JP2011500637A - Cgrpアンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
第一の態様では上記化学式(I)において、
式中、R1は、一般式(IIa)又は(IIb)の基を表し、
(a)H、又は、
(b)ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-CN、-O-C1-3-アルキル、-C(O)-O-C1-3-アルキル、C2-4-アルケニル、-C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-S 、シクロプロピル、-NH2、-COOH、-NH-C(O)-O-C1-3-アルキル、-NH-C(O)-C1-3-アルキル、又は、
(c)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表し、
R1.2は、互いに独立して、
(a)H又は
(b)C1-3-アルキル
を表し、
R1.3は、
(a)H、又は、
(b)F、-CN、C1-3-アルキル、-CO2-R1.3.1、又は、
(c)C1-3-アルキル基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換されてもよく、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換されてもよい)
を表し、
R1.3.1は、
(a)H、又は、
(b)C1-6-アルキル
を表し、
基R3.1、R3.2又はR3.3によって置換される6又は10-員環のアリール基、又は、
基R3.1、R3.2又はR3.3によって置換される6員環のヘテロアリール基を表し、該へテロアリール基は、炭素原子を介して結合され、
R3.1は、
(a)H、又は、
(b)ハロゲン、-NH2、C1-4-アルキル-NH、(C1-4-アルキル)2N、C1-3-アルキル-C(O)-NH、C1-3-アルキル-S(O2)-NH、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C1-3-アルキル、又は、
(c)C1-4-アルキル、R3.1.1-C1-3-アルキレン、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-O、C1-3-アルキル-S(O)m、シクロプロピル、又は、
(d)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)、又は、
(e)-C(O)-R3.1.2、又は、
(f)-S(O)2-R3.1.3
を表し、
R3.1.1は、
(a)H、又は、
(b)C3-6-シクロアルキル、C5-6-シクロアルケニル、又は、
(c)(R3.1.1.1)2N、又は、
(d)基R3.1.1.1によって、窒素原子において置換され、そして、1個か2個の基R3.1.1.2によって、炭素原子において置換される、飽和の、一不飽和の、若しくは、二不飽和の5-若しくは6-員環の複素環基、又は、
(e)基R3.1.1.2によって、炭素原子において置換されるヘテロアリール基
を表し、
R3.1.1.1は、互いに独立して、
(a)H、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、又は、
(b)ヘテロシクリル、又は、
(c)アリール-C0-3-アルキレン、又は、ヘテロアリール-C0-3-アルキレン
を表し、
R3.1.1.2は、互いに独立して、
(a)H、F、C1-3-アルキル、-CN、-OH、-O-C1-3-アルキル、-CO(O)R3.1.1.2.1、H2N、(C1-4-アルキル)-NH、(C1-4-アルキル)2N、又は、
(b)フェニル又はフェニル-CH2、又は、
(c)C1-3-アルキル基又は-O-C1-3-アルキル基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表し、
又は、
R3.1.1.2.1は、H、C1-6-アルキル、又は、ベンジルを表し、
R3.1.2は、-O-C1-3-アルキル、-OH、又は、-NR3.1.2.1R3.1.2.2を表し、
R3.1.2.1は、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
R3.1.2.2は、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
R3.1.2.1及びR3.1.2.2は、一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルの中から選択される環を形成してもよく、
R3.1.3は、-O-C1-3-アルキル、又は、-NR3.1.3.1R3.1.3.2を表し、
R3.1.3.1は、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
R3.1.3.2は、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
R3.1.3.1及びR3.1.3.2は、一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルの中から選択される環を形成してもよく、
(a)H、又は、
(b)ハロゲン、-NH2、C1-4-アルキル-NH、(C1-4-アルキル)2N、C1-3-アルキル-C(O)-NH、C1-3-アルキル-S(O2)-NH、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C1-3-アルキル、又は、
(c)C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-O、C1-3-アルキル-S(O)m、シクロプロピル、又は、
(d)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)、又は、
(e)-C(O)-R3.2.1、又は、
(f)-S(O)2-R3.2.2
を表し、
R3.2.1は、-O-C1-3-アルキル、-OH、又は、-NR3.2.1.1R3.2.1.2を表し、
R3.2.1.1は、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
R3.2.1.2は、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
R3.2.1.1及びR3.2.1.2は、一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルの中から選択される環を形成してもよく、
R3.2.2は、-NR3.2,2,1R3.2,2,2を表し、
R3.2,2,1は、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
R3.2,2,2は、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
R3.2,2,1及びR3.2,2,2は、一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルの中から選択される環を形成してもよく、
(a)H、又は、
(b)ハロゲン、-NH2、C1-4-アルキル-NH、(C1-4-アルキル)2N、C1-3-アルキル-C(O)-NH、C1-3-アルキル-S(O2)-NH、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C1-3-アルキル、又は、
(c)C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-O、C1-3-アルキル-S(O)m、シクロプロピル、又は、
(d)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)、又は、
(e)-C(O)-R3.3.1、又は、
(f)-S(O)2-R3.3.2
を表し、
R3.3.1は、-O-C1-3-アルキル、-OH、又は、-NR3.3.1.1R3.3.1.2を表し、
R3.3.1.1は、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
R3.3.1.2は、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
R3.3.1.1及びR3.3.1.2は、一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルの中から選択される環を形成してもよく、
R3.3.2は、-O-C1-3-アルキル、又は、-NR3.3.2.1R3.3.2.2を表し、
R3.3.2.1は、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
R3.3.2.2は、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
R3.3.2.1及びR3.3.2.2は、一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルの中から選択される環を形成してもよく、又は、
R3.2及びR3.3は、それらが結合する炭素原子と一緒に、一不飽和の5-員環の複素環基、又は、一不飽和の、若しくは、二不飽和の6-員環の複素環基、又は、5-から6-員環のヘテロアリール基を形成し、
(ここで、上述の複素環は、窒素原子に隣接したカルボニル、チオカルボニル、又は、シアノイミノ基を含んでもよく、そして、
夫々の場合において、基R3.3.3によって、1個又は2個の窒素原子において、さらに置換されてもよく、そして、
夫々の場合において、1個又は2個の基R3.3.4によって、1個又は2個の炭素原子において、さらに置換されてもよい)
R3.3.3は、互いに独立して、
(a)C1-4-アルキル、又は、
(b)C3-6-シクロアルキルを表し、
R3.3.4は、互いに独立して、
(a)C1-4-アルキル、又は
(b)C3-6-シクロアルキル、又は、
(c)ハロゲン、CN、-O-C1-3-アルキル、-NH2、又は、
(d)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表し、
Vは、N、N-オキシド又はC-R5を表し、
Xは、N、N-オキシド又はCR6を表し、
Yは、N又はC-R7を表し、
(ここで、上述の基U、V、X及びYの最大3個まで同時に窒素原子を表す)
(a)H、又は、
(b)夫々の場合において、基R4.1によって置換されるC1-6-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基、又は、
(c)R4.2R4.3N、R4.2R4.3N-C1-3-アルキレン、又は、
(d)ハロゲン、-CN、-OH、-COOH、C1-3-アルキル-O、C1-3-アルキル-O-C1-3-アルキレン、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキレン、C1-3-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、又は、
(e)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表し、
R4.1は、H、OH又は-O-CH3を表し、
R4.2は、H又はC1-3-アルキルを表し、
R4.3は、H又はC1-3-アルキルを表し、又は、
R4.2及びR4.3は、それらが結合する窒素原子と一緒に、3-から6-員環の複素環基を表し、
(a)H、又は、
(b)夫々の場合において、基R5.1によって置換されるC1-6-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基、又は、
(c)-NR5.2R5.3、NR5.2R5.3-C1-3-アルキレン、又は、
(d)ハロゲン、-CN、-OH、C1-3-アルキル-O-C1-3-アルキレン、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキレン、C1-3-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、又は、
(e)アリール-C0-3-アルキレン-O-基、又は、
(f)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表し、
R5.1は、H、OH又は-O-CH3を表し、
R5.2は、H又はC1-6-アルキルを表し、
R5.3は、H、C1-6-アルキル又は-SO2-C1-3-アルキルを表し、又は
R5.2及びR5.3は、それらが結合する窒素原子と一緒に、3-から6-員環の複素環基を表し、
(a)H、又は、
(b)夫々の場合において、基R6.1によって置換されるC1-6-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基、又は、
(c)R6.2R6.3N、R6.2R6.3N-C1-3-アルキレン、又は、
(d)ハロゲン、-CN、-OH、_-COOH、C1-3-アルキル-O、C1-3-アルキル-O-C1-3-アルキレン、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキレン、C1-3-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、又は、
(e)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表し、
R6.1は、H、OH又は-O-CH3を表し、
R6.2は、H又はC1-3-アルキルを表し、
R6.3は、H又はC1-3-アルキルを表し、又は、
R6.2及びR6.3は、それらが結合する窒素原子と一緒に、3-から6-員環の複素環基を表し、そして、
R7は、H、ハロゲン又はC1-3-アルキルを表す、
これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩を含む。
式中、U、V、X、Y、R2及びR3が、上記第一の態様のように定義され、
R1が、以下から選択される基を表し、
(a)H、又は、
(b)ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-CN、-O-C1-3-アルキル、-C(O)-O-C1-3-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-S、-NH2、又は、
(c)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表し、そして、
R1.2が、
(a)H、又は
(b)CH3
を表す、
上記一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩を含む。
式中、U、V、X、Y及びR3が、上記第一の態様のように定義され、
R1及びR2が、それらが結合する窒素原子と一緒に、以下から選択される基を表し、
R1.1が、
(a)H、又は、
(b)ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-CN、-O-C1-3-アルキル、-C(O)-O-C1-3-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-S、-NH2、又は、
(c)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表す、
上記一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩を含む。
