JPH08291071A - ピラジン誘導体又はその塩を含有する安定な注射用組成物及びその製造方法 - Google Patents

ピラジン誘導体又はその塩を含有する安定な注射用組成物及びその製造方法

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JPH08291071A
JPH08291071A JP7095465A JP9546595A JPH08291071A JP H08291071 A JPH08291071 A JP H08291071A JP 7095465 A JP7095465 A JP 7095465A JP 9546595 A JP9546595 A JP 9546595A JP H08291071 A JPH08291071 A JP H08291071A
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Katsunori Nakada
克紀 中田
Naoki Hirata
直樹 平田
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 （ａ）下記一般式（Ｉ）で示されるピラジン
誘導体又はその塩、及び（ｂ）アルコール性水酸基を有
するアミン類を含有する、安定なピラジン誘導体含有注
射用組成物。 〔式中、Ａ環はベンゼン環又はピリジン環であり；Ｒ１
は式（Ｖ）の基（但し、ＸはＮ又はＣ（Ｒ８），Ｒ６は
Ｈ，ＣＨ３等，Ｒ７，Ｒ８はＨ，ＣＨ３，ＮＯ２，フェ
ニル基等、もしくは両者が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＨ＝ＣＨ−，−（ＣＨ２）４−を表す）；Ｒ２，Ｒ３
はＨ，Ｆ，ＣＮ，ＣＨ３、モルホリノ基等を；Ｒ４，Ｒ
５はＨ，ＯＨ，Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ５−８シクロ
アルキル基等を；表す〕 【効果】 アルコール性水酸基を有するアミンは水に難
溶性でゲル化しやすい化合物（Ｉ）と塩を形成すること
により、その溶解度を高めると共に、溶液の安定性の向
上に役立っている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、神経細胞保護薬として
有用なピラジン誘導体又はその塩を含有してなる安定な
注射用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】下記一般式（Ｉ）で示されるピラジン誘
導体又はその塩（以下化合物（Ｉ）と略称することもあ
る）は、神経細胞保護作用を有することが知られてい
る。
【０００３】
【化９】 〔式中、Ａ環は式（II）で示されるベンゼン環、式（II
I）又は式（IV）で示されるピリジン環を表す；
【化１０】 Ｒ1は式（Ｖ）で示される基を表す（Ｘは窒素原子又は
Ｒ8で置換された炭素原子を、Ｒ6は水素原子又は低級ア
ルキル基を、Ｒ7とＲ8は同一又は異なって、水素原子、
低級アルキル基、ニトロ基、フェニル基又は両者一体と
なって、ブタジエニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ
−）又は１，４−ブチレン基（−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2
−ＣＨ2−）を表す）；
【化１１】 Ｒ2とＲ3は同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、
シアノ基、低級アシル基、ニトロ基、未置換又はフッ素
で置換されていてもよい低級アルキル基、モルホリノ
基、又はＲ1と同一又は異なってＲ1と同一の意味を表す
基を表す；Ｒ4とＲ5は同一又は異なって、水素原子、水
酸基、Ｃ１−１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基、ア
ミノ基で置換されていてもよいＣ５−８のシクロアルキ
ル基、低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素の
５又は６員環で１−３のメチレン基により橋かけ構造を
有していてもよいヘテロ環基、フェニル基、又はＹで置
換されたＣ１−６の直鎖状又は分枝状のアルキル基を表
す；Ｙは水酸基、低級アシロキシ基、フッ素で置換され
たメチル基、Ｃ５−８のシクロアルキル基、テトラヒド
ロフリル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニ
ル基、又は式（VI）で示される基を表す
【化１２】 （Ｒ9、Ｒ10は同一又は異なって水素原子、低級アルキ
ル基、又は両者一体となって酸素原子を含んでいてもよ
い５又は６員環を表す）〕
【０００４】より具体的な薬理作用としては、グルタメ
ート受容体拮抗作用、特にＮＭＤＡ−グリシン受容体及
びＡＭＰＡ受容体の一方又は双方に対する拮抗作用、特
に興奮作用を有するアミノ酸の神経毒性作用に対して拮
抗し、また、鎮頸活性も有している。したがって、ハン
チングトン舞踏病、パーキンソン氏病、癲癇、老人性痴
呆症、及び脳虚血、酸素欠乏、低血糖及び痙攣後の神経
変性あるいは精神及び運動機能不全症を防止するのに特
に有用な薬剤である。しかしながら、この化合物（Ｉ）
に関して、現在までに安定で、かつ薬理効果を示すため
に必要な濃度を満たすような製剤は知られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】化合物（Ｉ）の注射剤
を開発するにあたり、その物理化学的特性に起因する各
種の問題点がある。例えば化合物（Ｉ）のうち６−（１
Ｈ−イミダゾイル−１−イル）−７−ニトロ−２，３
（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオンモノハイドロクロ
ライド（以下、化合物（Ｉａ）と省略する）は両性化合
物であり、中性付近における溶解度が極めて小さい。ま
た化合物（Ｉ）には、化合物（Ｉａ）の他に両性化合物
となるもの、例えば６−（１Ｈ−イミダゾイル−１−イ
ル）−７−トリフルオロメチル−２，３（１Ｈ，４Ｈ）
−キノキサリンジオンモノハイドロクロライド（以下、
化合物（Ｉｃ）と省略する）があるが、この化合物もま
た中性付近における溶解度は極めて小さい。そこで、中
性付近で溶解度を改善するために、通常使用される多価
アルコール又は低級アルコールでは、必要とされる濃度
の０．１％程度までしか得られなかった。
【０００６】次に、化合物（Ｉ）と塩を形成することに
より溶解度を改善する目的で、塩酸で酸性側にｐＨを調
節し、更に賦形剤を加えた液を調製し、これを凍結乾燥
することにより製する製剤を設計した。しかし、この液
は室温で過飽和であり、時間の経過と共に沈殿を生じ
た。また、沈殿を生じる以前に凍結乾燥を施した製剤で
あっても、その再溶解後の濃度は溶解度の点から０．３
ｍｇ／ｍｌ以下に制限され、かつ、この濃度以下であっ
ても沈殿を生じないことが保証される時間は再溶解後２
４時間に制限された。塩を形成する物質として塩酸以外
の酸類を用いた場合、溶解性は若干改善されたが製剤化
に必要な所望の溶解度を得ることは極めて困難であっ
た。
【０００７】この溶解度の低さを改善するために、アル
カリ性側へのｐＨ調節剤として一般的に用いられている
水酸化ナトリウムでアルカリ性側にｐＨを調節し、賦形
剤を加えて、これを凍結乾燥することにより製する製剤
を設計した。しかし、再溶解時にゲルを形成したため、
完全な溶解に至るまでに長時間を要し、利便性の悪い製
剤となった。また、凍結乾燥に供した液の調製時におい
ても、製法によってはゲルを生じることがあり、至適な
製造条件の設定を非常に注意深く行う必要があるなど工
業化には極めて不利な条件となった。更に、この液は、
冷所に長期保存することにより沈殿を生じ、溶解度の面
からも十分に塩を形成しているとはいえないと考えられ
た。また、この場合、他剤との併用では注射溶液がゲル
を形成したり、沈殿したり、利便性の悪い製剤となるこ
とが懸念された。
【０００８】なお、通常用いられている塩基性アミノ酸
による塩形成も考慮されるべき方法のひとつである。し
かし、化合物（Ｉ）の薬効は、グルタミン酸受容体サブ
タイプのひとつであるＡＭＰＡ受容体に本化合物が結合
することにより発現することが知られており、したがっ
て一般にアミノ酸類は化合物（Ｉ）の薬理作用に少なか
らず影響を与える可能性がある。このため、本発明の添
加剤としては不適当である。
【０００９】すなわち、化合物（Ｉ）を注射剤化するに
際して、通常ｐＨ調節剤又は塩形成剤として用いられる
塩酸やその他の酸類を用いて、注射剤として許容される
と考えられるｐＨの範囲内で酸性側にｐＨを調節する製
剤を設計した場合、及び通常ｐＨ調節剤又は塩形成剤と
して用いられる水酸化ナトリウムを用いて、注射剤とし
て許容されると考えられるｐＨの範囲内でアルカリ性側
にｐＨを調節する製剤を設計した場合のいずれにおいて
も、化合物（Ｉ）の物理化学的な特性に基づく不都合が
生じ、製剤設計は極めて困難であった。
【００１０】
【課題を解決するための手段】上記のような事情に鑑み
