CN107459506A - 一种无水右旋兰索拉唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种无水右旋兰索拉唑的制备方法，通过将含水量为5～15％的右旋兰索拉唑溶于或悬浮于低沸点的有机溶剂中，减压浓缩至干，重复操作1～2次，再加入小极性有机溶剂室温搅拌打浆，抽滤洗涤真空干燥，得到无水右旋兰索拉唑，含水量≤0.5％。本发明方法操作简便，得到的无水右旋兰索拉唑稳定性好。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及无水右旋兰索拉唑的制备方法。
背景技术
右旋兰索拉唑是由日本武田公司研发并上市的用于治疗胃食管反流的药物。该药是质子泵抑制剂兰索拉唑的对映体，又被称为右旋兰索拉唑，用于治疗与非糜烂性胃食管反流病相关的胃灼热及不同程度的糜烂性食道炎。
右旋兰索拉唑，其化学名为(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]苯并咪唑，其结构如式(I)所示：
CN103709139A公开了无水右旋兰索拉唑的制备方法，通过将右旋兰索拉唑水合物悬浮于甲基叔丁基醚加热回流分水析出固体，或者悬浮于醚类溶剂冷却析晶得到无水右旋兰索拉唑。右旋兰索拉唑水合物悬浮于甲基叔丁基醚加热回流分水析出固体，该方法处理得到右旋兰索拉唑颜色为褐色，样品稳定性差；悬浮于醚类溶剂冷却析晶得到无水右兰索拉唑，该方法若右旋兰索拉唑水合物中所含的结晶水或游离水含量大于5％以上时，得到的右兰索拉唑含水量不符合规定，除水效果不好。
因此，需要寻求一种新的右旋兰索拉唑去除水分的方法，且该方法得到的右旋兰索拉唑稳定性要好。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的无水右旋兰索拉唑的制备方法，且该方法得到的右旋兰索拉唑稳定性好。
本发明涉及一种制备无水右旋兰索拉唑的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)称取右旋兰索拉唑水合物，加入低沸点溶剂A，减压浓缩至干,重复1-2次；
(2)加入小极性有机溶剂，室温搅拌打浆，抽滤、洗涤，真空干燥得到无水右旋兰索拉唑，其中步骤(1)所述的低沸点溶剂A选自异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲醇或乙醇中的一种，步骤(2)所述的小极性有机溶剂选自正己烷、环己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚或石油醚中的一种。
本发明优选方案，步骤(1)低沸点溶剂A体积是右旋兰索拉唑水合物重量的5倍，单位mL/g。
本发明优选方案，所述的右旋兰索拉唑水合物含水量5％～15％，优选地，所述的右旋兰索拉唑水合物含水量7％～15％，进一步优选，所述的右旋兰索拉唑水合物含水量10％～15％。
本发明优选方案，所述的无水右旋兰索拉唑水合物含水量≤0.5％。
本发明还涉及一种制备无水右旋兰索拉唑的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)称取右旋兰索拉唑水合物，加入低沸点溶剂B和醚类的混合溶剂，减压浓缩至干，重复1-2次；
(2)加入小极性溶剂，室温搅拌打浆，抽滤、洗涤，真空干燥得到无水右旋兰索拉唑，其中步骤(1)所述的低沸点溶剂B选自四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲醇或乙醇中的一种，步骤(1)所述的醚类选自异丙醚、甲基叔丁基醚或乙醚中的一种，步骤(2)所述的小极性有机溶剂选自正己烷、环己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚或石油醚中的一种。
本发明优选方案，步骤(1)中加入的低沸点溶剂B和醚类混合溶剂体积是右旋兰索拉唑水合物重量的5倍，单位mL/g。
本发明优选方案，低沸点溶剂B和醚类的体积比为1:1～1:10。
本发明优选方案，所述的右旋兰索拉唑水合物含水量5％～15％，优选地，所述的右旋兰索拉唑水合物含水量7％～15％，进一步优选，所述的右旋兰索拉唑水合物含水量10％～15％。
本发明优选方案，所述的无水右旋兰索拉唑水合物含水量≤0.5％。
本发明优选方案，减压浓缩温度在20℃～50℃之间，优选25℃～40℃。
与现有技术相比，本发明右旋兰索拉唑的除水方法操作简便，所选溶剂都是低沸点溶剂，减压浓缩时能耗低，减压浓缩后得到的右旋兰索拉唑的含水量控制在0.5％以下，且稳定性好，在高温条件下放置10天，颜色性状及有关物质都未发生明显变化。
具体实施方式
本发明水分测定方法如下：
试剂试液：卡尔费休试剂、无水甲醇；
仪器：870型KF卡氏水分测定仪、称量舟、BP211D电子天平；
卡尔费休试液滴定度标定：用10μL微量注射器取约10mg水，精密称重，待仪器平衡后，打开滴定杯上的加样孔活塞，加入水、输入注入的水的重量，开始标定卡尔费休试液，测定结束后记录仪器上显示的滴定度，平行标定三份，三次结果的RSD≤1.0％。取三次结果的平均值作为卡尔费休试液的滴定度。
供试品水分含量测定：按照卡尔费休法测定，往滴定杯中加入无水甲醇适量，淹没电极，待仪器平衡后，取供试品约200mg，精密滴定，加入滴定杯中，照水分测定法测定，平行测定2份，取平均值作为测定结果。
实施例1
