CZ200748A3

CZ200748A3 - Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusobjejí výroby

Info

Publication number: CZ200748A3
Application number: CZ20070048A
Authority: CZ
Inventors: Žaludek@Borek; Zatloukalová@Libuše; Žák@František; Matejková@Božena; Tkadlecková@Hana
Original assignee: Pliva-Lachema A. S.
Priority date: 2007-01-22
Filing date: 2007-01-22
Publication date: 2008-07-30
Also published as: CZ300664B6; CN101621992A

Abstract

Sterilní kapalná farmaceutická kompozice, zejménaurcená pro parenterální podání a k lécbe nádorových onemocnení citlivých na oxaliplatinu, obsahující oxaliplatinu jako úcinnou látku, farmaceuticky prijatelné vodné rozpouštedlo a stabilizující prísadu ve stabilizacne úcinném množství, jejíž podstata spocívá v tom, že jako stabilizující prísadu obsahuje alespon jednu látku zvolenou z množiny zahrnující kyseliny odvozené od neutrálních alkoholických cukru, jejich laktony a jejich soli, jakož i zpusob výroby této kompozice, jehož podstata spocíváv tom, že se oxaliplatina rozpustí ve vodném rozpouštedle, nacež se k roztoku oxaliplatiny pridá alespon jedna kyselina odvozená od neutrálního alkoholického cukru a/nebo alespon jeden lakton a/nebo alespon jedna sul uvedených kyselin a pH roztoku se prípadne upraví prídavkem hydroxidu alkalického kovu a/nebo hydroxidu kovu alkalických zemin na hodnotu 3,5 až 6,5, nacež se získaný roztok sterilizuje a rozplnuje do obalových jednotek a prípadne se inertizuje dusíkem nebo argonem.

Description

způsob její výroby (57) Anotace:

Sterilní kapalná farmaceutická kompozice, zejména určená pro parenterální podání a k léčbě nádorových onemocnění citlivých na oxaliplatinu, obsahující oxaliplatinu jako účinnou látku, farmaceuticky přijatelné vodné rozpouštědlo a stabilizující přísadu ve stabilizačně účinném množství, jejíž podstata spočívá v tom. že jako stabilizující přísadu obsahuje alespoň jednu látku zvolenou z množiny zahrnující kyseliny odvozené od neutrálních alkoholických cukrů, jejich laktony a jejich soli, jakož i způsob výroby této kompozice, jehož podstata spočívá v tom, že se oxaliplatina rozpustí ve vodném rozpouštědle, načež se k roztoku oxaliplatiny přidá alespoň jedna kyselina odvozená od neutrálního alkoholického cukru a/nebo alespoň jeden lakton a/nebo alespoň jedna sůl uvedených kyselin a pH roztoku se případně upraví přídavkem hydroxidu alkalického kovu a/nebo hydroxidu kovu alkalických zemin na hodnotu 3,5 až 6,5, načež se získaný roztok sterilizuje a rozplňuje do obalových jednotek a případně se inertizuje dusíkem nebo argonem.

?(/ * · · · · · · • · · • * · • · · · ·« ·

Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a způsob její výroby

Oblast techniky

Vynález se týká sterilní kapalné farmaceutické kompozice vhodné pro parenterální podání obsahující jako účinnou látku oxaliplatinu, farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo a látky fyzikálně i chemicky stabilizující účinnou látku, jakož i způsobu výroby této kompozice.

Dosavadní stav techniky

Oxaliplatina je antineoplastická látka ze skupiny platinových derivátů, kde je atom platiny vázán v komplexu s 1,2-cyklohexandiaminem a oxalátovým ligandem. Oxaliplatina byla poprvé připravena v opticky čisté formě Kidanim v roce 1978 izolací ze směsi isomerů. Chemicky se jedná o {íraus-(l /ř,27č)-l ,2 -cyklohexandiamin}- (oxalato)platnatý komplex.

(i)

Oxaliplatina (1) je bílá jemně krystalická látka, omezeně rozpustná ve vodě (přibližně 8 mg/ml při 37 °C), prakticky nerozpustná v etheru a ethanolu.

Oxaliplatina vykazuje široké spektrum jak in vitro cytotoxicity, tak in, vivo protinádorové aktivity na širokém spektru nádorových modelových systémů. Působí rovněž in vitro a in vivo u modelových systémů rezistentních na cisplatinu. V kombinaci s 5-FU bylo pozorováno synergistické cytotoxické působení jak in vitro tak in vivo.

V současné době je zatím nejrozšířenější celosvětově obchodovanou lékovou formou oxaliplatiny přípravek vyrobený lyofilizací roztoku oxaliplatiny a vhodné konstituční látky.

Před aplikací pacientovi je nutné provést rekonstituci lyofilizátu a naředění vzniklého roztoku infuzním médiem - 5%-ním roztokem glukózy - na výslednou koncentraci 0,2 až 0,7mg/ml. Oxalíplatina se podává formou infuze do periferní žíly nebo centrálním žilním katetrem po dobu 2 až 6 hodin obvykle v dávce 85 mg/m².

Syntéza oxaliplatiny probíhá v několika krocích. Základní syntetická cesta je popsána v práci Kidani Y. a spol., Gann sv. 71, 637 (Chem.Abstr. sv. 94, 4129d), vjaponské patentové přihlášce JP 53031648 A (Chem. Abstr. sv. 89,199862y ) a americkém patentu US 4169846. První stupeň syntézy spočívá v reakci tetrachloroplatnatanu draselného s trans-(]R,2R)izomerem 1,2-cyklohexandiaminu Přitom dojde k substituci dvou chlorových ligandů v tetrachloroplatnatém aniontu za aminoskupiny dvouvazného ligandu za vzniku komplexu [PtCh(dach)]. Přitom se uzavře termodynamicky stálý pětičlenný kruh zahrnující centrální atom platiny s příznivým sterickým uspořádáním. V dalším stupni se připraví reakcí s dusičnanem stříbrným akvakomplex [Pt(dach)(H₂O)2]²⁺ a tento se nechá reagovat s kyselinou šťavelovou nebo šťavelanem draselným. Přitom vznikne oxalíplatina , jejíž dvouvazný oxalátový ligand opět vytvoří s centrálním atomem platiny stabilní pětičlenný kruh.

