TW202216684A - 用於抑制與降解雄激素受體的化合物、醫藥組合物及其應用 - Google Patents
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Abstract
本發明關於一種通式(I)所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶,及其中間體,以及在AR相關疾病如前列腺癌中的用途。
B-L-K (I)
Description
本發明關於一種通式(I)的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶,及其中間體和製備方法,以及在AR相關疾病如前列腺癌中的用途。
前列腺癌是一種多發現於早期的癌症,其發病原因常常與遺傳因素、高脂肪飲食及內分泌有關。通常來說,發達國家的前列腺癌發病率高於發展中國家。2016年,中國的前列腺癌新發患者12萬人,到2030年預計新發患者將達到23.7萬人,同時市場份額也將達到48億美元。對於早期的前列腺癌患者可採用根治性治療方法,且生存時間較長,而癌細胞轉移的晚期患者則採用去勢結合抗雄激素藥物療法,且病情會發展為去勢抗性前列腺癌。臨床研究顯示,大部分去抵抗性前列腺癌的患者體內雄激素受體 (Androgen receptor, AR) 過度表達,抑制雄激素受體 (Androgen receptor, AR) 信號對激素難治性前列腺患者有顯著的療效,因此抑制雄激素受體 (Androgen receptor, AR) 是一種直接阻斷該通路的有效手段。
雄激素受體 (Androgen receptor, AR) 是一種激素核受體,結構上可劃分為N-端活化區域 (NTD)、DNA結合區域 (DBD) 和配體結合區域 (LTD),能夠調節誘發前列腺癌的基因表達,因此,抑制雄激素受體是治療前列腺癌的有效方法。目前上市的雄激素受體抑制劑如恩雜魯胺、比卡魯胺等主要是通過與雄激素受體的配體結合區域 (LTD) 作用發揮抑制效果,但部分患者在治療過程中會出現由於LTD片段缺失的雄激素受體剪切突變體 (Androgen receptor splice variants, AR-Vs) 導致的耐藥現象。臨床前研究表明,雄激素受體剪切突變體能加快恩雜魯胺耐藥的前列腺癌進展,如何解決其耐藥問題成為臨床醫學的關注點。
PROTAC (proteolysis targeting chimera) 分子是一類能夠同時結合靶向蛋白和E3泛素連接酶的雙功能化合物,此類化合物能夠被細胞的蛋白酶體識別,引起靶向蛋白的降解,能夠有效地降低靶向蛋白在細胞中的含量。通過在PROTAC分子引入能結合不同靶向蛋白的配體,使PROTAC技術應用於各種疾病的治療成為可能,該技術近年來同時得到了廣泛的關注。
因此,有必要開發新型的雄激素受體 (Androgen receptor, AR) 或/和AR剪切突變體抑制劑和E3泛素連接酶的PROTAC藥物,用於治療與雄激素受體相關的腫瘤疾病。
本發明開發了一種結構新穎的、藥效好、生物利用度高、更安全的AR或/和AR剪切突變體抑制劑,用於治療AR相關疾病如前列腺癌。
本發明提供一種化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶,其中,化合物選自通式(I)所示的化合物,
B-L-K (I);
B
1選自取代或未取代的如下基團之一:6員芳基或6員雜芳基,當被取代時,任選進一步被0至4個R
b1所取代,所述的雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子;
B
2選自取代或未取代的如下基團之一:5-10員雜環基或-NHC(=O)-,當被取代時,任選進一步被0至4個選自R
b2所取代,所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子;
B
3選自取代或未取代的5-6員芳基或鍵,當所述5-6員芳基被取代時,任選進一步被0至4個R
b2所取代;
R
b1、R
b2各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、CF
3、-C(=O)NH
2、-C(=O)NH-C
1-4烷基、-C(=O)N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基,所述的烷基或者烷氧基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代;
R
b3、R
b4各自獨立的選自H或C
1-6烷基,所述的烷基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代;
或R
b3、R
b4與其相連接的碳原子共同形成C
3-6環烷基或C
3-6雜單環,所述的環烷基或雜單環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代,所述的雜單環含有1至4個選自O、S、N的雜原子;
B
1選自取代或未取代的如下基團之一:6員芳基或6員雜芳基,當被取代時,任選進一步被0至4個R
b1所取代,所述的雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子;
B
2選自取代或未取代的如下基團之一:5-10員雜環基或-NHC(=O)-,當被取代時,任選進一步被0至4個選自R
b2所取代,所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子;
B
3選自取代或未取代的苯基或鍵,當所述苯基被取代時,任選進一步被0至4個R
b2所取代;
R
b1、R
b2各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、CF
3、-C(=O)NH
2、-C(=O)NH- CH
3、-C(=O)N(CH
3)
2、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基或乙氧基,所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基或乙氧基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代;
R
b3、R
b4各自獨立的選自H或C
1-3烷基,所述的烷基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代;
或R
b3、R
b4與其相連接的碳原子共同形成C
3-6環烷基或C
3-6雜單環,所述的環烷基或雜單環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代,所述的雜單環含有1至4個選自O、S、N的雜原子;
在某些實施方案中,L選自-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-;
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5各自獨立的選自CH
2、O、C≡C或者鍵;
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自獨立的選自鍵、4-7員雜單環、5-10員雜並環、6-12員雜螺環、7-10員雜橋環、4-7員單環烷基、5-10員並環烷基、6-12員螺環烷基、7-10員橋環烷基、5-10員雜芳基或6-10員芳基,所述芳基、雜芳基、環烷基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH
2、oxo、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代,所述的雜芳基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環含有1至4個選自O、S、N的雜原子;
在某些實施方案中,L選自-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-;
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5各自獨立的選自CH
2、O、C≡C或者鍵;
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自獨立的選自鍵、4-7員含氮雜單環、5-10員含氮雜並環、7-10員雜橋環或6-12員含氮雜螺環,所述雜單環、雜並環、雜橋環或雜螺環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH
2、oxo、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代,所述的雜單環、雜並環、雜橋環或雜螺環含有1至4個選自O、S、N的雜原子;
在某些實施方案中,L選自-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-;
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5各自獨立的選自CH
2、O、C≡C或者鍵;
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自獨立的選自鍵或者取代的或者未取代的如下基團之一:氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、哌啶、嗎啉、哌嗪、環丙基並氮雜環丁基、環丙基並氮雜環戊基、環丙基並氮雜環己基、環丙基並哌啶、環丁基並氮雜環丁基、環丁基並氮雜環戊基、環丁基並氮雜環己基、環丁基並哌啶、環戊基並氮雜環丁基、環戊基並氮雜環戊基、環戊基並氮雜環己基、環戊基並哌啶、環己基並氮雜環丁基、環己基並氮雜環戊基、環己基並氮雜環己基、環己基並哌啶、氮雜環丁基並氮雜環丁基、氮雜環丁基並氮雜環戊基、氮雜環丁基並氮雜環己基、氮雜環丁基並哌啶、氮雜環戊基並氮雜環丁基、氮雜環戊基並氮雜環戊基、氮雜環戊基並氮雜環己基、氮雜環戊基並哌啶、氮雜環己基並氮雜環丁基、氮雜環己基並氮雜環戊基、氮雜環己基並氮雜環己基、氮雜環己基並哌啶、環丁基螺氮雜環丁基、環丁基螺氮雜環戊基、環丁基螺氮雜環己基、環戊基螺氮雜環丁基、環戊基螺氮雜環戊基、環戊基螺氮雜環己基、環己基螺氮雜環丁基、環己基螺氮雜環戊基、環己基螺氮雜環己基、氮雜環丁基螺氮雜環丁基、氮雜環丁基螺氮雜環戊基、氮雜環丁基螺氮雜環己基、氮雜環戊基螺氮雜環丁基、氮雜環戊基螺氮雜環戊基、氮雜環戊基螺氮雜環己基、氮雜環己基螺氮雜環丁基、氮雜環己基螺氮雜環戊基、氮雜環己基螺氮雜環己基、環丁基螺哌啶、環戊基螺哌啶、環己基螺哌啶、氮雜環丁基螺哌啶、氮雜環戊基螺哌啶、氮雜環己基螺哌啶、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
,當被取代時,任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、COOH、CN、oxo、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代;
在某些實施方案中,L選自-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-;
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5各自獨立的選自CH
2、O、C≡C或者鍵;
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自獨立的選自取代的或者未取代的如下基團之一:鍵、
、
、
、
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、
、
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、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
,當被取代時,任選進一步被0至4個選自H、F、CF
3、甲基、oxo、羥甲基、COOH、CN或NH
2的取代基所取代;
在某些實施方案中,L選自
、
,L的左側與B連接,Cy1、Cy2各自獨立的選自取代的或者未取代的如下基團之一:
、
、
、
、
、
、
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、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
,當被取代時,任選進一步被0至4個選自H、F、CF
3、甲基、oxo、羥甲基、COOH、CN或NH
2的取代基所取代;
在某些實施方案中,L選自
、
,L的左側與B連接,Cy1、Cy2各自獨立的選自取代的或者未取代的如下基團之一:
、
、
、
、
,當被取代時,任選進一步被0至4個選自H、F、CF
3、甲基、oxo、羥甲基、COOH、CN或NH
2的取代基所取代;
或者L選自
、
、
、
、
、
、
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、
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、
或
,其中左側與B連接;
或者L選自
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、
、
、
、
、
、
、
或
,其中左側與B連接;
環E或F各自的獨立的選自苯環或者5-6員的雜芳環,所述的雜芳環含有1至2個選自O、S、N的雜原子;
R
k2各自獨立的選自CH
2、C=O、S=O、SO
2;
R
k1、R
k3或R
k4各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CF
3、CN、COOH、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基;
M
1選自鍵、-CH
2-C(=O)NH-或-C(=O)CH
2NH-;
M
2選自-NHC(=O)-C
1-6烷基或-NHC(=O)-C
3-6環烷基,所述的烷基或環烷基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代;
