KR20070022184A - 산 함유 옥살리플라틴 제형 - Google Patents

산 함유 옥살리플라틴 제형 Download PDF

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KR20070022184A
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oxaliplatin
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pharmaceutically acceptable
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다릴 반스톤 휘타커
아이쿤 줄리 리우
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메인 파마 리미티드
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Abstract

본 발명은 (i) 옥살리플라틴, (ii) 물 및 (iii) 산을 포함하며, 상기 산은 안정화용이며 말론산, 락트산 또는 옥살산이 아닌 것을 특징으로 하는, 옥살리플라틴의 비경구 투여용 약학적 액상 제형을 제공한다. 또한 본 발명은 암 치료용 의약제의 제조에 사용되는 상기 제형의 용도 및 치료학적 함량의 약학적 제형을 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법을 제공한다.
옥살리플라틴, 타르타르산

Description

산 함유 옥살리플라틴 제형{ACID CONTAINING OXALIPLATIN FORMULATIONS}
본 발명은 옥살리플라틴을 함유하는 제형에 관한 것이다.
옥살리플라틴(Oxaliplatin))은 항암제이다. 또한, 옥살리플라틴(CAS 61825-94-3)은 L-OHP로 알려져 있는, 제3 세대 플라티늄 복합체이다. 용어 "옥살리플라틴"은 cis-옥살라토(트랜스-l-1,2-디아미노사이클로헥산)플라티늄(II), 그의 광학적 거울상 이성질체인 cis-옥살라토(trans-d-1,2-디아미노사이클로헥산)플라티늄(II) 및 그의 임의의 혼합물을 포함한다.
현재, 옥살리플라틴은 승인받아, 5-FU 및 LV와 병용되는 결장직장암의 제2 치료제로 시판되고 있다. 옥살리플라틴은 동결건조된 형태(20 mg, 50 mg 또는 100 mg 바이얼)로 구입가능하다. 복용하기 바로 직전에, 동결건조 분말을 주입수나 또는 5% 글루코스 주입액을 이용하여 재구성하여, 5 mg/ml 옥살리플라틴 함유 용액으로 제공된다. 전형적으로, 재구성된 용액은 이후 5%의 글루코스 주입액 250 - 500 ml로 더욱 희석된다. 희석된 옥살리플라틴 용액은 이후 2 내지 6시간에 걸쳐 말초 정맥 또는 중심 정맥을 통해 주입된다.
동결건조된 옥살리플라틴은 약제로서 몇가지 문제점들을 가지고 있다. 동결건조된 투여 형태의 제조 공정이 복잡하고 비용이 많이 든다. 예를 들면, 동결건 조된 형태를 제조하는 과정에서의 멸균 실패 위험성이 수용액 경우에 비해 일반적으로 더욱 높다. 또한, 동결건조된 조제물의 재구성시, 여러가지 위험성이 있어 기술과 주의가 모두 요구되며, 특히 분말의 불완전한 용해, 분말 또는 케이크와 같이 매우 독성이 높은 물질 취급으로 인한 오염, 재구성 및 주입 백으로 이동하는 동안에 바이얼과 주입액 모두의 멸균성 유지가 필요하다. 따라서, 동결건조된 약물을 투여하기 위해선, 약물의 다단계 취급이 요구된다 - 동결건조된 옥살리플라틴을 먼저 재구성한 다음, 5% 글루코스 용액으로 희석하여 정맥내 주입을 통해 투여된다.
추가적으로, 재구성 후 옥살리플라틴은 특정 친핵성 제제가 함유된 용액내에서 쉽게 불안정해질 수 있다. 그 예로, 0.9% 염화나트륨 용액과 같이 염소 이온을 함유하고 있는 일부 재구성 용액들이 통상적으로 병원에서 사용되고 있다. 이러한 재구성 용액을 옥살리플라틴의 동결건조된 형태에 잘못 사용하는 경우, 옥살리플라티늄 금속 복합체가 신속하게 분해되어 염화나트륨과 함께 침전물(디클로로-디아미노사이클로헥산-플라티늄 유도체)을 형성하는 치명적인 결과를 초래한다.
전술한 한계점들로 인해, 여러가지 안정화된 수성의 레디 투 유즈(RTU) 액상 옥살리플라틴 조제물들이 제시되고 있다.
1. US 5,716,988 및 AU 731981은 pH 4.5 내지 6의 수중에 1 - 5 mg/ml 옥살리플라틴 용액으로 구성된 약학적 제형을 개시하고 있다.
2. WO 99/43355 및 US 6,306,902는 1-7 mg/ml의 옥살리플라틴, 완충화제 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 옥살리플라틴의 용액 제형을 개시하고 있 다. 바람직한 완충화제(및 단순한 예)는 옥살산 또는 그것의 알칼리 금속 염이다.
3. WO 01/15691은 1,2-프로판-디올, 글리세롤, 말티톨, 슈크로스 및 이노시톨로부터 선택된 적어도 하나의 하이드록실화된 유도체를 충분한 함량으로 함유하고 있는 용매를 포함하는 적어도 7 mg/ml 이상의 옥살리플라틴 용액을 개시하고 있다.
4. US 6,476,068은 0.1 - 10 mg/ml의 옥살리플라틴, 안정화에 유효한 함량의 모노카르복시산, 락트산 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 옥살리플라틴 용액 제형을 개시하고 있다. 옥살리플라틴의 바람직한 농도 범위는 2 - 5 mg/ml이다.
5. 미국 특허 출원번호 20030109515는 안정화성 함량의 말론산을 함유하는 옥살리플라틴 용액을 개시하고 있다. 그 예는, 옥살리플라틴을 2 mg/ml 농도로 포함하는 제형에 관한 것이다. 이건 출원에서 개시한 바와는 대조적으로, 후술한 바와 같이, 본 발명의 발명자들은 말론산이 용액내 옥살리플라틴의 불안정을 야기하는 것으로 확인하였다.
완충화제는 제형의 pH를 조절하고 조정 pH 범위로 제형을 유지시키기 위해 약학적 액상 제형에 사용된다. 전술한 바와 같이, 디카르복시산, 옥살산 및 그것의 염은 옥살리플라틴의 완충화제 및 안정화제로 제안되고 있다. 옥살레이트 이온은 가수분해에 의해 옥살리플라틴 수용액내에서 형성되므로, 따라서 생각컨대 이러한 반응은 옥살레이트 이온을 옥살리플라틴 용액에 의도적으로 첨가함으로써 서행될 수 있다(Le Chatelier 법칙 이용). 그러나, 옥살산은 약학적 완충화제로서 몇 가지 문제점을 가지는데, 특히 독성이 있다. 옥살산은 잠재적인 신독성을 나타내며, 또한 특별한 취급 주의를 요하므로, 약학 산물에 사용하기에는 복잡하고 한계가 따른다.
종래의 완충화제(옥살산, 락트산 및 말론산)의 대안으로서, 옥살리플라틴 용액과 함께 사용할 수 있으며 옥살산 사용으로 인한 문제점들을 가지고 있지 않는 제제가 요구된다.
이상적으로는, 상기 대체 제제는 용액내 옥살시플라틴을 불안정화시키지 않아야 한다. 특히, 대체 제제가 옥살리플라틴의 현저한 분해를 최소화하는 방식으로 수용성 제형내 옥살리플라틴의 안정성을 개선시키고, 디아큐아(diaqua) DACH 플라티늄 및 디아큐 DACH 플라티늄 다이머와 같이 원하지 않는 불순물의 형성을 제한하는 경우, 유용할 수 있다.
추가적으로, 수용성 제형내 미확인성 분해 산물의 함량을 제한하는 것이 바람직하다. ICH(International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaccuticals for Human Use)의 지침에 따른 경계치를 초과하는 함량으로 존재하는 임의의 미확인성 분해 산물에 대해선, 동정이 요구된다. 이는 미확인성 분해 산물의 트레이스 양을 확인할 필요가 있으므로, 제형 제조에 중요한 필수요건이 된다. 또한, 미확인성 분해 산물의 존재는 추가적인 독성 위험성과 이들 산물의 존재로 인한 확인되지 않은 부작용이 있을 수 있음을 의미한다. 따라서, 미확인성 분해 산물의 생성을 방지할 수 있는 제형 제조에 관심을 가지게 된다.
이상적으로는, 약학적으로 허용가능한 추가적인 완충화제는 무독성이어야 하며 가능한 최소 함량으로 존재되어야 한다. 더욱이, 제조 과정은 가장 안전하고 가능한 가장 편리한 방식으로 이루어져야 한다.
발명의 요약
본 발명의 제1 측면은, 아래 성분을 포함하는 옥살리플라틴의 비경구 투여용 약학적 액상 제형을 제공한다:
(i) 옥살리플라틴;
(ii) 물; 및
(iii) 산이며,
상기 산은 안정화제로서, 말론산, 락트산 또는 옥살산은 아니다.
본 발명의 제2 측면은, 아래 성분을 포함하는 옥살리플라틴의 비경구 투여용 약학적 액상 제형을 제공한다:
(i) 옥살리플라틴;
(ii) 물; 및
(iii) 적어도 4개의 탄소 원자를 포함하는 산.
본 발명의 제3 측면은, 아래 성분을 포함하는 옥살리플라틴의 비경구 투여용 약학적 액상 제형을 제공한다:
(i) 옥살리플라틴;
(ii) 물; 및
(iii) 약학적으로 허용가능한 카르복시산, 약학적으로 허용가능한 카르복시산의 염, 약학적으로 허용가능한 카르복시산의 약학적으로 허용가능한 유도체 및 그것의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 첨가제이며,
상기 첨가제의 농도는 적어도 0.01 mM이며, 상기 산은 말론산, 락트산 또는 옥살산이 아니다.