本発明者らは種々検討した結果、化合物（Ｉ）は特定の
アルコール性水酸基を有するアミン類の添加において塩
を形成し、溶解性が改善され、該溶液又はその凍結乾燥
品製剤中での安定性が良好であることを見出し、本発明
を完成した。
【００１１】すなわち、本発明は、（ａ）下記一般式
（Ｉ）で示されるピラジン誘導体又はその塩、及び
（ｂ）アルコール性水酸基を有するアミン類を含有す
る、安定なピラジン誘導体含有注射用組成物に関する。
【００１２】
【化１３】 〔式中、Ａ環は式（II）で示されるベンゼン環、式（II
I）又は式（IV）で示されるピリジン環を表す；
【化１４】 Ｒ1は式（Ｖ）で示される基を表す（Ｘは窒素原子又は
Ｒ8で置換された炭素原子を、Ｒ6は水素原子又は低級ア
ルキル基を、Ｒ7とＲ8は同一又は異なって、水素原子、
低級アルキル基、ニトロ基、フェニル基又は両者一体と
なって、ブタジエニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ
−）又は１，４−ブチレン基（−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2
−ＣＨ2−）を表す）；
【化１５】 Ｒ2とＲ3は同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、
シアノ基、低級アシル基、ニトロ基、未置換又はフッ素
で置換されていてもよい低級アルキル基、モルホリノ
基、又はＲ1と同一又は異なってＲ1と同一の意味を表す
基を表す；Ｒ4とＲ5は同一又は異なって、水素原子、水
酸基、Ｃ１−１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基、ア
ミノ基で置換されていてもよいＣ５−８のシクロアルキ
ル基、低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素の
５又は６員環で１−３のメチレン基により橋かけ構造を
有していてもよいヘテロ環基、フェニル基、又はＹで置
換されたＣ１−６の直鎖状又は分枝状のアルキル基を表
す；Ｙは水酸基、低級アシロキシ基、フッ素で置換され
たメチル基、Ｃ５−８のシクロアルキル基、テトラヒド
ロフリル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニ
ル基、又は式（VI）で示される基を表す
【化１６】 （Ｒ9、Ｒ10は同一又は異なって水素原子、低級アルキ
ル基、又は両者一体となって酸素原子を含んでいてもよ
い５又は６員環を表す）〕
【００１３】また、本発明は、アルコール性水酸基を有
するアミン類の高濃度溶液に、上記一般式（Ｉ）で示さ
れるピラジン誘導体又はその塩を溶解させた後、注射用
水で希釈することを特徴とする、安定なピラジン誘導体
含有注射用組成物の製造方法に関する。なお、上記一般
式（Ｉ）で示されるピラジン誘導体又はその塩（化合物
（Ｉ））は、国際公開特許ＷＯ９２／０７８４７号に記
載される公知化合物である。
【００１４】本発明者らは、注射用組成物のｐＨをアル
カリ性側に調節するためのｐＨ調節剤である水酸化ナト
リウムの添加により、化合物（Ｉａ）の製剤を再溶解さ
せる際にゲルを形成させ、かつ化合物（Ｉａ）の溶解度
を十分に増加させることができなかったことを受け、水
酸化ナトリウムに代えて各種アルコール性水酸基を有す
るアミン類について検討した。その結果、特定のアルコ
ール性水酸基を有するアミン類に対してのみ塩を形成
し、その溶解度が改善されることが判明した。
【００１５】溶解度改善の機構についての詳細は、完全
には明らかにされていないが、例えば化合物（Ｉ）の１
種で、下式（Ｉｂ）で示される６−（１Ｈ−イミダゾイ
ル−１−イル）−７−ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−
キノキサリンジオン（以下、化合物（Ｉｂ）と省略す
る）は、ケト-エノール互変異性であり、式（Ｉｂ）で
示されるケト形及び式（Ｉｂ′）で示されるエノール形
の双方が、後述する特定のアルコール性水酸基を有する
アミン類に対して塩を形成すると推定される。
【００１６】
【化１７】
【００１７】以下に本発明を更に詳細に説明する。本発
明に用いられるアルコール性水酸基を有するアミン類と
しては、メグルミン、モノエタノールアミン、ジエタノ
ールアミンが挙げられる。これらは１種又は２種以上用
いてもよい。また、注射溶液製剤とする場合、これら３
種を用いることは可能であるが、凍結乾燥製剤とする場
合には、これらのうち再溶解時間や溶解度の点でメグル