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量7.5％，8g)悬浮于异丙醚(40mL)中，室温搅拌均匀，35℃减压浓缩至干，加入异丙醚(40mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，再次加入异丙醚(40mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，加入异丙醚(40mL)，室温搅拌打浆30分钟，抽滤，用异丙醚洗涤，收集滤饼，25℃下真空干燥8小时，得到白色固体状的无水右旋兰索拉唑7.17g，收率89.6％，含水量0.49％。
实施例2
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量7％，8g)悬浮于乙醚(40mL)中，室温搅拌均匀，25℃减压浓缩至干，加入乙醚(40mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，再次加入乙醚(40mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，加入乙醚(40mL)，室温搅拌打浆30分钟，抽滤，用乙醚洗涤，收集滤饼，25℃下真空干燥8小时，得到白色固体状的无水右旋兰索拉唑7.27g，收率90.9％，含水量1.70％。
实施例3
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量15％，10g)悬浮于甲基叔丁基醚(50mL)中，室温搅拌均匀，28℃减压浓缩至干，加入甲基叔丁基醚(50mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，再次加入甲基叔丁基醚(50mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，加入甲基叔丁基醚(50mL)，室温搅拌打浆30分钟，抽滤，用甲基叔丁基醚洗涤，收集滤饼，25℃下真空干燥8小时，得到白色固体状的无水右旋兰索拉唑8.36g，收率83.6％，含水量0.29％。
实施例4
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量7.5％，8g)溶于四氢呋喃(40mL)中，室温搅拌均匀，35℃减压浓缩至干，加入四氢呋喃(40mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，加入正己烷(40mL)，室温搅拌打浆30分钟，抽滤，用正己烷洗涤，收集滤饼，25℃下真空干燥8小时，得到白色固体状的无水右旋兰索拉唑7.30g，收率91.2％，含水量0.24％。
实施例5
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量8.6％，10g)悬浮于乙腈(50mL)中，室温搅拌均匀，40℃减压浓缩至干，加入乙腈(50mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，加入正己烷(50mL)，室温搅拌打浆30分钟，抽滤，用正己烷洗涤，收集滤饼，25℃下真空干燥8小时，得到白色固体状的无水右旋兰索拉唑8.85g，收率88.5％，含水量0.16％。
实施例6
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量8.6％，8g)悬浮于乙酸乙酯(40mL)中，室温搅拌均匀，33℃减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(40mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，再次加入乙酸乙酯(40mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，加入正己烷(40mL)，室温搅拌打浆30分钟，抽滤，用正己烷洗涤，收集滤饼，25℃下真空干燥8小时，得到类白色固体状的无水右旋兰索拉唑6.96g，收率87％，含水量0.18％。
实施例7
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量8.6％，8g)悬浮于正己烷(40mL)中，室温搅拌均匀，33℃减压浓缩至干，加入正己烷(40mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，再次加入正己烷(40mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，加入正己烷(40mL)，室温搅拌打浆30分钟，抽滤，用正己烷洗涤，收集滤饼，25℃下真空干燥8小时，得到白色固体状的无水右旋兰索拉唑7.70g，收率96.2％，含水量4.53％。
实施例8
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量10.3％，8g)悬浮于二氯甲烷(40mL)中，室温搅拌均匀，30℃减压浓缩至干，加入二氯甲烷(40mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，再次加入二氯甲烷(40mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，加入正己烷(40mL)，室温搅拌打浆30分钟，抽滤，用正己烷洗涤，收集滤饼，25℃下真空干燥8小时，得到白色固体状的无水右旋兰索拉唑7.10g，收率88.7％，含水量0.43％。
