CN105001107B - 一种合成甲基红毛新碱的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供的合成甲基红毛新碱的方法，以异香草醛和对羟基苯甲醚为原料，异香草醛依次经溴代、甲基化得到2‑溴3,4‑二甲氧基苯甲醛；对羟基苯甲醚依次经乙酰化、溴代、水解、烯丙基醚化、克莱森重排、甲基化得到1‑烯丙基‑4‑溴‑2,5‑二甲氧基苯；1‑烯丙基‑4‑溴‑2,5‑二甲氧基苯和2‑溴3,4‑二甲氧基苯甲醛依次经格氏反应、氯化钌/高碘酸钠氧化双键、还原胺化、氯重铬酸吡啶氧化、分子内偶联得到3‑(2‑(N,N‑二甲基氨基)甲基)‑1,4,5,6‑四甲氧基9‑H‑芴‑9‑酮，即甲基红毛新碱的方法。该方法具有反应条件温和、操作简单、所用原料和试剂廉价易得等优点，适于制药企业的大规模生产制造。
Description
技术领域
本发明属于药用化合物合成技术领域，具体涉及一种合成甲基红毛新碱的方法。
背景技术
红毛新碱(3-(2-(dimethylamino)ethyl)-4,5-dihydroxy-1,6-dimethoxy-9H-fluoren-9-one，caulophine)是从药用植物红毛七中分离纯化得到的一种具有全新结构的芴酮生物碱。
现已通过心肌细胞膜色谱实验、离体蛙心灌流实验及SD大鼠心肌缺血模型实验，证实红毛新碱具有抗心肌缺血活性，能显著减小心肌梗死面积，可作为开发治疗心肌缺血性疾病药物的新型先导化合物。
但红毛新碱的天然来源有限，而且到目前为止，红毛新碱及其衍生物的全合成研究尚属空白。因此对红毛新碱及其衍生物进行合成研究，具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成甲基红毛新碱的方法，该方法操作简单，制得的甲基红毛新碱最大程度保留了天然产物红毛新碱的母核结构及有效基团，并改善了红毛新碱的稳定性。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种合成甲基红毛新碱的方法，包括下述步骤：
步骤Ⅰ：异香草醛在铁粉催化作用下与液溴发生溴代反应得到2-溴代异香草醛；
步骤Ⅱ：2-溴代异香草醛通过甲基醚化反应得到2-溴3,4-二甲氧基苯甲醛；
步骤Ⅲ：对羟基苯甲醚通过乙酰化得到4-乙酰氧基苯甲醚；
步骤Ⅳ：4-乙酰氧基苯甲醚在铁粉催化作用下与液溴发生溴代反应得到2-溴-4-乙酰氧基苯甲醚，再经水解得到2-溴-4-羟基苯甲醚；
步骤Ⅴ：2-溴-4-羟基苯甲醚与烯丙基溴和无水碳酸钾在溶剂无水乙醇中加热回流反应得到4-烯丙氧基-2-溴-1-甲氧基苯；
步骤Ⅵ：4-烯丙氧基-2-溴-1-甲氧基苯在溶剂无水二乙二醇单己醚中加热回流，发生克莱森重排，得到2-烯丙基-5-溴-4-甲氧基苯酚；
步骤Ⅶ：2-烯丙基-5-溴-4-甲氧基苯酚与硫酸二甲酯反应得到1-烯丙基-4-溴-2,5-二甲氧基苯；
步骤Ⅷ：1-烯丙基-4-溴-2,5-二甲氧基苯与镁条和碘在溶剂无水四氢呋喃中生成格氏试剂，再与2-溴3,4-二甲氧基苯甲醛通过格氏加成得到(4-烯丙基-2,5-二甲氧基苯基)(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)甲醇；
步骤Ⅸ：(4-烯丙基-2,5-二甲氧基苯基)(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)甲醇在由乙腈、水和二氯甲烷组成的混合溶剂中，经三氯化钌和高碘酸钠氧化双键，得到2-(4-((2-溴-3,4-二甲氧基苯基)(羟基)甲基)-2,5-二甲氧基苯基)乙醛；
步骤Ⅹ：2-(4-((2-溴-3,4-二甲氧基苯基)(羟基)甲基)-2,5-二甲氧基苯基)乙醛在溶剂无水四氢呋喃中经还原胺化得到(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)(4-((二甲基氨基)乙基)-2,5-二甲氧基苯基)甲醇；
步骤Ⅺ：(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)(4-((二甲基氨基)乙基)-2,5-二甲氧基苯基)甲醇经氯重铬酸吡啶氧化得到(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)(4-((二甲基氨基)乙基)-2,5-二甲氧基苯基)甲酮；
步骤Ⅻ：(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)(4-((二甲基氨基)乙基)-2,5-二甲氧基苯基)甲酮和无水碳酸钾在溶剂无水二甲基亚砜中，经微波照射以及醋酸钯和二叔丁基甲基膦四氟硼酸盐催化，发生分子内偶联反应，得到3-(2-(N,N-二甲基氨基)甲基)-1,4,5,6-四甲氧基9-H-芴-9-酮，即甲基红毛新碱。
所述步骤Ⅰ和步骤Ⅳ中的溴代反应以乙酸钠/冰乙酸为缓冲体系，在冰浴条件下滴加液溴，然后在23～25℃下反应5～8h，反应结束后，将反应体系与冰水混合，即析出产物。
所述步骤Ⅱ和步骤Ⅶ中的反应条件是以无水乙醇为溶剂、无水碳酸钾为缚酸剂、硫酸二甲酯为甲基化试剂，加热回流反应4～6小时；其中步骤Ⅱ中2-溴代异香草醛、无水碳酸钾、硫酸二甲酯的摩尔比为1:3:1.5，步骤Ⅶ中2-烯丙基-5-溴-4-甲氧基苯酚、无水碳酸钾、硫酸二甲酯的摩尔比为1:3:1.5。
所述步骤Ⅴ中2-溴-4-羟基苯甲醚、烯丙基溴、无水碳酸钾的摩尔比为1:1.5:3。
所述步骤Ⅵ中加热回流的时间为4.5～5.5小时。
所述步骤Ⅷ中1-烯丙基-4-溴-2,5-二甲氧基苯、镁条、2-溴3,4-二甲氧基苯甲醛的摩尔比为1:2:1；制得的格氏加成产物用饱和氯化铵溶液水解，得到(4-烯丙基-2,5-二甲氧基苯基)(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)甲醇。
所述步骤Ⅸ的混合溶剂中乙腈、水、二氯甲烷的体积比为5:2:2。
所述步骤Ⅹ中以三乙胺置换二甲胺盐酸盐为胺化试剂，以三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂；2-(4-((2-溴-3,4-二甲氧基苯基)(羟基)甲基)-2,5-二甲氧基苯基)乙醛、二甲胺盐酸盐、三乙胺、三乙酰氧基硼氢化钠的摩尔比为1:3:5:3。
所述步骤Ⅺ中氯重铬酸吡啶与(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)(4-((二甲基氨基)乙基)-2,5-二甲氧基苯基)甲醇的摩尔比为2.5:1。