본 발명의 제4 측면은, 아래 성분을 포함하는 옥살리플라틴의 비경구 투여용 약학적 액상 제형을 제공한다:
(i) 옥살리플라틴;
(ii) 물; 및
(iii) 약학적으로 허용가능한 카르복시산, 약학적으로 허용가능한 카르복시산의 염, 약학적으로 허용가능한 카르복시산의 약학적으로 허용가능한 유도체 및 그것의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 첨가제이며,
상기 첨가제의 농도는 적어도 0.01 mM이며 카르복시산은 아래 식으로 표시된다:
H02C[C(Rl)(R2)]nCO2H
상기에서, n = 2 - 6이고, Rl 및 R2는 각각 독립적으로 H, OH, CO2H, 할로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 제5 측면은, 아래 성분을 포함하는 옥살리플라틴의 비경구 투여용 약학적 액상 제형을 제공한다:
(i) 옥살리플라틴;
(ii) 물; 및
(iii) 타르타르산, 타르타르산의 염 및 타르타르산의 약학적으로 허용가능한 유도체 및 그것의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 첨가제이며,
상기 첨가제의 농도는 적어도 0.01 mM이다
본 발명의 제6 측면은 암 치료용 의약제를 제조하는 제1 내지 제3 측면에 따른 약학적 제형의 용도를 제공한다.
본 발명의 제7 측면은 필요한 환자에게 제1 내지 제3 측면에 따른 약학적 제형을 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 제8 측면은, 아래 단계를 포함하는 제1 내지 제3 측면에 따른 약학적 제형의 제조 방법을 제공한다:
(i) 옥살리플라틴을 물에 용해시켜 용액을 제조하는 단계;
(ii) 첨가제를 상기 용액에 용해시키는 단계를 포함하며.
(iii) 선택적으로, 상기 용액의 pH를 약학적으로 허용가능한 염기로 조정하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제9 측면은 아래 성분을 포함하는 비경구용 옥살리플라틴 액상 약학적 제형을 제공한다:
(i) 약 5 mg/ml의 옥살리플라틴;
(ii) 물; 및
(iii) 타르타르산 및 타르타르산의 나트륨염으로 이루어진 첨가제이며,
상기 첨가제의 농도는 약 0.2 mM이고, 상기 용액의 pH는 약 4.7 내지 약 5.5이다.
본 발명의 제10 측면은 암 치료용 의약제를 제조하는 제9 측면에 따른 약학적 제형의 용도를 제공한다.
본 발명의 제11 측면은 필요한 환자에게 제1 내지 제3 측면에 따른 약학적 제형을 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 제12 측면은 아래 단계를 포함하는 약학적 제형의 제조 방법을 제공한다:
(i) 옥살리플라틴을 물에 용해시켜 용액을 제조하는 단계;
(ii) 타르타르산을 상기 용액에 용해시키는 단계;
(iii) 수산화나트륨을 이용하여 용액의 pH를 4.7 내지 5.5로 조정하는 단계이며,
옥살리플라틴의 농도는 약 5 mg/ml이고 타르타르산의 농도는 약 0.2 mM이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 제1 측면은, 아래 성분을 포함하는 옥살리플라틴의 비경구 투여용 약학적 액상 제형을 제공한다:
(i) 옥살리플라틴;
(ii) 물; 및
(iii) 산이며,
상기 산은 안정화용이며, 말론산, 락트산 또는 옥살산이 아니다.
상기 산은 카르복시산이고, 바람직하기로는 다카르복시산이 바람직하다.
바람직한 예에서, 상기 산은 시트르산, 말레산, 사카르산, 숙신산, 말산, 타르타르산 및 그것의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 산은 말산, 숙신산, 타르타르산 및 그것의 혼합물이 바람직하고, 가장 바람직하기로는 타르타르산이다.
본 발명의 제2 측면은, 아래 성분을 포함하는 옥살리플라틴의 비경구 투여용 약학적 액상 제형을 제공한다:
(i) 옥살리플라틴;
(ii) 물; 및
(iii) 적어도 4개의 탄소 원자를 포함하는 산.
상기 산은 디카르복시산이 바람직하고, 바람직하기로는 4 내지 10개의 탄소 원자를 포함하며, 가장 바람직하기로는 4 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다.
추가적인 예로, 상기 산은 1 내지 2개의 하이드록실기를 포함한다.
바람직한 예에서, 상기 산은 시트르산, 말레산, 사카르산, 숙신산, 말산, 타르타르산 및 그것의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 산은 말산, 숙신산, 타르타르산 및 그것의 혼합물이 바람직하고, 가장 바람직하기로는 타르타르산이다.
보다 더 바람직한 예에서, 본 발명의 제1 및 제2 측면의 산은 적어도 0.01 mM의 농도이다.
본 발명의 제3 측면은, 아래 성분을 포함하는 옥살리플라틴의 비경구 투여용 약학적 액상 제형을 제공한다:
(i) 옥살리플라틴;
(ii) 물; 및
(iii) 약학적으로 허용가능한 카르복시산, 약학적으로 허용가능한 카르복시산의 염, 약학적으로 허용가능한 카르복시산의 약학적으로 허용가능한 유도체 및 그것의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 첨가제이며;
상기 첨가제의 농도는 적어도 0.01 mM이며, 산은 말론산, 락트산 또는 옥살산이 아니다.
바람직하기로는, 상기 산은 디카르복시산이다.
바람직하기로는, 상기 산은 시트르산, 말레산, 사카르산, 숙신산, 말산, 타르타르산 및 그것의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 제4 측면은, 아래 성분을 포함하는 옥살리플라틴의 비경구 투여용 약학적 액상 제형을 제공한다:
(i) 옥살리플라틴;
(ii) 물; 및
(iii) 약학적으로 허용가능한 카르복시산, 약학적으로 허용가능한 카르복시산의 염, 약학적으로 허용가능한 카르복시산의 약학적으로 허용가능한 유도체 및 그것의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 첨가제이며,
상기 첨가제의 농도는 적어도 0.01 mM이며 카르복시산은 아래 식이다:
H02C[C(Rl)(R2)]nCO2H
상기에서, n = 2 - 6이고, Rl 및 R2는 각각 독립적으로 H, OH, CO2H, 할로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
약학적으로 허용가능한 산은 글루타르산, 시트르산, 말산, 숙신산, 타르타르산 및 그것의 혼합물을 포함한다. 바람직하기로는, 약학적으로 허용가능한 카르복시산은 말산, 숙신산, 타르타르산 및 그것의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하기로는, 약학적으로 허용가능한 카르복시산은 타르타르산이다.
바람직하기로는, n은 2 - 4이고; 더 바람직하기로는 n은 2이다.
타르타르산(HOOCCH(OH)CH(OH)COOH)은 산성화제(acidulant), 격리제(sequestering agent), 또는 항산화 상승제(antioxidant synergist)로서 약학적 제형 및 식품에 사용된다. 약학적 제형에서, 타르타르산은 바이카르보네이트와 조합하여 비등성의 과립제, 분제 및 정제의 산 성분으로 널리 사용된다. 안정화제로서 옥살산을 이용하는 경우와 관련된 신독성과 같은 독성을 나타내지 않는다.
숙신산(HOOCCH2CH2COOH)은 식품 첨가제로서 사용되며, 세정제 및 화장료에 사용된다. 숙신산은 동물 조직 및 식물 또는 과일에서 자연적으로 형성된 것일 수 있다.
말산(HOOCCH(OH)CH2COOH)은 향미제, 향 증강제 및 식품에서 산미제로 사용된다. 이는 천연의 사과 및 그외 다수 과일들에서 발견된다.
시트르산(2-하이드록시-1,2,3-프로판-트리카르복시산)은 식물 및 동물 조직과 체액에 널리 분포되어 있다.
말레산은 식 HOOCCH=CHCOOH를 가진다.
사카르산은 식 HOOC[CHOH]4COOH이고 전분에서 유래된다.
본 발명의 제5 측면은, 아래 성분을 포함하는 옥살리플라틴의 비경구 투여용 약학적 액상 제형을 제공한다:
(i) 옥살리플라틴;
(ii) 물; 및
(iii) 타르타르산, 타르타르산의 염 및 타르타르산의 약학적으로 허용가능한 유도체 및 그것의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 첨가제이며,
상기 첨가제의 농도는 적어도 0.01 mM이다.
본 발명의 카르복시산의 다수는 이성질체로서 발견된다. 예로, 타르타르산은 여러가지 이성질체 형태를 가진다. 본 발명은 사용되는 카르복시산의 모든 이성질체의, 첨가제로서의 사용을 포함한다. 예를 들면, 카르복시산이 타르타르산인 경우, 타르타르산은 (+)-타르타르산, (-)-타르타르산, 메조타르타르산 및 그것의 혼합물로 이루어진 군을 포함하는 타르타르산의 임의의 이성질체로부터 선택될 수도 있다. 바람직하기로는 타르타르산은 (+)-타르타르산이다.
첨가제는 약학적으로 허용가능한 카르복시산 및 약학적으로 허용가능한 카르복시산의 염의 혼합물인 경우, 첨가제의 농도는 카르복시산과 염의 농도의 합이다. 바람직하기로는, 첨가제가 약학적으로 허용가능한 카르복시산 및 약학적으로 허용가능한 카르복시산의 염의 혼합물인 경우, 상기 염은 완충 용액을 형성하기 위한 카르복시산의 컨쥬게이트 염기이다.
첨가제가 약학적으로 허용가능한 카르복시산의 염을 함유하는 경우, 산 용액에 약학적으로 허용가능한 염기 첨가에 의해 상기 염이 in situ에서 형성될 수도 있다. 다르게는, 상기 염은 직접 제형에 첨가될 수도 있다.
