KR20050074970A - 선택된 ｃｇｒｐ 길항제, 이의 제조방법 및 약제로서의이의 용도 - Google Patents

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디르크 슈텐캄프
필립 루스텐베르거
알렉산더 드레이어
에크하르트 바우어
마르쿠스 쉰들러
키르슈텐 아른트
헨리 두드스
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베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게
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Abstract

본 발명은 화학식 Ⅰ의 CGRP 길항제, 이의 호변 이성체, 부분입체 이성질체, 에난티오머, 수화물, 혼합물 및 염, 특히 무기 또는 유기 산과의 생리학적으로 허용되는 염의 수화물, 당해 화합물을 함유하는 약제, 이의 용도 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ
위의 화학식 Ⅰ에서,
A, U, V, W, X 및 R1 내지 R3은 제1항에서 정의한 바와 같다.

Description

선택된 ＣＧＲＰ 길항제, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도{Selected ＣＧＲＰ antagonists, method for production and use thereof as medicament}
본 발명은 화학식 Ⅰ의 CGRP 길항제, 이의 호변 이성체, 부분입체 이성질체, 에난티오머, 수화물, 혼합물 및 염뿐만 아니라 염, 특히 무기 또는 유기 산과의 생리학적으로 허용되는 염의 수화물, 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이의 용도 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
첫 번째 양태로 화학식 Ⅰ에서,
A는 산소 또는 황 원자, 페닐설포닐이미노 또는 시안이미노 그룹이고,
X는 산소 또는 황 원자, C1-6-알킬 그룹으로 임의로 치환된 이미노 그룹 또는 C1-6-알킬 그룹으로 임의로 치환된 메틸렌 그룹이고,
U는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 각 메틸렌 그룹이 불소 원자 두개로 치환될 수 있고 각 메틸 그룹이 불소 원자 3개로 치환될 수 있는 C2-6-알케닐 그룹이고,
V는 염소 또는 브롬 원자, 아미노, 메틸아미노 또는 하이드록시 그룹이고,
W는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸 그룹이고,
R1은 포화, 단불포화 또는 이불포화된 5 내지 7원의 아자, 디아자, 트리아자, 옥사자, 티아자, 티아디아자 또는 S,S-디옥시도-티아디아자 헤테로사이클 그룹이고,
당해 헤테로사이클은 탄소 또는 질소 원자를 경유하여 연결되고, 질소 원자에 인접한 카보닐 또는 티오카보닐 그룹을 하나 또는 두개 함유하고, 질소 원자 중의 하나를 알킬 그룹으로 치환할 수 있으며, 하나 또는 두개의 탄소 원자가 동일하거나 상이할 수 있는 알킬 그룹, 페닐, 페닐메틸, 나프틸, 디페닐릴, 피리디닐, 디아지닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 1,3-옥사졸릴, 1,3-티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 1-메틸피라졸릴, 이미다졸릴 또는 1-메틸이미다졸릴 그룹으로 치환될 수 있고, 당해 불포화 헤테로사이클 중 하나에서 하나의 올레핀 이중결합이 페닐, 나프틸, 피리딘, 디아진, 1,3-옥사졸, 티에닐, 푸란, 티아졸, 피롤, N-메틸피롤 또는 퀴놀린 환, 임의로 질소원자가 알킬 그룹에 의해 치환된 1H-퀴놀린-2-온 환, 또는 이미다졸 또는 N-메틸이미다졸 환에 융합될 수 있으며, 당해 불포화 헤테로사이클 중 하나에서 두개의 올레핀 이중결합은 각각 페닐 환에 융합될 수 있고, R1에 함유된 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 1,3-옥사졸릴, 1,3-티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 1-메틸-피라졸릴, 이미다졸릴 또는 1-메틸이미다졸릴 그룹 뿐만 아니라, 탄소 골격의 벤조-, 티에노-, 피리도- 및 디아지노-융합된 헤테로사이클은 추가로 동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 알킬, 알콕시, 니트로, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬설포닐아미노, 페닐, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 알콕시카보닐, 카복시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아세틸, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, (4-모르폴리닐)카보닐, (1-피롤리디닐)카보닐, (1-피페리디닐)카보닐, (헥사하이드로-1-아제피닐)카보닐, (4-메틸-1-피페라지닐)카보닐, 메틸렌디옥시, 아미노카보닐아미노, 알카노일, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있으며,
R2는 수소 원자; 사이클로헥실, 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 아세틸아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-(1-피페리디닐)-1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 헥사하이드로-1H-1-아제피닐, [비스-(2-하이드록시에틸)]아미노, 4-알킬-1-피페라지닐 또는 4-(ω-하이드록시-C2-7-알킬)-1-피페라지닐 그룹에 의해 ω 위치가 치환될 수 있는 페닐메틸 그룹 또는 C2-7-알킬 그룹; 페닐 또는 피리디닐 그룹이고,
당해 헤테로사이클 그룹 및 페닐 그룹은 추가로 탄소 골격이 동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 메틸, 알콕시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 아세틸아미노, 아미노카보닐, 시아노, 메틸설포닐옥시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐, 트리플루오로메틸설포닐, 아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노-C1-3-알킬 그룹에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있으며,
R3은 수소 원자, 또는 치환되지 않거나 페닐 또는 피리디닐 그룹에 의해 치환된 C1-3-알킬 그룹이고, C1-3-알킬 그룹은 R2에 존재하는 알킬 그룹 또는 R2에 존재하는 페닐 또는 피리딜 환에 결합할 수 있고 이에 결합된 질소 원자와 함께 환을 형성할 수 있거나,
R2 및 R3은 결합된 질소 원자와 함께 화학식 Ⅱ의 그룹을 나타낸다.
위의 화학식 Ⅱ에서,
Y1은 탄소 원자 이거나, R5가 유리 전자쌍인 경우, 질소 원자일 수 있고,
Y1이 탄소 원자인 경우, q 및 r은 0, 1 또는 2이고,
Y1이 질소 원자인 경우, q 및 r은 1 또는 2이고,
R4는 수소 원자, 아미노, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 디알킬아미노, N-(사이클로알킬)-알킬아미노, 디사이클로알킬아미노, 하이드록시, 알킬, 사이클로알킬, 아미노-C2-7-알킬, 알킬아미노-C2-7-알킬, 디알킬아미노-C2-7-알킬, 아미노이미노메틸, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 알킬카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, N-알킬카보닐-N-알킬아미노, N-알킬설포닐-N-알킬아미노, 아미노카보닐아미노, 알킬아미노카보닐아미노, 디알킬아미노카보닐아미노, 사이클로알킬아미노카보닐아미노, 디사이클로알킬아미노카보닐아미노, 페닐아미노카보닐아미노, 아미노카보닐알킬, 알킬아미노카보닐알킬, 디알킬아미노카보닐알킬, 아미노카보닐아미노알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬 또는 카복시알킬 그룹이고,
Y1이 질소 원자를 나타내지 않는 경우, R4는 카복시, 아미노메틸, 알킬아미노메틸 또는 디알킬아미노메틸 그룹; 탄소 골격이 동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 알킬, 알콕시, 메틸설포닐옥시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐아미노메틸, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 알카노일, ω-(디알킬아미노)알카노일, ω-(디알킬아미노)알킬, ω-(디알킬아미노)하이드록시알킬, ω-(카복시)알카노일, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐- 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐, 페닐-C1-3-알킬, 피리디닐, 디아지닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 피리디닐카보닐 또는 페닐카보닐 그룹; 포화, 단불포화 또는 다중불포화된 4 내지 10원의 아자사이클로알킬 그룹, 5 내지 10원의 옥사자-, 티아자, 디아자- 또는 트리아자사이클로알킬 그룹, 6 내지 10원의 아자바이사이클로- 또는 디아자바이사이클로알킬 그룹, 1-알킬-4-피페리디닐카보닐 또는 4-알킬-1-피페라지닐카보닐, 1-알킬-4-피페리디닐아미노, 1-알킬-4-피페리디닐아미노카보닐 또는 1-알킬-4-피페리디닐아미노설포닐 그룹이고,
당해 모노- 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 질소 또는 탄소 원자를 경유해서 결합하고, 당해 모노- 및 바이사이클릭 헤테로사이클의 메틸렌 그룹은 카보닐 또는 설포닐 그룹으로 교체될 수 있으며, 당해 모노- 및 바이사이클릭 헤테로사이클에서 질소, 산소 또는 황 원자에 직접적으로 결합하지 않은 메틸렌 그룹은 하나 또는 두개의 불소 원자에 의해 치환될 수 있고, 당해 모노- 및 바이사이클릭 헤테로사이클 뿐만 아니라, 당해 환 중의 1-알킬-4-피페리디닐카보닐- 및 4-알킬-1-피페라지닐카보닐 그룹은 C1-7-알킬 그룹에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고/거나 벤질, 알카노일, 디알킬아미노, 페닐카보닐, 피리디닐카보닐, 카복시, 카복시알카노일, 카복시-알킬, 알콕시카보닐알킬, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 알킬설포닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬 그룹에 의해 일치환될 수 있거나, 환에서 알킬 치환될 수 있는 사이클로알킬카보닐, 아자사이클로알킬카보닐, 디아자사이클로알킬카보닐 또는 옥사자사이클로알킬카보닐 그룹에 의해 치환될 수 있고,
여기서, 당해 치환체 중의 지환족 잔기는 각각 3 내지 10원의 환을 포함할 수 있고 헤테로지환족 잔기는 각각 4 내지 10원의 환을 포함하고, 당해 그룹 중의 페닐 및 피리딜 그룹은 동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 알킬, 알콕시, 메틸설포닐옥시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐아미노메틸, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 알카노일, ω-(디알킬아미노)알카노일, ω-(카복시)알카노일, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고,
R5 는 수소 원자; 비측쇄 알킬 그룹이 ω 위치에서 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 4-모르폴리닐 또는 헥사하이드로-1H-1-아제피닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 C1-4-알킬 그룹; 알콕시카보닐, 시아노 또는 아미노카보닐 그룹, 또는 Y1이 질소 원자를 나타내는 경우, 유리 전자쌍이고,
Y1이 질소 원자를 나타내는 경우, R5 는 불소 원자이거나,
Y1이 탄소 원자를 나타내는 경우, R4 및 R5 는 함께 하나 또는 두개의 메틸렌 그룹이 -NH 또는 -N(알킬)-그룹으로 교체되고 하나 또는 두개의 추가의 메틸렌 그룹이 카보닐 그룹에 의해 교체된 4 내지 7원의 지환족 환을 형성하고, 그룹 R4의 질소 원자에 결합된 수소 원자는 보호 그룹으로 교체될 수 있고,
동일하거나 상이할 수 있는 R6 및 R7은 각각 수소 원자, 또는 C1-3-알킬 또는 디알킬아미노 그룹을 나타내고, Y1이 질소 원자를 나타내지 않는 경우, 불소 원자이고,
동일하거나 상이할 수 있는 R8 및 R9는 각각 수소 원자, 또는 C1-3-알킬, 카복시 또는 C1-3-알콕시카보닐 그룹이고,
달리 언급이 없는 경우, 당해 알킬 및 알콕시 그룹 뿐만 아니라, 특정한 다른 그룹에 존재하는 알킬 그룹은 1 내지 7개의 탄소 원자를 포함하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 각 메틸렌 그룹이 2개 이하의 불소 원자에 의해 치환될 수 있고, 각 메틸 그룹이 3개 이하의 불소 원자에 의해 치환될 수 있고,
당해 사이클로알킬 그룹 뿐만 아니라 특정한 다른 그룹에 존재하는 사이클로알킬 그룹은, 달리 언급이 없는 경우, 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고 각 메틸렌 그룹은 2개 이하의 불소 원자에 의해 치환될 수 있고,
당해 방향족 및 헤테로방향족은 추가로 동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소 또는 브롬 원자, 시아노 또는 하이드록시 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다.
하기 정의는 펩타이드 화학에서 친숙한 보호그룹을 의미하고, 특히, 임의로 페닐 핵에서 할로겐 원자, 니트로 또는 페닐 그룹 또는 하나 또는 두개의 메톡시 그룹으로 치환되는 알콕시 부분의 탄소수 1 내지 3의 페닐알콕시 카보닐 그룹(예: 벤질옥시카보닐, 2-니트로-벤질옥시카보닐, 4-니트로-벤질-옥시카보닐, 4-메톡시-벤질옥시카보닐, 2-클로로-벤질옥시카보닐, 3-클로로-벤질옥시카보닐, 4-클로로-벤질옥시카보닐, 4-바이페닐릴-α,α-디메틸-벤질옥시카보닐 또는 3,5-디메톡시-α,α-디메틸-벤질옥시카보닐 그룹), 알킬 부분에서 총 탄소수 1 내지 5의 알콕시카보닐 그룹(예: 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, n-부톡시카보닐, 1-메틸프로폭시카보닐, 2-메틸-프로폭시-카보닐 또는 3급부틸옥시카보닐 그룹), 알릴옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로-(1,1-디메틸에톡시)카보닐 또는 9-플루오레닐-메톡시카보닐 그룹 또는 포밀, 아세틸 또는 트리플루오로아세틸 그룹을 의미한다.
본 발명의 두 번째 양태는
A, U, V, W, X, R2 및 R3이 첫 번째 양태에서 언급된 바와 같이 정의되고,
R1이 단불포화 또는 이불포화된 5 내지 7원의 아자, 디아자, 트리아자 또는 티아자 헤테로사이클 그룹이고, 당해 헤테로사이클이 탄소 또는 질소 원자를 경유하여 연결되고, 질소 원자에 인접한 카보닐 그룹을 하나 또는 두개 함유하며, 탄소 원자가 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 티에닐, 피롤릴, 1,3-티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴 또는 1-메틸피라졸릴 그룹에 의해 치환될 수 있고, 당해 불포화 헤테로사이클 중 하나에서 하나의 올레핀 이중 결합은 페닐, 나프틸, 피리딘, 디아진, 티에닐 또는 퀴놀린 환, 또는 질소 원자가 메틸 그룹에 의해 임의로 치환된 1H-퀴놀린-2-온 환에 융합될 수 있으며, R1에 포함된 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 티에닐, 피롤릴, 1,3-티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴 또는 1-메틸피라졸릴 그룹 뿐만 아니라 탄소 골격의 벤조-, 피리도- 및 디아지노-융합된 헤테로사이클은 추가로 동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 알킬, 알콕시, 니트로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아세틸아미노, 아세틸, 시아노, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시 그룹에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고,
달리 언급이 없는 경우, 알킬 그룹 또는 당해 그룹에 포함된 알킬 그룹은 1 내지 7개의 탄소 원자를 포함하고 측쇄 또는 직쇄일 수 있고, 각 메틸렌 그룹은 2개 이하의 불소 원자에 의해 치환될 수 있고, 각 메틸 그룹은 3개 이하의 불소 원자에 의해 치환될 수 있고,
당해 방향족 및 헤테로방향족 그룹은 동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 시아노 또는 하이드록시 그룹에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
본 발명의 세 번째 양태는
A, U, V, W, X, R2 및 R3이 첫 번째 양태에서 언급된 바와 같이 정의되고,
R1이 단불포화된 5 내지 7원의 디아자, 트리아자 헤테로사이클 그룹이고, 당해 헤테로사이클은 질소 원자를 경유하여 연결되고, 질소 원자에 인접한 카보닐 그룹을 함유하며, 탄소원자가 페닐 그룹에 의해 치환될 수 있고, 당해 불포화 헤테로사이클 중 하나에서 하나의 올레핀 이중결합이 페닐, 티에닐 또는 퀴놀린 환에 융합될 수 있고, R1에 포함된 페닐 그룹 뿐만 아니라 탄소 골격의 벤조-융합 헤테로사이클은 추가로 동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 메틸, 메톡시, 니트로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아세틸아미노, 아세틸, 시아노, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고, 바람직하게는 치환되지 않거나 불소, 염소 또는 브롬 원자, 메틸 또는 메톡시 그룹에 의해 일치환되고,
달리 언급이 없는 경우, 당해 알킬 그룹 뿐만 아니라 다른 그룹에 존재하는 알킬 그룹은 1 내지 7개의 탄소 원자를 포함하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 당해 방향족 및 헤테로방향족 그룹은 추가로 동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 시아노 또는 하이드록시 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
본 발명의 네 번째 양태는
A, U, V, W, X, R2 및 R3이 첫 번째 양태에서 언급된 바와 같이 정의되고,
R1이 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일, 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일, 4-(5-옥소-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-1-일)-피페리딘-1-일, 4-(2-옥소-1,2-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일)-피페리딘-1-일, 4-(2-옥소-1,2-디하이드로-4H-티에노[3,4-d]피리미딘-3-일)-피페리딘-1-일, 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-티에노[3,2-d]피리미딘-3-일)-피페리딘-1-일, 4-(5-옥소-4,5,7,8-테트라하이드로-2-티아-4,6-디아자-아줄렌-6-일)-피페리딘-1-일, 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-티에노[3,2-d]-1,3-디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일, 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-티에노[2,3-d]-1,3-디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일 또는 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-티에노[2,3-d]피리미딘-3-일)-피페리딘-1-일 그룹이고,
탄소 골격의 당해 모노- 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 임의로 메톡시 그룹에 의해 일치환될 수 있고,
당해 방향족 및 헤테로방향족은 동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소 또는 브롬 원자, 시아노 또는 하이드록시 그룹에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다섯 번째 양태는
A, U, V, W, X 및 R1이 첫 번째 양태에서 언급된 바와 같이 정의되고,
R2가 수소 원자; 페닐, 피리디닐, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 아세틸아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐 또는 [비스-(2-하이드록시에틸)]아미노 그룹에 의해 ω 위치가 치환될 수 있는 페닐메틸 그룹 또는 C2-7-알킬 그룹이고,
당해 헤테로사이클 그룹 및 페닐 그룹은 탄소 골격이 동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 메틸, 알콕시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 아세틸아미노, 아미노카보닐, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노-C1-3-알킬 그룹에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고,
R3이 수소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹이고, C1-3-알킬 그룹은 R2에 존재하는 알킬 그룹 또는 R2에 존재하는 페닐 또는 피리딜 환에 결합될 수 있고, 이에 결합된 질소 원자와 함께 5 내지 7원의 환을 형성하거나,
R2 및 R3이 결합된 질소 원자와 함께 화학식 Ⅱ의 그룹을 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
화학식 Ⅱ
위의 화학식 Ⅱ에서,
Y1은 탄소 원자이거나, R5가 유리 전자쌍을 나타내는 경우, 질소 원자일 수 있고,
Y1이 탄소 원자인 경우, q 및 r은 0 또는 1이고,
Y1이 질소 원자인 경우, q 및 r은 1 또는 2이고,
R4는 수소 원자, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, C3-6-사이클로알킬아미노, N-(C3-6-사이클로알킬)알킬아미노 또는 디알킬아미노, 알킬, 트리플루오로메틸, C3-6-사이클로알킬, 디알킬아미노-C2-7-알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 알킬설포닐, 알킬설포닐아미노 또는 N-(알킬설포닐)알킬아미노 그룹이고,
Y1이 질소 원자를 나타내지 않는 경우, R4는 카복시 또는 디알킬아미노메틸 그룹; 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 트리플루오로메틸카보닐, 메틸 또는 메톡시 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐, 페닐-C1-3-알킬, 피리디닐 또는 디아지닐 그룹; 포화, 단불포화 또는 다중불포화된 4 내지 7원의 아자사이클로알킬 그룹, 5 내지 7원의 옥사자-, 디아자 또는 트리아자사이클로알킬 그룹, 7 내지 9원의 아자바이사이클로 또는 디아자바이사이클로알킬 그룹, 1-알킬-4-피페리디닐아미노 또는 1-알킬-4-피페리디닐아미노설포닐 그룹이고,
당해 모노- 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 질소 또는 탄소 원자를 경유하여 결합되고, 당해 모노- 및 바이사이클릭 헤테로사이클의 메틸렌 그룹은 카보닐 또는 설포닐 그룹에 의해 교체될 수 있으며,
당해 모노- 및 바이사이클릭 헤테로사이클에서 질소, 산소 또는 황 원자와 직접적으로 결합되지 않은 메틸렌 그룹은 하나 또는 두개의 불소 원자에 의해 치환될 수 있고, 당해 모노- 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 각 메틸렌 그룹이 2개 이하의 불소 원자에 의해 치환되고 각 메틸 그룹이 3개 이하의 불소에 의해 치환되는 하나 또는 두개의 C1-3-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고/거나, C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬, 벤질, C1-4-알카노일, 디-(C1-3-알킬)-아미노 또는 C1-3-알킬설포닐, 알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 카복시 또는 카복시알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고,
R5 는 수소 원자, C1-3-알킬 또는 알콕시카보닐 그룹이고, Y1이 질소 원자를 나타내는 경우, 유리 전자쌍이고, Y1이 탄소 원자를 나타내는 경우, R4 및 R5는 함께 하나 또는 두개의 메틸렌 그룹이 -NH 또는 -N(메틸) 그룹에 의해 교체되고 하나 또는 두개의 추가의 메틸렌 그룹이 카보닐 그룹에 의해 교체되는 5 또는 6원의 지환족이고,
동일하거나 상이할 수 있는 R6 및 R7은 각각 수소 원자, 또는 C1-3-알킬 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노 그룹일 수 있고,
동일하거나 상이할 수 있는 R8 및 R9는 각각 수소 원자, 또는 C1-3-알킬, 카복시 또는 C1-3-알콕시카보닐 그룹이고,
달리 언급이 없는 경우, 당해 알킬 그룹 뿐만 아니라 다른 그룹에 존재하는 알킬 그룹은 1 내지 7개의 탄소 원자를 포함하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 당해 방향족 또는 헤테로방향족 그룹은 추가로 동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소 또는 브롬 원자, 시아노 또는 하이드록시 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다.
본 발명의 여섯 번째 양태는
A, U, V, W, X 및 R1이 첫 번째 양태에서 언급된 바와 같이 정의되고,
R2가 페닐, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹에 의해 ω 위치가 치환된 페닐메틸 그룹 또는 C2-7-알킬 그룹이고,
당해 페닐 그룹은 아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3알킬 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노-C1-3-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고,
R3이 수소 또는 C1-3-알킬 그룹이고,
R2 및 R3이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 7-디메틸아미노메틸-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤자제핀-3-일 또는 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-티아졸로[4,5-d]아제핀-6-일 그룹을 나타내거나,
R2 및 R3이 결합된 질소와 함께 화학식 Ⅱ의 그룹을 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
화학식 Ⅱ
위의 화학식 Ⅱ에서,
Y1은 탄소 원자이고, R5가 유리 전자쌍인 경우, 질소 원자이고,
Y1이 탄소 원자인 경우, q 및 r은 0 또는 1이고,
Y1이 질소 원자인 경우, q 및 r은 1 또는 2이고,
R4는 수소 원자; 불소, 염소 또는 브롬 원자, 트리플루오로메틸카보닐, 메틸, 또는 메톡시 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐, 벤질 또는 피리디닐 그룹; 하이드록시, 카복시, 메틸, 트리플루오로메틸, n-프로필, 페닐, p-톨릴, p-트리플루오로메틸카보닐-페닐, p-(3-디메틸아미노프로필)-페닐, 아미노, 벤질, 3급-부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디에틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸, 2-디에틸아미노에틸, 5-아미노펜틸, 메톡시카보닐, 메톡시카보닐메틸, 퍼하이드로-아제핀-1-일, 4-메틸-퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일, 1-메틸-1-피페리디닐-4-일, 4-피페라진-1-일, 4-아세틸-피페라진-1-일, 4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일, 4-에틸-피페라진-1-일, 4-이소프로필-피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 모르폴린-4-일, 4,4-디플루오로-1-피페리딘-1-일, 1-메틸-1-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-4-일 또는 4-메틸-피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 1-메틸-피페리딘-1-일, 4-카복시메틸-피페라진-1-일, 1-카복시메틸-피페리딘-4-일, 4-벤질옥시카보닐-피페라진-1-일, 1-에톡시카보닐메틸-피페리딘-4-일, 아제티딘-1-일, 5-메틸-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 1-벤질-피페리딘-4-일, 4-벤질-피페라진-1-일, 4-디메틸아미노메틸-1-페닐, 2,2,2-트리플루오로에틸-피페라진-1-일, 1-메틸-설포닐-피페리딘-4-일, 피페리딘-1-일-메틸, 1-메틸-피페리딘-4-일-아미노, 메틸설포닐아미노, N-메틸설포닐-N-메틸아미노, N-(사이클로펜틸)-메틸-아미노, 1,1-디옥소-λ6-이소티아졸리딘-2-일, 2-옥소-퍼하이드로-1,3-옥사진-3-일, 사이클로-헥실, 2-옥소-이미다졸리딘-1-일, 2-메틸-이미다졸-1-일, 4-메틸-이미다졸-1-일, 4-티아졸-2-일, 2,4-디메틸-이미다졸-1-일, 4-이미다졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일, 1-메틸-피페리딘-4-일-메틸설포닐, 1H-이미다-졸-4-일, 4-에톡시카보닐메틸-피페라진-1-일, 1-에톡시카보닐-피페리딘-4-일, 4-3급-부톡시카보닐메틸-피페라진-1-일, 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-피페리딘-4-일, 4-메틸설포닐-피페라진-1-일, 2-카복시-4-메틸-피페라진-1-일, 3-카복시-4-메틸-피페라진-1-일, 2-에톡시카보닐-4-메틸-피페라진-1-일, 3-에톡시카보닐-4-메틸-피페라진-1-일 또는 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-피페라진-1-일 그룹이고,
R5는 수소 원자, 또는 메틸 그룹이고, Y1이 질소 원자를 나타내는 경우, 유리 전자쌍이고,
Y1이 탄소인 경우, R4 및 R5는 함께 1-메틸-피페리딘-4-일리덴, 사이클로헥실리덴 또는 이미다졸리딘-2,4-디온-5-일리덴 그룹이고,
R6 및 R7은 각각 수소 원자 또는 디메틸아미노 그룹이고,
R8 및 R9는 각각 수소 원자, 카복시 또는 에톡시카보닐 그룹이고,
달리 언급이 없는 경우, 상기 언급된 모든 알킬 그룹 뿐만 아니라 다른 그룹에 존재하는 알킬 그룹은 1 내지 7개의 탄소 원자를 포함하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 당해 방향족 또는 헤테로방향족은 동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소 또는 브롬 원자, 시아노 또는 하이드록시 그룹에 의해 임의로 단일-, 이중- 또는 삼중 치환될 수 있다.
당해 양태에서,
(i) A가 산소 원자, 시아노이미노 또는 페닐설포닐이미노 그룹이고,
X가 산소 원자, 이미노 또는 메틸렌 그룹이고,
U가 각 메틸렌 그룹이 2개 이하의 불소 원자로 치환될 수 있고 메틸 그룹이 3개 이하의 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 비측쇄 C1 -6-알킬, C2 -4-알케닐 또는 C2-4-알키닐 그룹이고,
V가 아미노 또는 하이드록시 그룹이고,
W가 수소, 염소 또는 브롬 원자 또는 트리플루오로메틸 그룹인 화합물,
(ii) A가 산소 원자이고,
X가 산소 원자, 이미노 또는 메틸렌 그룹이고,
U가 메틸렌 그룹이 2개 이하의 불소 원자로 치환되고 메틸 그룹이 3개 이하의 불소 원자로 치환된 메틸, 에틸, C2 -4-알케닐 또는 C2 -4-알키닐 그룹 이고,
V가 아미노 또는 하이드록시 그룹이고,
W가 수소, 염소 또는 브롬 원자 또는 트리플루오로메틸 그룹인 화합물 및
(iii) A가 산소 원자이고,
X가 산소 원자, 이미노 또는 메틸렌 그룹이고,
U가 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸 그룹이고,
V가 아미노 또는 하이드록시 그룹이고,
W가 수소, 염소 또는 브롬 원자 또는 트리플루오로메틸 그룹인 화합물이 가장 중요하다.
본 발명의 일곱 번째 양태는
제1항에 있어서,
A가 산소 원자, 시아노이미노 또는 페닐설포닐이미노 그룹이고,
X가 산소 원자, 이미노 또는 메틸렌 그룹이고,
U가 각 메틸렌 그룹이 2개 이하의 불소 원자로 치환되고 메틸 그룹이 3개 이하의 불소 원자로 치환된 비측쇄 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐 그룹이고,
V가 아미노 또는 하이드록시 그룹이고,
W가 수소, 염소 또는 브롬 원자 또는 트리플루오로메틸 그룹이고,
R1이 단불포화된 5 내지 7원의 디아자 또는 트리아자 헤테로사이클 그룹이고, 당해 헤테로사이클은 질소 원자를 경유하여 연결되고, 질소 원자에 인접한 카보닐 그룹을 함유하며, 추가로 페닐 그룹에 의해 탄소 원자가 치환될 수 있고, 당해 불포화 헤테로사이클 중 하나에서 하나의 올레핀 이중결합은 페닐, 티에닐 또는 퀴놀린 환에 융합될 수 있으며, R1에 포함된 페닐 그룹 뿐만 아니라 탄소 골격의 벤조-융합된 헤테로사이클은 추가로 동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 메틸, 메톡시, 니트로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아세틸아미노, 아세틸, 시아노, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고, 바람직하게는 치환되지 않거나 불소, 염소 또는 브롬 원자, 메틸 또는 메톡시 그룹에 의해 일치환되고,
R2가 수소 원자; 페닐, 피리디닐, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카보닐, 카복시, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 아세틸아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐 또는 [비스-(2-하이드록시에틸)]아미노 그룹에 의해 ω 위치에서 치환될 수 있는 페닐메틸 그룹 또는 C2-7-알킬 그룹이고, 당해 헤테로사이클 그룹은 탄소 골격이 동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 메틸, 알콕시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 아세틸아미노, 아미노카보닐, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노-C1-3-알킬 그룹에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 페닐 그룹이며,
R3가 수소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹이고, C1-3-알킬 그룹은 R2에 존재하는 알킬 그룹 또는 R2에 존재하는 페닐 또는 피리딜 환에 결합될 수 있고, 이에 결합된 질소 원자와 함께 5 내지 7원의 환을 형성하거나,
R2 및 R3이 결합된 질소 원자와 함께 화학식 Ⅱ의 그룹을 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
화학식 Ⅱ
위의 화학식 Ⅱ에서,
Y1은 탄소 원자이거나 R5가 유리 전자쌍인 경우, 질소 원자일 수 있고,
Y1이 탄소 원자인 경우, q 및 r은 0 또는 1이고,
Y1이 질소 원자인 경우, q 및 r은 1 또는 2이고,
R4는 수소 원자, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, C3-6-사이클로알킬아미노, N-(C3-6-사이클로알킬)-알킬아미노 또는 디알킬아미노, 알킬, 트리플루오로메틸, C3-6-사이클로알킬, 디알킬아미노-C2-7-알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 알킬설포닐, 알킬설포닐아미노 또는 N-(알킬설포닐)-알킬-아미노 그룹이고,
Y1이 질소 원자를 나타내지 않는 경우, R4는 카복시 또는 디알킬아미노메틸 그룹; 불소, 염소 또는 브롬 원자, 트리플루오로메틸카보닐, 메틸 또는 메톡시 그룹으로 치환될 수 있는 페닐, 페닐-C1-3-알킬, 피리디닐 또는 디아지닐 그룹; 포화, 단불포화 또는 다중불포화된 4 내지 7원의 아자사이클로알킬 그룹, 5 내지 7원의 옥사자-, 디아자- 또는 트리아자사이클로알킬 그룹, 7 내지 9원의 아자바이사이클로- 또는 디아자바이사이클로알킬 그룹, 1-알킬-4-피페리디닐아미노 또는 1-알킬-4-피페리디닐아미노설포닐 그룹이고, 당해 모노- 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 질소 또는 탄소 원자를 경유하여 결합하고, 당해 모노- 및 바이사이클릭 헤테로사이클의 메틸렌 그룹은 카보닐 또는 설포닐 그룹에 의해 교체될 수 있고, 당해 모노- 및 바이사이클릭 헤테로사이클의 질소, 산소 또는 황 원자와 직접적으로 결합되지 않은 메틸렌 그룹은 하나 또는 두개의 불소 원자에 의해 치환될 수 있고, 당해 모노- 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 각 메틸렌 그룹이 2개 이하의 불소 원자에 의해 치환되고 각 메틸 그룹이 3개 이하의 불소 원자로 치환된 하나 또는 두개의 C1-3-알킬 그룹에 의해 치환될수 있고/거나, C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬, 벤질, C1-4-알카노일, 디-(C1-3-알킬)-아미노 또는 C1-3-알킬설포닐, 알콕시카보닐, 벤질옥시카보-닐, 알콕시카보닐알킬, 카복시 또는 카복시알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고,
R5 는 수소 원자, C1-3-알킬 또는 알콕시카보닐 그룹이고, Y1이 질소 원자인 경우, 유리 전자쌍일 수 있고, Y1이 탄소 원자인 경우, R4 및 R5는 함께 하나 또는 두개의 메틸렌 그룹이 -NH 또는 -N(메틸) 그룹으로 교체될 수 있고 하나 또는 두개의 추가의 메틸렌 그룹이 하나 또는 두개의 카보닐 그룹에 의해 교체될 수 있는 5 내지 6원의 지환족 환이고,
동일하거나 상이할 수 있는 R6 및 R7는 각각 수소 원자, 또는 C1-3-알킬 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노 그룹이고,
동일하거나 상이할 수 있는 R8 및 R9는 각각 수소 원자, 또는 C1-3-알킬, 카복시 또는 C1-3-알콕시카보닐 그룹이고,
달리 언급이 없는 경우, 당해 알킬 그룹 또는 당해 그룹에 포함된 알킬 그룹은 1 내지 7개의 탄소 원자를 포함하고 측쇄 또는 비측쇄일 수 있으며, 당해 방향족 및 헤테로방향족 그룹은 추가로 동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소 또는 브롬 원자, 시아노 또는 하이드록시 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다.
본 발명의 여덟 번째 양태는
A가 산소 원자이고,
X가 산소 원자, 이미노 또는 메틸렌 그룹이고,
U가 메틸렌 그룹이 2개 이하의 불소 원자로 치환될 수 있고 메틸 그룹이 3개 이하의 불소 원자로 치환될 수 있는 메틸, 에틸, C2-4-알케닐 또는 C2-4-알키닐 그룹이고,
V가 아미노 또는 하이드록시 그룹이고,
W가 수소, 염소 또는 브롬 원자 또는 트리플루오로메틸 그룹이고,
R1이 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일, 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일, 4-(5-옥소-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-1-일)-피페리딘-1-일, 4-(2-옥소-1,2-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일)-피페리딘-1-일, 4-(2-옥소-1,2-디하이드로-4H-티에노[3,4-d]피리미딘-3-일)-피페리딘-1-일, 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-티에노[3,2-d]피리미딘-3-일)-피페리딘-1-일, 4-(5-옥소-4,5,7,8-테트라하이드로-2-티아-4,6-디아자-아줄렌-6-일)-피페리딘-1-일, 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-티에노[3,2-d]-1,3-디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일, 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-티에노[2,3-d]-1,3-디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일 또는 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-티에노[2,3-d]피리미딘-3-일)-피페리딘-1-일 그룹이고, 탄소 골격의 당해 모노- 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 추가로 메톡시 그룹에 의해 일치환될 수 있고,
R2가 ω 위치가 페닐, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹에 의해 치환된 페닐메틸 그룹 또는 C2-7-알킬 그룹이고, 당해 페닐 그룹은 아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노-C1-3-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고,
R3이 수소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹이고,
R2 및 R3이 결합된 질소 원자와 함께 7-디메틸아미노메틸-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-일 또는 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-티아졸로[4,5-d]아제핀-6-일- 그룹을 나타내거나,
R2 및 R3이 결합된 질소 원자와 함께 화학식 Ⅱ을 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다.