所述步骤Ⅻ中的反应温度为130～140℃，微波照射的功率为300～350W；(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)(4-((二甲基氨基)乙基)-2,5-二甲氧基苯基)甲酮、无水碳酸钾、醋酸钯、二叔丁基甲基膦四氟硼酸盐的摩尔比为1:2:0.2:0.4。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的合成甲基红毛新碱的方法，以异香草醛和对羟基苯甲醚为原料，异香草醛依次经溴代、甲基化得到2-溴3,4-二甲氧基苯甲醛；对羟基苯甲醚依次经乙酰化、溴代、水解、烯丙基醚化、克莱森重排、甲基化得到1-烯丙基-4-溴-2,5-二甲氧基苯；1-烯丙基-4-溴-2,5-二甲氧基苯和2-溴3,4-二甲氧基苯甲醛依次经格氏反应、氯化钌/高碘酸钠氧化双键、还原胺化、氯重铬酸吡啶(PDC)氧化、分子内偶联得到3-(2-(N,N-二甲基氨基)甲基)-1,4,5,6-四甲氧基9-H-芴-9-酮，即甲基红毛新碱的方法。该方法具有反应条件温和、操作简单、所用原料和试剂廉价易得等优点，适于制药企业的大规模生产制造。本发明考虑到在直接合成红毛新碱时，由于4,5-位酚羟基的存在而无法实现芴酮母核的构建问题，综合考虑位阻效应及基团的稳定性，选用甲基对酚羟基进行保护，合成了甲基红毛新碱。甲基红毛新碱最大程度保留了天然产物红毛新碱的母核结构及有效基团，并改善了红毛新碱的稳定性，具有良好的应用前景和研究价值。
附图说明
图1是本发明提供的甲基红毛新碱的全合成路线图；
其中：1为异香草醛；2为2-溴代异香草醛；3为2-溴3,4-二甲氧基苯甲醛；4为对羟基苯甲醚；5为4-乙酰氧基苯甲醚；6为2-溴-4-乙酰氧基苯甲醚；7为2-溴-4-羟基苯甲醚；8为4-烯丙氧基-2-溴-1-甲氧基苯；9为2-烯丙基-5-溴-4-甲氧基苯酚；10为1-烯丙基-4-溴-2,5-二甲氧基苯；11为(4-烯丙基-2,5-二甲氧基苯基)(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)甲醇；12为2-(4-((2-溴-3,4-二甲氧基苯基)(羟基)甲基)-2,5-二甲氧基苯基)乙醛；13为(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)(4-((二甲基氨基)乙基)-2,5-二甲氧基苯基)甲醇；14为(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)(4-((二甲基氨基)乙基)-2,5-二甲氧基苯基)甲酮；15为甲基红毛新碱，即3-(2-(N,N-二甲基氨基)甲基)-1,4,5,6-四甲氧基9-H-芴-9-酮；
图中标注具体为：a:Br2,Fe,AcOH,rt；b:(MeO)2SO2,K2CO3,ethanol,reflux；c:(C2H5)3N,CH3COCl,rt；d:Br2,Fe,AcOH,rt；e:NaOH,H2O,methanol,rt；f:allylbromide,K2CO3,ethanol,reflux；g:Methylcarbitol,N2,reflux；h:(MeO)2SO4,K2CO3,ethanol,reflux；i:Mg,I2,THF,NH4Cl；j:CH2Cl2/acetonitrile/H2O,rt,NaIO4；k:CH3CH2NH2·HCl,(C2H5)3N,STAB,THF,N2,rt；l:PDC,CH2Cl2,rt；m:Pd(AcO)2,DTBT,K2CO3,DMSO,MW。
具体实施方式
下面结合附图对本发明做进一步详细说明。
申请人前期对红毛新碱进行了全合成的探索研究，但发现4,5-位酚羟基的存在无法实现芴酮母核的构建，综合考虑位阻效应及基团的稳定性，选用甲基对酚羟基进行保护，合成了甲基红毛新碱。甲基红毛新碱最大程度保留了天然产物红毛新碱的母核结构及有效基团，并改善了化合物的稳定性。
本发明以异香草醛和对羟基苯甲醚为原料，异香草醛经溴代、甲基化得到2-溴3，4-二甲氧基苯甲醛；对羟基苯甲醚经乙酰化、溴代、水解、烯丙基醚化、克莱森重排、甲基化得到1-烯丙基-4-溴-2、5-二甲氧基苯；1-烯丙基-4-溴-2、5-二甲氧基苯和2-溴3，4-二甲氧基苯甲醛通过格氏反应得到(4-烯丙基-2,5-二甲氧基苯基)(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)甲醇，再经氯化钌/高碘酸钠氧化双键、二甲胺盐酸盐还原胺化得到(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)(4-((二甲基氨基)乙基)-2,5-二甲氧基苯基)甲醇，然后经氯重铬酸吡啶(PDC)氧化得到(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)(4-((二甲基氨基)乙基)-2,5-二甲氧基苯基)甲酮，最后辅助300W的微波照射，并在醋酸钯和二叔丁基甲基膦四氟硼酸盐催化下，得到3-(2-(N,N-二甲基氨基)甲基)-1,4,5,6-四甲氧基9-H-芴-9-酮，即甲基红毛新碱。
图1是本发明提供的甲基红毛新碱的全合成路线图，下面结合图1对本发明的制备方法做进一步详细说明。
实施例1
步骤Ⅰ：化合物2：2-溴-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的合成
称取异香草醛10.00g(65.73mmol)，用200ml冰乙酸溶于500ml圆底烧瓶中，再加入乙酸钠10.78g(131.45mmol)、铁粉0.37g(6.57mmol)；然后取液溴3.4ml(65.73mmol)加入盛有20ml冰乙酸的恒压低液漏斗中，冰浴搅拌条件下缓慢滴加到圆底烧瓶中，滴毕，23℃反应8h后，TLC检测，反应完毕，将反应体系加入500ml冰水中，搅拌数分钟后静置10min，抽滤，冰水洗涤至无冰乙酸味道，滤饼干燥称重得13.40g白色固体，即为2-溴-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(化合物2)，产率88.74％；m.p.206-207℃。
步骤Ⅱ：化合物3：2-溴-3,4-二甲氧基苯甲醛的合成
称取10.00g(43.28mmol)化合物2，用干燥的丙酮溶于500ml圆底烧瓶，加入17.95g(129.85mmol)碳酸钾，6.2ml(64.92mmol)硫酸二甲酯，加热回流4h；反应完毕，冷却至室温，过滤，滤液减压蒸除有机溶剂，100ml乙酸乙酯溶解，有机相依次用水(20mL×3)和饱和氯化钠溶液(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除有机溶剂，得无色油状物。以乙酸乙酯/石油醚(1:5)为洗脱剂，经硅胶柱(300-400目)分离纯化，得白色固体8.31g，即为2-溴-3,4-二甲氧基苯甲醛(化合物3)，产率78.25％；m.p.86-88℃。
步骤Ⅲ：化合物5：4-乙酰氧基苯甲醚的合成