式中、U、V、X、Y、R2及びR3が、上記第一の態様のように定義され、
R1が、以下から選択される基を表し、
R1.1が、
(a)F、CH3、-OH、-O-CH3、又は
(b)CF3
を表す、
上記一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩を含む。
式中、U、V、X、Y及びR3が、上記第一の態様のように定義され、
R1及びR2が、それらが結合する窒素原子と一緒に、以下から選択される基を表し、
(a)F、CH3、-OH、-O-CH3又はCF3
を表す、
上記一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩を含む。
式中、U、V、X、Y、R2及びR3が、上記第一の態様のように定義され、
R1が、以下から選択される基を表す、
上記一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩を含む。
式中、U、V、X、Y及びR3が、上記第一の態様のように定義され、
R1及びR2が、それらが結合する窒素原子と一緒に、以下から選択される基を表す、
式中、U、V、X、Y、R1及びR2が、上記第一、第二、第四、又は、第六の態様のように定義され、
R3が、一般式(IV)の基を表し、
R3.1が、
(a)H、又は、
(b)ハロゲン、-NH2、C1-4-アルキル-NH、(C1-4-アルキル)2N、C1-3-アルキル-C(O)-NH、C1-3-アルキル-S(O)2-NH、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C1-3-アルキル、又は、
(c)C1-4-アルキル、R3.1.1-C1-3-アルキレン、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-O、C1-3-アルキル-S、又は、
(d)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)、又は、
(e)-C(O)-R3.1.2、又は、
(f)-(O)2-R3.1.3
を表し、
R3.1.1が、
(a)H、又は、
(b)C3-6-シクロアルキル、C5-6-シクロアルケニル、又は、
(c)(R3.1.1.1)2N、又は、
(d)基R3.1.1.1によって、窒素原子において置換され、1個か2個の基R3.1.1.2によって、炭素原子において置換される飽和の、一不飽和の、若しくは、二不飽和の5-若しくは6-員環の複素環基、又は、
(e)基R3.1.1.2によって、炭素原子において置換されるヘテロアリール基
を表し、
R3.1.1.1が、互いに独立して、
(a)H、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、又は、
(b)ヘテロシクリル、又は、
(c)アリール-C0-3-アルキレン、又は、ヘテロアリール-C0-3-アルキレン
を表し、
R3.1.1.2が、互いに独立して、
(a)H、F、C1-3-アルキル、-CN、-OH、-O-C1-3-アルキル、-CO(O)R3.1.1.2.1、H2N、(C1-4-アルキル)-NH、(C1-4-アルキル)2N、又は、
(b)フェニル又はフェニル-CH2、又は、
(c)C1-3-アルキル基又は-O-C1-3-アルキル基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表し、又は、
R3.1.1.2.1が、H、C1-6-アルキル、又は、ベンジルを表し、
R3.1.2が、-O-C1-3-アルキル、-OH、又は、-NR3.1.2.1R3.1.2.2を表し、
R3.1.2.1が、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
R3.1.2.2が、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
R3.1.3が、-NR3.1.3.1R3.1.3.2を表し、
R3.1.3.1が、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
R3.1.3.2が、H、C1-3-アルキルを表し、
(a)H、又は、
(b)ハロゲン、-NH2、C1-4-アルキル-NH、(C1-4-アルキル)2N、C1-3-アルキル-C(O)-NH、C1-3-アルキル-S(O)2-NH、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C1-3-アルキル、又は、
(c)C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-O、C1-3-アルキル-S、又は、
(d)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)、
(e)-C(O)-R3.2.1、又は、
(f)-S(O)2-R3.2.2
を表し、
R3.2.1が、-O-C1-3-アルキル、-OH、又は、-NR3.2.1.1R3.2.1.2を表し、
R3.2.1.1が、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
R3.2.1.2が、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
R3.2.2が、-NR3.2,2,1R3.2,2,2を表し、
R3.2,2,1が、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
R3.2,2,2が、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
(a)H、又は、
(b)ハロゲン、-NH2、C1-4-アルキル-NH、(C1-4-アルキル)2N、C1-3-アルキル-C(O)-NH、C1-3-アルキル-S(O)2-NH、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C1-3-アルキル、又は、
(c)C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-O、C1-3-アルキル-S、又は、
(d)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)、又は、
(e)-C(O)-R3.2.1、又は、
(f)-S(O)2-R3.2.2
を表し、
R3.3.1が、-O-C1-3-アルキル、-OH、又は、-NR3.3.1.1R3.3.1.2を表し、
R3.3.1.1が、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
R3.3.1.2が、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
R3.3.2が、-O-C1-3-アルキル、又は、-NR3.3.2.1R3.3.2.2を表し、
R3.3.2.1が、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
R3.3.2.2が、H、又は、C1-3-アルキルを表し、又は、
(ここで、上述の複素環は、窒素原子に隣接したカルボニル、チオカルボニル、又は、シアノイミノ基を含んでもよく、そして、
夫々の場合において、基R3.3.3によって、1個又は2個の窒素原子において、さらに置換されてもよく、そして、
夫々の場合において、1個又は2個の基R3.3.4によって、1個又は2個の炭素原子において、さらに置換されてもよい)
R3.3.3が、互いに独立して、
(a)C1-4-アルキル、又は、
(b)C3-6-シクロアルキルを表し、
R3.3.4が、互いに独立して、
(a)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、又は、
(b)ハロゲン、CN、C1-3-アルキル-O-、-NH2、又は、
(c)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表す、
上記一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩を含む。
式中、U、V、X、Y、R1及びR2が、上記第一、第二、第四、又は、第六の態様のように定義され、
R3が、一般式(IV)の基を表し、
R3.1が、
(a)H、又は、
(b)ハロゲン、-NH2、C1-4-アルキル-NH、(C1-4-アルキル)2N、C1-3-アルキル-C(O)-NH、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C1-3-アルキル、又は、
(c)C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-O、C1-3-アルキル-S、又は、
(d)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表し、
R3.2が、
(a)H、又は、
(b)ハロゲン、-NH2、C1-4-アルキル-NH、(C1-4-アルキル)2N、C1-3-アルキル-C(O)-NH、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C1-3-アルキル、又は、
(c)C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-O、C1-3-アルキル-S、又は、
(d)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表し、
R3.3が、
(a)H、又は、
(b)ハロゲン、-NH2、C1-4-アルキル-NH、(C1-4-アルキル)2N、C1-3-アルキル-C(O)-NH、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C1-3-アルキル、又は、
(c)C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-O、C1-3-アルキル-S、又は、
(d)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表し、
R3.2及びR3.3が、それらが結合する炭素原子と一緒に、一不飽和の5-員環の複素環基、又は、一不飽和の、若しくは、二不飽和の6-員環の複素環基、又は、5-から6-員環のヘテロアリール基を形成し、
(ここで、上述の複素環は、窒素原子に隣接したカルボニル、チオカルボニル、又は、シアノイミノ基を含んでもよく、そして、
夫々の場合において、基R3.3.3によって、1個又は2個の窒素原子において、さらに置換されてもよく、そして、
夫々の場合において、1個又は2個の基R3.3.4によって、1個又は2個の炭素原子において、さらに置換されてもよい)、
R3.3.3が、互いに独立して、
(a)C1-4-アルキル、又は
(b)C3-6-シクロアルキルを表し、
R3.3.4が、互いに独立して、
(a)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、又は、
(b)ハロゲン、CN、C1-3-アルキル-O-、-NH2、又は、
(c)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表す、
上記一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩を含む。
式中、U、V、X、Y、R1及びR2が、上記第一、第二、第四、又は、第六の態様のように定義され、
R3が、一般式(IVa)の基を表し、
(a)H、又は、
(b)F、Cl、Br、-NH2、C1-3-アルキル-NH、(C1-3-アルキル)2N、C1-3-アルキル-C(O)-NH、-CN、-OH、又は、
(c)C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-O、C1-3-アルキル-S、又は、
(d)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表し、
R3.2が、
(a)H、又は、
(b)F、Cl、Br、H2N、(C1-4-アルキル)-NH、(C1-4-アルキル)2N、(C1-3-アルキル)-C(O)-NH、-OH、又は、
(c)C1-4-アルキル、又は、
(d)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表し、
R3.3が、
(a)H、又は、
(b)F、Cl、Br、H2N、(C1-4-アルキル)-NH、(C1-4-アルキル)2N、(C1-3-アルキル)-C(O)-NH、-OH、又は、
(c)C1-4-アルキル、又は、
(d)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表し、
(ここで、上述の複素環は、窒素原子に隣接したカルボニル、チオカルボニル、又は、シアノイミノ基を含んでもよく、そして、
夫々の場合において、基R3.3.3によって、1個又は2個の窒素原子において、さらに置換されてもよく、そして、
夫々の場合において、1個又は2個の基R3.3.4によって、1個又は2個の炭素原子において、さらに置換されてもよい)、
R3.3.3が、互いに独立して、
(a)C1-4-アルキル、又は
(b)C3-6-シクロアルキルを表し、
R3.3.4が、互いに独立して、
(a)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、又は、
(b)ハロゲン、CN、C1-3-アルキル-O-、-NH2、又は、
(c)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表し、そして、
R3.4が、H又はFを表す、
上記一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩を含む。
式中、U、V、X、Y、R1及びR2が、上記第一、第二、第四、又は、第六の態様のように定義され、
R3が、以下から選択される基を表す、
上記一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩を含む。
式中、U、V、X、Y、R1及びR2が、第一、第二、第三、第四、第五、第六、又は、第七の態様で上記で定義されたとおりであり、
R3が、一般式(IVb)の基を表し、
(a)H、又は、
(b)F、Cl、Br、-NH2、C1-3-アルキル-NH、(C1-3-アルキル)2N、C1-3-アルキル-C(O)-NH、-CN、-OH、又は、
(c)C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-O、C1-3-アルキル-S、又は、
(d)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表し、
R3.2及びR3.3が、それらが結合する炭素原子と一緒に、一不飽和の5-員環の複素環基、又は、一不飽和の、若しくは、二不飽和の6-員環の複素環基、又は、5-から6-員環のヘテロアリール基を形成し、
(ここで、上述の複素環は、窒素原子に隣接したカルボニル、チオカルボニル、又は、シアノイミノ基を含み、そして、
基R3.3.3によって、1個又は2個の窒素原子において、夫々さらに置換されてもよく、そして、
1個又は2個の基R3.3.4によって、1個又は2個の炭素原子において、夫々さらに置換されてもよい)、
R3.3.3が、互いに独立して、
(a)C1-4-アルキル、又は、
(b)C3-6-シクロアルキルを表し、そして、
R3.3.4が、互いに独立して、