Nevýhodou obecně používané literárně popsané syntetické cesty nebo i syntézy modifikované podle celé řady publikovaných vynálezů je použití velkého množství organických a anorganických činidel, které jako doprovodné nečistoty mohou kontaminovat výsledný produkt, tj. oxalíplatinu.

Jedná se zejména o ionty alkalických kovů (ionty sodné, popřípadě draselné a kovů alkalických zemin), ionty stříbrné a příslušné anionty tj. anionty chloridové, jodidové, dusičnanové, popřípadě acetátové a v neposlední řadě i zbytkové oxalátové ionty. Uvedené doprovodné nečistoty jsou pak na závadu jakosti lékové formy, která se používá pro přípravu infuze.

Je totiž všeobecně známo, že se oxalíplatina ve vodných roztocích rozkládá za vzniku monomemích a dimemích akvakomplexů s centrálním atomem platiny v oxidačním čísle II. Rovněž se mohou tvořit degradační produkty s platinou v oxidačním čísle IV. Množství těchto degradačních produktů pak má významný vliv na toxikologický profil přípravku.

S ohledem na současné použití oxaliplatiny v lékařské praxi - ve formě intravenózní infúze jak je popsáno výše, je nanejvýš nutné zajistit vysokou a dlouhodobě zaručenou jakost a tím i bezpečnost lékové formy.

Jednou z možností zajištění dlouhodobé jakosti přípravku je použití lyofilizace vhodné kompozice neboť se jedná o proces v jehož průběhu se roztok kompozice nejprve zmrazí a poté se obsah rozpouštědla - zpravidla vody - redukuje sublimací za snížené teploty a posléze resorpcí na úroveň zabraňující průběhu degradačních chemických reakcí.

Z hlediska přípravy finální aplikační formy - kapalného infúzního roztoku - má lyofililizát zřejmé nevýhody. Je nutné jej nejprve rekonstituovat a potom teprve ředit na požadovanou koncentraci. V průběhu rekonstituce je v některých případech nutné - aby byl lyofilizační koláč zcela převeden do roztoku - roztok protřepat. Tato zdlouhavá manipulace s preparátem zvyšuje riziko kontaminace personálu a prostředí, což je nežádoucí s ohledem na jeho toxicitu. Zároveň se zvyšuje i možnost mikrobiální kontaminace přípravku samotného.

Rovněž evidentní nevýhodou lyofilizované formy je technologická i ekonomická náročnost její výroby. Farmaceutická výroba lyofilizovaných forem je totiž velmi nákladná a vyžaduje speciální zařízení a znalosti personálu.

Nevýhody spojené s komplikovanou přípravou finální aplikační formy rekonstitucí a ředěním lyofilizátu a ekonomickou náročností výroby lyofilizované formy řeší kapalná forma přípravku s oxaliplatinou. Zároveň však musí být zajištěna její dostatečná stabilita a terapeutická účinnost srovnatelná s lyofilizovanou formou.

Tohoto cíle se snažila řada autorů dosáhnout různými způsoby. Jednou ze zkoušených možností bylo zařazení více či méně účinných čistících procesů v průběhu vlastní syntézy účinné látky oxaliplatiny a připravit produkt prostý kontaminujících látek, které mohou rozklad katalýzo vat. Stříbrné ionty, které v roztoku oxaliplatiny zbývají po odfiltrování chloridu stříbrného, byly dosrážovány podle EP0617043 přídavkem jodidu sodného nebo draselného.

Autoři patentu JP 5301884 použili ph čištění připraveného akvakomplexu reverzní osmózu, čímž získali finální produkt s výrazně sníženým obsahem doprovodných nečistot, jakými jsou výše zmiňované anionty a kationty.

V patentu EP 567438 se popisuje způsob použití vysokotlaké kapalné chromatografie pro přípravu oxaliplatiny s vysokou čistotou.

Účinné čištění léčivé látky zvyšuje náklady na její přípravu a tím i cenu finální lékové formy, a to v důsledku ztrát při jednotlivých klasických čistících operacích, popřípadě i technické náročnosti navrhovaných řešení využívajících moderní separační postupy.

Příprava vysoce čisté oxaliplatiny umožnila získání kapalné lékové formy tvořené roztokem, který obsahoval pouze účinnou látku a vodu, jak je popisováno v patentové přihlášce ·· ♦·«»

W09604904, která chrání farmaceuticky stabilní přípravek na bázi oxaliplatiny uzpůsobený pro okamžitou parenterální aplikaci, který tvoří roztok oxaliplatiny o koncentraci 1 až 5 mg/ml účinné látky ve vodě, který má pH v rozmezí 4,5 až 6,5, přičemž tento vodný roztok zůstává při skladování po přijatelnou dobu čirý, bezbarvý a prostý sraženiny a obsah účinné látky v něm neklesne pod 95 % původního množství.

Rozklad účinné látky může však být katalyzován i stopovým množstvím nečistot, které mohou být běžnými kontrolními metodami nepostřehnutelné a mohou být obsaženy i ve vyčištěné účinné látce.

Vodné roztoky oxaliplatiny proto nebyly vždy dostatečně stabilní, i když k jejich přípravě byla použita čištěná substance. Cílem dalšího studia se proto stalo zvýšení stálosti kapalného přípravku s oxaliplatinou přídavky různých stabilizátorů, které měly ochránit účinnou látku před negativními vlivy doprovodných nečistot iniciujících rozkladné reakce.

