（II) 1.12g (2mmol )投入反应液中，并再加入 40ml水反应， N2保护，避光，水浴 40~60°C 下反应 4~8h。 抽滤除去 Agl沉淀， 得滤液， 即为产物的水溶液。
步骤 6: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸*顺式 （2-氨甲基-环戊胺） 合铂（Π)乙酸盐；
取 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸二钠盐溶液用 HAC (1M) 调节 pH至 5~7, 再将顺式 -2- 氨甲基 -环戊胺 ·二水合铂（Π)硫酸盐水溶液倒入反应液中， N2保护， 水浴加热到 40~75'C反 应 4- 6h， 将反应液抽滤后浓缩到一定体积，静止，得结晶型产物 147mg。
实施例 27化合物易溶于水， 溶解度大于 300mg/ml， 通过游离可以很容易转成其它种类 的有机或无机盐， 可以是但不限于硫酸盐、 甲磺酸盐、 酒石酸盐、 琥珀酸盐、 乙酸盐、 枸橼 酸盐、 对甲苯磺酸盐、 富马酸盐等。 游离碱元素分析： C37.81% (理论 37.92%); H6.25% (理 论 6.13%); N7.85% (理论 7.81%)。
¾NMR(D20) (ppm)： δ 3.61 (m, 1H), δ 2.81(q,4H)， δ 2.69(m， lH)， δ 2.60(d,2H), δ 2.53(t,2H), δ 2.31(m, 1H), δ 2.18 (m, 2Η),δ 1.79(m, 2H) , δ 1.45(m,2H), δ 1.35(m, 4H), δ 1.22 (m, 2H) , δ 1.03 (t, 6H)。
[实施例 28] 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸 ·顺式 ·氨 ·哌啶合铂（II)乙酸盐；
步骤 1、 2、 3： 同 [实施例 1]步骤 1、 2、 3。
步骤 4: 氨，哌啶 ·二碘合铂（II)
说
、'"'... ^ 书
取四氯铂酸钾 (K2PtCl4) 2.075g (5mmol) ， 加水 50ml, 室温下搅拌溶解， 取 I6.65g (40腿 ol)用水 50ml溶解后加入反应液中， N2保护，避光， 水浴加热到 40~60°C下反应 0.5~2h。 再取哌啶溶液（含氨 2.5mmol) 25ml加入反应液中， 继续保持此条件下反应 0.5~2h, 再取氨 水（含氨 2.5mmol) 25ml加入反应液中， 继续保持此条件下反应 0.5~2h。 抽滤得淡黄色固体 产物， 用水（10mlX3 次）、 乙醚（10mlX3 次〉洗涤， 得产物氨 ·哌啶 ·二碘合铂（Π) 2.40g， 收率 87.1%。元素分析： C10.71% (理论 10.89%)； H2.42% (理论 2.54%)； N5.23% (理论 5.08%)。
步骤 5: 氨基 ·哌啶 ·二水合 取 Ag2S04625mg (2隱 ol) 置于 100ml三口烧瓶中，加水 30ml搅拌， 取氨 ·哌啶 ·二碘合 铂（II)1.09g (2mmol) 投入反应液中， 并再加入 40ml水反应， N2保护，避光， 水浴 40~60°C 下反应 4~8h。 抽滤除去 Agl沉淀， 得滤液， 即为产物的水溶液。
步骤 6: 2— (4-二乙氨基丁基） -丙二酸 ·顺式 ·氨基 ·哌啶合铂（Π)乙酸盐；
取 2-(4-二乙氨基丁基） -丙二酸二钠盐溶液用 HAC(IM)调节 pH至 5~7，再将顺式-氨，环 戊胺 ·二水合铂（Π)硫酸盐水溶液倒入反应液中， N2保护， 水浴加热到 40~75°C反应 4-6h， 将反应液抽滤后浓缩到一定体积,静止,得结晶型产物 160mg。 说 明 书
