CN101250182A

CN101250182A - 兰索拉唑钠

Info

Publication number: CN101250182A
Application number: CNA2008100245342A
Authority: CN
Inventors: 宗在伟; 赵俊; 陈祥峰; 魏佳
Original assignee: Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nanjing Hairun Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2008-03-26
Filing date: 2008-03-26
Publication date: 2008-08-27
Anticipated expiration: 2028-03-26
Also published as: CN101250182B

Abstract

本发明兰索拉唑钠涉及的是一种B晶型兰索拉唑钠及其制备方法、应用。一种兰索拉唑钠其特征在于兰索拉唑钠为B晶型，其X射线衍射图在2θ角为5.20，13.82，15.66，16.78，19.30，20.12，20.56，21.00，25.96，28.70，30.4度处有特征峰。其制备方法为：(a)将A晶型的兰索拉唑钠用0.5～5倍重量的水溶解，加入丙酮搅拌均匀，再加入乙醚使溶液析晶，加入丙酮的量为水溶液体积的1～10倍，加入乙醚的量为丙酮体积的0.5～5倍，析晶的温度为－10～30℃；(b)分离上述工序的析晶液，真空干燥得B晶型兰索拉唑钠，干燥温度为20～60℃。所述的B晶型兰索拉唑钠在制备治疗胃肠疾病药物制剂中的应用。

Description

兰索拉唑钠

技术领域

本发明兰索拉唑钠涉及的是一种B晶型兰索拉唑钠及其制备方法、应用。

背景技术

取代的2-(2-吡啶甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑衍生物是公知的胃质子泵抑制剂。这些苯并咪唑衍生物包括兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑等。它们具有相同的抑制胃酸分泌的功能，因此通常用作抗溃疡剂。

兰索拉唑(lansoprazole)化学名为2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑]，结构式为：

兰索拉唑最早由日本武田公司开发上市，临床主要应用于胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、幽门螺杆菌(Hp)感染及返流性食管炎、胃泌素瘤等疾病的治疗。

兰索拉唑由于在水中几乎不溶解，给制剂生产带来了一定的困难。专利CN1660092、CN1683367、CN1810245等通过将兰索拉唑制成兰索拉唑钠盐从而提高了兰索拉唑在水中的溶解度，给制剂生产尤其是冻干制剂生产带来了一定的便利。根据CN1683367、CN1810245中披露的实施例所制备的兰索拉唑钠有相类似的X射线衍射图，其在2θ角为约5.66，14.18，16.84，17.48，18.56，22.26，23.44，24.90，25.64，25.86，27.72，30.22度处具有特征峰，将其称为A晶型。

专利CN1683367披露A晶型兰索拉唑钠在稳定性研究过程中60℃条件下放置10天有关物质从0.10％变为0.46％，含量从99.88降为99.35％。进一步研究显示A晶型兰索拉唑钠在0天有关物质最大单个杂质为0.05％，在60℃条件下放置10天后有关物质最大单个杂质升高为0.41％，这已经接近中国国家标准规定的最大单个杂质不得过0.5％的标准，超过了美国标准(USP30-NF25)中规定的已知单个杂质0.4％的规定。另外按CN1683367披露的技术制备的A晶型兰索拉钠固体颗粒较大，难以通过普通的方法(碾钵等)碾碎，需通过机械设备比如万能粉碎机才能得到颗粒均匀的兰索拉唑钠，但使用粉碎机粉碎会放出一定的热量，尤其在生产量较大时，设备产生的热量会使兰索拉唑钠造成一定的破坏产生杂质，对产品质量造成了影响。

发明内容

本发明的目的是针对上述不足之处，提供一种兰索拉唑钠及其制备方法、应用。所述的兰索拉唑钠为B晶型，与A晶型兰索拉唑钠比较是有优势的，如B晶型兰索拉唑钠轮廓分明、晶型稳定，进一步的稳定性研究发现较A晶型稳定，尤其是有关物质最大单个杂质较A晶型小得多(见表1、表2)。另外按B晶型兰索拉唑钠的制备方法制备的B晶型兰索拉唑钠基本上是非吸湿性的，析晶分离的颗粒均匀，不易结块。

本发明另一目的在于B晶型兰索拉唑钠在制备治疗胃肠疾病药物制剂中的应用。

兰索拉唑钠是采取以下方案实现的：

一种兰索拉唑钠，其特征在于兰索拉唑钠为B晶型，其X射线衍射图在2θ角为5.20，13.82，15.66，16.78，19.30，20.12，20.56，21.00，25.96，28.70，30.4度处有特征峰。