화학식 Ⅱ
위의 화학식 Ⅱ에서,
Y1은 탄소 원자이고, 또는 R5가 유리 전자쌍인 경우, 질소 원자이고,
Y1이 탄소 원자인 경우, q 및 r은 0 또는 1이고,
Y1이 질소 원자인 경우, q 및 r은 1 또는 2이고,
R4는 수소 원자; 불소, 염소 또는 브롬 원자, 트리플루오로메틸카보닐, 메틸 또는 메톡시 그룹으로 치환될 수 있는 페닐, 벤질 또는 피리디닐 그룹; 하이드록시, 카복시, 메틸, 트리플루오로메틸, n-프로필, 페닐, p-톨릴, p-트리플루오로메틸카보닐-페닐, p-(3-디메틸아미노프로필)-페닐, 아미노, 벤질, 3급-부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디에틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸, 2-디에틸아미노에틸, 5-아미노펜틸, 메톡시카보닐, 메톡시카보닐메틸, 퍼하이드로-아제핀-1-일, 4-메틸-퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일, 1-메틸-1-피페리디닐-4-일, 4-피페라진-1-일, 4-아세틸-피페라진-1-일, 4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일, 4-에틸-피페라진-1-일, 4-이소프로필-피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 모르폴린-4-일, 4,4-디플루오로-1-피페리딘-1-일, 1-메틸-1-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-4-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 1-메틸-피페리딘-1-일, 4-카복시메틸-피페라진-1-일, 1-카복시메틸-피페리딘-4-일, 4-벤질옥시카보닐-피페라진-1-일, 1-에톡시카보닐메틸-피페리딘-4-일, 아제티딘-1-일, 5-메틸-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 1-벤질-피페리딘-4-일, 4-벤질-피페라진-1-일, 4-디메틸아미노메틸-1-페닐, 2,2,2-트리플루오로에틸-피페라진-1-일, 1-메틸-설포닐-피페리딘-4-일, 피페리딘-1-일-메틸, 1-메틸-피페리딘-4-일-아미노, 메틸설포닐아미노, N-메틸설포닐-N-메틸아미노, N-(사이클로펜틸)-메틸-아미노, 1,1-디옥소-λ6-이소티아졸리딘-2-일, 2-옥소-퍼하이드로-1,3-옥사진-3-일, 사이클로-헥실, 2-옥소-이미다졸리딘-1-일, 2-메틸-이미다졸-1-일, 4-메틸-이미다졸-1-일, 4-티아졸-2-일, 2,4-디메틸-이미다졸-1-일, 4-이미다졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일, 1-메틸-피페리딘-4-일-메틸설포닐, 1H-이미다-졸-4-일, 4-에톡시카보닐메틸-피페라진-1-일, 1-에톡시카보닐-피페리딘-4-일, 4-3급-부톡시카보닐메틸-피페라진-1-일, 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-피페리딘-4-일, 4-메틸설포닐-피페라진-1-일, 2-카복시-4-메틸-피페라진-1-일, 3-카복시-4-메틸-피페라진-1-일, 2-에톡시카보닐-4-메틸-피페라진-1-일, 3-에톡시카보닐-4-메틸-피페라진-1-일 또는 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-피페라진-1-일 그룹이고,
R5는 수소 원자, 메틸 그룹이거나, Y1이 질소 원자인 경우, 유리 전자쌍일 수 있고, Y1이 탄소 원자인 경우, R4 및 R5는 함께 1-메틸-피페리딘-4-일리덴, 사이클로헥실리덴 또는 이미다졸리딘-2,4-디온-5-일리덴 그룹을 나타내고,
R6 및 R7은 각각 수소 원자 또는 디메틸아미노 그룹이고,
R8 및 R9는 각각 수소 원자, 카복시 또는 에톡시카보닐 그룹이고,
달리 언급이 없는 경우, 당해 알킬 그룹 뿐만 아니라 다른 그룹에 존재하는 알킬 그룹은 1 내지 7개의 탄소 원자를 포함하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 당해 방향족 또는 헤테로방향족 그룹은 추가로 동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 시아노 또는 하이드록시 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다.
다음 화합물, 이의 에난티오머, 부분입체 이성질체 및 염이 화학식 Ⅰ의 화합물의 가장 바람직한 예이다:
다음 화합물, 이의 에난티오머, 부분입체 이성질체 및 염이 특히 중요하다:
(14) 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-{(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,
(15) 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-[(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(4-아제티딘-1-일-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드,
(16) 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-{(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(5-메틸-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,
(17) 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-[(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-옥소-2-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-에틸]-아미드,
(18) [1'-((R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피오닐)-4,4'-바이피페리디닐-1-일]-아세트산,
(19) 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-[1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-1,4'-바이피페리디닐-1'-일-2-옥소-에틸]-아미드,
(20) (S)-2-(4-아미노-3-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(21) (S)-2-(4-아미노-3-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-부탄-1,4-디온,
(22) (S)-2-(4-아미노-3-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-1,4'-바이피페리디닐-1'-일-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(23) (S)-2-(4-아미노-3-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(24) (S)-2-(4-아미노-3-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(1'-메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(25) (S)-2-(4-아미노-3-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(26) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(27) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-부탄-1,4-디온,
(28) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(1'-메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(29) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(30) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(31) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(4-퍼하이드로-아제핀-1-일-피페리딘-1-일)-부탄-1,4-디온,
(32) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(33) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(34) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-1,4'-바이피페리디닐-1'-일-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(35) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(36) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(37) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(3-피롤리딘-1-일-아제티딘-1-일)-부탄-1,4-디온,
(38) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(3-피페리딘-1-일-아제티딘-1-일)-부탄-1,4-디온,
(39) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(4-아제티딘-1-일-피페리딘-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(40) (S)-1-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(41) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(4-디에틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(42) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(43) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(1-에틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(44) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-4,4'-바이피리디닐-1-일)-부탄-1,4-디온,
(45) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-부탄-1,4-디온,
(46) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(3-퍼하이드로-아제핀-1-일-아제티딘-1-일)-부탄-1,4-디온,
(47) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(1-벤질-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(48) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-벤질-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(49) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(7-디메틸-아미노메틸-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤자제핀-3-일)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(50) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(51) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-{4-[4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-피페리딘-1-일}-부탄-1,4-디온,
(52) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(1'-메탄설포닐-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(53) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(9-메틸-3,9-디아자-스피로[5.5]언데크-3-일)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(54) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(4-피페리딘-1-일-메틸-피페리딘-1-일)-부탄-1,4-디온,
(55) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(56) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-N-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에틸]-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부티라미드,
(57) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부티라미드,
(58) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(2-디에틸아미노-에틸)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(59) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(사이클로펜틸-메틸-아미노)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(60) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(1,1-디옥소-1,6-이소티아졸리딘-2-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(61) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(2-옥소-퍼하이드로-1,3-옥사진-3-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(62) 메틸 1-{(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-피페리딘-4-카복실레이트,
(63) 8-{(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온,
(64) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(65) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(66) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-티아졸로[4,5-d]아제핀-6-일)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(67) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(68) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(69) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(4-티아졸-2-일-피페라진-1-일)-부탄-1,4-디온,
(70) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(71) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(4-이미다졸-1-일-피페리딘-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(72) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(4-1,2,4-트리아졸-1-일-피페리딘-1-일)-부탄-1,4-디온,
(73) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일)-피페라진-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(74) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-N-(5-아미노-펜틸)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부티라미드,
(75) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-N-(3-아미노메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부티라미드,
(76) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-피페라진-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(77) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-부탄-1,4-디온,
(78) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(1H-이미다졸-4-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(79) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(80) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(5-옥소-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-1-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(81) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(82) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2-디하이드로-4H-티에노[3,4-d]피리미딘-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(83) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(5-메틸-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(84) (S)-2-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(85) (S)-2-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(86) (S)-2-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(87) (S)-2-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일)-피페라진-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(88) (S)-2-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(89) (S)-2-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(4-퍼하이드로-아제핀-1-일-피페리딘-1-일)-부탄-1,4-디온,
(90) (S)-2-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-1-1,4'-바이피페리디닐-1'-일-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(91) (S)-2-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-부탄-1,4-디온,
(92) 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-{(R)-1-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,
(93) 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-{(R)-1-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,
(94) 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-[(R)-1-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-1,4'-바이피페리디닐-1'-일-2-옥소-에틸]-아미드,
(95) 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-[(R)-1-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-옥소-2-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-에틸]-아미드,
(96) 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 에스테르,
(97) 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카복실산-[1-(4-브로모-3-메틸-벤질)-2-(1'-메틸-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드,
(98) 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카복실산-{1-(4-브로모-3-메틸-벤질)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,
(99) 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카복실산-{1-(4-브로모-3-메틸-벤질)-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,
(100) 2-(4-브로모-3-메틸-벤질)-1-(1'-메틸-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(101) 1-[1,4']바이피페리디닐-1'-일-2-(4-브로모-3-메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(102) 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카복실산{1-(4-클로로-3-메틸-벤질)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,
(103) 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카복실산-{1-(4-클로로-3-메틸-벤질)-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,
(104) 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카복실산-[1-(4-클로로-3-메틸-벤질)-2-(1'-메틸-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드,
(105) 2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(106) 2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(107) 2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(108) 2-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(109) 2-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-벤질)-1-(1'-메틸-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(110) 2-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-벤질)-1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(111) 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카복실산{1-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-벤질)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,
(112) 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카복실산-{1-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-벤질)-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,
(113) 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카복실산-[1-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-벤질)-2-(1'-메틸-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드,
(114) 2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온.
다음 화합물, 이의 에난티오머, 부분입체 이성질체 및 염이 특히 중요하다:
(1) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(2) 2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(1'-메틸-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(3) 2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(4) 2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[1,4']바이피페리디닐-1'-일-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(5) 2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-부탄-1,4-디온,
(6) 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-[(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-1,4'-바이피페리디닐-1'-일-2-옥소-에틸]-아미드,
(7) 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-[(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드,
(8) 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-[(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-옥소-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-아미드,
(9) 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-[(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(1'-메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드,
(10) 에틸 [1'-((R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피오닐)-4,4'-바이피페리디닐-1-일]-아세테이트,
(11) 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-{(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,
(12) 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-{(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,
(13) 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-[(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(4-아제티딘-1-일-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드,
(14) 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-{(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(5-메틸-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,
(15) 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-[(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-옥소-2-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-에틸]-아미드,
(16) [1'-((R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피오닐)-4,4'-바이피페리디닐-1-일]-아세트산,
(17) 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-[1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-1,4'-바이피페리디닐-1'-일-2-옥소-에틸]-아미드,
(18) (S)-2-(4-아미노-3-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(19) (S)-2-(4-아미노-3-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-부탄-1,4-디온,
(20) (S)-2-(4-아미노-3-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-1,4'-바이피페리디닐-1'-일-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(21) (S)-2-(4-아미노-3-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(22) (S)-2-(4-아미노-3-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(1'-메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(23) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-부탄-1,4-디온,
(24) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(1'-메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(25) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(26) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(4-퍼하이드로-아제핀-1-일-피페리딘-1-일)-부탄-1,4-디온,
(27) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(28) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-1,4'-바이피페리디닐-1'-일-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(29) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(30) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(31) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(4-아제티딘-1-일-피페리딘-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(32) (S)-1-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(33) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(4-디에틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(34) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(35) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(1-에틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(36) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-4,4'-바이피리디닐-1-일)-부탄-1,4-디온,
(37) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-부탄-1,4-디온,
(38) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(1-벤질-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(39) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(1'-메탄설포닐-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(40) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(9-메틸-3,9-디아자-스피로[5.5]언데크-3-일)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(41) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(4-피페리딘-1-일-메틸-피페리딘-1-일)-부탄-1,4-디온,
(42) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(43) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-N-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에틸]-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부티라미드,
(44) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부티라미드,
(45) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(2-디에틸아미노-에틸)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(46) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(2-옥소-퍼하이드로-1,3-옥사진-3-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(47) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(48) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(49) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(50) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(51) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(52) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(4-이미다졸-1-일-피페리딘-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(53) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(4-1,2,4-트리아졸-1-일-피페리딘-1-일)-부탄-1,4-디온,
(54) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일)-피페라진-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(55) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-피페라진-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(56) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-부탄-1,4-디온,
(57) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(1H-이미다졸-4-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(58) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(59) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(5-옥소-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-1-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(60) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(61) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2-디하이드로-4H-티에노[3,4-d]피리미딘-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(62) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(5-메틸-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(63) (S)-2-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(64) (S)-2-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(65) (S)-2-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(66) (S)-2-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일)-피페라진-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(67) (S)-2-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(68) (S)-2-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(4-퍼하이드로-아제핀-1-일-피페리딘-1-일)-부탄-1,4-디온,
(69) (S)-2-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-1-1,4'-바이피페리디닐-1'-일-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
(70) (S)-2-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-부탄-1,4-디온,
(71) 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-{(R)-1-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,
(72) 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-{(R)-1-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,
(73) 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-[(R)-1-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-1,4'-바이피페리디닐-1'-일-2-옥소-에틸]-아미드,
(74) 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-[(R)-1-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-옥소-2-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-에틸]-아미드,
(75) 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 에스테르,
(76) 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카복실산-[1-(4-브로모-3-메틸-벤질)-2-(1'-메틸-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드,
(77) 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카복실산-{1-(4-브로모-3-메틸-벤질)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,
(78) 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카복실산-{1-(4-브로모-3-메틸-벤질)-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,
(79) 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카복실산{1-(4-클로로-3-메틸-벤질)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,
(80) 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카복실산-{1-(4-클로로-3-메틸-벤질)-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,
(81) 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카복실산{1-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-벤질)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,
(82) 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카복실산-{1-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-벤질)-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드.
화학식 Ⅰ의 화합물은 원칙으로 공지된 방법에 의해 제조된다. 다음 방법은 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조에 특히 만족스럽다고 증명되었다:
(a) 화학식 Ⅲ의 피페리딘을
(i) A가 상기에서 정의한 바와 같고 G가 뉴클레오퓨직 그룹, 바람직하게는 페녹시, 1H-이미다졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 트리클로로메톡시 또는 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일옥시 그룹을 나타내고, 단 X가 NH- 그룹을 나타내는 화학식 Ⅳ의 카본 유도체와 반응시키거나,
(ii) A가 산소 원자를 나타내고 G가 동일하거나 상이한 뉴클레오퓨직 그룹, 바람직하게는 염소 원자 또는 p-니트로페녹시 또는 트리클로로-메톡시 그룹을 나타내고, 단 X가 산소 원자를 나타내는 화학식 Ⅳ의 카본 유도체와 반응시키고,
화학식 Ⅴ의 화합물과 반응시킴으로써, 화학식 Ⅰ의 화합물(여기서, X는 산소 원자 또는 NH 그룹이고, R1 내지 R3은 상기에서 정의한 바와 같고, 단 이들 그룹은 유리 카복실산 작용기를 함유하지 않는다)을 제조한다.
위의 화학식 Ⅲ, Ⅳ 및 Ⅴ에서,
R1은 상기에서 정의한 바와 같고,
화학식 Ⅴ에서 X는 산소 원자 또는 -NH 그룹이고,
U, V, W, R2 및 R3은 상기에서 정의한 바와 같고, R2 및 R3은 유리 카복실산 및/또는 다른 유리 1급 또는 2급 지방족 아미노 작용기 또는 다른 유리 하이드록시기를 함유하지 않는다.
기본적인 두 단계 반응은 일반적으로 원-포트(one-pot) 과정으로 진행되고, 바람직하게는 첫 번째 단계에서 두 성분 (Ⅲ) 또는 (Ⅴ)가 화학식 Ⅳ의 카본산 유도체의 동일한 양의 몰과 낮은 온도의 적합한 용매에서 반응하고, 그 후 다른 성분 (Ⅲ) 또는 (Ⅴ)의 적어도 동일한 양의 몰을 가하고 반응을 더 높은 온도에서 완성시킨다. 비스-(트리클로로메틸)-카보네이트와의 반응은 바람직하게는 적어도 3급 염기(예: 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 피리딘, 1,5-디아자-바이사이클로-[4.3.0]-논-5-엔, 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 또는 1,8-디아자바이사이클로-[5.4.0]-언데크-7-엔)의 2 당량(비스-(트리클로로메틸)-카보네이트를 기준으로 함)의 존재하에 수행된다. 무수인, 사용된 용매는, 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 또는 아세토니트릴이고, 비스-(트리클로로메틸)-카보네이트가 카보닐 성분으로 사용된 경우, 무수 클로로하이드로카본, 예를 들어, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 트리클로로에틸렌이 바람직하다. 첫 번째 반응단계를 위한 반응온도는 -30 내지 +25℃, 바람직하게는 -5 내지 +10℃이고, 두 번째 반응에서는 +15℃와 사용된 용매의 끓는 점 사이, 바람직하게는 +20 내지 +70℃이다[참조: H. A. Staab and W. Rohr, "Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden)", Neuere Mthoden der Praparativen Organischen Chemie, Volume V, p. 53-93, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr., 1967; P. Majer and R.S. Randad, J. Org. Chem. 59, p. 1937-1938 (1994); K. Takeda, Y. Akagi, A. Saiki, T. Sukahara and H. Ogura, Tetrahedron Letters 24 (42), 4569-4572 (1983)); S.R. Sandler and W. Karo, "Organic Functional Group Preperations", Vol. II, S. 223-245, Academis Press, New York 1971).
(b) 화학식 Ⅵ의 카복실산을 화학식 Ⅲ의 피페리딘에 커플링시킴으로써, 화학식 Ⅰ의 화합물(여기서, X는 메틸렌 그룹이고, R1 내지 R3은 상기에서 정의한 바와 같고, 단 R2 및 R3은 유리 카복실산기 및/또는 다른 유리 1급 또는 2급 지방족 아미노 작용기 또는 다른 유리 하이드록시 작용기를 함유하지 않는다)을 제조한다.
화학식 Ⅲ
위의 화학식 Ⅲ 및 Ⅵ에서,
U, V, W, R1, R2 및 R3은 상기에서 정의한 바와 같다.
커플링은 바람직하게는 펩타이드 화학[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2]으로부터 공지된 방법, 예를 들어, 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 디이소프로필 카보디이미드(DIC) 또는 에틸-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드, O-(1H-벤조트리아졸-1-일)- N,N-N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 테트라플루오로보레이트(TBTU) 또는 1H-벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사-플루오로포스페이트(BOP)와 같은 카보디이미드를 사용하여 수행되는 것이 바람직하다. 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 또는 3-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로-1,2,3-벤조트리아진(HOObt)을 가함으로써 반응속도를 증가시킬 수 있다. 커플링은 일반적으로 동량의 몰의 커플링 성분 뿐만 아니라 커플링제와 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드(DMF), 디메틸 아세트아미드(DMA), N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에서, -30 내지 +30℃, 바람직하게는 -20 내지 +20℃에서 수행된다. 경우에 따라, N-에틸-디이소프로필아민(DIEA)(휘니그 염기)을 추가의 보조 염기로 사용하는 것이 바람직하다.
소위 무수물 과정이 화학식 Ⅰ의 합성을 위한 추가적인 커플링 방법으로서 사용된다[참조: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, p. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, p. 21-27]. 4-메틸-모르폴린 또는 4-에틸모르폴린과 같은 염기하에 이소부틸 클로로카보네이트를 사용하여 커플링된 화학식 Ⅵ의 카복실산의 혼합된 무수물과 모노이소부틸 카보네이트를 수득하는, 다양한 본(Vaughan)의 혼합된 무수물 과정이 바람직하다[참조: J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem.Soc. 73, 3547 (1951)]. 이 혼합된 무수물의 제조와 아민과의 커플링은 당해 용매를 사용하여 -20 내지 +25℃, 바람직하게는 0 내지 +25℃의 온도의 원-포트 과정에서 수행된다.
(c) 화학식 Ⅶ의 화합물을 화학식 Ⅲ의 피페리딘과 커플링시킴으로써, 화학식 Ⅰ의 화합물(여기서, X는 메틸렌 그룹이고 R2 및 R3은 상기에서 정의한 바와 같고, 단 이들 그룹은 유리 1급 또는 2급 아민을 함유하지 않는다)을 제조한다.
화학식 Ⅲ
위의 화학식 Ⅲ 및 Ⅶ에서,
U, V, W, R1, R2 및 R3은 상기에서 정의한 바와 같고, 단 R2 및 R3은 1급 또는 2급 아민을 함유하지 않고, Nu는, 예를 들어, 동일하거나 상이할 수 있는 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐 원자, 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 10인 알킬설포닐옥시 그룹, 염소 또는 브롬 원자 또는 메틸 또는 니트로 그룹에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐설포닐옥시 또는 나프틸설포닐옥시 그룹, 탄소 골격이 하나 또는 두개의 메틸 그룹에 의해 임의로 치환된 1H-이미다졸-1-일, 1H-피라졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일, 비닐, 프로파질, p-니트로페닐, 2,4-디니트로페닐, 트리클로로페닐, 펜타클로로페닐, 펜타플루오로페닐, 피라닐 또는 피리디닐, 디메틸-아미닐록시, 2(1H)-옥소피리딘-1-일-옥시, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일옥시, 프탈리미딜록시, 1H-벤조-트리아졸-1-일옥시 또는 아지드 그룹과 같은 이탈 그룹이다.
반응은 쇼텐-바우만 또는 아인호른 조건하에 수행되고, 즉, 성분들은 보조 염기의 최소 1 당량의 존재하에 -50 내지 +120℃, 바람직하게는 -10 내지 +30℃에서, 임의로 용매의 존재하에, 수행된다. 사용된 보조 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수화물(예:수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화바륨), 알칼리 금속 카보네이트(예: 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘), 알칼리 금속 아세테이트(예: 나트륨 또는 칼륨 아세테이트) 뿐만 아니라 3급 아민(예: 피리딘, 2,4,6-트리메틸피리딘, 퀴놀린, 트리에틸아민, N-에틸-디이소프로필아민, N-에틸-디사이클로헥실아민, 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 또는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언데크-7-엔)이고, 사용된 용매는, 예를 들어, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, N-메틸-피롤리돈 또는 이들의 혼합물; 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수화물인 경우, 알칼리 금속 카보네이트 또는 아세테이트가 보조 염기로서 사용되고, 조용매로서 반응 혼합물에 물을 가할 수 있다.
(d) 화학식 Ⅷ의 카복실산을 화학식 HNR2R3의 아민(여기서, R2 및 R3은 상기에서 정의한 바와 같고, 단 이들 그룹은 유리 카복실산 및/또는 다른 유리 1급 또는 2급 지방족 아미노 작용기를 함유하지 않는다)과 커플링시킴으로써, 화학식 Ⅰ의 화합물(여기서 모든 그룹은 제1항에서 정의한 바와 같다)을 제조한다.
위의 화학식 Ⅷ에서,
모든 그룹은 상기에서 정의한 바와 같다.
커플링은 펩타이드 화학[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2]으로부터 공지된 방법, 예를 들어, 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 디이소프로필 카보디이미드(DIC) 또는 에틸-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드, O-(1H-벤조트리아졸-1-일)- N,N-N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 테트라플루오로보레이트(TBTU) 또는 1H-벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사-플루오로포스페이트(BOP)를 사용하여 수행된다. 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 또는 3-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로-1,2,3-벤조트리아진(HOObt)을 가함으로써 반응속도를 증가시킬 수 있다. 커플링은 일반적으로 동량의 몰의 커플링 성분 뿐만 아니라 커플링제와 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드(DMF), 디메틸 아세트아미드(DMA), N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에서, -30 내지 +30℃, 바람직하게는 -20 내지 +25℃의 온도에서 수행된다. 경우에 따라, N-에틸-디이소프로필아민(DIEA)(휘니그 염기)가 추가의 보조 염기로서 사용되는 것이 바람직하다.
소위 무수물 과정이 화학식 Ⅰ의 화합물의 합성을 위한 추가의 커플링 방법으로서 사용된다[참조: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, p. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, p. 21-27]. 다양한 본의 혼합된 무수물 과정이 바람직하고[참조: J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem.Soc. 73, 3547 (1951)], 커플링된 화학식 Ⅵ의 카복실산의 혼합된 무수물과 모노이소부틸 카보네이트를 4-메틸모르폴린 또는 4-에틸모르폴린과 같은 염기의 존재하에 이소부틸클로로카보네이트를 사용하여 수득된다. 이 혼합된 무수물의 제조와 아민과의 커플링은 원-포트 과정에서 당해 용매를 사용하여 -20 내지 +25℃, 바람직하게는 0 내지 +25℃의 온도에서 수행된다.
(e) 화학식 Ⅸ의 화합물을 화학식 HNR2R3의 아민(여기서, R2 및 R3은 제1항에서 정의한 바와 같고, 단 이들 그룹은 유리 카복실산 및/또는 다른 유리 1급 또는 2급 지방족 아미노 작용기를 함유하지 않는다)과 커플링시킴으로써, 화학식 Ⅰ의 화합물(여기서, R1은 상기에서 정의한 바와 같고, 단 유리 1급 또는 2급 아민은 존재하지 않는다)을 제조한다.
위의 화학식 Ⅸ에서,
모든 그룹은 상기에서 정의한 바와 같고, Nu는, 예를 들어, 염소, 브롬 또는 요오드 원자과 같은 할로겐 원자, 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 10인 알킬설포닐옥시 그룹, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 염소 또는 브롬 원자, 메틸 또는 니트로 그룹에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐설포닐옥시 또는 나프틸설포닐옥시 그룹, 탄소 골격이 하나 또는 두개의 메틸 그룹에 의해 임의로 치환된 1H-이미다졸-1-일, 1H-피라졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일, 비닐, 프로파질, p-니트로페닐, 2,4-디니트로페닐, 트리클로로페닐, 펜타클로로페닐, 펜타플루오로페닐, 피라닐 또는 피리디닐, 디메틸아미닐록시, 2(1H)-옥소피리딘-1-일-옥시, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일옥시, 프탈리미딜록시, 1H-벤조-트리아졸-1-일옥시 또는 아지드 그룹과 같은 이탈 그룹이다.
반응은 쇼텐-바우만 또는 아인호른 조건하에 수행되고, 즉, 성분들은 보조 염기의 최소 1 당량의 존재하에 -50 내지 +120℃, 바람직하게는 -10 내지 +30℃에서, 임의로 용매의 존재하에, 수행된다. 사용된 보조 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수화물(예:수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화바륨), 알칼리 금속 카보네이트(예: 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘), 알칼리 금속 아세테이트(예: 나트륨 또는 칼륨 아세테이트) 뿐만 아니라 3급 아민(예: 피리딘, 2,4,6-트리메틸피리딘, 퀴놀린, 트리에틸아민, N-에틸-디이소프로필아민, N-에틸-디사이클로헥실아민, 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 또는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]언데크-7-엔)이고, 사용된 용매는, 예를 들어, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, N-메틸-피롤리돈 또는 이들의 혼합물; 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수화물인 경우, 알칼리 금속 카보네이트 또는 아세테이트가 보조 염기로서 사용되고, 조용매로서 반응 혼합물에 물을 가할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 새로운 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유한다. 예를 들어 두 키랄 중심이 있는 경우, 화합물은 두 쌍의 부분입체 이성질체의 안티포드(antipode)를 형성할 수 있다. 본 발명은 개개의 이성질체 뿐만 아니라 이들의 혼합물도 포함한다.
부분입체 이성질체는, 예를 들어, 적합한 용매에서의 분별 결정화, 키랄 또는 바람직하게는 비-키랄 정지상을 사용한 고압 액체 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해, 상이한 물리화학적 성질에 기초하여 분리될 수 있다.
화학식 Ⅰ에 의해 포함되는 라세미체는, 예를 들어, 적합한 키랄 정지상(예: Chiral AGP, Chiralpak AD)에서 HPLC에 의해 분리될 수 있다. 염기성 또는 산성 그룹을 함유하는 라세미체는 또한 광학 활성 산, 예를 들어, (+) 또는 (-)-타르타르산, (+) 또는 (-)-디아세-틸 타르타르산, (+) 또는 (-)-모노메틸 타르타레이트 또는 (+)-캠-포르설폰산, 또는 광학 활성 염기, 예를 들어, (R)-(+)-1-페닐에틸아민, (S)-(-)-1-페닐에틸아민 또는 (S)-부르신과의 반응에 의해 생성되는 광학 활성 염으로 부분입체 이성질체를 경유하여 분리될 수 있다.
이성질체의 통상적인 분리방법에 따르면, 화학식 Ⅰ의 화합물의 라세미체를 당해 광학 활성 산 또는 염기의 동량의 몰과 용매에서 반응시키고 이들의 생성된 결정의, 부분입체 이성질체의, 광학 활성 염은 그들의 다른 용해도를 사용하여 분리된다. 반응은 염의 충분히 다른 용해도를 갖는 어떤 타입의 용매에서도 수행될 수 있다. 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합물이, 예를 들어, 50:50의 용적비로 사용된다. 그 후 각각의 광학 활성 염을 물에 용해시키고, 조심스럽게 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 희석된 염산 또는 메타설폰산 수용액과 같은 적합한 산으로 중성화시키고 이 방법으로 상응하는 유리 화합물이 (+) 또는 (-) 형태로 수득된다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 (R) 또는 (S) 에난티오머 단독 또는 두가지의 광학 활성 부분입체 이성질체 혼합물이 또한 (R) 또는 (S) 구조의 적합한 반응 성분과 상기에서 설명한 합성을 수행함으로써 수득될 수 있다.
화학식 Ⅲ의 출발 화합물이 문헌에 기재되어 있거나 시판되는 경우 WO　제98/11128호 및 DE 제199 52 146호에 따라 수득될 수 있다. 화학식Ⅳ의 출발 화합물은 시판되고 있다. 화학식 Ⅴ의 화합물은 펩타이드 화학에 친숙한 방법에 의해 보호된 페닐알라닌 및 화학식 HNR2R3의 아민으로부터 수득될 수 있다.
화학식 Ⅴ의 광학적으로 순수한 화합물을 제조하기 위해 필요한 페닐알라닌 유도체는 화학식 Ⅹ의 화합물로부터 제조될 수 있다
위의 화학식 Ⅹ에서,
U, V 및 W는 상기에서 정의한 바와 같고,
R은 라세미체 절단에 의한 비측쇄 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸 그룹이다.
이 라세미체 절단은 오직 하나의 에난티오머가 변형되는 효소적인 방법을 사용하여 수행될 수 있고 그 후 혼합물은 물리화학적인 방법, 바람직하게는 크로마토그래피 방법에 의해 분리된다. 이 단계를 위한 적합한 효소 시스템은 효소 Alcalase 2.4 L FG (Novozymes A/S; DK 2880 Bagsvaerd)으로 구성된다. 화학식 Ⅹ의 화합물은 그 후 펩타이드 화학에서 친숙한 방법으로 화학식의 거울상입체이성질체적으로 순수한 화합물로 전환된다.
화학식 Ⅴ의 화합물에서 X 그룹이 산소 원자인 경우, 합성에 필요한 화학식 ⅩⅠ의 하이드록시카복실산은 R이 수소 원자인 화학식 Ⅹ의 화합물로부터 제조될 수 있다
위의 화학식 ⅩⅠ에서,
U, V 및 W는 상기에서 정의한 바와 같다.
V가 아미노 또는 메틸아미노 그룹이 아니라는 조건하에, 화학식 XI의 화합물은 화학식 X의 화합물의 적합한 디아조화제, 바람직하게는 산성 배지에서의 나트륨 니트릴에 의한 디아조화에 의해 수득될 수 있다. 거울상입체이성질체적으로 순수한 화합물이 사용되는 경우, 상응하는 거울입체이성질체적으로 순수한 하이드록시카복실산 화합물이 수득되고 배열은 반응 동안에 유지된다.
U, V 및 W가 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 ⅩⅠ의 화합물을 수득하는 또 다른 방법은 화학식 ⅩⅡ의 화합물을 화학식 ⅩⅢ의 상응하게 치환된 벤질 클로라이드, 벤질 브로마이드 또는 벤질 요오다이드로 문헌[참조: Michael T. Crimmins, Kyle A. Emmitte and Jason D. Katz, org. Lett. 2, 2165-2167 (2000)]에 기재된 것과 동일한 방법으로 알킬화하는 것이다.
위의 화학식 Ⅶ 및 Ⅷ에서,
U, V 및 W는 상기에서 정의한 바와 같고,
X는 염소, 브롬 또는 요오드 원자이다.
수득된 부분입체 이성질체 생성물은 그 후 물리화학적 방법, 바람직하게는 크로마토그래피 방법에 의해 분리될 수 있다. 또한 키랄 보조의 가수분해 절단, 화학식 HNR2R3의 아민과의 커플링 및 벤질 보호의 절단이 화학식 Ⅴ의 순수한 에난티오머 하이드록시카복실산 화합물에 대한 수단을 제공한다.
화학식 VI의 출발 화합물은, 예를 들어, 화학식 HNR2R3과 2-(알콕시카보닐메틸)-3-아릴-프로파논산의 반응 및 뒤이은 알킬 그룹의 가수분해적인 절단에 의해 수득된다. 필요한 2-(알콕시카보닐메틸)-3-아릴-프로파논산은 문헌[참조: David A. Evans, Leester D. Wu, John J. M. Wiener, Jeffrey S. Johnson, David H. B. Ripin and Jason S. Tedrow, J. Org. Chem 64, 6411-6417 (1999); Saul G. Cohen and Aleksander Milovanovic, J. Am. Chem. Soc. 90, 3495-3502 (1968); Hiroyuki Kawano, Youichi Ishii, Takao Ikariya, Masahiko Saburi, Sadao Yoshikawa, Yasuzo Uchida and Hidenori Kumobayashi, Tetrahedron Letters 28, 1905-1908 (1987)]으로부터 공지된 방법과 같은 방법으로 제조될 수 있다. 화학식 Ⅷ의 카복실산은 WO　제98/11128호에 기재된 방법에 따라 일반적으로 이용가능한 출발 물질이다.
수득된 화학식 Ⅰ의 화합물은, 그들이 적합한 염기성 작용기를 포함하는 경우, 특히 약제학적인 용도를 위해 무기 또는 유기 산과의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환된다. 적합한 산은, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 포름산, 락트산, 만델산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산을 포함한다.
또한, 화학식 I의 화합물은 카복실산 기를 함유한 경우, 경우에 따라, 무기 또는 유기 염기와의 부가 염, 특히 약제학적인 사용을 위해서 생리학적으로 허용되는 부가 염으로 전환될 수 있다. 이를 위한 적합한 염기는, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모니아, 사이클로헥실아민, 디사이클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민를 포함한다.
본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물이 오직 하나의 키랄 원소를 가질 경우 라세미체에 관한 것이다. 그러나, 본원은 또한 화학식 Ⅰ의 화합물에 하나 이상의 키랄 원소가 있는 경우 수득되는 안티포드의 개개의 부분입체 이성질체 쌍 또는 이들의 혼합물 뿐만 아니라 수득된, 당해 라세미체의 광학 활성 에난티오머도 포함한다.
또한, 본 발명에 따른, 하나 이상의 수소가 중수소로 교체되는 화합물 및 이들의 염은 본 발명의 목적에 포함된다.
화학식 Ⅰ의 새로운 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염은 그들의 선택적인 CGRP-길항성에 근거한 유용한 약물학적 성질을 갖는다. 또한, 본 발명은 이들 화합물을 함유하는 약제학적인 조성물, 이들의 용도 및 이의 제조에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ의 새로운 화합물과 이의 생리학적으로 허용되는 염은 CGRP-길항성을 갖고 CGRP 수용체 결합 연구에서 좋은 친화성을 나타낸다. 화합물은 하기에 기재된 약물학적 시험 시스템에서 CGRP-길항성을 나타낸다.
하기 실험은 당해 화합물의 인간 CGRP-수용체에 대한 친화성 및 이들의 길항성을 증명하기 위하여 수행되었다.
A. SK-N-MC 세포와의 결합 연구(인간 CGRP 수용체의 발현)
SK-N-MC 세포를 "둘베코의 변경된 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle medium)"에서 배양한다. 배지를 융합 배양물로부터 제거한다. 세포를 PBS 버퍼(Gibco 041-04190 M)로 2회 세척하고, 0.02% EDTA와 혼합된 PBS 버퍼의 첨가로 분리시키고, 원심분리로 분리시킨다. "완충액(Balanced salts solution)" [BSS (in mM): NaCl 120, KCl　5.4, NaHCO3 16.2, MgSO4 0.8, NaHPO4 1.0, CaCl2 1.8, D-포도당5.5, HEPES 30, pH 7.40] 20mL에서의 재현탁 후, 세포를 100 xg에서 2회 원심분리하고 BSS에서 재현탁한다. 세포수가 결정된 후, 세포를 울트라-투락스(Ultra-Turrax)를 사용하여 균질화하고 3000 xg에서 10분 동안 원심분리한다. 상등액을 버리고 펠렛은 소 혈청 알부민 1%와 바시트라신 0.1%가 부가된 트리스 버퍼(트리스 버퍼: 10mM 트리스, 50mM NaCl, 5mM MgCl2, 1mM EDTA, pH 7.40)에서 재원심분리하고 재현탁한다(1mL / 1000000 세포). 균질화된 생성물을 -80℃에서 냉동한다. 막 제조는 이 조건하에 6주 이상 안정하다.
녹인 후, 균질화된 생성물을 분석 버퍼(50mM Tris, 150mM NaCl, 5mMmgCl2, 1mM EDTA, pH 7.40)로 1:10으로 희석하고 울트라-투락스로 30초 동안 균질화한다. 균질화된 생성물 230㎕를 실온에서 180분 동안 50 pM 125I-요오도티로실-칼시토닌-진-관련 펩타이드(Amersham)과 배양하고 시험 물질의 농도가 총 부피 250㎕에서 증가한다. 배양은 세포 수확기를 이용하여 폴리에틸렌이민(0.1%)으로 처리된 GF/B-유리 섬유 필터를 통한 빠른 여과에 의해 종결된다. 방사능 결합 단백질은 감마 카운터를 사용하여 특정된다. 비특이성 결합은 배양 동안 인간 CGRP-알파 1 μM의 존재하에 결합 방사능으로서 결정된다.
결합 농도 커브는 컴퓨터-보조 비-직선 커브 매칭을 사용하여 분석된다.