Předmětem WO9943355 je farmaceuticky stabilní kompozice tvořená roztokem oxaliplatiny, její použití v léčbě rakovinných nádorů a příprava spolu s metodou stabilizace roztoku oxaliplatiny. Tato metoda spočívá v přídavku účinného stabilizujícího množství pufru na bázi kyseliny šťavelové nebo její soli s alkalickým kovem k vodnému roztoku oxaliplatiny. Stabilizace je založena na Le Chatelierově principu posouvání reakční rovnováhy. Protože kyselina šťavelová vzniká rozkladem oxaliplatiny, předpokládá se, že její přídavek může v rovnovážné směsi rozklad potlačit. Kyselina šťavelová je však toxická a může poškozovat ledviny i jiné tělesné orgány. Vhodnost stabilizace roztoků oxaliplatiny kyselinou šťavelovou a/nebo jejími solemi je sporná i proto, že nebere v úvahu, že se jedná o chelátovou vazbu ligandů v komplexu. O nevhodnosti tohoto způsobu stabilizace svědčí mimo jiné i to, že předmětem jiné patentové přihlášky (WO 03004505) byla příprava oxaliplatiny dalším čištěním zbavované kyseliny šťavelové.

Jiný postup stabilizace přípravku na bázi oxaliplatiny je popsán v WO03047587. Stabilizace kapalné formulace prakticky spočívá v přídavku efektivního množství kyseliny mléčné, jejích solí nebo laktátového pufru jako stabilizační přísady do vodného roztoku oxaliplatiny. Předmětem ochrany US2003109515 je stabilní kapalná injekce obsahující kyselinu malonovou a/nebo její sůl a farmaceuticky akceptovatelné vehikulum. Vehikulum je definováno jako voda. V patentových nárocích je dále upřesňována koncentrace kyseliny malonové nebo její soli, pH roztoku, množství oxaliplatiny (do 10 mg/ml), čistota a bod tání oxaliplatiny, způsob přípravy injekčního roztoku a jeho použití.

·· · ····· .··.. . . · ·ί · · · ♦ ···· ···

C _# ·········

Ο . , »·····

........ .· ··· ·· *

WOOl15691 chrání kapalný přípravek obsahující oxaliplatinu o koncentraci nejméně 7 mg/ml v rozpouštědle obsahujícím dostatečné množství nejméně jednoho hydroxyderivátu vybraného ze skupiny zahrnující 1,2-propandiol, glycerol, maltitol, sacharosu a inositol. Předmětem patentové přihlášky však v tomto případě není stabilizace injekčních přípravků, ale spíše zvýšení rozpustnosti oxaliplatiny. „Dostatečné množství“ solubilizátorů v rozpouštědle činí nejméně 10%, přičemž nejvyšších koncentrací oxaliplatiny (14,01 resp, 14,33 mg/ml) se podařilo dosáhnout v rozpouštědle tvořeném směsí stejných objemů 1,2-propandiolu a vody. WOOl 15691 se sice nezabývá stabilitou chráněných přípravků, na tuto přihlášku však navazuje WO 2002047725 zabývající se kapalnými injekcemi oxaliplatiny o koncentraci nejméně 7 mg/ml sterilizované teplem, které obsahují stejné solubilizátory a jsou tak stálé, že snesou zahřívání na vysoké teploty.

Kromě látek vyjmenovaných v patentových nárocích WOOl 15691 byly zkoušeny i některé další polyhydroxysloučeniny, jako je laktosa, mannitol, sorbitol, polyalkylenglykoly a cyklodextriny. Ty se však podle údajů v textu přihlášky neosvědčily. Některé další zkoušené oligosacharidy sice údajně byly dobrými solubilizátory, jde však o látky s příliš vysokou cenou. WOOl 15691 také chrání různé typy balení přípravku vhodné pro parenterální podání, včetně infůzních vaků a předplněných injekčních stříkaček a rovněž i způsob přípravy kapalné lékové formy.

Patentová přihláška EP1466599 usiluje o ochranu farmaceutické kompozice, která obsahuje vodu, oxaliplatinu a fyziologicky přijatelný cukr, přičemž tento cukr je dále specifikován jako glukosa, fruktosa, galaktosa, sacharosa, maltosa, trehalosa a dextran, resp. jejich směsi. Koncentrace cukru činí nejméně 5%, koncentrace oxaliplatiny má činit 5-25 mg/ml. Kromě cukrů může kapalná kompozice obsahovat ještě látky upravující osmotický tlak („tonizující“ pomocné látky), pH nebo konzervační přísady. Roztoky přitom mohou obsahovat kyseliny, které jsou dále specifikovány jako kyselina fosforečná, sírová, methansulfonová, ethansulfonová a p-toluensulfonová ajejich směsi.

Patentová přihláška EP1466600 chrání kompozici obsahující oxaliplatinu, vodu a anorganickou nebo organickou kyselinu kromě kyseliny šťavelové, Jejíž anionty neovlivňují stabilitu roztoku“. Druh kyseliny je pak upřesněn na kyselinu fosforečnou, sírovou, methansulfonovou, ethansulfonovou a p-toluensulfonovou a jejich směsi. Dále je nároky chráněno použití jedné nebo více anorganických nebo organických kyselin (s výjimkou) kyseliny šťavelové k přípravě stabilního vodného roztoku oxaliplatiny a použití kyselin ke stabilizaci roztoků oxaliplatiny, «· ···»

Nárok 3 uvádí, že kompozice může dále obsahovat pomocné látky upravující osmotický tlak nebo pH, resp. blíže nespecifikované konzervační látky. Nárok 6 udává široké rozmezí koncentrace oxaliplatiny 0,025-25 mg/ml.

Patentová přihláška US20050090544 chrání stabilizaci kompozice obsahující oxaliplatinu určené pro parenterální podání pomocí kyseliny vinné, jejich solí a derivátů. Ekvivalentní přihláška W02005020980 se přitom snaží chránit přídavek v podstatě jakýchkoliv „stabilizujících kyselin“ s výjimkou kyseliny šťavelové, mléčné a malonové do kapalné farmaceutické formulace s oxaliplatinou určené pro parenterální podání. Ve druhém nároku W02005020980 jsou stabilizující kyseliny upřesněny na karboxylové, ve třetím na dikarboxylové, pak na kyselinu citrónovou, maleinovou, cukrovou (glukarová), jantarovou, jablečnou, vinnou a jejich směsi. Nakonec se výběr zužuje na kyselinu vinnou. Některé z kyselin vyjmenovaných v patentových nárocích však zřejmě nejsou jako stabilizátory použitelné, což dokládají příklady popsané přímo ve W02005020980.