一种兰索拉唑钠的制备方法，包括如下步骤：

(a)将A晶型的兰索拉唑钠用0.5～5倍重量的水溶解，加入丙酮搅拌均匀，再加入乙醚使溶液析晶，加入丙酮的量为水溶液体积的1～10倍，加入乙醚的量为丙酮体积的0.5～5倍，析晶的温度为-10～30℃；

(b)分离上述工序的析晶液，真空干燥得B晶型兰索拉唑钠，干燥温度为20～60℃。

所述的兰索拉唑钠A晶型兰索拉唑钠X射线衍射图在2θ角为5.66，14.18，16.84，17.48，18.56，22.26，23.44，24.90，25.64，25.86，27.72，30.22度有特征峰。

所述的兰索拉唑钠的制备方法中：将A晶型的兰索拉唑钠优选用1～3倍重量的水溶解；加入丙酮的量优选为水溶液体积的4～6倍；加入乙醚的量优选为丙酮体积的1～3倍；析晶的温度优选为0～10℃；干燥的温度优选为35～50℃。

B晶型兰索拉唑钠与A晶型兰索拉唑钠比较是显示出有利的性质，如轮廓分明、稳定的晶型，进一步的稳定性研究发现较A晶型稳定，尤其是有关物质最大单个杂质较A晶型小得多(见表1、表2)。另外按一种制备B晶型兰索拉唑钠的方法制备的B晶型兰索拉唑钠基本上是非吸湿性的，析晶分离的颗粒均匀，不易结块，因此可以在工业加工，如制药工艺中以固定量装料，相反的，A晶型兰索拉唑钠必须以最新的兰索拉唑钠分析结果或间接地从其水含量的最新分析结果计算投料量。

所述的B晶型兰索拉唑钠在制备治疗胃肠疾病药物制剂中的应用。

B晶型兰索拉唑钠作为胃酸分泌抑制剂是有效的，并可作为抗溃疡剂。在更一般的意义上，它可以用于治疗哺乳动物，尤其是人与胃酸有关的疾病，包括，例如返流性食管炎、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡和十二指肠溃疡。而且，它可以用于治疗其中需要胃酸抑制作用的其它疾病，例如NSAID治疗的患者、非溃疡性消化不良患者、有胃—食管返流疾病的患者和胃泌素瘤患者。本发明化合物也可以在手术前和手术后用于加强护理的情况、急性上胃肠出血患者、预防胃酸吸入合并应急性溃疡患者。而且，本发明化合物可用于治疗内皮癣，以及治疗螺杆感染和与此有关的疾病。本发明化合物也可于治疗哺乳动物，包括人的炎症。

任何合适的给药途径都可以用于给患者提供有效量的B晶型兰索拉唑钠。例如，可以应用口服或肠胃外制剂等。剂型包括胶囊、片剂、散剂、溶液、悬浮液等等。因为其在水中具有很高的溶解度，B晶型兰索拉唑钠特别适合于肠胃外制剂，如用于静脉内给药的制剂。

在本发明的实践中，最合适的给药途径和B晶型兰索拉唑钠的治疗剂量在任何给定的情况下都将依赖于被治疗疾病的性质和严重性。剂量和给药频率也可根据各个患者的年龄、体重和反应而变化。儿童和肝病患者以及长期治疗的患者一般在剂量上要少一些，有时比平均值低。因此，在某些情况下，需要使用在下面所述范围之外的剂量。

一般说来，肠胃外给药的合适剂量为10mg至300mg，优选地为15mg至60mg。

附图说明

以下将结合附图对本发明作进一步说明。

图1是B晶型兰索拉唑钠的X射线粉末衍射图。

图2是A晶型兰索拉唑钠的X射线粉末衍射图。

图3是B晶型兰索拉唑钠的傅立叶红外光谱图。

图4是A晶型兰索拉唑钠的傅立叶红外光谱图。

参照附图1、附图2：根据本发明制备的B晶型兰索拉唑钠可以通过一种已知的技术X-射线粉末衍射进行分析，表征并与A晶型兰索拉唑钠区分。B晶型兰索拉唑钠具有选自以下所述的数据：在2θ角为约5.20，13.82，15.66，16.78，19.30，20.12，20.56，21.00，25.96，28.70，30.4度处具有峰的X射线衍射图(见附图1)。而A晶型兰索拉唑钠具有选自以下所述的数据：在2θ角为约5.66，14.18，16.84，17.48，18.56，22.26，23.44，24.90，25.64，25.86，27.72，30.22度处具有峰的X射线衍射图(见附图2)。通过比较表明两种晶型的2θ角和晶面间距d值完全不同。X-射线粉末衍射采用旋转阳级X射线衍射仪D/max-YARigaku(日)测定，测定条件：管电压40KV，管电流40mA，靶型为Cu，扫描速度8°·min^-1，扫描中止角45°，步进间隔0.02°。