称取对羟基苯甲醚10.00g(80.56mmol)，用200ml干燥的二氯甲烷溶于500ml的圆底烧瓶，加入22ml(161.11mmol)三乙胺，然后冰浴搅拌条件下，恒压缓慢滴加乙酰氯11.46ml(161.11mmol)(用20ml二氯甲烷稀释)，反应4h，向反应体系加入50ml冰水搅拌10min，有机相依次用水(20mL×3)和饱和氯化钠溶液(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压蒸除有机溶剂，得黄色油状物。以乙酸乙酯/石油醚(1:10)为洗脱剂，经硅胶柱(300-400目)分离纯化，得无色油状物12.89g，即为4-乙酰氧基苯甲醚(化合物5)，产率96.37％；m.p.31-31℃。
步骤Ⅳ：化合物6：2-溴-4-乙酰氧基苯甲醚的合成及化合物7：2-溴-4-羟基苯甲醚的合成
称取10.00g(60.18mmol)化合物5用200ml冰乙酸溶于500ml圆底烧瓶，再依次加入铁粉0.34g(6.02mmol)和无水乙酸钠9.87g(120.36mmol)，量取液溴3.1mL(60.18mmol)加入盛有20ml冰醋酸的恒压滴液漏斗中，冰浴搅拌条件下缓慢滴加溴的乙酸溶液，滴毕，控制温度在25℃反应5h；反应完毕，将反应液倒入700ml冰水中，室温搅拌30min后静置30min，布氏漏斗抽滤，冰水洗涤滤饼，得到白絮状物，于真空干燥箱干燥。称重得到固体12.9g，即为2-溴-4-乙酰氧基苯甲醚(化合物6)，产率87.47％；m.p.52-53℃。
称取10.00g(40.80mmol)化合物6用100ml甲醇溶于250ml锥形瓶中，称取氢氧化钠3.26g(81.6mmol)配成50ml水溶液，室温搅拌，向锥形瓶中缓慢滴加氢氧化钠溶液，滴加完后室温下搅拌反应1h，反应完毕，减压蒸除有机溶剂，再向剩余水相中滴加稀盐酸至pH小于7，然后用乙酸乙酯30ml×3萃取，有机相依次用水(20ml×3)和饱和氯化钠溶液(20ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除有机溶剂，得油状物。放置析出固体7.89g，即为2-溴-4-羟基苯甲醚(化合物7)，产率95.24％，m.p.75-76℃。
步骤Ⅴ：化合物8：4-烯丙氧基-2-溴-1-甲氧基苯的合成
称取8.00g(39.40mmol)化合物7用160ml无水乙醇溶于500ml的圆底烧瓶中，再加入无水碳酸钾16.34g(118.21mmol)，搅拌15min后，取5.1ml(59.10mmol)3-溴丙烯加入圆底烧瓶，氮气保护下加热回流反应4h。TLC检测，原料反应完全。将反应液热滤，乙醇洗涤滤饼，合并滤液，减压蒸除乙醇，得淡黄色油状物，将该油状物用80ml乙酸乙酯溶解，依次用水(20ml×3)和饱和氯化钠溶液(20ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除有机溶剂，得淡黄色油状物。以乙酸乙酯/石油醚(1:8)为洗脱剂，经硅胶柱(300-400目)分离纯化，得无色油状物，即为4-烯丙氧基-2-溴-1-甲氧基苯(化合物8)，7.60g，产率79.34％。
步骤Ⅵ：化合物9：2-烯丙基-5-溴-4-甲氧基苯酚的合成
称取10.00g(41.14mmol)化合物8用200ml无水二乙二醇单甲醚溶于500ml圆底烧瓶中，抽真空氮气置换三次，确保反应体系无水无氧，加热回流反应5h。TLC监测，原料反应完全。带反应体系冷却至室温，加入600ml冰水，搅拌数分钟，用乙酸乙酯30ml×3萃取，有机相依次用水(20ml×3)和饱和氯化钠溶液(20ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除有机溶剂，得棕红色油状物。以乙酸乙酯/石油醚(1:10)为洗脱剂，经硅胶柱(300-400目)分离纯化，得白色固体3.40g，即为2-烯丙基-5-溴-4-甲氧基苯酚(化合物9)，产率34.00％；m.p.60-61℃。
步骤Ⅶ：化合物10:1-烯丙基-4-溴-2,5-二甲氧基苯的合成
称取5.00g(20.57mmol)化合物9，用50ml无水乙醇溶于250ml的圆底烧瓶中，加入无水碳酸钾8.53g(61.70mmol)，搅拌30min，然后取2.9ml(30.85mmol)的硫酸二甲酯加入反应体系，氮气保护，加热回流4h。TLC监测，原料反应完全。待反应体系冷却至室温，过滤无水乙醇洗涤滤饼，合并滤液，减压蒸除乙醇，得淡黄色油状物，将该油状物用50ml乙酸乙酯溶解，依次用水(10ml×3)和饱和氯化钠溶液(10ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除有机溶剂，得淡黄色油状物。以乙酸乙酯/石油醚(1:5)为洗脱剂，经硅胶柱(300-400目)分离纯化，得白色固体4.80g，即为1-烯丙基-4-溴-2,5-二甲氧基苯(化合物10)，产率90.79％；m.p.47-49℃。
步骤Ⅷ：化合物11：(4-烯丙基-2,5-二甲氧基苯基)(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)甲醇的合成
真空干燥化合物10和化合物3，干燥所用反应试剂及仪器。称取1.51g(62.23mmol)镁条，用饱和的氯化铵溶液活化镁条，至镁条表面呈银白色，再依次用水洗涤镁条除去表面的盐，无水丙酮洗涤除去水分；将活化好的镁条置于250ml两口烧瓶，氮气保护，抽真空置换空气三次，加入碘粒，搅拌，至镁条表面呈金黄色；称取8.00g(31.11mmol)化合物10，溶于20ml无水四氢呋喃，用注射器将化合物10的四氢呋喃溶液缓慢滴加至两口瓶中，氮气保护，加热回流反应6h。格氏试剂制备成功后，冷却反应体系，冰浴条件下，用注射器滴加7.62g(31.11mmol)的化合物3的四氢呋喃溶液，滴毕，室温反应12h后，向反应体系中加入饱和氯化铵溶液，搅拌30min，减压蒸除有机溶剂，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取剩余水溶液，依次用水(20ml×3)和饱和氯化钠溶液(20ml×3)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除有机溶剂，得黄色油状物。以乙酸乙酯/石油醚(1:10)为洗脱剂，经硅胶柱(300-400目)分离纯化，得白色固体8.70g，即为(4-烯丙基-2,5-二甲氧基苯基)(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)甲醇(化合物11)，收率66.06％；m.p.80-81℃。
步骤Ⅸ：化合物12：2-(4-((2-溴-3,4-二甲氧基苯基)(羟基)甲基)-2,5-二甲氧基苯基)乙醛的合成
称取5.00g(11.81mmol)化合物11，用乙腈/水/二氯甲烷(体积比5:2:2)90ml混合溶剂溶于250ml圆底烧瓶中，依次加入85.76mg(413.42μmol)氯化钌、5.05g(23.62mmol)高碘酸钠，继续搅拌反应24h。TLC监测，原料反应完全。减压蒸除有机溶剂，残余物用50ml乙酸乙酯溶解，再依次用水(10ml×3)和饱和氯化钠溶液(10ml×3)洗涤乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除有机溶剂，得淡黄色油状物。以乙酸乙酯/石油醚(1:10)为洗脱剂，经硅胶柱(300-400目)分离纯化，得淡黄色固体1.80g，即为2-(4-((2-溴-3,4-二甲氧基苯基)(羟基)甲基)-2,5-二甲氧基苯基)乙醛(化合物12)，产率35.83％；m.p.89-92℃。