ミンが最も好ましい。
【００１８】本発明に用いられるアルコール性水酸基を
有するアミン類の添加量は、化合物（Ｉａ）１ｍｏｌに
対して４ｍｏｌ〜１３ｍｏｌ、重量比として１〜５倍量
が挙げられる。例えばメグルミンの場合、化合物（Ｉ
ａ）１ｍｏｌに対して４ｍｏｌ〜８ｍｏｌ、重量として
化合物（Ｉａ）７５ｍｇに対して１８０ｍｇ〜３６０ｍ
ｇ、好ましくは２００ｍｇ〜３００ｍｇが用いられる。
【００１９】本発明においては、化合物（Ｉ）とアルコ
ール性水酸基を有するアミン類の他、更に必要に応じて
糖類及び／又は高分子化合物を含有させることもでき
る。本発明に用いられる糖類としては、生理学的に許容
され得るものであれば特に制限はない。例えば、乳糖、
白糖、トレハロース、グルコース、マルトース、セロビ
オース、ガラクトース等の糖、マンニトール、ソルビト
ール等の糖アルコールが挙げられる。好ましくは、乳糖
及び／又はマンニトールが挙げられる。更に好ましくは
マンニトールが挙げられる。これらの糖類は１種又は２
種以上を用いてもよい。
【００２０】本発明に用いられる高分子化合物として
は、生理学的に許容され得るものであれば特に制限はな
い。好ましくは本発明の注射用組成物のｐＨに影響を及
ぼさないものであればよい。例えば、デキストラン４
０、デキストラン７０、精製ゼラチン等が挙げられる。
これらは１種又は２種以上を用いてもよい。前記した糖
類はその一部又は全部を高分子化合物に置換してもよ
い。これらは、浸透圧を調節するために、また凍結乾燥
製剤とした場合のマトリックスを形成するために添加す
ることもできる。本発明に用いられる糖類及び／又は高
分子化合物の添加量としては、溶液中への添加量として
０〜１０重量（Ｗ）／容量（Ｖ）％、好ましくは２〜５
（Ｗ／Ｖ）％である。
【００２１】本発明の注射用組成物、又は凍結乾燥製剤
の水による再溶解時のｐＨは、通常８〜１２である。例
えば化合物（Ｉａ）に対してアルコール性水酸基を有す
るアミン類としてメグルミンを用いたとき８〜１２が好
ましく、とりわけ９〜１０．５であることが好ましい。
かくして調製される本発明の注射剤における化合物（Ｉ
ａ）の濃度としては、１〜２０ｍｇ／ｍｌが好ましく、
とりわけ２．５〜１０ｍｇ／ｍｌであることが好まし
い。本発明の注射用組成物は、注射溶液製剤又は凍結乾
燥製剤のいずれでもよく、安定性や使用の簡便性等を総
合的に考慮して選択することが望ましい。
【００２２】次に、本発明の注射用組成物又は凍結乾燥
製剤の製造方法について説明する。本発明の注射用組成
物を製するに必要な注射用水の５〜５０容量（Ｖ）／容
量（Ｖ）％、好ましくは１０〜３０（Ｖ／Ｖ）％に相当
する注射用水にアルコール性水酸基を有するアミン類を
溶解してアルコール性水酸基を有するアミン類の高濃度
溶液を得、この溶液中に化合物（Ｉ）を完全に溶解させ
た後に、残りの注射用水を添加して希釈する。必要に応
じて糖類及び／又は高分子化合物を添加して溶解し、本
発明注射用組成物を製造する。更に必要に応じて凍結乾
燥し、凍結乾燥製剤となす。該製造方法によれば、化合
物（Ｉ）の溶解工程での濃度が所望の液よりも高くなる
にもかかわらず、アルコール性水酸基を有するアミン類
の添加により塩を形成するため、高濃度の注射用組成物
が得られ、アルコール性水酸基を有するアミン類の濃度
が低いときよりも緩和な条件で短時間に化合物（Ｉ）を
溶解させることができる。
【００２３】なお、本発明の注射用組成物には、ベンジ
ルアルコール、塩酸メピバカイン、塩酸キシロカイン等
の無痛化剤、及びパラオキシ安息香酸メチル、パラオキ
シ安息香酸プロピル、チメロサール、クロロブタノール
等の防腐剤等の添加剤を必要に応じて添加してもよい。
【００２４】
【発明の効果】本発明の注射用組成物は、メグルミン等
のアルコール性水酸基を有するアミン類を添加剤として
用いることによって、水に難溶性で再溶解時にゲルを形
成しやすい化合物（Ｉ）と塩を形成することにより溶解
度が改善され、しかも、所望の安定性を付与することが
可能である。したがって、化合物（Ｉ）の有する優れた
神経細胞保護作用を十分に発揮させることができると期
待される。また、本発明注射用組成物は、生理食塩液等
の塩化ナトリウム注射液、糖類輸液、電解質輸液、及び
その他の輸液等の輸液類との配合性に優れており、注射
溶液はこれらの適当な輸液類と配合して、凍結乾燥製剤
は注射用水等で再溶解した後にこれらの適当な輸液類と
配合して使用することができる。
【００２５】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明