Při zkouškách stability se ukázalo, že kompozice s přídavkem kyseliny mléčné obsahovala po 5 týdnech přechovávání při 40°C malé množství černých částic, patrně vyredukované kovové platiny a v kompozici připravené s použitím kyseliny cukrové se naopak objevilo větší množství bílých částic (viz tabulku 22 na str. 33 přihlášky W02005020980). Nedostatečný stabilizující účinek některých dalších kyselin vyjmenovaných z patentových nárocích W02005020980 vyplývá z jiných dokumentů. Použití kyseliny jantarové bylo popsáno již dříve v referenčních příkladech provedení v patentové přihlášce US20030109515, dokonce s odkazem na patent US6306902, neobjevilo se však v žádném dokumentu v patentových nárocích. Použití kyselého citrátového pufru o pH 3 tvořeného kyselinou citrónovou a její solí bylo rovněž popsáno v patentovém spisu, i když se opět neobjevilo v patentových nárocích (viz výše citovaný WO9943355, str. 16, tabulka 2 a jeho americký ekvivalent US6306902). W02005102312 chrání farmaceutickou kapalnou formulaci pro parenterální podání zahrnující více než 5 mg/ml oxaliplatiny, vodu a efektivní množství solubilizačního činidla cyklodextrinu. Vynález dále zahrnuje použití farmaceutické formulace v léčbě rakovinového onemocnění a metodu přípravy této farmaceutické formulace.

Podle patentové přihlášky WO 2006/048194 má stabilizující účinek na kapalnou lékovou formu oxaliplatiny pro parenterální podání přídavek octanu sodného, resp. acetátového pufru, který však musí být přítomný ve velmi malé koncentraci - 0,005 - 0,00005 M. Nej lepší výsledky stabilizace byly dosaženy, pokud pH směsi bylo v rozmezí 4-6.

·· ··· · • · * • · · • · · «· ···

Koncentrace oxaliplatiny ve stabilizovaném roztoku může pohybovat v rozmezí 0,1 - 10 mg/ml, s výhodou 2-5 mg/ml.

Jak je ukázáno výše ke stabilizaci a /nebo solubilizaci oxaliplatiny ve vodě byla použita řada pomocných látek, organických nebo anorganických kyselin, mono-, di- a oligosacharidů, polymerních látek, někdy s překvapivě protichůdnými chemickými vlastnostmi, s cílem primárně stabilizovat účinnou látku - oxaliplatinu bez ohledu na negativní vliv doprovodných nečistot účinné látky. Stabilizující látky byly zřejmě vybírány náhodně, bez pochopení příčin rozkladu léčivé látky. Proto často jsou výsledky popisované v citovaných patentových přihláškách rozporné. Sloučenina, která je v patentových nárocích jednoho dokumentu chráněna jako účinný stabilizátor, se podle výsledků zkoušek prováděných jinými autory neosvědčila. Rozpornost a nereprodukovatelnost výsledků lze vysvětlit různým obsahem katalyticky účinných nečistot v léčivé látce. Tyto nečistoty jsou vesměs přítomné ve stopových množstvích, která nejsou stanovitelná běžně používanými analytickými postupy, takže se při kontrole jakosti oxaliplatiny nezjistí.

Kapalné kompozice oxaliplatiny tvořené roztokem účinné látky ve vodném vehikulu jsou jen zdánlivě jednoduché. Ve skutečnosti jde o velmi složitý systém, jehož komponenty vzájemně interagují a tyto jejich interakce ovlivňují chování a vlastnosti systému. Rozklad oxaliplatiny ve vodných systémech je ovlivňován řadou fyzikálních i chemických faktorů. Tento rozklad vede ke vzniku různých produktů, které jsou buď neúčinné nebo v horším případě mají závažné nepříznivé účinky.

Významnou rozkladnou reakcí je odštěpení oxalátového ligandu a jeho nahrazení vodou za vzniku akvakomplexů. Obsahuje-li roztok některé látky schopné vytvářet platinové komplexy může být oxalátová skupina, případně molekuly vody v primárně vzniklém akvakomplexů, nahrazeny i jinými ligandy, např. ligandy karboxylátovými, jsou-li v roztoku přítomné karboxylové kyseliny a/nebo jejich soli.

Jiné rozkladné reakce jsou spojeny se změnou oxidačního stavu platiny v komplexu - buď oxidací na komplex tetravalentní platiny nebo naopak redukcí komplexu na kovovou platinu, která se pak může vylučovat ve formě černých zbarvených částic.

V roztoku oxaliplatiny v čisté vodě jsou tyto rozkladné reakce sice poměrně pomalé, jejich rychlost však není zanedbatelná a může ji významně zvyšovat přítomnost katalyticky účinných příměsí.

Odštěpování oxalátového ligandu je hydrolytickou reakcí, která může být obecně katalyzována kyselinami nebo bázemi.

Ve vodném prostředí jsou kyseliny nebo báze úplně nebo částečně ionizovány přičemž vzniká konjugovaná dvojice kyselina-báze. Do určité míry je přitom ionizována samotná voda, která vytváří konjugovaný pár tvořený hydroniovým kationtem a hydroxidovým aniontem. Na oba ionty se váží vodíkovými můstky další molekuly vody, takže vznikají hydratované hydroniové nebo hydroxylové ionty, jako je např. H?O3⁺ a H9O? nebo H7OT, které se pak účastní hydrolytických reakcí, Jsou-li v roztoku další látky, jako jsou karboxylové kyseliny, vznikají v systému ještě složitější rovnováhy, na kterých vedle hydratovaných hydroniových a hydroxylových iontů participují i páry karboxylová kyselina, R-COOH, a její konjugovaná báze, R-COO’. Katalytický účinek kyselin a bází závisí na jejich koncentraci a na jejich síle. V rovnovážných systémech závisí koncentrace kyselin a jejich konjugovaných bází, na hodnotě pH prostředí. Mírou síly kyselin je hodnota jejich disocíační konstanty pKa. Čím kyselina snáze disociuje, tím je silnější a tím je naopak slabší její konjugovaná báze.