实施例 28化合物易溶于水， 溶解度大于 300mg/ml， 通过游离可以很容易转成其它种类 的有机或无机盐， 可以是但不限于硫酸盐、 甲磺酸盐、 酒石酸盐、 琥珀酸盐、 乙酸盐、 枸橼 酸盐、 对甲苯磺酸盐、 富马酸盐等。 游离碱元素分析： C36.37% (理论 36.50%); H6.36% (理 论 6.27%)； N7.95% (理论 7.99%)。
'HNMR (D20) (ppm)： δ 3.61(m, 1Η)， δ 2.79 (q, 4Η) , δ 2.67(t,4H), δ 2.58(t, 2Η) , δ 2.19 (m, 4Η),δ 1.81(m, 2Η),δ 1.40(m, 2Η), δ 1.29 (πι, 2Η) ，δ 1.21 (m, 2Η) ，δ 1.03 (t, 6Η)。
[实施例 29] 2- (4-三甲氨基丁烷基） -丙二酸，顺式-（1， 2-反式 -环己二胺）合铂（II)对甲 苯磺酸盐；
步骤 1: 同 [实施例 1]步骤 1。
步骤 2: 2- (4-三甲氨基丁基） -丙二酸二乙酯
取 4-溴丁基-丙二酸二乙酯 117.9g(0.½ol) 置于三口烧瓶中，加入 55.5g(0.4mol)无水 2C03, 和乙腈 500ml搅拌。 另取三甲胺 59g(1.0mol)加入反应液中， 油浴加热到 45~60°C下反应 2-6h, 滤除不溶物， 将滤液抽干后加入乙酸乙酯 1000ml溶解， 用饱和 NaCl水溶液洗涤 (250ml X3次）， 有机层用无水 MgS04干燥过夜， 水泵减压抽除溶剂， 得浅黄偏红色透明状物 99.0g,加 水 50ml使溶解， 加入 Ag2050g， 离心， 上清液分别用 300ml乙酸乙酯提取三次， 合并提取液， 旋蒸除去乙酸乙酯得产物 45.6g,收率 39.18%。
步骤 3: 2- (4 -三甲氨 -丙二酸二钠盐
取 NaOH 212mg (5画 ol)加水 2.5m L溶解， 即得 2M NaOH溶液，另取 2- (4-三甲氨基丁基） -丙二酸二乙酯 582mg (2隱 ol) 置于 20mL三口烧瓶中，加入上述 NaOH溶液，室温下搅拌 45~60h， 说 明 书
即得 2- (4-三甲氨基丁基） -丙二酸二钠盐溶液。
步骤 4、 5： 同 [实施例 3]步骤 4、 5。
步骤 6: 2- (4-三甲氨基丁基） -丙二酸 ·顺式- (1， 2-反式-环己二胺）合铂（II)对甲苯 磺酸盐
取 2_ (4-三甲氨基丁基） -丙二酸二钠盐溶液用对甲苯磺酸（1M)调节 pH至 5~7， 再将反 式-环己二胺，二水合铂（II)硫酸盐水溶液倒入反应液中， N2保护， 水浴加热到 40~60Ό反应 4~8h, 将反应液加入 2.5g柱层析硅胶（200-300目）搅拌 15min后抽干，柱层析处理，得产物 150mg。
实施例 29化合物易溶于水， 溶解度大于 300nig/ml, 通过其游离碱可以很容易转成其它 种类的有机或无机盐， 可以是但不限于硫酸盐、 甲磺酸盐、 酒石酸盐、 琥珀酸盐、 乙酸盐、 枸橼酸盐、 对甲苯磺酸盐、 富马酸盐等。 游离碱氢氧化物元素分析： 035.70%(理论35.42%); H6.21% (理论 6.09%)； N7.79% (理论 7.75%)。
lHNMR(D20) (ppm)： δ 3.62 (m, 1H) , δ 2.79 (s, 9Η), δ 2.65(m, 2Η), δ 2.45(t,2H), δ L80(m,4H),51.46(m, 4Η), δ 1.25 (m, 4H) ,δ 1.01 (m， 2H)。
[实施例 30-65]
参照以上合成步骤， 还获得了以下表 1及表 2化合物， 并按测定实验例 1和实验例 2的 方法测定了 LDso及对抗肺 A549的 IC5。值。
将以上式 I结构式图中的 -NH2-R4和 N¾-R5修改为 - 和- (见表 1) 表 1 : 合成的具有式 I结构的化合物、 其 LD5。值、 质谱和抗肺癌 A549的 IC5。值
说
书
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06CT00/C10ZM3/X3d 式 II