M
3選自-NH-或-O-;
R
k6選自C
1-6烷基,所述的烷基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C
1-6烷基或C
3-6環烷基的取代基所取代;
R
k7各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基或C
1-6烷基甲醯氧基,所述的烷基、烷氧基或烷硫基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代;
R
k8、R
k9各自獨立的選自H、C
1-6烷基或C
3-6環烷基,所述的烷基或環烷基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代;
R
k10選自5-6員雜芳基,所述的雜芳基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、CF
3、CN、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或C
3-6環烷基的取代基所取代;
G選自6-10員芳基或5-10員雜芳基,所述的芳基或者雜芳基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、CF
3、CN、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或C
3-6環烷基的取代基所取代;
p1或p2各自獨立的選自0、1、2、3或4;
R
k2各自獨立的選自CH
2或C=O;
R
k1、R
k3或R
k4各自獨立的選自H、CH
3、F、Cl、Br、I、OH或NH
2;
M
1選自鍵、-CH
2-C(=O)NH-或-C(=O)CH
2NH-;
M
2選自-NHC(=O)-甲基、-NHC(=O)-乙基、-NHC(=O)-環丙基、-NHC(=O)-環丁基、-NHC(=O)-環戊基或-NHC(=O)-環己基,所述的甲基、乙基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代;
R
k6選自甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基、異丁基或第二丁基;
R
k7各自獨立的選自H、F、OH、SH、甲基、甲氧基或-SCH
3;
R
k8、R
k9各自獨立的選自H、甲基、乙基、環丙基或環丁基;
p1或p2各自獨立的選自0、1或2;
作為本發明的第一種實施方案,通式(I)或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶,
B-L-K (I);
L選自-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-;
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5各自獨立的選自CH
2、O、C≡C或者鍵;
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自獨立的選自鍵、4-7員雜單環、5-10員雜並環、6-12員雜螺環、7-10員雜橋環、4-7員單環烷基、5-10員並環烷基、6-12員螺環烷基、7-10員橋環烷基、5-10員雜芳基或6-10員芳基,所述芳基、雜芳基、環烷基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH
2、oxo、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代,所述的雜芳基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環含有1至4個選自O、S、N的雜原子;
B
1選自取代或未取代的如下基團之一:6員芳基或6員雜芳基,當被取代時,任選進一步被0至4個R
b1所取代,所述的雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子;
B
2選自取代或未取代的如下基團之一:5-10員雜環基或-NHC(=O)-,當被取代時,任選進一步被0至4個選自R
b2所取代,所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子;
B
3選自取代或未取代的5-6員芳基或鍵,當所述5-6員芳基被取代時,任選進一步被0至4個R
b2所取代;
R
b1、R
b2各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、CF
3、-C(=O)NH
2、-C(=O)NH-C
1-4烷基、-C(=O)N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基,所述的烷基或者烷氧基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代;
R
b3、R
b4各自獨立的選自H或C
1-6烷基,所述的烷基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代;
或R
b3、R
b4與其相連接的碳原子共同形成C
3-6環烷基或C
3-6雜單環,所述的環烷基或雜單環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代,所述的雜單環含有1至4個選自O、S、N的雜原子;
環E或F各自的獨立的選自苯環或者5-6員的雜芳環,所述的雜芳環含有1至2個選自O、S、N的雜原子;
R
k2各自獨立的選自CH
2、C=O、S=O、SO
2;
R
k1、R
k3或R
k4各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CF
3、CN、COOH、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基;
M
1選自鍵、-CH
2-C(=O)NH-或-C(=O)CH
2NH-;
M
2選自-NHC(=O)-C
1-6烷基或-NHC(=O)-C
3-6環烷基,所述的烷基或環烷基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代;
M
3選自-NH-或-O-;
R
k6選自C
1-6烷基,所述的烷基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C
1-6烷基或C
3-6環烷基的取代基所取代;
R
k7各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基或C
1-6烷硫基、C
1-6烷基甲醯氧基,所述的烷基、烷氧基或烷硫基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代;
R
k8、R
k9各自獨立的選自H、C
1-6烷基或C
3-6環烷基,所述的烷基或環烷基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代;
R
k10選自5-6員雜芳基,所述的雜芳基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、CF
3、CN、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或C
3-6環烷基的取代基所取代;
G選自6-10員芳基或5-10員雜芳基,所述的芳基或者雜芳基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、CF
3、CN、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或C
3-6環烷基的取代基所取代;
p1或p2各自獨立的選自0、1、2、3或4。
作為本發明的第二種實施方案,通式(I)或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶,
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自獨立的選自鍵、4-7員含氮雜單環、5-10員含氮雜並環、7-10員雜橋環或6-12員含氮雜螺環,所述雜單環、雜並環、雜橋環或雜螺環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH
2、oxo、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代,所述的雜單環、雜並環、雜橋環或雜螺環含有1至4個選自O、S、N的雜原子;
其他基團的定義同第一種方案。
作為本發明的第三種實施方案,通式(I)或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶,
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自獨立的選自鍵或者取代的或者未取代的如下基團之一:氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、哌啶、嗎啉、哌嗪、環丙基並氮雜環丁基、環丙基並氮雜環戊基、環丙基並氮雜環己基、環丙基並哌啶、環丁基並氮雜環丁基、環丁基並氮雜環戊基、環丁基並氮雜環己基、環丁基並哌啶、環戊基並氮雜環丁基、環戊基並氮雜環戊基、環戊基並氮雜環己基、環戊基並哌啶、環己基並氮雜環丁基、環己基並氮雜環戊基、環己基並氮雜環己基、環己基並哌啶、氮雜環丁基並氮雜環丁基、氮雜環丁基並氮雜環戊基、氮雜環丁基並氮雜環己基、氮雜環丁基並哌啶、氮雜環戊基並氮雜環丁基、氮雜環戊基並氮雜環戊基、氮雜環戊基並氮雜環己基、氮雜環戊基並哌啶、氮雜環己基並氮雜環丁基、氮雜環己基並氮雜環戊基、氮雜環己基並氮雜環己基、氮雜環己基並哌啶、環丁基螺氮雜環丁基、環丁基螺氮雜環戊基、環丁基螺氮雜環己基、環戊基螺氮雜環丁基、環戊基螺氮雜環戊基、環戊基螺氮雜環己基、環己基螺氮雜環丁基、環己基螺氮雜環戊基、環己基螺氮雜環己基、氮雜環丁基螺氮雜環丁基、氮雜環丁基螺氮雜環戊基、氮雜環丁基螺氮雜環己基、氮雜環戊基螺氮雜環丁基、氮雜環戊基螺氮雜環戊基、氮雜環戊基螺氮雜環己基、氮雜環己基螺氮雜環丁基、氮雜環己基螺氮雜環戊基、氮雜環己基螺氮雜環己基、環丁基螺哌啶、環戊基螺哌啶、環己基螺哌啶、氮雜環丁基螺哌啶、氮雜環戊基螺哌啶、氮雜環己基螺哌啶、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
,當被取代時,任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、COOH、CN、oxo、C
1-4烷基、鹵素取代的C
1-4烷基、羥基取代的C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代
R
b1、R
b2各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、CF
3、-C(=O)NH
2、-C(=O)NH- CH
3、-C(=O)N(CH
3)
2、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基或乙氧基,所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基或乙氧基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代;
R
k2各自獨立的選自CH
2或C=O;
R
k1、R
k3或R
k4各自獨立的選自H、CH
3、F、Cl、Br、I、OH或NH
2;
M
1選自鍵、-CH
2-C(=O)NH-或-C(=O)CH
2NH-;
M
2選自-NHC(=O)-甲基、-NHC(=O)-乙基、-NHC(=O)-環丙基、-NHC(=O)-環丁基、-NHC(=O)-環戊基或-NHC(=O)-環己基,所述的甲基、乙基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基的取代基所取代;
R
k6選自甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基、異丁基或第二丁基;
R
k7各自獨立的選自H、F、OH、SH、甲基、甲氧基或-SCH
3;
R
k8、R
k9各自獨立的選自H、甲基、乙基、環丙基或環丁基;
p1或p2各自獨立的選自0、1或2;
其他基團的定義同第二種方案。
作為本發明的第四種實施方案,通式(I)或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶,
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自獨立的選自取代的或者未取代的如下基團之一:鍵、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
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、
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、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
當被取代時,任選進一步被0至4個選自H、F、CF
3、甲基、oxo、羥甲基、COOH、CN或NH
2的取代基所取代;
其他定義同第三種方案。
作為本發明的第五種實施方案,通式(I)或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶,
或者L選自
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或
,其中左側與B連接;
或者L選自
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、
、
、
、
、
、
、
、
或
,其中左側與B連接;
其他基團的定義同第四種方案。
作為本發明的第六種實施方案,通式(I)或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶,