实施例9
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量10.3％，6g)溶于丙酮(30mL)中，室温搅拌均匀，30℃减压浓缩至干，加入丙酮(30mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，再次加入丙酮(30mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，加入正己烷(30mL)，室温搅拌打浆30分钟，抽滤，用正己烷洗涤，收集滤饼，25℃下真空干燥8小时，得到类白色固体状的无水右旋兰索拉唑5.32g，收率88.6％，含水量0.30％。
实施例10
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量10.3％，6g)溶于甲醇(30mL)中，室温搅拌均匀，30℃减压浓缩至干，加入甲醇(30mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，再次加入甲醇(30mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，加入石油醚(30mL)，室温搅拌打浆30分钟，抽滤，用石油醚洗涤，收集滤饼，25℃下真空干燥8小时，得到类白色固体状的无水右旋兰索拉唑5.14g，收率85.6％，含水量0.13％。
实施例11
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量8.6％，6g)溶于乙醇(30mL)中，室温搅拌均匀，35℃减压浓缩至干，加入乙醇(30mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，再次加入乙醇(30mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，加入正己烷(30mL)，室温搅拌打浆30分钟，抽滤，用正己烷洗涤，收集滤饼，25℃下真空干燥8小时，得到白色固体状的无水右旋兰索拉唑5.29g，收率88.2％，含水量0.19％。
实施例12
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量8.6％，6g)悬浮于体积比为1:2的乙腈和甲基叔丁基醚的混合溶液(30mL)中，室温搅拌均匀，34℃减压浓缩至干，加入体积比为1:2的乙腈和甲基叔丁基醚的混合溶液(30mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，加入甲基叔丁基醚(30mL)，室温搅拌打浆30分钟，抽滤，用甲基叔丁基醚洗涤，收集滤饼，25℃下真空干燥8小时，得到白色固体状的无水右旋兰索拉唑5.18g，收率86.3％，含水量0.17％。
实施例13
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量8.6％，6g)溶于体积比为1:4的四氢呋喃和甲基叔丁基醚的混合溶液(30mL)中，室温搅拌均匀，34℃减压浓缩至干，加入体积比为1:4的四氢呋喃和甲基叔丁基醚的混合溶液(30mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，搅拌均匀后减压浓缩至干，加入异丙醚(30mL)，室温搅拌打浆30分钟，抽滤，用异丙醚洗涤，收集滤饼，25℃下真空干燥8小时，得到白色固体状的无水右旋兰索拉唑5.17g，收率86.2％，含水量0.22％。
实施例14
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量15％，6g)悬浮于体积比为1:5的乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的混合溶液(30mL)中，室温搅拌均匀，35℃减压浓缩至干，加入体积比为1:5的乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的混合溶液(30mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，再次加入体积比为1:5的乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的混合溶液(30mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，加入正己烷(30mL)，室温搅拌打浆30分钟，抽滤，用正己烷洗涤，收集滤饼，25℃下真空干燥8小时，得到白色固体状的无水右旋兰索拉唑4.58g，收率76.3％，含水量0.15％。
实施例15
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量12.4％，6g)溶于体积比为1:2的丙酮和甲基叔丁基醚的混合溶液(30mL)中，室温搅拌均匀，35℃减压浓缩至干，加入体积比为1:2的丙酮和甲基叔丁基醚的混合溶液(30mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，再次加入体积比为1:1的丙酮和甲基叔丁基醚的混合溶液(30mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，加入甲基叔丁基醚(30mL)，室温搅拌打浆30分钟，抽滤，用甲基叔丁基醚洗涤，收集滤饼，25℃下真空干燥8小时，得到白色固体状的无水右旋兰索拉唑5.3g，收率88.3％，含水量0.28％。