상기에서 언급된 화합물은 기술된 시험에서 IC50 value ≤ 10000 nM을 나타낸다.
B. SK-N-MC 세포에서 CGRP 길항작용
SK-N-MC 세포(1,000,000 세포)를 배양 버퍼(Hanks' HEPES, 1mM 3-이소부틸-1-메틸잔틴, 1% BSA, pH 7.4) 250㎕로 2회 세척하고, 37℃에서 15분 동안 전배양시킨다. 농도 증가(10-11 내지 10-6 M)에 대한 길항근으로서 CGRP(10㎕), 또는 추가적으로 3 내지 4가지 상이한 농도의 물질을 첨가한 후 혼합물을 다시 15분 동안 배양한다.
그 후 1M의 HCl 20㎕ 첨가와 원심분리(2000 xg, 4℃, 15분 동안)를 통해 세포내 cAMP를 추출한다. 상등액을 액체질소에서 냉동하고 -20℃에서 저장한다.
샘플의 cAMP의 함유량은 방사면역분석(Messrs. Amersham)에 의해 결정되고, 길항적 활성 물질의 pA2값은 그래픽를 사용하여 정해진다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 CGRP 길항성을 상기에 기재된 시험관내 시험에서 보여주고 투약량 범위는 10-12 내지 10-5 M이다.
그들의 약물학적 성질의 관점으로 볼 때, 화학식 I 및 생리학적으로 허용되는 산과 이의 염은 따라서 두통, 특히 편두통 또는 군발성 두통, 긴장성 두통, 만성 두통의 급성 및 예방적 치료에 적합하다. 본 발명에 따른 화합물을 또한 전구 증상 기간 동안의 편두통을 예방하고, 월경 전 또는 월경 기간에 일어나는 편두통을 예방하고 치료하는데 적합하다.
또한, 화학식 I의 화합물을 또한 다음 질환들에 대하여 긍정적인 효과를 갖는다: 인슐린 비의존형 당뇨병("NIDDM"), 심혈관 질환, 모르핀 내성, 클로스트리듐 독에 의한 설사, 피부 질환, 특히 화상을 포함한 열 및 방사로 인한 피부 손상, 염증성 질환, 예를 들면, 관절염과 같은 관절의 염증 질환, 구강 점막의 신경 염증 또는 염증성 폐질환, 알레르기성 비염, 천식, 과도한 혈관 확장과 그로 인해 감소된 혈액 순환에 의한 질환, 예를 들면, 쇼크 및 패혈증, 또는 홍반의 치료, 일반적인 통증, 특히 신경병 통증, 조직 신경독성 질환 내의 신경병 통증 및 염증성 질환에 의한 통증의 완화 효과를 갖는다. 에스트로겐 결핍 폐경기 여성과 호르몬 치료를 받는 전립선암 환자에 있어서의 혈관 확장과 증가된 혈류에 의한 안면홍조 증상의 예방적 또는 급성 치료 능력에 있어 본 발명의 CGRP-길항제에 의해 바람직하게 영향을 받고, 이 치료학적 접근은 부작용이 없는 호르몬 교체에 뛰어나다.
상응하는 효과를 달성하기 위해 필요한 투약량은 통상적으로 정맥 또는 피하에 투여된 경우 체중의 0.0001 내지 3mg/kg, 바람직하게는 0.01 내지 1mg/kg이고, 구강, 비강에 의해 투여되거나 흡입제에 의한 경우, 체중의 0.01 내지 10mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 10mg/kg이고, 각 경우에 1일에 1 내지 3회이다.
CGRP 길항제 및/또는 CGRP 방출 억제제에 의한 치료가 통상적인 호르몬 치환에 보충제로서 주어질 경우, 상기 정의된 양을 줄이는 것(하한선은 당해 양의 1/5이고 상한선은 1/1이다)이 바람직하다.
본 발명에 따라 제조된 화합물은 그들 자신 또는 임의로 치료를 위한 다른 활성 물질과의 조합물으로 정맥, 피하, 근육, 직장, 비강 투여, 흡입제에 의한 투여, 경피 또는 구강 투여에 의할 수 있고 에어로졸 제형은 특히 흡입제에 적합하다. 조합물은 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
조합물로 사용될 수 있는 활성 물질의 범주는, 하나 이상의 불활성인 통상적인 담체 및/또는 희석제, 예를 들어, 옥수수 전분, 젖당, 포도당, 미정질 셀룰로오즈, 마그네슘 스테아르산염, 폴리비닐 피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/솔비톨, 물/폴리에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜, 세틸-스테아릴 알코올, 카복시메틸셀룰로오즈 또는 단단한 지방과 같은 지방 물질 또는 이의 적합한 혼합물과 함께, 예를 들어, 플레인 또는 코팅된 타블렛, 캡슐,분말, 현탁액, 용액, 측량된 양의 에어로졸 또는 좌약과 같은 통상적으로 갈레닉 제조로 제형화될 수 있는, 예를 들어, 구토억제제, 장운동 촉진제, 신경이완제, 항우울제, 뉴로키닌 길항제. 항경련제, 히스타민-H1 수용체 길항제, 항무스카린제, β-차단제, α-길항근 및 α-길항제, 에고트 알카로이드, 순한 진통제, 비스테로이드성 항염증제, 코르티-코스테로이드, 칼슘 길항제, 5-HT1B /1D 길항근 또는 다른 항-편두통제를 포함한다.
따라서, 당해 조합에 사용될 수 있는 다른 활성 물질은, 예를 들어, 비스테로이드성 항염증제 아세메타신, 아세틸살리실산, 아자티오프린, 디클로로페낙, 디플루니살, 펜부펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 이도메타신, 케토프로펜, 레플루오미드, 로르녹시캄, 메페나믹산, 나프록센, 페닐부타존, 피로시캄, 설페이살라진, 조메피락 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 멜록시캄 및, 예를 들어, 로페콕십 및 셀레콕십과 같은 다른 선택적인 COX2 억제제를 포함한다.
또한, 에르코타민, 디하이드로에르고타민, 메토클로프라미드, 돔페리돈, 디펜하이드라민, 사이클리진, 프로메타진, 클로르프로마진, 비가바트린, 티몰롤, 이소메텝텐, 피조티펜, 피조티펜, 보톡스, 가바펜틴, 토피라메이트, 리보프라빈, 몬테루스트, 리시노프릴, 프로클로로페라진, 덱사메타손, 플루마니진, 덱스트로프로폭시펜, 메페리딘, 메토프롤롤, 프로파놀롤, 마돌롤, 에테놀롤, 클로니딘, 이도라민, 카르바마제핀, 페니토인, 말프로에이트, 아미-트립틸린, 리도카인 또는 딜티아젬과 예를 들어, 알모트립판, 아비트립탄, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 나라트립탄, 리자트립탄, 수마트립탄 및 졸미트립탄과 같은 다른 5-HT1B /1D-길항근을 사용할 수 있다.
이들 활성 물질의 투약량은, 예를 들어, 수마트립탄 20 내지 100mg과 같이 추천된 양의 1/5을 하한선으로 하고 일반적으로 추천된 양의 1/1을 상한선으로 하여 적절히 정해진다.
또한, 본 발명은 항체의 (친화성 크로마토그래피에 의한) 생산 및 정제 뿐만 아니라 적합한 방사성 라벨환 후, 예를 들어, 적합한 전구물질의 삼중 수소화 반응에 의한, 예를 들어, 삼중 수소에 의한 촉매적인 수소화 반응 또는 삼중 수소에 의한 할로겐 원자의 교체에 의한 RIA 및 ELISA분석에서의 유용한 보조제 및 신경전달물질 조사에서 진단 또는 분석 보조제로서의 용도에 관한 것이다.
실험 부분
일반적으로, IR, 1H-NMR 및/또는 질량 스펙트라는 제조된 화합물을 수득되었다. 달리 언급이 없는 경우, Rf값은 챔버 충진없이 기성품인 실리카 겔 TLC 플레이트 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, item no. 1.05714)를 사용하여 수득되었다. 수득된 Rf값은 알록스(Alox) 이름하에 챔버 충진없이 기성품인 알루미늄 산화물 60 F254 TLC 플레이트(E. Merck, Darmstadt, item no. 1.05713)를 사용하여 수득되었다. 용리제를 위해 주어진 비율은 해당 용매의 부피당 단위와 관련이 있다. NH3를 위한 부피당 단위는 물중의 NH3의 농축된 용액을 기준으로 한다.
달리 언급이 없는 경우, 반응 용액의 후처리를 위해 사용된 염기 및 살린 용액은 지정된 농도를 갖는 수성 용액이다.
크로마토그래피 정제를 위해서, 밀리포어[Millipore (MATREX TM , 35-70㎛)]에 의해 제조된 실리카 겔이 사용되었다. 크로마토그래피 정제를 위하여 알록스[Alox (E. Merck, Darmstadt, standardised 알루미늄 옥사이드 90, 63-200㎛, Article no. 1.01097.9050)]가 사용된다.
제공된 HPLC 자료는 다음에 명시된 파라미터를 사용하여 측정된다: 분석 컬럼: 조르박스(Zorbax) 컬럼(Agilent Technologies), SB(안정한 결합) - C18; 3.5㎛; 4.6 x 75mM; 컬럼 온도: 30℃; 유속: 0.8mL/min; 주입 부피: 5㎕; 254 nm에서 검침.
방법 A:
시간 (분) 물의 부피 백분율(포름산 0.1%와 함께) 아세토니크릴의 부피 백분율(포름산 0.1%와 함께)
0 90 10
9 10 90
10 10 90
11 90 10
예비 HPLC 정제에서는 일반적으로 분석HPLC 자료를 측정하는데 쓰인 것과 같은 재료들이 쓰인다.
생성물은 질량 조절하에 수집되고 생성물을 함유하는 분획은 조합되고 냉동건조된다.
배치에 대한 상세한 정보가 주어지지 않는 경우, 그것이 순수한 에난티오머인지, 부분적인 에난티오머인지 또는 심지어 라세미화가 완전히 일어났는지는 명확하지 않다.
다음 약어가 실험의 설명에서 사용된다:
abs. 무수
Boc 3급-부톡시카보닐
CDI N,N'-카보닐디이미다졸
CDT 1,1'-카보닐디-(1,2,4-트리아졸)
Cyc 사이클로헥산
DCM 디클로로메탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
semiconc. 반농축
HCl 염산
HOAc 아세트산
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸-하이드레이트
i. vac. 진공하에(in vacuo )
KOH 수산화칼륨
conc. 농축
MeOH 메탄올
NaCl 염화나트륨
NaOH 수산화나트륨
org. 유기
PE 석유 에테르
RT 실온
TBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
사용된 아민(출발 화합물)의 제조방법
실시예 A1
2-메틸-5-피페리딘-4-일-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄 (실시예 7.9 및 10.79)
A1a 2-(1-벤질-피페리딘-4-일)-5-메틸-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄
아세트산 0.73mL(12.7mmol)를 MeOH 100mL 중의 1-벤질-피페리딘-4-온 2.38mL(12.7mmol) 및 2-메틸-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄 3.5g(12.77mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 질소 흐름 0.99g(15.0mmol)하에 NaBH3CN를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 농축 HCl 7mL로 산성화하고 실온에서 1시간 동안 교반하고 진공하에 증발시켰다. 잔여물은 15% K2CO3 용액 200mL와 혼합하고 DCM 200mL로 2회 추출하고 혼합된 유기 상을 Na2SO4하에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔여물을 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: DCM 대 DCM/MeOH/NH3 10:85:5)를 사용하여 정제하였다.
수율: 2.1g(이론치의 58%)
ESI-MS: (M+H)+ = 286
Rf = 0.15 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 80:20:2)
A1b 2-메틸-5-피페리딘-4-일-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄
MeOH 100mL 중의 2-(1-벤질-피페리딘-4-일)-5-메틸-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄 용액 2.1g(7.36mmol)에 10% Pd/C 500mg을 혼합하고 3시간 동안 실온 및 H2 50psi 수소화시켰다. 촉매는 흡입 여과하고 용매는 진공하에 제거시켰다. 생성물을 정제과정 없이 추가 반응을 위해 사용하였다.
수율: 1.4g(이론치의 97%)
ESI-MS: (M+H)+ = 196
Rf = 0.10 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 80:20:2)
실시예 A2
1-사이클로프로필메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 (실시예 10.4)
A2a 3급 부틸 4-(4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-카복실레이트
NaBH3CN 1.26g(20.0mmol)을 실온에서 배치 4개에서 EtOH 100mL 중의 3급 부틸 4-피페라진-1-일-피페리딘-1-카복실레이트 1.71g(5.0mmol) 및 사이클로프로판카브알데히드 0.75mL(10.0mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물은 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물은 진공하에 증발시키고 잔여물은 포화 NaHCO3 용액으로 후처리하고, EtOAc로 완전히 추출하고 유기 상은 Na2SO4하에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거하고 잔여물을 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:0.5)를 사용하여 정제시켰다.
수율: 1.36g(이론치의 84%)
EI: (M)+ = 323
A2b 1-사이클로프로필메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진
TFA 5mL를 DCM 30mL 중의 3급 부틸 4-(4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-카복실레이트 용액 1.36g(4.2mmol)에 가하고 반응 혼합물은 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 디에틸 에테르와 혼합하고 침전물을 흡입 여과하고 건조시켰다. 생성물은 트리스-트리플루오로아세테이트 염로서 침전되었다.
수율: 1.86g(이론치의 78%)
EI: (M)+ = 223
실시예 A3
4-아제티딘-1-일-피페리딘 (실시예 10.15)
A3a 4-아제티딘-1-일-1-벤질-피페리딘
아세트산 1.0mL(17.49mmol)를 100mL DCM중의 1-벤질-피페리딘-4-온 3.0mL(16.45mmol) 및 아제티딘 1.0g(17.51mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3 6.0g(39.55mmol)을 배치 4개에서 1시간 동안 얼음으로 식히면서 가하고 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. K2CO3 용액 15%를 가하고 다시 1시간 동안 교반을 계속하였다. EtOAc 200mL를 가하고 유기 상은 분리하고 MgSO4하에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 뒤 잔여물을 크래마토그래피(실리카 겔, 구배: DCM 대 MeOH/NH3 9:1)로 정제하였다.
수율: 3.2g(이론치의 84%)
EI: (M)+ = 230
Rf = 0.57 (실리카 겔, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
A3b 4-아제티딘-1-일-피페리딘
MeOH 50mL 중의 4-아제티딘-1-일-1-벤질-피페리딘 용액 3.2g(13.89mmol)에 10% Pd/C 500mg을 혼합하고 실온 및 H2 3bar에서 7.5시간 동안 수소화하였다. 촉매는 흡입 여과하고 용매는 진공하에 제거하였다. 생성물은 정제과정 없이 추가 반응에 사용되었다.
수율: 1.9g(이론치의 98%)
ESI-MS: (M+H)+ = 141
Rf = 0.19 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 70:25:5)
실시예 A4
1-아제티딘-3-일-퍼하이드로-아제핀 (실시예 10.22)
A4a 1-(1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일)-퍼하이드로-아제핀
질소 기체하에 퍼하이드로-아제핀 31.7g(320mmol)을 DMF 200mL 중의 1,1-디벤질-아제티딘-3-일 메탄설포네이트 31.7g(100mmol)에 가하고 혼합물을 50℃에서 7일 동안 교반하였다. 반응 용액에 물 1L를 혼합하고 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하고 혼합된 유기 상을 물로 2회 세척하고 Na2SO4하에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔여물을 크로마토그래피(실리카 겔, 첫번째 컬럼: DCM/MeOH/NH3 19:1:0.025 및 두 번째 컬럼: 3급-부틸메틸에테르)를 사용하여 2회 정제하였다.
수율: 22.2g(이론치의 69%)
Rf = 0.82 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 19:1:0.025)
A4b 1-아제티딘-3-일-퍼하이드로-아제핀
10% Pd/C 5g을 MeOH 400mL 중의 1-(1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일)-퍼하이드로-아제핀 용액 22.0g(68.6mmol)에 가하고 반응 혼합물을 이론상의 H2 흡입이 달성될 때까지 45℃에서 3시간 동안 수소화시켰다. 여과 후, 용매를 진공하에 제거하고 비스-하이드로클로라이드로서 수득된 생성물을 정제하지 않고 추가 반응시켰다.
수율: 15.5g(이론치의 100%)
녹는 점: 205-220℃
Rf = 0.08 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
실시예 A5
1-벤질-4-피페리딘-4-일-피페라진 (실시예 10.24)
A5a 3급 부틸 4-(4-벤질-피페라진-1-일)-피페리딘-1-카복실레이트
THF 1L중의 1-벤질-피페라진 66.7mL(381mmol) 및 3급 부틸 4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트 75.8g(380mmol) 용액을 빙점의 아세트산으로 pH 5로 조절한 후 NaBH(OAc)3 100g(448mmol)을 2시간 사이에 얼음으로 식히면서 배치방식으로 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 조심스럽게 2.2M K2CO3 용액으로 염기성화시키고 1시간 동안 교반하고 EtOAc으로 완전히 추출하고 혼합된 유기 상을 Na2SO4하에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후 잔여물은 정제하지 않고 추가 반응시켰다.
수율: 114g(이론치의 83%)
ESI-MS: (M+Na)+ = 382
Rf = 0.74 (실리카 겔, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
A5b 1-벤질-4-피페리딘-4-일-피페라진
TFA 20mL를 DCM 200mL 중의 3급 부틸 4-(4-벤질-피페라진-1-일)-피페리딘-1-카복실레이트 5g(13.91mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물 실온에서 반새 교반하였다. 혼합물은 진공하에 증발시키고 잔여물은 15% K2CO3 용액 200mL와 혼합하고 각 경우마다 DCM 100mL로 3회 추출하고 혼합된 유기 상은 MgSO4하에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후, 정제하지 않고 추가 반응하는 목적 생성물이 수득되었다.
수율: 2.9g(이론치의 80%)
ESI-MS: (M+H)+ = 260
Rf = 0.58 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 70:25:5)
실시예 A6
디메틸-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀-7-일메틸)-아민 (실시예 10.25)
A6a 1-(7-디메틸아미노메틸-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤자제핀-3-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논
THF중의 2M 디메틸아민 11.7mL(23.4mmol)용액을 THF 150mL 중의 3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀-7-카브알데히드 4.5g(16.59mmol)에 가하고 용액을 빙점의 아세트산 1mL로 pH 5로 조절하였다. 30분 후, NaBH(OAc)3 4.62g(21.79mmol)을 가하고 반응 혼합물은 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 조심스럽게 포화 NaHCO3 용액을 혼합하고 30분 동안 교반하고 EtOAc로 완전히 추출하고 유기 상을 분리하고 Na2SO4하에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후, 정제하지 않고 추가 반응하는 목적 생성물이 수득되었다.
수율: 4.5g(이론치의 90%)
ESI-MS: (M+H)+ = 301
Rf = 0.76 (실리카 겔, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
A6b 디메틸-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀-7-일메틸)-아민
물 50mL와 K2CO3 8.5g(61.51mmol)을 MeOH 50mL 중의 (14.98mmol) 1-(7-디메틸아미노메틸-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤자제핀-3-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논 4.5g 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공하에 증발시키고 잔여물에 DCM을 혼합하고 여과하여 불용성 성분을 제거하고 진공하에 증발시킨다. 담갈색 오일의 형태로 목전 생성물이 수득되었다.
수율: 2.9g(이론치의 95%)
ESI-MS: (M+H)+ = 205
Rf = 0.39 (실리카 겔, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
실시예 A7
1-피페리딘-4-일-4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페라진 (실시예 10.27)
A7a 1-[4-(1-벤질-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논
DCM 40mL 중의 트리플루오로아세틱 무수물 8.21mL(57.83mmol) 용액을 0℃로 냉각된 DCM 200중의 1-(1-벤질-피페리딘-4-일)-피페라진 15.0g(57.83mmol) 및 트리에틸아민 20.1mL(145mmol) 용액에 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 물을 가하고 유기 상을 분리시키고 Na2SO4하에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거하고 조 생성물을 정제과정 없이 추가로 반응시켰다.
수율: 8.3g(이론치의 40%)
EI: (M)+ = 205
Rf = 0.48 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
A7b 1-(1-벤질-피페리딘-4-일)-4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페라진
NaBH4 0.53g(14.07mmol)을 1,4-디옥산 9mL와 THF 1mL 중의 1-[4-(1-벤질-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논 1.0g(2.81mmol) 용액에 가한 후 1,4-디옥산 10mL 중의 TFA 1.08mL(14.07mmol) 용액을 결과 현탁액에 10분 사이에 적가하였다. 물에 의해 분해된 반응 용액을 5시간 동안 환류시키고 진공하에 증발시킨다. 수득된 잔여물을 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5)를 사용하여 정제하였다.
수율: 0.41g(이론치의 43%)
ESI-MS: (M+H)+ = 342
Rf = 0.45 (실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2)
A7c 1-피페리딘-4-일-4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페라진
10% Pd/C 50mg을 MeOH 30mL 중의 1-(1-벤질-피페리딘-4-일)-4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페라진 0.41g(1.20mmol)용액에 가하고 반응 혼합물을 실온 및 H2 3bar에서 2.5시간 동안 수소화시켰다. 반응을 완성시키기 위해 Pd(OH)2 약주걱 팁을 가하고 추가 1,5시간 동안 계속 수소화시켰다. 촉매를 흡입 여과로 제거시킨 후, 용매를 제거하고 목적 생성물을 수득하였다.
수율: 0.28g(이론치의 94%)
ESI-MS: (M+H)+ = 252
Rf = 0.05 (실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 70:30:3)
실시예 A8
메틸-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에틸]-아민 (실시예 10.32)
A8a (N,N-디메틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드
40% 수성 메틸아민에틸 50mL 용액중의 N-메틸피페리디닐-4-아세테이트 9.3g(50mmol) 용액을 80℃에서 15시간 동안 봄브 튜브에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔여물을 EtOAc에 용해시켰다. 유기 상을 MgSO4하에 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다.
수율: 4.7g(이론치의 55%)
Rf = 0.53 (실리카 겔, DCM/MeOH 21:1)
A8b 메틸-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에틸]-아민
THF 40mL 중의 N,N-디메틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드 3.1g(20mmol)을 디에틸 에테르 50mL 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 1.1g(30mmol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후 실온에서 밤새 교반하였다. 물, 6 N NaOH 및 추가의 물을 첨가한 후, 용액을 30분 동안 교반하였다. 여과후 용액을 진공하에 제거시켰다. 잔여물을 디에틸 에테르에 용해시키고 MgSO4하에 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다.
수율: 2.5g(이론치의 80%)
Rf = 0.29 (Alox, DCM/MeOH 21:1)
실시예 A9
사이클로펜틸-메틸-피페리딘-4-일-아민 (실시예 10.41)
A9a (1-벤질-피페리딘-4-일)-사이클로펜틸-메틸-아민
빙점의 아세트산 6.0mL(105mmol)를 THF 200mL 중의 (1-벤질-피페리딘-4-일)-메틸-아민 6.5g(31.8mmol) 및 사이클로펜탄온 2.7g(32.0mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 10분 동안 55℃로 가열하였다. 15℃로 식힌 후, NaBH(OAc)3 10.6g(50.0mmol)을 배치방식으로 가하고 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 완성시키기 위하여, 또다른 NaBH(OAc)3 3.0g(14.2mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 물 100mL를 조심스럽게 가하고 Na2CO3를 사용하여 pH를 염기성으로 만들고 혼합물을 디에틸 에테르로 완전히 추출하고 혼합된 유기 상은 물로 세착하고 진공하에 증발시켰다. 용매의 제거 후, 잔여물을 크래마토그래피(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.3)로 정제시켰다.
수율: 5.0g(이론치의 58%)
EI: (M)+ = 272
Rf = 0.6 (실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.3)
A9b 사이클로펜틸-메틸-피페리딘-4-일-아민
10% Pd/C 1.0g을 MeOH 100mL 중의 (1-벤질-피페리딘-4-일)-사이클로펜틸-메틸-아민 5.0g(18.35mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온 및 H2 5bar하에 수소화시켰다. 촉매를 흡입 여과로 제거한 후, 용매를 제거하고 정제하지 않고 추가로 반응시키는 목적 생성물을 수득하였다.
수율: 3.0g(이론치의 90%)
Rf = 0.05 (실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.4)
실시예 A10
4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-피페리딘 (실시예 10.46)
A10a 1-벤질-4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-피페리딘
3-클로로-프로판-1-설포닐 클로라이드를 실온에서 아세토니트릴 200mL1-벤질-피페리딘-4-일아민 19.0g(100mmol) 및 K2CO3 27.2g(197mmol) 용액에 적가하였다. 반응 용액을 남겨 밤새 두었다. 여과후 용액을 증류시켰다. 잔여물을 EtOH 120mL에 흡입시키고 KOH 6.2g(111mmol)을 혼합하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류시키고 식힌 후 HCL로 산성화시켰다. 침전물을 흡입 여과시키고 건조시켰다.
수율: 15.4g(이론치의 46%)
녹는 점: 255-257℃
A10b 4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-피페리딘
실시예 17d와 동일하게 1-벤질-4-(1,1-디옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일)-피페리딘 16.5g(56.1mmol)로부터 생성물을 제조하였다.
수율: 8.5g(이론치의 74%)
녹는 점: 89-92℃
Rf = 0.13 (실리카 겔, DCM/MeOH 8:2)
실시예 A11
3급-부틸-피페리딘-4-일-아민 (실시예 10.50)
A11a (1-벤질-피페리딘-4-일)-3급-부틸-아민
아르곤 기체하에 톨루엔 100mL 중의 TiCl4 8.6mL(78mmol) 용액을 0℃로 냉각된, 톨루엔 200mL 중의 1-벤질-피페리딘-4-온 24.1mL(130mmol) 및 3급-부틸아민 55mL(519mmol) 용액에 내부 온도가 15℃를 초과하지 않고 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 형성된 침전물을 흡입 여과하고 남은 용액을 백금 산화물 65mg 첨가후에 H2 의 이론상 흡입이 달성될 때까지 수소화시켰다. 수소화가 끝난후, 2 N NaOH 160mL을 현탄액에 가하고 여과하고 유기 상을 분리하고 수성 용액을 톨루엔으로 3회 추출하고 혼합된 유기 상을 Na2SO4하에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후, 생성물을 정제과정 없이 추가로 반응시켰다.
수율: 13.9g(이론치의 43%)
A11b 3급-부틸-피페리딘-4-일-아민
10% Pd/C 1.5g을 MeOH 140mL 중의 (1-벤질-피페리딘-4-일)-3급-부틸-아민 13.9g(56.0mmol)에 가하고 반응 혼합물을 실온 및 H2의 이론상 흡입이 달성될 때까지 수소화시켰다(2시간). 촉매를 흡입 여과로 제거한 후, 용매를 제거하고 정제과정 없이 추가 반응하는 목적생성물을 수득하였다.
수율: 8.3g(이론치의 95%)
실시예 A12
4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-피페리딘 (실시예 10.58)
A12a 3급 부틸 4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카복실레이트
질소 기체하에 NaH 1.0g(22.92mmol)(미네랄 오일의 55%)을 배치방식으로 DMF 20mL 2-메틸-1H-이미다졸 2.0g(21.92mmol) 용액에 실온에서 20분 동안 가하여 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, DMF 50mL 중의 3급 부틸 4-메탄설포닐옥시-피페리딘-1-카복실레이트 4.0g(14.32mmol) 용액을 천천히 적가한 후, 반응 용액을 100℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 유기 상은 각 경우에 물 50mL로 2회 세척하고 MgSO4하에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔여물을 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
수율: 0.65g(이론치의 17%)
ESI-MS: (M+H)+ = 266
Rf = 0.56 (실리카 겔, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
A12b 4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-피페리딘
3급 부틸 4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카복실레이트 650mg(2.45mmol) 용액을 1,4-디옥산의 4M HCl 10mL에 용해시키고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔여물에 디이소프로필에테르와 소량의 이소프로판올을 혼합하고 침전물을 흡입 여과로 제거하고 순환 공기 건조기로 건조시켰다. 목적 생성물이 디하이드로클로라이드로 수득되었다.
수율: 430mg(이론치의 74%)
ESI-MS: (M+H)+ = 166
Rf = 0.54 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 75:25:5)
실시예 A13
4-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일)-피페리딘 (실시예 10.61)
A13a 3급 부틸 4-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카복실레이트
실시예 A12a와 동일하게 2,4-디메틸-1H-이미다졸 2.2g(22.20mmol) 및 3급 부틸 4-메탄설포닐옥시-피페리딘-1-카복실레이트 4.0g(14.32mmol)로부터 제조되었다.
수율: 0.45g(이론치의 11%)
ESI-MS: (M+H)+ = 280
Rf = 0.51 (실리카 겔, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
A13b 4-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일)-피페리딘
실시예 A12b와 동일하게 3급 부틸 4-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카복실레이트 450mg(1.61mmol)으로부터 제도되었다. 목적 생성물을 디하이드로클로라이드로서 수득되었다.
수율: 300mg(이론치의 74%)
ESI-MS: (M+H)+ = 180
Rf = 0.63 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 75:25:5)
실시예 A14
피페라진-1-설폰산-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드 (실시예 10.66)
A14a 4-벤질-피페라진-1-설폰산-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드
1,3,2-벤조디옥사티오le-2,2-디옥사이드 1.89g(11.0mmol)을 0℃로 냉각된, DCM 50mL 중의 1-메틸-피페리딘-4-일아민 1.0g(8.76mmol) 및 트리에틸아민 1.25mL(9.0mmol) 용액에 가하고 냉각욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 디에틸 에테르/디이소프로필에테르와 교반하고 여과하고 조 생성물을 건조시켰다.
질소 기체하에 이 조 생성물(2.5g) 및 1-벤질-피페라진 3.16g(17.4mmol)을 1,4-디옥산 100mL에 용해시키고 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공하에 증발시키고 잔여물을 크래마토그래피(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)로 정제시켰다.
수율: 1.1g(이론치의 36%)
ESI-MS: (M+H)+ = 353
Rf = 0.50 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 80:20:1)
A14b 피페라진-1-설폰산-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드
10% Pd/C 500mg을 MeOH 100mL 중의 4-벤질-피페라진-1-설폰산-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드 1.1g(3.12mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 H2의 이론상 흡입이 달성될 때까지 실온에서 수소화시켰다(2.5시간). 촉매를 흡입 여과를 통해 제거한 후, 용매를 제거하고 정제과정 없이 추가로 반응하는 목적 생성물을 수득하였다.
수율: 0.82g(100%)
ESI-MS: (M+H)+ = 263
Rf = 0.05 (실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
실시예 A15
에틸 1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-2-카복실레이트
A15a 1-3급-부틸, 3-에틸 4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1,3-디카복실레이트
THF 25mL 중의 1-3급-부틸, 3-에틸 피페라진-1,3-디카복실레이트 1.0g(3.87mmol) 및 1-메틸-피페리딘-4-온 0.45mL(3.87mmol) 용액을 빙점의 아세트산으로 pH를 5와 6 사이로 조절한 후, NaBH(OAc)3 1.0g(4.48mmol)을 배치방식으로 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 완성시키기 위하여 또 다른 1-메틸-피페리딘-4-온 1mL(8.6mmol) 및 NaBH(OAc)3 0.2g(0.9mmol)을 가하고 혼합물을 다시 2시간 동안 실온에서 교반하였다. NaBH(OAc)3 초과분을 미량의 물을 첨가함으로써 파괴하고 혼합물을 K2CO3로 포화시키고 교반하였다. K2CO3를 여과하고 유기 상을 증발시키고 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)를 사용하여 정제하였다.
수율: 0.78g(이론치의 57%)
ESI-MS: (M+H)+ = 356
Rf = 0.46 (실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2)
A15b 에틸 1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-2-카복실레이트
TFA 2.0mL를 DCM 30mL 중의 1-3급-부틸, 3-에틸 4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1,3-디카복실레이트 0.78g(2.20mmol) 용액에, 얼음으로 식히면서, 가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고 정제과정 없이 추가로 반응하는 생성물을 트리스-트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
수율: 정량
EI: (M)+ = 255
Rf = 0.11 (실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 70:30:3)
실시예 A16
에틸 4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-2-카복실레이트
A16a 1-3급-부틸, 3-에틸 4-벤질-피페라진-1,3-디카복실레이트
THF 50mL 중의 벤질브로마이드 5.0mL(42.10mmol) 용액을 THF 150mL 중의 1-3급-부틸, 3-에틸 피페라진-1,3-디카복실레이트 10.69g(41.39mmol) 및 에틸 디이소프로필아민 7.32mL(42mmol)용액에 적가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 3시간 동안 환류시켰다. 반응을 완성시키기 위하여 또 다른 벤질브로마이드 0.5mL(4.21mmol)를 가하고 혼합물을 추가로 3시간 동안 환류시켰다. 식힌 후, 반응 용액을 여과하였다. 여과물을 진공하에 증발시키고 잔여물을 크로마토그래피(실리카 겔, cyc/EtOAc 8:2)를 사용하여 정제하였다.
수율: 13.04g(이론치의 90%)
ESI-MS: (M+H)+ = 349
Rf = 0.51 (실리카 겔, cyc/EtOAc 8:2)
A16b 에틸 1-벤질-피페라진-2-카복실레이트
TFA 35mL를 DCM 200mL 중의 1-3급-부틸, 3-에틸 4-벤질-피페라진-1,3-디카복실레이트 13.04g(37.42mmol) 용액에, 얼음으로 식히면서, 가하고 반응 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고 비스-트리플루오로아세테이트 염으로 수득되는 생성물을 정제과정 없이 추가로 반응시켰다.
수율: 정량
ESI-MS: (M+H)+ = 249
A16c 에틸 1-벤질-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-2-카복실레이트
NaBH(OAc)3 4.0g(17.93mmol)을 THF 200mL 중의 에틸 1-벤질-피페라진-2-카복실레이트 8.15g(17.11mmol) (비스-트리플루오로아세테이트 염 형태로 사용됨) 및 1-메틸-피페리딘-4-온 2.05mL(17.22mmol)용액에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고 잔여물을 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: EtOAc 대 EtOAc/MeOH/NH3 50:50:2)를 사용하여 정제하였다.
수율: 5.91g(이론치의 100%)
ESI-MS: (M+H)+ = 346
Rf = 0.53 (실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2)
A16d 에틸 4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-2-카복실레이트
Pd(OH)2 0.5g을 EtOH 150mL 중의 에틸 1-벤질-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-2-카복실레이트 5.91g(17.11mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온 및 H2 3bar하에 수소화시켰다. 촉매를 흡입 여과로 제거한 후, 용매를 제거하고 정제과정 없이 추가로 반응하는 목적 생성물이 수득되었다.
수율: 4.44g(이론치의 100%)
ESI-MS: (M+H)+ = 256
Rf = 0.24 (실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 70:30:3)
실시예 A17
에틸 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진-2-카복실레이트
A17a 1-3급-부틸, 3-에틸 4-메틸-피페라진-1,3-디카복실레이트
실온에서 THF 20mL 중의 요오도메탄 1.25mL(19.90mmol) 용액을 천천히 THF 100mL 중의 1-3급-부틸, 3-에틸 피페라진-1,3-디카복실레이트 5.04g(19.51mmol) 및 에틸디이소프로필아민 3.4mL(19.52mmol)용액에 적가하고 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 60℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응을 완성시키기 위하여 추가의 요오도메탄 0.2mL(3.18mmol)를 가하고 혼합물을 다시 3시간 동안 75℃로 가열하였다. 혼합물을 식힌 후 여과하여 불용성 성물을 제거하고 여과물을 증발시키고 잔여물을 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc)를 사용하여 정제하였다.
수율: 4.2g(이론치의 79%)
ESI-MS: (M+H)+ = 273
Rf = 0.58 (실리카 겔, EtOAc)
A17b 에틸 1-메틸-피페라진-2-카복실레이트
TFA 20mL를 DCM 80mL 중의 1-3급-부틸, 3-에틸 4-메틸-피페라진-1,3-디카복실레이트 4.20g(15.42mmol) 용액에 얼음으로 식히면서 가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고 비스-트리플루오로아세테이트 염 형태로 수득되는 생성물을 정제과정 없이 추가 반응시켰다.
수율: 정량
ESI-MS: (M+H)+ = 173
Rf = 0.16 (실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 70:30:3)
A17c 에틸 4-(1-벤질-피페리딘-4-일)-1-메틸-피페라진-2-카복실레이트
NaBH(OAc)3 4.5g(20.17mmol)을 배치방식으로 THF 80mL 중의 에틸 1-메틸-피페라진-2-카복실레이트(비스-트리플루오로아세테이트 염으로 사용됨) 6.17g(15.41mmol) 및 1-벤질-피페리딘-4-온 3.77mL(19.93mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3 초과분은 소량의 물을 가함으로써 파괴하고 반응 용액을 진공하에 증발시키고 잔여물을 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1 대 EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2)를 사용하여 정제하였다.