其他基團的定義同第五種方案。
作為本發明的第七種實施方案,通式(I)或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶,
其他基團的定義同第六種方案。
本發明關於一種醫藥組合物,包括本發明上述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶,以及要學上可接受的載體。
本發明關於一種本發明上述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶在用於製備治療與AR活性或表達量相關疾病的藥物中的應用。
本發明關於一種本發明上述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶在用於製備治療與抑制或降解AR相關疾病的藥物中的應用。
本發明關於一種本發明上述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶在用於製備治療與AR或AR剪切突變體活性或表達量相關疾病的藥物中的應用。
本發明關於一種本發明上述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶在用於製備治療與抑制或降解AR或AR剪切突變體相關疾病的藥物中的應用。
本發明關於的本發明上述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶的應用,其特徵在於,所述的疾病選自前列腺癌。
通式(Z-1)與通式(Z-2)發生親核取代反應生成通式(Z-3),即通式(Z-3´),當R
1為氨基保護基時,通式(Z-3´)進行去保護得到對應通式(Z-4),通式(Z-4)再與通式(Z-5)發生親核取代反應得到通式(Z-6),即通式(I);通式(Z-4)與通式(Z-7)發生親核取代或還原胺化反應生成通式(Z-8),當R
4為氨基保護基時,通式(Z-8)進行去保護得到對應通式(Z-9),通式(Z-9)再與通式(Z-5)發生親核取代反應得到通式(Z-10),即通式(I);
通式(Z-9)與通式(Z-11)發生親核取代或還原胺化反應生成通式(Z-12),當R
6為氨基保護基時,通式(Z-12)進行去保護得到對應通式(Z-13),通式(Z-13)再與通式(Z-5)發生親核取代反應得到通式(Z-14),即通式(I);
通式(Z-13)與通式(Z-15)發生親核取代或還原胺化反應生成通式(Z-16),當R
8為氨基保護基時,通式(Z-16)進行去保護得到對應通式(Z-17),通式(Z-17)再與通式(Z-5)發生親核取代反應得到通式(Z-18),即通式(I)。
通式(Z-5)合成方法見WO2017197056;
R
1選自H、(=O)、-CHO、F、Cl、Br、I或氨基保護基(較佳地Boc);
R
2選自NH
2、F、Cl、Br、I、OTf、OH;
R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8各自獨立的選自H、(=O)、-CHO、H、F、Cl、Br、I、OTf或氨基保護基(較佳地Boc)。
除非有相反的陳述,在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它們的同位素情況,及本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫或氮任選進一步被一個或多個它們對應的同位素所替代,其中碳的同位素包括
12C、
13C和
14C,氫的同位素包括氕 (H)、氘(D,又叫重氫)、氚(T,又叫超重氫),氧的同位素包括
16O、
17O和
18O,硫的同位素包括
32S、
33S、
34S和
36S,氮的同位素包括
14N和
15N,氟的同位素包括
17F和
19F,氯的同位素包括
35Cl和
37Cl,溴的同位素包括
79Br和
81Br。
「烷基」是指1至20個碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基,較佳地為1至8個碳原子的烷基,更較佳地為1至6個碳原子的烷基,進一步較佳地為1至4個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、新丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及其各種支鏈異構體;所述的烷基可以任選進一步被0至6個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、醯胺基、烯基、炔基、C
1-6烷基、C
1-6羥基烷基、C
1-6烷氧基、3至8員碳環基、3至8員雜環基、3至8員碳環基氧基、3至8員雜環基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代,本文中出現的烷基,其定義與本定義一致。
「烷氧基」是指-O-烷基。非限制性實施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環丙氧基和環丁氧基。所述的烷氧基可以任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、碳環基氧基、雜環基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出現的烷氧基,其定義與本定義一致。
「環烷基」是指3至20個碳原子的直鏈或支鏈飽和環狀脂肪族烴基,較佳地為3至10個碳原子的環烷基。非限制性實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基。所述的環烷基可以任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、碳環基氧基、雜環基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出現的環烷基,其定義與本定義一致。
「雜環基」或「雜環」是指取代的或未取代的飽和或不飽和的芳香環或者非芳香環,芳香環或者非芳香環可以是3至8員的單環、4至12員雙環或者10至15員三環體系,且包含1至3個選自N、O或S的雜原子,較佳地3至8員雜環基,雜環基的環中選擇性取代的N、S可被氧化成各種氧化態。雜環基可以連接在雜原子或者碳原子上,雜環基可以連接有橋環或者螺環,非限制性實施例包括環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、1,3-二氧戊環基、1,4-二氧戊環基、1,3-二氧六環基、氮雜環庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-二噻基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二噻戊環基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、苯並咪唑基、苯並吡啶基、吡咯並吡啶基、苯並二氫呋喃基、氮雜二環[3.2.1]辛烷基、氮雜二環[5.2.0]壬烷基、氧雜三環[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基和氧雜螺[3.3]庚烷基。所述的雜環基可以任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、=O、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、醯胺基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、碳環基氧基、雜環基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出現的雜環基,其定義與本定義一致。
「螺環」是指取代的或未取代的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的5至20員多環基團,其可以包含0至5個雙鍵,且可以含有0至5個選自N、O或S(=O)
n的雜原子。較佳地為6至14員,進一步較佳地為6至12員,更較佳地6至10員,其非限定性實例包括:
、
、
、
、
、
、
。當被取代時,取代基可以為1至5個選自F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、並環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH
2)
m-C(=O)-R
a、-O-(CH
2)
m-C(=O)-R
a、-(CH
2)
m-C(=O)-NR
bR
c、-(CH
2)
mS(=O)
nR
a、-(CH
2)
m-烯基-R
a、OR
d或-(CH
2)
m-炔基-R
a(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NR
bR
c等基團,其中R
b與R
c獨立選自包括H、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基,作為選擇,R
b與R
c可形成五或六員環烷基或雜環基。R
a與R
d各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或並環基。本文中出現的螺環,其定義與本定義一致。
「並環」是指系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的多環基團,其中一個或多個環可以含有0個或多個雙鍵,且可以是取代的或未取代,並環體系中的各個環可以含0至5個選自N、S(=O)
n或O的雜原子(n選自0、1或2)。較佳地為5至20員,進一步較佳地為5至14員,更佳地為5至12員,再進一步較佳地5至10員。非限定性實例包括:
、
、
當被取代時,取代基可以為1至5個選自F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、並環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH
2)
m-C(=O)-R
a、-O-(CH
2)
m-C(=O)-R
a、-(CH
2)
m-C(=O)-NR
bR
c、-(CH
2)
mS(=O)
nR
a、-(CH
2)
m-烯基-R
a、OR
d或-(CH
2)
m-炔基-R
a(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NR
bR
c等基團,其中R
b與R
c獨立選自包括H、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基,作為選擇,R
b與R
c可形成五或六員環烷基或雜環基。R
a與R
d各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或並環基。本文中出現的並環,其定義與本定義一致。
「橋環」是指任意兩個不直接連接的碳原子的多環基團,可以含有0個或多個雙鍵,且可以是取代的或未取代的,並環體系中的任意環可以含0至5個選自N、S(=O)
n或O雜原子或基團(其中n為0、1、2)。環原子包含5至20個原子,較佳地為5至14個原子,進一步較佳地5至12個,再進一步較佳地5至10個。非限定性實例包括
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
和金剛烷。當被取代時,取代基可以為1至5個選自F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、並環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH
2)
m-C(=O)-R
a、-O-(CH
2)
m-C(=O)-R
a、-(CH
2)
m-C(=O)-NR
bR
c、-(CH
2)
mS(=O)
nR
a、-(CH
2)
m-烯基-R
a、OR
d或-(CH
2)
m-炔基-R
a(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NR
bR
c等基團,其中R
b與R
c獨立選自包括H、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基,作為選擇,R
b與R
c可形成五或六員環烷基或雜環基。R
a與R
d各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或並環基。本文中出現的橋環,其定義與本定義一致。
「雜單環」是指單環體系的「雜環基」或「雜環」,本文中出現的雜單環,其定義與本定義一致。
「雜並環」是指含有雜原子的「並環」。本文中出現的雜並環,其定義與本定義一致。
「雜螺環」是指含有雜原子的「螺環」。本文中出現的雜螺環,其定義與本定義一致。
「雜橋環」是指含有雜原子的「橋環」。本文中出現的雜橋環,其定義與本定義一致。
「雜芳基」或「雜芳環」是指取代或未取代的5至14員芳香環,且含有1至5個選自N、O或S(=O)
n雜原子或基團,較佳地5至10員雜芳香環,進一步較佳地5至6員。雜芳基的非限制性實施例包括但不限於吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、苯並咪唑、苯並咪唑、苯並吡啶、吡咯並吡啶等。所述雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上,其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環,非限制性實施例包含
和
。當被取代時,取代基可以為1至5個選自F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、並環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH
2)
m-C(=O)-R
a、-O-(CH
2)
m-C(=O)-R
a、-(CH
2)
m-C(=O)-NR
bR
c、-(CH
2)
mS(=O)
nR
a、-(CH
2)
m-烯基-R
a、OR
d或-(CH
2)
m-炔基-R