将以上式 II结构式图中的 说和>¾2-1 5修改为 -R n-Rb (见表 2)
表 2 合成的具有式 II结构的化合物、 其 LD5。值、 质谱和抗肺癌 A549的 ICS。值 书
以上实施例化合物 30-68碱基和磷酸构成分子数为 1: 1的磷酸盐均易溶于水， 溶解度均 大于 300mg/ml， 其水溶液 pH为 5~7之间。
[实验例 1 ] : 铂类络合物对正常小鼠的急性毒性作用
取体重 18〜22g、 4〜6周龄昆明小鼠， 雌雄各半， 实施例铂类化合物用 5%葡萄糖溶液溶 解， 静脉单次给药（对照药为卡铂和顺铂） 不同剂量， 给药后观察死亡率及毒性情况， 共观 察 14天， 根据死亡率应用 Bliss方法计算 LD5。值。 见表 3:
说 明 书
结论： 实施例 1-60化合物摩尔浓度急性毒性远小于顺铂和卡铂。
[实验例 2] : 铂类化合物对肿瘤细胞的细胞毒作用
通过应用 MTT比色法， 观察实施例铂类化合物对肿瘤细胞的毒作用。 取指数生长期的几 种肿瘤细胞制成单细胞悬液，以 4 X 107孔的密度接种于 96孔板上，用含 10%胎牛血清的 1640 培养基（完全培养基） 37'C培养 24小时让细胞贴壁， 培养终体积为 100μ1。 培养 24小时后 观察细胞形态， 对于铂类化合物用量， 由于各种细胞的 IC5„不同， 通过预试验确定以下浓度： 给予顺铂 200、 60、 20、 6、 2、 0. 6μ8/πι1 , 卡铂 200、 60、 20、 6、 2、 0. 6 g/ml , 实施例铂类 化合物按照其对每种细胞的敏感性不同给予适当调整， 结果见下表 4-9 :
表 4. 不同受试铂类药物化合物对不同细胞的细胞毒 IC50
不同细胞株对化疗药物的 IC5。 (n =6)
IC5„ (raM)
细胞株 卡铂 顺铂 化合物 1 化合物 2 化合物 3 化合物 4 乳腺癌 MCF-7 0. 103 0. 012 0. 006 0. 010 0. 007 0. 005 乳腺癌 MCF-7
0. 015 0. 009 0. 015 0. 021 0. 016 耐顺铂株 0. 255
肺癌 A549 0. 232 0. 016 0. 009 0. 032 0. 008 0. 021 肺癌 H292 0. 055 0. 0053 0. 003 0. 011 0. 006 0. 008 说 明 书
表 5. 不同受试铂类药物化合物对不同细胞的细胞毒 IC50
不同细胞株对化疗药物的 IC5。 (n =6)
细胞株 卡拍 顺铂 化合物 5 化合物 6 化合物 7 化合物 8 化合物 9 肺上皮细胞
0.037 0.0033 0.002 0.003 0.004 0.005 0.002 BEAS-2B
肺癌 Lewis
0.038 0.045 0.018 0.041 0.021 0.025 0.050 结肠癌
0.087 0.015 0.009 0.002 0.010 0.016 0.014 SW480
肺癌 H292
0.055 0.0053 0.006 0.007 0. 004 0.004 0.008 表 6. 不同受试铂类药物化合物对不同细胞的细胞毒 IC50
不同细胞株对化疗药物的 IC5n (n =6)
细胞株 卡铂 顺铂 化合物 10 化合物 11 化合物 12 化合物 13 化合物 14 肺上皮细胞
.037 0.0033 0.003 0.002 0.008 0.003 0.005
BEAS-2B 0
肺癌 Lewis 0.038 0.045 0.051 0.049 0.018 0.059 0.036 结肠癌 SW480 0.087 0.015 0.013 0.021 0.018 0.015 0.017 肺癌 H292 0.055 0.0053 0.003 0.005 0. 006 0.009 0.012 表 7. 不同受试铂类药物化合物对不同细胞的细胞毒 IC50
不同细胞株对化疗药物的 I (n =6)