参照附图3、附图4：根据本发明制备另一分析表征并使B晶型兰索拉唑钠与A晶型兰索拉唑钠加以区分的合适技术是常规的傅立叶红外光谱(FTIR)。通过比较表明两种晶型的红外特征吸收不同(见附图3、附图4)。红外分析仪型号为WQF-510，样品经溴化钾压片进行红外光谱测定。

下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的方法仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

实施例1：

B晶型兰索拉唑钠的制备：

将A晶型兰索拉唑钠5g用15ml水溶解，加入丙酮75ml，搅拌均匀，再滴加入乙醚150ml使溶液析晶，在10℃左右析晶2h，过滤，40℃减压干燥得B晶型兰索拉唑钠4.5g，收率：90％。HPLC检测含量：99.92％。

附A晶型兰索拉唑钠的制备方法：

A晶型兰索拉唑钠可按照通用方法如类似于从奥美拉唑制备成奥美拉唑钠的方法(EP124495)或采用专利CN1660092、CN1683367、CN1810245所公开的技术制备兰索拉唑钠。

向反应瓶中加入400ml水和21.6g氢氧化钠(0.54mol)，搅拌溶解，降温至室温，加入兰索拉唑200g(0.54mol)，搅拌至完全溶解。用二氯甲烷洗涤反应液4次，过滤，滤液用乙醇带水，减压蒸馏近干，加入300ml乙酸乙酯，搅拌回流0.5小时后冷却析晶，过滤，40℃下减压干燥4h，得A晶型兰索拉唑钠191.5g，收率为90.6％。HPLC检测含量：99.85％。

高温试验：

取B晶型兰索拉唑钠与A晶型兰索拉唑钠适量，置玻璃平皿中，分别于40℃、60℃条件下放置10天，在此期间，分别于第5、10天取样，按稳定性考察内容及方法考察各项指标，结果见表1、表2。

有关物质检测方法：避光操作。精密称取本品25mg，置25ml棕色量瓶中，先加少量乙腈振摇使溶解，再加混合溶剂[水-乙腈-三乙胺(60∶40∶1)用磷酸调节pH值至10.0的溶液]稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml棕色量瓶中，加混合溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰高为满量程的20～25％；再精密量取供试品溶液与对照溶液20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液主峰面积(＜1.0％)，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1/2(＜0.5％)。

含量测定方法：避光操作。照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；水-乙腈-三乙胺(60∶40∶1)，用磷酸调节pH值至7.0为流动相；检测波长为285nm。理论板数按兰索拉唑峰计算，应不低于2500。

测定法取本品适量(约50mg)，精密称定，置50ml棕色量瓶中，先加少量乙腈振摇使溶解，再加混合溶剂[水-乙腈-三乙胺(60∶40∶1)用磷酸调节pH值至10.0的溶液]稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置50ml棕色量瓶中，加混合溶剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取以氢氧化钾为干燥剂，室温减压干燥至恒重的兰索拉唑钠对照品适量，精密称定，同法配制，作为对照品溶液。精密量取上述两种溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。

表1 B晶型兰索拉唑钠原料药高温试验的稳定性结果

表2 A晶型兰索拉唑钠原料药高温试验的稳定性结果

从表1、表2可看出，B晶型兰索拉唑钠较A晶型稳定，尤其是有关物质最大单个杂质较A晶型小得多。

X-射线粉末衍射分析

用X-射线粉末衍射(XRPD)表征B晶型兰索拉唑钠和A晶型兰索拉唑钠。B晶型兰索拉唑钠具有选自以下所述的数据：在2θ角为约5.20，13.82，15.66，16.78，19.30，20.12，20.56，21.00，25.96，28.70，30.4度处具有峰的X射线衍射图(见附图1)。而A晶型兰索拉唑钠具有选自以下所述的数据：在2θ角为约5.66，14.18，16.84，17.48，18.56，22.26，23.44，24.90，25.64，25.86，27.72，30.22度处具有峰的X射线衍射图(见附图2)。通过比较表明两种晶型的2θ角和晶面间距d值完全不同(见表3、表4)。