수율: 정량
ESI-MS: (M+H)+ = 345
Rf = 0.41 (실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2)
A17d 에틸 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진-2-카복실레이트
10% Pd/C 1g을 EtOH 200mL 중의 A17c으로부터의 조 생성물 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온 및 H2 3bar에서 수소화시켰다. 촉매를 흡입 여과로 제거한 후, 용매를 제거하고 정제과정 없이 추가로 반응하는 목적 생성물이 수득되었다.
수율: 5.32g(이론치의 100%, A17a을 기준으로 함)
ESI-MS: (M+H)+ = 256
Rf = 0.1 (실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 50:50:5)
실시예 A18
에틸 4-메틸-1-피페리딘-4-일-피페라진-2-카복실레이트
A18a 에틸 1-벤질-4-메틸-피페라진-2-카복실레이트
THF 50mL 중의 요오도메탄 1.4mL(22.29mmol) 용액을 천천히 THF 200mL 중의 에틸 1-벤질-피페라진-2-카복실레이트 0.3g(21.64mmol)(실시예 A16b 참조, 비스-트리플루오로아세테이트 염의 형태로 사용됨) 및 에틸디이소프로필아민 12mL(68.89mmol) 용액에 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 완성시키기 위하여 또 다른 요오도메탄 0.2mL(3.18mmol)를 가하고 혼합물을 실온에서 다시 2시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고 여과물은 진공하에 증발시키고 잔여물은 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)를 사용하여 정제하였다.
수율: 4.1g(이론치의 72%)
ESI-MS: (M+Na)+ = 285
Rf = 0.83 (실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
A18b 에틸 4-메틸-피페라진-2-카복실레이트
10% Pd/C 450mg을 EtOH 100mL 중의 에틸 1-벤질-4-메틸-피페라진-2-카복실레이트 4.1g(15.63mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온 및 H2 5bar에서 수소화시키고 반응을 완성시키기 위하여 Pd(OH)2 450mg을 가하고 반응 혼합물을 50℃,H2 3bar에서 추가로 2.5시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 흡입 여과시키고 여과물을 진공하에 증발시키고 잔여물을 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2)를 사용하여 정제하였다.
수율: 2.18g(이론치의 81%)
ESI-MS: (M+H)+ = 173
Rf = 0.56 (실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2)
A18c 에틸 1-(1-벤질-피페리딘-4-일)-4-메틸-피페라진-2-카복실레이트
THF 30mL 중의 에틸 4-메틸-피페라진-2-카복실레이트 1.58g(9.17mmol) 및 1-벤질-피페리딘-4-온 1.68mL(9.2mmol) 용액의 pH를 빙점의 아세트산으로 pH로 조절한 후, NaBH(OAc)3 2.2g(9.86mmol)을 배치방식으로 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaBH(OAc)3 초과분을 소량의 물을 첨가함으로써 파괴하고 반응 용액을 K2CO3하에 건조하고 상등액을 기울여 따라버리고 진공하에 증발시키고 잔여물을 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: EtOAc 대 EtOAc/MeOH/NH3 90:9:1)를 사용하여 정제하였다.
수율: 0.71g(이론치의 22%)
ESI-MS: (M+H)+ = 346
Rf = 0.84 (실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 70:30:3)
A18d 에틸 4-메틸-1-피페리딘-4-일-피페라진-2-카복실레이트
Pd(OH)2 200mg을 EtOH 100mL 중의 에틸 1-(1-벤질-피페리딘-4-일)-4-메틸-피페라진-2-카복실레이트 2.28g(6.6mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온 및 H2 3bar에서 9.5시간 동안 수소화시켰다. 반응을 완성시키기 위하여 다른 Pd(OH)2 100mg을 가하고 반응 혼합물을 다시 6시간 동안 수소화하였다. 촉매를 흡입 여과하고 여과물을 증발시키고 잔여물을 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
수율: 1.7g(이론치의 100%)
ESI-MS: (M+H)+ = 256
Rf = 0.21 (실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 60:40:4)
실시예 A19
3급-부틸 (4-피페리딘-4-일-피페라진-1-일)-아세테이트
A19a 3급 부틸 [4-(1-벤질-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-아세테이트
K2CO3 100g(709mmol)을 아세토니트릴 1L중의 1-(1-벤질-피페리딘-4-일)-피페라진 74g(123mmol)(트리스-트리플루오로아세테이트 염으로서 사용됨) 용액에 가하고 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, 3급 부틸 브로모아세테이트 20mL(133mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 MgSO4를 혼합하여 건조시켰다. 불용성 성분을 여과하고 용매를 진공하에 증발시키고 잔여물을 물과 혼합하여 형성된 침전물을 흡입 여과하고 50℃에서 순환 공기 건조기로 건조시켰다.
수율: 30g(이론치의 65%)
ESI-MS: (M+H)+ = 374
Rf = 0.51 (실리카 겔, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
A19b 3급 부틸 (4-피페리딘-4-일-피페라진-1-일)-아세테이트
10% Pd/C 6g 을 THF 300mL 중의 3급 부틸 [4-(1-벤질-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-아세테이트 30g(80.3mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 50℃ 및 H2 3bar에서 H2의 이론상 흡입이 달성될 때까지 수소화시켰다. 촉매를 흡입 여과로 제거한 후, 용매를 제거하고 정제과정 없이 추가로 반응하는 목적 생성물이 수득되었다.
수율: 22.3g(이론치의 98%)
ESI-MS: (M+H)+ = 284
Rf = 0.17 (실리카 겔, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
실시예 A20
에틸 (4-피페리딘-4-일-피페라진-1-일)-아세테이트
A20a 3급 부틸 4-(4-에톡시카보닐메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-카복실레이트
아세토니트릴 10mL 중의 에틸 클로로아세테이트 1.42mL(13.3mmol) 용액을 아세토니트릴 50mL 중의 3급 부틸 4-피페라진-1-일-피페리딘-1-카복실레이트 (하이드로클로라이드로서 사용됨) 4.0g(13.08mmol) 및 에틸디이소프로필아민 6.54mL(39.23mmol) 용액에 0℃로 식히면서 가하였다. 냉각욕을 제거한 후, NaI의 약주걱 팀을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액과 혼합하고 DCM로 완전히 추출한 후 유기 상을 Na2SO4을 사용하여 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔여물을 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
수율: 4.25g(이론치의 91%)
ESI-MS: (M+H)+ = 356
Rf = 0.67 (실리카 겔, DCM/MeOH 9:1)
A20b 에틸 (4-피페리딘-4-일-피페라진-1-일)-아세테이트
TFA 6mL를 DCM 80mL 중의 3급 부틸 4-(4-에톡시카보닐메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-카복실레이트 4.25g(11.96mmol) 용액에 0℃로 식히면서 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔여물은 3급-부틸메틸에테르와 교반하고, 침전물은 흡입 여과하고 트리스-트리플루오로아세테이트 염 형태로 수득된 생성물을 건조시켰다.
수율: 6.7g(이론치의 94%)
ESI-MS: (M+H)+ = 256
Rf = 0.38 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 75:25:5)
실시예 A21
에틸 [4,4']바이피페리디닐-1-일-아세테이트
A21a 3급 부틸 1'-에톡시카보닐메틸-[4,4']바이피페리디닐-1-카복실레이트
3급 부틸 [4,4']바이피페리디닐-1-카복실레이트 8.40g(31.1mmol) 및 에틸 브로모아세테이트. 3.53mL(31.1mmol)로부터 실시예 A19a와 동일하게 생성물을 수득하였다.
수율: 9.4g(이론치의 85%)
EI-MS: (M)+ = 355
Rf = 0.64 (실리카 겔, EtOAc/MeOH 9:1)
A21b 에틸 [4,4']바이피페리디닐-1-일-아세테이트
3급 부틸 1'-에톡시카보닐메틸-[4,4']바이피페리디닐-1-카복실레이트 7.50g(21.2mmol)로부터 실시예 20b와 동일하게 비스-트리플루오로아세테이트 염 형태로 생성물을 수득하였다.
수율: 10.1g(99%)
ESI-MS: (M+H)+ = 255
Rf = 0.15 (실리카 겔, DCM)
실시예 A22
에틸 (4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-아세테이트
A22a 3급 부틸 4-(4-벤질-피페라진-1-일)-피페리딘-1-카복실레이트
1-벤질피페라진 66.7mL(381mmol) 및 3급 부틸 4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트 75.6g(380mmol) 용액을 빙점의 아세트산을 사용하여 pH 5로 조절하였다. 얼음으로 식히면서 2시간 동안 NaBH(OAc)3 100g(380mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 K2CO3 용액(300g/L)으로 염기성으로 만들고 실온에서 1시간 동안 교반한 후 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 상을 MgSO4하에 건조하고 용매를 진공하에 제거하였다.
수율: 114g(이론치의 83%)
ESI-MS: (M+H)+ = 369
Rf = 0.74 (실리카 겔, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
A22b 1-벤질-4-피페리딘-4-일-피페라진
3급 부틸 4-(4-벤질-피페라진-1-일)-피페리딘-1-카복실레이트 40.0g(111mmol)으로부터 실시예 20b와 동일하게 트리스-트리플루오로아세테이트 염 형태로 생성물을 수득하였다.
수율: 54.8g(이론치의 82%)
ESI-MS: (M+H)+ = 260
Rf = 0.18 (실리카 겔, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
A22c 에틸 [4-(4-벤질-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-아세테이트
1-벤질-4-피페리딘-4-일-피페라진(트리스-트리플루오로아세테이트 형태로 사용됨) 51.8g(86mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 10.3mL(91mmol)으로부터 실시예 A19a와 동일하게 생성물을 제조하였다.
수율: 25.3g(이론치의 85%)
EI-MS: (M)+ = 346
Rf = 0.58 (실리카 겔, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
A22d 에틸 (4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-아세테이트
에틸 [4-(4-벤질-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-아세테이트 25.3g(73.3mmol)으로부터 실시예 A19b와 동일하게 생성물을 수득하였다. 생성물을 메틸 (4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-아세테이트 59%를 함유한다.
수율: 17.4g(이론치의 93%)
ESI-MS: (M+H)+ = 256 및 메틸 에스테르: (M+H)+ = 242
Rf = 0.15 (실리카 겔, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
실시예 A23
1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-[4,4']바이피페리디닐
A23a 3급 부틸 1'-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-[4,4']바이피페리디닐-1-카복실레이트
3급 부틸 [4,4']바이피페리디닐-1-카복실레이트 15.0g(55.9mmol)으로부터 실시예 A7a와 동일하게 생성물을 제조하였다.
수율: 19.0g(이론치의 93%)
ESI-MS: (M+Na)+ = 387
A23b 3급 부틸 1'-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-[4,4']바이피페리디닐-1-카복실레이트
3급 부틸 1'-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-[4,4']바이피페리디닐-1-카복실레이트 20.7g(56.7mmol)으로부터 실시예 A7b와 동일하게 생성물을 제조하였다.
수율: 19.9g(이론치의 100%)
ESI-MS: (M+H)+ = 351
Rf = 0.78 (실리카 겔, PE/EtOAc 1:1)
A23c 1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-[4,4']바이피페리디닐
3급 부틸 1'-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-[4,4']바이피페리디닐-1-카복실레이트 21.4g(61.1mmol)으로부터 비스-트리플루오로아세테이트의 형태로 실시예 A20b와 동일하게 생성물을 수득하였다.
수율: 26.8g(이론치의 92%)
ESI-MS: (M+H)+ = 251
Rf = 0.17 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
실시예 A24
디메틸-[3-(4-피페라진-1-일-페닐)-프로필]-아민
A24a 1-[4-(4-벤질-피페라진-1-일)-페닐]-에타논
에틸디이소프로필아민 34mL(200mmol)중의 벤질피페라진 35.3g(200mmol) 및 4-플루오로아세토페논 13.8g(100mmol) 용액을 2일 동안 환류시켰다. 식힌 후, 잔여물을 3급-부틸메틸에테르와 교반하고, 흡입 여과하고 공기하에 건조시켰다. 생성물을 정제 없이 추가 반응시켰다.
수율: 12.2g(이론치의 42%)
EI-MS: (M)+ = 294
Rf = 0.53 (실리카 겔, PE/EtOAc 3:2)
A24b 1-[4-(4-벤질-피페라진-1-일)-페닐]-3-디메틸아미노-프로판-1-온
파라포름알데히드 1.40g을 EtOH 100mL 및 10mL 농축 HCl 중의 1-[4-(4-벤질-피페라진-1-일)-페닐]-에타논 6.9g(23.4mmol) 및 디메틸아민 하이드로클로라이드 2.90g(35.1mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공하게 제거하고 잔여물을 아세토니트릴과 혼합하였다. 침전물을 흡입 여과하고 30℃, 순환 공기 건조기에서 건조시켰다.
수율: 4.4g(하이드로클로라이드로서 이론치의 48%)
EI-MS: (M)+ = 351
Rf = 0.35 (실리카 겔, DCM/EtOAc/cyc/MeOH/NH3 60:16:5:5:0.6)
A24c 디메틸-[3-(4-피페라진-1-일-페닐)-프로필]-아민
10% Pd/C 2g을 농축 HCl 6.7mL 및 MeOH 300mL 중의 1-[4-(4-벤질-피페라진-1-일)-페닐]-3-디메틸아미노-프로판-1-온 8.00g(20.6mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 50℃ 및 H2 3bar에서 교반하였다. 여과 후 여과물을 건조없이 증발시켰다. 잔여물을 EtOH 및 EtOAc와 혼합하고 밤새 교반하였다. 침전물을 질소하에 흡입 여과하고 20℃, 순환 공기 건조기에서 건조시켰다.
수율: 5.7g(비스-하이드로클로라이드로서 이론치의 86%)
EI-MS: (M)+ = 247
Rf = 0.35 (DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
최종 화합물의 제조에서 사용된 다른 아민은 상업적으로 구입했거나 문헌에 의한 방법으로 제조되었다.
최종 화합물의 제조
실시예 1
(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
1a (4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올
CDI 69.56g(0.43mol)을 THF 1 L중의 4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤조산 93.4g(0.39mol) 용액[참조: Arzneim.-Forsch. 1984, 34(11A), 1612-1624]에 가하고 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온에서 질소기체하에 식히면서 조심스럽게 물 450mL 중의 NaBH4 51.4g(1.36mol) 용액에 가하고 실온에서 2시간 동안 교반하고 물 500mL와 반농축 HCl 300mL를 혼합하고 다시 1시간 동안 교반한 후, EtOAc로 완전히 추출하였다. 혼합된 유기 상을 Na2SO4하에 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 남은 오일에 PE 500mL를 혼합하고 얼음으로 식히면서 교반하였다. 침전물을 흡입 여과하고 PE로 세척하고 건조시켰다. 목적 생성물 29.7g을 수득하였다.
모액을 다시 증발시키고 PE를 혼합한 뒤 식혔다. 침전물을 다시 PE로 세턱하고 건조시켰다. 목적 생성물을 추가로 21.8g 수득하였다.
수율: 백색 고체의 51.5g(이론치의 59%)
Rf = 0.73 (실리카 겔: PE/EtOAc = 1:1)
1b 4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드
(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올 17.0g(75.4mmol), 망간 디옥사이드 100g(1.15mol) 및 DCM 300mL의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 흡입 여과하고 용액을 진공하에 증발시켰다. 백색 고체로서 목적 생성물이 수득되었다.
수율: 16.0g(이론치의 95%)
ESI-MS: (M+H)+ = 224/226 (Cl)
1c 디에틸 [2-((R)-4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-포스포네이트
(R)-4-벤질-3-(2-브로모-아세틸)-옥사졸리딘-2-온 168.0g(0.56mol) 및 트리에틸포스파이트 188.6mL(1.1mol) 용액을 60℃에서 1.5시간 동안 형성된 에틸브로마이드를 증류시키면서 교반하였다. 반응 혼합물은 진공하에 증발시킴으로서 농축되었고 남겨진 잔여물은 실리카 겔 상 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 노르스름한 갈색 오일 형태로서 목적 생성물이 수득되었다.
수율: 130g(이론치의 65%)
ESI-MS: (M+H)+ = 356
1d (R)-3-[(E)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴로일]-4-벤질-옥사졸리딘-2-온
질소 기체하에 NaH 3.93g(90.0mmol)(미네랄 오일의 55%)을 배치방식으로 THF 400mL 중의 디에틸 [2-((R)-4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-포스포네이트 31.98g(90.0mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 35℃에서 추가로 35분 동안 교반하였다. 기체의 전개가 끝난 후, THF 50mL에 용해시킨 4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 16.0g을 적가하고 실온에서 다시 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 NH4Cl 용액과 혼합하고, 혼합물을 EtOAc로 완전히 추출한 후 혼합된 추출물을 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 남은 잔여물을 실리카 겔 상 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 황색 오일로서 목적 생성물이 수득되었다.
수율: 38.2g(이론치의 62%)
ESI-MS: (M+H)+ = 425/427 (Cl)
Rf = 0.55 (실리카 겔: PE/EtOAc = 2:1)
1e (R)-3-[3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-4-벤질-옥사졸리딘-2-온
(R)-3-[(E)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴로일]-4-벤질-옥사졸리딘-2-온 23.7g(55.8mmol), MeOH 400mL 및 라니 니켈 5.0g의 혼합물을 실온 및 H2 3bar에서 2시간 동안 파르(Parr) 오토클레이브에서 진탕시켰다. 촉매를 흡입 여과하고 용매를 진공하에 제거하였다. 황색 오일의 형태로 목적 생성물이 수득되었다.
수율: 22.5g(이론치의 95%)
ESI-MS: (M+H)+ = 427/429 (Cl)
1f 3급-부틸 (S)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-((R)-4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4-옥소-부타노에이트
아르곤 기체하에 나트륨-비스(트리메틸실릴)-아미드 용액 (1M in THF) 63.24mL(63.24mmol)를 8℃로 식힌 THF 105mL 중의 (R)-3-[3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-4-벤질-옥사졸리-딘-2-온 22.5g(52.71mmol) 용액에 적가하고 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 3급부틸 브로모아세테이트 38.9mL(263.5mmol)를 8℃에서 반응 혼합물에 적가하고 이것을 -℃에서 24시간 동안 교반한 후 실온으로 가열하였다. 포화 NH4Cl 용액 200mL를 첨가한 후, EtOAc 300mL로 2회 추출하고 혼합된 유기 상은 Na2SO4하에 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 남은 잔여물을 실리카 겔 상 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 황색 오일 형태로 목적 생성물이 수득되었다.
수율: 15.6g(이론치의 55%)
ESI-MS: (M+H)+ = 541/543 (Cl)
Rf = 0.35 (실리카 겔, PE/EtOAc = 8:2)
1g 4-3급-부틸 (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-석시네이트
H2O2 (물의 35%) 11.75mL(115.1mmol)를 물 150mL 중의 리튬 하이드록사이드 하이드레이트 2.51g(57.6mmol) 용액에 가하였다. 그 후 이 혼합물을 얼음으로 식힌 THF 600mL 중의 3급-부틸 (S)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-((R)-4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4-옥소-부타노에이트 15.6g(28.8mmol) 용액에 적가하고 반응 혼합물을 얼음으로 식히면서 다시 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 포화 나트륨 설파이트 용액 150mL를 반응 혼합물에 가하고 시트르산으로 산성화시켰다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 점성이 있는 황색 오일 15.6g이 수득되었다.
수성 상은 EtOAc로 완전히 추출하고 혼합된 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 다시 황색 오일 5.5g이 수득되었다.
여전히 (R)-4-벤질-옥사졸리딘-2-온를 함유한 조 생성물을 정제과정 없이 추가로 반응시켰다.
수율: 조 생성물 21.1g
ESI-MS: (M+H)+ = 380/382 (Cl)
1g 3급 부틸 (S)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-옥소-부타노에이트
4-3급 부틸 (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-석시네이트 15.4g(40.3mmol), (1-메틸-4-피페리딘-4-일)-피페라진 7.4g(40.3mmol), OBt 5.45g(40.3mmol), TBTU 2.94g(40.3mmol), 트리에틸아민 11.77mL(85.0mmol) 및 THF 400ml의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 진공하에 증발시키고 남은 잔여물을 EtOAc와 NaHCO3 용액 사이에서 분리시켰다. 유기 상을 분리시키고 건조시킨 후, 진공하에 증발시켰다. 수득된 잔여물을 알루미늄 산화물의 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 황색 오일 형태로 목적 생성물이 수득되었다.
수율: 11.0g(이론치의 50%)
ESI-MS: (M+H)+ = 547/549 (Cl)
Rf = 0.35 (Alox; EtOAc/CH2Cl2 = 6:4)
1h (S)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-옥소-부탄산
NaI 5.75g(38.4mmol), 아니솔 3mL 및 트리메틸실릴클로라이드 4.92mL(38.4mmol)를 아세토니트릴 375mL 중의 3급 부틸 (S)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-옥소-부타노에이트 7.0g(12.8mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 90분 동안 교반하고 또다른 NaI 5.75g(38.4mmol)과 트리메틸실릴클로라이드 4.92mL(38.4mmol)를 혼합하고 40℃에서 다시 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고 조 생성물로서 추가 반응시켰다.
1i (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
(S)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-옥소-부탄산 6.3g(12.8mmol) 및 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온 3.16g(12.9mmol), TBTU 4.66g(14.5mmol), HOBt 1.96g(14.5mmol), 트리에틸아민 9.45mL(68mmol) 및 DMF 300mL 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고 남은 잔여물을 EtOAc와 NaHCO3 용액 사이에서 분리시켰다. 유기 상을 분리하고 건조하고 진공하에 증발시켰다.
잔여물을 실리카 겔 상 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 수득된 황색 오일을 에테르로 분쇄하고 흡입 여과하였다. 백색 고체의 형태로 목적 생성물이 수득되었다.
수율: 3.8g(이론치의 39%)
ESI-MS: (M+H)+ = 718/20 (Cl)
Rf = 0.22 (실리카 겔, EtOAc/MeOH/conc. aqueous NH3 = 70:30:3)
실시예 2
2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(1'-메틸-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
2a 2-클로로-4-클로로메틸-6-트리플루오로메틸-페닐아민
SOCl2 0.94mL(13.00mmol)를 실온에서 DCM 50mL 중의 (4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올 1.00g(4.43mmol) 용액에 가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고 수성 상을 DCM으로 완전히 추출시켰다. 혼합된 유기 상을 얼음처럼 차가운 NaHCO3 용액으로 세척하고 Na2SO4하에 건조시키고 활성화된 차코르를 통해 여과시키고 진공하에 증발시켰다. 추가의 정제과정 없이 조 생성물을 하기 반응 단계에 사용하였다.
수율: 1.08g(정량 수율)
EI-MS: M+ = 243/245/247 (Cl2)
Rf = 0.81 (실리카 겔, PE/EtOAc = 2:1)
2b 3급부틸 4-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3,3-비스-에톡시카보닐-부티레이트
NaOH(미네랄 오일의 55%) 193mg(4.43mmol)을 배치방식으로 무수 THF 50mL 중의 1-3급-부틸-4-에틸 3-에톡시카보닐-석시네이트1.20g(4.43mmol) 용액에 질소 기체하에 얼음으로 식히면서 가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 무수 THF 10mL에 용해시킨 2-클로로-4-클로로메틸-6-트리플루오로메틸-페닐아민 1.1g(4.43mmol)을 적가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4하에 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 추가의 정제과정 없이 다음 반응에서 사용하였다.
수율: 2.1g(이론치의 98%)
ESI-MS: (M+H)+ = 482/484 (Cl)
Rf = 0.48 (실리카 겔, PE/EtOAc = 4:1)
2c 4-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3,3-비스-에톡시카보닐-부탄산
TFA 20mL를 DCM 200mL 중의 3급부틸 4-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3,3-비스-에톡시카보닐-부타노에이트 30.0g(62.25mmol) 용액에 얼음으로 식히면서 가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고 잔여물을 PE로 재결정화시켰다. 침전물을 여과하고 PE로 세척한 후 건조시켰다.
수율: 23.6g(수율의 89%)
ESI-MS: (M-H)- = 424/426 (Cl)
2d 디에틸 2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-말로네이트
트리에틸아민 3.2mL(23.0mmol)를 THF 100mL 중의 4-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3,3-비스-에톡시카보닐-부탄산 8.00g(19.0mmol), 3-피페리딘-4-일-3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온 4.39g(19.0mmol), TBTU 6.00g(18.0mmol) 및 HOBT 2.75g(18.0mmol) 용액에 적가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켰다
수율: 10.45g(이론치의 87%)
2e 2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산
물 300mL에 용해시킨 NaOH 3.13g(78.25mmol)을 EtOH 100mL 중의 디에틸 2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-말로네이트 10.00g(15.65mmol) 용액에 가하고 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. EtOH를 진공하에 증발시키고 반응 혼합물을 농축 HCl로 pH 1로 조절하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 물로 세척한 후 진공하에 건조시켰다.
수율: 8.01g(이론치의 95%)
2f 2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(1'-메틸-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
트리에틸아민 2.0mL를 THF 100mL 중의 2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 0.80g(1.48mmol), 1-메틸-[4,4']바이피페리디닐 0.28g(1.50mmol), TBTU 0.49g(1.50mmol) 및 HOBT 0.23g(1.50mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고 잔여물을 포화 NaHCO3 용액과 혼합하고 혼합물을 EtOAc로 완전히 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 MgSO4하에 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 구배 : EtOAc/MeOH/ NH3 94/5/1 대 70/25/5)를 사용하여 정제하였다.
수율: 253mg(이론치의 24%)
ESI-MS: (M+H)+ = 703/705 (Cl)
Rf = 0.66 (실리카 겔, DCM/cyc/MeOH/NH3 70/15/15/2)
실시예 3
2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 0.80g(1.48mmol) 및 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 0.30g(1.50mmol)로부터 출발하여 실시예 2f와 동일하게 생성물을 수득하였다.
수율: 600mg(이론치의 57%)
EI-MS: M+ = 703/705 (Cl)
Rf = 0.56 (실리카 겔, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
실시예 4
2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[1,4']바이피페리디닐-1'-일-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 0.80g(1.48mmol) 및 [1,4']바이피페리디닐 0.27g(1.50mmol)으로부터 출발하여 실시예 2f와 동일하게 생성물을 수득하였다.
수율: 240mg(이론치의 24%)
ESI-MS: (M+H)+ = 689/691 (Cl)
Rf = 0.59 (실리카 겔, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
실시예 5
2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-부탄-1,4-디온
2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 0.80g(1.48mmol) 및 1-피리딘-4-일-피페라진 0.24g(1.48mmol)로부터 출발하여 실시예 2f와 동일하게 생성물을 수득하였다.
수율: 500mg(이론치의 50%)
EI-MS: M+ = 683/685 (Cl)
Rf = 0.35 (실리카 겔, MeOH)
실시예 6
2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
6a (1-벤질-피페리딘-4-일)-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민
THF 300mL 중의 1-벤질-피페리딘-4-일아민 15.0g(78.8mmol) 및 of 1-메틸-피페리딘-4-온 10mL(78.8mmol) 용액을 HOAc를 사용하여 pH 5로 산성화하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3 19.0g(90.0mmol)을 가하고 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고 잔여물을 MeOH에 용해시키고 MeOH 중의 HCl를 첨가하여 침전시켰다. 형성된 침전물을 여과하고 MeOH로 세척하고 진공하에 건조시켰다.
수율: 21.8g(이론치의 70%)
Rf = 0.30 (실리카 겔, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
6b (1-메틸-피페리딘-4-일)-피페리딘-4-일-아민-트리하이드로클로라이드
MeOH 120mL 중의 (1-벤질-피페리딘-4-일)-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민 10.0g(25.3mmol) 용액을 물 80mL 중의 10% Pd/C 5g 현탁액에 가하고 혼합물을 2시간 동안 50℃ 및 H2 3bar에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 EtOH와 혼합하고 형성된 침전물을 여과하고 EtOH로 세척하고 진공하에 건조시켰다.
수율: 7.75g(정량 수율)
6c 2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 0.80g(1.48mmol) 및 (1-메틸-피페리딘-4-일)-피페리딘-4-일-아민-트리하이드로클로라이드 0.24g(1.48mmol)으로부터 출발하여 실시예 2f와 동일하게 생성물을 수득하였다.
수율: 300mg(이론치의 25%)
EI-MS: M+ = 717/719 (Cl)
Rf = 0.20 (실리카 겔, MeOH)
실시예 6.1
[4-(1-{2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-아세트산
2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 108mg(0.20mmol) 및 에틸 (4-피페리딘-4-일-피페라진-1-일)-아세테이트 51mg(0.20mmol)으로부터 실시예 16.4와 동일하게 제조하였다.
수율: 16mg(이론치의 10%)
ESI-MS: (M+H)+ = 748/750(Cl)
실시예 6.2
메틸 (1'-{2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-아세테이트
2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 216mg(0.4mmol) 및 에틸 [4,4']바이피페리디닐-1-일-아세테이트 102mg(0.2mmol)로부터 실시예 16.5와 동일하게 제조하였다.
수율: 22mg(이론치의 22%)
ESI-MS: (M+H)+ = 761/763(Cl)
Rf = 0.33 (실리카 겔, DCM/MeOH 9:1)
실시예 6.3
(1'-{2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-아세트산
메틸 (1'-{2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-아세테이트 201mg(0.26mmol)으로부터 실시예 16.6과 동일하게 제조하였다.
수율: 22mg(이론치의 22%)
ESI-MS: (M+H)+ = 761/763(Cl)
Rf = 0.21 (실리카 겔, DCM/MeOH 9:1)
실시예 7
4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-[(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-1,4'-바이피페리디닐-1'-일-2-옥소-에틸]-아미드
7a (R)-2-아미노-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-N-((1S,2S)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐-에틸)-N-메틸-프로피온아미드
2-아미노-N-((1S,2S)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐-에틸)-N-메틸-아세트아미드-모노하이드레이트 31.72g(132mmol) 및 2-클로로-4-클로로메틸-6-트리플루오로메틸-페닐아민 33.8g(138mmol)로부터 출발하여 일반적인 과정[참조: A.g. Myers et al. (J. org. Chem. 1999, 64, 3322-3327.)]를 따라 알킬화 반응을 수행하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM/ cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)를 사용하여 정제하였다.
수율: 10.0g(이론치의 18%)
ESI-MS: (M+H)+ = 430/432 (Cl)
Rf = 0.48 (실리카 겔, DCM/ cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
7b (R)-2-아미노-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산
(R)-2-아미노-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-N-((1S,2S)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐-에틸)-N-메틸-프로피온아미드 10.0g(23.0mmol)으로부터 출발하여 일반적인 과정[참조: A.g. Myers et al. (J. org. Chem. 1999, 64, 3322-3327.)]에 따른 가수분해를 수행하였다. 조 생성물을 추가의 정제과정 없이 다음 합성 단계에서 사용하였다.
7c (R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-3급-부톡시카보닐아미노-프로피온산
물 100mL 중의 NaHCO3 3.71g(35.0mmol) 용액을 THF 140mL 중의 (R)-2-아미노-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 6.5g(23.0mmol) 용액에 가하였다. Boc-무수물 15.28g(70.0mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. THF를 진공하에 증발시키고 수성 상을 EtOAc로 세척하고 10% 시트르산 용액으로 산성화시켰다. 수성 상을 EtOAc로 완전히 추출하고 유기 추출물을 Na2SO4하에 건조하고 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 추가의 정제과정 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다.
수율: 2.00g(이론치의 15%)
ESI-MS: (M-H)- = 381/383 (Cl)
7d 3급-부틸 [(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[1,4']바이피페리디닐-1'-일-2-옥소-에틸]-카바미네이트
트리에틸아민 1.53mL(11.00mmol)를 THF 150mL 중의 (R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-3급-부톡시카보닐아미노-프로피온산 2.00g(5.22mmol), [1,4']바이피페리디닐 0.99g(5.30mmol), TBTU 1.77g(5.50mmol) 및 HOBt 0.74g(5.50mmol) 용액에 가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고 잔여물을 포화 NaHCO3 용액을 혼합하고 혼합물을 EtOAc로 완전히 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 MgSO4하에 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피[알루미늄 옥사이드 (중성, 활성 III), DCM/MeOH 99:1]으로 정제하였다.
수율: 500mg(이론치의 18%)
7e (R)-2-아미노-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1-[1,4']바이피페리디닐-1'-일-프로판-1-온-디하이드로클로라이드
실온 및 HCl 5mL(12M in EtOH)를 EtOH 50mL 중의 3급 부틸 [(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[1,4']바이피페리디닐-1'-일-2-옥소-에틸]-카바미네이트 500mg(0.75mmol) 용액에 가하고 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 추가 정제과정 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다.
수율: 380mg(정량 수율)
7f 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-[(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-1,4'-바이피페리디닐-1'-일-2-옥소-에틸]-아미드
CDT 180mg(1.10mmol)을 0℃에서 DMF 50mL 중의 (R)-2-아미노-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1-[1,4']바이피페리디닐-1'-일-프로판-1-온-디하이드로클로라이드 380mg(0.75mmol) 및 트리에틸아민 0.56mL(4.00mmol) 용액에 가하고 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온 242mg(0.99mmol)을 가하고 반응 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. DMF를 진공하에 증발시키고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)를 사용하고 HPLC를 하였다.
수율: 140mg(이론치의 20%)
ESI-MS: (M+H)+ = 704/706 (Cl)
Rf = 0.58 (실리카 겔, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
실시예 7.1
4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-[(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드
7.1a 에틸 (R)-2-아미노-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오네이트
EtOH 100mL 중의 (R)-2-아미노-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 3.5g(10.97mmol 및 에탄올릭 HCl (11.5 M) 70mL 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고 잔여물을 물 150mL에 흡입시키고 15% K2CO3 용액 30mL와 혼합하고 EtOAc 150mL로 추출하고 유기 상을 분리하고 Na2SO4하에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후, 목적 생성물을 수득하였다.
수율: 3.5g(이론치의 92%)
ESI-MS: (M+H)+ = 311/313 (Cl)
7.1b 에틸 (R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피오네이트
CDT 1.8g(11.0mmol)를 THF 150mL 중의 에틸 (R)-2-아미노-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오네이트 3.2g(10.2mmol) 및 에틸디이소프로필아민 1.8mL(10.3mmol) 용액에 0℃로 식히면서 가하고 반응 혼합물을 이 온도에서 45분 동안 교반하고 얼음욕 제거 후, 다시 30분 동안 교반하였다. 그 후 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온 2.5g(10.2mmol)을 THF 50mL에 현탁하였다. DMF 40mL를 반응 용액에 가하고 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 진공하에 증발시키고 EtOAc 200mL 및 10% 시트르산 용액 200mL를 혼합하고 유기 상을 분리시킨 후, NaHCO3 용액 150mL로 추출하고 Na2SO4하에 건조시켰다. 건조제 및 용매의 제거 후, 목적 생성물을 수득하였다.
수율: 5.9g(이론치의 100%)
ESI-MS: (M+H)+ = 582/584 (Cl)
Rf = 0.4 (실리카 겔, EtOAc)
7.1c (R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피온산
THF 50mL 중의 에틸 (R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피오네이트 6.0g(10.31mmol) 현탁액에 물 100mL 중의 리튬 하이드록사이드 하이드레이트 0.64g(15mmol)를 가하였다. 추가로 물과 THF를 각각 100mL씩 이 현탁액에 가하고 5분 후, 용액이 형성되었다. 이것을 실온에서 1시간 동안 교반하고 THF를 진공하에 제거하고 물 100mL로 희석하고 1M HCl를 얼음으로 식히면서 산 반응이 수득될 때까지 적가하였다. 침전된 물질을 여과하고 물로 세척하고 공기중에 건조시켰다.
수율: 5.5g(이론치의 96%)
ESI-MS: (M+H)+ = 554/556 (Cl)
7.1d 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-[(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드
TBTU 241mg(0.75mmol), 트리에틸아민 0.21mL(1.5mmol) 및 디메틸-피페리딘-4-일-아민 103mg(0.8mmol)을 DMF 10mL 중의 (R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피온산 400mg(0.72mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 15% K2CO3 150mL에 붓고 실온에서 10분 동안 교반하고 침전된 물질을 흡입 여과시키고 물 30mL로 세척하고 공기중에 밤새 건조시켰다. 조 생성물을 이소프로판올에서 현탁하고 실온에서 밤새 교반한 후 흡입 여과하고 40℃에서 건조시켰다.
수율: 350mg(이론치의 73%)
ESI-MS: (M+H)+ = 664/666 (Cl)
보존 시간 (HPLC): 6.0분 (방법 A)
(R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피온산 및 상응하는 양의 아민으로부터 하기 화합물을 동일하게 제조하였다:
(R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피온산 및 상응하는 양의 아민으로부터 하기 화합물을 동일하게 제조하고, 조 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: DCM 대 MeOH/NH3 9:1 45분 동안)로 정제하였다:
(R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피온산 및 상응하는 양의 아민으로부터 하기 화합물을 동일하게 제조하고, 조 생성물을 직접 HPLC를 사용하여 정제하였다:
실시예 7.10
4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-[(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-옥소-2-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-에틸]-아미드
MeOH 50mL 중의 벤질 4-[1-((R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-카복실레이트 (실시예 7.4) 600mg(0.72mmol) 및 라니 니켈 200mg 용액을 실온 및 H2 50psi에서 12시간 동안 수소화하였다.