Je tedy zřejmé, že úpravou pH přídavky kyselin resp. pufru tvořených směsí kyseliny a její soli lze ovlivnit i účinnost acidobázické katalýzy při rozkladu vodných roztoků oxaliplatiny. Teoreticky by vodné roztoky oxaliplatiny měly být nejstálejší při neutrální hodnotě pH. Odštěpování kyseliny šťavelové z molekuly oxaliplatiny je dvoustupňovým rovnovážným procesem. V prvém stupni se nejprve rozštěpí oxalátový pěticlenný kruh a vznikne monodentátní oxalátový intermediát, z něhož se ve druhém stupni odštěpí oxalátový iont za vzniku diakvakomplexu. Rychlosti obou reakcí jsou závislé na koncentraci hydroxylových iontů, otevírání oxalátového kruhu je asi 6 x rychlejší než odštěpení oxalátu (E. Jerrelmam et al., J. Pharm. Sci, 2002 9/(10): 2116 - 2121). Vzhledem k této rovnovážné reakci je optimum stability vodných roztoků oxaliplatiny posunuto do slabě kyselé oblasti pH, tj. 4-6. Pokud je však acidita roztoků oxaliplatiny ještě větší, pak se stálost platinového komplexu snižuje v důsledku kyselé katalýzy rozkladu.

Báze přítomné v roztoku mohou ve vzniklých akvakomplexech nahradit vodu. Přitom vznikají různé karboxylátové komplexy. Čím je přitom báze silnější, tím je pravděpodobnost vzniku komplexu vyšší. Kyselina šťavelová je relativně silnou dikarboxylovou kyselinou, jejíž disociační konstanty pK_a jsou podle údajů Merck Indexu 1,27 pro disociaci do prvního stupně a 4,28 pro disociaci do druhého stupně. Odpovídající monoaniont je proto slabou bází a bazicita dianiontu je srovnatelná nebo i nižší než bazicita aniontů organických kyselin používaných při přípravě běžných pufrů.

·· ···

Vznikne-li rozkladem oxaliplatiny oxalátový aniont a v roztoku je přítomen aniont jiné organické kyseliny, který je silnější bází, může být rovnováha při zpětné reakci narušena, takže místo monodentátního oxalátového komplexu vznikne odlišný karboxylátový komplex. Má-li kyselina v molekule další skupinu, která se může vázat na centrální platinový atom, může pak při vznikat nový bidentátní cyklický komplex, který je stabilnější než acyklické komplexy. Průběh konkurenčních reakcí pochopitelně závisí i na koncentraci báze, která v rovnovážném systému závisí jednak na množství přidaných komponent, jednak na pH roztoku určujícím stupeň disociace.

Vedle acidobazické katalýzy se může při rozkladu oxaliplatiny uplatnit i nežádoucí katalytický účinek přítomných kovových iontů. Tyto kovové ionty obvykle nepůsobí na léčivé látky přímo, ale katalyzují vznik volných radikálů, které pak léčivou látku napadají. Tak např. v přítomnosti železitých iontů může ve vodném prostředí docházet ke vzniku hydroxylových nebo superoxidových radikálů, které pak různé látky oxidují. Oxidací oxaliplatiny přitom vzniká komplex tetravalentní platiny, který má zcela odlišné vlastnosti. Tím se opět snižuje koncentrace účinné látky v kompozici.

Přítomnost stopových koncentrací železa ve vodných farmaceutických kompozicích se přitom nedá vyloučit, protože většina používaných zařízení i rozvodů vody pro injekce je vyrobena z oceli.

V kapalných kompozicích různých léčiv určených pro parenterální podání se kovové nečistoty obvykle maskují přídavky chelatujících látek typu EDTA. U léčiv jako je oxaliplatina, která mají samy charakter kovového komplexu, se však přitom musí brát v úvahu i možnost vytěsnění původních ligandů a nahrazení ligandem přidané chelátotvorné látky. To pak má za následek snížení obsahu účinné látky a tím i terapeutického účinku. Velmi pevné komplexy EDTA s dvouvalentní platinou jsou přitom známy a studovány od padesátých let minulého století. Pro potlačení nežádoucího katalytického účinku kovových iontů na stabilitu platinových cytostatik je proto třeba používat látky, které mohou maskovat nežádoucí ionty v roztoku, avšak nerozkládají terapeuticky účinné komplexy platiny,

Autoři předkládaného vynálezu při rozboru chování oxaliplatiny ve vodných roztocích a studiu negativních vlivů doprovodných nečistot i přidávaných látek na stabilitu kompozice dospěli k významným originálním poznatkům umožňujícím navrhnout způsob stabilizace kapalné kompozice obsahující jako účinnou látku oxaliplatinu a připravit tímto způsobem stálé sterilní lékové formy látky vhodné pro parenterální podání, a to aniž by musela být použitá substance čištěna speciálními separačními technikami,

Γϊ · ·····♦···

LU _et ······ ···· ··♦· ·· ··· ·· ·

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je sterilní kapalná farmaceutická kompozice, zejména určená pro parenterální podání a k léčbě nádorových onemocnění citlivých na oxaliplatinu, obsahující oxaliplatinu jako účinnou látku, farmaceuticky přijatelné vodné rozpouštědlo a stabilizující přísadu ve stabilizačně účinném množství, jejíž podstata spočívá v tom, že jako stabilizační přísadu obsahuje alespoň jednu látku z množiny zahrnující kyseliny odvozené od neutrálních alkoholických cukrů, jejich laktony a jejich soli