a(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NR
bR
c等基團,其中R
b與R
c獨立選自包括H、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基,作為選擇,R
b與R
c可形成五或六員環烷基或雜環基。R
a與R
d各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或並環基。本文中出現的雜芳基或雜芳環,其定義與本定義一致。
「0至X個取代基所取代」是指被0、1、2、3….X個取代基所取代,X選自1至10之間的任意整數。如「0至4個取代基所取代」是指被0、1、2、3或4個取代基所取代。如「0至5個取代基所取代」是指被0、1、2、3、4或5個取代基所取代。如「雜橋環任選進一步被0至4個選自H或F的取代基所取代」是指雜橋環任選進一步被0、1、2、3或4個選自H或F的取代基所取代。
X-Y員的環(X為整數,且3≤X<Y,Y選自4至12之間的任意整數)包括了X+1、X+2、X+3、X+4….Y員的環。環包括了雜環、碳環、芳環、芳基、雜芳基、環烷基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環。如「4-7員雜單環」是指4員、5員、6員或7員的雜單環,「5-10員雜並環」 是指5員、6員、7員、8員、9員或10員的雜並環。
「任選」或「任選地」是指隨後所描述的事件或環境可以但不必須發生,該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。如:「任選被F取代的烷基」指烷基可以但不必須被F取代,說明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
「藥學上可接受的鹽」或者「其藥學上可接受的鹽」是指本發明化合物保持游離酸或者游離鹼的生物有效性和特性,且所述的游離酸通過與無毒的無機鹼或者有機鹼,所述的游離鹼通過與無毒的無機酸或者有機酸反應獲得的鹽。
「醫藥組合物」是指一種或多種本發明所述化合物、其藥學上可接受的鹽或前藥和其它化學組分形成的混合物,其中,「其它化學組分」是指藥學上可接受的載體、賦形劑和/或一種或多種其它治療劑。
「載體」是指不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性的材料。
「共晶」是指活性藥物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氫鍵或其他非共價鍵的作用下結合而成的晶體,其中API和CCF的純態在室溫下均為固體,並且各組分間存在固定的化學計量比。共晶是一種多組分晶體,既包含兩種中性固體之間形成的二元共晶,也包含中性固體與鹽或溶劑化物形成的多元共晶。
「立體異構體」是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構體,包括順反異構體、對映異構體和構象異構體。
「DC
50」是指降解50%蛋白時的劑量。
「IC
50」是對指定的生物過程(或該過程中的某個組分比如酶、受體、細胞等)抑制一半時所需的藥物或者抑制劑的濃度。
為了完成本發明的目的,根據本領域技術人員已知的有機合成技術,從市售的化學品和/或化學文獻中描述的化合物開始,製備本文所述反應中使用的化合物「商業上可用的化學品」是從標準的商業來源獲得的,包括上海阿拉丁生化科技股份有限公司,上海麥克林生化科技有限公司,Sigma-Aldrich,阿法埃莎(中國)化學有限公司,梯希愛(上海)化成工業發展有限公司,安耐吉化學,上海泰坦科技股份有限公司,科龍化工,百靈威科技有限公司等。
本領域的參考書和專著,詳細介紹了可用於製備本文所述化合物的反應物的合成,或提供了描述該製備方法的文章以供參考。這些參考書和專著包括:“Synthetic Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., “Organic Functional Group Preparations,” 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, “Modern Synthetic Reactions”, 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, “Heterocyclic Chemistry”, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure”, 4th Ed., Wiley Interscience, New York, 1992; Fuhrhop, J. and Penzlin G. “Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials”, Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3 527-29074-5; Hoffman, R.V. “Organic Chemistry, An Intermediate Text” (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations” 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure” 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) “Modern Carbonyl Chemistry” (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. “Patai’s 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups” (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. “Organic Chemistry” 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., “Intermediate Organic Chemistry” 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; 「Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann’s Encyclopedia” (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; “Organic Reactions” (1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes; and “Chemistry of Functional Groups” John Wiley & Sons, in 73 volumes.
通過美國化學會化學文摘社製備的已知化學物質的索引,可以選擇性地識別特定和類似的反應物,這些索引可在大多數公共圖書館和大學圖書館以及線上獲得。已知但在目錄中不可商購的化學品可選地由定制化學合成工廠製備,其中許多標準化學供應工廠(例如,上面列出的那些)提供定制合成服務。 製備和選擇本文所述化合物的藥用鹽的參考文獻是P. H. Stahl & C. G. Wermuth “Handbook of Pharmaceutical Salts”, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.
以下實施例詳細說明本發明的技術方案,但本發明的保護範圍包括但是不限於此。
本文所述反應中使用的化合物是根據本領域技術人員已知的有機合成技術製備的,起始於市售化學品和(或)化學文獻中所述的化合物。「市售化學品」是從正規商業來源獲得的,供應商包括:泰坦科技、安耐吉化學、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學科技、南京藥石、藥明康得和百靈威科技等公司。
化合物的結構是通過核磁共振 (NMR) 或 (和) 質譜 (MS) 來確定的。NMR 位移 (δ) 以10
-6(ppm) 的單位提供。NMR的測定是用 (Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300) 核磁儀,測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d
6),氘代氯仿(CDCl
3),氘代甲醇(CD
3OD),內標為四甲基矽烷(TMS);
MS的測定用(Agilent 6120B(ESI) 和Agilent 6120B(APCI));
HPLC的測定使用Agilent 1260DAD高壓液相層析儀 (Zorbax SB-C18 100 × 4.6 mm,3.5 μM);
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254 或青島GF254 矽膠板,薄層層析法 (TLC) 使用的矽膠板採用的規格是0.15 mm-0.20 mm,薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm - 0.5 mm;
管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200-300目矽膠為載體。
DMSO:二甲基亞碸; DIPEA: N,N'-二異丙基乙胺; DCE: 二氯乙烷; DCM: 二氯甲烷; DIPEA:N,N-二異丙基乙胺。
中間體 A 的合成:
4-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 (
中間體 A)
第一步:4-(三氟甲基磺醯氧基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯 (A2)
將N-Boc-4-哌啶酮 (A1) (5.21 g,26.1 mmol) 溶解在26 mL四氫呋喃中,氮氣保護下冷卻至-78℃,慢慢滴加1 mol/L雙三甲基矽基氨基鋰的四氫呋喃溶液 (28.5 mL),加完後反應繼續在-78℃攪拌1 h,隨後滴加
N-苯基雙(三氟甲烷磺醯)亞胺 (10.2 g,28.6 mmol) 的四氫呋喃溶液 (26 mL),加完後自然升至室溫反應3 h。滴加20 mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應,加入50 mL乙酸乙酯,分液,有機層用20 mL飽和氯化鈉溶液洗滌,無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮所得粗產物用矽膠管柱層析分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 100/0-9/1),得4-(三氟甲基磺醯氧基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯 (A2) (7.80 g,產率:90%)。
第二步:4-(1H-吡唑-4-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯 (A3)
將4-(三氟甲基磺醯氧基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯 (A2) (1.00 g,3.02 mmol) 溶解在5 mL乙腈中,依次加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-1H-吡唑 (0.761 g,3.92 mmol)、5 mL飽和碳酸氫鈉水溶液和Pd(dppf)Cl
2·CH
2Cl
2(122 mg, 0.16 mmol),於110℃微波反應30 min。將反應冷卻至室溫,加入20 mL水,用乙酸乙酯萃取 (20 mL×2),合併有機層,有機層用20 mL飽和氯化鈉溶液洗滌,無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮所得粗產物用矽膠管柱層析分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 4/1-1/1),得4-(1H-吡唑-4-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯 (A3) (0.420 g,產率:56%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.61 (s, 2H), 5.92 (s, 1H), 4.07 – 4.00 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 2.46 – 2.37 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
LCMS m/z = 250.3 [M+1]
+
第三步:4-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 (中間體A)
將4-(1H-吡唑-4-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯 (A3) (0.400 g,1.60 mmol) 溶解在10 mL無水乙醇中,加入200 mg 10%鈀碳,置換氫氣三次,於氫氣球氛圍下40℃反應5 h。將反應液墊矽藻土過濾,將濾液減壓濃縮,得到4-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 (中間體A) (0.4 g,收率:>99%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.94 (s, 1H), 7.43 (s, 2H), 4.30 – 4.00 (m, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.74 – 2.63 (m, 1H), 1.96 – 1.84 (m, 2H), 1.60 – 1.39 (m, 11H).