촉매를 여과하고 용액을 진공하에 증발시키고 잔여물을 HPLC로 정제하였다.
수율: 160mg(이론치의 32%)
ESI-MS: (M+H)+ = 705/707 (Cl)
보존 시간 (HPLC): 5.5분 (방법 A)
실시예 7.11
[1'-((R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피오닐)-4,4'-바이피페리디닐-1-일]-아세트산
물 10mL 중의 리튬 하이드록사이드 하이드레이트 20.1mg(0.47mmol) 용액을 THF 5mL 중의 에틸 [1'-((R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피오닐)-4,4'-바이피페리디닐-1-일]-아세테이트 (실시예 7.5) 250mg(0.32mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전된 물질을 여과하고 50℃에서 건조시켰다. 조 생성물을 HPLC로 정제하였다.
수율: 85mg(35%)
ESI-MS: (M+H)+ = 762/764 (Cl)
보존 시간 (HPLC): 6.2분 (방법 A)
하기 실시예들을 동일하게 제조할 수 있다:
실시예 8
4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-[1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-1,4'-바이피페리디닐-1'-일-2-옥소-에틸]-아미드
8a 디에틸 2-아세틸아미노-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-말로네이트
디에틸 2-아세틸아미노-말로네이트 24.11g(0.11mol)을 신선하게 제조된 무수 EtOH 200mL 중의 나트륨 2.55g(0.11mol) 용액에 질소기체하에 가하고 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 1,4-디옥산 100mL 중의 2-클로로-4-클로로메틸-6-트리플루오로메틸-페닐아민 (실시예 2a) 27.00g(0.11mol) 용액을 빠르게 적가하고 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물 500mL를 가하고 혼합물을 추가로 16시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고 물로 세척한 후 진공하에 건조시켰다.
수율: 40.0g(이론치의 84%)
Rf = 0.14 (실리카 겔, PE/EtOAc = 2/1)
8b 2-아미노-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산-하이드로클로라이드
농축 HCl 50mL를 AcOH 110mL와 물 150mL 중의 디에틸 2-아세틸아미노-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-말로네이트 40.0g(94.16mmol)용액에 가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 140℃에서 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고 제거하였다. 여과물을 진공하에 증발시키고 EtOG 100mL를 혼합하고 실온에서 15분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고 EtOH로 세척하고 진공하에 건조시켰다. 조 생성물을 추가의 정제과정 없이 다음 단계에서 사용하였다.
수율: 16g(이론치의 53%)
ESI-MS: (M-H)- = 281/283 (Cl)
8c 에틸 2-아미노-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오네이트
2-아미노-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산-하이드로클로라이드 16g(50.14mmol)을 HCl (EtOH중의 12 M) 350mL에 용해시키고 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100mL로 진공하에 증발시키고 디에틸에테르 200mL를 혼합하였다. 형성된 침전물을 여과하고 디에틸에테르로 세척하고 진공하에 건조시켰다.
수율: 12.2g(이론치의 70%)
ESI-MS: (M+H)+ = 311/313 (Cl)
8d 에틸 3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피오네이트
CDT 4.15g(23.04mmol)을 0℃에서 DMF 100mL 중의 에틸 2-아미노-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오네이트 8.00g(23.04mmol) 및 트리에틸아민 16.0mL(115.00mmol) 현탁액에 가하고 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. DMF 200mL 중의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온 5.64g(23.00mmol) 용액을 가하고 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 식히고 물 1.5L로 희석하고 10분 동안 추가 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고 물로 세척하고 진공하에 건조시켰다
수율: 13.0g(이론치의 97%)
ESI-MS: (M+H)+ = 582/584 (Cl)
8e 3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피온산
1M NaOH 45mL를 EtOH 100mL 중의 에틸 3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피오네이트 13.00g(22.34mmol) 용액에 가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. EtOH를 진공하에 증발시키고 1M HCl 45mL를 가하고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고 물로 세척하고 75℃에서 진공하에 건조시켰다.
수율: 10.5g(이론치의 85%)
ESI-MS: (M-H)- = 552/554 (Cl)
8f 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-[1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-1,4'-바이피페리디닐-1'-일-2-옥소-에틸]-아미드
트리에틸아민 0.69mL(5.00mmol)를 THF 150mL 중의 no-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피온산 1.00g(1.81mmol), [1,4']바이피페리디닐 0.34g(1.81mmol) 및 TBTU 0.64g(2.00mmol) 용액에 가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고 잔여물을 포화 NaHCO3 용액과 혼합하고 혼합물을 EtOAc를 사용하여 완전히 추출하고 MgSO4하에 건조시키고 진공하게 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/MeOH/ NH3 = 75:25:2.5)를 사용하여 정제하였다.
수율: 350mg(이론치의 28%)
ESI-MS: (M+H)+ = 704/706 (Cl)
Rf = 0.58 (실리카 겔, DCM/cyc/MeOH/NH3 = 70/15/15/2)
실시예 9
(S)-2-(4-아미노-3-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
9a 에틸 4-아미노-3-트리플루오로메틸-벤조에이트
드라이 EtOH 360mL 및 10M 에탄올릭 HCl 540mL 중의 N-(4-시아노-2-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드 150g(0.66mol)용액을 2시간 45분 동안 압력 기구에서 70℃로 가열하였다. 용액을 식힌 후, 형성된 침전물을 흡입 여과하고 EtOH로 세척하고 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 물과 EtOH 각각 300mL와 혼합하고 점성있게 교반하고 흡입 여과하고 물/EtOH 1:1로 세척하였다. 조 생성물을 정제과정 없이 추가로 반응시켰다.
수율: 153g(이론치의 100%)
Rf = 0.4 (실리카 겔, PE/EtOAc 1:1)
9b 4-아미노-3-트리플루오로메틸-벤조산
실온에서 EtOH 350mL 중의 에틸 4-아미노-3-트리플루오로메틸-벤조에이트 153g(0.66mol) 용액을 물 250mL 중의 NaOH 100g(2.5mol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. EtOH를 진공하에 제거하고 남은 수성 용액을 농축 HCl를 사용하여 산성화시키고, 침전된 생성물을 흡입 여과하고 물로 세척하고 공기중에 건조시켰다.
수율: 129g(이론치의 96%)
ESI-MS: (M-H)- = 204
9c 4-아미노-3-브로모-5-트리플루오로메틸-벤조산
아세트산 50mL 중의 브롬 6mL(117mmol)를 아세트산 250mL 중의 4-아미노-3-트리플루오로메틸-벤조산 21.0g(102mmol) 용액에 천천히 적가한 후 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 그것을 식힌 후, 물 1L를 혼합하고 침전물을 흡입 여과하였다. 잔여물을 DCM에 용해시키고 유기 상을 NaOH 용액으로 염기성화시키고 수성상을 분리하고 농축 HCl로 산성화시켰다. 침전물을 흡입 여과하고 60℃에서 건조시켰다.
수율: 18g(이론치의 62%)
ESI-MS: (M-H)- = 282/284 (Br)
Rf = 0.6 (실리카 겔, PE/EtOAc/AcOH 50:50:1)
9d (4-아미노-3-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올
CDI 12g(74mmol)을 THF 400mL 중의 4-아미노-3-브로모-5-트리플루오로메틸-벤조산 18g(63.4mmol) 용액에 가하고 실온에서 1시간 동안 교반하고 1시간 동안 40℃로 가열하였다. 그 후 40℃ 이하의 온도에서 활성화된 산을 물 200mL 중의 NaBH4 8.0g(212mmol) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고 반농축 HCl 300mL를 혼합하고 1시간 동안 교반하고 EtOAc로 완전히 추출하였다. 유기 상은 15% K2CO3 용액으로 세척하고 Na2SO4하에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거하고 잔여물을 50℃에서 이소프로판올에 용해시켰다; 식힌 후, 침전물을 흡입 여과하고 PE에서 흡입하고 다시 흡입 여과하였다.
수율: 12.5g(이론치의 73%)
EI: (M)+ = 269/271 (Br)
Rf = 0.9 (실리카 겔, MeOH)
9e 4-아미노-3-브로모-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드
MnO2 53g(0.61mol)을 DCM 150mL 중의 (4-아미노-3-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올 12.5g(46.3mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. MnO2을 흡입 여과하고 DCM로 세척하고 용매를 진공하에 제거하고 잔여물을 PE와 교반하였다. 침전물을 흡입 여과하고 소량의 PE로 세척하고 건조시켰다.
수율: 9.5g(이론치의 77%)
ESI-MS: (M+H)+ = 268/270 (Br)
Rf = 0.6 (실리카 겔, PE/EtOAc 2:1)
9f 1-메틸 2-[1-(4-아미노-3-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-메트-(E)-일리덴]-석시네이트
1-메틸 2-(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)-석시네이트 27.9g(71.0mmol)을 THF 80mL 중의 4-아미노-3-브로모-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 9.5g(35.4mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 120시간 동안 40℃로 가열하였다. 침전물을 흡입 여과하고 여과물을 진공하에 증발시키고 잔여물을 물과 EtOAc와 혼합하고 유기 상을 분리하고 물로 3회 세척하고 5% K2CO3 용액으로 3회 추출하였다. 수성 상을 농축 HCl로 산성화하고 형성된 침전물을 분리하고, 물로 세척하고 60℃에서 건조시켰다.
수율: 5.9g(이론치의 44%)
ESI-MS: (M+H)+ = 382/384 (Br)
9g 1-메틸 (S)-2-(4-아미노-3-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-석시네이트
아르곤 기체하에 (+)-1,2-비스((2R,5R)-2,5-디에틸포스폴라노)벤조l(사이클로옥타디엔)로듐(I)테트라플루오로보레이트 130mg을, 기체를 제거한 MeOH 50mL와 트리에틸아민 5.9mL 중의 1-메틸 2-[1-(4-아미노-3-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-메트-(E)-일리덴]-석시네이트 5.9g(15.44mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 H2 50psi에서 4시간 동안 수소화시켰다. 그 후 반응 용액을 진공하에 증발시키고 잔여물을 EtOAc 100mL에 용해시키고 2M HCl로 2회 세척하고 5% K2CO3 용액으로 완전히 추출하였다. 수성상을 농축 HCl로 산성화시키고 EtOAc로 완전히 추출하고 유기 상은 Na2SO4하에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후, 목적 생성물을 수득하였다.
수율: 5.8g(이론치의 98%)
ESI-MS: (M-H)- = 382/384 (Br)
9h 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부타노에이트
3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온 3.70g(15.1mmol)을 THF 200mL 중의 1-메틸 (S)-2-(4-아미노-3-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-석시네이트 5.80g(15.1mmol), TBTU 4.98g(15.1mmol), HOBt 2.04g(15.1mmol) 및 트리에틸아민 4.87mL(35mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 진공하에 증발시키고 EtOAc 및 20% 시트르산 용액을 혼합하고 유기 상을 분리하고 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고 Na2SO4하에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후, 목적 생성물을 수득하였다.
수율: 9.2g(이론치의 100%)
ESI-MS: (M+H)+ = 611/613 (Br)
9i (S)-2-(4-아미노-3-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산
물 30mL 중의 리튬 하이드록사이드 하이드레이트 1.04g(24.30mmol) 용액을 실온에서 THF 70mL 중의 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부타노에이트 9.2g(15.05mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. THF를 진공하에 제거하고 수성 용액을 농축 HCl로 산성화시키고, EtOAc로 완전히 추출하고 유기 상을 분리하고 Na2SO4하에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후, 목적 생성물을 수득하였다.
수율: 7.8g(이론치의 87%)
ESI-MS: (M+H)+ = 597/599 (Br)
9f 내지 9i에 기재된 순서와 동일하게, 1-메틸 (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-석시네이트 및 (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산을 4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 [참조: 실시예 1b]로부터 수득할 수 있었다.
9k (S)-2-(4-아미노-3-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 154mg(0.84mmol)을 THF 40mL와 DMF 5mL 중의 (S)-2-(4-아미노-3-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 500mg(0.84mmol), TBTU 289mg(0.9mmol), HOBt 122mg(0.9mmol) 및 트리에틸아민 0.35mL(2.5mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 진공하에 증발시키고 EtOAc 및 포화 NaHCO3 용액과 혼합하고 유기 상을 분리하고 Na2SO4하에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔여물을 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: DCM 대 MeOH/NH3 95:5)로 정제하였다.
수율: 423mg(이론치의 66%)
ESI-MS: (M+H)+ = 762/764 (Br)
보존 시간 (HPLC): 5.9분 (방법 A)
하기 화합물들을 (S)-2-(4-아미노-3-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산(각 경우에 500mg 씩) 및 상응하는 양의 아민 으로부터 동일하게 제조하였다:
하기 실시예들을 동일하게 제조할 수 있다:
실시예 9.10
(S)-2-(4-아미노-3-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
10% Pd/C 100mg을 MeOH 20mL 중의 (S)-2-(4-아미노-3-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온 150mg(0.2mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온 및 H2 50psi에서 3시간 동안 수소화하였다. 용액을 진공하에 증발시키고 잔여물을 5% K2CO3 용액 및 EtOAc와 혼합하였다, 유기 상을 분리하고 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 디이소프로필에테르와 분쇄하고 흡입 여과하였다.
수율: 134mg(이론치의 100%)
ESI-MS: (M+H)+ = 684
보존 시간 (HPLC): 5.5분 (방법 A)
실시예 10
(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
TBTU 80.3mg(0.25mmol), 에틸디이소프로필아민 0.21mL(1.2mmol) 및 디메틸-피페리딘-4-일-아민 38.5mg(0.3mmol)을 DMF 10mL 중의 (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 130mg(0.24mmol)용액에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 15% K2CO3 용액 80mL 에 붓고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 침전된 물질을 흡입 여과하고 물 5mL로 세척하고 공기중에 1주 동안 건조시켰다. 그 후 생성물을 HPLC를 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 82mg(이론의 53%)
ESI-MS: (M+H)+ = 663/665 (Cl)
보존 시간 (HPLC): 6.1분 (방법 A)
하기 화합물을 동일하게 제조하였다:
실시예 10.26
(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
TBTU 80mg(0.25mmol) 및 에틸디이소프로필아민 87 ㎕ (0.5mmol)를 DMF 2mL 중의 (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 130mg(0.24mmol) 용액에 가하고 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 그 후 디메틸-(4-피페리딘-4-일-벤질)-아민 (하이드로클로라이드 형태로 사용됨) 80mg(0.31mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 주입 필터를 통해 여과하고 HPLC를 사용하여 크로마토그래피로 직접 정제하였다.
수율: 80mg(이론의 45%)
ESI-MS: (M+H)+ = 753/755 (Cl)
보존 시간 (HPLC): 6.6분 (방법 A)
(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산(각 경우에 130mg씩) 및 상응하는 양의 아민(자유 아민의 경우 에틸디이소프로필아민 1.07 당량, 아민 염을 사용하는 경우 필요한 염기의 추가량을 첨가)으로부터 하기 화합물을 동일하게 제조하였다:
실시예 10.34
(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-피페리딘-1-일-부탄-1,4-디온
TBTU 62mg(0.19mmol) 및 에틸디이소프로필아민 34 ㎕(0.2mmol)를 DMF 2mL 중의 (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 100mg(0.18mmol) 용액에 가하고 이를 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후 피페리딘 24 ㎕ (0.24mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 HPLC를 사용하여 크로마토그래피로 직접 정제하였다.
수율: 54mg(이론치의 48%)
ESI-MS: (M+H)+ = 620/622 (Cl)
보존 시간 (HPLC): 8.4분 (방법 A)
(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산(각 경우에 100mg 씩) 및 상응하는 양의 아민으로부터 하기 화합물을 동일하게 제조하였다:
실시예 10.57
(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-티아졸로[4,5-d]아제핀-6-일)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
에틸디이소프로필아민 0.4mL(2.27mmol) 및 DMF 15mL 중의 (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 300mg(0.54mmol) 및 TBTU 190mg(0.59mmol) 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 5,6,7,8-테트라하이드로-4H-티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일아민(하이드로브로마이드 형태로 사용됨) 160mg(0.64mmol)을 가하고 반응 용액을 실온에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15% K2CO3 용액 50mL에 붓고 침전된 생성물을 여과하고 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: DCM 대 DCM/MeOH/NH3 10:9:1)로 정제하였다.
수율: 100mg(이론치의 26%)
ESI-MS: (M+H)+ = 704/706 (Cl)
보존 시간 (HPLC): 6.1분 (방법 A)
(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산(각 경우에 300mg 씩) 및 상응하는 양의 아민(자유 아민 또는 아민 -하이드로클로라이드 형태로 사용됨)으로부터 하기 화합물을 동일하게 제조하였다:
실시예 10.64 및 10.65의 화합물은 사용된 3-피페라진-1-일-1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄로서 피페라진으로 오염된 하나의 반응 혼합물로부터 둘 다 분리될 수 있었다.
실시예 10.66
4-{(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-피페라진-1-설폰산 (1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드
에틸디이소프로필아민 0.2mL(1.14mmol) 및 THF 50mL 중의 (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 500mg(0.90mmol) 및 TBTU 320mg(1.00mmol) 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 피페라진-1-설폰산-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드 270mg(1.03mmol) 및 DMF 5mL를 가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 50mL로 희석하고 15% K2CO3 용액 30mL로 추출하고 유기 상을 Na2SO4하에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔여물을 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: DCM 대 DCM/MeOH/NH3 10:9:1)를 사용하여 정제하였다.
수율: 170mg(이론치의 24%)
ESI-MS: (M+H)+ = 797/799 (Cl)
보존 시간 (HPLC): 6.4분 (방법 A)
실시예 10.67
(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-N-(5-아미노-펜틸)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부티라미드
3급-부틸 (5-아미노-펜틸)-카바미네이트 61mg(0.3mmol)을 에틸디이소프로필아민 0.43mL(2.50mmol) 및 DMF 10mL 중의 (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 260mg(0.47mmol) 및 TBTU 161mg(0.50mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 15% K2CO3 용액 80mL를 가하고 결과 혼합물을 10분 동안 교반하고 침전된 물질을 흡입 여과하였다; 그 후 물로 세척하고 공기중에 건조시켰다. 조 생성물을 DCM 20mL에 용해시키고 TFA 2mL를 혼합하고 실온에서 2시간 동안 교반하고, 유기 상을 분리하고 증발시켰다. 조 생성물을 HPLC로 직접 정제하였다.
수율: 110mg(이론치의 37%)
ESI-MS: (M+H)+ = 637/639 (Cl)
보존 시간 (HPLC): 6.0분 (방법 A)
(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 260mg(0.47mmol) 및 3급 부틸 (2-아미노메틸-벤질)-카바미네이트 142mg(0.6mmol)로부터 하기 화합물을 동일하게 제조하였다:
실시예 10.69
1-{(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-피페리딘-4-카복실산
소량의 물에 용해시킨 리튬 하이드록사이드 하이드레이트 2mg(0.05mmol)을 THF 5mL 중의 메틸 1-{(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-피페리딘-4-카복실레이트 (실시예 10.48) 15mg(0.02mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 잔여물을 물과 아세토니트릴에 흡입시키고 동결건조시켰다.
수율: 14mg(이론치의 96%)
ESI-MS: (M+H)+ = 664/666 (Cl)
보존 시간 (HPLC): 7.2분 (방법 A)
메틸 (1-{(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-피페리딘-4-일)-아세테이트 (실시예 10.43) 20mg(0.03mmol)로부터 하기 화합물을 동일하게 제조하였다:
실시예 10.71
(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-피페라진-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
8-메틸-3-피페라진-1-일-8-아자-바이사이클로[3.2.1]octan 850mg(2.4mmol)을 DMF 20mL 중의 (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 1.04g(1.88mmol), TBTU 642mg(2.0mmol) 및 에틸디이소프로필아민 1.64mL(9.6mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 15% K2CO3 용액을 혼합하고 실온에서 10분 동안 교반하고 침전된 물질은 흡입 여과하고 물 50mL로 세척하고 공기중에 건조시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: DCM 대 DCM/MeOH/NH3 10:85:5)를 사용하여 정제하였다.
수율: 1.07g(이론치의 77%)
ESI-MS: (M+H)+ = 744/746 (Cl)
보존 시간 (HPLC): 5.4분 (방법 A)
실시예 10.72
(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-부탄-1,4-디온
10.72a 벤질 4-(1-{(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-피페리딘-4-일)-피페라진-1-카복실레이트
TBTU 241mg(0.75mmol), 에틸디이소프로필아민 0.62mL(3.6mmol) 및 벤질 4-피페리딘-4-일-피페라진-1-카복실레이트 215mg(0.71mmol)을 THF 10mL 중의 (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 390mg(0.71mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 15% K2CO3 용액 80mL에 붓고 실온에서 10분 동안 교반하고 침전된 물질은 흡입 여과하고 물 5mL로 세척하고 공기중에서 1주 동안 건조시켰다.
수율: 580mg(이론치의 98%)
ESI-MS: (M+H)+ = 838/840 (Cl)
10.72b (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-부탄-1,4-디온
라니 니켈 100mg을 MeOH 30mL 중의 벤질 4-(1-{(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-피페리딘-4-일)-피페라진-1-카복실레이트 250mg(0.30mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온 및 H2 50psi에서 10시간 동안 추가로 교반하였다. 촉매를 흡입 여과하고 용매를 진공하에 제거하고 잔여물을 HPLC로 정제하였다.
수율: 88mg(이론치의 42%)
ESI-MS: (M+H)+ = 704/706 (Cl)
보존 시간 (HPLC): 5.6분 (방법 A)
실시예 10.73
(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(1H-이미다졸-4-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
TBTU 400mg(1.25mmol) 및 에틸디이소프로필아민 0.65mL(3.73mmol)를 DMF 20mL 중의 (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 650mg(1.18mmol) 용액에 가하고 이를 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후 4-(1H-이미다졸-4-일)-피페리딘 (비스-하이드로클로라이드 형태로 사용됨) 340mg(1.52mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 진공하에 증발시키고 15% K2CO3 용액 30mL와 혼합하고 DCM 15mL씩으로 2회 추출하고 유기 상을 MgSO4하에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔여물을 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: DCM 대 DCM/MeOH/NH3 20:75:5)를 사용하여 정제하였다.
수율: 460mg(이론치의 57%)
ESI-MS: (M+H)+ = 686/688 (Cl)
Rf = 0.35 (실리카 겔, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
실시예 10.74
(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-{4-[4-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-페닐]-피페라진-1-일}-부탄-1,4-디온
10.74a 3급 부틸 4-(4-브로모-페닐)-피페라진-1-카복실레이트
Boc-무수물을 THF 150mL 중의 4-(4-브로모-페닐)-피페라진 (하이드로클로라이드 형태로 사용됨) 10.0g(36mmol) 및 트리에틸아민 15mL(108mmol) 현탁액에 배치방식으로 가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 식힌 후, 물에 붓고 침전물을 EtOAc로 추출하고 유기 상을 물로 세척하고 Na2SO4하에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후, 목적 생성물을 수득하였다.
수율: 12.0g(이론치의 98%)
Rf = 0.6 (실리카 겔, cyc/EtOAc 2:1)
10.74b 3급 부틸 4-[4-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-페닐]-피페라진-1-카복실레이트
질소기체하에 THF 20mL 중의 3급 부틸 4-(4-브로모-페닐)-피페라진-1-카복실레이트 1.02g(3.0mmol) 용액을 -78℃로 식힌 무수 THF 40mL 중의 n-부틸리튬 (1.6M in n-헥산) 2.06mL(3.3mmol)용액에 천천히 적가한 후, 동일 온도에서 15분 동안 교반하였다. 그 후 THF 10mL 중의 N,N-디에틸-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 0.43mL(3.0mmol) 용액을 천천히 적가하였다. 첨가가 끝난 후, 반응 혼합물 -78℃에서 2시간 동안 방치한 후 물 100mL에 붓고 EtOAc로 50mL 씩 2회 추출하고 유기 상을 Na2SO4 통해 흡입 여과하고 크로마토그래피(실리카 겔, cyc/EtOAc 3:1)로 정제하였다.
수율: 267mg(이론치의 25%)
EI: (M)+ = 358
Rf = 0.37 (실리카 겔, cyc/EtOAc 3:1)
10.74c 2,2,2-트리플루오로-1-(4-피페라진-1-일-페닐)-에타논
TFA 2.0mL를 0℃로 식힌 DCM 30mL 중의 3급 부틸 4-[4-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-페닐]-피페라진-1-카복실레이트 267mg(0.75mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 24시간 동안 실온으로 가온하면서 교반하였다. 이를 진공하에 교반하였다; 조 생성물을 정제과정 없이 추가 반응시켰다.
ESI-MS: (M+H)+ = 259
10.74d (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-{4-[4-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-페닐]-피페라진-1-일}-부탄-1,4-디온
10.74c에서 수득한 조 생성물을 THF 20mL 및 DMF 2mL 중의 (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 234mg(0.42mmol), TBTU 136mg(0.42mmol), HOBt 57mg(0.42mmol) 및 트리에틸아민 0.14mL(1.0mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 반포화 NaHCO3 용액과 혼합하고 EtOAc 30mL로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4를 통해 흡입 여과하고 여과물을 진공하에 증발시키고 잔여물을 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/MeOH 95:5)를 사용하여 정제하였다.
수율: 246mg(이론치의 73%)
ESI-MS: (M+H)+ = 793/795 (Cl)
Rf = 0.27 (실리카 겔, EtOAc)
실시예 10.75
(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
10.75a 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부타노에이트
에틸디이소프로필아민 1.7mL(9.76mmol) 및 DMF 100mL 중의 1-메틸 (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-석시네이트 3.0g(8.83mmol), TBTU 3.05g(9.5mmol), HOBt 1.28g(9.47mmol) 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 3-피페리딘-4-일-3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온 2.2g(9.51mmol)을 가하고 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고 잔여물을 DCM에 흡입시키고 10% 시트르산 용액과 15% K2CO3 용액으로 세척하고 Na2SO4하에 건조시켰다. 활성화된 목탄을 통한 여과로 건조제를 제거하였다; 용매의 제거 후, 목적 생성물을 수득하였다.
수율: 4.8g(이론치의 98%)
ESI-MS: (M+H)+ = 553/555 (Cl)
Rf = 0.71 (실리카 겔, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
10.75b (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산
물 12mL 중의 리튬 하이드록사이드 하이드레이트 558mg(13.02mmol) 용액을 THF 28mL 중의 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부타노에이트 4.8g(8.68mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 진공하에 증발시키고 물 100mL를 혼합하고 1M HCl로 산성화하고 형성된 침전물을 흡입 여과하였다. 잔여물을 EtOAc에 용해시키고 15% K2CO3 용액으로 추출하고 수성 상을 다시 1M HCl로 산성화시켰다. 형성된 침전물을 흡입 여과하고 건조시켰다.
수율: 4.2g(이론치의 90%)
ESI-MS: (M+H)+ = 539/541 (Cl)
Rf = 0.09 (실리카 겔, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
10.75c (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
10.75a와 동일하게 (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 500mg(0.93mmol) 및 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 180mg(0.98mmol)로부터 조 생성물을 수득하였다. 기재된 바와 같이 후처리하고 첫 번째로 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: DCM 대 DCM/MeOH/NH3 70:27:3)로 정제한 후, HPLC를 하였다.
수율: 120mg(이론치의 18%)
ESI-MS: (M+H)+ = 704/706 (Cl)
Rf = 0.43 (실리카 겔, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
보존 시간 (HPLC): 5.6분 (방법 A)
실시예 10.76
(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(5-옥소-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-1-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
10.76a 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(5-옥소-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-1-일)-피페리딘-1-일]-부타노에이트
1-메틸 (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-석시네이트 and 3.55g(9.45mmol) 5-페닐-2-피페리딘-4-일-2,4-디하이드로-1,2,4-트리아졸-3-온으로부터 10.75a와 동일하게 목적 생성물을 수득하였다.
수율: 2.5g(이론치의 50%)
ESI-MS: (M+H)+ = 566/568 (Cl)
Rf = 0.67 (실리카 겔, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
10.76b (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(5-옥소-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-1-일)-피페리딘-1-일]-부탄산
메틸 (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(5-옥소-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-1-일)-피페리딘-1-일]-부타노에이트 2.5g(4.42mmol)으로부터 10.75b와 동일하게 목적 생성물을 수득하였다.
수율: 2.5g(이론치의 50%)
ESI-MS: (M+H)+ = 552/554 (Cl)
Rf = 0.14 (실리카 겔, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
10.76c (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(5-옥소-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-1-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(5-옥소-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-1-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 500mg(0.91mmol) 및 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 180mg(0.98mmol)으로부터 조 생성물을 10.75a와 동일하게 수득하였다. 기재된 바와 같이 후처리한 후, 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: DCM 대 DCM/MeOH/NH3 70:27:3)를 사용하여 정제하였다.
수율: 350mg(이론치의 54%)
ESI-MS: (M+H)+ = 717/719 (Cl)
Rf = 0.44 (실리카 겔, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
보존 시간 (HPLC): 5.6분 (방법 A)
실시예 10.77
(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
10.77a 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일)-피페리딘-1-일]-부타노에이트
1-메틸 (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-석시네이트 3.0g(8.31mmol) and 3-피페리딘-4-일-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 2.55g(9.40mmol)으로부터 10.75a와 동일하게 목적 생성물을 수득하였다.
수율: 5.2g(이론치의 100%)
ESI-MS: (M+H)+ = 590/592 (Cl)
Rf = 0.66 (실리카 겔, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
10.77b (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산
메틸 (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일)-피페리딘-1-일]-부타노에이트 5.2g(8.81mmol)으로부터 10.75b와 동일하게 목적 생성물을 수득하였다.
수율: 2.75g(이론치의 54%)
ESI-MS: (M+H)+ = 576/578 (Cl)
Rf = 0.09 (실리카 겔, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
10.77c (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 500mg(0.87mmol) 및 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 170mg(0.93mmol)으로부터 10.75a와 동일하게 조 생성물을 수득하였다. 기재된 바와 같이 후처리한 후, 디이소프로필에테르를 혼합하고 초음파욕으로 처리하고 생성물을 흡입 여과하고 건조시켰다.
수율: 520mg(이론치의 81%)
ESI-MS: (M+H)+ = 741/743 (Cl)
Rf = 0.40 (실리카 겔, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
보존 시간 (HPLC): 4.5분 (방법 A)
실시예 10.78
(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2-디하이드로-4H-티에노[3,4-d]피리미딘-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
10.78a 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2-디하이드로-4H-티에노[3,4-d]피리미딘-3-일)-피페리딘-1-일]-부타노에이트
1-메틸 (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-석시네이트 및 3.34g(9.51mmol) 3-피페리딘-4-일-3,4-디하이드로-1H-티에노[3,4-d]피리미딘-2-온 3.0g(8.31mmol)으로부터 10.75a와 동일하게 목적 생성물을 수득하였다.
수율: 2.2g(이론치의 45%)
ESI-MS: (M+H)+ = 559/561 (Cl)
Rf = 0.56 (실리카 겔, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
10.78b (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2-디하이드로-4H-티에노[3,4-d]피리미딘-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산
메틸 (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2-디하이드로-4H-티에노[3,4-d]피리미딘-3-일)-피페리딘-1-일]-부타노에이트 2.2g(3.94mmol)으로부터 10.75b와 동일하게 목적 생성물을 수득하였다.
수율: 1.10g(이론치의 51%)
ESI-MS: (M+H)+ = 545/547 (Cl)
Rf = 0.24 (실리카 겔, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
10.78c (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2-디하이드로-4H-티에노[3,4-d]피리미딘-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2-디하이드로-4H-티에노[3,4-d]피리미딘-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 500mg(0.92mmol) 및 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 180mg(0.98mmol)으로부터 10.75a와 동일하게 조 생성물을 수득하였다. 기재된 바와 같이 후처리한 후, 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: DCM 대 DCM/MeOH/NH3 70:27:3)를 사용하여 정제하였다.
수율: 100mg(이론치의 81%)
ESI-MS: (M+H)+ = 710/712 (Cl)
Rf = 0.43 (실리카 겔, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
보존 시간 (HPLC): 5.5분 (방법 A)
실시예 10.79
(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(5-메틸-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3 벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
1(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 10.26mg(0.18mmol) 및 2-메틸-5-피페리딘-4-일-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄 39.1mg(0.2mmol)으로부터 염기로서 트리에틸아민을 사용하여 실시예 10.26과 동일하게 제조하였다.
수율: 83mg(이론치의 63%)
ESI-MS: (M+H)+ = 730/732 (Cl)
보존 시간 (HPLC): 5.6분 (방법 A)
하기 화합물을 기재된 방법과 동일하게 제조할 수 있다:
실시예 11
(S)-2-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
11a 4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈알데히드
포름산 30mL 중의 4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조니트릴 5g(19.67mmol) 용액을 10개로 동일하게 나누어 압력 용기에서 20시간 동안 110℃에서 진탕시켰다. 각 분획을 혼합하고 여과하고 포름산으로 세척하고 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(실리카 겔, PE/EtOAc 9:1)로 정제하였다.
수율: 3.8g(이론치의 75%)
ESI-MS: (M-H)- = 256
11b 1-메틸 2-[1-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메트-(E)-일리덴]-석시네이트
1-메틸 2-(트리페닐-l5-포스파닐리덴)- 석시네이트 12.79g(32.6mmol)을 THF 80mL 중의 4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 4.2g(16.33mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 40℃에서 120시간 동안 교반하였다. 진공하에 증발시키고 잔여물을 EtOAc와 혼합하고 유기 상을 분리하고 물로 세척하고 5% K2CO3 용액(각 경우에 80mL 씩)으로 2회 세척하였다. 혼합된 수성 상을 농축 HCl로 산성화시키고 유성의 침전물을 EtOAc(각 경우 100mL 씩)으로 2회 추출하고 Na2SO4하에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후, 목적 생성물을 수득하였다.
수율: 5.9g(이론치의 97%)
EI: (M)+ = 371
11c 1-메틸 (S)-2-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-석시네이트
1-메틸 2-[1-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메트-(E)-일리덴]-석시네이트 5.9g으로부터 실시예 9g와 동일하게 제조하였다.
수율: 5.9g(이론치의 97%)
ESI-MS: (M+H)+ = 374
11d 메틸 (S)-2-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부타노에이트
1-메틸 (S)-2-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-석시네이트 4.40g(11.79mmol) 및 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온 2.89g(11.78mmol)으로부터 실시예 9h와 동일하게 제조하였다.
수율: 6.75g(이론치의 95%)
ESI-MS: (M+H)+ = 601
Rf = 0.13 (실리카 겔, PE/EtOAc 1:1)
11e (S)-2-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산
물 30mL 중의 수산화리튬 수화물 0.72g(16.75mmol) 용액을 THF 50mL 중의 메틸 (S)-2-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부타노에이트 6.7g(11.16mmol) 용액에 실온에서 가하고 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. THF를 진공하에 제거하고 수성 용액을 10℃로 식힌 후 생성물이 침전되는 동안에 농축 HCl로 pH 1로 조절하였다. 이를 흡입 여과하고 65℃에서 건조시켰다. 건조된 물질을 디이소프로필에테르 300mL와 혼합하고 흡입 여과하고 디이소프로필에테르로 세척하고 건조시켰다.
수율: 5.6g(이론치의 86%)
ESI-MS: (M+H)+ = 587
11f (S)-2-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
197mg(1.0mmol) 1-메틸-4-피페리딘-4-일-퍼하이드로-1,4-디아제핀을 THF 5mL 중의 (S)-2-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 400mg(0.68mmol), TBTU 241mg(0.75mmol) 및 트리에틸아민 0.25mL(1.8mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 of 15% K2CO3 용액 150mL에 천천히 붓고, 침전된 생성물을 흡입 여과하고 공기중에 건조시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: DCM 대 MeOH/NH3 95:5)를 사용하여 정제하였다.
수율: 400mg(이론치의 77%)
ESI-MS: (M+H)+ = 767
Rf = 0.2 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 85:15:1.5)
보존 시간 (HPLC): 5.6분 (방법 A)
(S)-2-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 400mg(실시예 11.7: 387mg) 및 상응하는 양의 아민으로부터 하기 화합물을 동일하게 제조하였다:
실시예 11.7은 정제과정 없이 추가 반응시켰다.
실시예 11.8
(S)-2-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-부탄-1,4-디온
MeOH 50mL 중의 벤질 4-(1-{(S)-2-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-피페리딘-4-일)-피페라진-1-카복실레이트 (실시예 11.7의 조 생성물) 560mg(0.64mmol) 용액을 10% Pd/C 200mg와 혼합하고 반응 혼합물을 실온 및 H2 3bar에서 3시간 동안 수소화하였다. 촉매를 흡입 여과하고 용액을 진공하에 증발시키고 잔여물을 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: DCM 대 DCM/MeOH/NH3 10:85:5)로 정제하였다.