IC5„ (mM)
细胞株 卡铂 顺铂 化合物 15 化合物 16 化合物 17 化合物 18 化合物 19 睾丸细胞 ST
0.195 0.00899 0.011 0.010 0.016 0.022 0.013 胃癌 MGC803
0.625 0.0025 0.003 0.004 0.005 0.002 0.005 结肠癌 SW480
0.087 0.015 0.018 0.013 0.007 0.014 0.023 肺癌 H292
0.055 0.0053 0.010 0.005 0. 004 0.008 0.006 表 8. 不同受试铂类药物化合物对不同细胞的细胞毒 IC50
不同细胞株对化疗药物的 IC5。 (n =6)
IC50 (mM)
细胞株 卡铂 顺铂 化合物 20 化合物 21 化合物 22 化合物 23 化合物 24 睾丸细胞 ST
0.195 0.00899 0.011 0.013 0.014 0.008 0.006 胃癌 MGC803
0.625 0.0025 0.004 0.005 0.007 0.005 0.003 食管癌 ECA109
0.052 0.073 0.017 0.015 0.102 0.066 0.052 肺癌 H292
0.055 0.0053 0.005 0.012 0. 005 0.014 0.003 说 明 书
表 9. 不同受试铂类药物化合物对不同细胞的细胞毒 IC50
睾丸细胞 ST
0. 195 0. 00899 0. 007 0. 011 0. 013 0. 061 0. 008 胃癌 MGC803
0. 625 0. 0025 0. 003 0. 001 0. 005 0. 006 0. 002 食管癌 ECA109
0. 052 0. 073 0. 029 0. 091 0. 054 0. 046 0. 025 肺癌 H292
0. 055 0. 0053 0. 006 0. 004 0. 004 0. 011 0. 007 从表 1-2、 4- 9可见， 实施例 1-29化合物具有与顺铂相当或更强的体外细胞毒作用， 作 用远强于卡铂。
[制剂例 1] : 注射液的制备
处方 1
实施例 2化合物磷酸盐 10g
葡萄糖 50g
注射用水加至 1000ml
制成 1000支
工艺： 将实施例 2化合物对甲苯磺酸盐 10g和葡萄糖 50g， 加入 2000ml玻璃器皿中， 在 常温下加入注射用水 1000ml使溶解， 用 0. 22to微孔滤膜过滤后， 分装入 1ml安瓿中， 即得, 规格为 10mg/ml。
处方 2
实施例 6化合物甲磺酸盐 10g
葡萄糖 50g
注射用水加至 1000ml
制成 1000支
工艺： 将实施例 6化合物甲磺酸盐 10g和葡萄糖 50g， 加入 ΙΟΟΟπύ玻璃器皿中， 在常温 下加入注射用水 1000ml使溶解， 用 0. 22Mm微孔滤膜过滤后， 分装入 2ml西林瓶中， 即得， 规格为 10mg/瓶。
[制剂例 2] : 注射用冻干粉针的制备
处方 1
实施例 9化合物对甲苯磺酸盐 10g 甘露醇 50g
注射用水加至 1000ml
制成 1000支
工艺： 将实施例 9化合物 10g和甘露醇 50g， 加入 1000ml玻璃器皿中， 在常温下加入注 射用水 lOOOnd使溶解， 用 0. 22 微孔滤膜过滤后， 分装入 2ml西林瓶中， 每瓶灌装 lml溶 液， 冷冻千燥， 即得， 规格为 10mg/瓶。
处方 2
实施例 11化合物磷酸盐 20g
说
甘露醇 50g
注射用水加至 1000ml
制成 1000支 书
工艺： 将实施例 11化合物磷酸盐 20g和甘露醇 50g， 加入 1000ml玻璃器皿中， 在常温 下加入注射用水 1000ml使溶解， 用 0. 22WTI微孔滤膜过滤后， 分装入 2ml西林瓶中， 每瓶灌 装 lml溶液， 冷冻干燥， 即得， 规格为 20mg/瓶。
处方 3
实施例 13化合物乙酸盐 50g