X-射线粉末衍射采用旋转阳级X射线衍射仪D/max-YA Rigaku(日)测定，测定条件：管电压40KV，管电流40mA，靶型为Cu，扫描速度8°·min^-1，扫描中止角45°，步进间隔0.02°。

表3 B晶型兰索拉唑钠原料药X-射线粉末衍射分析结果

表4 A晶型兰索拉唑钠原料药X-射线粉末衍射分析结果

傅立叶红外光谱(FTIR)分析

用傅立叶红外光谱(FTIR)表征B晶型兰索拉唑钠和A晶型兰索拉唑钠。。通过比较红外图谱表明两种晶型的红外吸收峰不同(见附图3、附图4)。

红外分析仪型号为WQF-510，样品经溴化钾压片进行红外光谱测定。

实施例2：

B晶型兰索拉唑钠的制备：

将A晶型兰索拉唑钠5g用10ml水溶解，加入丙酮40ml，搅拌均匀，再滴加入乙醚40ml使溶液析晶，在10℃左右析晶2h，过滤，35℃减压干燥4h得B晶型兰索拉唑钠4.2g，收率：84％。HPLC检测含量：99.88％。

实施例3：

B晶型兰索拉唑钠的制备：

将A晶型兰索拉唑钠5g用5ml水溶解，加入丙酮30ml，搅拌均匀，再滴加入乙醚90ml使溶液析晶，在0℃左右析晶2h，过滤，50℃减压干燥4h得B晶型兰索拉唑钠4.4g，收率：88％。HPLC检测含量：99.86％。

实施例4：

B晶型兰索拉唑钠的制备：

将A晶型兰索拉唑钠1g用5ml水溶解，加入丙酮50ml，搅拌均匀，再滴加入乙醚200ml使溶液析晶，在室温(18℃)析晶2h，过滤，40℃减压干燥4h得B晶型兰索拉唑钠0.8g，收率：80％。HPLC检测含量：99.85％。

实施例5：

B晶型兰索拉唑钠的制备：

将A晶型兰索拉唑钠2g用1ml水溶解，加入丙酮3ml，搅拌均匀，再滴加入乙醚15ml使溶液析晶，在-10℃析晶2h，过滤，30℃减压干燥4h得B晶型兰索拉唑钠1.2g，收率：60％。HPLC检测含量：99.86％。

实施例6：

B晶型兰索拉唑钠的制备：

将A晶型兰索拉唑钠2g用1ml水溶解，加入丙酮1ml，搅拌均匀，再滴加入乙醚5ml使溶液析晶，在30℃析晶2h，过滤，20℃减压干燥4h得B晶型兰索拉唑钠1.4g，收率：70％。HPLC检测含量：99.55％。

实施例7：

B晶型兰索拉唑钠的制备：

将A晶型兰索拉唑钠450g用900ml水溶解，加入丙酮4000ml，搅拌均匀，再滴加入乙醚8000ml使溶液析晶，在0℃析晶2h，过滤，40℃减压干燥4h得B晶型兰索拉唑钠414g，收率：92％。HPLC检测含量：99.94％。

实施例8：

含有B晶型兰索拉唑钠的冻干粉针剂的制备：

(1)处方

规格：30mg(以兰索拉唑计)

B晶型兰索拉唑钠 31.8g

甘露醇 50g

注射用水加至 5000ml

冻干制成 1000瓶

(2)溶液的配制

称取处方量的B晶型兰索拉唑钠及甘露醇，置无菌容器中，加入80％量注射用水，用0.1mol/L氢氧化钠溶液或0.1mol/L盐酸溶液调节pH至11.0左右，搅拌使溶解，经中间体检测合格后，加注射用水定容至全量，溶液经蠕动泵送至无菌室中，经0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，按每瓶2.5ml(15mg规格)和5.0ml(30mg规格)的装量灌装于西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘。

(3)冷冻干燥

将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当品温达-40℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-40℃时，开启真空系统，以每小时升高2-4℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，保持该温度3小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。