수율: 230mg(이론치의 49%)
ESI-MS: (M+H)+ = 738
Rf = 0.27 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 50:50:5)
하기 화합물을 동일하게 제조할 수 있다:
실시예 12
4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-{(R)-1-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드
12a (4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올
질소기체하에 NaBH4 1.06g(28mmol)을 MeOH 100mL 중의 4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (실시예 11a) 7.2g(28.0mmol) 용액에 배치방식으로 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 1M HCl로 산성화하고 진공하에 증발시키고 잔여물을 물 150mL와 EtOAc 150mL와 혼합하고 유기 상을 분리하고 Na2SO4하에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔여물을 크로마토그래피(실리카 겔, PE/EtOAc 9:1)를 사용하여 정제하였다.
수율: 5.1g(이론치의 70%)
ESI-MS: (M-H)- = 258
Rf = 0.15 (실리카 겔, PE/EtOAc 9:1)
12b 4-클로로메틸-2,6-비스-트리플루오로메틸-페닐아민
티오닐 클로라이드 4.35mL(60mmol)를 DCM 80mL 중의 (4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올 5.1g(19.68mmol) 용액에 실온에서 가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음 및 얼음처럼 차가운 NaHCO3 용액에 붓고, 유기 상은 분리하고 Na2SO4하에 건조시켰다, 건조제와 용매를 제거한 후, 잔여물을 정제과정 없이 추가로 반응시켰다.
수율: 5.4g(이론치의 99%)
Rf = 0.55 (실리카 겔, PE/EtOAc 4:1)
12c 디에틸 2-아세틸아미노-2-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-말로네이트
질소기체하에 디에틸 2-아세틸아미노-말로네이트 4.34g(20.0mmol)을 건조 EtOH 50mL 중의 나트륨 에톡사이드[나트륨 0.46g(20.0mmol)을 EtOH와 반응시킴으로으로써 제조됨] 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그 후 1,4-디옥산 100mL 중의 4-클로로메틸-2,6-비스-트리플루오로메틸-페닐아민 5.4g(19.45mmol) 용액을 5분 동안 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 추가로 4시간 동안 교반하고 물 1L을 혼합하고 밤새 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고 물로 세척하고 공기중에서 건조시켰다.
수율: 5.2g(이론치의 57%)
ESI-MS: (M+H)+ = 459
Rf = 0.65 (실리카 겔, PE/EtOAc 2:1)
12d 모노에틸 2-아세틸아미노-2-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-말로네이트
6M NaOH 용액 2.0mL를 건조 EtOH 80mL 중의 디에틸 2-아세틸아미노-2-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-말로네이트 5.1g(11.13mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공하에 증발시키고 잔여물을 물 150mL로 흡입하고 1M HCl로 산성화시키고 수성 상을 EtOAc 150mL로 추출하고 유기 상은 Na2SO4하에 건조시켰다, 건조제와 용매를 제거한 후, 잔여물을 정제과정 없이 추가로 반응시켰다.
수율: 4.3g(이론치의 90%)
ESI-MS: (M+H)+ = 431
Rf = 0.1 (실리카 겔, PE/EtOAc 2:1)
12e 에틸 2-아세틸아미노-3-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오네이트
이소프로판올 200mL 및 톨루엔 80mL 중의 모노에틸 2-아세틸아미노-2-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-말로네이트 4.3g(10.0mmol)을 15시간 동안100℃로 가열하였다. 이것을 진공하에 증발시키고 잔여물을 정제과정 없이 추가 반응시켰다.
수율: 3.8g(이론치의 98%)
Rf = 0.60 (실리카 겔, PE/EtOAc 1:1)
12f 에틸 (R)-2-아세틸아미노-3-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오네이트
알칼레이즈 2.4 L FG (Novozymes A/S; DK 2880 Bagsvaerd) 4mL를 물 130mL 중의 Na2HPO4 디하이드레이트 3.65g(20.5mmol) 용액에 가하고 37℃로 가열하고 pH를 NaH2PO4 디하이드레이트를 가함으로써 7.5로 조절하였다. 그 후 아세톤 40mL 중의 에틸 2-아세틸아미노-3-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오네이트 3.8g(9.84mmol) 용액을 37℃에서 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물의 pH는 1M NaOH를 첨가함으로써 7.4 내지 7.6를 유지하였다. 첨가가 끝난 후 혼합물을 37℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온에서 식힌 후, 반응 혼합물을 DCM 300mL, 15% K2CO3 용액 300mL, 물 200mL와 혼합하였다. 유기 상을 분리하고 7% K2CO3 용액으로 세척하고 Na2SO4하에 건조시켰다, 건조제와 용매를 제거한 후, 조 생성물(2.2g)을 정제과정 없이 추가로 반응시켰다.
ESI-MS: (M+H)+ 387
Rf = 0.60 (실리카 겔, PE/EtOAc 1:1)
12g 에틸 (R)-2-아미노-3-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오네이트
상기 조 생성물 2.2g 용액을 4M HCl에서 1.5시간 동안 환류시켰다. 이것을 진공하에 증발시키고 잔여물을 EtOH 50mL 및 에탄올릭 HCl (11.5 M) 50mL에 흡입시키고 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이것을 다시 진공하에 증발시키고 15% K2CO3 용액 50mL와 혼합하고 EtOAc 200mL로 추출하고 유기 상을 분리하고 진공하에 증발시켰다. 조 생성물(1.8g)을 정제과정 없이 추가로 반응시켰다.
ESI-MS: (M+H)+ 345
Rf = 0.50 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
12h 에틸 (R)-3-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피오네이트
CDT 0.94g(5.7mmol)을 -5℃로 식힌 THF 50mL 중의 상기 조 생성물 1.8g 용액에 가하고 반응 혼합물을 이 온도에서 45분 동안 교반하고 얼음욕을 제거 한 후 추가로 30분 동안 교반하였다. 그 후 DMF 50mL 중의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온 1.28g(5.2mmol) 용액을 2시간 동안 80℃로 가열하고 식힌 후 진공하에 증발시키고 잔여물을 EtOAc 150mL 및 10% 시트르산 용액 150mL과 혼합하고 유기 상을 분리하고 포화 NaHCO3 용액 150mL로 세척하고 Na2SO4하에 건조시켰다, 건조제와 용매를 제거한 후, 조 생성물(3.7g)을 정제과정 없이 추가로 반응시켰다.
ESI-MS: (M+H)+ 616
Rf = 0.25 (실리카 겔, EtOAc)
12i (R)-3-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피온산
물 50mL 중의 리튬 하이드록사이드 하이드레이트 0.4g(9.5mmol)을 THF 50mL 중의 상기 조 생성물 3.7g 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. THF를 진공하에 제거하고 물 100mL와 혼합하고 1M HCl를 사용하여 산성화시켰다. 침전된 생성물을 흡입 여과하고, 물 50mL로 세척하고 60℃, 건조대(drying cupboard)에서 건조시켰다.
수율: 2.6g(12f를 기준으로 하여 이론치의 90%)
ESI-MS: (M-H)- = 586
보존 시간 (HPLC): 7.1분 (방법 A)
12k 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-{(R)-1-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드
1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 155mg(0.85mmol)을 THF 50mL 중의 (R)-3-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피온산 500mg(0.85mmol), TBTU 289mg(0.9mmol) 및 트리에틸아민 0.28mL(2.0mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
이를 진공하에 증발시키고 잔여물을 EtOAc 100mL 및 10% 시트르산 용액 100mL에 흡입시키고 유기 상을 분리하고 용매를 진공하에 제거하였다. 그 후 잔여물을 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: DCM 대 DCM/MeOH/NH3 10:85:5)를 사용하여 정제하였다.
수율: 570mg(이론치의 89%)
ESI-MS: (M+H)+ = 753
Rf = 0.5 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 85:15:1.5)
(R)-3-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피온산 및 상응하는 양의 아민으로부터 하기 화합물을 동일하게 제조하였다:
실시예 12.3을 정제과정 없이 추가로 반응시켰다.
실시예 12.4
4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-[(R)-1-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-옥소-2-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-에틸]-아미드
벤질 4-[1-((R)-3-(4-아미노-3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-카복실레이트 (실시예 12.3에서 제조된 조 생성물) 450mg(0.52mmol)으로부터 실시예 11.8과 동일하게 제조하였다.
수율: 200mg(이론치의 53%)
ESI-MS: (M+H)+ = 739
Rf = 0.3 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 50:50:5)
하기 화합물을 동일하게 제조하였다:
실시예 13
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
13a (S)-3-[(R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-벤질옥시-프로피오닐]-4-벤질-옥사졸리딘-2-온
질소기체하에 -60℃로 식힌 THF 15mL 중의 (S)-4-벤질-3-(2-벤질옥시-아세틸)-옥사졸리딘-2-온 1.33g(4.1mmol) 용액을 10분 동안 -60℃로 식힌 THF 40mL 중의 나트륨-비스-트리메틸실릴아미드 5.1mL(5.1mmol, THF중의 1 M) 용액에 적가하고 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 -70℃로 식히고 THF 15mL 중의 2-클로로-4-클로로메틸-6-트리플루오로메틸-페닐아민 (실시예 2a) 2.0g(8.2mmol) 용액을 천천히 적가하였다. 반응 용액을 -70℃어세 1시간 동안 유지시킨 후, 실온에서 2시간 동안 가온하였다. 포화 NH4Cl 용액 50mL를 가하고 혼합물을 EtOAc 50mL로 추출하고 유기 상을 분리하고 수성 상을 다시 EtOAc 50mL로 추출하고 혼합된 유기 상을 포화 NaCl 100mL 및 1M KHSO4 용액로 세척하고 Na2SO4하에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔여물을 크로마토그래피(실리카 겔, PE/EtOAc 4:1)를 사용하여 정제하였다.
수율: 2.1g(이론치의 96%)
ESI-MS: (M+H)+ = 533/535
Rf = 0.15 (실리카 겔, PE/EtOAc 4:1)
13b (R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-벤질옥시-프로피온산
물 25mL 중의 리튬 하이드록사이드 하이드레이트 0.34g(8.0mmol) 및 H2O2 1.38mL(16mmol, 물 중의 35%) 용액을 0℃로 식힌 THF 50mL 중의 (S)-3-[(R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-벤질옥시-프로피오닐]-4-벤질-옥사졸리딘-2-온 2.1g(3.94mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 Na2SO3 용액 5mL 및 포화 NaHCO3 용액 5mL를 가하고 혼합물을 다시 30분 동안 교반한 후 HF를 진공하에 제거하였다. 수성 잔여물을 EtOAc 각 경우 50mL씩 2회 추출하고 혼합된 유기 상을 MgSO4하에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후, 조 생성물을 정제과정 없이 추가로 반응시켰다.
13c (R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-벤질옥시-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-프로판-1-온
TBTU 1.35g(4.20mmol), 트리에틸아민 0.70mL(5.0mmol) 및 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 0.75g(4.01mmol)을 THF 50mL 중의 (R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-벤질옥시-프로피온산 1.5g(4.01mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
반응 용액을 진공하에 증발시키고 잔여물을 EtOAc 200mL 및 포화 NaHCO3 용액 200mL와 혼합하고 유기 상을 분리하고 5% 시트르산 용액 100mL로 추출하였다. 시트르산 추출물은 K2CO3으로 염기성화되고 EtOAc(각 경우 100mL 씩)로 2회 추출하였다. 혼합된 유기 상을 진공하에 증발시키고 잔여물을 정제과정 없이 추가 반응시켰다,
수율: 1.75g(이론치의 81%)
ESI-MS: (M+H)+ = 539/541 (Cl)
보존 시간 (HPLC): 5.9분 (방법 A)
13d (R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-하이드록시-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-프로판-1-온
클로로-트리메틸-실란 0.32mL(2.5mmol)를 아세토니트릴 39mL 중의 (R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-벤질옥시-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-프로판-1-온 450mg(0.84mmol) 및 NaI 380mg(2.5mmol) 현탁액에 가하고 반응 혼합물을 7시간 동안 80℃에서 교반하였다. EtOH 30mL 및 이소프로판올 20mL을 가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. NH3 용액 15mL를 가하고 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 이를 진공하에 증발시키고 잔여물을 15% K2CO3 용액 100mL와 혼합하고 EtOAc 100mL로 추출하고, 유기 상을 분리하고, 3% Na2SO3 용액으로 세척하고 Na2SO4하에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔여물을 정제과정 없이 추가 반응시켰다,
수율: 300mg(이론치의 80%)
보존 시간 (HPLC): 3.7분 (방법 A)
13e 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐 클로라이드
포스젠(톨루엔의 20중량% 6g(12.1mmol)을 0℃로 식힌 DCM 75mL 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온 2.5g(10.2mmol) 및 에틸디이소프로필아민 2.6mL(14.9mmol)에 가하고 반응 혼합물을 30분 동안 이 온도에서 교반하였다. 이를 실온에서 가온되도록 허용하고 진공하에 약50mL가 되도록 증발시키고 실리카 겔을 통해서 여과하고 DCM/EtOAc (1:1) 200mL로 세척하고 혼합된 여과물을 다시 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 디이소프로필에테르과 함께 교반하고 흡입 여과하고 진공하에 건조시켰다.
수율: 2.42g(이론치의 77%)
Rf = 0.43 (실리카 겔, DCM/EtOAc 1:1)
13f (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
질소기체하에 NaH 31mg(0.7mmol)(미네랄 오일 중의 55%)을 0℃로 식힌 THF 30mL 중의 (R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-하이드록시-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-프로판-1-온 300mg(0.67mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 그 후 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐클로라이드 246mg(0.8mmol)을 배치방식으로 가하고 냉각욕을 제거 한 후 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이를 진공하에 증발시키고 잔여물을 아세토니트릴 4mL와 혼합하고 HPLC-MS로 정제하였다.
수율: 88mg(이론치의 15%)
ESI-MS: (M+H)+ = 720/722 (Cl)
보존 시간 (HPLC): 6.0분 (방법 A)
(R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-벤질옥시-프로피온산 및 적절한 아민으로부터 실시예 13c, 13d 및 13f와 동일하게 하기 화합물을 제조할 수 있다:
실시예 14
4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카복실산 [2-[1,4']바이피페리디닐-1'-일-1-(4-브로모-3-메틸-벤질)-2-옥소-에틸]-아미드
14a 에틸 2-아미노-3-(4-브로모-3-메틸-페닐)-프로피오네이트 하이드로클로라이드
N-(디페닐메틸렌)-글리신에틸에스테르 31.4g(115mmol), (4-브로모-3-메틸페닐)-메틸브로마이드 28.5g(108mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 3.55g(11.0mmol), K2CO3 116g(550mmol) 및 아세토니트릴 400mL의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 고체를 여과하고 모액을 진공하에 증발시켜 농축시켰다. 잔여물을 3급-부틸메틸에테르 500mL 에 흡입시키고 10% HCl 200mL를 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 유기 상을 분리하고 수성 상을 3급 -부틸메틸에테르 500mL로 2회 이상 세척한 후, 얼음으로 외부에서 냉각하면서 10% Na2CO3 용액으로 중성화시키고 DCM으로 완전히 추출하였다. 혼합된 유기 상을 물 50mL로 2회 이상 세척하고 MgSO4하에 건조시키고 활성화된 목탄을 통해 여과하고 진공하에 증발시켰다. 남은 유질의 잔여물을 무수 EtOH 50mL에 용해시키고 에테르성 HCl 용액을 혼합한 후 3급-부틸메틸에테르로 희석하여 총 부피 500mL를 수득하였다. 200분 동안 교반한 후, 흡입 여과하고 공기중에서 건조시켜 무색의 결정 침전물을 형성하였다.
수율: 17.6g(이론치의 47%)
Rf = 0.45 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
14b 에틸 3-(4-브로모-3-메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피오네이트
CDT 3.28g(20.0mmol) 및 트리에틸아민 2.77mL(20.0mmol)를 얼음처럼 차가운 DMF 50mL 중의 에틸 2-아미노-3-(4-브로모-3-메틸-페닐)-프로피오네이트 하이드로클로라이드6.45g(20.0mmol) 현탁액에 가하였다. 그 후 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 실온에서 1시간 동안 교반한 후 DMF 50mL 중의 3-피페리딘-4-일-3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온 4.63g(20.0mmol) 현탁액과 혼합하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 80℃로 가열 한 후 물 500mL에서 교반하였다. 얼마 후 고체화된 침전물을 울트라-투락스 교반기를 사용하여 갈고 물을 사용하여 세척하고 흡입 여과하고 50℃, 순환 공기 건조기에서 건조시켰다.
수율: 11.9g(이론치의 97%; DMF 1.0 당량 함유)
Rf = 0.40 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
14c 3-(4-브로모-3-메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피온산
1M NaOH 60mL를 EtOH 60mL 중의 에틸 3-(4-브로모-3-메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피오네이트 10.9g(20mmol) 용액에 가한 후 2시간 동안 환류시켰다. 식힌 후 물 50mL로 희석시키고 20% 시트르산 용액으로 산성화시켰다. 수득된 침전물을 흡입 여과시키고 물로 세척하고 50℃, 순환 공기 건조기에서 건조시켰다.
수율: 9.6g(이론치의 93%)
ESI-MS: (M-H)- = 513/515 (Br)
Rf = 0.10 (실리카 겔, DCM/MeOH 9:1)
14d 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카복실산 [2-[1,4']바이피페리디닐-1'-일-1-(4-브로모-3-메틸-벤질)-2-옥소-에틸]-아미드
T3-(4-브로모-H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘1-카보닐]-아미노}-프로피온산 및 177mg(1.00mmol) [1,4']바이피페리디닐 515mg(1.00mmol)으로부터 실시예 2f와 동일하게 생성물을 수득하였다.
수율: 320mg(이론치의 48%)
ESI-MS: (M+H)+ = 665/667 (Br)
Rf = 0.33 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3-(4-브로모-3-메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피온산 및 상응하는 양의 아민으로부터 동일하게 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 15
{4-[1-(3-(4-브로모-3-메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-일}-아세트산
1M NaOH 1.0mL(1.00mmol)를 THF 4mL 중의 에틸 {4-[1-(3-(4-브로모-3-메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-일}-아세테이트 (실시예 14.4) 80mg(0.11mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 용매를 진공하에 제거하고 1M HCl 1mL를 잔여물에 가하고 다시 건조시켜 증발시켰다. 잔여물을 EtOH에 흡입시키고 여과후 모액을 진공하에 증발시켜 농축하였다. 여과 후, 잔여물을 디이소프로필에테르와 함께 분쇄하고 공기중에 건조시켰다.
수율: 80mg(이론치의 100%)
보존 시간 (HPLC): 5.9분 (방법 A)
각각의 에틸 에스테르(실시예 14.5 및 14.6)로부터 하기 화합물을 동일하게 제조하였다:
실시예 16
2-(4-브로모-3-메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
16a 4-3급-부틸, 1-에틸 2-(4-브로모-3-메틸-벤질)-2-에톡시카보닐-석시니케이트
4-3급-부틸, 1-에틸 2-에톡시카보닐-석시네이트 및 11.0g(41.7mmol) 1-브로모-4-브로모메틸-2-메틸-벤젠 11.4g(41.7mmol)으로부터 실시예 2b와 동일하게 생성물을 제조하였다.
수율: 21.3g(이론치의 100%)
Rf = 0.64 (실리카 겔, PE/EtOAc 8:2)
16b 에틸 2-(4-브로모-3-메틸-벤질)-2-에톡시카보닐-석시니케이트
4-3급-부틸, 1-에틸 2-(4-브로모-3-메틸-벤질)-2-에톡시카보닐-석시네이트 21.3g(41.7mmol)으로부터 실시예 2c와 동일하게 생성물을 제조하였다.
수율: 7.8g(이론치의 47%)
Rf = 0.26 (실리카 겔, PE/EtOAc 8:2)
16c 디에틸 2-(4-브로모-3-메틸-벤질)-2-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-말로네이트
에틸 2-(4-브로모-3-메틸-벤질)-2-에톡시카보닐-석시네이트 7.80g(19.4mmol) 및 3-피페리딘-4-일-3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온 4.50g(19.4mmol)으로부터 실시예 2d와 동일하게 생성물을 제조하였다.
수율: 8.30g(이론치의 70%)
EI-MS: (M)+ = 613/615 (Br)
Rf = 0.80 (실리카 겔, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
16d 2-(4-브로모-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산
디에틸 2-(4-브로모-3-메틸-벤질)-2-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-말로네이트 8.30g(13.5mmol)으로부터 실시예 2e와 동일하게 생성물을 제조하였다.
수율: 5.10g(이론치의 74%)
EI-MS: (M)+ = 513/515 (Br)
Rf = 0.20 (실리카 겔, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
16e 2-(4-브로모-3-메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
2-(4-브로모-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 0.51g(1.00mmol) 및 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 0.18g(1.00mmol)으로부터 실시예 2f와 동일하게 생성물을 제조하였다.
수율: 250mg(이론치의 37%)
EI-MS: (M)+ = 678/680 (Br)
Rf = 0.50 (실리카 겔, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
2-(4-브로모-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 및 상응하는 양의 아민으로부터 동일하게 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 16.4
[4-(1-{2-(4-브로모-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-아세트산
이 합성은 켐스피드 ASW2000 합성 로봇(Chemspeed Ltd., Rheinstrasse 32, CH-4302 Augst, Switzerland)으로 수행하였다.
혼합물:
AGV 1: THF 3mL 중의 2-(4-브로모-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 102mg(0.20mmol);
AGV 2: THF 2mL 중의 에틸 (4-피페리딘-4-일-피페라진-1-일)-아세테이트 51mg(0.20mmol);
AGV 3: DMF 2mL 중의 TBTU 64mg(0.20mmol);
AGV 4: 트리에틸아민 0.14mL(1.00mmol);
AGV 5: NaOH 1.00mL 4M;
AGV 6: 4M HCl 1.00mL;
AGV 7: THF 6mL.
AGV 1 내지 4를 순서대로 위치시킨 후 로봇으로 함께 피펫팅하고 실온에서 8시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 증발에 의해 농축시키고 EtOAc 7mL와 혼합하고 결과 용액을 10% K2CO3 용액 10mL 및 물 6mL로 각각 세척하고 다시 용매로부터 분리시켰다. 잔여물을 각각 AGV 7에 용해시키고 AGV 5 첨가후 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 AGV 6첨가를 첨가함으로써 각각 중성화한 후 , 증발시켜 농축시켰다. 수득된 잔여물을 DMF 1.9mL에 용해시키고 마이크로티터 플레이트에 가하였다. 샘플을 HPLC-MS 기구(Agilent Technologies, Agilent 1100 Series Modules and Systems for HPLC and LC/MS)를 사용하여 분리시키고 질량 조절하에 생성물을 수집하였다. 최종 생성물을 동결건조시켰다.
수율: 4mg(이론치의 3%).
ESI-MS: (M-H)- = 721/723 (Br)
(M+H)+ = 723/725 (Br)
실시예 16.5
메틸 (1'-{2-(4-브로모-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-아세테이트
이 합성은 켐스피드 ASW2000 합성 로봇(Chemspeed Ltd., Rheinstrasse 32, CH-4302 Augst, Switzerland)으로 수행하였다.
혼합물:
AGV 1: THF 3mL 중의 2-(4-브로모-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 206mg(0.40mmol);
AGV 2: THF 4mL 중의 에틸 [4,4']바이피페리디닐-1-일-아세테이트 102mg(0.40mmol);
AGV 3: THF 4mL 중의 TBTU 128mg(0.40mmol);
AGV 4: 트리에틸아민 0.14mL(1.00mmol);
AGV 1 내지 4를 순서대로 위치시킨 후, 로봇으로 함께 피펫팅하고 실온에서 8시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 증발시켜 농축시키고 EtOAc 7ml 및 10% K2CO3 용액 6mL과 혼합하고 점성있게 진탕시키고 수성상을 제거하였다. 유기 상을 증발에 의해 농축시키고 MeOH 6mL에 용해시켰다. 이 용액의 1/3을 취해서 마이크로티터 플레이트에 가하였다. 샘플을 HPLC-MS 기구(Agilent Technologies, Agilent 1100 Series Modules and Systems for HPLC and LC/MS)를 사용하여 분리시키고 질량 조절하에 생성물을 수집하였다. 최종 생성물을 동결건조시켰다.
수율: 9mg(이론치의 9%).
EI-MS: (M)+ = 735/737 (Br)
Rf = 0.38 (실리카 겔, DCM/MeOH 9:1)
MeOH 용액의 잔여물 2/3를 증발에 의해 농축시키고 조 생성물(195mg)을 실시예 16.6에서 추가로 반응시켰다.
실시예 16.6
(1'-{2-(4-브로모-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-아세트산
이 합성은 켐스피드 ASW2000 합성 로봇(Chemspeed Ltd., Rheinstrasse 32, CH-4302 Augst, Switzerland)으로 수행되었다.
혼합물:
AGV 1: 메틸 (1'-{2-(4-브로모-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-아세테이트 195mg(0.26mmol);
AGV 2: MeOH 5mL
AGV 3: 4M NaOH 1.00mL;
AGV 4: 4M HCl 1.00mL;
AGV 1을 AGV 2에 용해시킨 후 AGV 3을 가하였다. 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 진탕시킨 후, AGV 4로 중성화시켰다. 반응 혼합물을 증발에 의해 농축시키고 DMF 2mL에 용해시켰다. 샘플을 HPLC-MS 기구(Agilent Technologies, Agilent 1100 Series Modules and Systems for HPLC and LC/MS)를 사용하여 분리시키고 질량 조절하에 생성물을 수집하였다. 최종 생성물을 동결건조시켰다.
수율: 22mg(이론치의 11%).
ESI-MS: (M+H)+ = 722/724 (Br)
Rf = 0.22 (실리카 겔, DCM/MeOH 9:1)
실시예 17
4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카복실산{1-(4-클로로-3-메틸-벤질)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드
17a 에틸 2-아미노-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-프로피오네이트 하이드로클로라이드
N-(디페닐메틸렌)-글리신에틸에스테르 31.4g(115mmol) 및 4-브로모메틸-1-클로로-2-메틸-벤젠 25.2g(115mmol)으로부터 실시예 14a와 동일하게 생성물을 제조하였다.
수율: 20.4g(이론치의 64%)
ESI-MS: (M+H)+ = 241/243 (Cl)
Rf = 0.35 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
17b 에틸 3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피오네이트
에틸 2-아미노-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-프로피오네이트 하이드로클로라이드 및 4.63 (20.0mmol) 3-피페리딘-4-일-3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온 5.56g(20.0mmol)으로부터 실시예 14b와 동일하게 생성물을 수득하였다.
수율: 9.50g(이론치의 95%)
ESI-MS: (M-H)- = 497/499 (Cl)
17c 3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피온산
에틸 3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피오네이트 9.50g(19.0mmol)으로부터 실시예 14c와 동일하게 생성물을 수득하였다.
수율: 8.90g(이론치의 99%)
ESI-MS: (M-H)- = 469/471 (Cl)
Rf = 0.10 (실리카 겔, DCM/MeOH 9:1)
17d 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카복실산{1-(4-클로로-3-메틸-벤질)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드
3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피온산 706mg(1.50mmol) 및 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 275g(1.50mmol)으로부터 실시예 2f와 동일하게 생성물을 제조하였다.
수율: 250mg(이론치의 26%)
ESI-MS: (M+H)+ = 636/638 (Cl)
Rf = 0.17 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피온산 및 상응하는 양의 아민으로부터 동일하게 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 18
[1'-(3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피오닐)-[4,4']바이피페리디닐-1-일]-아세트산
에틸 [1'-(3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피오닐)-[4,4']바이피페리디닐-1-일]-아세테이트 220mg(0.28mmol)으로부터 실시예 15와 동일하게 생성물을 제조하였다.
수율: 190mg(이론치의 99%)
ESI-MS: (M+H)+ = 679/681 (Cl)
Rf = 0.13 (실리카 겔, DCM/MeOH 9:1)
실시예 19
2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-1-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
19a 4-3급-부틸, 1-에틸 2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-2-에톡시카보닐-석시네이트
4-3급-부틸, 1-에틸 2-에톡시카보닐-석시네이트 및 15.5g(71.0mmol) 4-브로모메틸-1-클로로-2-메틸-벤젠 19.5g(71.0mmol)으로부터 실시예 2b와 동일하게 생성물을 제조하였다.
수율: 25.7g(이론치의 88%)
Rf = 0.74 (실리카 겔, DCM)
19b 에틸 2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-2-에톡시카보닐-석시네이트
4-3급-부틸, 1-에틸 2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-2-에톡시카보닐-석시네이트 21.3g(41.7mmol)으로부터 실시예 2c와 동일하게 생성물을 제조하였다.
수율: 22.2g(이론치의 100%)
Rf = 0.18 (실리카 겔, DCM)
19c 디에틸 2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-2-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-말로네이트
에틸 2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-2-에톡시카보닐-석시네이트 및 5.18g(22.4mmol) 3-피페리딘-4-일-3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온 8.00g(22.4mmol)으로부터 실시예 2d와 동일하게 생성물을 제조하였다.
수율: 9.20g(이론치의 72%)
EI-MS: (M)+ = 569/570 (Cl)
Rf = 0.64 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
19d 2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산
디에틸 2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-2-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-말로네이트 9.20g(16.2mmol)으로부터 실시예 2e와 동일하게 생성물을 제조하였다.
수율: 7.20g(이론치의 95%)
ESI-MS: (M-H)- = 468/470 (Cl)
19e 2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-1-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 593mg(1.10mmol) 및 1-에틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 트리스-트리플루오로아세테이트 470mg(1.00mmol)으로부터 실시예 2f와 동일하게 생성물을 제조하였다.
수율: 280mg(이론치의 43%)
EI-MS: (M)+ = 648/650 (Cl)
Rf = 0.47 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 및 상응하는 양의 아민으로부터 동일하게 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 19.13
[4-(1-{2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-아세트산
2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 51mg(0.20mmol) 및 에틸 (4-피페리딘-4-일-피페라진-1-일)-아세테이트 94mg(0.20mmol)으로부터 실시예 16.4와 동일하게 생성물을 수득하였다.
수율: 27mg(이론치의 19%)
EI-MS: (M)+ = 679/681 (Cl)
보존 시간 (HPLC): 5.9분 (방법 A)
실시예 19.14
메틸 (1'-{2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-아세테이트
2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 102mg(0.40mmol) 및 에틸 [4,4']바이피페리디닐-1-일-아세테이트 188mg(0.40mmol)으로부터 실시예 16.5와 동일하게 생성물을 수득하였다.
수율: 27mg(이론치의 30%)
ESI-MS: (M+H)+ = 692/694 (Cl)
Rf = 0.36 (실리카 겔, DCM/MeOH 9:1)
실시예 19.15
(1'-{2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-아세트산
메틸 (1'-{2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-아세테이트 184mg(0.26mmol)으로부터 실시예 16.6과 동일하게 생성물을 수득하였다.
수율: 30mg(이론치의 16%)
ESI-MS: (M+H)+ = 678/680 (Cl)
Rf = 0.21 (실리카 겔, DCM/MeOH 9:1)
적절한 에틸 에스테르(실시예 19.7 내지 19.9)로부터 실시예 15와 동일하게 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 20
2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
20a 디에틸 2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-2-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-말로네이트
에틸 2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-2-에톡시카보닐-석시네이트 및 981mg(4.00mmol) 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온 1.43g(4.00mmol)으로부터 실시예 2d와 동일하게 생성물을 제조하였다.
수율: 2.10g(이론치의 90%)
Rf = 0.69 (실리카 겔, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
20b 2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산
디에틸 2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-2-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-말로네이트 2.10g(3.60mmol)으로부터 실시예 2e와 동일하게 생성물을 제조하였다. 생성물을 정제과정 없이 추가로 반응시켰다.
수율: 1.20g(이론치의 69%)
20c 2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 302mg(1.65mmol) 및 1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진 800mg(1.65mmol)으로부터 실시예 2f와 동일하게 생성물을 제조하였다.
수율: 400mg(이론치의 37%)
EI-MS: (M)+ = 648/650 (Cl)
Rf = 0.50 (실리카 겔, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
실시예 20.1
2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 152mg(0.83mmol) 및 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 400mg(0.83mmol)으로부터 실시예 2f와 동일하게 생성물을 제조하였다.
수율: 200mg(이론치의 37%)
EI-MS: (M)+ = 648/650 (Cl)
Rf = 0.51 (실리카 겔, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
실시예 21
[4-(1-{2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(5-옥소-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-1-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-아세트산
21a 디에틸 2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-2-{2-옥소-2-[4-(5-옥소-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-1-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-말로네이트
에틸 2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-2-에톡시카보닐-석시네이트 3.42g(14.0mmol) 및 5-페닐-2-피페리딘-4-일-2,4-디하이드로-1,2,4-트리아졸-3-온 5.00g(14.0mmol)으로부터 실시예 2d와 동일하게 생성물을 제조하였다.
수율: 5.50g(이론치의 67%)
Rf = 0.50 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
21b 2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(5-옥소-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-1-일)-피페리딘-1-일]-부탄산
디에틸 2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-2-{2-옥소-2-[4-(5-옥소-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-1-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-말로네이트 5.50g(9.43mmol)으로부터 실시예 2e와 동일하게 생성물을 제조하였다.
수율: 2.80g(이론치의 62%)
ESI-MS: (M-H)- = 481/483 (Cl)
21c [4-(1-{2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(5-옥소-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-1-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-아세트산
2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(5-옥소-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-1-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 96mg(0.20mmol) 및 에틸 (4-피페리딘-4-일-피페라진-1-일)-아세테이트 51mg(0.20mmol)으로부터 실시예 16.4와 동일하게 생성물을 수득하였다.
수율: 3mg(이론치의 2%)
ESI-MS: (M+H)+ = 692/694 (Cl)
실시예 21.1
메틸 (1'-{2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(5-옥소-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-1-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-아세테이트
2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(5-옥소-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-1-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 102mg(0.40mmol) 및 에틸 [4,4']바이피페리디닐-1-일-아세테이트 193mg(0.40mmol)으로부터 실시예 16.5와 동일하게 생성물을 수득하였다.
수율: 14mg(이론치의 15%)
ESI-MS: (M+H)+ = 705/707 (Cl)
Rf = 0.32 (실리카 겔, DCM/MeOH 9:1)
실시예 21.2
(1'-{2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(5-옥소-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-1-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-아세트산
메틸 (1'-{2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(5-옥소-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-1-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-아세테이트 187mg(0.26mmol)으로부터 실시예 16.6과 동일하게 생성물을 수득하였다.
수율: 11mg(이론치의 6%)
ESI-MS: (M+H)+ = 691/693 (Cl)
Rf = 0.21 (실리카 겔, DCM/MeOH 9:1)
실시예 22
2-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
22a 1-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-페닐)-에타논
1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-에타논 25.0g(148mmol)을 알루미늄 트리클로라이드 59.2g(444mmol)에 적가하였다. 온도를 70℃로 높였다. 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반한 후, 이 온도에서 브롬 10.7mL(170mmol)를 적가하였다. 반응 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반한 후, 얼음에 가하였다. 수성 상을 디에틸 에테르를 사용하여 추출하고 혼합된 유기 추출물을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4하에 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 정제는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피(톨루엔)에 의해 수행되었다.
수율: 14.0g(이론치의 38%)
EI-MS: (M)+ = 246/248/250 (Br, Cl)
Rf = 0.28 (실리카 겔, 톨루엔)
22b 3-브로모-4-클로로-5-메틸-벤조산
브롬 8.7mL(171mmol)를 0℃에서 물 114mL 중의 NaOH 22.8g(570mmol) 용액에 적가하고 온도는 10℃를 초과하지 않도록 하였다. 1,4-디옥산 57mL 중의 1-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-페닐)-에타논 14.0g(57.0mmol)을 10℃에서 적가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 수득된 브롬을 분리하였다. 수성 상을 반농축 HCl로 산성화시키고 침전물을 여과하고 물로 세척하였다.
수율: 11.0g(이론치의 78%)
EI-MS: (M)+ = 248/250/252 (Br, Cl)
녹는 점: 207-209℃
22c (3-브로모-4-클로로-5-메틸-페닐)-메탄올
CDI 8.1g(50mmol)을 실온에서 THF 285mL 중의 3-브로모-4-클로로-5-메틸-벤조산 11.0g(44mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 물 47.5mL 중의 NaBH4 5.38g(142mmol) 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 물 300mL로 희석하고 반농축 HCl로 산성화시키고 수성상을 EtOAc로 추출하고 유기 상을 물과 포화 NaHCO3 용액으로 순서로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4하에 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다.
수율: 9.00g(이론치의 87%)
ESI-MS: (M-H)- = 233/235/237 (Br, Cl)
Rf = 0.62 (실리카 겔, PE/EtOAc 1:1)
22d 1-브로모-5-브로모메틸-2-클로로-3-메틸-벤젠
포스포루스 트리브로마이드 5.2mL(19mmol)를 실온에서 디에틸 에테르 250mL 중의 (3-브로모-4-클로로-5-메틸-페닐)-메탄올 9.00g(38mmol) 용액에 적가하고 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액과 혼합하고 유기 상을 분리하고, 물로 세척하고 건조시키고 Na2SO4하에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후, 목적 생성물을 수득하였다.