中間體
B
的合成:
3-乙炔基-[1,3'-雙環丁]-1'-甲酸第三丁酯 (中間體B)
第一步:3-乙炔基氮雜環丁烷 (B2) 的鹽酸鹽
將3-乙炔基氮雜環丁-甲酸第三丁酯 (B1) (2.77 g, 15.28 mmol) 加入盛有40 mL 3 mol/L 鹽酸乙酸乙酯溶液的 250 mL單口圓底燒瓶中,室溫攪拌反應4 h。將反應液減壓濃縮,得粗產物3-乙炔基氮雜環丁烷 (B2) 的鹽酸鹽 (1.74 g)。
LCMS m/z = 82.2 [M+1]
+
第二步:3-乙炔基-[1,3'-雙環丁]-1'-甲酸第三丁酯 (中間體B)
稱取上述粗產物3-乙炔基氮雜環丁烷 (B2) 的鹽酸鹽 (1.74 g) 於250 mL單口圓底燒瓶中,用100 mL 1,2-二氯乙烷溶解,加入3 mL 三乙胺,然後依次加入3-氧代氮雜環丁-1-甲酸第三丁酯 (6.33 g, 37.00 mmol)、醋酸 (3.11 g, 51.80 mmol) 和6 g 無水硫酸鈉,加熱至60 ℃反應2 h。將反應液降至室溫,分批次加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (18.82 g, 88.79 mmol),室溫反應16 h。反應完畢,向反應液中加入50 mL水,分層,有機相依次用50 mL飽和碳酸氫鈉溶液、50 mL 水和50 mL 飽和食鹽水各洗滌一次,無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮,粗產物用矽膠管柱層析分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 4/1),得3-乙炔基-[1,3'-雙環丁]-1'-甲酸第三丁酯 (中間體B) (3.33 g, 從化合物B1算兩步產率:92%)。
LCMS m/z = 237.2 [M+1]
+
中間體
1
的合成:
N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-2-(4-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺 (
中間體 1)
第一步:4-(1-(1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 (1A)
tert-butyl 4-(1-(1-((4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl)piperidine-1-carboxylate
將2-溴-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯胺 (合成方法見WO2020063407) (4.0 g,11.9 mmol) 溶於50 mL 乙腈中,加入4-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 (中間體A) (2.5 g,9.9 mmol) 及碳酸銫 (6.5 g, 19.9 mmol),反應於50℃下攪拌1 h。將反應液減壓濃縮,加入100 mL乙酸乙酯稀釋,用100 mL水洗滌,無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,粗產物用矽膠柱層析分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 2:1),得4-(1-(1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 (1A) (3.7 g,收率: 74%)。
第二步:N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-2-(4-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺 (中間體1)
將4-(1-(1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 (1A) (3.7 g, 7.3 mmol) 溶解到50 mL DCM中,加入15 mL三氟乙酸,室溫攪拌3 h。將反應液減壓濃縮,加入50 mL二氯甲烷稀釋,加入飽和碳酸氫鈉溶液調pH至9.0,分離有機相,有機相用50 mL水洗滌,無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,得N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-2-(4-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺 (中間體1) (2.9 g, 收率:98%)。
LCMS m/z = 406.3 [M+1]
+
中間體 2 的合成:
N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁-1-甲醯胺 (
中間體 2)
N-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-1-(4-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)cyclobutane-1-carboxamide
第一步:4-[1-[1-[1-[[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基]環丁基]吡唑-4-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯 (2A)
tert-butyl 4-[1-[1-[[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl]cyclobutyl]pyrazol-4-yl] piperidine-1-carboxylate
將4-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 (中間體A) (0.145g,0.576 mmol) 溶解在5 mL乙腈中,依次加入1-溴-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)環丁-1-甲醯胺 (合成方法見WO2020063407) (0.200 g, 0.576 mmol) 和碳酸銫 (0.207 g,0.635 mmol),反應於80℃攪拌3 h。將反應液冷卻至室溫,加入20 mL乙酸乙酯和10 mL水,分液,有機層用無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮所得粗產物用矽膠管柱層析分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 4:1),得4-[1-[1-[1-[[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基]環丁基]吡唑-4-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯 (2A) (0.060 g,產率:20%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.14 (s, 1H), 8.00 – 7.96 (m, 1H), 7.81 – 7.70 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.23 – 4.12 (m, 2H), 3.10 – 2.99 (m, 2H), 2.87 – 2.61 (m, 5H), 2.27 – 2.14 (m, 1H), 2.14 – 2.04 (m, 1H), 1.94 – 1.85 (m, 2H), 1.58 – 1.40 (m, 11H).
第二步:N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁-1-甲醯胺 (中間體2)
N-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-1-(4-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)cyclobutane-1-carboxamide
將4-[1-[1-[1-[[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基]環丁基]吡唑-4-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯 (2A) (1.50 g,2.90 mmol) 溶解在10 mL二氯甲烷中,加入4 mL三氟乙酸,室溫反應20 min。將反應液減壓濃縮,向殘留物中加入50 mL二氯甲烷,用飽和碳酸氫鈉溶液調pH至9,分液,有機層用無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,得N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁-1-甲醯胺 (中間體2) (1.20 g,產率:>99%)。
LCMS m/z = 418.2 [M+1]
+
實施例 1:
N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(1-((3aR,6aS)-2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)八氫環戊[c]吡咯-5-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙醯胺 (化合物1)
N-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-2-(4-(1-((3aR,6aS)-2-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl)piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-2-methylpropanamide
第一步:(3aR,6aS)-5-(4-(1-(1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯 (1a)
tert-butyl(3aR,6aS)-5-(4-(1-(1-((4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl) amino)-2-methyl-1- oxopropan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)piperidin-1-yl)hexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)-carboxylate
將N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-2-(4-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺 (中間體1) (202 mg,0.50 mmol) 溶於15 mL DCE中,加入 (3aR,6aS)-5-氧代六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯 (225 mg, 1.00 mmol),室溫攪拌0.5 h後,加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (318 mg,1.50 mmol),室溫攪拌16 h。向反應液中緩慢加入20 mL飽和碳酸氫鈉水溶液,用DCM萃取 (40 mL×3),有機相用50 mL水洗滌,無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,粗產物用矽膠柱層析分離純化 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 20:1),得 (3aR,6aS)-5-(4-(1-(1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯 (1a) (0.25 g,收率: 81%)。
LCMS m/z = 615.4 [M+1]
+
第二步:N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-2-(4-(1-((3aR,6aS)-八氫環戊[c]吡咯-5-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺 (1b)
N-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-2-methyl-2-(4-(1-((3aR,6aS)-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl)piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)propanamide
將 (3aR,6aS)-5-(4-(1-(1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯 (1a) (0.25 g, 0.41 mmol) 溶解到10 mL DCM中,加入6 mL三氟乙酸,室溫攪拌3 h。反應完後將反應體系減壓濃縮,殘留物用30 mL 4 mol/L NaOH水溶液溶解,DCM萃取(40 mL×3),有機相用50 mL水洗滌,無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,得粗產物N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-2-(4-(1-((3aR,6aS)-八氫環戊[c]吡咯-5-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺 (1b) (0.18 g)。
LCMS m/z = 515.3 [M+1]
+
第三步:N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(1-((3aR,6aS)-2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)八氫環戊[c]吡咯-5-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙醯胺 (化合物1)
N-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-2-(4-(1-((3aR,6aS)-2-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)octahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl)piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-2-methylpropanamide
將上述粗產物N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-2-(4-(1-((3aR,6aS)-八氫環戊[c]吡咯-5-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺 (1b) (0.18 g) 溶於10 mL DMSO中,加入0.5 mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮 (合成方法見WO2017197056) (145 mg,0.53 mmol),反應於80℃攪拌5 h。將反應液冷卻至室溫,加入20 mL水,過濾,收集固體,固體用10 mL水洗滌,固體用50 mL二氯甲烷溶解,無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮後粗產物用矽膠柱層析分離純化 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 15:1),得N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(1-((3aR,6aS)-2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)八氫環戊[c]吡咯-5-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙醯胺 (化合物1) (140 mg,從化合物1a算兩步收率:44%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.78 (s, 1H), 8.57 (br.s, 1H), 7.99 – 7.90 (m, 1H), 7.80 – 7.68 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.00 – 6.95 (m, 1H), 6.69 (dd, 1H), 4.92 (dd, 1H), 3.66 – 3.52 (m, 2H), 3.44 – 3.32 (m, 2H), 3.19 – 3.03 (m, 2H), 2.92 – 2.63 (m, 6H), 2.59 – 2.45 (m, 1H), 2.35 – 2.21 (m, 2H), 2.18 – 2.01 (m, 3H), 1.97 – 1.85 (m, 8H), 1.84 – 1.62 (m, 2H), 1.60 – 1.47 (m, 2H).