Kompozice podle vynálezu výhodně jako stabilizující přísadu obsahuje kyseliny odvozené od manitolu a/nebo sorbitolu a/nebo jejich laktony a/nebo jejich soli Kompozice výhodně jako stabilizující přísadu obsahuje kyselinu odvozenou od neutrálních alkoholických cukrů, která je ve vodném roztoku v rovnovážném stavu s jejím laktonem. Kompozice výhodně jako stabilizující přísadu obsahuje kyselinu glukonovou a/nebo kyselinu gulonovou a/nebo kyselinu manonovou a/nebo jejich laktony a/nebo jejich soli. Kompozice výhodně jako soli kyselin odvozených od neutrálních alkoholických cukrů obsahuje soli alkalických kovů a/nebo soli kovů alkalických zemin těchto kyselin, výhodněji sodné a/nebo draselné a/nebo hořečnaté. a/nebo vápenaté soli uvedených kyselin. Kompozice výhodně jako farmaceuticky přijatelné vodné rozpouštědlo obsahuje vodu, výhodněji vodu v kvalitě vody pro injekce Kompozice výhodně obsahuje alespoň jednu kyselinu odvozenou od neutrálních alkoholických cukrů a/nebo alespoň jeden lakton a/nebo alespoň jednu sůl těchto kyselinv celkovém množství 0,0005 až 0,5 mg/ml kompozice. Kompozice výhodně obsahuje oxaliplatinu v množství 3 až 6 mg/ml kompozice Kompozice má výhodně hodnotu pH 3,5 až 6,5 , výhodněji 4 až 5.

Předmětem vynálezu je i způsob výroby uvedené sterilní kapalné farmaceutické kompozice, jehož podstata spočívá v tom, že se oxaliplatina rozpustí ve vodném rozpouštědle, načež se k roztoku oxaliplatiny přidá alespoň jedna kyselina odvozená od neutrálního alkoholického cukru a/nebo alespoň jeden lakton a/nebo alespoň jedna sůl uvedených kyselin a pH roztoku se případně upraví přídavkem hydroxidu alkalického kovu a/nebo hydroxidu kovu alkalických zemin na hodnotu pH 3,5 až6,5, načež se získaný roztok sterilizuje filtrací a rozplňuje do obalových jednotek a případně se inertizuje dusíkem nebo argonem.

Při studiu stabilizace vodných roztoků oxaliplatiny bylo v rámci vynálezu zjištěno, že stabilizujícími látkami jsou překvapivě karboxylové, zejména monokarboxylové kyseliny odvozené ze struktury neutrálních alkoholických cukrů, jako je například sorbitol nebo manitol, tedy kyselina glukonová nebo gulonová nebo manonová a jejich laktony, jakož i jejich soli.

9 99

9 99 · • · · ·

99

9 · • · • 9

9999 9999

9 9 9 ·· 999

I když bude vynález dále detailněji popsán pomocí uvedených tří kyselin, vztahují se dále uvedené skutečnosti i na ostatní definované kyseliny.

Koncentrace kyselin glukonové nebo gulonové nebo mannonové se může pohybovat v rozmezí 0,0005 - 0,5 mg/ml. Koncentrace oxaliplatiny může činit 3 až 6 mg/ml.

Výhodou vyjmenovaných kyselin je jejich výskyt ve formě laktonů, které se teprve ve vodném prostředí jen částečně ionizují a vytvářejí v roztoku rovnovážnou směs laktonu a kyseliny. Například kyselina glukonová může do směsi přidána ve formě glukono-8-laktonu. Přitom se v roztoku ustaví rovnováha mezi δ-laktonem, γ-laktonem a volnou kyselinou. Ustavení rovnováhy je rychlé, jak vyplývá změření změn optické otáěivosti, sledování spektroskopických změn nebo změn pH roztoku (Y. Pocker, E. Green, Hydrolysis of DGlucono-d-lactone. I. General Acid-Base Catalysis, Solvent Deuterium Isotope Effects, and Transition State Characterization. J. Am. Chem. Soc., 1973, 95(1): 113-119). Glukono-δlakton je definovanou krystalickou látkou, která krystaluje z roztoků kyseliny glukonové při jejich zahušťování. Naproti tomu je kyselina glukonová na trhu běžně ve formě 50% vodného roztoku, k získání krystalické kyseliny je třeba volit specifické postupy. Pro použití v lékových formách má příprava roztoku kyseliny glukonové rozpouštěním δ-laktonu výhodu v tom, že glukono-d-lakton a způsoby jeho zkoušení jsou popsány v lékopise, zatímco samotná kyselina glukonová nikoliv. Termín kyselina glukonová je proto dále používán jako roztok získaný rozpuštěním glukono-6-laktonu ve vodě.

Snížením pH v kompozici je třeba potlačit hydrolýzu oxaliplatiny. Toho lze dosáhnout pomocí různých kyselin a/nebo pufrů. Jak je však z výše uvedených patentových přihlášek patrné, nelze přistupovat k volbě vhodného činidla obecně neboť jsou popsány negativní vlivy celé řady kyselin a/nebo jejich solí na stabilitu oxaliplatiny ve vodném roztoku. Avšak podle vynálezu lze s výhodou k tomuto účelu použít kyselinu D-glukonovou nebo směs kyseliny Dglukonové a její soli. Kyselina glukonová a/nebo její soli mají pro stabilizaci oxaliplatiny řadu výhodných vlastností. Jde o polyhydroxyslouěeninu, která může podobně jako mannitol nebo sorbitol do určité míry stabilizovat strukturu vody a tím snižovat dostupnost molekul vody jako reakční komponenty při hydrolýze platinového komplexu.

•· ···*

·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · · · · · · · · ······«· ·· ·

Je to středně silná monokarboxylová kyselina s disociační konstantou 3,70, takže ani její konjugovaná báze se nevyznačuje silnou bazicitou. S platinou sice může vytvářet komplexy a takové komplexy byly dokonce připraveny jako protinádorové léčivo (Kidam et al. US4477387) s výhodnými vlastnostmi, příprava však vyžaduje předchozí převedení na diakvakomplex, je značně časově náročná a vyžaduje použití nejméně ekvimolámího množství sodné soli kyseliny glukonové. Reakce přitom neprobíhá kompletně, reakční směs obsahuje vedle připravovaného diglukonátového komplexu ještě značné množství výchozího diakvakomplexu a intermediámího monoakva-monoglukonátokomplexu.