注射用水加至 1000ml
制成 1000支
工艺： 将实施例 20化合物乙酸盐 50g， 加入 1000ml玻璃器皿中， 在常温下加入注射用 水 1000ml使溶解， 用 0. 22Mm微孔滤膜过滤后， 分装入 2ml西林瓶中， 每瓶灌装 lml溶液， 冷冻干燥， 即得， 规格为 50mg/瓶。

Claims (1)

  1. 权 利 要 求 书
    1、 式 A所示铂化合物、 其药学可接受的盐、 洛剂化物、 立体异构体或前体，
    (A)
    其中:
    R。可以存在或者是不存在， R。存在时选自垸基、 环烷基、 烷氧基烷基、 垸氨基垸基、 杂 环、 链烯基、 链炔基， 以上基团可以是未取代的， 也可以任选地被卤素、 羟基、 垸氧基、 垸 基、 垸氧基垸基、 环烷基、 杂环、 芳基取代， 条件是 R。中如含有不饱和键， 该不饱和键的原 子不能与氮原子直接相连， 此时所得式 A为季铵碱基， R。不存在时所得式 A为叔胺碱基；
    ^和 R2可以相同或不同， 选自氢、 烷基、 环烷基、 垸氧基烷基、 垸氨基烷基、 杂环、 链 烯基、 链炔基， 以上基团可以是未取代的， 也可以任选地被卤素、 羟基、 垸氧基、 垸基、 烷 氧基烷基、 环垸基、 杂环、 芳基取代， 条件是 R,或 中如含有不饱和键， 该不饱和键的原子 不能与氮原子直接相连；
    和 及其所连接的氮原子还可以一起形成闭合的饱和或不饱和杂环，例如可以是三元、 四元、 五元、 六元、 七元或八元环， 以上环还可以任选地与其它的环稠合， 并且可以任选地 被卤素、 羟基、 烷氧基、 烷基、 烷氧基垸基、 环垸基、 杂环、 芳基取代， 条件是与所述氮原 子相连的必为饱和的碳原子；
    ！^为 的链垸基或 C4的环烷基， 并且可以任选地被 1个或多个垸氧基、 羟基、 垸基、 卤素、 卤代烷基、 垸氧基垸基、 杂环取代；
    R4和 R5可以相同或不同， 可以是但不限于： 氢、 羟基、 烷基、 环烷基、 烷氧基、 垸氧基 垸基、 杂环、 链烯基、 链炔基； 以上垸基、 链烯基、 链炔基、 环垸基、 垸氧基烷基、 垸氨基 烷基和杂环可以是未取代的， 也可以任选地被取代， 优选被卤素、 羟基、 垸氧基、 直链或支 链烷基， 烷氧基垸基、 环垸基、 杂环取代；
    和 R5及其所连接的原子还可以一起形成闭合的环， 例如可以是四元、 五元、 六元、 七 元或八元环， 以上环还可以任选地与其它的环稠合， 并且可以任选地被取代。
    2、 根据权利要求 1的铂化合物， 其中 为(：4的链烷基， 可以任选地被 1个或多个垸氧基、 权 利 要 求 书 羟基、 烷基取代， 并且所述垸氧基选自甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基， 所述烷基选自 甲基、 乙基、 异丙基。
    3、 根据权利要求 1的铂化合物， 其中 ^为 C4的环垸基， 可以任选地被 1个或多个垸氧 基、 羟基、 垸基取代， 并且所述垸氧基选自甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基， 所述垸基 选自甲基、 乙基、 异丙基。
    4、 根据权利要求 1-3的任一铂化合物， 其中的 R^B R2独立选自氢、 甲基、 乙基或丙基; 或者是！^和！^及其所连接的原子还可以一起形成闭合的环， 所述的环为吡咯环或吡啶环， 并 且以上环可以任选地被取代。
    5、 根据以上任一项权利要求的铂化合物， 其中为 1¾和1^为氢。
    6、 根据权利要求 1-4的任一铂化合物， 其结构如式 C所示：
    (C)
    其中，
    Η2
    Η2Ν
    并且以上结构还可以任选地被取代；
    可以是但不限于 （CH2)„， 其中 n=l-6, 优选是 3-5， 最优选是 4， 其中的一些 -CH2 -可 以被 -0-取代， （C )„的一个或多个氢可以被氟、 烷基、 羟基或垸氧基、 杂环等所取代，优选 的化合物是 （土） 反式 1， 2-己、 戊、 丁和丙二胺合铂（II) ;