바람직하기로는, 제1 내지 제 3 측면에 따른 발명의 제형내 상기 첨가제의 농도는, 약 0.01 mM 내지 2.0 mM이며, 더 바람직하기로는 약 0.1 mM 내지 약 1.0 mM이며, 보다 더 바람직하기로는 약 0.1 mM 내지 약 0.6 mM이며, 더더 바람직하기로는 약 0.2 mM 내지 약 0.6 mM이다.
바람직하기로는 상기 첨가제가 약학적으로 허용가능한 산의 염을 포함하는 경우, 상기 염은 나트륨 염이다.
카르복시산의 약학적으로 허용가능한 유도체는, 이에 한정되는 것은 아니나, 에스테르류, 아미드류, 카르보네이트류 및 산의 카르바메이트류를 포함한다.
본 발명에 따른 약학적 제형에 존재하는 옥살리플라틴의 함량은 약 15 mg/ml까지이며, 바람직하기로는 최대 약 7 mg/ml이다. 옥살리플라틴의 바람직한 함량은 1 내지 5 mg/ml이며, 가장 바람직하기로는 약 5 mg/ml이다.
이해가능한 바와 같이, 첨가제는 옥살리플라틴을 불안정화시키지 않는 농도로 사용되어야 하며, 바람직하기로는 옥살리플라틴의 안정성을 보조하는 농도로 사용되어야 한다. 옥살리플라틴의 바람직한 안정성은, 약학적 제형의 계획된 반감기 및 투여전 조작에 의존적이다. 보다 구체적으로는, 안정한 수성 옥살리플라틴 제형은 특정 보관 조건에서 옥살리플라틴 효능을 현저하게 변화시키지 않는 것이다. "현저하게 변화"의 기준은 ICH(International Conference on Harmonisation) 지침: Stability Testing of New Drug Substances and Products Q1A (R2)에 정의된 바와 같다. 따라서, 주입가능한 RTU 옥살리플라틴 용액의 경우, 옥살리플라틴의 효능(potency)은 적어도 초기 함량의 95% 이상이며, 용액은 투명, 무색의, 약학적으로 허용가능한 지속 시간동안 침전물이 없는 상태로 유지되어야 한다.
바람직하기로는, 첨가제는 상기 제형을 pH 약 3 내지 약 8로, 보다 바람직하기로는 약 4 내지 약 7, 더더 바람직하기로는 약 5로 완충화시키기에 충분한 농도이다.
완충 시스템은 당업자가 인지하는 바와 같이 용액내 산과 그의 컨쥬게이트 염기의 혼합물이며, 상기 혼합물은 조정 수준으로 pH를 유지하기 위해 제형화된다. 본원에서, "완충화제"는 산 또는 염기가 각각 그것의 컨쥬게이트 염기 또는 컨쥬게이트 산과 조합하는지 여부에 따라, 완충 시스템의 구성을 형성할 수도 있는 산 또는 염기를 의미한다.
바람직하기로는, 본 발명의 약학적 제형은 멸균, 밀폐된 용기내로 제공된다. 예컨대, 타입I의 중성 유리 및 마개(stopper)가 있다. 마개의 예로는, 가능하다면 플루오린화된 폴리머로 코팅된 할로겐화된 부틸류를 주성분으로한 엘라스토머로 제조된 것이 있다.
본 발명의 제6 측면은 암 치료용 의약제를 제조하는 제1 내지 제3 측면에 따른 약학적 제형의 용도를 제공한다.
본 발명의 제7 측면은 필요한 환자에게 제1 내지 제3 측면에 따른 약학적 제형을 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법을 제공한다.
암은 단독으로 또는 그외 화학치료제와 병용하여 옥살리플라틴으로 치료받을 수 있는 모든 암일 수 있으며, 결장직장암을 포함한다.
용어 "치료(treating)"는 달리 표시되지 않는다면, 이러한 용어가 적용되는 질환 또는 상태, 또는 이러한 질병 또는 상태의 한 가지 이상의 증상의, 역위, 완화, 진행 저해 또는 예방을 의미한다. 용어 "치료(treatment)"는 바로 위에서 기재한 "치료"와 같은 치료 행위를 나타낸다
상기 방법에서, 환자에게 투여될 수 있는 옥살리플라틴의 유효량은 약 10 mg/m2 내지 약 250 mg/m2이고, 더 바람직하기로는 약 30 mg/m2 내지 약 180 mg/m2이며, 가장 바람직하기로는 약 85 mg/m2이다. 그러나, 투여되는 치료학적 투여량은 치료되는 질환의 심각성 및 선택된 투여 경로를 포함한 관련 상황에 따라 의사에 의해 결정될 수 있음은 자명할 것이다. 따라서, 전술한 투여량 범위는 본 발명의 범위를 여러 측면으로 제한하기 위한 의도는 아니다. 투여 시기에 옥살리플라틴을 투여하는 것은, 전형적으로 당업자에게 알려진 최상의 실무에 따른다.
본 발명은 본 발명에 따른 제형의 제조 방법을 제공한다. 따라서, 또한 아래 단계를 포함하는 약학적 제형의 제조 방법을 제공한다:
(i) 옥살리플라틴을 물에 용해시켜 용액을 제조하는 단계;
(ii) 약학적으로 허용가능한 카르복시산, 약학적으로 허용가능한 카르복시산의 염, 약학적으로 허용가능한 카르복시산의 약학적으로 허용가능한 유도체 및 그것의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 첨가제를 상기 용액에 용해시키는 단계;
(iii) 선택적으로, 상기 용액의 pH를 약학적으로 허용가능한 염기로 조정하는 단계를 포함하며,
상기 산은 말론산, 락트산 또는 옥살산이 아니다.
또한 본 발명은 아래 단계를 포함하는 약학적 제형의 제조방법을 제공한다:
(i) 옥살리플라틴을 물에 용해시켜 용액을 제조하는 단계;
(ii) 약학적으로 허용가능한 카르복시산, 약학적으로 허용가능한 카르복시산의 염, 약학적으로 허용가능한 카르복시산의 약학적으로 허용가능한 유도체 및 그것의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 첨가제를 상기 용액에 용해시키는 단계;
(iii) 선택적으로, 상기 용액의 pH를 약학적으로 허용가능한 염기로 조정하는 단계를 포함하며,
상기 카르복시산은 식
H02C[C(Rl)(R2)]nCO2H 이다.
상기에서, n = 2 - 6이고, Rl 및 R2는 각각 독립적으로 H, OH, CO2H, 할로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하기로는, n은 2 내지 4이다. 가장 바람직하기로는, n은 2이다.
또한, 본 발명은 아래 단계를 포함하는 약학적 제형의 제조방법을 제공한다:
(i) 옥살리플라틴을 물에 용해시켜 용액을 제조하는 단계;
(ii) 약학적으로 허용가능한 타르타르산, 약학적으로 허용가능한 타르타르산의 염, 약학적으로 허용가능한 타르타르산의 약학적으로 허용가능한 유도체 및 그것의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 첨가제를 상기 용액에 용해시키는 단계;
(iii) 선택적으로, 상기 용액의 pH를 약학적으로 허용가능한 염기로 조정하는 단계.
pH 조정은 임의의 약학적으로 허용가능한 염기로 수행될 수도 있다. 바람직하기로는, 상기 약학적으로 허용가능한 염기는 수산화나트륨(NaOH) 용액이다.
또한, 본 발명은 아래 성분을 포함하는 비경구용 옥살리플라틴 액상 약학적 제형을 제공한다:
(i) 약 5 mg/ml의 옥살리플라틴;
(ii) 물; 및
(iii) 타르타르산 및 타르타르산의 나트륨염으로 이루어진 첨가제이며,
상기 첨가제의 농도는 약 0.2 mM이고, 상기 용액의 pH는 약 4.7 내지 약 5.5이다.
또한, 본 발명은 암 치료 및 환자의 암 치료용 의약제를 제조하는 본 발명에 따른 상기 제형의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 아래 단계를 포함하는 약학적 제형의 제조 방법을 제공한다:
(i) 옥살리플라틴을 물에 용해시켜 용액을 제조하는 단계;
(ii) 타르타르산을 상기 용액에 용해시키는 단계;
(iii) 수산화나트륨을 이용하여 상기 용액의 pH를 4.7 내지 5.3으로 조정하는 단계로서,
옥살리플라틴의 농도는 약 5 mg/ml이고, 타르타르산의 농도는 약 0.2 mM이다.
본 발명의 모든 측면에서, 첨가제의 농도에 관한 언급은 약학적 액상 제형내 첨가제의 농도를 언급하는 것이다.
도 1(a)는 40℃에서 12주간 보관한 옥살리플라틴 용액의 수 안정성을 나타낸 크로마토그램이다.
도 l(b)는 40℃에서 12주간 보관한 옥살리플라틴 및 타르타르산 용액의 수 안정성을 나타낸 크로마토그램이다.
도 1(c)는 40℃에서 12주간 보관한 옥살리플라틴, 타르타르산 및 소듐 타르트레이트 용액의 수 안정성을 나타낸 크로마토그램이다.
도 1(d)는 40℃에서 12주간 보관한 옥살리플라틴 및 숙신산 디소듐 염 용액의 수 안정성을 나타낸 크로마토그램이다.
도 1(e)는 40℃에서 12주간 보관한 옥살리플라틴, 말레산 및 수산화나트륨 용액의 수 안정성을 나타낸 크로마토그램이다.
도 2(a)는 40℃에서 8주간 보관한 옥살리플라틴 용액의 수 안정성을 나타낸 크로마토그램이다.
도 2(b)는 40℃에서 8주간 보관한 옥살리플라틴 및 타르타르산 용액의 수 안정성을 나타낸 크로마토그램이다.
도 2(c)는 40℃에서 8주간 보관한 옥살리플라틴, 타르타르산 및 소듐 타르트레이트 용액의 수 안정성을 나타낸 크로마토그램이다.