(a)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、又は、
(b)ハロゲン、-CN、-O-C1-3-アルキル、-NH2、又は、
(c)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表す、
上記一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩を含む。
式中、U、V、X、Y、R1及びR2が、第一、第二、第三、第四、第五、第六、又は、第七の態様で上記で定義されたとおりであり、
R3が、一般式(IVb)の基を表し、
(a)H、又は、
(b)F、Cl、Br、-NH2、C1-3-アルキル-NH、(C1-3-アルキル)2N、C1-3-アルキル-C(O)-NH、-CN、-OH、又は、
(c)C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-O、C1-3-アルキル-S、又は、
(d)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表し、
R3.2及びR3.3が、それらが結合する炭素原子と一緒に、一不飽和の5-員環の複素環基、又は、5-員環のヘテロアリール基を形成し、
(ここで、上述の複素環は、窒素原子に隣接したカルボニル、チオカルボニル、又は、シアノイミノ基を含み、そして、
基R3.3.3によって、1個又は2個の窒素原子において、夫々さらに置換されてもよく、そして、
1個又は2個の基R3.3.4によって、1個又は2個の炭素原子において、夫々さらに置換されてもよい)、
R3.3.3が、互いに独立して、
(a)C1-4-アルキル又は、
(b)C3-6-シクロアルキルを表し、そして
R3.3.4が、互いに独立して、
(a)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、又は、
(b)ハロゲン、-CN、-O-C1-3-アルキル、-NH2、又は、
(c)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表す、
上記一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩を含む。
式中、U、V、X、Y、R1及びR2が、第一、第二、第三、第四、第五、第六、又は、第七の態様で上記で定義されたとおりであり、
R3が、一般式(IVc)の基を表し、
R3.1が、
(a)H、又は、
(b)F、Cl、Br、-NH2、C1-3-アルキル-NH、(C1-3-アルキル)2N、C1-3-アルキル-C(O)-NH、-CN、-OH、又は、
(c)C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-O、C1-3-アルキル-S、又は、
(d)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表し、そして、
R3.3.3が、互いに独立して、
(a)C1-4-アルキル、又は
(b)C3-6-シクロアルキル
を表す、
上記一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩を含む。
式中、U、V、X、Y、R1及びR2が、第一、第二、第三、第四、第五、第六、又は、第七の態様で上記で定義されたとおりであり、
R3が、以下から選択される基を表す、
式中、Y、R1、R2及びR3が、第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、又は、第十五の態様で上記で定義されたとおりであり、
U-V-Xが、以下から選択される基を表し、
-N=N-(C-R6)=、-N=(C-R5)-N=、-N=(C-R5)-(C-R6)=、-(N-オキシド)=(C-R5)-(CR6)=、-(CR4)=N-N=、-(CR4)=N-(CR6)=、-(C-R4)=N(オキシド)-(C-R6)=、-(CR4)=(C-R5)-N=、-(CR4)=(C-R5)-(N-オキシド)=、及び、-(CR4)=(C-R5)-(CR6)=、そして、
R4が、
(a)H、又は、
(b)夫々の場合において、基R4.1によって置換されるC1-6-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基、又は、
(c)R4.2R4.3N、R4.2R4.3N-C1-3-アルキレン、又は、
(d)ハロゲン、-CN、-OH、_-COOH、C1-3-アルキル-O、C1-3-アルキル-O-C1-3-アルキレン、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキレン、
C1-3-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、又は、
(e)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表し、
R4.1が、H、OH又は-O-CH3を表し、
R4.2が、H又はC1-3-アルキルを表し、
R4.3が、H又はC1-3-アルキルを表し、又は、
R4.2及びR4.3が、それらが結合する窒素原子と一緒に、3-から6-員環の複素環基を表し、
(a)H、又は、
(b)夫々の場合において、基R5.1によって置換されるC1-6-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基、
(c)-NR5.2R5.3、NR5.2R5.3-C1-3-アルキレン、又は、
(d)ハロゲン、-CN、-OH、C1-3-アルキル-O-C1-3-アルキレン、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキレン、C1-3-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、又は、
(e)アリール-C0-3-アルキレン-O-基、又は、
(f)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表し、
R5.1が、H、OH又は-O-CH3を表し、
R5.2が、H又はC1-6-アルキルを表し、
R5.3が、H、C1-6-アルキル又は-SO2-C1-3-アルキルを表し、
R6が、
(a)H、又は、
(b)夫々の場合において、基R6.1によって置換されるC1-6-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基、又は、
(c)R6.2R6.3N、R6.2R6.3N-C1-3-アルキレン、又は、
(d)ハロゲン、-CN、-OH、_-COOH、C1-3-アルキル-O、C1-3-アルキル-O-C1-3-アルキレン、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキレン、
C1-3-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、又は、
(e)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表し、
R6.1が、H、OH又は-O-CH3を表し、
R6.2が、H又はC1-3-アルキルを表し、
R6.3が、H又はC1-3-アルキルを表し、又は
R6.2及びR6.3が、それらが結合する窒素原子と一緒に、3-から6-員環の複素環基を表す、
上記一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩を含む。
式中、Y、R1、R2及びR3が、第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、又は、第十五の態様で上記で定義されたとおりであり、
以下の環が、
上記一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩を含む。
式中、R1が、以下から選択される基を表し、
式中、R1及びR2が、それらが結合した窒素原子と一緒に、以下から選択される基を表し、
本発明における本明細書は、化学結合の慣習法(convention)及び規則に従って解釈されるべきである。
この発明に含まれる化合物はまた、化学的に安定である化合物である。
特に断らない限り、全ての置換基は互いに独立である。例えば、一つの基中に置換基として複数のC1-4-アルキル基があるとすれば、三つのC1-4-アルキル置換基の場合には、互いに独立に、一つがメチルを、一つがエチルを、そして、一つがn-プロピルを表してもよい。
この出願の範囲内で、可能な置換基の定義において、これらはまた構造式の形態で表されてもよい。置換基の構造式中のアステリスク(*)が存在する場合、それは分子の残部への結合位置であると理解されるべきである。例えば、フェニル基は、以下のように示される。
本発明の要旨はまた、1個以上の水素原子、例えば、1個、2個、3個、4個又は5個の水素原子が重水素により置換された本発明における化合物(これらの塩を含む)を含む。
C0-アルキレンの定義は、結合を表す。
用語"C5-6-シクロアルケニル"(他の基の一部であるものを含む)は、不飽和結合を含む5又は6個の炭素原子を有する環状アルケニル基を意味する。これらの例は:シクロペンテニル又はシクロヘキセニルを含む。特に断らない限り、環状アルケニル基は、メチル、エチル、イソ-プロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される1個以上の基で置換されてもよい。
(a)OH、NO2、CN、OCF3、OCHF2、OCH2F、NH2、
(b)ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、
(c)C1-6-アルキル、好ましくはC1-3-アルキル、特に好ましくはエチル、メチル、イソ-プロピル又はtert-ブチル、
(d)-SO2-O-C1-3-アルキル、好ましくは-O-メチル、
(e)-O-C1-3-アルキル、好ましくは-O-メチル又は-O-エチル、
(f)COOH、COO-C1-3-アルキル、好ましくはCO-O-メチル又はCO-O-エチル。
ここで、これらの基は同一であっても相違していてもよい。
以下の複素環は本発明において好ましい:
特に断らない限り、芳香族基は、以下から選択される1個以上の基によって置換されてもよい:
(a)OH、NO2、CN、OCF3、OCHF2、OCH2F、NH2、
(b)ハロゲン、好ましくは、フッ素又は塩素、
(c)C1-6-アルキル、好ましくは、C1-3-アルキル、特に好ましくはエチル、メチル、イソ-プロピル又はtert-ブチル、
(d)-SO2-O-C1-3-アルキル、好ましくは-O-メチル、
(e)-O-C1-3-アルキル、好ましくは-O-メチル又は-O-エチル、
(f)COOH、CO-O-C1-3-アルキル、好ましくはCO-O-メチル又はCO-O-エチル。
ここで、これらの基は、同一であっても相違していてもよい。
フラン、ピロール、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラザン、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン。
以下の5-員環の複素環の芳香族基は、本発明において好ましい:
インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、ベンゾフラン、ベンズチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、ピリドピリミジン、ピリドピラジン、ピリドピリダジン、ピリミドピリミジン、プテリジン、プリン、キノリジン、ベンゾオキサゾールカルボニトリル、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プテリジン、プリン、キノリジン、ベンゾオキサゾール-カルボニトリル。
以下の二環のヘテロアリール環は、本発明において好ましい:
(a)OH、NO2、CN、OCF3、OCHF2、OCH2F、NH2、
(b)ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、
(c)C1-6-アルキル、好ましくはC1-3-アルキル、特に好ましくはエチル、メチル、イソ-プロピル又はtert-ブチル、
(d)-SO2-O-C1-3-アルキル、好ましくは-O-メチル、
(e)-O-C1-3-アルキル、好ましくは、-O-メチル又は-O-エチル、
(f)COOH、CO-O-C1-3-アルキル、好ましくはCO-O-メチル又はCO-O-エチル。
ここで、これらの基は同一であっても相違していても良い。
二環のヘテロアリール環は、好ましくはフェニル基中で置換されうる。
用語"ハロゲン"は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。
本発明の化合物は、それらが、1個のキラル元素しか有さないことを条件として、ラセミ化合物として存在できるが、純粋なエナンチオマー、すなわち(R)又は(S)型で得ることもできる。
炭素二重結合を有する化合物は、E型及びZ型双方で存在しうる。
以下の窒素含有へテロアリールは、様々な互変異性型で存在しうる:
本発明は、適宜個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物又はラセミ化合物の形態、互変異性体の形態、及び、遊離塩基又は薬理学的に許容可能な酸との対応する酸付加塩の形態である当該化合物に関する。
一般式(I)の化合物のいわゆるプロドラッグもこの発明に包含される。用語"プロドラッグ"は、哺乳類に投与した後に、インビボで一般式(I)の活性成分を放出するいずれかの分子を表すのに用いられている。プロドラッグは、それ自体では医薬的活性がほとんどないか、或いは全くなくても良いが、投与された後にインビボで一般式(I)の活性成分を放出し、これは、記載されている活性を有する。一般式(I)の化合物のためのプロドラッグは、本分野で当業者に知られるように一般式(I)の化合物中の適した官能基を修飾することによって調製されうる(H. Bundgaard (Editor), Design of Prodrugs. (1986), Elsevier)。
− 一般式(I)の化合物のメチル基は、対応するヒドロキシメチル基に転化されうる(-CH3から-CH2OHへ)。
− 一般式(I)の化合物のアルコキシ基は、対応するヒドロキシ基に転化されうる(-ORから-OHへ)。
− 一般式(I)の化合物の第二級アミンは、対応する第一級アミンに転化されうる(-NR1R2から-NHR1又は-NHR2へ)。
− 一般式(I)の化合物の窒素原子は、対応する窒素酸化物に転化されうる(=N-から=N+-(O-)-へ)。
本発明は、一般式(I)の化合物の調製方法にも関係し、式中、置換基は先に記載された意味を有する。
本発明における一般式(I)の化合物のいくつかの調製方法は、以下の合成スキーム及び実施例で説明される。
場合によって、最終生成物は、例えば置換基を操作することで、更に誘導体化されうる。このような操作は、酸化、還元、アルキル化、アシル化、及び加水分解のように一般的に当業者に知られうるが、必ずしも上記に限定されない。
出発化合物は、本分野で知られるか、ここで記載される方法で調製されうる。反応が起こる前に、化合物中の対応する官能基が、通常の保護基で保護されうる。これらの保護基は、本分野において知られた方法を用いる反応の順序の中で好適な段階で再び開裂されうる(P.G.M. Wuts, T.W. Greene "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4th ed., Wiley Interscience)。