步骤Ⅹ：化合物13：(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)(4-((二甲基氨基)乙基)-2,5-二甲氧基苯基)甲醇的合成
称取3.00g(7.05mmol)化合物12，用30ml无水四氢呋喃溶于100ml圆底烧瓶中，依次加入二甲胺盐酸盐1.73g(21.16mmol)，干燥的三乙胺4.90ml(35.27mmol)，氮气保护下，搅拌反应30min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠4.49g(21.16mmol)，继续氮气保护，搅拌反应24h。TLC监测，原料反应完全。加入10ml碳酸氢钠饱和溶液淬灭反应，蒸除有机溶剂，二氯甲烷(30ml×3)萃取，有机相依次用水(20ml×3)和饱和氯化钠溶液(20ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除有机溶剂，得黄色油状物。以甲醇/二氯甲烷(1:20)为洗脱剂，经硅胶柱(300-400目)分离纯化，得乳白色固体0.40g，即为(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)(4-((二甲基氨基)乙基)-2,5-二甲氧基苯基)甲醇(化合物13)，收率12.88％；m.p.197-199℃。
步骤Ⅺ：化合物14：(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)(4-((二甲基氨基)乙基)-2,5-二甲氧基苯基)甲酮的合成
称取1.80g(3.96mmol)化合物13，用50ml二氯甲烷溶于250ml的圆底烧瓶，加入3.73g(9.90mmol)PDC，室温搅拌，反应12h。TLC监测，原料反应完全。硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤滤饼，减压蒸除有机溶剂，得黄色油状物。以甲醇/二氯甲烷(1:20)为洗脱剂，经硅胶柱(300-400目)分离纯化，得棕黄针状物0.42g，即为(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)(4-((二甲基氨基)乙基)-2,5-二甲氧基苯基)甲酮(化合物14)，收率23.44％；m.p.198-201℃。
步骤Ⅻ：甲基红毛新碱：3-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-1,4,5,6-四甲氧基9-H-芴-9-酮的合成
称取0.10g(221.07μmol)化合物14，61.11mg(442.15μmol)碳酸钾，9.93mg(44.21μmol)醋酸钯，20.61mg(88.43μmol)二叔丁基甲基膦四氟硼酸盐盛于微波反应瓶中，加入脱气的无水级DMSO 10ml溶解；氮气保护，并将反应体系置于微波反应仪中，135℃，300W照射5min；待反应体系冷却至室温，加入30ml水，二氯甲烷多次萃取，水(20ml×3)和饱和氯化钠溶液(20ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压蒸除有机溶剂，得棕红色油状物，即为3-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-1,4,5,6-四甲氧基9-H-芴-9-酮(甲基红毛新碱)。GC-MS检测：M+H值372，M+Na值394，甲基红毛新碱的m/z＝371.17。
实施例2
步骤Ⅰ：化合物2：2-溴-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的合成
称取异香草醛10.00g(65.73mmol)，用200ml冰乙酸溶于500ml圆底烧瓶中，再加入乙酸钠10.78g(131.45mmol)、铁粉0.37g(6.57mmol)；然后取液溴3.4ml(65.73mmol)加入盛有20ml冰乙酸的恒压低液漏斗中，冰浴搅拌条件下缓慢滴加到圆底烧瓶中，滴毕，25℃反应5h后，TLC检测，反应完毕，将反应体系加入500ml冰水中，搅拌数分钟后静置10min，抽滤，冰水洗涤至无冰乙酸味道，滤饼干燥称重得白色固体，即为2-溴-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(化合物2)；m.p.206-207℃。
步骤Ⅱ：化合物3：2-溴-3,4-二甲氧基苯甲醛的合成
称取10.00g(43.28mmol)化合物2，用干燥的丙酮溶于500ml圆底烧瓶，加入17.95g(129.85mmol)碳酸钾，6.2ml(64.92mmol)硫酸二甲酯，加热回流6h；反应完毕，冷却至室温，过滤，滤液减压蒸除有机溶剂，100ml乙酸乙酯溶解，有机相依次用水(20mL×3)和饱和氯化钠溶液(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除有机溶剂，得无色油状物。以乙酸乙酯/石油醚(1:5)为洗脱剂，经硅胶柱(300-400目)分离纯化，得白色固体，即为2-溴-3,4-二甲氧基苯甲醛(化合物3)；m.p.86-88℃。
步骤Ⅲ：化合物5：4-乙酰氧基苯甲醚的合成
称取对羟基苯甲醚10.00g(80.56mmol)，用200ml干燥的二氯甲烷溶于500ml的圆底烧瓶，加入22ml(161.11mmol)三乙胺，然后冰浴搅拌条件下，恒压缓慢滴加乙酰氯11.46ml(161.11mmol)(用20ml二氯甲烷稀释)，反应4h，向反应体系加入50ml冰水搅拌10min，有机相依次用水(20mL×3)和饱和氯化钠溶液(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压蒸除有机溶剂，得黄色油状物。以乙酸乙酯/石油醚(1:10)为洗脱剂，经硅胶柱(300-400目)分离纯化，得无色油状物，即为4-乙酰氧基苯甲醚(化合物5)；m.p.31-31℃。
步骤Ⅳ：化合物6：2-溴-4-乙酰氧基苯甲醚的合成及化合物7：2-溴-4-羟基苯甲醚的合成
称取10.00g(60.18mmol)化合物5用200ml冰乙酸溶于500ml圆底烧瓶，再依次加入铁粉0.34g(6.02mmol)和无水乙酸钠9.87g(120.36mmol)，量取液溴3.1mL(60.18mmol)加入盛有20ml冰醋酸的恒压滴液漏斗中，冰浴搅拌条件下缓慢滴加溴的乙酸溶液，滴毕，控制温度在23℃反应8h；反应完毕，将反应液倒入700ml冰水中，室温搅拌30min后静置30min，布氏漏斗抽滤，冰水洗涤滤饼，得到白絮状物，于真空干燥箱干燥。称重得到固体，即为2-溴-4-乙酰氧基苯甲醚(化合物6)；m.p.52-53℃。