도 2(d)는 40℃에서 8주간 보관한 옥살리플라틴, 타르타르산 및 소듐 타르트레이트 용액의 수 안정성을 나타낸 크로마토그램으로, 타르트레이트 대 타르타르산 비율은 도 2(c)의 용액보다 높다.
본 발명의 특성을 보다 명확하게 이해할 수 있도록, 아래 비제한적인 실시예를 들어 본 발명의 바람직한 형태를 개시한다.
실험
옥살리플라틴 제형의 안정성 측정
시간에 따른 옥살리플라틴 제형의 안정성은 여러가지 보완적인 방법으로 측정할 수 있다. 제형의 시각적인 외관 및 pH 안정성은 중요한 지표이며, 당업자에게 잘 알려진 기법으로 측정할 수 있다.
안정성은 고압 액상 크로마토그래피(HPLC) 기법으로 또한 측정할 수 있다. HPLC는 당업계에서 널리 사용되며 매우 잘 알려진 기법이다. HPLC는 약효를 옥살리플라틴의 초기 농도 %로 나타낼때, 옥살리플라틴의 약효 측정에 사용될 수 있다. 또한 HPLC는 옥살리플라틴 용액내 확인된 분해물 및 미확인된 분해물의 상대적인 비율을 측정하는데 사용될 수 있다.
옥살리플라틴의 확인된 분해 산물로 아래를 포함한다:
- (트랜스-/-1,2 디아미노사이클로헥산)트랜스-디하이드록소(옥살라토)플라티늄(IV). 이것은 옥살리플라틴의 산화 분해산물이다. 이 분해 산물은 실시예에서 불순물C로 표시된다.
- (SP-4-2)-디아큐아(diaqua)-[(1R,2R)-사이클로헥산-1,2-디아민-kN,kN']플라티늄 또는 디아큐아 DACH 플라티늄. 이것은 옥살리플라틴의 가수분해 산물이다. 이 분해 산물은 실시예들에서 불순물 B로 표시된다.
- (SP-4-2)-디-μ-옥소비스[(1R,2R)-사이클로헥산-1,2-디아민-kN,kN']플라티늄 또는 디아큐아 DACH 플리티늄 다이머. 이것은 불순물B의 추가적인 반응으로 생성된 분해 산물이다. 이 분해 산물은 실시예들에서 다이머로 표시된다.
R,S-옥살리플라틴은 옥살리플라틴(예, cis-옥살라토(트랜스-/-1,2-디아미노사이클로헥산)플라티늄(II))에서 불순물로서 저농도로 발견되는 옥살리플라틴의 이성질체이다.
실시예 개요
실시예 1은 타르타르산, 말레산, 숙신산 및 말산의 옥살리플라틴을 안정화시키는 능력을 대조군과 비교하는데 있어서, pH 3-7 범위에서 다수의 제제를 이용한 옥살리플라틴 제형의 초기 실험을 상술한다. 시험에 사용된 산 중에서, 타르타르산은 가장 안정한 옥살리플라틴 용액을 제공하는 것으로 확인되었고, 이후 실시예 2에 기재된 바와 같이 광범위한 pH 및 농도 범위에서도 실험하였다. 본 연구로 타르타르산의 이점을 검증하였고, 또한 안정성을 개선시키는데 바람직한 농도 범위가 있음을 확인하였다. 실시예 3의 추가적인 실험을 통해 옥실리플라틴 용액에서 완충화제로서 여러가지 다른 산들을 설정된 농도(0.3 mM)에서 검증하였다. 그 결과 말산 및 숙신산을 함유하고 있는 제형이 타르타르산 제형와 비슷한 불순물 농도를 가지는 것으로 확인되었다. 종래 알려진 바와는 반대로, 말론산 제형은 놀랍게도 허용되지 않는 불순물을 타르타르산 제형에 비해 높은 수준으로 함유하고 있었다. 또한, 시트르산, 말레산 및 사카르산을 함유하고 있는 용액에서도 역시 불순물이 상당히 낮은 수준으로 확인되었다. 종래의 안정화제인 옥살산 및 락트산 역시 상당히 낮은 불순물 수준을 나타내었으며, 옥살산의 경우 Le Chatclicr 법칙에 준하여 놀라운 사실은 아니다. 실시예 4는 옥살리플라틴 및 타르타르산의 바람직한 수용액 제형을 구체적으로 제공한다.
실시예 1
5 mg/ml의 옥살리플라틴을 함유하는 주입수(water for injection; WFI)내 옥살리플라틴 제형 다수 종의 안정성을 평가하였다. 실험한 옥살리플라틴의 잠재적인 완충화제는 타르타르산, 말산, 숙신산 및 말레산이었다. 상기 제형들의 pH는 범위 값에 해당된다.
비교예 1(a)
대조 용액 제조
적량의 WFI를 최종 부피에 약 80%로 적당한 유리 용기에 넣고 45-50 ℃로 가 온하였다. 교반 및 질소를 플러싱하면서(flushing), 적량의 옥살리플라틴(최종 부피에 5 mg/ml로 계산)을 첨가하여 용해시켰다. 이후 상기 용액에 WFI를 첨가하여 원하는 최종 부피로 조절하였다.
실시예 1(b)
디카르복시산 용액의 제조
하기 제형에서, WFI를 적당한 유리 용기에 최종 부피에 약 80%로 넣고 45-50 ℃로 가온하였다. 교반 및 질소를 플러싱하면서, 적량의 옥살리플라틴을 첨가하여 용해시켰다. 이후, 완전히 용해될때까지 제안된 안정화성 디카르복시산 또는 그것의 알칼리 염을 옥살리플라틴 용액에 첨가하였다. 필요에 따라, NaOH 희석액을 첨가하여 pH를 조정하였다. 형성된 용액은 WFI를 사용하여 최종 부피에 맞추었다.
표 1. 말레산 및 말산을 주성분으로한 제제를 함유하고 있는 옥살리플라틴 제형
제형 말레산 pH3 말레산 pH5 말레산 pH7 말산 pH7
옥살리플라틴(mg) 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg
말산 디소듐 염(mg) N/a N/a N/a 1.5 mg
말레산(mg) 0.03 mg 0.08 mg 0.71 mg N/a
NaOH 10N N/a 0.067 ㎕ 15.9 ㎕ N/a
주입수 qs(최종 부피가 되도록 잔량으로) 1 ml 1 ml 1 ml 1 ml
최종 제형의 초기 pH 3.50 5.38 7.16 6.92
표 2. 숙신산을 주성분으로한 제제를 함유하고 있는 옥살리플라틴 제형
제형 숙신산 pH3 숙신산 pH5 숙신산 pH7
옥살리플라틴 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg
숙신산 디소듐 염 N/a 0.013 mg 1.033 mg
숙신산 0.13 mg 0.003 N/a
주입수 qs(최종 부피가 되도록 잔량으로) 1 ml 1 ml 1 ml
최종 제형의 초기 pH 3.57 5.03 6.91
표 3. 타르타르산을 주성분으로한 제제를 함유하고 있는 옥살리플라틴 제형
제형 타르타르산 pH3 타르타르산 pH5 타르타르산 pH7
옥살리플라틴 L5 mg 5 mg 5 mg
NaOH 10N N/a 0.033 ㎕ 0.067 ㎕
최종 제형의 초기 pH 3.58 4.8 7.08
용액내 타르타르산/타르트레이트의 몰농도 2.9 x 10-4 M 2.2 x 10-4 M 3.1x 10-4 M
여러가지 제형 제조에 사용된 pH 값을 단지 표시할 뿐이며 각 용액의 정확한 pH를 나타내는 것은 아니다. 실제 초기 pH 값은 상기 표에 기재되어 있다.
실시예 1(c)
안정성 실험
가속 안정성 프로토콜에 따라, 상기 제형들을 상대 습도 75%, 온도 40 ℃에서 12주간 보관하였다.
제형들의 효능은 12주간 4주 주기로 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 실험하였다. 효능은 옥살리플라틴 초기 농도에 대한 %로 나타낸다. 12주간 동안 대부분의 제형들은 적어도 95% 효능을 유지하였다. 12주 후에 효능이 41.9%인 말레산 pH7은 예외였다. 따라서, 말레산은 가시적인 안정화제로서 고려될 수 없다.
안정화제로서 말산의 사용한, 말산 pH7을 이용한 실험에서 제형내에 현저한 침전물 형성 및 색상 변화로 인해 4주후에 실험을 종료하였다. 따라서, 말산은 가시적인 안정화제로서 고려될 수 없다. 후술한 바와 같이, 이러한 결과는 말산 디소듐 염이 제형내에 고농도로 존재하기 때문일 수 있다.
산화적 분해 산물인 불순물C[(트랜스-/-1,2-디아미노사이클로헥산)트랜스-디하이드록소(옥살라토)플라티늄(IV)]만이 매우 낮은 농도로 상기 제형들에서 검출되었다. 이는 제형에 산소가 실질적으로 없음을 의미한다.
실시예 1(d)
옥살리플라틴 분해 산물의 12주 실험
제형들, 대조군, 타르타르산 pH3, 타르타르산 pH7, 숙신산 pH7 및 말레산 pH7을 40 ℃ 및 75% 상대습도하에 12주간 둔 후, HPLC를 이용하여 주된 옥살리플라틴 분해 산물[불순물B(디아큐아 DACH 플라티늄) 및 다이머(디아큐아 DACH 다이머)의 존재를 분석하였다.
제형들의 크로마토그램은 도 1(a) - (e)에 나타낸다. 0.01% 이상의 불순물이 피크로 표시된다.