    R7可以是但不限于 （CH2)„， 其中 n=0-3， 优选 n = 0-2,其中的一些 -CH2-可以被 -(h取代， (CH2)。的一个或多个氢可以被卤素、 烷基、 羟基、 羟垸基或垸氧基、 杂环等所取代；
    和 可以是但不限于： 氢、 卤素、 羟基、 羟垸基、 垸烃基、 垸氧基、 杂环等， 和 可以相同或不同， 优选羟甲基 （式 F); 权 利 要 求 书
    R,。和 可以是但不限于： 氢、 卤素、 羟烷基、 烷烃基、 烷氧基、 杂环等， 。和 Ru可以 相同或不同， 优选羟甲基；
    R12可以是但不限于 (CH2)„， 其中 n=2- 4， 其中的一些- CH2-可以被 - 0~取代， (CH2)„的一 个或多个氢可以被卤素、 烷基、 羟基、 垸氧基、 杂环等所取代；
    R13可以是 -C -或- 0-, 优选- (¾-;
    R 可以是氢、 卤素、 烷基、 垸氧基、 杂环、 羟垸基或羟基，优选 R14为氢；
    R15可以是但不限于 （C )„， 其中 n=l-3、 - CH2- 0-或 -0-， (CH2)„的一个或多个氢可以被 烷基、 烷氧基、 杂环、 羟基、 或羟烷基等所取代， 优选 -CH2-0-CH2-。
    7、 根据权利要求 6的铂化合物， 具有以下结构：
    (D1)
    (D2)
    (D3)
    权 利 要 求 书
    (F)
    (H)
    (J)
    8、 根据权利要求 1的铂化合物、 其药学可接受的盐、 溶剂化物、 异构体或前体， 其中化 合物选自：
    化合物 1: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸 ·顺式二氨合铂（II)乙酸盐；
    化合物 2: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸'顺式- （1， 2-乙二胺） 合铂（Π)对甲苯磺酸 盐；
    化合物 3: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸'顺式-（1， 2-反式-环己二胺）合铂（II)对甲 苯磺酸盐；
    化合物 4: 2- (4- ( 1-哌啶基） -丁基） -丙二酸 ·顺式二氨基合铂（II)磷酸盐； 化合物 5: 2- (4- ( 1-四氢吡咯烷基） -丁基） -丙二酸，顺式二氨合铂（Π)磷酸盐； 化合物 6: 2- ( 3-二甲氨基环丁基） -丙二酸 ·顺式二氨合铂（II)甲磺酸盐；
    化合物 7: 2- (4-二正丙氨基丁基） -丙二酸，顺式二氨合铂（II)磷酸盐； 化合物 8: 2-
    (3 -甲基 -4-二乙氨基丁基） -丙二酸 ·顺式二氨合铂（Π)乙酸盐；
    化合物 9: 2- (4- ( 1-哌啶基） -丁基） -丙二酸 ·顺式-（1， 2-反式-环己二胺）合铂（II) 对甲苯磺酸盐；
    化合物 10: 2- (4- (2-甲基 -1-四氢吡咯垸基） -丁基） -丙二酸 ·顺式二氨合铂（II)磷酸 盐；
    化合物 11 : 2- (4-氨基丁基） -丙二酸 ·顺式- ( 1， 2反式 -环己二胺）合铂（II)磷酸盐； 化合物 12: 2- (4-乙氨基丁基） -丙二酸，顺式-（1， 2-反式-环己二胺）合铂（II)磷酸
    ±卜.，
    化合物 13: 2- (4- N-甲基异丙胺丁基） -丙二酸 ·顺式- ( 1， 2-反式 -环己二胺）合铂（II) 乙酸盐；
    化合物 14: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸 ·顺式- ( 1， 2-反式-环戊二胺）合铂（Π)磷 酸盐；