LCMS m/z = 771.3 [M+1]
+
實施例 2:
N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚-5-基)吡咯-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙醯胺 (
化合物 2)
N-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-2-(4-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)pyrrolidin-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-2-methylpropanamide
第一步:3-((4-(1-(1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)吡咯-1-甲酸第三丁酯 (2a)
tert-butyl 3-((4-(1-(1-((4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)pyrrolidine-1-carboxylate
將N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-2-(4-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺 (中間體1) (202 mg,0.50 mmol) 溶於15 mL DCE中,加入3-甲醯基吡咯-1-甲酸第三丁酯 (200 mg, 1.00 mmol),室溫攪拌0.5 h後,加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (318 mg,1.5 mmol),室溫攪拌16 h。向反應液中緩慢加入20 mL飽和碳酸氫鈉水溶液,用DCM萃取 (40 mL×3),有機相用50 mL水洗滌,無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,粗產物用矽膠柱層析分離純化 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 20:1),得3-((4-(1-(1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)吡咯-1-甲酸第三丁酯 (2a) (260 mg,收率: 88%)。
LCMS m/z = 589.2 [M+1]
+
第二步:N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-2-(4-(1-(吡咯-3-基甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺 (2b)
N-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-2-methyl-2-(4-(1-(pyrrolidin-3-ylmethyl)piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)propanamide
將3-((4-(1-(1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)吡咯-1-甲酸第三丁酯 (2a) (0.26 g, 0.44 mmol) 溶解到10 mL DCM中,加入6 mL三氟乙酸,室溫攪拌3 h。反應完後將反應體系直接旋乾,殘留物用30 mL 4 mol/L NaOH水溶液溶解,DCM萃取 (40 mL×3),有機相用50 mL水洗滌,無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,得粗產物N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-2-(4-(1-(吡咯-3-基甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺 (2b) (0.20 g)。
LCMS m/z = 489.2 [M+1]
+
第三步:N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚-5-基)吡咯-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙醯胺 (化合物2)
N-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-2-(4-(1-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)pyrrolidin-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-2-methylpropanamide
將上述粗產物N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-2-(4-(1-(吡咯-3-基甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺 (2b) (0.18 g) 溶於10 mL DMSO中,加入0.5 mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮 (合成方法見WO2017197056) (153 mg,0.55 mmol),反應於80℃攪拌5 h。將反應液冷卻至室溫,加入20 mL水,過濾,收集固體,用10 mL水洗滌,固體用50 mL二氯甲烷溶解,無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮後粗產物用矽膠柱層析分離純化 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 15:1),得N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚-5-基)吡咯-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙醯胺 (化合物2) (150 mg,從化合物2a算兩步收率:51%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.79 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.99 – 7.93 (m, 1H), 7.81 – 7.69 (m, 2H), 7.68 – 7.60 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 4.93 (dd, 1H), 3.65 – 3.35 (m, 3H), 3.30 – 3.15 (m, 1H), 3.12 – 2.59 (m, 6H), 2.59 – 2.32 (m, 3H), 2.30 – 2.05 (m, 3H), 1.98 – 1.80 (m, 9H), 1.76 – 1.52 (m, 3H).
LCMS m/z = 745.3 [M+1]
+
實施例 3:
N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(1-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙醯胺 (
化合物 3)
N-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-2-(4-(1-(2-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-2-methylpropanamide
第一步:7-(4-(1-(1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.5]壬-2-甲酸第三丁酯 (3a)
tert-butyl 7-(4-(1-(1-((4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl)piperidin-1-yl)-2-azaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate
將N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-2-(4-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺 (中間體1) (202 mg,0.50 mmol) 溶於15 mL DCE中,加入7-氧代-2-氮雜螺[3.5]壬-2-甲酸第三丁酯 (240 mg, 1.00 mmol),室溫攪拌0.5 h後,加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (318 mg,1.5 mmol),室溫攪拌16 h。向反應液中緩慢加入20 mL飽和碳酸氫鈉水溶液,用DCM萃取 (40 mL×3),有機相用50 mL水洗滌,無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,粗產物用矽膠柱層析分離純化 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 20:1),得7-(4-(1-(1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.5]壬-2-甲酸第三丁酯 (3a) (200 mg,收率: 64%)。
LCMS m/z = 629.4 [M+1]
+
第二步:2-(4-(1-(2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯胺 (3b)
2-(4-(1-(2-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-N-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-2-methylpropanamide
將7-(4-(1-(1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.5]壬-2-甲酸第三丁酯 (3a) (0.20 g, 0.32 mmol) 溶解到10 mL DCM中,加入6 mL三氟乙酸,室溫攪拌3 h。反應完後將反應體系直接減壓濃縮,殘留物用30 mL 4 mol/L NaOH水溶液溶解,用DCM萃取 (40 mL×3),有機相用50 mL水洗滌,無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,得粗產物2-(4-(1-(2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯胺 (3b) (0.15 g)。
LCMS m/z = 529.3 [M+1]
+
第三步:N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(1-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙醯胺 (化合物3)
N-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-2-(4-(1-(2-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-2-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-2-methylpropanamide
將上述粗產物2-(4-(1-(2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯胺 (3b) (0.15 g) 溶於10 mL DMSO中,加入0.5 mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮 (合成方法見WO2017197056) (118 mg,0.43 mmol),反應於80℃攪拌5 h。將反應液冷卻至室溫,加入20 mL水,過濾,收集固體,用10 mL水洗滌,固體用50 mL二氯甲烷溶解,無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮後粗產物用矽膠柱層析分離純化 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 15:1),得N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(1-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙醯胺 (化合物3) (120 mg,從化合物3a算兩步收率:48%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.78 (s, 1H), 8.22 (br.s, 1H), 7.97 – 7.93 (m, 1H), 7.81 – 7.69 (m, 2H), 7.66 – 7.59 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.93 (dd, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.16 – 2.95 (m, 2H), 2.93 – 2.67 (m, 3H), 2.59 – 2.46 (m, 1H), 2.44 – 2.24 (m, 2H), 2.16 – 2.02 (m, 3H), 2.00 – 1.84 (m, 10H), 1.80 – 1.52 (m, 5H), 1.45 – 1.31 (m, 2H).