实施例16
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量12.4％，6g)悬浮于体积比为1:5的二氯甲烷和甲基叔丁基醚的混合溶液(30mL)中，室温搅拌均匀，30℃减压浓缩至干，加入体积比为1:5的二氯甲烷和甲基叔丁基醚的混合溶液(30mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，再次加入体积比为1:5的二氯甲烷和甲基叔丁基醚的混合溶液(30mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，加入正己烷(30mL)，室温搅拌打浆30分钟，抽滤，用正己烷洗涤，收集滤饼，25℃下真空干燥8小时，得到白色固体状的无水右旋兰索拉唑5.34g，收率89％，含水量0.13％。
实施例17
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量8.6％，4.3g)悬浮于体积比为1:1的甲醇和甲基叔丁基醚的混合溶液(22mL)中，室温搅拌均匀，30℃减压浓缩至干，加入体积比为1:1的甲醇和甲基叔丁基醚的混合溶液(22mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，搅拌均匀后减压浓缩至干，加入正己烷(22mL)，室温搅拌打浆30分钟，抽滤，用正己烷洗涤，收集滤饼，25℃下真空干燥8小时，得到类白色固体状的无水右旋兰索拉唑3.87g，收率90％，含水量0.14％。
实施例18
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量12.4％，4g)悬浮于体积比为1:2的乙醇和甲基叔丁基醚的混合溶液(20mL)中，室温搅拌均匀，30℃减压浓缩至干，加入体积比为1:2的乙醇和甲基叔丁基醚的混合溶液(20mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，再次加入体积比为1:2的乙醇和甲基叔丁基醚的混合溶液(20mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，加入正己烷(20mL)，室温搅拌打浆30分钟，抽滤，用正己烷洗涤，收集滤饼，25℃下真空干燥8小时，得到类白色固体状的无水右旋兰索拉唑3.39g，收率84.7％，含水量0.11％。
实施例19
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量12.4％，4g)溶于体积比为1:1的乙腈和乙醚的混合溶液(20mL)中，室温搅拌均匀，40℃减压浓缩至干，加入体积比为1:1的乙腈和乙醚的混合溶液(20mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，再次加入体积比为1:1的乙腈和乙醚的混合溶液(20mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，加入乙醚(20mL)，室温搅拌打浆30分钟，抽滤，用乙醚洗涤，收集滤饼，25℃下真空干燥8小时，得到类白色固体状的无水右旋兰索拉唑3.2g，收率80％，含水量0.26％。
实施例20
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量15％，4g)溶于体积比为1:3的四氢呋喃和乙醚的混合溶液(20mL)中，室温搅拌均匀，35℃减压浓缩至干，加入体积比为1:3的四氢呋喃和乙醚的混合溶液(20mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，再次加入体积比为1:3的四氢呋喃和乙醚的混合溶液(20mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，加入正己烷(20mL)，室温搅拌打浆30分钟，抽滤，用正己烷洗涤，收集滤饼，25℃下真空干燥8小时，得到类白色固体状的无水右旋兰索拉唑3.24g，收率81％，含水量0.24％。
实施例21
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量10.3％，4g)悬浮于体积比为1:2的乙酸乙酯和乙醚的混合溶液(20mL)中，室温搅拌均匀，32℃减压浓缩至干，加入体积比为1:2的乙酸乙酯和乙醚的混合溶液(20mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，再次加入体积比为1:2的乙酸乙酯和乙醚的混合溶液(20mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，加入正己烷(20mL)，室温搅拌打浆30分钟，抽滤，用正己烷洗涤，收集滤饼，25℃下真空干燥8小时，得到类白色固体状的无水右旋兰索拉唑3.42g，收率85.5％，含水量0.18％。
实施例22