するが、これらにより本発明の範囲が限定されるもので
はない。
【００２６】〔実施例１〕メグルミン３３．３ｇを注射
用水４００ｍｌに溶解させ、これに化合物（Ｉａ）１０
ｇを加えて攪拌溶解させた。この液に、注射用水１４０
０ｍｌを加え、更にマンニトール４０ｇを溶解させた
後、注射用水を加えて２０００ｍｌとした。この液を常
法により除菌ろ過した後、３０ｍｌ容量のバイアルに１
５ｍｌ充填し、常法により凍結乾燥して本発明製剤を得
た。この凍結乾燥製剤を１５ｍｌの注射用水で再溶解さ
せた液のｐＨは９．８であった。再溶解時間は１５±７
秒（ｎ＝３）であった。また、凍結乾燥製剤を４０℃で
１箇月保存した結果、化合物（Ｉａ）の残存率は保存試
験開始時に対して１００．０％であった。
【００２７】〔実施例２〕ジエタノールアミン２１．１
３ｇを注射用水２００ｍｌに溶解させ、これに化合物
（Ｉａ）５ｇを加えて攪拌溶解させた。この液に、注射
用水７００ｍｌを加え、更にマンニトール２０ｇを溶解
させた後、注射用水を加えて１０００ｍｌとした。この
液を常法により除菌ろ過した後、３０ｍｌ容量のバイア
ルに１５ｍｌ充填し、常法により凍結乾燥して本発明製
剤を得た。この凍結乾燥製剤を１５ｍｌの注射用水で再
溶解させた液のｐＨは９．６であった。また、再溶解時
間は３６±７秒（ｎ＝３）であった。
【００２８】〔実施例３〕モノエタノールアミン６．７
２ｇを注射用水２００ｍｌに溶解させ、これに化合物
（Ｉａ）５ｇを加えて攪拌溶解させた。この液に、注射
用水７００ｍｌを加え、更にマンニトール２０ｇを溶解
させた後、注射用水を加えて１０００ｍｌとした。この
液を常法により除菌ろ過した後、３０ｍｌ容量のバイア
ルに１５ｍｌ充填し、常法により凍結乾燥して本発明製
剤を得た。この凍結乾燥製剤を１５ｍｌの注射用水で再
溶解させた液のｐＨは８．６であった。
【００２９】〔実施例４〕メグルミン１６．７ｇを注射
用水３００ｍｌに溶解させ、これに化合物（Ｉａ）５ｇ
を加えて攪拌溶解させた。この液に注射用水６００ｍｌ
及び乳糖３０ｇを加え、溶解させた後、注射用水を加え
て１０００ｍｌとした。この液を常法により除菌ろ過し
た後、３０ｍｌ容量のバイアルに各々１５ｍｌ充填し、
常法により凍結乾燥して本発明製剤を得た。この凍結乾
燥製剤を４０℃で１箇月保存した結果、化合物（Ｉａ）
の残存率は保存試験開始時に対して９８．９％であっ
た。
【００３０】〔実施例５〕メグルミン１６．７ｇを注射
用水２００ｍｌに溶解させ、これに化合物（Ｉａ）５ｇ
を加えて攪拌溶解させた。この液に注射用水７００ｍｌ
及びデキストラン４０ ２０ｇを加え、溶解させた後、
注射用水を加えて１０００ｍｌとした。この液を常法に
より除菌ろ過した後、３０ｍｌ容量のバイアルに各々１
５ｍｌ充填し、常法により凍結乾燥して本発明製剤を得
た。凍結乾燥製剤を４０℃で１箇月保存した結果、化合
物（Ｉａ）の残存率は保存試験開始時に対して９９．０
％であった。
【００３１】〔実施例６〕メグルミン８．３３ｇを注射
用水１００ｍｌに溶解させ、これに化合物（Ｉａ）２．
５ｇを加えて攪拌溶解させた。この液に、予めＡ型精製
ゼラチン５ｇを注射用水３００ｍｌに溶解させた液を加
え、マンニトール１０ｇを加えた後、更に注射用水を加
えて５００ｍｌとした。この液を常法により除菌ろ過し
た後、３０ｍｌ容量のバイアルに１５ｍｌ充填し、常法
により凍結乾燥して本発明製剤を得た。この凍結乾燥製
剤を１５ｍｌの注射用水で再溶解させた液のｐＨは９．
７であった。
【００３２】〔実施例７〕メグルミン８．３３ｇを注射
用水１００ｍｌに溶解させ、これに化合物（Ｉａ）２．
５ｇを加えて攪拌溶解させた。この液に、予めＢ型精製
ゼラチン５ｇを注射用水３００ｍｌに溶解させた液を加
え、マンニトール１０ｇを加えた後、更に注射用水を加
えて５００ｍｌとした。この液を常法により除菌ろ過し
た後、３０ｍｌ容量のバイアルに１５ｍｌ充填し、常法
により凍結乾燥して本発明製剤を得た。この凍結乾燥製
剤を１５ｍｌの注射用水で再溶解させた液のｐＨは９．
７であった。
【００３３】〔実施例８〕メグルミン１６．７ｇを注射
用水２００ｍｌに溶解させ、これに化合物（Ｉａ）５ｇ
を加えて攪拌溶解させた。溶解後、マンニトール１０ｇ
を溶解させ、更に注射用水を加えて５００ｍｌとした。
この液を常法により除菌ろ過した後、３０ｍｌ容量のバ
イアルに７．５ｍｌずつ充填し、常法により凍結乾燥し
て本発明製剤を得た。
【００３４】〔実施例９〕メグルミン１６．７ｇを注射
用水２００ｍｌに溶解させ、これに化合物（Ｉａ）５ｇ
を加えて攪拌溶解させた。この液に注射用水７００ｍｌ