Při studiu možností stabilizace kapalných farmaceutických kompozic oxaliplatiny se ukázalo, že přídavek malého množství kyseliny glukonové resp. směsi kyseliny glukonové a její soli ke kompozici zaručí úpravu a stabilizaci hodnoty pH, takže hydrolýza oxaliplatiny na diakvakomplex je potlačena, ale koncentrace glukonátu v roztoku neumožní efektivní navázání glukonátového ligandu.

Použití kyseliny glukonové má ještě jeden důležitý účinek na stabilitu kompozice. Zatímco glukonátové komplexy platiny vznikají v roztocích oxaliplatiny jen obtížně, může kyselina glukonová snadno vytvářet stabilní komplexy s kovovými ionty, které mohou být v kompozici přítomné ve stopovém množství. Jde především o komplexy iontů trojmocného železa, ale i iontů niklu, kobaltu, chrómu, mědi apod. (D.T. Sawyer, Metal-Gluconate Complexes, Chem. Rev 1964, 64, 633-643), které se mohou dostávat do roztoku z kovových materiálů používaných ve výrobě.

Podobný efekt jako kyselina D-glukonová mají na stabilitu vodných kompozic oxaliplatiny i kyselina mannonová nebo gulonová. Tyto kyseliny ani jejich laktony nejsou však zatím zařazeny mezi lékopisné excipienty, což komplikuje jejich využití při výrobě farmaceutické formulace.

Příprava stabilizované sterilní kompozice podle vynálezu se provádí tak, že se ve vodě pro injekce rozpustí oxaliplatina léčivá látka v koncentraci 3 až 6 mg /ml. Za stálého míchání vznikne Čirý roztok, k němuž se dále přidá vodný roztok kyseliny glukonové v množství odpovídajícímu 0,0005 až 0,5 mg/ml tak, aby výsledné pH roztoku leželo v rozmezí 3,5 až 6,5, s výhodou 4 až 5. Vzniklý roztok se přefiltruje přes filtr o porozitě 0,22 mikrometrů a rozplní do čirých bezbarvých lahviček ze skla 1. hydrolytické třídy tak, aby využitelná dávka účinné látky v jedné lahvičce byla 50 mg nebo 100 mg. Lahvičky se uzavřou gumovým zátkami z bromobutylové směsi a zajistí hliníkovým uzávěrem s polypropylenovým krytem.

Příklady provedení

Níže uvedené příklady vysvětlují složení a způsob výroby sterilní kapalné kompozice vhodné pro parenterální podání obsahující jako účinnou látku oxalíplatinu, farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo a látky fyzikálně i chemicky stabilizující účinnou látku, aniž by tím byl rozsah vynálezu omezován.

Příklad 1

Ve vodě pro injekce se rozpustí oxaliplatina léčivá látka v množství 5 mg/ml. Za stálého míchání vznikne čirý roztok, k němuž se dále přidá vodný roztok rovnovážné směsi glukolaktonu a kyseliny glukonové připravený rozpuštěním 1 g/100 ml glukonolaktonu tak, aby pH roztoku bylo nastaveno na hodnotu 3. Vzniklý roztok se přefiltruje přes filtr o porositě 0,22 mikrometrů a rozplní do čirých bezbarvých lahviček ze skla 1. hydrolytické třídy. Lahvičky se uzavřou gumovým zátkami z bromobutylové směsi a zajistí hliníkovým uzávěrem s polypropylenovým krytem.

Příklad 2

Ve vodě pro injekce se rozpustí oxaliplatina léčivá látka v množství 5 mg/ml. Za stálého míchání vznikne čirý roztok, k němuž se dále přidá vodný roztok rovnovážné směsi glukolaktonu a kyseliny glukonové připravený rozpuštěním 1 g/100 ml glukonolaktonu tak, aby pH roztoku bylo nastaveno na hodnotu 4. Vzniklý roztok se přefiltruje přes filtr o porositě 0,22 mikrometrů a rozplní do čirých bezbarvých lahviček ze skla 1. hydrolytické třídy. Lahvičky se uzavřou gumovým zátkami z bromobutylové směsi a zajistí hliníkovým uzávěrem s polypropylenovým krytem.

Příklad 3

Ve vodě pro injekce se rozpustí oxaliplatina léčivá látka v množství 5 mg/ml. Za stálého míchání vznikne čirý roztok, k němuž se dále přidá vodný roztok rovnovážné směsi glukolaktonu a kyseliny glukonové připravený rozpuštěním 1 g/100 ml glukonolaktonu tak, aby pH roztoku bylo nastaveno na hodnotu 5. Vzniklý roztok se přefiltruje přes filtr o porositě 0,22 mikrometrů a rozplní do čirých bezbarvých lahviček ze skla 1. hydrolytické třídy. Lahvičky se uzavřou gumovým zátkami z bromobutylové směsi a zajistí hliníkovým uzávěrem s polypropylenovým krytem.

«4 ·« 4···

4444 4444

Příklad 4

Ve vodě pro injekce se rozpustí oxaliplatina léčivá látka v množství 5 mg/ml. Za stálého míchání vznikne čirý roztok, k němuž se dále přidá vodný roztok rovnovážné směsi glukolaktonu a kyseliny glukonové připravený rozpuštěním 1 g/100 ml glukonolaktonu tak, aby pH roztoku bylo nastaveno na hodnotu 6. Vzniklý roztok se přefiltruje přes filtr o porositě 0,22 mikrometrů a rozplní do čirých bezbarvých lahviček ze skla 1. hydrolytické třídy. Lahvičky se uzavřou gumovým zátkami z bromobutylové směsi a zajistí hliníkovým uzávěrem s polypropylenovým krytem.