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量8.6％，4g)溶于体积比为1:4的丙酮和乙醚的混合溶液(20mL)中，室温搅拌均匀，32℃减压浓缩至干，加入体积比为1:4的丙酮和乙醚的混合溶液(20mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，加入正己烷(20mL)，室温搅拌打浆30分钟，抽滤，用正己烷洗涤，收集滤饼，25℃下真空干燥8小时，得到类白色固体状的无水右旋兰索拉唑3.25g，收率81.2％，含水量0.38％。
实施例23
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量8.6％，4g)悬浮于体积比为1:5的二氯甲烷和乙醚的混合溶液(20mL)中，室温搅拌均匀，30℃减压浓缩至干，加入体积比为1:5的二氯甲烷和乙醚的混合溶液(20mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，再次加入体积比为1:5的二氯甲烷和乙醚的混合溶液(20mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，加入正己烷(20mL)，室温搅拌打浆30分钟，抽滤，用正己烷洗涤，收集滤饼，25℃下真空干燥8小时，得到类白色固体状的无水右旋兰索拉唑3.5g，收率87.5％，含水量0.34％。
实施例24
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量10.3％，4g)溶于体积比为1:9的乙醇和乙醚的混合溶液(20mL)中，室温搅拌均匀，35℃减压浓缩至干，加入体积比为1:9的乙醇和乙醚的混合溶液(20mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，再次加入体积比为1:9的乙醇和乙醚的混合溶液(20mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，加入正己烷(20mL)，室温搅拌打浆30分钟，抽滤，用正己烷洗涤，收集滤饼，25℃下真空干燥8小时，得到类白色固体状的无水右旋兰索拉唑3.28g，收率82％，含水量0.11％。
实施例25
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量12.4％，4g)溶于体积比为1:10的甲醇和乙醚的混合溶液(20mL)中，室温搅拌均匀，34℃减压浓缩至干，加入体积比为1:10的甲醇和乙醚的混合溶液(20mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，再次加入体积比为1:10的甲醇和乙醚的混合溶液(20mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，加入正己烷(20mL)，室温搅拌打浆30分钟，抽滤，用正己烷洗涤，收集滤饼，25℃下真空干燥8小时，得到类白色固体状的无水右旋兰索拉唑2.9g，收率72.5％，含水量0.19％。
实施例26
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量12.4％，4g)悬浮于体积比为1:1的乙腈和异丙醚的混合溶液(20mL)中，室温搅拌均匀，40℃减压浓缩至干，加入体积比为1:1的乙腈和异丙醚的混合溶液(20mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，再次加入体积比为1:1的乙腈和异丙醚的混合溶液(20mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，加入环己烷(20mL)，室温搅拌打浆30分钟，抽滤，用环己烷洗涤，收集滤饼，25℃下真空干燥8小时，得到类白色固体状的无水右旋兰索拉唑3.27g，收率81.7％，含水量0.12％。
实施例27
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量12.4％，4g)溶于体积比为1:3的四氢呋喃和异丙醚的混合溶液(20mL)中，室温搅拌均匀，35℃减压浓缩至干，加入体积比为1:3的四氢呋喃和异丙醚的混合溶液(20mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，再次加入体积比为1:3的四氢呋喃和异丙醚的混合溶液(20mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，加入正己烷(20mL)，室温搅拌打浆30分钟，抽滤，用正己烷洗涤，收集滤饼，25℃下真空干燥8小时，得到类白色固体状的无水右旋兰索拉唑3.19g，收率79.7％，含水量0.19％。
实施例28
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量15％，4g)悬浮于体积比为1:6的乙酸乙酯和异丙醚的混合溶液(20mL)中，室温搅拌均匀，32℃减压浓缩至干，加入体积比为1:6的乙酸乙酯和异丙醚的混合溶液(20mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，再次加入体积比为1:6的乙酸乙酯和异丙醚的混合溶液(20mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，加入正己烷(20mL)，室温搅拌打浆30分钟，抽滤，用正己烷洗涤，收集滤饼，25℃下真空干燥8小时，得到类白色固体状的无水右旋兰索拉唑3.06g，收率76.5％，含水量0.15％。