称取10.00g(40.80mmol)化合物6用100ml甲醇溶于250ml锥形瓶中，称取氢氧化钠3.26g(81.6mmol)配成50ml水溶液，室温搅拌，向锥形瓶中缓慢滴加氢氧化钠溶液，滴加完后室温下搅拌反应1h，反应完毕，减压蒸除有机溶剂，再向剩余水相中滴加稀盐酸至pH小于7，然后用乙酸乙酯30ml×3萃取，有机相依次用水(20ml×3)和饱和氯化钠溶液(20ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除有机溶剂，得油状物。放置析出固体，即为2-溴-4-羟基苯甲醚(化合物7)，m.p.75-76℃。
步骤Ⅴ：化合物8：4-烯丙氧基-2-溴-1-甲氧基苯的合成
称取8.00g(39.40mmol)化合物7用160ml无水乙醇溶于500ml的圆底烧瓶中，再加入无水碳酸钾16.34g(118.21mmol)，搅拌15min后，取5.1ml(59.10mmol)3-溴丙烯加入圆底烧瓶，氮气保护下加热回流反应4h。TLC检测，原料反应完全。将反应液热滤，乙醇洗涤滤饼，合并滤液，减压蒸除乙醇，得淡黄色油状物，将该油状物用80ml乙酸乙酯溶解，依次用水(20ml×3)和饱和氯化钠溶液(20ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除有机溶剂，得淡黄色油状物。以乙酸乙酯/石油醚(1:8)为洗脱剂，经硅胶柱(300-400目)分离纯化，得无色油状物，即为4-烯丙氧基-2-溴-1-甲氧基苯(化合物8)。
步骤Ⅵ：化合物9：2-烯丙基-5-溴-4-甲氧基苯酚的合成
称取10.00g(41.14mmol)化合物8用200ml无水二乙二醇单甲醚溶于500ml圆底烧瓶中，抽真空氮气置换三次，确保反应体系无水无氧，加热回流反应5.5h。TLC监测，原料反应完全。带反应体系冷却至室温，加入600ml冰水，搅拌数分钟，用乙酸乙酯30ml×3萃取，有机相依次用水(20ml×3)和饱和氯化钠溶液(20ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除有机溶剂，得棕红色油状物。以乙酸乙酯/石油醚(1:10)为洗脱剂，经硅胶柱(300-400目)分离纯化，得白色固体，即为2-烯丙基-5-溴-4-甲氧基苯酚(化合物9)；m.p.60-61℃。
步骤Ⅶ：化合物10:1-烯丙基-4-溴-2,5-二甲氧基苯的合成
称取5.00g(20.57mmol)化合物9，用50ml无水乙醇溶于250ml的圆底烧瓶中，加入无水碳酸钾8.53g(61.70mmol)，搅拌30min，然后取2.9ml(30.85mmol)的硫酸二甲酯加入反应体系，氮气保护，加热回流6h。TLC监测，原料反应完全。待反应体系冷却至室温，过滤无水乙醇洗涤滤饼，合并滤液，减压蒸除乙醇，得淡黄色油状物，将该油状物用50ml乙酸乙酯溶解，依次用水(10ml×3)和饱和氯化钠溶液(10ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除有机溶剂，得淡黄色油状物。以乙酸乙酯/石油醚(1:5)为洗脱剂，经硅胶柱(300-400目)分离纯化，得白色固体，即为1-烯丙基-4-溴-2,5-二甲氧基苯(化合物10)；m.p.47-49℃。
步骤Ⅷ：化合物11：(4-烯丙基-2,5-二甲氧基苯基)(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)甲醇的合成
真空干燥化合物10和化合物3，干燥所用反应试剂及仪器。称取1.51g(62.23mmol)镁条，用饱和的氯化铵溶液活化镁条，至镁条表面呈银白色，再依次用水洗涤镁条除去表面的盐，无水丙酮洗涤除去水分；将活化好的镁条置于250ml两口烧瓶，氮气保护，抽真空置换空气三次，加入碘粒，搅拌，至镁条表面呈金黄色；称取8.00g(31.11mmol)化合物10，溶于20ml无水四氢呋喃，用注射器将化合物10的四氢呋喃溶液缓慢滴加至两口瓶中，氮气保护，加热回流反应6h。格氏试剂制备成功后，冷却反应体系，冰浴条件下，用注射器滴加7.62g(31.11mmol)的化合物3的四氢呋喃溶液，滴毕，室温反应12h后，向反应体系中加入饱和氯化铵溶液，搅拌30min，减压蒸除有机溶剂，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取剩余水溶液，依次用水(20ml×3)和饱和氯化钠溶液(20ml×3)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除有机溶剂，得黄色油状物。以乙酸乙酯/石油醚(1:10)为洗脱剂，经硅胶柱(300-400目)分离纯化，得白色固体，即为(4-烯丙基-2,5-二甲氧基苯基)(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)甲醇(化合物11)；m.p.80-81℃。
步骤Ⅸ：化合物12：2-(4-((2-溴-3,4-二甲氧基苯基)(羟基)甲基)-2,5-二甲氧基苯基)乙醛的合成
称取5.00g(11.81mmol)化合物11，用乙腈/水/二氯甲烷(体积比5:2:2)90ml混合溶剂溶于250ml圆底烧瓶中，依次加入85.76mg(413.42μmol)氯化钌、5.05g(23.62mmol)高碘酸钠，继续搅拌反应24h。TLC监测，原料反应完全。减压蒸除有机溶剂，残余物用50ml乙酸乙酯溶解，再依次用水(10ml×3)和饱和氯化钠溶液(10ml×3)洗涤乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除有机溶剂，得淡黄色油状物。以乙酸乙酯/石油醚(1:10)为洗脱剂，经硅胶柱(300-400目)分离纯化，得淡黄色固体，即为2-(4-((2-溴-3,4-二甲氧基苯基)(羟基)甲基)-2,5-二甲氧基苯基)乙醛(化合物12)；m.p.89-92℃。
步骤Ⅹ：化合物13：(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)(4-((二甲基氨基)乙基)-2,5-二甲氧基苯基)甲醇的合成
称取3.00g(7.05mmol)化合物12，用30ml无水四氢呋喃溶于100ml圆底烧瓶中，依次加入二甲胺盐酸盐1.73g(21.16mmol)，干燥的三乙胺4.90ml(35.27mmol)，氮气保护下，搅拌反应30min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠4.49g(21.16mmol)，继续氮气保护，搅拌反应24h。TLC监测，原料反应完全。加入10ml碳酸氢钠饱和溶液淬灭反应，蒸除有机溶剂，二氯甲烷(30ml×3)萃取，有机相依次用水(20ml×3)和饱和氯化钠溶液(20ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除有机溶剂，得黄色油状物。以甲醇/二氯甲烷(1:20)为洗脱剂，经硅胶柱(300-400目)分离纯化，得乳白色固体，即为(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)(4-((二甲基氨基)乙基)-2,5-二甲氧基苯基)甲醇(化合物13)；m.p.197-199℃。