도 1(a)
대조군 40 ℃, 12주
본 시스템에서는 5.945분에 불순물 B(디아큐아 DACH 플라티늄)에 해당되는 불순물 피크와 9.897분에 다이머(디아큐아 DACH 플라티늄 다이머)에 해당되는 추가적인 피크가 나타났다. 또한 3개의 미확인 불순물 피크가 존재하였다. 하나는 3.909분에 0.03% 수준로 존재하며, 나머지 두개는 3.026 및 3.386분에 0.01%로 존 재하였다.
도 1(b)
타르타르산 pH3, 40 ℃, 12 주
불순물 피크는 불순물B(디아큐아 DACH 플라티늄)에 할당된 5.932분에 존재하였다. 또한 3.906분에 불순물이 존재하고 있었다. 다이머(디아큐아 DACH 플라티늄 다이머)에 해당되는 불순물 피크는 나타나지 않았다.
도 1(c)
타르타르산 pH7, 40 ℃, 12 주
본 시스템에서는 불순물 B(디아큐아 DACH 플라티늄)에 해당되는 5.931분에 불순물 피크가 표시되었다. 또한 3개의 미확인 불순물 피크가 3.027분, 3.387분 및 3.906분에 각각 0.01, 0.01 및 0.03% 수준으로 용출되었다. 다이머(디아큐아 DACH 플라티늄 다이머)에 해당되는 불순물 피크는 나타나지 않았다.
도 1(d)
숙신산 pH7, 40℃, 12 주
본 시스템에서는 미확인된 불순물 피크들이 다수개 나타났다. 3.075분, 3.581분, 4.007분, 4.164분, 4.368분, 6.512분 및 7.684분에 피크가 나타났다. 또한 불순물 피크는 불순물 B(디아큐아 DACH 플라티늄)에 해당되는 5.956분에도 나타났다.
도 1(e)
말레산 pH7, 40℃, 12 주
본 시스템에서 2.587분, 2.751분, 2.880분, 3.042분, 3.378분, 3.599분, 3.983분, 4.203분 및 5.339분에서 미확인된 불순물 피크들이 다수개 나타났다.
크로마토그램의 육안 비교로부터, 타르타르산 안정화된 제형들이 말레산 및 숙신산 안정화된 제형들에 비해 보다 더 안정하다는 것이 명확해진다. 또한, 대조군 제형의 크로마토그램 비교에서, 타르타르산으로 안정화된 제형들에서 다이머(디아큐아 DACH 플라티늄 다이머) 생성이 억제된다. 또한 적어도 타르타르산 pH7 제형의 경우, 불순물 B(디아큐아 DACH 플라티늄)이 현저하게 적게 원칙적인 분해물들이 형성된다. 또한, 타르타르 산 안정화된 제형에서는 대조군 제형만큼 다수개의 미확인 불순물 피크가 표시되지 않았다.
실시예 1(e)
옥살리플라틴의 분해 산물 8주 실험
제형들, 대조군, 타르타르산 pH3, 타르타르산 pH5 및 타르타르산 pH7을 40 ℃ 및 75% 상대습도하에 8주간 둔 후, 실시예 4에 따른 HPLC를 이용하여 옥살리플라틴의 분해 산물 존재를 분석하였다.
크로마토그램은 도 2(a) - (e)로 나타낸다.
도 2(a)
대조군, 40℃, 8주
본 시스템에서는 6.304분에 불순물 B(diaqua DACH 플라티늄)에 상응하는 불순물 피크, 및 10.145분에 다이머(diaqua DACH 플라티늄 다이머)에 상응하는 피크가 나타났다. 또한, 3.913분에 미확인 불순물의 피크가 나타났다.
도 2(b)
타르타르산, pH 3, 40℃, 8주
본 시스템에서는 6.306분에 불순물 B(diaqua DACH 플라티늄)에 상응하는 불순물 피크이 나타났다. 다이머(diaqua DACH 플라티늄 다이머)에 상응하는 피크는 나타나지 않았다. 또한, 3.916분에 미확인 불순물의 피크가 나타났다.
도 2(c)
타르타르산, pH 5, 40℃, 8주
본 시스템에서는 6.306분에 불순물 B(diaqua DACH 플라티늄)에 상응하는 불순물 피크이 나타났다. 다이머(diaqua DACH 플라티늄 다이머)에 상응하는 피크는 나타나지 않았다. 또한, 3.911분에 미확인 불순물의 피크가 나타났다.
도 2(d)
타르타르산, pH 7, 40℃, 8주
본 시스템에서는 6.306분에 불순물 B(diaqua DACH 플라티늄)에 상응하는 불순물 피크이 나타났다. 다이머(diaqua DACH 플라티늄 다이머)에 상응하는 피크는 나타나지 않았다. 또한, 3.913분에 미확인 불순물의 피크가 나타났다.
상기 대조군 제형의 크로마토그램과 비교해 볼 때, 타르타르산에 의해 안정화된 제형 중에서는 다이머(diaqua DACH 플라티늄 다이머)의 형성이 억제된다.
요약
도 1 및 도 2에 도시된 크로마토그램으로부터, 상기 타르타르산에 의해 안정화된 옥사플라틴의 제형는 말레산 및 숙신산을 함유하는 제형에 비해 훨씬 더 안정 하다는 것을 확인할 수 있다. 또한, 상기 대조군 제형의 크로마토그램과 비교해 볼 때, 타르타르산에 의해 안정화된 제형 중에서는 상기 다이머(diaqua DACH 플라티늄 다이머)의 형성이 억제되며, 경우에 따라서는 기본적인 불순물인 불순물 B(diaqua DACH 플라티늄)가 대단히 적은 양으로 형성된다. 뿐만 아니라, 상기 타르타르산에 의해 안정화된 제형에서는 상기 대조군 제형와는 달리, ICH의 지침을 충족시키며 미확인 불순물의 존재에 의해 유발되는 부작용을 최소화하는 데 관건이 되는 다량의 미확인 불순물 피크가 나타나지 않는다. 상기 옥살리플라틴 제형의 안정성은 소정의 pH값 범위에 걸쳐서 증가된다.
이하의 실험들에서와 같이, 말산 및 숙신산은 바람직하지 않은 제형로서 여겨지지만, 실시예 3에서와 같은 조사를 통해 말산, 숙신산, 및 말레산은 옥살리플라틴과 병용될 수 있는 것으로 확인되었다. 처음에, 전술한 제형들이 바람직하지 않다고 알려졌던 까닭은 실시예 1에 사용된 숙신산 및 말산의 농도가 비교적 높았기 때문일 수 있다. 예를 들면, 숙신산 pH 3 제형는 숙신산의 농도가 약 1.10 mM이고, 숙신산 pH 7 제형는 숙신산의 디소듐염 농도가 6.38 mM이다. 마찬가지로, 말산 pH 7 제형 중에서의 말산 디소듐염의 농도는 8.42 mM이다. 말레산 pH 7 제형 중에서의 말레산의 농도는 약 6.1 mM이다. 이에 반해, 전술한 실시예에 따른 제형에서 타르타르산의 농도는 약 0.2 내지 약 0.3 mM이다.
실시예 2
2.1 배경
본 실시예는 각각 다른 양의 타르타르산, 및 pH가 옥살리플라틴 용액 제형의 안정성에 끼치는 영향을 확인하기 위한 것이다. 대조군인 수중에 용해된 옥살리플라틴 제형, 및 옥살산 용액 중에 용해된 옥살리플라틴 제형(미국특허 제6,306,902호에 따름)와 본 실시예에 따른 타르타르산 제형을 비교하였다.
2.2 분석용 제형의 제조
2.2.1 각각의 제형을 혼합하는 과정
ㆍ 소정량의 WFI 약 80% mL를 2 L 혼합 용기에 첨가한 다음, 교반 및 질소를 이용한 플러싱(flushing)을 수행하면서, 45∼50℃의 온도로 가열한다.
ㆍ 옥살리플라틴(총 7.5 g)을 첨가한 후, 맑은 용액이 얻어질 때까지 혼합한다.
ㆍ WFI를 이용하여, 상기 용액의 부피를 1500 mL로 조정한다.
ㆍ 얻어진 벌크 용액을 각각 100 mL의 부피로 분배한다. 그리고, 그 중 100 mL 용액 하나를 대조군으로서 취한다.
ㆍ 표 5 및 표 6에 기재된 바와 같이, 소정량의 타르타르산 용액 5 % w/v 또는 옥살산, 및 NaOH(10N, 5N, 및/또는 2 N)를 첨가한다.
ㆍ 이렇게 하여 얻은 최종 용액을 캡핑(capping)한 다음, 충전할 때까지 냉장 보관한다.
2.2.2 충전 및 캡핑
ㆍ 0.2 ㎛의 주사기 필터(syringe filter)를 이용하여 각각의 제형을 여과시킨다.
ㆍ 각각의 제형 2.0 mL를 2 mL 바이얼에 넣은 다음, 캡핑한다.
표 5 및 표 6은 서로 다른 각각의 제형에 첨가된 반응제의 양을 나타낸다.
표 4. 실시예 2에 따른 타르타르산을 함유하는 옥살리플라틴 용액 제형와 관련한 세부 사항
Figure 112006014800610-PCT00001
주: 타르타르산의 분자량= 150.09
A= 0.0045%(0.3 mM) 농도의 타르타르산을 함유하는 제형
B= 0.009%(0.6 mM) 농도의 타르타르산을 함유하는 제형
C= 0.045%(3 mM) 농도의 타르타르산을 함유하는 제형
D= 0.1%(6.7 mM) 농도의 타르타르산을 함유하는 제형
E= 0.003%(0.2 mM) 농도의 타르타르산을 함유하는 제형
표 5. 실시예 2에 따른 타르타르산을 함유하는 옥살리플라틴 용액의 제조 시에 사용된 옥살리플라틴 및 부형제의 양
Figure 112006014800610-PCT00002
표 6. 실시예 2에 따른 타르타르산을 함유하는 옥살리플라틴 용액, 및 옥살리플라틴 대조군 제형와 관련한 세부 사항
성분 대조군 옥살산 (0.001 M)
옥살리플라틴(mg) 5 5
옥살산(mg) N/a 0.126
WFI qs(mL) 1 1
목표 pH 5.5 3.0
주: 초기 스크리닝 시, pH 3 타르타르산 제형는 pH 3.78에서 제형화됨.