    化合物 15: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸 ·顺式- ( 1， 2-反式 -环丁二胺） 合铂（Π)琥 权 利 要 求 书 珀酸盐；
    化合物 16: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸，顺式- （1， 2-反式 -环丙二胺）合铂（II)磷 酸盐；
    化合物 17: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸 ·顺式- ( 1， 2-乙二胺） 合铂（II)对甲苯磺 酸盐；
    化合物 18: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸*顺式- （1， 3-丙二胺） 合铂（II) 磷酸盐； 化合物 19: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸*顺式- （1， 4-丁二胺） 合铂（II) 磷酸盐； 化合物 20: 2- (2-二乙氨基丁基） -丙二酸'顺式 -1， 2- ( 1， 2-二羟甲基） -乙二胺合铂 (II) 磷酸盐；
    化合物 21 : 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸*顺式- 1 , 3- (2, 2-羟甲基） -丙二胺合铂（II) 磷酸盐；
    化合物 22: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸，顺式- 1， 4- (反式 -2， 3-环丁基） -丁二胺 合铂（Π)磷酸盐；
    化合物 23: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸*顺式- ( 1， 4-环己基二胺） 合铂（11〉磷酸 ；
    化合物 24: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸'顺式- 1， 3- (2， 2- (4-氧杂环己基） ） - 丙二胺合铂（Π)磷酸盐；
    化合物 25: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸 ·顺式二环戊胺合铂（II)乙酸盐； 化合物 26: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸■顺式 ·氨 ·环戊胺合铂（II)乙酸盐； 化合物 27: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸，顺式 (2-氨甲基 -环戊胺)合铂（II)乙酸盐； 化合物 28: 2- (4-二乙氨基丁基） -丙二酸 ·顺式 ·氨 ·哌啶合铂（II)乙酸盐； 化合物 29: 2- (4-三甲氨基丁垸基） -丙二酸，顺式- （1 , 2-反式 -环己二胺）合铂（II) 对甲苯磺酸盐。
    9、 根据以上任一项权利要求的铂化合物， 其为药学可接受盐的形式。
    10、 根据权利要求 9的铂化合物， 其中药学可接受的盐为硝酸盐、 碳酸盐、 硫酸盐、 磷 酸盐、 甲磺酸盐、 三氟甲磺酸盐、 对甲苯磺酸盐、 苯磺酸盐、 乙酸盐、 富马酸盐、 酒石酸盐、 草酸盐、 马来酸盐、 苹果酸盐、 琥珀酸盐、 乳酸盐、 枸橼酸盐、 谷氨酸盐、 天冬氨酸盐。
    11、 一种药物组合物， 含有以上权利要求中任一项的化合物和药学可接受载体。
    12、 根据权利要求 11的药物组合物， 其为注射剂的形式。
    13、根据权利要求 11的药物组合物，其还进一步含有一种或多种其他的治疗癌症的药物。
    14、 权利要求 1-3中任一铂化合物的制备方法， 包括以下步骤： 权 利 要 求 书