本発明における一般式(I)の化合物の以下の調製方法及びそれらの前駆体は、特に好適であることと分かっている:
開始化合物は、市場で入手できるか、本分野で当業者に知られるかここに記載された文献に記載された方法によって調製される。反応が起こる前に、化合物中のいずれかの対応する官能基は、通常の保護基によって保護されうる。これらの保護基は、本分野において知られた方法を用いる反応の順序の中で好適な段階で再び開裂されうる。
例えば、
− ヒドロキシ基に適した保護基は、メトキシ、ベンジルオキシ、トリメチルシリル、アセチル、ベンゾイル、tert.-ブチル、トリチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基でありうる。
− カルボキシル基に適した保護基は、トリメチルシリル、メチル、エチル、tert.-ブチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基でありうる。
− アミド基に適した保護基は、N-メトキシメチル- (MOM)、N-ベンジルオキシメチル (BOM)、N-(トリメチルシリル)エトキシメチル (SEM)、N-tert-ブチルジメチルシロキシメチル、N-tert-ブチルジメチルシリル (TBDMS)、N-トリイソプロピルシリル- (TIPS)、N-ベンジル、N-4-メトキシベンジル (PMB)、N-トリフェニルメチル (Trt)、N-tert-ブトキシカルボニル (BOC)、N-ベンジルオキシカルボニル (Cbz)又はN-トリメチルシリルエチルスルホニル (SES)でありうる。
− アミノ、アルキルアミノ、又はイミノ基に適した保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、tert.-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は2,4-ジメトキシベンジル基でありえて、加えて、アミノ基に適した保護基は、フタリル基でありうる。
そのほかの保護基及びそれらの開裂は、T. W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 2006.に記載されている。
しかしながら、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば水素を用いて、パラジウム/炭のような触媒の存在下で、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド/アセトン又は氷酢酸のような溶媒(塩酸のような酸を添加してもよい)中で、0〜50℃の温度で、好ましくは周囲温度で、1〜7バール、好ましくは1〜5バールの水素圧力下で、水素化分解反応(hydrogenolytically)で、開裂される。
メトキシベンジル基は、セリウム(IV)アンモニウム ニトラートのような酸化剤の存在下で、メチレン クロリド、アセトニトリル又はアセトニトリル/水のような溶媒中で、0〜50℃の温度で、好ましくは、周囲温度で、開裂されてもよい。
メトキシ基は、ボロントリブロミドの存在下で、メチレン クロリドのような溶媒中で、−35〜−25℃の温度で、都合よく開裂される。
2,4-ジメトキシベンジル基は、好ましくは、アニソールの存在下でトリフルオロ酢酸で開裂される。
フタリル基は、好ましくは、ヒドラジン、又は、メチルアミン、エチルアミン又はn-ブチルアミンのような第一級アミンの存在下で、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン/水又はジオキサンのような溶媒中で、20〜50℃の温度で開裂される。
メトキシメチル基は、濃塩酸のような酸の存在下で、ジメトキシエタンのような溶媒中で、開裂されうる。代わりに、トリフルオロ酢酸のような酸を、溶媒なしで用いることもできる。
N-(トリメチルシリル)エトキシメチル基は、TBAF及び1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミドンの存在下で開裂されうる。代わりに、SEM保護基は、ジオキサン又はエタノールのような有機溶媒中で、塩酸のような酸で開裂されてもよい。
本発明における一般式(I)の化合物の以下の調製方法及びそれらの前駆体は、特に好適と分かっている:
一般式(I)の最終化合物(式中、U、V、X、Y、R1、R2及びR3は、上記に定義されるとおりである)は、一般式(1−1)の化合物を、一般式(1−2)の電子不足化合物(遊離基LGを有する)と反応させることで得られうる。ハライド、好ましくは、クロリド及びブロミド、-SO2CH3、-OSO2CH3、-OSO2C6H4-CH3又は-S-CH3(-S-CH3は、実際の遊離基に転化されるための有機過酸化物とさらに反応することを必要とする)などは、遊離基LGとして働きうるが、それは、このリストに限定されない。クロリドの使用は、最も特に好ましい。
<スキーム1>:
一般式(2−4)の化合物(式中、U、V、X、Y、R1、R2及びR3は、上記に定義されたとおりである)は、スキーム2に示されるように調製されうる。
<スキーム2>:
対応するボロン置換化合物、例えば、ホウ酸、ジアルキルアリールボラン又はホウ酸エステルは、ボロン求電子剤、例えば、ホウ酸エステル、又はそれらの誘導体との反応によって、金属化種(metallised species)から合成できる。ボロン置換化合物は、ハロゲン化された又は擬ハロゲン化された前駆体分子から、遷移金属触媒、好ましくは、パラジウム、及びボロン又はボロラン(borolan)化合物を用いて、合成されてもよい(Tetrahedron Lett. 2003, 4895-4898及びその中で引用される参考文献)。
一般式(2−1)のハロゲン化された化合物は、市場で入手できるか、有機化学の分野で知られる方法、又は専門文献(例えば、J. March, Advanced Organic Reactions, Reactions Mechanism, and Structure, 4th Edition, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1992及びその中で引用された文献を参照のこと)に記載された方法によって合成できる。合成のための遷移金属及びオルガノ金属化合物の使用は、モノグラフに詳細に記載されている(例えば、L. Brandsma, S.F. Vasilevsky, H.D. Verkruijsse, Application of Transition Metals Catalysts in Organic Synthesis, Springer-Verlag, Berlin/Heidelberg, 1999;M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, Chichester/ New York/ Brisbane/ Toronto/ Singapore, 1994, P.J. Stang, F. Diederich, Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Wiley-VCH, Weinheim, 1997及びその中に含まれる参考文献を参照のこと)。
一般式(3−4)の化合物(式中、U、V、X、Y及びR3は、上記に定義されたとおりである)の合成方法は、スキーム3で説明される。
<スキーム3>
一般式(4−3)の化合物(式中、U、V、X、Y及びR3は、上記に定義されたとおりである)は、スキーム4に示されるように調製されうる。
<スキーム4>
一般式(5−3)の化合物(式中、U、V、X、Y、R1、R2及びR3は、上記に定義されたとおりである)は、スキーム5に示されるように調製されうる。
<スキーム5>
一般式(6−3)の化合物(式中、U、V、X、Y及びR3は、上記に定義されたとおりである)の合成方法は、スキーム6に示される:
<スキーム6>
スキーム7に示される一般式(7−4)の化合物(式中、U、V、X、Y及びR3は上記で定義されたとおりである)は、"A. Miyashita等 (Heterocycles, 1997, Vol. 45, No. 11, 2159-2173)"、及びその中で引用される文献と同様にして調製されうる。
<スキーム7>
一般式(7−1)の化合物(遊離基LGを有する)は、一般式(7−3)の化合物を得るために不活性溶媒中で、塩基存在下で、2-アリールアセトニトリル又は2-ヘテロアリールアセトニトリルと反応されうる。フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージド、トリフルオロメタンスルホナート、メタンスルホナート及びトルエンスルホナートは、遊離基LGとして働きうるが、このリストに限定されない。特に好ましくは、クロリド及びブロミドである。不活性溶媒は、ジアルキルホルムアミド(好ましくはジメチルホルムアミド)でありうる。金属ヒドリドは、塩基として好適である。ナトリウムヒドリドは、最も特に好ましい。反応は、室温から還流温度の温度範囲の溶媒中で行われる。好ましくは、反応は、高い温度で行われる。
一般式(7−4)の化合物は、一般式(7−3)の化合物の酸化脱シアン化(decyanisation)によって合成される。酸化脱シアン化は、塩基存在下で、酸素ガスが通されながら不活性溶媒中で、行われる。環状エーテル(好ましくは、テトラヒドロフラン)は、不活性溶媒として使用されうる。好適な塩基は、金属ヒドリドである。ナトリウムヒドリドは、最も特に好ましい。反応は、−20℃から還流温度の温度範囲の溶媒中で行われる。反応は、好ましくは室温で行われる。
一般式(I)に包含されるラセミ体は、例えば好適なキラル固定相(例えば、Chiral AGP, Chiralpak AD)でHPLCによって分離されうる。塩基性又は酸性官能基を含むラセミ体は、光学的に活性な酸、例えば(+)若しくは(-)-酒石酸、(+)若しくは(-)-ジアセチル酒石酸、(+)若しくは(-)-酒石酸モノメチル又は(+)-樟脳スルホン酸、又は光学的に活性な塩基、例えば、(R)-(+)-1-フェニルエチルアミン、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン、又は、(S)-ブルシンと反応させると生成されるジアステレオマーの光学的に活性な塩を介して分離することもできる。
一般式(I)に包含される(R)若しくは(S)エナンチオマーのみ、又は2種の光学的に活性なジアステレオマー化合物の混合物は、(R)若しくは(S)配置の好適な反応成分で上記合成を行うことによっても得られうる。
上記新規化合物及びこれらの生理学的に許容可能な塩は、CGRP-拮抗特性を有し、CGRP受容体結合研究で良好なアフィニティーを示す。これらの化合物は以下に記載される薬理学的試験系でCGRP-拮抗特性を示す。
下記の実験を行なってヒトCGRP-受容体に関する上記化合物のアフィニティー及びそれらの拮抗特性を実証した。
SK-N-MC細胞を“ダルベッコ改変イーグル培地”中で培養した。培地をコンフルエント培養物から除去した。細胞をPBSバッファー(ギブコ041-04190M)で2回洗浄し、0.02%のEDTAと混合したPBSバッファーの添加により剥離し、遠心分離により単離した。20mlの“平衡塩溶液”[BSS(単位mM):NaCl 120、KCl 5.4、NaHCO3 16.2、MgSO4 0.8、NaHPO4 1.0、CaCl2 1.8、D-グルコース 5.5、HEPES 30、pH 7.40]に再懸濁した後に、細胞を100xgで2回遠心分離し、BSS中で再懸濁させた。細胞の数を測定した後、ウルトラ-タラックスを使用して細胞をホモゲナイズし、10分間、3000xgで遠心分離した。上澄みを捨て、ペレットを1%のウシ血清アルブミン及び0.1%のバシトラシンで富裕化したトリスバッファー(10mM トリス、50mM NaCl、5mM MgCl2、1mM EDTA、pH 7.40)中で再度遠心分離し、再懸濁させた(1ml/1000000細胞)。ホモゲナイズされた産物を-80℃で凍結した。膜調製物はこれらの条件下で6週間以上にわたって安定だった。
コンピュータ補助非線形曲線フィッティングを使用して濃度結合曲線を分析した。
前記化合物は記載された試験でKi50値≦50μMを示した。
SK-N-MC細胞(百万個の細胞)を250μlのインキュベーションバッファー(ハンクスHEPES、1mM 3-イソブチル-1-メチルキサンチン、1%のBSA、pH 7.4)で2回洗浄し、37℃で15分間プレインキュベートした。漸増する濃度(10-11〜10-6M)のアゴニストとしてのCGRP(10μl)の添加、又は更に3〜4種の異なる濃度のその物質の添加後に、その混合物を更に15分間インキュベートした。
次いで細胞内のcAMPを、20μlの1M HClを添加して、遠心分離(2000xg、4℃、15分間)して抽出した。上澄みを液体窒素中で凍結し、-20℃で貯蔵した。
サンプルのcAMP含量をラジオイムノアッセイ(アマシャム社)により測定し、拮抗作用物質のpA2値をグラフで測定した。
一般化学式(I)の化合物が、様々な構造要素で、良好から非常に良好なCGRP拮抗作用を示すことを実証するために、下記の表は上記試験方法に従って得られたKi値を示す。注目すべきは、これらの化合物はそれらの異なる構造要素のために選ばれたのであり、特定の化合物を強調するためではないことである。
それらの薬理学的性質に鑑みて、本発明の化合物及び生理学的に許容可能な酸とのこれらの塩はこうして頭痛、特に片頭痛又は群発性頭痛及び緊張性頭痛の急性処置及び予防的処置に適している。更に、本発明の化合物はまた下記の疾患に対し顕著な効果を有する:非インスリン依存性真性糖尿病(“NIDDM”)、心血管疾患、モルヒネ耐性、クロストリジウム毒素により生じる下痢、皮膚疾患、特に熱及び放射線誘発皮膚損傷(日焼け、苔せん、痒疹、そう痒性薬疹 (pruritic toxidermies)及び重度のかゆみを含む)、炎症性疾患、例えば、関節の炎症性疾患(骨関節炎、慢性関節リウマチ、神経性関節炎)、汎発性軟組織リウマチ(線維筋痛症)、口粘膜の神経性炎症、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、過度の血管拡張及びその結果としての組織への減少された血液供給を伴う疾患、例えば、ショック及び敗血症、慢性の痛み、例えば、糖尿病性神経障害、化学療法により誘発される神経障害、HIV誘発神経障害、ヘルペス後の神経障害、組織トラウマにより誘発される神経障害、三叉神経痛、側頭下顎骨機能不全、CRPS(複合局所痛症候群)、背部痛及び内臓疾患、例えば、過敏性大腸症候群 (IBS)及び炎症性腸症候群。加えて、本発明の化合物は一般の痛み軽減効果を有する。エストロゲン不足婦人及び前立腺癌を患うホルモン治療患者並びに去勢した男性の血管拡張及び増大された血流により生じる(更年期の)顔面潮紅の症候は、予防の治療能及び急性の治療能で本件出願のCGRPアンタゴニストにより有利に影響され、この治療アプローチは副作用がないことにより、ホルモン置換とは区別される。
CGRPアンタゴニスト及び/又はCGRP放出インヒビターによる治療が従来のホルモン置換を補うように施される場合、先に明記された用量を減少することが望ましく、その場合、用量は上記下限の1/5から明記された上限の1/1までとすることができる。
本発明は、更に、抗体の産生及び精製(アフィニティークロマトグラフィーによる)に有益なアジュバントとしての本発明の化合物の使用だけでなく、例えば、好適な前駆体のトリチウム化によって、例えば、トリチウムによる接触水素化又はトリチウムによるハロゲン原子の置換によって、好適な放射能標識後に、RIAアッセイ及びELISAアッセイにおける使用、及び神経伝達物質研究における診断又は分析アジュバントとしての使用に関する。