Příklad 5 (srovnávací)

Ve vodě pro injekce se rozpustí oxaliplatina léčivá látka v množství 5 mg/ml. Za stálého míchání vznikne čirý roztok. Vzniklý roztok se přefiltruje přes filtr o porositě 0,22 mikrometrů a rozplní do čirých bezbarvých lahviček ze skla 1. hydrolytické třídy. Lahvičky se uzavřou gumovým zátkami z bromobutylové směsi a zajistí hliníkovým uzávěrem s polypropylenovým krytem.

Příklad 6

Stabilitní studie

Lahvičky připravené dle příkladů 1 až 5 byly založeny do akcelerované stabilitní studie v poloze „zátkou nahoře“ za podmínek 40 °C a 75 % relativní vlhkosti.

V počátku studie (To) a po 6 měsících (6M) bylo provedeno vyhodnocení vzorků na obsah účinné látky a čistotu. Analýzy byly provedeny metodou kapalinové chromatografie.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1 • Φ ·Φ • · · · φ · φ φ φ φ • Φ φ* φ φ *· φφ φ · φ φ φφ φ · φ φ φ φ •Φ ····

Tabulka : Výsledky analýz v počátku studie a po 6 měsících zátěže

Příklad	Obsah účinné látky (mg/ml)	Obsah kyseliny štavelové (% hmotnostní)	Suma nečistot (% hmotnostní)
To	6M	To	6M	T«	6M
Příklad 1	5,03	4,87	0,34	0,53	0,55	1,23
Příklad 2	5,04	4,96	0,12	0,12	0.15	0,28
Příklad 3	5,04	5,07	0,10	0,10	0.12	0,15
Příklad 4	5,02	4,97	0,44	0,64	0.46	0,78
Příklad 5 srovnávací	4,94	4,89	0,17	0,17	0,19	0,33

Z uvedené tabulky vyplývá zřejmý pozitivní vliv přídavku vodného roztoku rovnovážné směsi glukonolaktonu a kyseliny glukonové na stabilitu roztoku oxaliplatiny v rozmezí pH 4 až 5.

Ve srovnání sprostým roztokem oxaliplatiny ve vodě (srovnávací příklad 5) obsahují kompozice podle příkladu 2 a 3 po 6 měsících skladování za podmínek 40 °C/75 % relativní vlhkosti signifikantně nižší obsah kyseliny šťavelové i nižší celkový obsah nečistot.

I

Patentové nároky

Claims

44 «· ·· • 4 4 · · 4 • 4 4 4 • 4 4 4 4

4 4 · ·

4 4 4 4 4444 44 '4 4444

4 ·

4 4

4 4

4 4

]. Sterilní kapalná farmaceutická kompozice, zejména určená pro parenterální podání a k léčbě nádorových onemocnění citlivých na oxaliplatinu, obsahující oxaliplatinu jako účinnou látku, farmaceuticky přijatelné vodné rozpouštědlo a stabilizující přísadu ve stabilizačně účinném množství, vyznačená tím, že jako stabilizující přísadu obsahuje alespoň jednu látku zvolenou z množiny zahrnující kyseliny odvozené od neutrálních alkoholických cukrů, jejich laktony a jejich soli.
2. Sterilní kapalná farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že jako stabilizující přísadu obsahuje kyseliny odvozené od manitolu a/nebo sorbitolu a/nebo jejich laktony a/nebo jejich soli.
3, Sterilní kapalná farmaceutická kompozice podle nároku I, vyznačená tím, že jako stabilizující přísadu obsahuje kyselinu odvozenou od neutrálních alkoholických cukrů, která je ve vodném roztoku v rovnovážném stavu s jejím laktonem.
4 Sterilní kapalná farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 3, vyznačená tím, že jako stabilizující přísadu obsahuje kyselinu glukonovou a/nebo kyselinu gulonovou a/nebo kyselinu manonovou a/nebo jejich laktony a/nebo jejich soli.
5. Sterilní kapalná farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 4, vyznačená tím, že jako soli kyselin odvozených od neutrálních alkoholických cukrů obsahuje soli alkalických kovů a/nebo soli kovů alkalických zemin těchto kyselin.
6. Sterilní kapalná farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 5, vyznačená tím, že jako soli kyselin odvozených od neutrálních alkoholických cukrů obsahuje sodné a/nebo draselné a/nebo hořečnaté a/nebo vápenaté soli uvedených kyselin.
7. Sterilní kapalná farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 6, vyznačená tím, že jako farmaceuticky přijatelné vodné rozpouštědlo obsahuje vodu.
8. Sterilní kapalná farmaceutická kompozice podle nároku 7, vyznačená tím, že jako farmaceuticky přijatelné vodné rozpouštědlo obsahuje vodu v kvalitě vody pro injekce.

i *7 ♦«····· ·· ·

1/ *·«··««* • *» « · « · · · · e • · »et · * · ···· ···· ·* ··· ·· ·
9. Sterilní kapalná farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 8, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jednu kyselinu odvozenou od neutrálních cukrů a/nebo alespoň jeden lakton a/nebo alespoň jednu sůl těchto kyselin v celkovém množství 0,0005 až 0,5 mg/ml kompozice.
10 Sterilní kapalná farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 9, vyznačená tím, že obsahuje oxaliplatinu v množství 3 až 6 mg/ml kompozice.
11. Sterilní kapalná farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 10, vyznačená tím, že má hodnotu pH 3,5 až 6,5.
12 Sterilní kapalná farmaceutická kompozice podle nároku 11, vyznačená tím, že má hodnotu pH 4 až 5.
13 Způsob výroby sterilní kapalné farmaceutické kompozice podle některého z předcházejících nároků 1 až 12, vyznačený tím, že se oxaliplatina rozpustí ve vodném rozpouštědle, načež se k roztoku oxaliplatiny přidá alespoň jedna kyselina odvozená od neutrálního alkoholického cukru a/nebo alespoň jeden lakton a/nebo alespoň jedna sůl uvedených kyselin a pH roztoku se případně upraví přídavkem hydroxidu alkalického kovu a/nebo hydroxidu kovu alkalických zemin na hodnotu 3,5 až 6,5, načež se získaný roztok sterilizuje a rozplňuje do obalových jednotek a případně se inertizuje dusíkem nebo argonem.