LCMS m/z = 785.3 [M+1]
+
實施例 4:
N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1-[4-[1-[[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-異吲哚啉-5-基]吡咯-3-基]甲基]-4-哌啶基]吡唑-1-基]環丁甲醯胺 (
化合物 4)
N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1-[4-[1-[[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]pyrrolidin-3-yl]methyl]-4-piperidyl]pyrazol-1-yl]cyclobutanecarboxamide
第一步:3-[[[4-[1-[1-[[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基]環丁基]吡唑-4-基]-1-哌啶基]甲基]吡咯-1-甲酸第三丁酯 (4a)
tert-butyl 3-[[4-[1-[1-[[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl]cyclobutyl]pyrazol-4-yl]- 1-piperidyl]methyl]pyrrolidine-1-carboxylate
將N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)環丁-1-甲醯胺 (中間體2) (0.100 g,0.240 mmol) 溶解在3 mL 1,2-二氯乙烷中,依次加入N-Boc-3-吡咯甲醛 (0.0955 g,0.479 mmol)、冰醋酸 (0.036 g,0.599 mmol) 和三乙醯氧基硼氫化鈉 (0.102 g,0.481 mmol),加完後室溫反應16 h。滴加飽和碳酸氫鈉溶液調pH至9,分液,水層用20 mL二氯甲烷萃取,合併有機層,無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮所得粗產物用矽膠管柱層析分離純化 (DCM/MeOH (v/v) = 100/0-97/3),得3-[[[4-[1-[1-[[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基]環丁基]吡唑-4-基]-1-哌啶基]甲基]吡咯-1-甲酸第三丁酯 (4a) (0.08 g,產率:56%)。
LCMS m/z = 601.3 [M+1]
+
第二步:N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1-[4-[1-(吡咯-3-基甲基)-4-哌啶基]吡唑-1-基]環丁甲醯胺 (4b)
N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1-[4-[1-(pyrrolidin-3-ylmethyl)-4-piperidyl]pyrazol-1-yl]cyclobutanecarboxamide
將3-[[[4-[1-[1-[[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基]環丁基]吡唑-4-基]-1-哌啶基]甲基]吡咯-1-甲酸第三丁酯 (4a) (0.08 g,0.133 mmol) 溶解在2 mL二氯甲烷中,加入1 mL三氟乙酸,室溫反應1 h。將反應液減壓濃縮,向殘留物加入20 mL二氯甲烷,用飽和碳酸氫鈉調pH至9,分液,水層再用10 mL二氯甲烷萃取,合併有機層,用無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,得粗產物N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1-[4-[1-(吡咯-3-基甲基)-4-哌啶基]吡唑-1-基]環丁甲醯胺 (4b) (0.0667 g)。
LCMS m/z = 501.3 [M+1]
+
第三步:N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1-[4-[1-[[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-異吲哚啉-5-基]吡咯-3-基]甲基]-4-哌啶基]吡唑-1-基]環丁甲醯胺 (化合物4)
N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1-[4-[1-[[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]pyrrolidin-3-yl]methyl]-4-piperidyl]pyrazol-1-yl]cyclobutanecarboxamide
將上述粗產物N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1-[4-[1-(吡咯-3-基甲基)-4-哌啶基]吡唑-1-基]環丁甲醯胺 (4b) (0.060 g,0.12 mmol) 溶於3 mL二甲基亞碸中,加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮 (合成方法見WO2017197056) (0.036 g,0.13 mmol)、二異丙基乙胺 (0.031 g,0.24 mmol),反應於90℃攪拌2 h。將反應液冷卻至室溫,加入5 mL水,攪拌2分鐘,過濾,濾餅用10 mL水洗滌,收集濾餅,濾餅用二氯甲烷 (30 mL) 溶解,飽和氯化鈉水溶液洗滌 (10 mL),無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,粗產物用矽膠柱層析分離純化 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 0:1-1:19),得N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1-[4-[1-[[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-異吲哚啉-5-基]吡咯-3-基]甲基]-4-哌啶基]吡唑-1-基]環丁甲醯胺 (化合物4) (0.040 g,產率:44%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.01 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.98 – 7.92 (m, 1H), 7.79 – 7.68 (m, 2H), 7.68 – 7.57 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.72 – 6.65 (m, 1H), 4.94 (dd, 1H), 3.66 – 3.46 (m, 2H), 3.45 – 3.37 (m, 1H), 3.28 – 3.15 (m, 1H), 3.09 – 2.97 (m, 3H), 2.95 – 2.65 (m, 6H), 2.60 – 2.32 (m, 3H), 2.30 – 1.76 (m, 9H), 1.75 – 1.60 (m, 1H), 1.37 – 1.20 (m, 2H).
LCMS m/z = 757.3 [M+1]
+
實施例 5:
N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙醯胺 (
化合物 5)
N-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-2-(4-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-2-methylpropanamide
將N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-2-(4-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺 (中間體1) (0.1 g, 0.25 mmol) 溶於5 mL DMSO中,加入0.5 mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮 (合成方法見WO2017197056) (90 mg,0.33 mmol),反應於85℃攪拌3 h。將反應液冷卻至室溫,加入30 mL水,過濾,收集固體,固體用10 mL水洗滌,固體用50 mL二氯甲烷溶解,無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮後粗產物用矽膠柱層析分離純化 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 15:1),得N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙醯胺 (化合物5) (90 mg,收率:54%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.82 (s, 1H), 8.12 (br.s, 1H), 7.96 – 7.93 (m, 1H), 7.82 – 7.66 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 4.94 (dd, 1H), 4.08 – 3.98 (m, 2H), 3.16 – 3.04 (m, 2H), 2.94 – 2.67 (m, 4H), 2.19 – 2.01 (m, 3H), 1.92 (s, 6H), 1.78 – 1.65 (m, 2H).
LCMS m/z = 662.2 [M+1]
+
實施例 6:
N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1-[4-[2-[1-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-異吲哚啉-5-基]氮雜環丁-3-基]氮雜環丁-3-基]乙炔基]吡唑-1-基]環丁甲醯胺 (
化合物 6)
N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1-[4-[2-[1-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]azetidin-3-yl]azetidin-3-yl]ethynyl]pyrazol-1-yl]cyclobutanecarboxamide
第一步:N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1-(4-碘吡唑-1-基)環丁甲醯胺 (6b)
將4-碘-1H-吡唑 (6a) (0.559 g,2.88 mmol) 溶解在10 mL乙腈中,依次加入1-溴-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)環丁-1-甲醯胺 (合成方法見WO2020063407) (1.00 g, 2.88 mmol) 和碳酸銫 (1.03 g,3.16 mmol),80℃微波反應1 h。將反應液冷卻至室溫,加入20 mL乙酸乙酯和10 mL水,分液,有機層用無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮所得粗產物用矽膠管柱層析分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 9/1),得N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1-(4-碘吡唑-1-基)環丁甲醯胺 (6b) (0.130 g,產率:10%)。
第二步:3-[3-[2-[1-[1-[[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基]環丁基]吡唑-4-基]乙炔基]氮雜環丁-1-基]氮雜環丁-1-甲酸第三丁酯 (6c)
tert-butyl 3-[3-[2-[1-[1-[[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl]cyclobutyl] pyrazol-4-yl]ethynyl]azetidin-1-yl]azetidine-1-carboxylate
將N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1-(4-碘吡唑-1-基)環丁甲醯胺 (6b) (0.100 g,0.217 mmol) 溶解在3 mL二氯甲烷中,加入三乙胺 (0.0660 g,0.652 mmol),氮氣保護下依次加入PdCl
2(PPh
3)
2(0.0150 g, 0.0213 mmol)、碘化亞銅 (0.0062 g,0.0326 mmol),再慢慢滴加3-乙炔基-[1,3'-雙環丁]-1'-甲酸第三丁酯 (中間體B) (0.0770 g,0.326 mmol) 的二氯甲烷溶液 (1 mL),加完後室溫反應16 h。加入5 mL水和10 mL二氯甲烷,分液,有機層用5 mL飽和氯化鈉溶液洗滌,無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮所得粗產物用矽膠管柱層析分離純化 (乙酸乙酯),得3-[3-[2-[1-[1-[[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基]環丁基]吡唑-4-基]乙炔基]氮雜環丁-1-基]氮雜環丁-1-甲酸第三丁酯 (6c) (0.0350 g,產率28%)。
第三步:1-[4-[2-[1-(氮雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基]乙炔基]吡唑-1-基]-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]環丁甲醯胺 (6d)
1-[4-[2-[1-(azetidin-3-yl)azetidin-3-yl]ethynyl]pyrazol-1-yl]-N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]cyclobutanecarboxamide
將3-[3-[2-[1-[1-[[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基]環丁基]吡唑-4-基]乙炔基]氮雜環丁-1-基]氮雜環丁-1-甲酸第三丁酯 (6c) (0.030 g,0.053 mmol) 溶解在5 mL二氯甲烷中,加入2 mL三氟乙酸,室溫反應1 h。將反應液減壓濃縮,向殘留物中加入20 mL二氯甲烷,用飽和碳酸氫鈉溶液調pH至9,分液,水層再用10 mL二氯甲烷萃取,合併有機層,用無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,得粗產物1-[4-[2-[1-(氮雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基]乙炔基]吡唑-1-基]-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]環丁甲醯胺 (6d) (0.020 g)。
LCMS m/z = 469.2 [M+1]
+
第四步:N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1-[4-[2-[1-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-異吲哚啉-5-基]氮雜環丁-3-基]氮雜環丁-3-基]乙炔基]吡唑-1-基]環丁甲醯胺 (化合物6)
N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1-[4-[2-[1-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]azetidin-3-yl]azetidin-3-yl]ethynyl]pyrazol-1-yl]cyclobutanecarboxamide
將上述粗產物1-[4-[2-[1-(氮雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基]乙炔基]吡唑-1-基]-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]環丁甲醯胺 (6d) (0.020 g) 溶於二甲基亞碸 (3 mL) 中,加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮 (合成方法見WO2017197056) (0.013 g,0.047 mmol) 和二異丙基乙胺 (0.011 g,0.085 mmol),反應於90℃攪拌2 h。將反應液冷卻至室溫,加入5 mL水,攪拌2 min,過濾,濾餅用10 mL水洗滌,收集濾餅,濾餅用二氯甲烷 (30 mL) 溶解,用10 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,將濾液減壓濃縮,粗產物用矽膠柱層析分離純化 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 0:1-1:19),得N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1-[4-[2-[1-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-異吲哚啉-5-基]氮雜環丁-3-基]氮雜環丁-3-基]乙炔基]吡唑-1-基]環丁甲醯胺 (化合物6) (0.020 g,從化合物6c算兩步產率:52%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.11 – 7.97 (m, 2H), 7.95 – 7.87 (m, 1H), 7.80 – 7.74 (m, 1H), 7.72 – 7.64 (m, 2H), 7.58 – 7.50 (m, 1H), 6.83 – 6.77 (m, 1H), 6.58 – 6.51 (m, 1H), 4.93 (dd, 1H), 4.20 – 3.26 (m, 10H), 2.94 – 2.67 (m, 4H), 2.56 – 2.45 (m, 1H), 2.44 – 2.28 (m, 2H), 2.28 – 2.17 (m, 1H), 2.17 – 2.08 (m, 1H), 2.06 – 1.96 (m, 1H).