수율: 10.7g(이론치의 94%)
EI-MS: (M)+ = 296/298/300/302 (2Br, Cl)
Rf = 0.89 (실리카 겔, PE/EtOAc 1:1)
22e 4-3급-부틸, 1-에틸 2-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-벤질)-2-에톡시카보닐-석시네이트
4-3급-부틸, 1-에틸 2-에톡시카보닐-석시네이트 9.86g(36mmol) 및 1-브로모-5-브로모메틸-2-클로로-3-메틸-벤젠 10.7g(36mmol)으로부터 실시예 2b와 동일하게 생성물을 제조하였다.
수율: 17.5g(이론치의 99%)
ESI-MS: (M+H)+ = 513/515/517 (Br, Cl)
Rf = 0.57 (실리카 겔, DCM)
22f 1-에틸 2-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-벤질)-2-에톡시카보닐-석시네이트
4-3급-부틸, 1-에틸 2-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-벤질)-2-에톡시카보닐-석시네이트 18.0g(37mmol)으로부터 실시예 2c와 동일하게 생성물을 제조하였다. TFA를 여전히 함유하고 있는 조 생성물을 정제과정 없이 추가로 반응시켰다.
ESI-MS: (M-H)- = 433/435/437 (Br, Cl)
22g 디에틸 2-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-벤질)-2-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-말로네이트
1-에틸 2-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-벤질)-2-에톡시카보닐-석시네이트 및 9.60g(42mmol) 3-피페리딘-4-일-3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온 18.2g(42mmol)으로부터 실시예 2d와 동일하게 생성물을 제조하였다.
수율: 15.0g(이론치의 56%)
EI-MS: (M)+ = 647/649/651(Br, Cl)
Rf = 0.60 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
22h 2-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산
디에틸 2-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-벤질)-2-{2-옥소-2-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-말로네이트 15.0g(23mmol)으로부터 실시예 2e와 동일하게 생성물을 제조하였다.
수율: 11.8g(이론치의 93%)
Rf = 0.20 (실리카 겔, EtOAc/MeOH/아세트산 8:2:0.1)
22i 2-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
2-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 1.09g(2.00mmol) 및 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 367mg(2.00mmol)으로부터 실시예 2f와 동일하게 생성물을 제조하였다.
수율: 773mg(이론치의 54%)
EI-MS: (M)+ = 712/714/716 (Br, Cl)
Rf = 0.24 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
2-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 및 상응하는 양의 아민으로부터 하기 화합물을 동일하게 제조하였다:
실시예 22.4
[4-(1-{2-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-아세트산
2-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 51mg(0.20mmol) 및 에틸 (4-피페리딘-4-일-피페라진-1-일)-아세테이트 109mg(0.20mmol)으로부터 실시예 16.4와 동일하게 생성물을 수득하였다.
수율: 10mg(이론치의 6%)
ESI-MS: (M-H)- = 755/757/759 (Br, Cl)
Rf = 0.21 (실리카 겔, DCM/MeOH 9:1)
실시예 22.5
메틸 (1'-{2-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-아세테이트
2-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 220mg(0.40mmol) 및 에틸 [4,4']바이피페리디닐-1-일-아세테이트 102mg(0.40mmol)으로부터 실시예 16.5와 동일하게 생성물을 수득하였다.
수율: 19mg(이론치의 18%)
ESI-MS: (M+H)+ = 770/772/774 (Br, Cl)
Rf = 0.36 (실리카 겔, DCM/MeOH 9:1)
실시예 22.6
(1'-{2-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-아세트산
메틸 (1'-{2-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-아세테이트 204mg(0.26mmol)으로부터 실시예 16.6과 동일하게 생성물을 수득하였다.
수율: 25mg(이론치의 12%)
ESI-MS: (M+H)+ = 756/758/760 (Br, Cl)
Rf = 0.23 (실리카 겔, DCM/MeOH 9:1)
실시예 23
4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카복실산{1-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-벤질)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드
23a 에틸 2-아미노-3-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-페닐)-프로피오네이트 하이드로클로라이드
N-(디페닐메틸렌)-글리신에틸에스테르 6.06g(22.2mmol) 및 1-브로모-5-브로모메틸-2-클로로-3-메틸-벤젠 6.30g(115mmol)으로부터 실시예 14a와 동일하게 생성물을 제조하였다.
수율: 5.82g(이론치의 77%)
ESI-MS: (M+H)+ = 320/322/324
Rf = 0.70 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
23b 에틸 3-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피오네이트
에틸 2-아미노-3-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-페닐)-프로피오네이트 하이드로클로라이드 및 3.77 (16.3mmol) 3-피페리딘-4-일-3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온 5.82g(16.3mmol)으로부터 실시예 14b와 동일하게 생성물을 수득하였다.
수율: 7.60g(이론치의 81%)
Rf = 0.52 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
23c 3-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피온산
에틸 3-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피오네이트 7.60g(13.1mmol)으로부터 실시예 14c와 동일하게 생성물을 수득하였다.
수율: 6.70g(이론치의 93%)
ESI-MS: (M-H)- = 547/549/551 (Br, Cl)
Rf = 0.05 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
23d 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카복실산{1-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-벤질)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드
3-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피온산 1.35g(2.45mmol) 및 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 449g(2.45mmol)으로부터 실시예 2f와 동일하게 생성물을 제조하였다.
수율: 1.10g(이론치의 63%)
ESI-MS: (M+H)+ = 714/716/718 (Br, Cl)
Rf = 0.41 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
3-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피온산 및 상응하는 양의 아민으로부터 동일하게 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 24
2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-1-(1'-메틸-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
24a 1-메틸 2-[1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-메트-(E)-일리덴]-석시네이트
디메틸 석시네이트 20.7mL(158mmol)를 신선하게 제조된 MeOH 300mL 중의 나트륨 메톡사이드 용액[나트륨 3.64g(158mmol)을 MeOH에 용해시킴으로써 제조됨]에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 30g(144mmol)을 가하고 반응 용액을 6시간 동안 환류시켰다. 이를 진공하에 증발시키고 잔여물을 물에 흡입시키고 20% 시트르산 용액으로 산성화시키고 EtOH로 완전히 추출하였다. 유기 상을 3% NH3 용액(각 경우마다 200mL 씩)으로 5회 추출하고 혼합된 수성 상을 시트르산 용액으로 산성화시키고 EtOAc로 완전히 추출하고 Na2SO4하에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후, 황색 오일의 형태로 목적 생성물을 수득하였다.
수율: 12g(이론치의 26%)
Rf = 0.33 (실리카 겔, PE/EtOAc/AcOH 75:25:5)
24b 1-메틸 2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-석시네이트
10% Pt/C 200mg을 MeOH 20mL 중의 1-메틸 2-[1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-메트-(E)-일리덴]-석시네이트 2.0g(6.2mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온 및 H2 3bar에서 3시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과하고 용액을 진공하에 증발시키고 조 생성물을 정제과정 없이 추가로 반응시켰다.
수율: 1.85g(이론치의 92%)
Rf = 0.38 (실리카 겔, PE/EtOAc/AcOH 75:25:5)
24c 메틸 2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부타노에이트
THF/물 혼합물 (9:1) 100mL 중의 1-메틸 2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-석시네이트 1.5g(4.6mmol), TBTU 1.64g(5.1mmol), HOBt 0.69g(5.0mmol) 및 에틸디이소프로필아민 1.32mL(7.5mmol) 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 3-피페리딘-4-일-3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온 1.2g(5.0mmol)과 혼합하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 진공하에 증발시키고 잔여물을 포화 NaHCO3 용액과 혼합하고 EtOAc로 완전히 추출하고 혼합된 유기 상을 MgSO4g하에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후, 정제과정 없이 추가로 반응시키는 목적 생성물을 수득하였다.
수율: 2.2g(이론치의 89%)
Rf = 0.6 (실리카 겔, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
24d 2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산
1M NaOH 용액 16mL를 MeOH 20mL 중의 메틸 2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부타노에이트 2.2g(4.1mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이를 물 170mL로 희석하고 3급-부틸메틸에테르 30mL로 2회 추출하고 수성 상을 1M HCl 16mL와 혼합하고 EtOAc 70mL로 3회 추출하고 혼합된 유기 상을 Na2SO4하에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔여물을 디이소프로필에테르로 분쇄하고 흡입 여과하고 공기중에 건조시켰다.
수율: 1.1g(이론치의 51%)
Rf = 0.25 (실리카 겔, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
24e 2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-1-(1'-메틸-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 790mg(1.5mmol) 및 1-메틸-[4,4']바이피페리디닐 370mg(1.6mmol)으로부터 실시예 24c와 동일하게 생성물을 제조하였다.
수율: 530mg(이론치의 51%)
EI: (M)+ = 687/689 (Cl)
Rf = 0.6 (실리카 겔, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
실시예 24.1
2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 280mg(1.53mmol)을 THF 100mL 중의 2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 800mg(1.53mmol), TBTU 544mg(1.7mmol), HOBt 206mg(1.53mmol) 및 트리에틸아민 0.69mL(4.94mmol) 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이를 진공하에 증발시키고 잔여물을 DCM에 흡입시키고 유기 상을 포화 NaHCO3 용액으로 2회 세척하고 MgSO4하에 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔여물을 크로마토그래피(실리카 겔, MeOH)를 사용하여 정제하였다.
수율: 400mg(이론치의 38%)
EI: (M)+ = 688/690 (Cl)
Rf = 0.25 (실리카 겔, MeOH)
실시예 24.2
1-[1,4']바이피페리디닐-1'-일-2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 800mg(1.53mmol) 및 [1,4']바이피페리디닐 271mg(1.61mmol)으로부터 실시예 24.1과 동일하게 생성물을 제조하였다.
수율: 470mg(이론치의 46%)
EI: (M)+ = 673/675 (Cl)
Rf = 0.28 (실리카 겔, MeOH)
실시예 24.3
[4-(1-{2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-아세트산
2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 105mg(0.2mmol) 및 에틸 (4-피페리딘-4-일-피페라진-1-일)-아세테이트 51mg(0.2mmol)으로부터 실시예 16.4와 동일하게 생성물을 제조하였다.
수율: 13mg(이론치의 8%)
ESI-MS: (M+H)+ = 733/735 (Cl)
보존 시간 (HPLC): 6.3분 (방법 A)
실시예 24.4
메틸 (1'-{2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-아세테이트
2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 209mg(0.4mmol) 및 에틸 [4,4']바이피페리디닐-1-일-아세테이트 102mg(0.4mmol)으로부터 실시예 16.5와 동일하게 생성물을 제조하였다.
수율: 17mg(이론치의 17%)
ESI-MS: (M+H)+ = 746/748 (Cl)
Rf = 0.44 (실리카 겔, DCM/MeOH 9:1)
실시예 24.5
(1'-{2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-아세트산
메틸 (1'-{2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-아세테이트 198mg(0.26mmol)으로부터 실시예 16.6과 동일하게 생성물을 제조하였다.
수율: 19mg(이론치의 9%)
ESI-MS: (M+H)+ = 732/734(Cl)
Rf = 0.22 (실리카 겔, DCM/MeOH 9:1)
실시예 24.6
2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-1-(1'-메틸-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 800mg(1.53mmol) 및 1-메틸-[4,4']바이피페리디닐 279mg(1.53mmol)으로부터 실시예 24.1과 동일하게 생성물을 제조하였다.
수율: 320mg(이론치의 30%)
EI: (M)+ = 687/689 (Cl)
Rf = 0.20 (실리카 겔, MeOH)
하기 화합물 또한 상기에서 기재된 방법으로 제조될 수 있다:
하기 화합물을 출발 물질로서 4-아미노-3-클로로-5-메틸-벤조산을 사용하여 수득할 수 있다:
하기 화합물을 출발 물질로서 2-클로로-6-트리플루오로메틸-페놀를, 경우에 따라 적합한 보호 그룹을 사용하여 페놀릭 하이드록시기를 차단하여, 사용하여 수득할 수 있다:
실시예 37
(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-티에노[3,2-d]피리미딘-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
실시예 37.1
(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(5-옥소-4,5,7,8-테트라하이드로-2-티아-4,6-디아자-아줄렌-6-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
실시예 37.2
(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-티에노[3,2-d]-1,3-디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
실시예 37.3
(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-티에노[2,3-d]-1,3-디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
실시예 37.4
(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-티에노[2,3-d]피리미딘-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
실시예 37.5
(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(4,4-디플루오로-1,4'-바이피페리디닐-1'-일)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온
하기 실시예는 화학식 I의 목적 화합물을 활성 물질로서 함유하는 약제학적 제형의 제조방법을 기술한다:
실시예 I
활성 성분 1mg을 함유하는 분말 흡입용 캡슐제
조성물:
분말 흡입용 캡슐제 1개는 다음을 함유한다:
활성 성분 1.0mg
락토오스 20.0mg
단단한 젤라틴 캡슐 50.0mg
71.0mg
제조방법:
활성 성분을 흡입 물질에 필요한 입자 크기로 분쇄한다. 분쇄한 활성 성분을 락토오스와 균일하게 혼합한다. 혼합물을 단단한 젤라틴 캡슐에 넣는다.
실시예 II
활성 성분 1mg을 함유하는 Respimat®을 위한 흡입 용액
조성:
1 퍼프는 다음을 함유한다:
활성 성분 1.0mg
벤즈알코늄 클로라이드 0.002mg
디소듐 에데테이트 0.0075mg
적정 정제수 15.0㎕
제조방법:
활성 성분과 벤즈알코늄 클로라이드를 물에 용해시키고 Respimat®카트리지에 넣는다.
실시예 III
활성 성분 1mg을 함유하는 상기도 증기흡입 치료기를 위한 흡입 용액
조성:
1 병은 다음을 함유한다:
활성 성분 0.1g
염화나트륨 0.18g
벤즈알코늄 클로라이드 0.002g
적정 정제수 20.0mL
제조방법:
활성 성분, 염화나트륨 및 벤즈알코늄 클로라이드를 물에 용해시킨다.
실시예 IV
활성 성분 1mg을 함유하는 추진 가스-작동 계량 에어로졸
조성:
1 퍼프는 다음을 함유한다:
활성 성분 1.0mg
레시틴 0.1%
적정 추진 가스 50.0㎕
제조방법:
극미립 활성 성분을 레시틴과 추진 기체 혼합물에 균질하에 혼합한다. 현탁액을 측정값으로 압력 용기에 넣는다.
실시예 V
활성 성분 1mg을 함유하는 비강 스프레이
조성:
활성 성분 1.0mg
염화나트륨 0.9mg
벤즈알코늄 클로라이드 0.025mg
디소듐 에데테이트 0.05mg
적정 정제수 0.1mL
제조방법:
활성 성분 및 첨가물을 물에 용해시키고 적합한 용기에 넣는다.
실시예 VI
5mL 당 5mg의 활성 물질을 함유하는 주입 용액
조성:
활성 물질 5mg
포도당 250mg
인간 혈청 알부민 10mg
글라이코푸롤 250mg
주입 적정 물 5ml
제조:
글라이코푸롤 및 포도당을 주입을 위한 물(WfI)에 용해시킨다; 인간 혈청 알부민을 가한다; 활성 성분을 가열하면서 용해시킨다; WfI로 특정 부피를 만든다; 질소기체하에 앰플에 넣는다.
실시예 VII
20mL 당 100mg의 활성 물질을 함유하는 주입 용액
조성:
활성 물질 100mg
모노포타슘 디하이드로젠 포스페이트
= KH2PO4 12mg
나트륨 하이드로젠 포스페이트
= Na2HPO4 . 2H2O 2mg
염화나트륨 180mg
인간 혈청 알부민 50mg
폴리소르베이트 80 20mg
적정 주입 물 10ml
제조:
폴리소르베이트 80, 염화나트륨, 모노포타슘 디하이드로젠 포스페이트 및 나트륨 하이드로젠 포스페이트를 주입을 위한 물(WfI)에 용해시킨다; 인간 혈청 알부민을 가한다; 활성 성분을 가열하면서 용해시킨다; WfI로 특정 부피를 만든다; 앰플에 넣는다.
실시예 VIII
활성 성분 10mg을 함유하는 리포필리세이트
조성:
활성 성분 10mg
만니톨 300mg
인간 혈청 알부민 20mg
적정 주입 물 2mL
제조:
만니톨을 주입을 위한 물(WfI)에 용해시킨다; 인간 혈청 알부민을 가한다; 활성 성분을 가열하면서 용해시킨다; WfI로 특정 부피를 만든다; 바이알에 넣는다: 동결건조 시킨다.
리포필리세이트를 위한 용매
폴리소르베이트 80 = Tween 80 20mg
만니톨 200mg
적정 주입 물 10ml
제조:
폴리소르베이트 80 및 만니톨을 주입을 위한 물(WfI)에 용해시킨다; 앰플에 넣는다.
실시예 IX
활성 성분 20mg을 함유하는 타플렛
조성:
활성 성분 20mg
락토오스 120mg
옥수수 전분 40mg
마그네슘 스테아레이트 2mg
포비돈 K 25 18mg
제조:
활성 성분, 락토오스 및 옥수수 전분을 균일하게 혼합한다; 포비돈 수용액으로 알갱이모양으로 만든다; 마그네슘 스테아레이트를 혼합한다; 타플렛 압력기로 누른다; 타플렛 200mg의 무게.
실시예 X
활성 성분 20mg을 함유하는 캡슐
조성:
활성 성분 20mg
옥수수 전분 80mg
고 분산된 실리카 5mg
마그네슘 스테아레이트 2.5mg
제조:
활성 성분, 옥수수 전분 및 실리카를 균일하게 혼합한다; 마그네슘 스테아레이트를 혼합한다; 혼합물을 캡슐 제조기계에서 크기가 3인 단단한 젤라틴 캡슐에 넣는다.
실시예 XI
활성 성분 50mg을 함유하는 좌약
조성:
활성 물질 50mg
충분한 적량의 단단한 지방(아뎁스 솔리두스) 1700mg
제조:
단단한 지방을 약 38℃에서 녹인다; 분쇄한 활성 성분을 녹인 단단한 지방에 균일하게 분산시킨다; 35℃로 식힌 후 차가운 주형에 붓는다.
실시예 XII
1mL 당 10mg의 활성 성분을 함유하는 주입 용액
조성:
활성 성분 10mg
만니톨 50mg
인간 혈청 알부민 10mg
적정 주입 물 1ml
제조:
만니톨을 주입 물(WfI)에 용해시킨다; 인간 혈청 알부민을 가한다; 활성 성분을 가열하면서 용해시킨다; WfI로 특정 부피를 만든다; 질소기체하에 앰플에 넣는다.

Claims (17)

  1. 화학식 Ⅰ의 CGRP 길항제, 및 이의 호변 이성체, 부분입체 이성질체, 에난티오머, 수화물, 혼합물, 염 및 염의 수화물.
    화학식 Ⅰ
    위의 화학식 Ⅰ에서,
    A는 산소 또는 황 원자, 페닐설포닐이미노 또는 시안이미노 그룹이고,
    X는 산소 또는 황 원자, C1 -6-알킬 그룹으로 임의로 치환된 이미노 그룹 또는 C1-6-알킬 그룹으로 임의로 치환된 메틸렌 그룹이고,
    U는 C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐 또는 각 메틸렌 그룹이 불소 원자 두개로 치환될 수 있고 각 메틸 그룹이 불소 원자 3개로 치환될 수 있는 C2 -6-알케닐 그룹이고,
    V는 염소 또는 브롬 원자, 아미노, 메틸아미노 또는 하이드록시 그룹이고,
    W는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸 그룹이고,
    R1은 포화, 단불포화 또는 이불포화된 5 내지 7원의 아자, 디아자, 트리아자, 옥사자, 티아자, 티아디아자 또는 S,S-디옥시도-티아디아자 헤테로사이클 그룹이고,
    당해 헤테로사이클은 탄소 또는 질소 원자를 경유하여 연결되고, 질소 원자에 인접한 카보닐 또는 티오카보닐 그룹을 하나 또는 두개 함유하고, 질소 원자 중의 하나를 알킬 그룹으로 치환할 수 있으며, 하나 또는 두개의 탄소 원자가 동일하거나 상이할 수 있는 알킬 그룹, 페닐, 페닐메틸, 나프틸, 디페닐릴, 피리디닐, 디아지닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 1,3-옥사졸릴, 1,3-티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 1-메틸피라졸릴, 이미다졸릴 또는 1-메틸이미다졸릴 그룹으로 치환될 수 있고, 당해 불포화 헤테로사이클 중 하나에서 하나의 올레핀 이중결합이 페닐, 나프틸, 피리딘, 디아진, 1,3-옥사졸, 티에닐, 푸란, 티아졸, 피롤, N-메틸피롤 또는 퀴놀린 환, 임의로 질소원자가 알킬 그룹에 의해 치환된 1H-퀴놀린-2-온 환, 또는 이미다졸 또는 N-메틸이미다졸 환에 융합될 수 있으며, 당해 불포화 헤테로사이클 중 하나에서 두개의 올레핀 이중결합은 각각 페닐 환에 융합될 수 있고, R1에 함유된 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 1,3-옥사졸릴, 1,3-티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 1-메틸-피라졸릴, 이미다졸릴 또는 1-메틸이미다졸릴 그룹 뿐만 아니라, 탄소 골격의 벤조-, 티에노-, 피리도- 및 디아지노-융합된 헤테로사이클은 추가로 동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 알킬, 알콕시, 니트로, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬설포닐아미노, 페닐, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 알콕시카보닐, 카복시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아세틸, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, (4-모르폴리닐)카보닐, (1-피롤리디닐)카보닐, (1-피페리디닐)카보닐, (헥사하이드로-1-아제피닐)카보닐, (4-메틸-1-피페라지닐)카보닐, 메틸렌디옥시, 아미노카보닐아미노, 알카노일, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있으며,
    R2는 수소 원자; 사이클로헥실, 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 아세틸아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-(1-피페리디닐)-1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 헥사하이드로-1H-1-아제피닐, [비스-(2-하이드록시에틸)]아미노, 4-알킬-1-피페라지닐 또는 4-(ω-하이드록시-C2 -7-알킬)-1-피페라지닐 그룹에 의해 ω 위치가 치환될 수 있는 페닐메틸 그룹 또는 C2 -7-알킬 그룹; 페닐 또는 피리디닐 그룹이고,
    당해 헤테로사이클 그룹 및 페닐 그룹은 추가로 탄소 골격이 동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 메틸, 알콕시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, C1 -3-알킬아미노, 디-(C1 -3-알킬)-아미노, 아세틸아미노, 아미노카보닐, 시아노, 메틸설포닐옥시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐, 트리플루오로메틸설포닐, 아미노-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬아미노-C1 -3-알킬 또는 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C1-3-알킬 그룹에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있으며,
    R3은 수소 원자, 또는 치환되지 않거나 페닐 또는 피리디닐 그룹에 의해 치환된 C1 -3-알킬 그룹이고, C1 -3-알킬 그룹은 R2에 존재하는 알킬 그룹 또는 R2에 존재하는 페닐 또는 피리딜 환에 결합할 수 있고 이에 결합된 질소 원자와 함께 환을 형성할 수 있거나,
    R2 및 R3은 결합된 질소 원자와 함께 화학식 Ⅱ의 그룹을 나타낸다.
    화학식 Ⅱ
    위의 화학식 Ⅱ에서,
    Y1은 탄소 원자 이거나, R5가 유리 전자쌍인 경우, 질소 원자일 수 있고,
    Y1가 탄소 원자인 경우, q 및 r은 0, 1 또는 2이고,
    Y1가 질소 원자인 경우, q 및 r은 1 또는 2이고,
    R4는 수소 원자, 아미노, 알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 디알킬아미노, N-(사이클로알킬)-알킬아미노, 디사이클로알킬아미노, 하이드록시, 알킬, 사이클로알킬, 아미노-C2 -7-알킬, 알킬아미노-C2 -7-알킬, 디알킬아미노-C2 -7-알킬, 아미노이미노메틸, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 알킬카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, N-알킬카보닐-N-알킬아미노, N-알킬설포닐-N-알킬아미노, 아미노카보닐아미노, 알킬아미노카보닐아미노, 디알킬아미노카보닐아미노, 사이클로알킬아미노카보닐아미노, 디사이클로알킬아미노카보닐아미노, 페닐아미노카보닐아미노, 아미노카보닐알킬, 알킬아미노카보닐알킬, 디알킬아미노카보닐알킬, 아미노카보닐아미노알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬 또는 카복시알킬 그룹이고,
    Y1이 질소 원자를 나타내지 않는 경우, R4는 카복시, 아미노메틸, 알킬아미노메틸 또는 디알킬아미노메틸 그룹; 탄소 골격이 동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 알킬, 알콕시, 메틸설포닐옥시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐아미노메틸, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 알카노일, ω-(디알킬아미노)알카노일, ω-(디알킬아미노)알킬, ω-(디알킬아미노)하이드록시알킬, ω-(카복시)알카노일, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐- 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐, 페닐-C1 -3-알킬, 피리디닐, 디아지닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 피리디닐카보닐 또는 페닐카보닐 그룹; 포화, 단불포화 또는 다중불포화된 4 내지 10원의 아자사이클로알킬 그룹, 5 내지 10원의 옥사자-, 티아자, 디아자- 또는 트리아자사이클로알킬 그룹, 6 내지 10원의 아자바이사이클로- 또는 디아자바이사이클로알킬 그룹, 1-알킬-4-피페리디닐카보닐 또는 4-알킬-1-피페라지닐카보닐, 1-알킬-4-피페리디닐아미노, 1-알킬-4-피페리디닐아미노카보닐 또는 1-알킬-4-피페리디닐아미노설포닐 그룹이고,
    당해 모노- 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 질소 또는 탄소 원자를 경유해서 결합하고, 당해 모노- 및 바이사이클릭 헤테로사이클의 메틸렌 그룹은 카보닐 또는 설포닐 그룹으로 교체될 수 있으며, 당해 모노- 및 바이사이클릭 헤테로사이클에서 질소, 산소 또는 황 원자에 직접적으로 결합하지 않은 메틸렌 그룹은 하나 또는 두개의 불소 원자에 의해 치환될 수 있고, 당해 모노- 및 바이사이클릭 헤테로사이클 뿐만 아니라, 당해 환 중의 1-알킬-4-피페리디닐카보닐- 및 4-알킬-1-피페라지닐카보닐 그룹은 C1 -7-알킬 그룹에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고/거나 벤질, 알카노일, 디알킬아미노, 페닐카보닐, 피리디닐카보닐, 카복시, 카복시알카노일, 카복시-알킬, 알콕시카보닐알킬, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 알킬설포닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬 그룹에 의해 일치환될 수 있거나, 환에서 알킬 치환될 수 있는 사이클로알킬카보닐, 아자사이클로알킬카보닐, 디아자사이클로알킬카보닐 또는 옥사자사이클로알킬카보닐 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, 당해 치환체 중의 지환족 잔기는 각각 3 내지 10원의 환을 포함할 수 있고 헤테로지환족 잔기는 각각 4 내지 10원의 환을 포함하고, 당해 그룹 중의 페닐 및 피리딜 그룹은 동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 알킬, 알콕시, 메틸설포닐옥시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐아미노메틸, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 알카노일, ω-(디알킬아미노)알카노일, ω-(카복시)알카노일, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고,
    R5 는 수소 원자; 비측쇄 알킬 그룹이 ω 위치에서 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 4-모르폴리닐 또는 헥사하이드로-1H-1-아제피닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 C1 -4-알킬 그룹; 알콕시카보닐, 시아노 또는 아미노카보닐 그룹, 또는 Y1이 질소 원자를 나타내는 경우, 유리 전자쌍이고,
    Y1이 질소 원자를 나타내는 경우, R5 는 불소 원자이거나,
    Y1이 탄소 원자를 나타내는 경우, R4 및 R5 는 함께 하나 또는 두개의 메틸렌 그룹이 -NH 또는 -N(알킬)-그룹으로 교체되고 하나 또는 두개의 추가의 메틸렌 그룹이 카보닐 그룹에 의해 교체된 4 내지 7원의 지환족 환을 형성하고, 그룹 R4의 질소 원자에 결합된 수소 원자는 보호 그룹으로 교체될 수 있고,
    동일하거나 상이할 수 있는 R6 및 R7은 각각 수소 원자, 또는 C1 -3-알킬 또는 디알킬아미노 그룹을 나타내고, Y1이 질소 원자를 나타내지 않는 경우, 불소 원자이고,
    동일하거나 상이할 수 있는 R8 및 R9는 각각 수소 원자, 또는 C1 -3-알킬, 카복시 또는 C1-3-알콕시카보닐 그룹이고,
    달리 언급이 없는 경우, 당해 알킬 및 알콕시 그룹 뿐만 아니라, 특정한 다른 그룹에 존재하는 알킬 그룹은 1 내지 7개의 탄소 원자를 포함하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 각 메틸렌 그룹이 2개 이하의 불소 원자에 의해 치환될 수 있고, 각 메틸 그룹이 3개 이하의 불소 원자에 의해 치환될 수 있고,
    당해 사이클로알킬 그룹 뿐만 아니라 특정한 다른 그룹에 존재하는 사이클로알킬 그룹은, 달리 언급이 없는 경우, 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고 각 메틸렌 그룹은 2개 이하의 불소 원자에 의해 치환될 수 있고,
    당해 방향족 및 헤테로방향족은 추가로 동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소 또는 브롬 원자, 시아노 또는 하이드록시 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    A, U, V, W, X, R2 및 R3이 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R1이 단불포화 또는 이불포화된 5 내지 7원의 아자, 디아자, 트리아자 또는 티아자 헤테로사이클 그룹이고, 당해 헤테로사이클이 탄소 또는 질소 원자를 경유하여 연결되고, 질소 원자에 인접한 카보닐 그룹을 하나 또는 두개 함유하며, 탄소 원자가 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 티에닐, 피롤릴, 1,3-티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴 또는 1-메틸피라졸릴 그룹에 의해 치환될 수 있고, 당해 불포화 헤테로사이클 중 하나에서 하나의 올레핀 이중 결합은 페닐, 나프틸, 피리딘, 디아진, 티에닐 또는 퀴놀린 환, 또는 질소 원자가 메틸 그룹에 의해 임의로 치환된 1H-퀴놀린-2-온 환에 융합될 수 있으며, R1에 포함된 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 티에닐, 피롤릴, 1,3-티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴 또는 1-메틸피라졸릴 그룹 뿐만 아니라 탄소 골격의 벤조-, 피리도- 및 디아지노-융합된 헤테로사이클은 추가로 동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 알킬, 알콕시, 니트로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아세틸아미노, 아세틸, 시아노, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시 그룹에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고,
    달리 언급이 없는 경우, 알킬 그룹 또는 당해 그룹에 포함된 알킬 그룹은 1 내지 7개의 탄소 원자를 포함하고 측쇄 또는 직쇄일 수 있고, 각 메틸렌 그룹은 2개 이하의 불소 원자에 의해 치환될 수 있고, 각 메틸 그룹은 3개 이하의 불소 원자에 의해 치환될 수 있고,
    당해 방향족 및 헤테로방향족 그룹은 동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 시아노 또는 하이드록시 그룹에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 화학식 Ⅰ의 화합물, 및 이의 호변 이성체, 부분입체 이성질체, 에난티오머, 혼합물 및 염.
  3. 제1항에 있어서,
    A, U, V, W, X, R2 및 R3이 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R1이 단불포화된 5 내지 7원의 디아자, 트리아자 헤테로사이클 그룹이고, 당해 헤테로사이클은 질소 원자를 경유하여 연결되고, 질소 원자에 인접한 카보닐 그룹을 함유하며, 탄소원자가 페닐 그룹에 의해 치환될 수 있고, 당해 불포화 헤테로사이클 중 하나에서 하나의 올레핀 이중결합이 페닐, 티에닐 또는 퀴놀린 환에 융합될 수 있고, R1에 포함된 페닐 그룹 뿐만 아니라 탄소 골격의 벤조-융합 헤테로사이클은 추가로 동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 메틸, 메톡시, 니트로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아세틸아미노, 아세틸, 시아노, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고, 바람직하게는 치환되지 않거나 불소, 염소 또는 브롬 원자, 메틸 또는 메톡시 그룹에 의해 일치환되고,
    달리 언급이 없는 경우, 당해 알킬 그룹 뿐만 아니라 다른 그룹에 존재하는 알킬 그룹은 1 내지 7개의 탄소 원자를 포함하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 당해 방향족 및 헤테로방향족 그룹은 추가로 동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 시아노 또는 하이드록시 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 화학식 Ⅰ의 화합물, 및 이의 호변 이성체, 부분입체 이성질체, 에난티오머, 혼합물 및 염.
  4. 제1항에 있어서,
    A, U, V, W, X, R2 및 R3이 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R1이 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일, 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일, 4-(5-옥소-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-1-일)-피페리딘-1-일, 4-(2-옥소-1,2-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일)-피페리딘-1-일, 4-(2-옥소-1,2-디하이드로-4H-티에노[3,4-d]피리미딘-3-일)-피페리딘-1-일, 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-티에노[3,2-d]피리미딘-3-일)-피페리딘-1-일, 4-(5-옥소-4,5,7,8-테트라하이드로-2-티아-4,6-디아자-아줄렌-6-일)-피페리딘-1-일, 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-티에노[3,2-d]-1,3-디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일, 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-티에노[2,3-d]-1,3-디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일 또는 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-티에노[2,3-d]피리미딘-3-일)-피페리딘-1-일 그룹이고,
    탄소 골격의 당해 모노- 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 임의로 메톡시 그룹에 의해 일치환될 수 있고,
    당해 방향족 및 헤테로방향족은 동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소 또는 브롬 원자, 시아노 또는 하이드록시 그룹에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 화학식 Ⅰ의 화합물, 및 이의 호변 이성체, 부분입체 이성질체, 에난티오머, 혼합물 및 염.
  5. 제1항에 있어서,
    A, U, V, W, X 및 R1이 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R2가 수소 원자; 페닐, 피리디닐, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 아세틸아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐 또는 [비스-(2-하이드록시에틸)]아미노 그룹에 의해 ω 위치가 치환될 수 있는 페닐메틸 그룹 또는 C2 -7-알킬 그룹이고,
    당해 헤테로사이클 그룹 및 페닐 그룹은 탄소 골격이 동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 메틸, 알콕시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1 -3-알킬)-아미노, 아세틸아미노, 아미노카보닐, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬아미노-C1 -3-알킬 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노-C1-3-알킬 그룹에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고,
    R3이 수소 원자 또는 C1 -3-알킬 그룹이고, C1 -3-알킬 그룹은 R2에 존재하는 알킬 그룹 또는 R2에 존재하는 페닐 또는 피리딜 환에 결합될 수 있고, 이에 결합된 질소 원자와 함께 5 내지 7원의 환을 형성하거나,
    R2 및 R3이 결합된 질소 원자와 함께 화학식 Ⅱ의 그룹을 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물, 및 이의 호변 이성체, 부분입체 이성질체, 에난티오머, 혼합물 및 염.
    화학식 Ⅱ
    위의 화학식 Ⅱ에서,
    Y1은 탄소 원자이거나, R5가 유리 전자쌍을 나타내는 경우, 질소 원자일 수 있고,
    Y1가 탄소 원자인 경우, q 및 r은 0 또는 1이고,
    Y1가 질소 원자인 경우, q 및 r은 1 또는 2이고,
    R4는 수소 원자, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, C3 -6-사이클로알킬아미노, N-(C3 -6-사이클로알킬)알킬아미노 또는 디알킬아미노, 알킬, 트리플루오로메틸, C3-6-사이클로알킬, 디알킬아미노-C2 -7-알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 알킬설포닐, 알킬설포닐아미노 또는 N-(알킬설포닐)알킬아미노 그룹이고,
    Y1이 질소 원자를 나타내지 않는 경우, R4는 카복시 또는 디알킬아미노메틸 그룹; 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 트리플루오로메틸카보닐, 메틸 또는 메톡시 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐, 페닐-C1 -3-알킬, 피리디닐 또는 디아지닐 그룹; 포화, 단불포화 또는 다중불포화된 4 내지 7원의 아자사이클로알킬 그룹, 5 내지 7원의 옥사자-, 디아자 또는 트리아자사이클로알킬 그룹, 7 내지 9원의 아자바이사이클로 또는 디아자바이사이클로알킬 그룹, 1-알킬-4-피페리디닐아미노 또는 1-알킬-4-피페리디닐아미노설포닐 그룹이고,
    당해 모노- 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 질소 또는 탄소 원자를 경유하여 결합되고, 당해 모노- 및 바이사이클릭 헤테로사이클의 메틸렌 그룹은 카보닐 또는 설포닐 그룹에 의해 교체될 수 있으며,
    당해 모노- 및 바이사이클릭 헤테로사이클에서 질소, 산소 또는 황 원자와 직접적으로 결합되지 않은 메틸렌 그룹은 하나 또는 두개의 불소 원자에 의해 치환될 수 있고, 당해 모노- 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 각 메틸렌 그룹이 2개 이하의 불소 원자에 의해 치환되고 각 메틸 그룹이 3개 이하의 불소에 의해 치환되는 하나 또는 두개의 C1 -3-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고/거나, C3 -6-사이클로알킬-C1 -3-알킬, 벤질, C1 -4-알카노일, 디-(C1 -3-알킬)-아미노 또는 C1 -3-알킬설포닐, 알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 카복시 또는 카복시알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    R5 는 수소 원자, C1 -3-알킬 또는 알콕시카보닐 그룹이고, Y1이 질소 원자를 나타내는 경우, 유리 전자쌍이고, Y1이 탄소 원자를 나타내는 경우, R4 및 R5는 함께 하나 또는 두개의 메틸렌 그룹이 -NH 또는 -N(메틸) 그룹에 의해 교체되고 하나 또는 두개의 추가의 메틸렌 그룹이 카보닐 그룹에 의해 교체되는 5 또는 6원의 지환족이고,
    동일하거나 상이할 수 있는 R6 및 R7은 각각 수소 원자, 또는 C1 -3-알킬 또는 디-(C1 -3-알킬)-아미노 그룹일 수 있고,
    동일하거나 상이할 수 있는 R8 및 R9는 각각 수소 원자, 또는 C1 -3-알킬, 카복시 또는 C1 -3-알콕시카보닐 그룹이고,
    달리 언급이 없는 경우, 당해 알킬 그룹 뿐만 아니라 다른 그룹에 존재하는 알킬 그룹은 1 내지 7개의 탄소 원자를 포함하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 당해 방향족 또는 헤테로방향족 그룹은 추가로 동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소 또는 브롬 원자, 시아노 또는 하이드록시 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다.