步骤Ⅺ：化合物14：(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)(4-((二甲基氨基)乙基)-2,5-二甲氧基苯基)甲酮的合成
称取1.80g(3.96mmol)化合物13，用50ml二氯甲烷溶于250ml的圆底烧瓶，加入3.73g(9.90mmol)PDC，室温搅拌，反应12h。TLC监测，原料反应完全。硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤滤饼，减压蒸除有机溶剂，得黄色油状物。以甲醇/二氯甲烷(1:20)为洗脱剂，经硅胶柱(300-400目)分离纯化，得棕黄针状物，即为(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)(4-((二甲基氨基)乙基)-2,5-二甲氧基苯基)甲酮(化合物14)；m.p.198-201℃。
步骤Ⅻ：甲基红毛新碱：3-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-1,4,5,6-四甲氧基9-H-芴-9-酮的合成
称取0.10g(221.07μmol)化合物14，61.11mg(442.15μmol)碳酸钾，9.93mg(44.21μmol)醋酸钯，20.61mg(88.43μmol)二叔丁基甲基膦四氟硼酸盐盛于微波反应瓶中，加入脱气的无水级DMSO 10ml溶解；氮气保护，并将反应体系置于微波反应仪中，130℃，350W照射5min；待反应体系冷却至室温，加入30ml水，二氯甲烷多次萃取，水(20ml×3)和饱和氯化钠溶液(20ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压蒸除有机溶剂，得棕红色油状物，即为3-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-1,4,5,6-四甲氧基9-H-芴-9-酮(甲基红毛新碱)。GC-MS检测：M+H值372，M+Na值394，甲基红毛新碱的m/z＝371.17。
实施例3
步骤Ⅰ：化合物2：2-溴-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的合成
称取异香草醛10.00g(65.73mmol)，用200ml冰乙酸溶于500ml圆底烧瓶中，再加入乙酸钠10.78g(131.45mmol)、铁粉0.37g(6.57mmol)；然后取液溴3.4ml(65.73mmol)加入盛有20ml冰乙酸的恒压低液漏斗中，冰浴搅拌条件下缓慢滴加到圆底烧瓶中，滴毕，24℃反应6h后，TLC检测，反应完毕，将反应体系加入500ml冰水中，搅拌数分钟后静置10min，抽滤，冰水洗涤至无冰乙酸味道，滤饼干燥称重得白色固体，即为2-溴-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(化合物2)；m.p.206-207℃。
步骤Ⅱ：化合物3：2-溴-3,4-二甲氧基苯甲醛的合成
称取10.00g(43.28mmol)化合物2，用干燥的丙酮溶于500ml圆底烧瓶，加入17.95g(129.85mmol)碳酸钾，6.2ml(64.92mmol)硫酸二甲酯，加热回流5h；反应完毕，冷却至室温，过滤，滤液减压蒸除有机溶剂，100ml乙酸乙酯溶解，有机相依次用水(20mL×3)和饱和氯化钠溶液(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除有机溶剂，得无色油状物。以乙酸乙酯/石油醚(1:5)为洗脱剂，经硅胶柱(300-400目)分离纯化，得白色固体，即为2-溴-3,4-二甲氧基苯甲醛(化合物3)；m.p.86-88℃。
步骤Ⅲ：化合物5：4-乙酰氧基苯甲醚的合成
称取对羟基苯甲醚10.00g(80.56mmol)，用200ml干燥的二氯甲烷溶于500ml的圆底烧瓶，加入22ml(161.11mmol)三乙胺，然后冰浴搅拌条件下，恒压缓慢滴加乙酰氯11.46ml(161.11mmol)(用20ml二氯甲烷稀释)，反应4h，向反应体系加入50ml冰水搅拌10min，有机相依次用水(20mL×3)和饱和氯化钠溶液(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压蒸除有机溶剂，得黄色油状物。以乙酸乙酯/石油醚(1:10)为洗脱剂，经硅胶柱(300-400目)分离纯化，得无色油状物，即为4-乙酰氧基苯甲醚(化合物5)；m.p.31-31℃。
步骤Ⅳ：化合物6：2-溴-4-乙酰氧基苯甲醚的合成及化合物7：2-溴-4-羟基苯甲醚的合成
称取10.00g(60.18mmol)化合物5用200ml冰乙酸溶于500ml圆底烧瓶，再依次加入铁粉0.34g(6.02mmol)和无水乙酸钠9.87g(120.36mmol)，量取液溴3.1mL(60.18mmol)加入盛有20ml冰醋酸的恒压滴液漏斗中，冰浴搅拌条件下缓慢滴加溴的乙酸溶液，滴毕，控制温度在24℃反应7h；反应完毕，将反应液倒入700ml冰水中，室温搅拌30min后静置30min，布氏漏斗抽滤，冰水洗涤滤饼，得到白絮状物，于真空干燥箱干燥。称重得到固体，即为2-溴-4-乙酰氧基苯甲醚(化合物6)；m.p.52-53℃。
称取10.00g(40.80mmol)化合物6用100ml甲醇溶于250ml锥形瓶中，称取氢氧化钠3.26g(81.6mmol)配成50ml水溶液，室温搅拌，向锥形瓶中缓慢滴加氢氧化钠溶液，滴加完后室温下搅拌反应1h，反应完毕，减压蒸除有机溶剂，再向剩余水相中滴加稀盐酸至pH小于7，然后用乙酸乙酯30ml×3萃取，有机相依次用水(20ml×3)和饱和氯化钠溶液(20ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除有机溶剂，得油状物。放置析出固体，即为2-溴-4-羟基苯甲醚(化合物7)，m.p.75-76℃。
步骤Ⅴ：化合物8：4-烯丙氧基-2-溴-1-甲氧基苯的合成
称取8.00g(39.40mmol)化合物7用160ml无水乙醇溶于500ml的圆底烧瓶中，再加入无水碳酸钾16.34g(118.21mmol)，搅拌15min后，取5.1ml(59.10mmol)3-溴丙烯加入圆底烧瓶，氮气保护下加热回流反应4h。TLC检测，原料反应完全。将反应液热滤，乙醇洗涤滤饼，合并滤液，减压蒸除乙醇，得淡黄色油状物，将该油状物用80ml乙酸乙酯溶解，依次用水(20ml×3)和饱和氯化钠溶液(20ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除有机溶剂，得淡黄色油状物。以乙酸乙酯/石油醚(1:8)为洗脱剂，经硅胶柱(300-400目)分离纯化，得无色油状物，即为4-烯丙氧基-2-溴-1-甲氧基苯(化合物8)。