2.3 초기의 안정성 측정
각각의 옥살리플라틴 제형의 초기 상태는 그 용액 중에 입자가 관찰되지 않는 무색의 맑은 용액이었다. 상기 각각의 용액의 외관은 표 7에 기재된 바와 같다. 또한, 표 7에는 각각의 제형에 대해 측정한 pH값이 기재되어 있다.
표 7. 실시예 2의 옥살리플라틴 용액의 초기의 외관 및 pH 테스트 결과
Figure 112006014800610-PCT00003
주: N= 용액 중에 입자가 관찰되지 않는 무색의 맑은 용액
2.4 안정성 측정
상기 각각의 제형을 25℃ 및 40℃의 각 온도에서 보관하였다.
상기 각각의 제형의 외관을 보관 초기, 4주 후, 및 8주 후에 평가하였다. 각각의 제형는 무색의 맑은 상태를 유지하였다.
또한, 상기 각각의 제형에 대해 25℃(표 8), 및 40℃(표 9)의 온도에서 보관하고, 보관 초기, 4주 후, 및 12주 후의 pH값을 평가하였다.
표 8. 25℃에서의 실시예 2의 옥살리플라틴 용액의 pH 테스트 결과
Figure 112006014800610-PCT00004
표 9. 40℃에서의 실시예 2의 옥살리플라틴 용액의 pH 테스트 결과
Figure 112006014800610-PCT00005
2.4.1 효능 분석
각각의 제형 A4, A5, A7, B7, C7, E4, E7, 옥살산, 및 대조군 제형을 25℃ 및 40℃의 온도에서 유지시킨 다음, 그로부터 12주 후에 HPLC에 의한 효능 분석을 수행하였다. 표 10은 25℃에서의 효능 분석으로부터 측정된 불순물 프로파일을 나타낸다. 표 11은 40℃에서의 효능 분석으로부터 측정된 불순물 프로파일을 나타낸다.
표 10. 25℃에서 12주 후의 실시예 2의 옥살리플라틴 제형의 효능 분석으로부터 측정된 불순물 프로파일
Figure 112006014800610-PCT00006
표 11. 40℃에서 12주 후의 실시예 2의 옥살리플라틴 제형의 효능 분석으로부터 측정된 불순물 프로파일
Figure 112006014800610-PCT00007
2.4.2 불순물 B 분석
각각의 제형 A4, A5, A7, B7, C7, E4, E7, 옥살산, 및 대조군 제형을 25℃의 온도에서 유지시킨 다음, 그로부터 12주 후에 HPLC에 의해 상기 각각의 제형에 대해 불순물 B의 수준을 분석하였다. 표 12는 25℃에서의 불순물 B 분석으로부터 측정된 불순물 프로파일을 나타낸다. 또한, 전술한 각각의 제형을 40℃의 온도에서 유지시킨 다음, 그로부터 8주 후에 HPLC에 의해 상기 각각의 제형에 대해 불순물 B의 수준을 분석하였다. 표 13은 40℃에서의 불순물 B 분석으로부터 측정된 불순물 프로파일을 나타낸다.
표 12. 25℃에서 12주 후의 실시예 2의 옥살리플라틴 제형의 불순물 B 분석으로부터 측정된 불순물 B 및 기타 미확인 불순물의 수준
Figure 112006014800610-PCT00008
표 13. 40℃에서 8주 후의 실시예 2의 옥살리플라틴 제형의 불순물 B 분석으로부터 측정된 불순물 B 및 기타 미확인 불순물의 수준
Figure 112006014800610-PCT00009
2.5 보관 9개월째의 안정성 측정
각각의 제형 A4.0, A5.0, A7.0, E4.0, 및 E7.0를 25℃ 및 40℃의 온도에서 각각 9개월간 보관한 다음, pH 및 불순물에 대해 분석하였다.
2.5.1 결과 및 고찰
2.5.1.1 외관 평가 결과
상기 각각의 제형 대부분은 상기 제형 중에 미립자 물질이 관찰되지 않는 무색의 맑은 외관을 나타내었다 (표 14 참조).
표 14. 25℃의 온도에서 보관 시, 서로 다른 시점에서의 옥살리플라틴 용액의 외관
Figure 112006014800610-PCT00010
주:
N= 상기 제형 중에 미립자 물질이 관찰되지 않는 무색의 맑은 용액
N+= 상기 제형 중에 약간의 입자가 존재하는 무색의 맑은 용액
N++= 상기 제형 중에 약간의 흑색 입자가 존재하는 무색의 맑은 용액
N/t= 테스트되지 않음
2.5.1.2 불순물 B 분석
대조군 제형, 제형 A4, A5, E4, 및 E7 각각을 25℃ 및 40℃의 각 온도에서 9개월간 보관한 다음, HPLC에 의해 불순물 B 및 다이머의 수준을 평가하였다. 각각의 결과는 표 15, 및 표 16에 나타낸 바와 같다.
상기 분석으로부터, 25℃에서 보관한 경우, 상기 제형 A4, A5, E4, 및 E7은 상기 대조군 제형에 비해 총 불순물 양이 적은 것으로 확인되었다. 또한, 40℃에 서 보관한 경우, 상기 제형 A4, A5, 및 E4는 상기 대조군 제형에 비해 총 불순물 양이 적은 것으로 확인되었다. 또, 상기 대조군 외의 모든 제형는 상기 대조군 제형에 비해 다이머 불순물의 생성이 억제되었으며, 실질적으로 상기 제형 A5, A7, 및 E4에서는 다이머 불순물이 검출되지 않았다.
표 15. 25℃의 온도에서 9개월간 보관 시, 실시예 2의 제형에 대한 불순물 B 분석으로부터 측정된 불순물 B, 및 기타 미확인 불순물의 수준(%)
Figure 112006014800610-PCT00011
주: ND= 검출되지 않음
표 16. 40℃의 온도에서 9개월간 보관 시, 실시예 2의 제형에 대한 불순물 B 분석으로부터 측정된 불순물 B, 및 기타 미확인 불순물의 수준(%)
Figure 112006014800610-PCT00012
주: ND= 검출되지 않음
2.6 요약
스크리닝 연구를 통해, 상기 타르타르산은 소정의 농도 범위에서 옥살리플라 틴에 적절한 안정화제인 것이 확인되었다. 타르타르산의 옥살리플라틴 안정화 효과는 제형의 농도가 0.6 mM인 경우에도 약간의 안정화 효과를 얻을 수는 있지만(제형 B의 경우), 상기 제형의 농도가 0.2 mM, 및 0.3 mM(각각 제형 E, 및 제형 A의 경우)인 것이 바람직하다.
실시예 3
실시예 1에 나타낸 바와 같이, 제형 선별 연구 결과는, 옥살리플라틴 용액내에 타르타르산이 존재시 대조 용액에 비해 불순물 형성을 억제할 수 있으며, 따라서 제형을 안정화시킬 수 있음을 보여준다. 실시예 2에서 논의된 연구에서는, 제형내 타르타르산의 총 농도가 안정화 효과를 제공하는데 중요한 역할을 함을 나타낸다. 다른 카르복시산도 동일한 안정화 효과가 있을 가능성이 존재한다. 카르복시산(특히 타르타르산)의 범위를 선별하는 연구는 옥살리플라틴 용액에서의 농도를 0.3 mM로 하여 수행되었다. 제형을 40℃에서 5주간 보관한 후 안정성을 평가하였다. 제형의 성능은 타르타르산을 0.3mM 함유한 옥살리플라틴 용액과 비교하였다.
3.1 실험
연구에서는 아래의 산이 사용되었다.
타르타르산 말레산
락트산 D-사카르산
무수 시트르산 숙신산
말론산 옥살산
말산
3.1.1 1% 산 용액의 제조 과정
각각의 산의 중량을 측정하여 개별적으로 100 ml 용량의 플라스크에 넣었다. 상기 산이 완전히 용해된 후의 최종 부피로 조절하였다.
3.1.2 옥살리플라틴 제형의 제조
깨끗한 유리 비이커에 약 80% mL의 적량의 WFI를 넣은 후, 교반 및 질소를 플러싱하면서 상기 WFI를 50℃-55℃로 가온하였다. 이어서 상기 비이커에 옥살리플라틴을 첨가한 후 용액이 맑아질 때까지 혼합하였다(옥살리플라틴을 완전하게 용해시키기 위해서는 약 50분이 필요했음). 이후, 상기 용액에 WFI를 첨가하여 최종 부피로 제조하였다. 상기 벌크 용액을 100 mL씩으로 나누고, 표 20에 나타낸 바와 같이 각 100 mL로 나누어진 용액에 필요한 양만큼의 산 용액을 첨가하였다. 이어서, 용액에 함유된 산소 함량이 0.05 ppm보다 낮아질 때까지 각 제형에 질소로 플러싱하였다.
3.1.1.3 충진 및 캡핑
각 제형을 0.2 ㎛의 주사기 필터(syringe filter)를 사용하여 여과하였다. 이어서, 상기 용액 5 mL을 10 mL의 바이얼에 넣고, 마개를 닫은 후 각 제형을 밀봉하였다.
3.1.2 제형의 세부 사항
표 19, 20 및 21에 제형의 세부 사항 및 옥살리플라틴과 각 제형에 필요한 부형제의 양을 나타낸다.