实施例29
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量10.3％，4g)悬浮于体积比为1:8的丙酮和异丙醚的混合溶液(20mL)中，室温搅拌均匀，30℃减压浓缩至干，加入体积比为1:8的丙酮和异丙醚的混合溶液(20mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，再次加入体积比为1:8的丙酮和异丙醚的混合溶液(20mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，加入正己烷(20mL)，室温搅拌打浆30分钟，抽滤，用正己烷洗涤，收集滤饼，25℃下真空干燥8小时，得到类白色固体状的无水右旋兰索拉唑3.24g，收率81％，含水量0.18％。
实施例30
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量10.3％，4g)悬浮于体积比为1:2的二氯甲烷和异丙醚的混合溶液(20mL)中，室温搅拌均匀，30℃减压浓缩至干，加入体积比为1:2的二氯甲烷和异丙醚的混合溶液(20mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，再次加入体积比为1:2的二氯甲烷和异丙醚的混合溶液(20mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，加入正己烷(20mL)，室温搅拌打浆30分钟，抽滤，用正己烷洗涤，收集滤饼，25℃下真空干燥8小时，得到类白色固体状的无水右旋兰索拉唑2.69g，收率67.2％，含水量0.11％。
实施例31
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量10.3％，4g)悬浮于体积比为1:1的乙醇和异丙醚的混合溶液(20mL)中，室温搅拌均匀，30℃减压浓缩至干，加入体积比为1:1的乙醇和异丙醚的混合溶液(20mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，再次加入体积比为1:1的乙醇和异丙醚的混合溶液(20mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，加入正己烷(20mL)，室温搅拌打浆30分钟，抽滤，用正己烷洗涤，收集滤饼，25℃下真空干燥8小时，得到类白色固体状的无水右旋兰索拉唑2.81g，收率70.2％，含水量0.18％。
实施例32
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量10.3％，4g)悬浮于体积比为1:1的甲醇和异丙醚的混合溶液(20mL)中，室温搅拌均匀，30℃减压浓缩至干，加入体积比为1:1的甲醇和异丙醚的混合溶液(20mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，再次加入体积比为1:1的甲醇和异丙醚的混合溶液(20mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，加入正己烷(20mL)，室温搅拌打浆30分钟，抽滤，用正己烷洗涤，收集滤饼，25℃下真空干燥8小时，得到类白色固体状的无水右旋兰索拉唑2.36g，收率59％，含水量0.20％。
实施例33
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量5.4％，6g)悬浮于甲基叔丁基醚(40mL)中，室温搅拌均匀，25℃减压浓缩至干，加入甲基叔丁基醚(30mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，再次加入甲基叔丁基醚(30mL)，室温搅拌打浆30分钟，抽滤，用甲基叔丁基醚洗涤，收集滤饼，30℃下真空干燥8小时，得到白色固体状的无水右旋兰索拉唑5.1g，收率85％，含水量0.18％。
实施例34
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量8.6％，7.3g)悬浮于甲基叔丁基醚(40mL)中，室温搅拌均匀，30℃减压浓缩至干，加入甲基叔丁基醚(30mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，加入环己烷(30mL)，室温搅拌打浆30分钟，抽滤，用环己烷洗涤，收集滤饼，30℃下真空干燥8小时，得到白色固体状的无水右旋兰索拉唑6.1g，收率83.6％，含水量0.24％
实施例35
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量8.6％，10g)悬浮于甲基叔丁基醚(50mL)中，室温搅拌均匀，28℃减压浓缩至干，加入甲基叔丁基醚(50mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，再次加入甲基叔丁基醚(50mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，加入正庚烷(50mL)，室温搅拌打浆30分钟，抽滤，用正庚烷洗涤，收集滤饼，30℃下真空干燥8小时，得到白色固体状的无水右旋兰索拉唑8.1g，收率81％，含水量0.25％