併用され得る活性物質のカテゴリーとして、例えば、制吐薬、消化管運動賦活調整剤、神経弛緩薬、抗欝薬、ニューロキニンアンタゴニスト、抗痙攣薬、ヒスタミン-H1-受容体アンタゴニスト、β-ブロッカー、α-アゴニスト及びα-アンタゴニスト、麦角アルカロイド、軽鎮痛薬、非ステロイド抗炎症薬、コルチコステロイド、カルシウムアンタゴニスト、5-HT1B/1D-アゴニスト又はその他の抗片頭痛薬が挙げられ、これらは1種以上の従来の不活性担体及び/又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はこれらの好適な混合物と一緒に、従来のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、溶液、計量投薬エアロゾル又は座薬に製剤化されてもよい。
これらの活性物質の用量は、適切に最も低い通常推奨される用量の1/5から通常推奨される用量の1/1まで、すなわち例えば、20〜100mgのスマトリプタンである。
本発明に従って調製された化合物は静脈内経路、皮下経路、筋肉内経路、動脈内経路、直腸内経路、鼻内経路、吸入、局所、経皮又は経口によりそれら自体で、又は必要により片頭痛の治療のためのその他の活性物質と併用して投与されてもよく、そしてエアロゾル製剤が吸入に特に適している。これらは、同時又は逐次に併用投与されてもよい。
投与に適した形態は、例えば、錠剤、カプセル、溶液、シロップ、エマルション又は吸入可能な粉末もしくはエアロゾルである。夫々の場合における医薬有効化合物の含量は全組成物の0.1〜90質量%、好ましくは0.5〜50質量%の範囲、即ち、以下に明記される用量範囲を得るのに十分である量であるべきである。
製剤は錠剤の形態で、粉末、カプセル(例えば、ハードゼラチンカプセル)中の粉末として、溶液もしくは懸濁液として経口で投与されてもよい。吸入により投与される場合、活性物質の組合せは粉末として、水性もしくは水-エタノール性溶液として、又は噴射剤ガス製剤を使用して与えられてもよい。
好ましくは、それ故、医薬製剤は、上記好ましい実施態様の1種以上の式(I)の化合物の含量で特徴付けられる。
被覆錠剤は、錠剤と同様にして製造されたコアを、錠剤被覆に通常使用される物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製されてもよい。遅延放出を達成し、又は不適合性を阻止するために、コアはまたいくつかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物は、場合によって錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を達成するためにいくつかの層からなってもよい。
1種以上の活性物質又は活性物質の組合せを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性な担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製されてもよい。好適な座薬は、例えば、この目的に用意した担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられてもよい。
また、式(I)の化合物が吸入により投与される場合が好ましく、それらが1日1回又は2回投与される場合が特に好ましい。この目的のために、式(I)の化合物は吸入に適した形態で入手できるようにされるべきである。吸入可能な製剤として、吸入可能な粉末、噴射剤を含む計量投薬エアロゾル又は無噴射剤の吸入可能な溶液(これらは必要により従来の生理学的に許容可能な賦形剤と混在してもよい)が含まれる。
本発明の範囲内で、用語「無噴射剤の吸入可能な溶液」はまた濃厚物又は無菌のすぐ使用できる吸入可能な溶液を含む。本発明に従って使用し得る調製物が明細書の次のパートに更に詳しく記載される。
原則として、調製された化合物のIR、1H-NMR及び/又は質量スペクトルを得た。特に規定しない限り、既製TLCシリカゲルプレート60F254(E.メルク、ダルムスタット、品目No.1.05714)を用いてチャンバー飽和なしでRf値を測定した。
溶離剤について与えられる比は、特定の溶媒の容積単位に関する。NH3について与えられる容積単位は、水中のNH3の濃縮溶液に関する。
特に規定しない限り、反応溶液を処理するのに使用した酸溶液、塩基溶液及び塩溶液は明記された濃度の水系である。ミリポア製シリカゲル(MATREXTM、35-70μm)をクロマトグラフィー精製に使用した。
提供されるHPLCデータを、以下に列挙したパラメーターのもとに、記載されるカラムを使用して測定した。
溶媒A:水(0.1%ギ酸を含む)、溶媒B:アセトニトリル(0.1%ギ酸を含む)、溶媒C:水(0.1%アンモニアを含む)、溶媒D:アセトニトリル(0.1%アンモニアを含む);パーセンテージは、全容積に基づいている。
グラジエント:
配置に関する情報がない場合において、含まれる純粋なエナンチオマーがあるのか、又は、部分的又は完全な全体的ラセミ化が起こっているのかは、不明確である。
AcOH 酢酸
BINAP 2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ-)1,1'-ビナフチル
BOC tert.-ブチルオキシカルボニル
CDI 1,1'-カルボニルジイミダゾール
cyc シクロヘキサン
DCM ジクロロメタン
DIPE ジイソプロピルエーテル
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
of th. 理論の
d-water 脱塩水
EI (MSにおける)電子衝突イオン化
ESI (MSにおける)電子スプレーイオン化
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
el. 溶離剤
HCl 塩酸
HCOOH ギ酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HPLC-MS HPLC-質量分析法
HV 高真空
i.vac. 真空下で(真空内に)
conc. 濃縮
MeOH メタノール
MS 質量分析法
MW 分子量[g/mol]
NaOH 水酸化ナトリウム
NH4OH 水酸化アンモニウム(アンモニア水溶液、30%)
NMP N-メチル-2-ピロリジン
Pd2dba3 ビス(ジベンジリデンアセトン) パラジウム-(0)
PE 石油エーテル
Rf (TLCにおける)保持指数
RT 周囲温度
Rt (HPLCにおける)保持時間
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
DC 乾燥棚
CAD 空気循環乾燥機
<中間体1>
6-クロロピリミジン-4-カルボン酸 クロリド
収量:83.0 g
工程2:6-クロロピリミジン-4-カルボン酸 クロリド
収量:52 (理論の83%)
EI-MS:m/z = 176 / 178 / 180 (M)+ (2 Cl)
<中間体2>
4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
収量:25.0 g (理論の86%)
ESI-MS:m/z =150(M+H)+
Rt (HPLC) = 2.67分(方法C)
<中間体3>
6-(6-クロロピリミジン-4-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
収量:2.00 g (理論の52%)
ESI-MS:m/z = 290 / 292 (M+H)+ (Cl)
Rt (HPLC) = 3.17分 (方法C)
<中間体4>
6-(6-クロルピリミジン-4-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
収量:1.6 g (理論の69%)
ESI-MS:m/z = 304 / 306 (M+H)+
Rt (HPLC): 3.55分 (方法C)
<中間体5>
1'H-スピロ[ピペリジン-4,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン
ESI-MS:m/z = 218 (M+H)+
Rf:0.08 (シリカゲル、DCM/cyc/MeOH/NH4OH = 70/15/15/2)
<中間体6>
スピロ[ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4,4'-ピペリジン]-2(1H)-オン ヒドロクロリド
ESI-MS:m/z = 219 (M+H)+
Rf:0.14 (シリカゲル、DCM/cyc/MeOH/ NH4OH = 70/15/15/2)
<中間体7>
スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン ヒドロクロリド
収量:29.2 g (理論の95%)
ESI-MS:m/z = 228 (M+)
Rt(HPLC):1.70分 (方法B)
工程2:ベンジル-7'-クロロ-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3d][1,3]オキサジン]-1-カルボキシラート
収量:16.4 g (理論の54%)
ESI-MS:m/z = 388 (M+H)+
Rt(HPLC):1.57分 (方法B)
工程3:スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン ヒドロクロリド
収量:5.40 g (理論の50%)
ESI-MS:m/z = 220 (M+H)+
Rt(HPLC):0.90分 (方法C)
<中間体8>
6-(6-クロロ-2-メチル-ピリミジン-4-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
収量:2.48 g(定量)
工程2:6-(6-クロロ-2-メチル-ピリミジン-4-カルボニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
収量:0.600 g (理論の15 %)
ESI-MS:m/z = 304 (M+H)+
Rt(HPLC):1.42分 (方法B)
<中間体9>
6-(6-クロロ-2-メチル-ピリミジン-4-カルボニル)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
収量:0.37 g (理論の96%)
ESI-MS:m/z = 318 (M+H)+
Rt(HPLC):1.53分 (方法B)
<中間体10>
(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(7-メチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-メタノン
収量:0.615 g (理論の56%)
ESI-MS:m/z = 133 (M-H2O+H)+
Rt (HPLC):1.09分 (方法B)
工程2:7-メチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン
収量:0.350 g (理論の64%)
MS:m/z = 134 (M+)
工程3:(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(7-メチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-メタノン
収量:0.550 g (理論の62%)
純度:70%
ESI-MS:m/z = 275/277 (Cl) (M+H)+
Rt (HPLC):1.54分 (方法B)
<中間体11>
5-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン
ESI-MS:m/z = 252 (M+H)+
Rf (DC) = 0.4 (10% メタノール/クロロホルム)
<中間体12>
(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-メタノン
収量:3.80 g (理論の99%)
MS:m/z = 250/252 (Cl) (M+)
Rt (HPLC):2.95分 (方法F)
工程2:(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-メタノン
収量:0.47 g (理論の83%)
純度:90%
ESI-MS:m/z = 255/257 (Cl) (M+H)+
Rt (HPLC):4.23分 (方法C)
<実施例1>:
4-メチル-6-(6-(2'-オキソ-2',3'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,4'-キナゾリン]-1-イル)ピリミジン-4-カルボニル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
収量:130 mg (理論の55%)
ESI-MS:m/z = 471 (M+H)+
Rt (HPLC) = 2.55分 (方法C)
<実施例2>:
4-メチル-6-(6-(2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イルアミノ)ピリミジン-4-カルボニル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
収量:85 mg (理論の34%)
ESI-MS:m/z = 505 (M+H)+
Rt (HPLC) = 2.88分 (方法C)
<実施例3>
3,4-ジメチル-6-(6-(2'-オキソ-2',3'-ジヒドロ-1'H-スピロ[ピペリジン-4,4'-キナゾリン]-1-イル)ピリミジン-4-カルボニル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
収量: 184 mg (理論の95%)
ESI-MS:m/z = 485 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.14分 (方法A)
<実施例4>
3,4-ジメチル-6-(6-(2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イルアミノ)ピリミジン-4-カルボニル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
収量:110 mg (理論の42%)
ESI-MS:m/z = 519 (M+H)+
Rt (HPLC) = 1.3分 (方法B)
<実施例5>
1'-(6-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2.3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-カルボニル)ピリミジン-4-イル)スピロ[ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4,4'-ピペリジン]-2(1H)-オン
収量:90 mg (理論の46%)
ESI-MS:m/z = 486 (M+H)+
Rt (HPLC):1.25分 (方法B)
<実施例6>
1-(6-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2.3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-カルボニル)ピリミジン-4-イル)スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2.3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン
収量:73.0 mg (理論の70%)
ESI-MS:m/z = 487 (M+H)+
Rt (HPLC):2.60分 (方法C)
<実施例7>
1-(6-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-カルボニル)-2-メチルピリミジン-4-イル)スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン
収量:53 mg (理論の35%)
ESI-MS:m/z = 501 (M+H)+
Rt (HPLC):1.07分 (方法B)
<実施例8>
5-(6-(7-メチル-2.3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニル)ピリミジン-4-イルアミノ)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン
収量:60 mg (理論の48%)
ESI-MS:m/z = 490 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.39分 (方法B)
<実施例9>
5-(6-(2,3-ジフルオロベンゾイル)ピリミジン-4-イルアミノ)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン
収量:82 mg (理論の60%)
ESI-MS:m/z = 470 (M+H)+
Rt (HPLC): 3.97分 (方法C)
<実施例I>
1mgの活性成分を含む粉末吸引用のカプセル
組成:
粉末吸引用の1カプセルは以下を含む:
活性成分 1.0 mg
ラクトース 20.0 mg
ハードゼラチンカプセル 50.0 mg
71.0 mg
調製方法:
活性成分を、吸引される物質に必要とされる粒子サイズに、挽いて粉にした。粉末化した活性成分をラクトースと均一に混合した。混合物をハードゼラチンカプセルの中に移した。
1mgの活性成分を含むレスピマット(登録商標)用の吸入可能な溶液
組成:
1個のパフは以下を含む:
活性成分 1.0 mg
塩化ベンザルコニウム 0.002 mg
エデト酸二ナトリウム 0.0075 mg
精製水 15.0 μlになるまで加える
調製方法:
活性成分及び塩化ベンザルコニウムを水に溶解して、レスピマット(登録商標)カートリッジの中に移した。
1mgの活性成分を含むネブライザー用の吸入可能な溶液
組成:
1つのバイアルは以下を含む:
活性成分 0.1 g
塩化ナトリウム 0.18 g
塩化ベンザルコニウム 0.002 g
精製水 20.0 mlになるまで加える
調製方法:
活性成分、塩化ナトリウム、及び塩化ベンザルコニウムを、水に溶解した。
1mgの活性成分を含む推進ガス圧計量噴霧式エアロゾル
組成:
1個のパフは以下を含む:
活性成分 1.0 mg
レシチン 0.1 %
推進ガス 50.0 μlになるまで加える
調製方法:
微粒化された活性成分を、レシチン及び推進剤ガスの混合物中に均一に懸濁した。懸濁液は、絞り弁を備える与圧容器に移された。
1mgの活性成分を含む鼻内噴霧器
組成:
活性成分 1.0 mg
塩化ナトリウム 0.9 mg
塩化ベンザルコニウム 0.025 mg
エデト酸二ナトリウム 0.05 mg
精製水 0.1 mlになるまで加える
調製方法:
活性成分及び賦形剤を水に溶解し、好適な容器に移した。
5mlあたり5mgの活性物質を含む注入可能な溶液
組成:
活性物質 5mg
グルコース 250mg
ヒト血清アルブミン 10mg
グリコフロール 250mg
注入用の水 5mlになるまで加える
調製:
グリコフロール及びグルコースを注入用の水(WfI)に溶解した;ヒト血清アルブミンを添加した;活性成分を加熱して溶解した;WfIで、記載された容積にした;窒素ガス下で、アンプルの中に移した。
20mlあたり100mgの活性物質を含む注入可能な溶液
組成:
活性物質 100mg
一カリウム二水素ホスファート = KH2PO4 12mg
二ナトリウム水素ホスファート = Na2HPO4 *2H2O 2mg
塩化ナトリウム 180mg
ヒト血清アルブミン 50mg
ポリソルベート80 20mg
注入用の水 20mlになるまで加える
調製:
ポリソルベート80、塩化ナトリウム、一カリウム二水素ホスファート及び二ナトリウム水素ホスファートを、注入用の水(WfI)に溶解した;ヒト血清アルブミンを添加した;活性成分を加熱して溶解した;WfIで、記載された容積にした;アンプルの中に移した。
10mgの活性物質を含む凍結乾燥品(Lyophilisate)
組成:
活性物質 10mg
マンニトール 300mg
ヒト血清アルブミン 20mg
注入用の水 2mlになるまで加える
調製:
マンニトールを注入用の水(WfI)に溶解した;ヒト血清アルブミンを添加した;活性成分を加熱して溶解した;WfIで、記載された容積にした;バイアルの中に移した;凍結乾燥させた。
凍結乾燥品用の溶媒:
ポリソルベート 80 = Tween 80 20mg
マンニトール 200mg
注入用の水 10mlになるまで加える
調製:
ポリソルベート80及びマンニトールを注入用の水(WfI)に溶解した;アンプルの中に移した。
20mgの活性物質を含む錠剤
組成:
活性物質 20mg
ラクトース 120mg
コーンスターチ 40mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
ポビドン K25 18mg
調製:
活性物質、ラクトース及びコーンスターチを均一に混合した。ポビドンの水溶液と共に磨砕した;ステアリン酸マグネシウムと混合した;錠剤プレスで圧縮した;質量200mgの錠剤を得た。
20mgの活性物質を含むカプセル
組成:
活性物質 20mg
コーンスターチ 80mg
高度に分散したシリカ 5mg
ステアリン酸マグネシウム 2.5mg
調製:
活性物質、コーンスターチ、及びシリカを均一に混合した;ステアリン酸マグネシウムと混合した;混合物をカプセル充填機でサイズ3のハードゼラチンカプセルに封入した。
50mgの活性物質を含む座薬
組成:
活性物質 50mg
適量(q.s.)のハードファット(アデプスソリダス(Adeps solidus)) 1700mgになるまで加える
調製:
ハードファットを約38℃で溶解した;粉末化した活性物質を溶解したハードファットに均質に分散させた;約35℃に冷却した後に、それを冷却した型に注ぎいれた。
1mlあたり10mgの活性物質を含む注入可能な溶液
組成:
活性物質 10mg
マンニトール 50mg
ヒト血清アルブミン 10mg
注入用の水 1mlになるまで加える
調製:
マンニトールを注入用の水(WfI)に溶解した;ヒト血清アルブミンを添加した;活性成分を加熱して溶解した;WfIで、記載された容積にした;窒素ガス下で、アンプルの中に移した。
Claims (25)
- 一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩。
(式中、
R1は、一般式(IIa)又は(IIb)の基を表し、
R1及びR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、一般式(IIIa)又は(IIIb)の基を表し、
Tは、N-R1.2又はOを表し、
R1.1は、互いに独立して、
(a)H、又は、
(b)ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-CN、-O-C1-3-アルキル、-C(O)-O-C1-3-アルキル、C2-4-アルケニル、-C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-S 、シクロプロピル、-NH2、-COOH、-NH-C(O)-O-C1-3-アルキル、-NH-C(O)-C1-3-アルキル、又は、
(c)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表し、
R1.2は、互いに独立して、
(a)H又は
(b)C1-3-アルキル
を表し、
R1.3は、
(a)H、又は、
(b)F、-CN、C1-3-アルキル、-CO2-R1.3.1、又は、
(c)C1-3-アルキル基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換されてもよく、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換されてもよい)
を表し、
R1.3.1は、
(a)H、又は、
(b)C1-6-アルキル
を表し、
R3は、
基R3.1、R3.2又はR3.3によって置換される6又は10-員環のアリール基、又は、
基R3.1、R3.2又はR3.3によって置換される6員環のヘテロアリール基を表し、該へテロアリール基は、炭素原子を介して結合され、
R3.1は、
(a)H、又は、
(b)ハロゲン、-NH2、C1-4-アルキル-NH、(C1-4-アルキル)2N、C1-3-アルキル-C(O)-NH、C1-3-アルキル-S(O2)-NH、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C1-3-アルキル、又は、
(c)C1-4-アルキル、R3.1.1-C1-3-アルキレン、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-O、C1-3-アルキル-S(O)m、シクロプロピル、又は、
(d)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)、又は、
(e)-C(O)-R3.1.2、又は、
(f)-S(O)2-R3.1.3
を表し、
R3.1.1は、
(a)H、又は、
(b)C3-6-シクロアルキル、C5-6-シクロアルケニル、又は、
(c)(R3.1.1.1)2N、又は、
(d)基R3.1.1.1によって、窒素原子において置換され、そして、1個か2個の基R3.1.1.2によって、炭素原子において置換される、飽和の、一不飽和の、若しくは、二不飽和の5-若しくは6-員環の複素環基、又は、
(e)基R3.1.1.2によって、炭素原子において置換されるヘテロアリール基
を表し、
R3.1.1.1は、互いに独立して、
(a)H、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、又は、
(b)ヘテロシクリル、又は、
(c)アリール-C0-3-アルキレン、又は、ヘテロアリール-C0-3-アルキレン
を表し、
R3.1.1.2は、互いに独立して、
(a)H、F、C1-3-アルキル、-CN、-OH、-O-C1-3-アルキル、-CO(O)R3.1.1.2.1、H2N、(C1-4-アルキル)-NH、(C1-4-アルキル)2N、又は、
(b)フェニル又はフェニル-CH2、又は、
(c)C1-3-アルキル基又は-O-C1-3-アルキル基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表し、
又は、
R3.1.1.2.1は、H、C1-6-アルキル、又は、ベンジルを表し、
R3.1.2は、-O-C1-3-アルキル、-OH、又は、-NR3.1.2.1R3.1.2.2を表し、
R3.1.2.1は、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
R3.1.2.2は、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
R3.1.2.1及びR3.1.2.2は、一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルの中から選択される環を形成してもよく、
R3.1.3は、-O-C1-3-アルキル、又は、-NR3.1.3.1R3.1.3.2を表し、
R3.1.3.1は、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
R3.1.3.2は、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
R3.1.3.1及びR3.1.3.2は、一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルの中から選択される環を形成してもよく、
R3.2は、
(a)H、又は、
(b)ハロゲン、-NH2、C1-4-アルキル-NH、(C1-4-アルキル)2N、C1-3-アルキル-C(O)-NH、C1-3-アルキル-S(O2)-NH、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C1-3-アルキル、又は、
(c)C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-O、C1-3-アルキル-S(O)m、シクロプロピル、又は、
(d)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)、又は、
(e)-C(O)-R3.2.1、又は、
(f)-S(O)2-R3.2.2
を表し、
R3.2.1は、-O-C1-3-アルキル、-OH、又は、-NR3.2.1.1R3.2.1.2を表し、
R3.2.1.1は、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
R3.2.1.2は、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
R3.2.1.1及びR3.2.1.2は、一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルの中から選択される環を形成してもよく、
R3.2.2は、-NR3.2,2,1R3.2,2,2を表し、
R3.2,2,1は、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
R3.2,2,2は、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
R3.2,2,1及びR3.2,2,2は、一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルの中から選択される環を形成してもよく、
R3.3は、
(a)H、又は、
(b)ハロゲン、-NH2、C1-4-アルキル-NH、(C1-4-アルキル)2N、C1-3-アルキル-C(O)-NH、C1-3-アルキル-S(O2)-NH、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C1-3-アルキル、又は、
(c)C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-O、C1-3-アルキル-S(O)m、シクロプロピル、又は、
(d)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)、又は、
(e)-C(O)-R3.3.1、又は、
(f)-S(O)2-R3.3.2
を表し、
R3.3.1は、-O-C1-3-アルキル、-OH、又は、-NR3.3.1.1R3.3.1.2を表し、
R3.3.1.1は、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
R3.3.1.2は、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
R3.3.1.1及びR3.3.1.2は、一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルの中から選択される環を形成してもよく、