표 19. 실시예 3의 옥살리플라틴 용액 제형의 세부 사항(단위 식)
제형 ID 타르타르산 락트산 시트르산 말론산 말산 말레산 사카르산 숙신산 옥살산
옥살리플라틴(mg) 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg
산(mg) 0.045 0.027 0.063 0.031 0.040 0.035 0.074 0.035 0.022
산의 몰 농도(mM) 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3
분자량 150.9 90.08 210.14 104 134.09 116.07 248.02 118.09 72
WFI qs(mL) 1 ml 1 ml 1 ml 1 ml 1 ml 1 ml 1 ml 1 ml 1 ml
표 20. 실시예 3의 옥살리플라틴 용액에 소요된 양
제형 ID 타르타르산 락트산 시트르산 말론산 말산 말레산 사카르산 숙신산 옥살산
옥살리플라틴(mg) 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg
산(mg) 4.50 2.70 6.30 3.12 4.02 3.48 7.44 3.54 2.16
1% 산(μL) 450.0 270.0 630.4 312.0 402.3 348.2 744.1 354.3 216.0
WFI(mL) 100 ml 100 ml 100 ml 100 ml 100 ml 100 ml 100 ml 100 ml 100 ml
표 21. 실시예 3의 옥살리플라틴 용액에 첨가된 실제 양
제형 ID 타르타르산 락트산 시트르산 말론산 말산 말레산 사카르산 숙신산 옥살산
옥살리플라틴 벌크 용액 (5 mg/mL) 100 ml 100 ml 100 ml 100 ml 100 ml 100 ml 100 ml 100 ml 100 ml
1% 산(μL) 450.0 355 630 315 405 350 *7.45 mg 355 216.0
WFI(mL) 100 ml 100 ml 100 ml 100 ml 100 ml 100 ml 100 ml 100 ml 100 ml
* 사카르산은 분말 형태로 100 ml의 벌크 용액에 첨가되어 0.3 mM의 산 농도로 제조됨.
3.2 40℃에서 5주간 안정성 평가
여러가지 카르복시산을 함유하는 옥살리플라틴 용액을 제형화하여, 40℃, 75%에 두고, 안정성을 평가하였다. 5주 경과한 시점에 제형을 평가하였고, 그 결과는 아래와 같다.
3.2.1 결과 및 고찰
3.2.1.1 pH 및 외관
실시예 3의 제형의 pH 및 외관은 표 22에 나타낸다.
표 22. 5주 경과 후의 실시예 3의 옥살리플라틴 제형의 외관 및 pH
제형 ID 초기 5주 후
외관 pH 외관 40℃ pH 40℃
옥살리플라틴/타르타르산 옥살리플라틴/락트산 옥살리플라틴/시트르산 옥살리플라틴/말론산 옥살리플라틴/말산 옥살리플라틴/말레산 옥살리플라틴/사카르산 옥살리플라틴/숙신산 N/t 3.65 N 3.70
N/t 3.94 N+ 4.01
N/t 3.65 N 3.61
N/t 3.69 N 3.64
N/t 3.81 N 3.91
N/t 3.64 N 3.68
N/t 5.34 N++ 4.75
N/t 4.05 N 4.09
옥살리플라틴/옥살산 N/t 3.76 N 3.89
N = 관찰되는 입자가 없으며 맑은 무색 용액
N+ = 소량의 검은 입자가 있는 맑은 무색 용액
N++ = 다량의 흰색 입자가 있는 맑은 무색 용액
N/t = 실험하지 않음
3.2.1.2 효능 및 불순물
40℃에서 5주 경과 후, 실시예 3에 따른 제형의 효능을 HPLC로 측정하였다(표 23). 각 제형은 95% 이상의 효능을 유지하였다.
표 23. 초기 및 5주 경과 후의 실시예 3에 따른 옥살리플라틴 제형의 효능
제형 ID 최초(mg/mL) 5주 후(mg/mL) 최초 효능 대비(%)
옥살리플라틴/타르타르산 5.19 5.17 99.6
옥살리플라틴/락트산 5.30 5.18 97.7
옥살리플라틴/시트르산 5.19 5.15 99.2
옥살리플라틴/말론산 5.21 5.18 99.4
옥살리플라틴/말산 5.21 5.15 98.9
옥살리플라틴/말레산 5.20 5.06 97.3
옥살리플라틴/사카르산 5.22 5.01 96.0
옥살리플라틴/숙신산 5.22 5.17 99.0
옥살리플라틴/옥살산 5.24 5.21 99.4
또한, 40℃에서 5주 경과된 실시예 3에 따른 제형에서의 불순물 B 및 다이머 존재를 HPLC로 분석하였다. 이러한 분석 결과는 표 24에 나타낸다.
표 24. 40℃에서 5주 경과된 실시예 3에 따른 제형에서의 불순물 B 및 다이머 불순물 분석 결과
제형 ID 불순물 B % 다이머 %
옥살리플라틴/타르타르산 0.36 ND
옥살리플라틴/락트산 0.34 ND
옥살리플라틴/시트르산 0.26 ND
옥살리플라틴/말론산 0.27 ND
옥살리플라틴/말산 0.31 ND
옥살리플라틴/말레산 0.18 ND
옥살리플라틴/사카르산 0.28 ND
옥살리플라틴/숙신산 0.27 ND
옥살리플라틴/옥살산 0.17 ND
*ND : 검출되지 않음
5주 후에 HPLC로 수행한, HPLC에 의한 효능 분석으로부터 얻어진 불순물 프로파일을 표 25에 나타낸다.
표 25. 40℃에서 5주 경과 후, 실시예 3에 따른 옥살리플라틴 용액 제형의 효능 분석에 따른 불순물 프로파일
불순물 타르타르산 락트산 시트르산 말론산 말산 말레산 사카르산 숙신산 옥살산
총 미확인 불순물 0.01 0.09 0.31 5.93 0.0 0.33 0.42 0.03 0.27
R,S-옥살리플라틴 0.01 0.01 0.01 0.02 0.01 0.01 0.02 0.01 0.01
옥살리플라틴 99.91 99.71 99.59 93.20 99.89 99.58 99.36 99.90 99.49
불순물 C 0.01 0.03 0.02 0.20 0.02 0.02 0.05 0.01 0.05
효능 분석시 총 불순물 (%) 0.03 0.13 0.34 6.15 0.03 0.36 0.49 0.05 0.33
40℃에서 5주 경과 후, 효능 및 불순물 B에 대한 HPLC 분석으로부터 수득한 실시예 3에 따른 제형의 총 불순물 농도를 표 26에 나타낸다.
표 26. 40℃에서 5주 경과 후, 실시예 3에 따른 옥살리플라틴 용액 제형의 전체 불순물
불순물 타르타르산 락트산 시트르산 말론산 말산 말레산 사카르산 숙신산 옥살산
효능 검사 전체 불순물(%) 0.03 0.13 0.34 6.15 0.03 0.36 0.49 0.05 0.33
불순물 B(%) 0.36 0.27 0.17 0.18 0.31 0.26 0.28 0.34 0.27
다이머(%) ND ND ND ND ND ND ND ND ND
전체 불순물(%) 0.39 0.40 0.51 6.33 0.34 0.62 0.77 0.39 0.60
3.3 요약
말산 및 숙신산을 함유하는 제형은 타르타르산 제형과 유사한 불순물 수준을 나타내었다. 종래에 확인된 바와는 반대로, 타르타르산 제형에 비하여 말론산 제형이 놀랍게도 허용가능하지 않은 불순물을 높은 수준으로 함유하고 있었다. 시트르산, 말레산 및 사카르산을 함유한 용액도 불순물 함유 수준이 상당히 낮았으며, 따라서 옥살리플라틴에 대한 완충화제로 적당할 것으로 고려되었다. 종래 안정화제인 옥살산 및 락트산도 불순물 수준이 상당히 낮았는데, 옥살산의 경우에는 Le Chatelier의 법칙에 따른 조작이므로 놀라운 것이 아니다.
실시예 4
규정에 따른 시험을 위하여 하기 제형을 준비하였다.
옥살리플라틴 5 mg
타르타르산 0.03 mg
NaOH(pH를 약 5로 조절)
WFI qs 1 ml
4.7 내지 5.5 범위의 NaOH를 사용하여 pH를 5로 조절하였다. 타르타르산의 농도는 약 0.2 mM이다.
전체 명세서에서, "포함한다(comprise)" 또는 그 변형인 "포함한다(comprises)" 또는 "포함하는(comprising)"은 언급된 요소, 완전체(integer) 또는 단계, 또는 요소들의 그룹, 완전체들 또는 단계들을 포함함을 의미하는 것으로 이해되어야 하며, 또한 임의의 다른 요소, 완전체 또는 단계, 또는 요소들의 그룹, 완전체들 또는 단계들을 배제하는 것을 의미하는 것이 아니다.
본 명세서에 포함된 문서, 작용, 물질, 기구, 물품 등에 대한 언급은 단지 본 발명을 설명하기 위한 것이다. 상기한 것들이, 본원의 각 청구범위의 우선일 이전에 호주에서 존재한, 본 발명과 관계된 분야에서의 종래 기술의 일부 또는 전부, 또는 통상적인 지식으로 사용된 것은 아니다.
본 발명의 사상이나 범위의 이탈없이, 특정 실시예에 나타낸 바와 같이 본 발명에 대한 수많은 변형 및/또는 개조가 가능함을 당업자는 알 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명이 이에 한 정되는 것은 아니다.