を加え溶解させた後、注射用水を加えて１０００ｍｌと
した。この液を常法により除菌ろ過した後、３０ｍｌ容
量のバイアルに各々１５ｍｌずつ充填し、常法により凍
結乾燥して本発明製剤を得た。この凍結乾燥製剤を注射
用水で再溶解させた液のｐＨは９．８であった。また、
凍結乾燥製剤を６０℃で１箇月保存した結果、化合物
（Ｉａ）の残存率は保存試験開始時に対して９９．９％
であった。
【００３５】〔実施例１０〕メグルミン１６．７ｇを注
射用水２００ｍｌに溶解させ、これに化合物（Ｉａ）５
ｇを加えて攪拌溶解させた。この液に注射用水７００ｍ
ｌ及びマンニトール１０ｇを加え溶解させた後、注射用
水を加えて１０００ｍｌとした。この液を常法により除
菌ろ過した後、３０ｍｌ容量のバイアルに１５ｍｌずつ
充填し、常法により凍結乾燥して本発明製剤を得た。こ
の凍結乾燥製剤を注射用水で再溶解させた液のｐＨは
９．８であった。また、凍結乾燥製剤を６０℃で１箇月
保存した結果、化合物（Ｉａ）の残存率は保存試験開始
時に対して９９．６％であった。
【００３６】〔実施例１１〕メグルミン１６．７ｇを注
射用水２００ｍｌに溶解させ、これに化合物（Ｉａ）５
ｇを加えて攪拌溶解させた。この液に注射用水７００ｍ
ｌ及びマンニトール２０ｇを加え溶解させた後、注射用
水を加えて１０００ｍｌとした。この液を常法により除
菌ろ過した後、３０ｍｌ容量のバイアルに１５ｍｌずつ
充填し、常法により凍結乾燥して本発明製剤を得た。こ
の凍結乾燥製剤を注射用水で再溶解させた液のｐＨは
９．８であった。また、凍結乾燥製剤を６０℃で１箇月
保存した結果、化合物（Ｉａ）の残存率は保存試験開始
時に対して１００．１％であった。
【００３７】〔実施例１２〕メグルミン１６．７ｇを注
射用水２００ｍｌに溶解させ、これに化合物（Ｉａ）５
ｇを加えて攪拌溶解させた。この液に注射用水７００ｍ
ｌ及びマンニトール３０ｇを加え溶解させた後、注射用
水を加えて１０００ｍｌとした。この液を常法により除
菌ろ過した後、３０ｍｌ容量のバイアルに１５ｍｌずつ
充填し、常法により凍結乾燥して本発明製剤を得た。こ
の凍結乾燥製剤を注射用水で再溶解させた液のｐＨは
９．８であった。また、凍結乾燥製剤を６０℃で１箇月
保存した結果、化合物（Ｉａ）の残存率は保存試験開始
時に対して１００．４％であった。
【００３８】〔実施例１３〕メグルミン１２．０ｇを注
射用水３００ｍｌに溶解させ、これに化合物（Ｉａ）５
ｇを加えて攪拌溶解させた。この液に注射用水６００ｍ
ｌ及び乳糖３０ｇを加え、溶解させた後、注射用水を加
えて１０００ｍｌとしｐＨ９．５の液を得た。この液を
常法により除菌ろ過した後、３０ｍｌ容量のバイアルに
１５ｍｌずつ充填し、常法により凍結乾燥して本発明製
剤を得た。
【００３９】〔実施例１４〕メグルミン１６．７ｇを注
射用水３００ｍｌに溶解させ、これに化合物（Ｉａ）５
ｇを加えて攪拌溶解させた。この液に注射用水６００ｍ
ｌ及び乳糖３０ｇを加え、溶解させた後、注射用水を加
えて１０００ｍｌとしｐＨ９．８の液を得た。この液を
常法により除菌ろ過した後、３０ｍｌ容量のバイアルに
１５ｍｌずつ充填し、常法により凍結乾燥して本発明製
剤を得た。
【００４０】〔実施例１５〕メグルミン２４．０ｇを注
射用水３００ｍｌに溶解させ、これに化合物（Ｉａ）５
ｇを加えて攪拌溶解させた。この液に注射用水６００ｍ
ｌ及び乳糖３０ｇを加え、溶解させた後、注射用水を加
えて１０００ｍｌとしｐＨ１０．０の液を得た。この液
を常法により除菌ろ過した後、３０ｍｌ容量のバイアル
に１５ｍｌずつ充填し、常法により凍結乾燥して本発明
製剤を得た。
【００４１】〔実施例１６〕メグルミン２５０ｇを注射
用水３ｌに溶解させ、これに化合物（Ｉａ）７６．５ｇ
を加えて攪拌溶解させた。溶解後、注射用水１１ｌを加
え、更にマンニトール３００ｇを溶解させた後、注射用
水を加えて１５ｌとした。この液を常法により除菌ろ過
した後、１０ｍｌ容量のアンプルに１０ｍｌずつ充填
し、熔閉した後、高圧蒸気滅菌（１１５℃、３０分）を
施して本発明製剤を得た。本発明製剤のｐＨは９．８で
あった。また、１５℃で４カ月保存した結果、化合物
（Ｉａ）の残存率は保存試験開始時に対して９７．０％
であった。
【００４２】〔実施例１７〕メグルミン８．３３ｇを注
射用水１００ｍｌに溶解させ、これに化合物（Ｉａ）
２．５５ｇを加えて攪拌溶解させた。この液に、予めＡ
型精製ゼラチン５ｇを注射用水３００ｍｌに溶解させた
液を加え、マンニトール１０ｇを加えた後、更に注射用
水を加えて５００ｍｌとした。この液を常法により除菌
ろ過した後、１０ｍｌ容量のバイアルに１０ｍｌ充填