步骤Ⅵ：化合物9：2-烯丙基-5-溴-4-甲氧基苯酚的合成
称取10.00g(41.14mmol)化合物8用200ml无水二乙二醇单甲醚溶于500ml圆底烧瓶中，抽真空氮气置换三次，确保反应体系无水无氧，加热回流反应4.5h。TLC监测，原料反应完全。带反应体系冷却至室温，加入600ml冰水，搅拌数分钟，用乙酸乙酯30ml×3萃取，有机相依次用水(20ml×3)和饱和氯化钠溶液(20ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除有机溶剂，得棕红色油状物。以乙酸乙酯/石油醚(1:10)为洗脱剂，经硅胶柱(300-400目)分离纯化，得白色固体，即为2-烯丙基-5-溴-4-甲氧基苯酚(化合物9)；m.p.60-61℃。
步骤Ⅶ：化合物10:1-烯丙基-4-溴-2,5-二甲氧基苯的合成
称取5.00g(20.57mmol)化合物9，用50ml无水乙醇溶于250ml的圆底烧瓶中，加入无水碳酸钾8.53g(61.70mmol)，搅拌30min，然后取2.9ml(30.85mmol)的硫酸二甲酯加入反应体系，氮气保护，加热回流5h。TLC监测，原料反应完全。待反应体系冷却至室温，过滤无水乙醇洗涤滤饼，合并滤液，减压蒸除乙醇，得淡黄色油状物，将该油状物用50ml乙酸乙酯溶解，依次用水(10ml×3)和饱和氯化钠溶液(10ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除有机溶剂，得淡黄色油状物。以乙酸乙酯/石油醚(1:5)为洗脱剂，经硅胶柱(300-400目)分离纯化，得白色固体，即为1-烯丙基-4-溴-2,5-二甲氧基苯(化合物10)；m.p.47-49℃。
步骤Ⅷ：化合物11：(4-烯丙基-2,5-二甲氧基苯基)(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)甲醇的合成
真空干燥化合物10和化合物3，干燥所用反应试剂及仪器。称取1.51g(62.23mmol)镁条，用饱和的氯化铵溶液活化镁条，至镁条表面呈银白色，再依次用水洗涤镁条除去表面的盐，无水丙酮洗涤除去水分；将活化好的镁条置于250ml两口烧瓶，氮气保护，抽真空置换空气三次，加入碘粒，搅拌，至镁条表面呈金黄色；称取8.00g(31.11mmol)化合物10，溶于20ml无水四氢呋喃，用注射器将化合物10的四氢呋喃溶液缓慢滴加至两口瓶中，氮气保护，加热回流反应6h。格氏试剂制备成功后，冷却反应体系，冰浴条件下，用注射器滴加7.62g(31.11mmol)的化合物3的四氢呋喃溶液，滴毕，室温反应12h后，向反应体系中加入饱和氯化铵溶液，搅拌30min，减压蒸除有机溶剂，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取剩余水溶液，依次用水(20ml×3)和饱和氯化钠溶液(20ml×3)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除有机溶剂，得黄色油状物。以乙酸乙酯/石油醚(1:10)为洗脱剂，经硅胶柱(300-400目)分离纯化，得白色固体，即为(4-烯丙基-2,5-二甲氧基苯基)(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)甲醇(化合物11)；m.p.80-81℃。
步骤Ⅸ：化合物12：2-(4-((2-溴-3,4-二甲氧基苯基)(羟基)甲基)-2,5-二甲氧基苯基)乙醛的合成
称取5.00g(11.81mmol)化合物11，用乙腈/水/二氯甲烷(体积比5:2:2)90ml混合溶剂溶于250ml圆底烧瓶中，依次加入85.76mg(413.42μmol)氯化钌、5.05g(23.62mmol)高碘酸钠，继续搅拌反应24h。TLC监测，原料反应完全。减压蒸除有机溶剂，残余物用50ml乙酸乙酯溶解，再依次用水(10ml×3)和饱和氯化钠溶液(10ml×3)洗涤乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除有机溶剂，得淡黄色油状物。以乙酸乙酯/石油醚(1:10)为洗脱剂，经硅胶柱(300-400目)分离纯化，得淡黄色固体，即为2-(4-((2-溴-3,4-二甲氧基苯基)(羟基)甲基)-2,5-二甲氧基苯基)乙醛(化合物12)；m.p.89-92℃。
步骤Ⅹ：化合物13：(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)(4-((二甲基氨基)乙基)-2,5-二甲氧基苯基)甲醇的合成
称取3.00g(7.05mmol)化合物12，用30ml无水四氢呋喃溶于100ml圆底烧瓶中，依次加入二甲胺盐酸盐1.73g(21.16mmol)，干燥的三乙胺4.90ml(35.27mmol)，氮气保护下，搅拌反应30min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠4.49g(21.16mmol)，继续氮气保护，搅拌反应24h。TLC监测，原料反应完全。加入10ml碳酸氢钠饱和溶液淬灭反应，蒸除有机溶剂，二氯甲烷(30ml×3)萃取，有机相依次用水(20ml×3)和饱和氯化钠溶液(20ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除有机溶剂，得黄色油状物。以甲醇/二氯甲烷(1:20)为洗脱剂，经硅胶柱(300-400目)分离纯化，得乳白色固体，即为(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)(4-((二甲基氨基)乙基)-2,5-二甲氧基苯基)甲醇(化合物13)；m.p.197-199℃。
步骤Ⅺ：化合物14：(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)(4-((二甲基氨基)乙基)-2,5-二甲氧基苯基)甲酮的合成
称取1.80g(3.96mmol)化合物13，用50ml二氯甲烷溶于250ml的圆底烧瓶，加入3.73g(9.90mmol)PDC，室温搅拌，反应12h。TLC监测，原料反应完全。硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤滤饼，减压蒸除有机溶剂，得黄色油状物。以甲醇/二氯甲烷(1:20)为洗脱剂，经硅胶柱(300-400目)分离纯化，得棕黄针状物，即为(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)(4-((二甲基氨基)乙基)-2,5-二甲氧基苯基)甲酮(化合物14)；m.p.198-201℃。