R3.3.2は、-O-C1-3-アルキル、又は、-NR3.3.2.1R3.3.2.2を表し、
R3.3.2.1は、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
R3.3.2.2は、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
R3.3.2.1及びR3.3.2.2は、一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルの中から選択される環を形成してもよく、又は、
R3.2及びR3.3は、それらが結合する炭素原子と一緒に、一不飽和の5-員環の複素環基、又は、一不飽和の、若しくは、二不飽和の6-員環の複素環基、又は、5-から6-員環のヘテロアリール基を形成し、
(ここで、上述の複素環は、窒素原子に隣接したカルボニル、チオカルボニル、又は、シアノイミノ基を含んでもよく、そして、
夫々の場合において、基R3.3.3によって、1個又は2個の窒素原子において、さらに置換されてもよく、そして、
夫々の場合において、1個又は2個の基R3.3.4によって、1個又は2個の炭素原子において、さらに置換されてもよい)
R3.3.3は、互いに独立して、
(a)C1-4-アルキル、又は、
(b)C3-6-シクロアルキルを表し、
R3.3.4は、互いに独立して、
(a)C1-4-アルキル、又は
(b)C3-6-シクロアルキル、又は、
(c)ハロゲン、CN、-O-C1-3-アルキル、-NH2、又は、
(d)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表し、
Uは、N、N-オキシド又はC-R4を表し、
Vは、N、N-オキシド又はC-R5を表し、
Xは、N、N-オキシド又はCR6を表し、
Yは、N又はC-R7を表し、
(ここで、上述の基U、V、X及びYの最大3個まで同時に窒素原子を表す)
R4は、
(a)H、又は、
(b)夫々の場合において、基R4.1によって置換されるC1-6-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基、又は、
(c)R4.2R4.3N、R4.2R4.3N-C1-3-アルキレン、又は、
(d)ハロゲン、-CN、-OH、-COOH、C1-3-アルキル-O、C1-3-アルキル-O-C1-3-アルキレン、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキレン、C1-3-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、又は、
(e)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表し、
R4.1は、H、OH又は-O-CH3を表し、
R4.2は、H又はC1-3-アルキルを表し、
R4.3は、H又はC1-3-アルキルを表し、又は、
R4.2及びR4.3は、それらが結合する窒素原子と一緒に、3-から6-員環の複素環基を表し、
R5は、
(a)H、又は、
(b)夫々の場合において、基R5.1によって置換されるC1-6-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基、又は、
(c)-NR5.2R5.3、NR5.2R5.3-C1-3-アルキレン、又は、
(d)ハロゲン、-CN、-OH、C1-3-アルキル-O-C1-3-アルキレン、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキレン、C1-3-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、又は、
(e)アリール-C0-3-アルキレン-O-基、又は、
(f)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表し、
R5.1は、H、OH又は-O-CH3を表し、
R5.2は、H又はC1-6-アルキルを表し、
R5.3は、H、C1-6-アルキル又は-SO2-C1-3-アルキルを表し、又は
R5.2及びR5.3は、それらが結合する窒素原子と一緒に、3-から6-員環の複素環基を表し、
R6は、
(a)H、又は、
(b)夫々の場合において、基R6.1によって置換されるC1-6-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基、又は、
(c)R6.2R6.3N、R6.2R6.3N-C1-3-アルキレン、又は、
(d)ハロゲン、-CN、-OH、_-COOH、C1-3-アルキル-O、C1-3-アルキル-O-C1-3-アルキレン、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキレン、C1-3-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、又は、
(e)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表し、
R6.1は、H、OH又は-O-CH3を表し、
R6.2は、H又はC1-3-アルキルを表し、
R6.3は、H又はC1-3-アルキルを表し、又は、
R6.2及びR6.3は、それらが結合する窒素原子と一緒に、3-から6-員環の複素環基を表し、そして、
R7は、H、ハロゲン又はC1-3-アルキルを表す。) - 式中、U、V、X、Y、R2及びR3が、請求項1のように定義され、
R1が、以下から選択される基を表し、
(a)H、又は、
(b)ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-CN、-O-C1-3-アルキル、-C(O)-O-C1-3-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-S、-NH2、又は、
(c)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表し、そして、
R1.2が、
(a)H、又は
(b)CH3
を表す、
請求項1に記載の一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩。 - 式中、U、V、X、Y、R2及びR3が、請求項1のように定義され、
R1及びR2が、それらが結合する窒素原子と一緒に、以下から選択される基を表し、
R1.1が、
(a)H、又は、
(b)ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-CN、-O-C1-3-アルキル、-C(O)-O-C1-3-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-S、-NH2、又は、
(c)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表す、
請求項1に記載の一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩。 - 式中、U、V、X、Y、R1及びR2が、請求項1、2、4又は6のように定義され、
R3が、一般式(IV)の基を表し、
Aが、互いに独立して、C-H、C-F又はNを表し、
R3.1が、
(a)H、又は、
(b)ハロゲン、-NH2、C1-4-アルキル-NH、(C1-4-アルキル)2N、C1-3-アルキル-C(O)-NH、C1-3-アルキル-S(O)2-NH、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C1-3-アルキル、又は、
(c)C1-4-アルキル、R3.1.1-C1-3-アルキレン、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-O、C1-3-アルキル-S、又は、
(d)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)、又は、
(e)-C(O)-R3.1.2、又は、
(f)-(O)2-R3.1.3
を表し、
R3.1.1が、
(a)H、又は、
(b)C3-6-シクロアルキル、C5-6-シクロアルケニル、又は、
(c)(R3.1.1.1)2N、又は、
(d)基R3.1.1.1によって、窒素原子において置換され、1個か2個の基R3.1.1.2によって、炭素原子において置換される飽和の、一不飽和の、若しくは、二不飽和の5-若しくは6-員環の複素環基、又は、
(e)基R3.1.1.2によって、炭素原子において置換されるヘテロアリール基
を表し、
R3.1.1.1が、互いに独立して、
(a)H、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、又は、
(b)ヘテロシクリル、又は、
(c)アリール-C0-3-アルキレン、又は、ヘテロアリール-C0-3-アルキレン
を表し、
R3.1.1.2が、互いに独立して、
(a)H、F、C1-3-アルキル、-CN、-OH、-O-C1-3-アルキル、-CO(O)R3.1.1.2.1、H2N、(C1-4-アルキル)-NH、(C1-4-アルキル)2N、又は、
(b)フェニル又はフェニル-CH2、又は、
(c)C1-3-アルキル基又は-O-C1-3-アルキル基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表し、又は、
R3.1.1.2.1が、H、C1-6-アルキル、又は、ベンジルを表し、
R3.1.2が、-O-C1-3-アルキル、-OH、又は、-NR3.1.2.1R3.1.2.2を表し、
R3.1.2.1が、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
R3.1.2.2が、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
R3.1.3が、-NR3.1.3.1R3.1.3.2を表し、
R3.1.3.1が、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
R3.1.3.2が、H、C1-3-アルキルを表し、
R3.2が、
(a)H、又は、
(b)ハロゲン、-NH2、C1-4-アルキル-NH、(C1-4-アルキル)2N、C1-3-アルキル-C(O)-NH、C1-3-アルキル-S(O)2-NH、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C1-3-アルキル、又は、
(c)C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-O、C1-3-アルキル-S、又は、
(d)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)、
(e)-C(O)-R3.2.1、又は、
(f)-S(O)2-R3.2.2
を表し、
R3.2.1が、-O-C1-3-アルキル、-OH、又は、-NR3.2.1.1R3.2.1.2を表し、
R3.2.1.1が、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
R3.2.1.2が、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
R3.2.2が、-NR3.2,2,1R3.2,2,2を表し、
R3.2,2,1が、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
R3.2,2,2が、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
R3.3が、
(a)H、又は、
(b)ハロゲン、-NH2、C1-4-アルキル-NH、(C1-4-アルキル)2N、C1-3-アルキル-C(O)-NH、C1-3-アルキル-S(O)2-NH、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C1-3-アルキル、又は、
(c)C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-O、C1-3-アルキル-S、又は、
(d)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)、又は、
(e)-C(O)-R3.2.1、又は、
(f)-S(O)2-R3.2.2
を表し、
R3.3.1が、-O-C1-3-アルキル、-OH、又は、-NR3.3.1.1R3.3.1.2を表し、
R3.3.1.1が、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
R3.3.1.2が、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
R3.3.2が、-O-C1-3-アルキル、又は、-NR3.3.2.1R3.3.2.2を表し、
R3.3.2.1が、H、又は、C1-3-アルキルを表し、
R3.3.2.2が、H、又は、C1-3-アルキルを表し、又は、
R3.2及びR3.3が、それらが結合する炭素原子と一緒に、一不飽和の5-員環の複素環基、又は、一不飽和の、若しくは、二不飽和の6-員環の複素環基、又は、5-から6-員環のヘテロアリール基を形成し、
(ここで、上述の複素環は、窒素原子に隣接したカルボニル、チオカルボニル、又は、シアノイミノ基を含んでもよく、そして、
夫々の場合において、基R3.3.3によって、1個又は2個の窒素原子において、さらに置換されてもよく、そして、
夫々の場合において、1個又は2個の基R3.3.4によって、1個又は2個の炭素原子において、さらに置換されてもよい)
R3.3.3が、互いに独立して、
(a)C1-4-アルキル、又は、
(b)C3-6-シクロアルキルを表し、
R3.3.4が、互いに独立して、
(a)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、又は、
(b)ハロゲン、CN、C1-3-アルキル-O-、-NH2、又は、
(c)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表す、
請求項1に記載の一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩。 - 式中、U、V、X、Y、R1及びR2が、請求項1、2、4又は6のように定義され、
R3が、一般式(IV)の基を表し、
Aが、互いに独立して、C-H、C-F又はNを表し、
R3.1が、
(a)H、又は、
(b)ハロゲン、-NH2、C1-4-アルキル-NH、(C1-4-アルキル)2N、C1-3-アルキル-C(O)-NH、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C1-3-アルキル、又は、
(c)C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-O、C1-3-アルキル-S、又は、
(d)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表し、
R3.2が、
(a)H、又は、
(b)ハロゲン、-NH2、C1-4-アルキル-NH、(C1-4-アルキル)2N、C1-3-アルキル-C(O)-NH、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C1-3-アルキル、又は、
(c)C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-O、C1-3-アルキル-S、又は、