し、熔閉した後、高圧蒸気滅菌（１１５℃、３０分）を
施してｐＨ９．８の本発明製剤を得た。
【００４３】〔実施例１８〕メグルミン８．３３ｇを注
射用水１００ｍｌに溶解させ、これに化合物（Ｉａ）
２．５５ｇを加えて攪拌溶解させた。この液に、予めＢ
型精製ゼラチン５ｇを注射用水３００ｍｌに溶解させた
液を加え、マンニトール１０ｇを加えた後、更に注射用
水を加えて５００ｍｌとした。この液を常法により除菌
ろ過した後、１０ｍｌ容量のバイアルに各々１０ｍｌ充
填し、熔閉した後、高圧蒸気滅菌（１１５℃、３０分）
を施してｐＨ９．８の本発明製剤を得た。
【００４４】〔実施例１９〕メグルミン３３．３ｇを注
射用水２００ｍｌに溶解させ、これに化合物（Ｉｂ）
８．８２ｇを加えて長時間激しく攪拌し、溶解させた。
この液に、注射用水１６００ｍｌを加え、更にマンニト
ール ４０ｇを溶解させた後、注射用水を加えて２００
０ｍｌとした。これらの液を常法により除菌ろ過した
後、３０ｍｌ容量のバイアルに各々１５ｍｌずつ充填
し、常法により凍結乾燥して本発明製剤を得た。この凍
結乾燥製剤を１５ｍｌの注射用水で再溶解させた液のｐ
Ｈは１０．２であった。
【００４５】〔実施例２０〕メグルミン３３．３ｇを注
射用水４００ｍｌに溶解させ、これに化合物（Ｉｃ）１
０ｇを加えて攪拌溶解させた。この液に、注射用水１４
００ｍｌを加え、更にマンニトール４０ｇを溶解させた
後、注射用水を加えて２０００ｍｌとした。この液を常
法により除菌ろ過した後、３０ｍｌ容量のバイアルに１
５ｍｌ充填し、常法により凍結乾燥して本発明製剤を得
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/18 Ａ６１Ｋ 47/26 Ｂ 47/26 Ｃ０７Ｄ 403/04 ２３３ Ｃ０７Ｄ 403/04 ２３３ ２４１ ２４１ 471/04 １２０ 471/04 １２０ Ａ６１Ｋ 9/14 Ｅ //(Ｃ０７Ｄ 403/04 233:56 241:44） (Ｃ０７Ｄ 403/04 241:44 249:08）

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （ａ）下記一般式（Ｉ）で示されるピラ
    ジン誘導体又はその塩、及び（ｂ）アルコール性水酸基
    を有するアミン類を含有する、安定なピラジン誘導体含
    有注射用組成物。 【化１】 〔式中、Ａ環は式（II）で示されるベンゼン環、式（II
    I）又は式（IV）で示されるピリジン環を表す； 【化２】 Ｒ1は式（Ｖ）で示される基を表す（Ｘは窒素原子又は
    Ｒ8で置換された炭素原子を、Ｒ6は水素原子又は低級ア
    ルキル基を、Ｒ7とＲ8は同一又は異なって、水素原子、
    低級アルキル基、ニトロ基、フェニル基又は両者一体と
    なって、ブタジエニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ
    −）又は１，４−ブチレン基（−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2
    −ＣＨ2−）を表す）； 【化３】 Ｒ2とＲ3は同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、
    シアノ基、低級アシル基、ニトロ基、未置換又はフッ素
    で置換されていてもよい低級アルキル基、モルホリノ
    基、又はＲ1と同一又は異なってＲ1と同一の意味を表す
    基を表す；Ｒ4とＲ5は同一又は異なって、水素原子、水
    酸基、Ｃ１−１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基、ア
    ミノ基で置換されていてもよいＣ５−８のシクロアルキ
    ル基、低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素の
    ５又は６員環で１−３のメチレン基により橋かけ構造を
    有していてもよいヘテロ環基、フェニル基、又はＹで置
    換されたＣ１−６の直鎖状又は分枝状のアルキル基を表
    す；Ｙは水酸基、低級アシロキシ基、フッ素で置換され
    たメチル基、Ｃ５−８のシクロアルキル基、テトラヒド
    ロフリル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニ
    ル基、又は式（VI）で示される基を表す 【化４】 （Ｒ9、Ｒ10は同一又は異なって水素原子、低級アルキ