步骤Ⅻ：甲基红毛新碱：3-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-1,4,5,6-四甲氧基9-H-芴-9-酮的合成
称取0.10g(221.07μmol)化合物14，61.11mg(442.15μmol)碳酸钾，9.93mg(44.21μmol)醋酸钯，20.61mg(88.43μmol)二叔丁基甲基膦四氟硼酸盐盛于微波反应瓶中，加入脱气的无水级DMSO 10ml溶解；氮气保护，并将反应体系置于微波反应仪中，140℃，320W照射5min；待反应体系冷却至室温，加入30ml水，二氯甲烷多次萃取，水(20ml×3)和饱和氯化钠溶液(20ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压蒸除有机溶剂，得棕红色油状物，即为3-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-1,4,5,6-四甲氧基9-H-芴-9-酮(甲基红毛新碱)。GC-MS检测：M+H值372，M+Na值394，甲基红毛新碱的m/z＝371.17。
Claims (10)
1.一种合成甲基红毛新碱的方法，其特征在于，包括下述步骤：
步骤Ⅰ：异香草醛在铁粉催化作用下与液溴发生溴代反应得到2-溴代异香草醛；
步骤Ⅱ：2-溴代异香草醛通过甲基醚化反应得到2-溴3,4-二甲氧基苯甲醛；
步骤Ⅲ：对羟基苯甲醚通过乙酰化得到4-乙酰氧基苯甲醚；
步骤Ⅳ：4-乙酰氧基苯甲醚在铁粉催化作用下与液溴发生溴代反应得到2-溴-4-乙酰氧基苯甲醚，再经水解得到2-溴-4-羟基苯甲醚；
步骤Ⅴ：2-溴-4-羟基苯甲醚与烯丙基溴和无水碳酸钾在溶剂无水乙醇中加热回流反应得到4-烯丙氧基-2-溴-1-甲氧基苯；
步骤Ⅵ：4-烯丙氧基-2-溴-1-甲氧基苯在溶剂无水二乙二醇单己醚中加热回流，发生克莱森重排，得到2-烯丙基-5-溴-4-甲氧基苯酚；
步骤Ⅶ：2-烯丙基-5-溴-4-甲氧基苯酚与硫酸二甲酯反应得到1-烯丙基-4-溴-2,5-二甲氧基苯；
步骤Ⅷ：1-烯丙基-4-溴-2,5-二甲氧基苯与镁条和碘在溶剂无水四氢呋喃中生成格氏试剂，再与2-溴3,4-二甲氧基苯甲醛通过格氏加成得到(4-烯丙基-2,5-二甲氧基苯基)(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)甲醇；
步骤Ⅸ：(4-烯丙基-2,5-二甲氧基苯基)(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)甲醇在由乙腈、水和二氯甲烷组成的混合溶剂中，经三氯化钌和高碘酸钠氧化双键，得到2-(4-((2-溴-3,4-二甲氧基苯基)(羟基)甲基)-2,5-二甲氧基苯基)乙醛；
步骤Ⅹ：2-(4-((2-溴-3,4-二甲氧基苯基)(羟基)甲基)-2,5-二甲氧基苯基)乙醛在溶剂无水四氢呋喃中经还原胺化得到(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)(4-((二甲基氨基)乙基)-2,5-二甲氧基苯基)甲醇；
步骤Ⅺ：(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)(4-((二甲基氨基)乙基)-2,5-二甲氧基苯基)甲醇经氯重铬酸吡啶氧化得到(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)(4-((二甲基氨基)乙基)-2,5-二甲氧基苯基)甲酮；
步骤Ⅻ：(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)(4-((二甲基氨基)乙基)-2,5-二甲氧基苯基)甲酮和无水碳酸钾在溶剂无水二甲基亚砜中，经微波照射以及醋酸钯和二叔丁基甲基膦四氟硼酸盐催化，发生分子内偶联反应，得到3-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-1,4,5,6-四甲氧基9-H-芴-9-酮，即甲基红毛新碱。
2.根据权利要求1所述的合成甲基红毛新碱的方法，其特征在于：所述步骤Ⅰ和步骤Ⅳ中的溴代反应以乙酸钠/冰乙酸为缓冲体系，在冰浴条件下滴加液溴，然后在23～25℃下反应5～8h，反应结束后，将反应体系与冰水混合，即析出产物。
3.根据权利要求1所述的合成甲基红毛新碱的方法，其特征在于：所述步骤Ⅱ和步骤Ⅶ中的反应条件是以无水乙醇为溶剂、无水碳酸钾为缚酸剂、硫酸二甲酯为甲基化试剂，加热回流反应4～6小时；其中步骤Ⅱ中2-溴代异香草醛、无水碳酸钾、硫酸二甲酯的摩尔比为1:3:1.5，步骤Ⅶ中2-烯丙基-5-溴-4-甲氧基苯酚、无水碳酸钾、硫酸二甲酯的摩尔比为1:3:1.5。
4.根据权利要求1所述的合成甲基红毛新碱的方法，其特征在于：所述步骤Ⅴ中2-溴-4-羟基苯甲醚、烯丙基溴、无水碳酸钾的摩尔比为1:1.5:3。
5.根据权利要求1所述的合成甲基红毛新碱的方法，其特征在于：所述步骤Ⅵ中加热回流的时间为4.5～5.5小时。
6.根据权利要求1所述的合成甲基红毛新碱的方法，其特征在于：所述步骤Ⅷ中1-烯丙基-4-溴-2,5-二甲氧基苯、镁条、2-溴3,4-二甲氧基苯甲醛的摩尔比为1:2:1；制得的格氏加成产物用饱和氯化铵溶液水解，得到(4-烯丙基-2,5-二甲氧基苯基)(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)甲醇。
7.根据权利要求1所述的合成甲基红毛新碱的方法，其特征在于：所述步骤Ⅸ的混合溶剂中乙腈、水、二氯甲烷的体积比为5:2:2。
8.根据权利要求1所述的合成甲基红毛新碱的方法，其特征在于：所述步骤Ⅹ中以三乙胺置换二甲胺盐酸盐为胺化试剂，以三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂；2-(4-((2-溴-3,4-二甲氧基苯基)(羟基)甲基)-2,5-二甲氧基苯基)乙醛、二甲胺盐酸盐、三乙胺、三乙酰氧基硼氢化钠的摩尔比为1:3:5:3。
9.根据权利要求1所述的合成甲基红毛新碱的方法，其特征在于：所述步骤Ⅺ中氯重铬酸吡啶与(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)(4-((二甲基氨基)乙基)-2,5-二甲氧基苯基)甲醇的摩尔比为2.5:1。
10.根据权利要求1所述的合成甲基红毛新碱的方法，其特征在于：所述步骤Ⅻ中的反应温度为130～140℃，微波照射的功率为300～350W；(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)(4-((二甲基氨基)乙基)-2,5-二甲氧基苯基)甲酮、无水碳酸钾、醋酸钯、二叔丁基甲基膦四氟硼酸盐的摩尔比为1:2:0.2:0.4。
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