实施例36
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量8.6％，10g)悬浮于甲基叔丁基醚(50mL)中，室温搅拌均匀，30℃减压浓缩至干，加入甲基叔丁基醚(50mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，再加入甲基叔丁基醚(50mL)，搅拌均匀后减压浓缩至干，加入石油醚(50mL)，室温搅拌打浆30分钟，抽滤，用石油醚洗涤，收集滤饼，30℃下真空干燥8小时，得到白色固体状的无水右旋兰索拉唑8.3g，收率81％，含水量0.36％。
对比例1
参考CN103709139A实施例3的方法除水
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量8.6％，15g)悬浮于甲基叔丁基甲醚(250mL)中，50℃减压蒸馏分出约160mL甲基叔丁基甲醚，搅拌0.5小时后过滤出固体，滤饼用甲基叔丁基醚洗两次，20℃下真空干燥30小时，得到褐色固体状的无水右旋兰索拉唑11.2g，收率75％，含水量0.3％。
对比例2
参考CN103709139A实施例7的方法除水
称取右旋兰索拉唑水合物(含水量10.3％，10g)悬浮于甲基叔丁基甲醚(60mL)中，25℃搅拌0.5小时后过降温至-10℃搅拌1小时，过滤出固体，滤饼用冷甲基叔丁基醚洗两次，35℃下真空干燥16小时，得到白色固体状的无水右旋兰索拉唑8.2g，收率82％，含水量4.3％，水分含量不符合规定。
实施例37稳定性实验
将实施例1～36和对比例1得到的右旋兰索拉唑于高温40℃条件下放置10天，观察样品外观变化，检测总杂，结果如表1所示。
表1 实施例1～36和对比例1得到的右旋兰索拉唑的稳定性结果
由表1可以看出，在高温40℃条件下放置10天，除实施例2、实施例7和对比例1得到的右旋兰索拉唑颜色加深且呈现块状，有关物质显著增加外，其余实施例得到的右旋兰索拉唑颜色性状及总杂未发生明显变化，因此，用异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲醇或乙醇减压浓缩除水，或者用低沸点溶剂B(四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲醇或乙醇中的一种)与醚类(异丙醚、甲基叔丁基醚或乙醚)的混合溶剂减压浓缩除水都可以得到水分含量≤0.5％，且高温40℃放置稳定的无水右旋兰索拉唑。
Claims (10)
1.一种制备无水右旋兰索拉唑的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)称取右旋兰索拉唑水合物，加入低沸点溶剂A，减压浓缩至干，重复操作1-2次；
(2)加入小极性有机溶剂，室温搅拌打浆，抽滤、洗涤，真空干燥得到无水右旋兰索拉唑，其中步骤(1)所述的低沸点溶剂A选自异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲醇或乙醇中的一种，步骤(2)所述的小极性有机溶剂选自正己烷、环己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚或石油醚中的一种。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的右旋兰索拉唑水合物含水量5％～15％。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的右旋兰索拉唑水合物含水量7％～15％。
4.一种制备无水右旋兰索拉唑的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)称取右旋兰索拉唑水合物，加入低沸点溶剂B和醚类的混合溶剂，减压浓缩至干，重复操作1-2次；
(2)加入小极性溶剂，室温搅拌打浆，抽滤、洗涤，真空干燥得到无水右旋兰索拉唑，其中步骤(1)所述的低沸点溶剂B选自四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲醇或乙醇中的一种，步骤(1)所述的醚类选自异丙醚、甲基叔丁基醚或乙醚中的一种，步骤(2)所述的小极性有机溶剂选自正己烷、环己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚或石油醚中的一种。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，低沸点溶剂B和醚类的体积比为1:1～1:10。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的右旋兰索拉唑水合物含水量5％～15％。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的右旋兰索拉唑水合物含水量7％～15％。
8.根据权利要求1或4所述的方法，其特征在于，所述的无水右旋兰索拉唑水合物含水量≤0.5％。
9.根据权利要求1或4所述的方法，其特征在于，减压浓缩温度为20℃～50℃。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，减压浓缩温度为25℃～40℃。
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