Claims (57)

  1. (i) 옥살리플라틴;
    (ii) 물; 및
    (iii) 산을 포함하며, 상기 산은 안정화용이며 말론산, 락트산 또는 옥살산이 아닌 것을 특징으로 하는, 옥살리플라틴의 비경구 투여용 약학적 액상 제형.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 산은 카르복시산인 것을 특징으로 하는 제형.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 산은 디카르복시산인 것을 특징으로 하는 제형.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산은 시트르산, 말레산, 사카르산, 숙신산, 말산, 타르타르산 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제형.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산은 말산, 숙신산, 타르타르산 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제형.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산은 타르타르산인 것을 특징으로 하는 제형.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산의 농도는 적어도 0.01 mM인 것을 특징으로 하는 제형.
  8. (i) 옥살리플라틴;
    (ii) 물; 및
    (iii) 4개 이상의 탄소원자를 포함하는 산을 포함하는, 옥살리플라틴의 비경구 투여용 약학적 액상 제형.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 산은 디카르복시산인 것을 특징으로 하는 제형.
  10. 제 8항 또는 제 9항에 있어서, 상기 산은 4 내지 10개의 탄소원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 제형.
  11. 제 8항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산은 4 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 제형.
  12. 제 8항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산은 1 또는 2 개의 하이드록실기를 포함하는 것을 특징으로 하는 제형.
  13. 제 8항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산은 시트르산, 말레산, 사카르산, 숙신산, 말산, 타르타르산 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제형.
  14. 제 8항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산은 말산, 숙신산, 타르타르산 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제형.
  15. 제 8항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산은 타르타르산인 것을 특징으로 하는 제형.
  16. 제 8항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산의 농도는 적어도 0.01 mM인 것을 특징으로 하는 제형.
  17. (i) 옥살리플라틴;
    (ii) 물; 및
    (iii) 약학적으로 허용가능한 카르복시산, 약학적으로 허용가능한 카르복시산의 염, 약학적으로 허용가능한 카르복시산의 약학적으로 허용가능한 유도체 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 첨가제를 포함하며,
    상기 첨가제의 농도는 적어도 0.01 mM이고,
    상기 산은 말론산, 락트산 또는 옥살산이 아닌 것을 특징으로 하는 옥살리플라틴의 비경구 투여용 약학적 액상 제형.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 산은 디카르복시산인 것을 특징으로 하는 제형,
  19. 제 17항에 있어서, 상기 산은 시트르산, 말레산, 사카르산, 숙신산, 말산, 타르타르산 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제형.
  20. (i) 옥살리플라틴;
    (ii) 물; 및
    (iii) 약학적으로 허용가능한 카르복시산, 약학적으로 허용가능한 카르복시산의 염, 약학적으로 허용가능한 카르복시산의 약학적으로 허용가능한 유도체 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 첨가제를 포함하며,
    상기 첨가제의 농도는 적어도 0.01 mM이며,
    상기 카르복시산은 하기 화학식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 옥살리플라틴의 비경구 투여용 약학적 액상 제형:
    HO2C[C(R1)(R2)]nCO2H:
    상기 식에서, n = 2 내지 6이고;
    Rl 및 R2는 각각 독립적으로 H, OH, C02H, 할로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  21. 제 20항에 있어서, n = 2 내지 4인 것을 특징으로 하는 제형.
  22. 제 20항에 있어서, 상기 산은 시트르산, 사카르산, 숙신산, 말산, 타르타르산 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제형.
  23. 제 17항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 카르복시산은 말산, 숙신산, 타르타르산 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 제형.
  24. 제 17항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 카르복시산은 타르타르산인 것을 특징으로 하는 제형.
  25. (i) 옥살리플라틴;
    (ii) 물; 및
    (iii) 타르타르산, 타르타르산의 염, 타르타르산의 약학적으로 허용가능한 유도체 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 첨가제를 포함하며,
    상기 첨가제의 농도는 적어도 0.01 mM인 것을 특징으로 하는 옥살리플라틴의 비경구 투여용 약학적 액상 제형.
  26. 제 17항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 첨가제의 농도는 약 0.01 mM 내지 약 2.0 mM인 것을 특징으로 하는 제형.
  27. 제 17항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 첨가제의 농도는 약 0.1 mM 내지 약 1.0 mM인 것을 특징으로 하는 제형.
  28. 제 17항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 첨가제의 농도는 약 0.1 mM 내지 약 0.6 mM인 것을 특징으로 하는 제형.
  29. 제 17항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 첨가제의 농도는 약 0.2 mM 내지 약 0.6 mM인 것을 특징으로 하는 제형.
  30. 제 17항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 첨가제는 약학적으로 허용가능한 산의 염을 포함하며, 상기 염은 나트륨염인 것을 특징으로 하는 제형.
  31. 제 1항 내지 제 30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 옥살리플라틴의 농도는 약 15 mg/ml 이하인 것을 특징으로 하는 제형.
  32. 제 1항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 옥살리플라틴의 농도는 약 7 mg/ml 이하인 것을 특징으로 하는 제형.
  33. 제 1항 내지 제 32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형의 pH는 약 3 내지 약 7의 범위인 것을 특징으로 하는 제형.
  34. 암 치료용 의약제의 제조에 사용되는 제 1항 내지 제 33항 중 어느 한 항에 따른 약학적 제형의 용도.
  35. 제 1항 내지 제 33항 중 어느 한 항에 따른 약학적 제형을 암의 치료가 필요가 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법.
  36. (i) 옥살리플라틴을 물에 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
    (ii) 상기 용액에 약학적으로 허용가능한 카르복시산, 약학적으로 허용가능한 카르복시산의 염, 약학적으로 허용가능한 카르복시산의 약학적으로 허용가능한 유도체 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 첨가제를 용해시키는 단계를 포함하며,
    (iii) 선택적으로, 약학적으로 허용가능한 염기로 상기 용액의 pH를 조정하는 단계를 포함하며,
    상기 산은 말론산, 락트산 또는 옥살산이 아닌 것을 특징으로 하는 약학적 제형의 제조방법.
  37. 제 36항에 있어서, 상기 산은 디카르복시산인 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 36항에 있어서, 상기 산은 시트르산, 말레산, 사카르산, 숙신산, 말산, 타르타르산 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  39. (i) 옥살리플라틴을 물에 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
    (ii) 상기 용액에 약학적으로 허용가능한 카르복시산, 약학적으로 허용가능한 카르복시산의 염, 약학적으로 허용가능한 카르복시산의 약학적으로 허용가능한 유도체 및 그 혼합물로 이루어진 첨가제를 용해시키는 단계를 포함하며,
    (iii) 선택적으로, 약학적으로 허용가능한 염기로 상기 용액의 pH를 조정하는 단계를 포함하며,
    상기 카르복시산은 하기 화학식로 표시되는 것을 특징으로 하는 약학적 제형의 제조방법:
    HO2C[C(R1)(R2)]nCO2H:
    상기 식에서, n = 2 내지 6이고;
    Rl 및 R2는 각각 독립적으로 H, OH, C02H, 할로 및 메틸로 이루어진 군으로부 터 선택된다.
  40. 제 39항에 있어서, n = 2 내지 4인 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 39항에 있어서, 상기 산은 시트르산, 사카르산, 숙신산, 말산, 타르타르산 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제 36항 및 제 41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 카르복시산은 말산, 숙신산 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  43. (i) 옥살리플라틴을 물에 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
    (ii) 상기 용액에 타르타르산, 타르타르산의 염, 약학적으로 허용가능한 타르타르산의 약학적으로 허용가능한 유도체 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 첨가제를 용해시키는 단계를 포함하며,
    (iii) 선택적으로 약학적으로 허용가능한 염기로 상기 용액의 pH를 조정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형의 제조 방법.
  44. 제 36항 내지 제 43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 첨가제의 농도는 약 0.01 mM 내지 약 2.0 mM 인 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제 36항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 첨가제의 농도는 약 0.1 mM 내지 약 1. 0 mM 인 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 제 36항 내지 제 45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 첨가제의 농도는 약 0.1 mM 내지 약 0.6 mM 인 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 제 36항 내지 제 46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 첨가제의 농도는 약 0.2 mM 내지 약 0.6 mM 인 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 제 36항 내지 제 47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 첨가제는 약학적으로 허용가능한 산의 염을 포함하며, 상기 염은 나트륨염인 것을 특징으로 하는 방법.
  49. 제 36항 내지 제 48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 옥살리플라틴의 농도는 약 15 mg/ml 이하인 것을 특징으로 하는 방법.
  50. 제 36항 내지 제 49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 옥살리플라틴의 농도는 약 7 mg/ml 이하인 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 제 50항에 있어서, 상기 옥살리플라틴의 농도는 약 5 mg/ml 이하인 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 제 36항 내지 제 51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염기는 수산화나트륨인 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 제 36항 내지 제 52 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형의 pH는 3 내지 7의 범위로 조정되는 것을 특징으로 하는 방법.
  54. (i) 약 5 mg/ml의 옥살리플라틴;
    (ii) 물; 및
    (iii) 타르타르산 및 타르타르산의 나트륨염으로 구성되는 첨가제를 포함하며, 상기 첨가제의 농도는 약 0.2 mM이며, 상기 용액의 pH는 약 4.7 내지 약 5.5인 것을 특징으로 하는 옥살리플라틴의 비경구 투여용 약학적 액상 제형.
  55. 암 치료용 의약제의 제조에 사용되는 제 54항에 따른 약학적 제형의 용도.
  56. 제 54항에 따른 약학적 제형을 암의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 치료방법.
  57. (i) 옥살리플라틴을 물에 용해시켜 용액을 제조하는 단계;
    (ii) 상기 용액에 타르타르산을 용해시키는 단계;
    (iii) 상기 용액의 pH를 수산화나트륨으로 4.7 내지 5.5의 범위로 조정하는 단계를 포함하며, 상기 옥살리플라틴의 농도는 약 5 mg/ml이며, 상기 타르타르산의 농도는 약 0.2 mM인 것을 특징으로 약학적 제형의 제조방법.
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