实施例9：

含有B晶型兰索拉唑钠片(以兰索拉唑计15mg)的制备：

(1)处方

B晶型兰索拉唑钠 15.9g

微晶纤维素(PH101) 40g

乳糖 40g

碱式碳酸镁 5g

L-精氨酸 20g

无水亚硫酸钠 2g

十二烷基硫酸钠 2g

硬脂酸镁 1g

10％的聚维酮(K30)乙醇溶液适量

制成 1000片

(2)片芯制备

取处方量兰索拉唑钠，加入处方量微晶纤维素、乳糖、碱式碳酸镁、L-精氨酸、无水亚硫酸钠及十二烷基硫酸钠，过100目筛，混匀，以10％的聚维酮乙醇溶液制成软材，过24目筛制粒，于35-40℃鼓风干燥，干粒过32目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混匀，经质检合格后压片即得。

(3)包隔离衣

将上述片芯置包衣锅中，用10％胃溶型欧巴代的80％乙醇水溶液包衣，边旋转包衣锅，加喷隔离衣，保持温度33±2℃，直至片芯增重3％即可。

(4)包肠溶衣

将(3)制得片丸芯置包衣锅中，用10％肠溶型欧巴代的88％乙醇水溶液包衣，边旋转包衣锅，加喷肠溶衣，保持温度33±2℃，直至片芯增重6％即可。

实施例10：

含有B晶型兰索拉唑钠的冻干粉针剂的溶血试验：

(1)试验目的：观察注射用兰索拉唑钠对家兔红细胞有无溶血及凝集作用。

(2)受试药物

名称：注射用兰索拉唑钠(B晶型)；规格：30mg/瓶

配制方法：临用前用0.9％氯化钠注射液溶解并稀释至30ml即浓度为1mg/ml。

(3)受试动物

新西兰家兔，体重：2.5kg，雄性。

(4)试验方法

2％兔红细胞析晶液制备：取新西兰家兔一只，清醒状态下颈动脉取血40ml，在盛有玻璃珠的烧杯中不断振摇以除去纤维蛋白，再倒入试管中加0.9％氯化钠注射液摇匀，2,500转/分钟离心5分钟，除去上清液，沉淀的红细胞再用0.9％氯化钠注射液洗涤离心3次，至上清液不呈红色为止。将所得红细胞用0.9％氯化钠注射液配成2％红细胞析晶液，供试验用。

取清洁试管7支，按表1配比量依次加入2％红细胞析晶液和生理盐水，置37℃恒温箱中放置30分钟，然后第1-5管分别加入1mg/ml的注射用兰索拉唑0.1、0.2、0.3、0.4、0.5ml，第6管为生理盐水对照，第7管为蒸馏水对照(各管内溶液比例见表1)，摇匀后，置37℃恒温箱中，观察4个小时内各试管溶液有无溶血及红细胞凝集作用。

(5)试验结果

4小时内观察1-6号管溶液，红细胞全部下沉，上层液体无色澄明，表明供试药品和生理盐水均无溶血作用，7号试管红色澄明，管底无红细胞残留，表明全部溶血。4小时后轻微振摇各试管，1-6号试管均无红细胞凝集现象。

(6)试验结论

注射用兰索拉唑钠试管内终浓度为0.1mg/ml时对家兔红细胞无溶血现象。

Claims

1、一种兰索拉唑钠，其特征在于兰索拉唑钠为B晶型，其X射线衍射图在2θ角为5.20，13.82，15.66，16.78，19.30，20.12，20.56，21.00，25.96，28.70，30.4度处有特征峰。

2.权利要求1所述的兰索拉唑钠的制备方法，包括如下步骤：

3.根据权利要求2所述的兰索拉唑钠的制备方法，其特征在于A晶型兰索拉唑钠X射线衍射图在2θ角为5.66，14.18，16.84，17.48，18.56，22.26，23.44，24.90，25.64，25.86，27.72，30.22度有特征峰。

4.根据权利要求2所述的兰索拉唑钠的制备方法，其特征在于将A晶型的兰索拉唑钠用1～3倍重量的水溶解。

5.根据权利要求2所述的兰索拉唑钠的制备方法，其特征在于加入丙酮的量为水溶液体积的4～6倍。

6.根据权利要求2所述的兰索拉唑钠的制备方法，其特征在于加入乙醚的量为丙酮体积的1～3倍。

7.根据权利要求2所述的兰索拉唑钠的制备方法，其特征在于析晶的温度为0～10℃。

8.根据权利要求2所述的兰索拉唑钠的制备方法，其特征在于干燥的温度为35～50℃。

9.权利要求1所述的B晶型兰索拉唑钠在制备治疗胃肠疾病药物制剂中的应用。