    ル基、又は両者一体となって酸素原子を含んでいてもよ
    い５又は６員環を表す）〕
  2. 【請求項２】 更に糖類及び／又は高分子化合物を含有
    する請求項１記載の注射用組成物。
  3. 【請求項３】 アルコール性水酸基を有するアミン類
    が、メグルミン、モノエタノールアミン及びジエタノー
    ルアミンからなる群から選択される１種又は２種以上で
    ある請求項１記載の注射用組成物。
  4. 【請求項４】 アルコール性水酸基を有するアミン類が
    メグルミンである請求項３記載の注射用組成物。
  5. 【請求項５】 凍結乾燥製剤である請求項１〜４のいず
    れかに記載の注射用組成物。
  6. 【請求項６】 糖類が、乳糖、白糖、トレハロース、グ
    ルコース、マルトース、セロビオース、ガラクトース、
    マンニトール及びソルビトールからなる群から１種又は
    ２種以上選択されてなる請求項２記載の注射用組成物。
  7. 【請求項７】 糖類が、乳糖及び／又はマンニトールで
    ある請求項６記載の注射用組成物。
  8. 【請求項８】 高分子化合物が、デキストラン４０、デ
    キストラン７０及び精製ゼラチンからなる群から１種又
    は２種以上選択されてなる請求項２記載の注射用組成
    物。
  9. 【請求項９】 注射用組成物又は凍結乾燥製剤の水によ
    る再溶解時のｐＨが、８〜１２である請求項１〜８のい
    ずれかに記載の注射用組成物。
  10. 【請求項１０】 前記ｐＨが、９〜１０．５である請求
    項９記載の注射用組成物。
  11. 【請求項１１】 アルコール性水酸基を有するアミン類
    の高濃度溶液に、下記一般式（Ｉ）で示されるピラジン
    誘導体又はその塩を溶解させた後、注射用水で希釈する
    ことを特徴とする、安定なピラジン誘導体含有注射用組
    成物の製造方法。 【化５】 〔式中、Ａ環は式（II）で示されるベンゼン環、式（II
    I）又は式（IV）で示されるピリジン環を表す； 【化６】 Ｒ1は式（Ｖ）で示される基を表す（Ｘは窒素原子又は
    Ｒ8で置換された炭素原子を、Ｒ6は水素原子又は低級ア
    ルキル基を、Ｒ7とＲ8は同一又は異なって、水素原子、
    低級アルキル基、ニトロ基、フェニル基又は両者一体と
    なって、ブタジエニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ
    −）又は１，４−ブチレン基（−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2
    −ＣＨ2−）を表す）； 【化７】 Ｒ2とＲ3は同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、
    シアノ基、低級アシル基、ニトロ基、未置換又はフッ素
    で置換されていてもよい低級アルキル基、モルホリノ
    基、又はＲ1と同一又は異なってＲ1と同一の意味を表す
    基を表す；Ｒ4とＲ5は同一又は異なって、水素原子、水
    酸基、Ｃ１−１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基、ア
    ミノ基で置換されていてもよいＣ５−８のシクロアルキ
    ル基、低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素の
    ５又は６員環で１−３のメチレン基により橋かけ構造を
    有していてもよいヘテロ環基、フェニル基、又はＹで置
    換されたＣ１−６の直鎖状又は分枝状のアルキル基を表
    す；Ｙは水酸基、低級アシロキシ基、フッ素で置換され
    たメチル基、Ｃ５−８のシクロアルキル基、テトラヒド
    ロフリル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニ
    ル基、又は式（VI）で示される基を表す 【化８】 （Ｒ9、Ｒ10は同一又は異なって水素原子、低級アルキ
    ル基、又は両者一体となって酸素原子を含んでいてもよ
    い５又は６員環を表す）〕
  12. 【請求項１２】 更に糖類及び／又は高分子化合物を添
    加し溶解させる請求項１１記載の注射用組成物の製造方
    法。
  13. 【請求項１３】 更に凍結乾燥する請求項１１又は１２
    に記載の注射用組成物の製造方法。
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