    ( 1 )取氯亚铂酸钾加水， 室温下搅拌溶解， 取碘化钾加水溶解后投入到上述氯亚铂酸钾 溶液中， 充氮下避光水浴条件进行反应；
    ( 2) 取 R4NH2加水溶解后滴加到 （1 ) 的反应液中， 水浴条件下进行反应；
    (3)将反应液冷却室温以下， 取 2加水溶解后滴加到 （2) 的反应液中， 水浴反应， 有大量黄色沉淀生成， 将反应液内温度冷却到室温以下抽滤， 洗涤， 得二碘二胺合铂 （II);
    (4) 取 Ag2S04加入水中搅拌， 取上述二碘二胺合铂 （II ) 投入反应液中， 再加入水， 充 氮下避光水浴条件下反应， 抽滤得二水二胺合铂 （Π) ·硫酸盐；
    (5)取丙二酸二乙酯， 和 Br-R3-Br置于烧瓶中，加入 K2C03， 四丁基溴化铵搅拌， 加热反 应， 抽滤，除去固体并洗涤，合并滤液， 洗涤有机层， 干燥， 减压蒸馏溶剂， 收集馏出物；
    (6) 取 2- Br-R3-丙二酸二乙酯置于烧瓶中，加入无水1(2(：0:1， 和乙腈搅拌。 另取 Rt-NH-Ra 或 R,-N (R。） -R2加入反应液中，加热反应， 滤除不溶物， 将滤液抽干后加入有机溶剂溶解， 水 溶液洗涤， 有机层干燥， 减压抽除溶剂， 得产物,纯化；
    ( 7 ) 取 （6) 的产物置于烧瓶中，加入 NaOH溶液,室温下搅拌；
    (8)取（7 )产物， 用酸溶液调， 再加入上述（4 ) 的产物， 加热反应， 得本发明的铂化 合物。
    15、 权利要求 6- 7中任一铂化合物的制备方法， 包括以下步骤：
    ( 1 )取氯亚铂酸钾加水， 室温下搅拌溶解， 取碘化钾加水溶解后投入到上述氯亚铂酸钾 溶液中， 充氮下避光水浴条件进行反应；
    (2) 取双齿氨!^ - X- NH2加水溶解后滴加到 （1 ) 的反应液中， 水浴反应， 有大量黄色沉 淀生成， 将反应液内温度冷却到室温以下抽滤， 洗涤， 得双齿二碘二胺合铂 （II );
    (3 ) 取 Ag2S04加入水中搅拌， 取上述二碘二胺合铂 （II ) 投入反应液中， 再加入水， 充 氮下避光水浴条件下反应， 抽滤得二水二胺合铂 （Π ) ·硫酸盐；
    (4)取丙二酸二乙酯， 和 Br- R3-Br置于烧瓶中，加入 K2C03， 四丁基溴化铵搅拌， 加热反 应， 抽滤，除去固体并洗涤，合并滤液， 洗涤有机层， 干燥， 减压蒸馏溶剂， 收集馏出物；
    (5)取 Br-R3-丙二酸二乙酯置于烧瓶中，加入无水 K2C03，和乙腈搅泮。另取 R,-NH- 或 (Ro) - 加入反应液中，加热反应， 滤除不溶物， 将滤液抽干后加入有机溶剂溶解， 水溶液洗 涤， 有机层干燥， 减压抽除溶剂， 得产物,纯化；
    (6) 取 （5) 的产物置于烧瓶中，加入 NaOH溶液，室温下搅拌；
    ( 7 )取（6)产物， 用酸溶液调， 再加入上述（3) 的产物， 加热反应， 得本发明的铂化 合物。
    16、权利要求 1-10的任一铂化合物、 其药学可接受的盐、 溶剂化物、 异构体或前体或权 利要求 10-11的药物组合物在制备治疗细朐增殖性疾病的药物中的用途。 权 利 要 求 书
    17、 根据权利要求 16的用途， 其中的细胞增殖性疾病为癌症。
    18、 根据权利要求 17的用途， 其中的癌症选自乳腺癌、 肺癌、 结肠癌、 胃癌、 食管癌、 卵巢癌、 骨肉瘤、 宫颈癌、 膀胱癌、 肝癌、 脑瘤、 前列腺癌、 黑色素瘤。
    19、 一种试剂盒， 包括权利要求 10-12中任一项的药物组合物和使用说明。
    20、 根据权利要求 19的试剂盒， 其还包括一种或多种其他治疗癌症的药物。
    21、 一种治疗细胞增殖性疾病的方法， 包括给予患者权利要求 1-20中任一项的药物。 22、 根据权利要求 21的方法， 其中的细胞增殖性疾病为癌症。
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