  6. 제1항에 있어서,
    A, U, V, W, X 및 R1이 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R2가 페닐, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹에 의해 ω 위치가 치환된 페닐메틸 그룹 또는 C2 -7-알킬 그룹이고,
    당해 페닐 그룹은 아미노-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬아미노-C1 - 3알킬 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노-C1-3-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    R3이 수소 또는 C1 -3-알킬 그룹이고,
    R2 및 R3이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 7-디메틸아미노메틸-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤자제핀-3-일 또는 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-티아졸로[4,5-d]아제핀-6-일 그룹을 나타내거나,
    R2 및 R3이 결합된 질소와 함께 화학식 Ⅱ의 그룹을 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물, 및 이의 호변 이성체, 부분입체 이성질체, 에난티오머, 혼합물 및 염.
    화학식 Ⅱ
    위의 화학식 Ⅱ에서,
    Y1은 탄소 원자이고, R5가 유리 전자쌍인 경우, 질소 원자이고,
    Y1이 탄소 원자인 경우, q 및 r은 0 또는 1이고,
    Y1이 질소 원자인 경우, q 및 r은 1 또는 2이고,
    R4는 수소 원자; 불소, 염소 또는 브롬 원자, 트리플루오로메틸카보닐, 메틸, 또는 메톡시 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐, 벤질 또는 피리디닐 그룹; 하이드록시, 카복시, 메틸, 트리플루오로메틸, n-프로필, 페닐, p-톨릴, p-트리플루오로메틸카보닐-페닐, p-(3-디메틸아미노프로필)-페닐, 아미노, 벤질, 3급-부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디에틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸, 2-디에틸아미노에틸, 5-아미노펜틸, 메톡시카보닐, 메톡시카보닐메틸, 퍼하이드로-아제핀-1-일, 4-메틸-퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일, 1-메틸-1-피페리디닐-4-일, 4-피페라진-1-일, 4-아세틸-피페라진-1-일, 4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일, 4-에틸-피페라진-1-일, 4-이소프로필-피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 모르폴린-4-일, 4,4-디플루오로-1-피페리딘-1-일, 1-메틸-1-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-4-일 또는 4-메틸-피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 1-메틸-피페리딘-1-일, 4-카복시메틸-피페라진-1-일, 1-카복시메틸-피페리딘-4-일, 4-벤질옥시카보닐-피페라진-1-일, 1-에톡시카보닐메틸-피페리딘-4-일, 아제티딘-1-일, 5-메틸-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 1-벤질-피페리딘-4-일, 4-벤질-피페라진-1-일, 4-디메틸아미노메틸-1-페닐, 2,2,2-트리플루오로에틸-피페라진-1-일, 1-메틸-설포닐-피페리딘-4-일, 피페리딘-1-일-메틸, 1-메틸-피페리딘-4-일-아미노, 메틸설포닐아미노, N-메틸설포닐-N-메틸아미노, N-(사이클로펜틸)-메틸-아미노, 1,1-디옥소-λ6-이소티아졸리딘-2-일, 2-옥소-퍼하이드로-1,3-옥사진-3-일, 사이클로-헥실, 2-옥소-이미다졸리딘-1-일, 2-메틸-이미다졸-1-일, 4-메틸-이미다졸-1-일, 4-티아졸-2-일, 2,4-디메틸-이미다졸-1-일, 4-이미다졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일, 1-메틸-피페리딘-4-일-메틸설포닐, 1H-이미다-졸-4-일, 4-에톡시카보닐메틸-피페라진-1-일, 1-에톡시카보닐-피페리딘-4-일, 4-3급-부톡시카보닐메틸-피페라진-1-일, 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-피페리딘-4-일, 4-메틸설포닐-피페라진-1-일, 2-카복시-4-메틸-피페라진-1-일, 3-카복시-4-메틸-피페라진-1-일, 2-에톡시카보닐-4-메틸-피페라진-1-일, 3-에톡시카보닐-4-메틸-피페라진-1-일 또는 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-피페라진-1-일 그룹이고,
    R5는 수소 원자, 또는 메틸 그룹이고, Y1이 질소 원자를 나타내는 경우, 유리 전자쌍이고,
    Y1이 탄소인 경우, R4 및 R5는 함께 1-메틸-피페리딘-4-일리덴, 사이클로헥실리덴 또는 이미다졸리딘-2,4-디온-5-일리덴 그룹이고,
    R6 및 R7은 각각 수소 원자 또는 디메틸아미노 그룹이고,
    R8 및 R9는 각각 수소 원자, 카복시 또는 에톡시카보닐 그룹이고,
    달리 언급이 없는 경우, 상기 언급된 모든 알킬 그룹 뿐만 아니라 다른 그룹에 존재하는 알킬 그룹은 1 내지 7개의 탄소 원자를 포함하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 당해 방향족 또는 헤테로방향족은 동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소 또는 브롬 원자, 시아노 또는 하이드록시 그룹에 의해 임의로 단일-, 이중- 또는 삼중 치환될 수 있다.
  7. 제1항에 있어서,
    A가 산소 원자, 시아노이미노 또는 페닐설포닐이미노 그룹이고,
    X가 산소 원자, 이미노 또는 메틸렌 그룹이고,
    U가 각 메틸렌 그룹이 2개 이하의 불소 원자로 치환되고 메틸 그룹이 3개 이하의 불소 원자로 치환된 비측쇄 C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐 또는 C2 -6-알키닐 그룹이고,
    V가 아미노 또는 하이드록시 그룹이고,
    W가 수소, 염소 또는 브롬 원자 또는 트리플루오로메틸 그룹이고,
    R1이 단불포화된 5 내지 7원의 디아자 또는 트리아자 헤테로사이클 그룹이고, 당해 헤테로사이클은 질소 원자를 경유하여 연결되고, 질소 원자에 인접한 카보닐 그룹을 함유하며, 추가로 페닐 그룹에 의해 탄소 원자가 치환될 수 있고, 당해 불포화 헤테로사이클 중 하나에서 하나의 올레핀 이중결합은 페닐, 티에닐 또는 퀴놀린 환에 융합될 수 있으며, R1에 포함된 페닐 그룹 뿐만 아니라 탄소 골격의 벤조-융합된 헤테로사이클은 추가로 동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 메틸, 메톡시, 니트로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아세틸아미노, 아세틸, 시아노, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고, 바람직하게는 치환되지 않거나 불소, 염소 또는 브롬 원자, 메틸 또는 메톡시 그룹에 의해 일치환되고,
    R2가 수소 원자; 페닐, 피리디닐, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카보닐, 카복시, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 아세틸아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐 또는 [비스-(2-하이드록시에틸)]아미노 그룹에 의해 ω 위치에서 치환될 수 있는 페닐메틸 그룹 또는 C2 -7-알킬 그룹이고, 당해 헤테로사이클 그룹은 탄소 골격이 동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 메틸, 알콕시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, C1 -3-알킬아미노, 디-(C1 -3-알킬)-아미노, 아세틸아미노, 아미노카보닐, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬아미노-C1 -3-알킬 또는 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C1-3-알킬 그룹에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 페닐 그룹이며,
    R3가 수소 원자 또는 C1 -3-알킬 그룹이고, C1 -3-알킬 그룹은 R2에 존재하는 알킬 그룹 또는 R2에 존재하는 페닐 또는 피리딜 환에 결합될 수 있고, 이에 결합된 질소 원자와 함께 5 내지 7원의 환을 형성하거나,
    R2 및 R3이 결합된 질소 원자와 함께 화학식 Ⅱ의 그룹을 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물, 및 이의 호변 이성체, 부분입체 이성질체, 에난티오머, 혼합물 및 염.
    화학식 Ⅱ
    위의 화학식 Ⅱ에서,
    Y1은 탄소 원자이거나 R5가 유리 전자쌍인 경우, 질소 원자일 수 있고,
    Y1이 탄소 원자인 경우, q 및 r은 0 또는 1이고,
    Y1이 질소 원자인 경우, q 및 r은 1 또는 2이고,
    R4는 수소 원자, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, C3 -6-사이클로알킬아미노, N-(C3 -6-사이클로알킬)-알킬아미노 또는 디알킬아미노, 알킬, 트리플루오로메틸, C3-6-사이클로알킬, 디알킬아미노-C2 -7-알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 알킬설포닐, 알킬설포닐아미노 또는 N-(알킬설포닐)-알킬-아미노 그룹이고,
    Y1이 질소 원자를 나타내지 않는 경우, R4는 카복시 또는 디알킬아미노메틸 그룹; 불소, 염소 또는 브롬 원자, 트리플루오로메틸카보닐, 메틸 또는 메톡시 그룹으로 치환될 수 있는 페닐, 페닐-C1 -3-알킬, 피리디닐 또는 디아지닐 그룹; 포화, 단불포화 또는 다중불포화된 4 내지 7원의 아자사이클로알킬 그룹, 5 내지 7원의 옥사자-, 디아자- 또는 트리아자사이클로알킬 그룹, 7 내지 9원의 아자바이사이클로- 또는 디아자바이사이클로알킬 그룹, 1-알킬-4-피페리디닐아미노 또는 1-알킬-4-피페리디닐아미노설포닐 그룹이고, 당해 모노- 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 질소 또는 탄소 원자를 경유하여 결합하고, 당해 모노- 및 바이사이클릭 헤테로사이클의 메틸렌 그룹은 카보닐 또는 설포닐 그룹에 의해 교체될 수 있고, 당해 모노- 및 바이사이클릭 헤테로사이클의 질소, 산소 또는 황 원자와 직접적으로 결합되지 않은 메틸렌 그룹은 하나 또는 두개의 불소 원자에 의해 치환될 수 있고, 당해 모노- 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 각 메틸렌 그룹이 2개 이하의 불소 원자에 의해 치환되고 각 메틸 그룹이 3개 이하의 불소 원자로 치환된 하나 또는 두개의 C1 -3-알킬 그룹에 의해 치환될수 있고/거나, C3 -6-사이클로알킬-C1 -3-알킬, 벤질, C1 -4-알카노일, 디-(C1 -3-알킬)-아미노 또는 C1 -3-알킬설포닐, 알콕시카보닐, 벤질옥시카보-닐, 알콕시카보닐알킬, 카복시 또는 카복시알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    R5 는 수소 원자, C1 -3-알킬 또는 알콕시카보닐 그룹이고, Y1이 질소 원자인 경우, 유리 전자쌍일 수 있고, Y1이 탄소 원자인 경우, R4 및 R5는 함께 하나 또는 두개의 메틸렌 그룹이 -NH 또는 -N(메틸) 그룹으로 교체될 수 있고 하나 또는 두개의 추가의 메틸렌 그룹이 하나 또는 두개의 카보닐 그룹에 의해 교체될 수 있는 5 내지 6원의 지환족 환이고,
    동일하거나 상이할 수 있는 R6 및 R7는 각각 수소 원자, 또는 C1 -3-알킬 또는 디-(C1 -3-알킬)-아미노 그룹이고,
    동일하거나 상이할 수 있는 R8 및 R9는 각각 수소 원자, 또는 C1 -3-알킬, 카복시 또는 C1 -3-알콕시카보닐 그룹이고,
    달리 언급이 없는 경우, 당해 알킬 그룹 또는 당해 그룹에 포함된 알킬 그룹은 1 내지 7개의 탄소 원자를 포함하고 측쇄 또는 비측쇄일 수 있으며, 당해 방향족 및 헤테로방향족 그룹은 추가로 동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소 또는 브롬 원자, 시아노 또는 하이드록시 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다.
  8. 제1항에 있어서
    A가 산소 원자이고,
    X가 산소 원자, 이미노 또는 메틸렌 그룹이고,
    U가 메틸렌 그룹이 2개 이하의 불소 원자로 치환될 수 있고 메틸 그룹이 3개 이하의 불소 원자로 치환될 수 있는 메틸, 에틸, C2 -4-알케닐 또는 C2 -4-알키닐 그룹이고,
    V가 아미노 또는 하이드록시 그룹이고,
    W가 수소, 염소 또는 브롬 원자 또는 트리플루오로메틸 그룹이고,
    R1이 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일, 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일, 4-(5-옥소-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-1-일)-피페리딘-1-일, 4-(2-옥소-1,2-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일)-피페리딘-1-일, 4-(2-옥소-1,2-디하이드로-4H-티에노[3,4-d]피리미딘-3-일)-피페리딘-1-일, 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-티에노[3,2-d]피리미딘-3-일)-피페리딘-1-일, 4-(5-옥소-4,5,7,8-테트라하이드로-2-티아-4,6-디아자-아줄렌-6-일)-피페리딘-1-일, 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-티에노[3,2-d]-1,3-디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일, 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-티에노[2,3-d]-1,3-디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일 또는 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-티에노[2,3-d]피리미딘-3-일)-피페리딘-1-일 그룹이고, 탄소 골격의 당해 모노- 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 추가로 메톡시 그룹에 의해 일치환될 수 있고,
    R2가 ω 위치가 페닐, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹에 의해 치환된 페닐메틸 그룹 또는 C2 -7-알킬 그룹이고, 당해 페닐 그룹은 아미노-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬아미노-C1 -3-알킬 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노-C1-3-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    R3이 수소 원자 또는 C1 -3-알킬 그룹이고,
    R2 및 R3이 결합된 질소 원자와 함께 7-디메틸아미노메틸-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-일 또는 2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-티아졸로[4,5-d]아제핀-6-일- 그룹을 나타내거나,
    R2 및 R3이 결합된 질소 원자와 함께 화학식 Ⅱ을 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물, 및 이의 호변 이성체, 부분입체 이성질체, 에난티오머, 혼합물 및 염.
    화학식 Ⅱ
    위의 화학식 Ⅱ에서,
    Y1은 탄소 원자이고, 또는 R5가 유리 전자쌍인 경우, 질소 원자이고,
    Y1이 탄소 원자인 경우, q 및 r은 0 또는 1이고,
    Y1이 질소 원자인 경우, q 및 r은 1 또는 2이고,
    R4는 수소 원자; 불소, 염소 또는 브롬 원자, 트리플루오로메틸카보닐, 메틸 또는 메톡시 그룹으로 치환될 수 있는 페닐, 벤질 또는 피리디닐 그룹; 하이드록시, 카복시, 메틸, 트리플루오로메틸, n-프로필, 페닐, p-톨릴, p-트리플루오로메틸카보닐-페닐, p-(3-디메틸아미노프로필)-페닐, 아미노, 벤질, 3급-부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디에틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸, 2-디에틸아미노에틸, 5-아미노펜틸, 메톡시카보닐, 메톡시카보닐메틸, 퍼하이드로-아제핀-1-일, 4-메틸-퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일, 1-메틸-1-피페리디닐-4-일, 4-피페라진-1-일, 4-아세틸-피페라진-1-일, 4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일, 4-에틸-피페라진-1-일, 4-이소프로필-피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 모르폴린-4-일, 4,4-디플루오로-1-피페리딘-1-일, 1-메틸-1-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-4-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 1-메틸-피페리딘-1-일, 4-카복시메틸-피페라진-1-일, 1-카복시메틸-피페리딘-4-일, 4-벤질옥시카보닐-피페라진-1-일, 1-에톡시카보닐메틸-피페리딘-4-일, 아제티딘-1-일, 5-메틸-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 1-벤질-피페리딘-4-일, 4-벤질-피페라진-1-일, 4-디메틸아미노메틸-1-페닐, 2,2,2-트리플루오로에틸-피페라진-1-일, 1-메틸-설포닐-피페리딘-4-일, 피페리딘-1-일-메틸, 1-메틸-피페리딘-4-일-아미노, 메틸설포닐아미노, N-메틸설포닐-N-메틸아미노, N-(사이클로펜틸)-메틸-아미노, 1,1-디옥소-λ6-이소티아졸리딘-2-일, 2-옥소-퍼하이드로-1,3-옥사진-3-일, 사이클로-헥실, 2-옥소-이미다졸리딘-1-일, 2-메틸-이미다졸-1-일, 4-메틸-이미다졸-1-일, 4-티아졸-2-일, 2,4-디메틸-이미다졸-1-일, 4-이미다졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일, 1-메틸-피페리딘-4-일-메틸설포닐, 1H-이미다-졸-4-일, 4-에톡시카보닐메틸-피페라진-1-일, 1-에톡시카보닐-피페리딘-4-일, 4-3급-부톡시카보닐메틸-피페라진-1-일, 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-피페리딘-4-일, 4-메틸설포닐-피페라진-1-일, 2-카복시-4-메틸-피페라진-1-일, 3-카복시-4-메틸-피페라진-1-일, 2-에톡시카보닐-4-메틸-피페라진-1-일, 3-에톡시카보닐-4-메틸-피페라진-1-일 또는 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-피페라진-1-일 그룹이고,
    R5는 수소 원자, 메틸 그룹이거나, Y1이 질소 원자인 경우, 유리 전자쌍일 수 있고, Y1이 탄소 원자인 경우, R4 및 R5는 함께 1-메틸-피페리딘-4-일리덴, 사이클로헥실리덴 또는 이미다졸리딘-2,4-디온-5-일리덴 그룹을 나타내고,
    R6 및 R7은 각각 수소 원자 또는 디메틸아미노 그룹이고,
    R8 및 R9는 각각 수소 원자, 카복시 또는 에톡시카보닐 그룹이고,
    달리 언급이 없는 경우, 당해 알킬 그룹 뿐만 아니라 다른 그룹에 존재하는 알킬 그룹은 1 내지 7의 탄소 원자를 포함하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 당해 방향족 또는 헤테로방향족 그룹은 추가로 동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 시아노 또는 하이드록시 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다.
  9. 제1항에 있어서,
    (1) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (2) 2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(1'-메틸-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (3) 2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (4) 2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[1,4']바이피페리디닐-1'-일-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (5) 2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-부탄-1,4-디온,
    (6) 2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (7) [4-(1-{2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디-하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-아세트산,
    (8) 메틸 (1'-{2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-아세테이트,
    (9) (1'-{2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-아세트산,
    (10) 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-[(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-1,4'-바이피페리디닐-1'-일-2-옥소-에틸]-아미드,
    (11) 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-[(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드,
    (12) 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-[(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-옥소-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-아미드,
    (13) 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-[(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(1'-메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드,
    (14) 벤질 4-[1-((R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-카복실레이트,
    (15) 에틸 [1'-((R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피오닐)-4,4'-바이피페리디닐-1-일]-아세테이트,
    (16) 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-{(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,
    (17) 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-{(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,
    (18) 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-[(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(4-아제티딘-1-일-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드,
    (19) 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-{(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(5-메틸-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,
    (20) 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-[(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-옥소-2-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-에틸]-아미드,
    (21) [1'-((R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피오닐)-4,4'-바이피페리디닐-1-일]-아세트산,
    (22) 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-[1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-1,4'-바이피페리디닐-1'-일-2-옥소-에틸]-아미드,
    (23) (S)-2-(4-아미노-3-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (24) (S)-2-(4-아미노-3-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-부탄-1,4-디온,
    (25) (S)-2-(4-아미노-3-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-1,4'-바이피페리디닐-1'-일-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (26) (S)-2-(4-아미노-3-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (27) (S)-2-(4-아미노-3-브로모-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(1'-메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (28) (S)-2-(4-아미노-3-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (29) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (30) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(3-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (31) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-부탄-1,4-디온,
    (32) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(1'-메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (33) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (34) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (35) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(4-퍼하이드로-아제핀-1-일-피페리딘-1-일)-부탄-1,4-디온,
    (36) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (37) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (38) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-1,4'-바이피페리디닐-1'-일-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (39) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (40) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-아제티딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (41) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(3-피롤리딘-1-일-아제티딘-1-일)-부탄-1,4-디온,
    (42) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(3-피페리딘-1-일-아제티딘-1-일)-부탄-1,4-디온,
    (43) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(3-디에틸아미노-아제티딘-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (44) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(4-아제티딘-1-일-피페리딘-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (45) (S)-1-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (46) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(4-디에틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (47) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (48) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(1-에틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (49) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-4,4'-바이피리디닐-1-일)-부탄-1,4-디온,
    (50) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-부탄-1,4-디온,
    (51) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(3-퍼하이드로-아제핀-1-일-아제티딘-1-일)-부탄-1,4-디온,
    (52) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(1-벤질-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (53) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-벤질-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (54) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(7-디메틸아미노메틸-1,2,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀-3-일)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (55) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (56) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-{4-[4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-피페리딘-1-일}-부탄-1,4-디온,
    (57) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(1'-메탄설포닐-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (58) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(9-메틸-3,9-디아자-스피로[5.5]언데크-3-일)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (59) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(4-피페리딘-1-일-메틸-피페리딘-1-일)-부탄-1,4-디온,
    (60) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (61) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-N-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에틸]-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부티라미드,
    (62) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부티라미드,
    (63) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-피페리딘-1-일-부탄-1,4-디온,
    (64) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(4-프로필-피페리딘-1-일)-부탄-1,4-디온,
    (65) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(4-벤질-피페리딘-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (66) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(2-디에틸아미노-에틸)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (67) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(3-아자-스피로[5.5]-언데크-3-일)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (68) N-(1-{(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-피페리딘-4-일)-N-메틸-메탄설폰아미드,
    (69) N-(1-{(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-피페리딘-4-일)-메탄설폰아미드,
    (70) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(사이클로펜틸-메틸-아미노)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (71) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(4-메틸-피페리딘-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (72) 메틸 (1-{(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-피페리딘-4-일)-아세테이트,
    (73) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (74) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-부탄-1,4-디온,
    (75) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(1,1-디옥소-1,6-이소티아졸리딘-2-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (76) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(2-옥소-퍼하이드로-1,3-옥사진-3-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (77) 메틸 1-{(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-피페리딘-4-카복실레이트,
    (78) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(4-사이클로헥실-피페리딘-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (79) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(4-3급-부틸아미노-피페리딘-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (80) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(4-페닐-피페리딘-1-일)-부탄-1,4-디온,
    (81) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(4-p-톨릴-피페리딘-1-일)-부탄-1,4-디온,
    (82) 8-{(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온,
    (83) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (84) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(4-아미노-4-메틸-피페리딘-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (85) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (86) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(2-아미노-4,5,7,8-테트라하이드로-티아졸로[4,5-d]아제핀-6-일)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (87) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (88) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (89) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(4-티아졸-2-일-피페라진-1-일)-부탄-1,4-디온,
    (90) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (91) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-(4-이미다졸-1-일-피페리딘-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (92) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(4-1,2,4-트리아졸-1-일-피페리딘-1-일)-부탄-1,4-디온,
    (93) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일)-피페라진-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (94) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-피페라진-1-일-부탄-1,4-디온,
    (95) 4-{(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-피페라진-1-설폰산 (1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드,
    (96) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-N-(5-아미노-펜틸)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부티라미드,
    (97) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-N-(3-아미노메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부티라미드,
    (98) 1-{(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-피페리딘-4-카복실산,
    (99) (1-{(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-피페리딘-4-일)-아세트산,
    (100) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-피페라진-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (101) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-부탄-1,4-디온,
    (102) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(1H-이미다졸-4-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (103) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-{4-[4-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-페닐]-피페라진-1-일}-부탄-1,4-디온,
    (104) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (105) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(5-옥소-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-1-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (106) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (107) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2-디하이드로-4H-티에노[3,4-d]피리미딘-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (108) (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(5-메틸-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (109) (S)-2-(4-아미노-3,5-바이스-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (110) (S)-2-(4-아미노-3,5-바이스-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (111) (S)-2-(4-아미노-3,5-바이스-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (112) (S)-2-(4-아미노-3,5-바이스-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일)-피페라진-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (113) (S)-2-(4-아미노-3,5-바이스-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (114) (S)-2-(4-아미노-3,5-바이스-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(4-퍼하이드로-아제핀-1-일-피페리딘-1-일)-부탄-1,4-디온,
    (115) (S)-2-(4-아미노-3,5-바이스-트리플루오로메틸-벤질)-1-1,4'-바이피페리디닐-1'-일-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (116) (S)-2-(4-아미노-3,5-바이스-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-부탄-1,4-디온,
    (117) 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-{(R)-1-(4-아미노-3,5-바이스-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,
    (118) 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-{(R)-1-(4-아미노-3,5-바이스-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,
    (119) 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-[(R)-1-(4-아미노-3,5-바이스-트리플루오로메틸-벤질)-2-1,4'-바이피페리디닐-1'-일-2-옥소-에틸]-아미드,
    (120) 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실산-[(R)-1-(4-아미노-3,5-바이스-트리플루오로메틸-벤질)-2-옥소-2-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-에틸]-아미드,
    (121) (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트,
    (122) 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카복실산 [2-[1,4']바이-피페리디닐-1'-일-1-(4-브로모-3-메틸-벤질)-2-옥소-에틸]-아미드,
    (123) 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카복실산-[1-(4-브로모-3-메틸-벤질)-2-(1'-메틸-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드,
    (124) 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카복실산-{1-(4-브로모-3-메틸-벤질)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,
    (125) 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카복실산-{1-(4-브로모-3-메틸-벤질)-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,
    (126) 에틸 {4-[1-(3-(4-브로모-3-메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-일}-아세테이트,
    (127) 에틸 [1'-(3-(4-브로모-3-메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피오닐)-[4,4']바이피페리디닐-1-일]-아세테이트,
    (128) 에틸 {4-[4-(3-(4-브로모-3-메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-일]-피페리딘-1-일}-아세테이트,
    (129) {4-[1-(3-(4-브로모-3-메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-일}-아세트산,
    (130) [1'-(3-(4-브로모-3-메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피오닐)-[4,4']바이피페리디닐-1-일]-아세트산,
    (131) {4-[4-(3-(4-브로모-3-메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-일]-피페리딘-1-일}-아세트산,
    (132) 2-(4-브로모-3-메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (133) 2-(4-브로모-3-메틸-벤질)-1-(1'-메틸-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (134) 1-[1,4']바이피페리디닐-1'-일-2-(4-브로모-3-메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (135) 2-(4-브로모-3-메틸-벤질)-1-{4-[4-(3-디메틸아미노-프로필)-페닐]-피페라진-1-일}-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (136) [4-(1-{2-(4-브로모-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-아세트산,
    (137) 메틸 (1'-{2-(4-브로모-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-아세테이트,
    (138) (1'-{2-(4-브로모-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-아세트산,
    (139) 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카복실산{1-(4-클로로-3-메틸-벤질)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,
    (140) 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카복실산-[2-[1,4']바이-피페리디닐-1'-일-1-(4-클로로-3-메틸-벤질)-2-옥소-에틸]-아미드,
    (141) 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카복실산-{1-(4-클로로-3-메틸-벤질)-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,
    (142) 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카복실산-[1-(4-클로로-3-메틸-벤질)-2-(1'-메틸-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드,
    (143) 에틸 [1'-(3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피오닐)-[4,4']바이피페리디닐-1-일]-아세테이트,
    (144) 3급-부틸 {4-[1-(3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-일}-아세테이트,
    (145) 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카복실산-{1-(4-클로로-3-메틸-벤질)-2-옥소-2-[1'-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-[4,4']바이피페리디닐-1-일]-에틸}-아미드,
    (146) 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카복실산-(1-(4-클로로-3-메틸-벤질)-2-옥소-2-{4-[4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-피페리딘-1-일}-에틸)-아미드,
    (147) [1'-(3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피오닐)-[4,4']바이피페리디닐-1-일]-아세트산,
    (148) 2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-1-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (149) 2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-1-(1'-메틸-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (150) 1-[1,4']바이피페리디닐-1'-일-2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (151) 2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (152) 2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (153) 2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-1-[4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (154) 2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-1-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (155) 에틸 1-{2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-2-카복실레이트,
    (156) 에틸 1-(1-{2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-피페리딘-4-일)-4-메틸-피페라진-2-카복실레이트,
    (157) 에틸 4-(1-{2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-피페리딘-4-일)-1-메틸-피페라진-2-카복실레이트,
    (158) 에틸 4-{2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-2-카복실레이트,
    (159) 2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-1-[1'-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-[4,4']바이피페리디닐-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (160) 2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-1-{4-[4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-피페리딘-1-일}-부탄-1,4-디온,
    (161) [4-(1-{2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-아세트산,
    (162) 메틸 (1'-{2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-아세테이트,
    (163) (1'-{2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-아세트산,
    (164) 1-{2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-2-카복실산,
    (165) 1-(1-{2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-피페리딘-4-일)-4-메틸-피페라진-2-카복실산,
    (166) 4-(1-{2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-피페리딘-4-일)-1-메틸-피페라진-2-카복실산,
    (167) 2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (168) 2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (169) [4-(1-{2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(5-옥소-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-1-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-아세트산,
    (170) 메틸 (1'-{2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(5-옥소-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-1-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-아세테이트,
    (171) (1'-{2-(4-클로로-3-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(5-옥소-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-1-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-아세트산,
    (172) 2-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (173) 2-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-벤질)-1-(1'-메틸-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (174) 2-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-1-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-부탄-1,4-디온,
    (175) 2-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-벤질)-1-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (176) [4-(1-{2-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-아세트산,
    (177) 메틸 (1'-{2-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-아세테이트,
    (178) (1'-{2-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-아세트산,
    (179) 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카복실산{1-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-벤질)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,
    (180) 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카복실산-[2-[1,4']바이-피페리디닐-1'-일-1-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-벤질)-2-옥소-에틸]-아미드,
    (181) 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카복실산-{1-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-벤질)-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,
    (182) 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카복실산-[1-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-벤질)-2-(1'-메틸-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드,
    (183) 4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-카복실산-[1-(3-브로모-4-클로로-5-메틸-벤질)-2-옥소-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-아미드,
    (184) 2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-1-(1'-메틸-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (185) 2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (186) 1-[1,4']바이피페리디닐-1'-일-2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온,
    (187) [4-(1-{2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-아세트산,
    (188) 메틸 (1'-{2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-아세테이트,
    (189) (1'-{2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부티릴}-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-아세트산 및
    (190) 2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-1-(1'-메틸-[4,4']바이피페리디닐-1-일)-4-[4-(2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄-1,4-디온인 화학식 Ⅰ의 화합물, 및 이의 에난티오머, 부분입체 이성질체 및 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 무기 또는 유기 산, 또는 무기 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 9항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제10항에 따른 생리학적으로 허용되는 염과 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제를 함께 함유하는 약제학적 조성물.
  12. 두통, 특히 편두통 또는 군발성 두통, 긴장성 두통 및 만성 두통의 급성 및 예방적 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. 전구 증상 기간 동안의 편두통의 예방적 치료 또는 월경 전이나 월경 기간에 일어나는 편두통의 급성 및 예방적 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  14. 인슐린 비의존형 당뇨병("NIDDM") 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  15. 심혈관 질환, 모르핀 내성, 클로스트리듐 독에 의한 설사, 피부 질환, 특히 화상을 포함한 열 및 방사로 인한 피부 손상, 염증성 질환, 예를 들면, 관절염과 같은 관절의 염증 질환, 구강 점막의 신경 염증 또는 염증성 폐질환, 알레르기성 비염, 천식, 과도한 혈관 확장과 그로 인해 감소된 혈액 순환에 의한 질환, 예를 들면, 쇼크 및 패혈증, 또는 홍반의 치료, 일반적인 통증, 특히 신경병 통증, 조직 신경독성 질환 내의 신경병 통증 및 염증성 질환에 의한 통증의 완화, 또는 에스트로겐 결핍 폐경기 여성과 호르몬 치료를 받는 전립선암 환자에 있어서의 혈관 확장과 증가된 혈류에 의한 안면홍조 증상의 예방 또는 급성 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  16. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을, 비화학적 방법을 사용하여 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제에 도입하는 것을 특징으로 하는, 제11항에 따르는 약제학적 조성물의 제조방법.
  17. (a) 화학식 Ⅲ의 피페리딘을
    (i) A가 제1항에서 정의한 바와 같고 G가 뉴클레오퓨직 그룹이고, 단 X가 NH- 그룹을 나타내는 화학식 Ⅳ의 카본 유도체와 반응시키거나,
    (ii) A가 산소 원자를 나타내고 G가 동일하거나 상이할 수 있는 뉴클레오퓨직 그룹을 나타내고, 단 X가 산소 원자를 나타내는 화학식 Ⅳ의 카본 유도체와 반응시키고,
    화학식 Ⅴ의 화합물과 반응시킴으로써, 화학식 Ⅰ의 화합물(여기서, X는 산소 원자 또는 NH 그룹이고, R1 내지 R3은 제1항에서 정의한 바와 같고, 단 이들 그룹은 유리 카복실산 작용기를 함유하지 않는다)을 제조하거나,
    (b) 화학식 Ⅵ의 카복실산을 화학식 Ⅲ의 피페리딘에 커플링시킴으로써, 화학식 Ⅰ의 화합물(여기서, X는 메틸렌 그룹이고, R1 내지 R3은 제1항에서 정의한 바와 같고, 단 R2 및 R3은 유리 카복실산 및/또는 다른 유리 1급 또는 2급 지방족 아미노 작용기 또는 다른 유리 하이드록시 작용기를 함유하지 않는다)을 제조하거나,
    (c) 화학식 Ⅶ의 화합물을 화학식 Ⅲ의 피페리딘과 커플링시킴으로써, 화학식 Ⅰ의 화합물(여기서, X는 메틸렌 그룹이고 R2 및 R3은 제1항에서 정의한 바와 같고, 단 이들 그룹은 유리 1급 또는 2급 아민을 함유하지 않는다)을 제조하거나,
    (d) 화학식 Ⅷ의 카복실산을 화학식 HNR2R3의 아민(여기서, R2 및 R3은 제1항에서 정의한 바와 같고, 단 이들 그룹은 유리 카복실산 및/또는 다른 유리 1급 또는 2급 지방족 아미노 작용기를 함유하지 않는다)과 커플링시킴으로써, 화학식 Ⅰ의 화합물(여기서, 모든 그룹은 제1항에서 정의한 바와 같다)을 제조하거나,
    (e) 화학식 Ⅸ의 화합물을 화학식 HNR2R3의 아민(여기서, R2 및 R3은 제1항에서 정의한 바와 같고, 단 이들 그룹은 유리 카복실산 및/또는 다른 유리 1급 또는 2급 지방족 아미노 작용기를 함유하지 않는다)과 커플링시킴으로써, 화학식 Ⅰ의 화합물(여기서, R1은 제1항에서 정의한 바와 같고, 단 유리 1급 또는 2급 아민은 존재하지 않는다)을 제조하고,
    경우에 따라, 상기 기재된 반응에서 사용된 보호 그룹을 다시 분리하고/거나, 수득된 화합물에서 사용된 전구체 작용기를 전환시키고/거나, 경우에 따라, 수득된 화학식 Ⅰ의 화합물을 입체이성질체로 분할하고/거나, 수득된 화학식 Ⅰ의 화합물을 이의 염, 특히 약제학적 용도를 위해 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 포함하는, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법.
    화학식 Ⅲ
    화학식 Ⅳ
    화학식 Ⅴ
    화학식 Ⅵ
    화학식 Ⅶ
    화학식 Ⅷ
    화학식 Ⅸ
    위의 화학식 Ⅲ,Ⅳ,Ⅴ,Ⅵ,Ⅶ,Ⅷ 및 Ⅸ에서,
    R1은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    화학식 Ⅴ에서 X는 산소 원자 또는 -NH 그룹이고,
    U, V, W, R2 및 R3은 제1항에서 정의한 바와 같고, 단 R2 및 R3은 유리 카복실산 및/또는 다른 유리 1급 또는 2급 지방족 아미노 작용기 또는 다른 유리 하이드록시 작용기를 함유하지 않고,
    화학식 Ⅶ에서 R2 및 R3은 유리 1급 또는 2급 아민을 함유하지 않고,
    Nu는 이탈 그룹이다.
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