(d)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表し、
R3.3が、
(a)H、又は、
(b)ハロゲン、-NH2、C1-4-アルキル-NH、(C1-4-アルキル)2N、C1-3-アルキル-C(O)-NH、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C1-3-アルキル、又は、
(c)C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-O、C1-3-アルキル-S、又は、
(d)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表し、
R3.2及びR3.3が、それらが結合する炭素原子と一緒に、一不飽和の5-員環の複素環基、又は、一不飽和の、若しくは、二不飽和の6-員環の複素環基、又は、5-から6-員環のヘテロアリール基を形成し、
(ここで、上述の複素環は、窒素原子に隣接したカルボニル、チオカルボニル、又は、シアノイミノ基を含んでもよく、そして、
夫々の場合において、基R3.3.3によって、1個又は2個の窒素原子において、さらに置換されてもよく、そして、
夫々の場合において、1個又は2個の基R3.3.4によって、1個又は2個の炭素原子において、さらに置換されてもよい)、
R3.3.3が、互いに独立して、
(a)C1-4-アルキル、又は
(b)C3-6-シクロアルキルを表し、
R3.3.4が、互いに独立して、
(a)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、又は、
(b)ハロゲン、CN、C1-3-アルキル-O-、-NH2、又は、
(c)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表す、
請求項1に記載の一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩。 - 式中、U、V、X、Y、R1及びR2が、請求項1、2、4又は6のように定義され、
R3が、一般式(IVa)の基を表し、
R3.1が、
(a)H、又は、
(b)F、Cl、Br、-NH2、C1-3-アルキル-NH、(C1-3-アルキル)2N、C1-3-アルキル-C(O)-NH、-CN、-OH、又は、
(c)C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-O、C1-3-アルキル-S、又は、
(d)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表し、
R3.2が、
(a)H、又は、
(b)F、Cl、Br、H2N、(C1-4-アルキル)-NH、(C1-4-アルキル)2N、(C1-3-アルキル)-C(O)-NH、-OH、又は、
(c)C1-4-アルキル、又は、
(d)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表し、
R3.3が、
(a)H、又は、
(b)F、Cl、Br、H2N、(C1-4-アルキル)-NH、(C1-4-アルキル)2N、(C1-3-アルキル)-C(O)-NH、-OH、又は、
(c)C1-4-アルキル、又は、
(d)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表し、
R3.2及びR3.3が、それらが結合する炭素原子と一緒に、一不飽和の5-員環の複素環基、又は、一不飽和の、若しくは、二不飽和の6-員環の複素環基、又は、5-から6-員環のヘテロアリール基を形成し、
(ここで、上述の複素環は、窒素原子に隣接したカルボニル、チオカルボニル、又は、シアノイミノ基を含んでもよく、そして、
夫々の場合において、基R3.3.3によって、1個又は2個の窒素原子において、さらに置換されてもよく、そして、
夫々の場合において、1個又は2個の基R3.3.4によって、1個又は2個の炭素原子において、さらに置換されてもよい)、
R3.3.3が、互いに独立して、
(a)C1-4-アルキル、又は
(b)C3-6-シクロアルキルを表し、
R3.3.4が、互いに独立して、
(a)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、又は、
(b)ハロゲン、CN、C1-3-アルキル-O-、-NH2、又は、
(c)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表し、そして、
R3.4が、H又はFを表す、
請求項1に記載の一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩。 - 式中、U、V、X、Y、R1及びR2が、請求項1、2、3、4、5、6又は7のように定義され、
R3が、一般式(IVb)の基を表し、
R3.1が、
(a)H、又は、
(b)F、Cl、Br、-NH2、C1-3-アルキル-NH、(C1-3-アルキル)2N、C1-3-アルキル-C(O)-NH、-CN、-OH、又は、
(c)C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-O、C1-3-アルキル-S、又は、
(d)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表し、
R3.2及びR3.3が、それらが結合する炭素原子と一緒に、一不飽和の5-員環の複素環基、又は、一不飽和の、若しくは、二不飽和の6-員環の複素環基、又は、5-から6-員環のヘテロアリール基を形成し、
(ここで、上述の複素環は、窒素原子に隣接したカルボニル、チオカルボニル、又は、シアノイミノ基を含み、そして、
基R3.3.3によって、1個又は2個の窒素原子において、夫々さらに置換されてもよく、そして、
1個又は2個の基R3.3.4によって、1個又は2個の炭素原子において、夫々さらに置換されてもよい)、
R3.3.3が、互いに独立して、
(a)C1-4-アルキル、又は、
(b)C3-6-シクロアルキルを表し、そして、
R3.3.4が、互いに独立して、
(a)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、又は、
(b)ハロゲン、-CN、-O-C1-3-アルキル、-NH2、又は、
(c)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表す、
請求項1に記載の一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩。 - 式中、U、V、X、Y、R1及びR2が、請求項1、2、3、4、5、6又は7のように定義され、
R3が、一般式(IVb)の基を表し、
R3.1が、
(a)H、又は、
(b)F、Cl、Br、-NH2、C1-3-アルキル-NH、(C1-3-アルキル)2N、C1-3-アルキル-C(O)-NH、-CN、-OH、又は、
(c)C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-O、C1-3-アルキル-S、又は、
(d)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表し、
R3.2及びR3.3が、それらが結合する炭素原子と一緒に、一不飽和の5-員環の複素環基、又は、5-員環のヘテロアリール基を形成し、
(ここで、上述の複素環は、窒素原子に隣接したカルボニル、チオカルボニル、又は、シアノイミノ基を含み、そして、
基R3.3.3によって、1個又は2個の窒素原子において、夫々さらに置換されてもよく、そして、
1個又は2個の基R3.3.4によって、1個又は2個の炭素原子において、夫々さらに置換されてもよい)、
R3.3.3が、互いに独立して、
(a)C1-4-アルキル又は、
(b)C3-6-シクロアルキルを表し、そして
R3.3.4が、互いに独立して、
(a)C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、又は、
(b)ハロゲン、-CN、-O-C1-3-アルキル、-NH2、又は、
(c)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表す、
請求項1に記載の一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩。 - 式中、U、V、X、Y、R1及びR2が、請求項1、2、3、4、5、6又は7のように定義され、
R3が、一般式(IVc)の基を表し、
Tが、O、S、CH2、NH又はN-R3.3.3を表し、
R3.1が、
(a)H、又は、
(b)F、Cl、Br、-NH2、C1-3-アルキル-NH、(C1-3-アルキル)2N、C1-3-アルキル-C(O)-NH、-CN、-OH、又は、
(c)C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-O、C1-3-アルキル-S、又は、
(d)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表し、そして、
R3.3.3が、互いに独立して、
(a)C1-4-アルキル、又は
(b)C3-6-シクロアルキル
を表す、
請求項1に記載の一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩。 - 式中、Y、R1、R2及びR3が、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14又は15のように定義され、
U-V-Xが、以下から選択される基を表し、
-N=N-(C-R6)=、-N=(C-R5)-N=、-N=(C-R5)-(C-R6)=、-(N-オキシド)=(C-R5)-(CR6)=、-(CR4)=N-N=、-(CR4)=N-(CR6)=、-(C-R4)=N(オキシド)-(C-R6)=、-(CR4)=(C-R5)-N=、-(CR4)=(C-R5)-(N-オキシド)=、及び、-(CR4)=(C-R5)-(CR6)=、そして、
R4が、
(a)H、又は、
(b)夫々の場合において、基R4.1によって置換されるC1-6-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基、又は、
(c)R4.2R4.3N、R4.2R4.3N-C1-3-アルキレン、又は、
(d)ハロゲン、-CN、-OH、_-COOH、C1-3-アルキル-O、C1-3-アルキル-O-C1-3-アルキレン、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキレン、C1-3-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、又は、
(e)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表し、
R4.1が、H、OH又は-O-CH3を表し、
R4.2が、H又はC1-3-アルキルを表し、
R4.3が、H又はC1-3-アルキルを表し、又は、
R4.2及びR4.3が、それらが結合する窒素原子と一緒に、3-から6-員環の複素環基を表し、
R5が、
(a)H、又は、
(b)夫々の場合において、基R5.1によって置換されるC1-6-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基、
(c)-NR5.2R5.3、NR5.2R5.3-C1-3-アルキレン、又は、
(d)ハロゲン、-CN、-OH、C1-3-アルキル-O-C1-3-アルキレン、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキレン、C1-3-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、又は、
(e)アリール-C0-3-アルキレン-O-基、又は、
(f)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表し、
R5.1が、H、OH又は-O-CH3を表し、
R5.2が、H又はC1-6-アルキルを表し、
R5.3が、H、C1-6-アルキル又は-SO2-C1-3-アルキルを表し、
R6が、
(a)H、又は、
(b)夫々の場合において、基R6.1によって置換されるC1-6-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基、又は、
(c)R6.2R6.3N、R6.2R6.3N-C1-3-アルキレン、又は、
(d)ハロゲン、-CN、-OH、_-COOH、C1-3-アルキル-O、C1-3-アルキル-O-C1-3-アルキレン、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキレン、
C1-3-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、又は、
(e)C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O-基(ここで、夫々メチレン基は、2個以下のフッ素原子によって置換され、夫々メチル基は、3個以下のフッ素原子によって置換される)
を表し、
R6.1が、H、OH又は-O-CH3を表し、
R6.2が、H又はC1-3-アルキルを表し、
R6.3が、H又はC1-3-アルキルを表し、又は
R6.2及びR6.3が、それらが結合する窒素原子と一緒に、3-から6-員環の複素環基を表す、
請求項1に記載の一般式(I)の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、これらの混合物又はこれらの塩、又は、これらの塩の水和物、特にこれらと無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩。 - 請求項1〜20のいずれかに記載の化合物と無機若しくは有機の酸若しくは塩基との生理学的に許容可能な塩。
- 1種以上の不活性な担体及び/又は希釈剤を一緒に含んでもよい請求項1〜20のいずれかに記載の化合物、又は、請求項21に記載の生理学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
- 頭痛、特に片頭痛又は群発性頭痛の急性処置及び予防的処置のための医薬組成物を調製するための請求項1〜21のいずれかに記載の化合物の使用。
- 非インスリン依存性真性糖尿病(NIDDM)、複合性局所疼痛症候群(CRPS1)、心血管疾患、モルヒネ耐性、クロストリジウム毒素により生じる下痢、皮膚疾患、特に熱及び放射線誘発損傷(日焼けを含む)、炎症性疾患、例えば、関節の炎症性疾患(関節炎)、口粘膜の神経性炎症、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、過度の血管拡張及びその結果としての減少された血管血流に伴う疾患、例えば、ショック又は敗血症を治療するための、又は、
痛みを軽減するための、又は、
エストロゲン不足婦人及び前立腺癌を患うホルモン治療患者の血管拡張及び増大された血流により生じる更年期の顔面潮紅の症状の予防の治療処置又は急性の治療処置のための、
医薬組成物を調製するための請求項1〜21のいずれかに記載の化合物の使用。 - 請求項1〜21のいずれかに記載の化合物が、
非化学的方法によって、1種以上の不活性な担体及び/又は希釈剤中に組み込まれる、
請求項22に記載の医薬組成物の調製方法。
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