LCMS m/z = 725.2 [M+1]
+
實施例
7
:
N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1-[4-[2-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-異吲哚啉-5-基]氮雜環丁-3-基]乙炔基]吡唑-1-基]環丁烷甲醯胺 (
化合物 7)
N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1-[4-[2-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]azetidin-3-yl]ethynyl]pyrazol-1-yl]cyclobutanecarboxamide
第一步:3-[2-(1-(乙醯基吡唑-4-基)乙炔基]氮雜環丁-1-甲酸第三丁酯 (7b)
將1-乙醯基-4-碘-1H-吡唑 (7a) (0.200 g,0.847 mmol) 溶解在3 mL二氯甲烷中,加入三乙胺 (0.257 g,2.54 mmol),氮氣保護下依次加入PdCl
2(PPh
3)
2(0.06 g,0.0855 mmol) 和碘化亞銅 (0.0242 g,0.127 mmol),再慢慢滴入3-乙炔基-1-氮雜環丁烷甲酸第三丁酯 (0.200 g,1.10 mmol) 的二氯甲烷溶液 (1 mL),加完後室溫反應16 h。向反應體系中加入5 mL水和10 mL二氯甲烷,分液,有機層用5 mL飽和氯化鈉溶液洗滌,無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮所得粗產物用矽膠管柱層析分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 5/1),得3-[2-(1-(乙醯基吡唑-4-基)乙炔基]氮雜環丁-1-甲酸第三丁酯 (7b) (0.190 g,產率:78%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.27 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.23 – 4.16 (m, 2H), 4.04 – 3.96 (m, 2H), 3.56 – 3.45 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
第二步:3-[2-(1H-吡唑-4-基)乙炔基]氮雜環丁-1-甲酸第三丁酯 (7c)
將3-[2-(1-(乙醯基吡唑-4-基)乙炔基]氮雜環丁-1-甲酸第三丁酯 (7b) (0.190 g,0.657 mmol) 溶解在5 mL無水甲醇中,加入碳酸鉀 (0.182 g,1.32 mmol),室溫攪拌5 min。向反應液中加入10 mL水和20 mL乙酸乙酯,分液,有機層用10 mL飽和氯化鈉溶液洗滌,無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,得粗產物3-[2-(1H-吡唑-4-基)乙炔基]氮雜環丁-1-甲酸第三丁酯 (7c) (0.150 g)。
第三步:3-[2-[1-[1-[[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基]環丁基]吡唑-4-基]乙炔基]氮雜環丁-1-甲酸第三丁酯 (7d)
tert-butyl 3-[2-[1-[1-[[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl]cyclobutyl] pyrazol-4-yl]ethynyl]azetidine-1-carboxylate
將上述粗產物3-[2-(1H-吡唑-4-基)乙炔基]氮雜環丁-1-甲酸第三丁酯 (7c) (0.142 g) 溶解在10 mL乙腈中,加入1-溴-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)環丁-1-甲醯胺 (合成方法見WO2020063407) (0.200 g,0.576 mmol)、碳酸銫 (0.207 g,0.635 mmol),於80℃微波反應1 h。將反應液冷卻至室溫,加入5 mL水和10 mL乙酸乙酯,分液,有機層用10 mL飽和氯化鈉溶液洗滌,無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,粗產物用矽膠管柱層析分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 9/1),得3-[2-[1-[1-[[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基]環丁基]吡唑-4-基]乙炔基]氮雜環丁-1-甲酸第三丁酯 (7d) (0.130 g,從化合物7b算兩步產率:41%)。
第四步:1-[4-[2-(氮雜環丁-3-基)乙炔基]吡唑-1-基]-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]環丁烷甲醯胺 (7e)
1-[4-[2-(azetidin-3-yl)ethynyl]pyrazol-1-yl]-N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]cyclobutanecarboxamide
將3-[2-[1-[1-[[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲醯基]環丁基]吡唑-4-基]乙炔基]氮雜環丁-1-甲酸第三丁酯 (7d) (0.050 g,0.097 mmol) 溶解在5 mL二氯甲烷中,加入2 mL三氟乙酸,室溫反應1 h。將反應液減壓濃縮,向殘留物中加入20 mL二氯甲烷,用飽和碳酸氫鈉溶液調pH至10,分液,水層再用10 mL二氯甲烷萃取,合併有機層,用無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,得粗產物1-[4-[2-(氮雜環丁-3-基)乙炔基]吡唑-1-基]-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]環丁烷甲醯胺 (7e) (0.040 g)。
LCMS m/z = 414.1 [M+1]
+
第五步:N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1-[4-[2-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-異吲哚啉-5-基]氮雜環丁-3-基]乙炔基]吡唑-1-基]環丁烷甲醯胺 (化合物7)
N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1-[4-[2-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]azetidin-3-yl]ethynyl]pyrazol-1-yl]cyclobutanecarboxamide
將上述粗產物1-[4-[2-(氮雜環丁-3-基)乙炔基]吡唑-1-基]-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]環丁烷甲醯胺 (7e) (0.030 g) 溶於二甲基亞碸 (3 mL) 中,加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮 (合成方法見WO2017197056) (0.022 g,0.080 mmol)、二異丙基乙胺 (0.019 g,0.15 mmol),反應於90℃攪拌2 h。將反應液冷卻至室溫,加入5 mL水,攪拌2 min,過濾,濾餅用10 mL水洗滌,收集濾餅,濾餅用二氯甲烷 (30 mL) 溶解,有機相用10 mL飽和氯化鈉溶液洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,粗產物用矽膠管柱層析分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 3/7),得N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-1-[4-[2-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-異吲哚啉-5-基]氮雜環丁-3-基]乙炔基]吡唑-1-基]環丁烷甲醯胺 (化合物7) (0.010 g,從化合物7d算兩步產率:21%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.83 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97 – 7.91 (m, 1H), 7.83 – 7.61 (m, 5H), 6.80 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.94 (dd, 1H), 4.40 – 4.31 (m, 2H), 4.11 – 4.00 (m, 2H), 3.87 – 3.74 (m, 1H), 3.11 – 2.99 (m, 2H), 2.96 – 2.67 (m, 5H), 2.26 – 1.96 (m, 3H).
LCMS m/z = 670.3 [M+1]
+
實施例 8:
N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-((1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚-5-基)-[1,3'-二氮雜丁]-3-基)乙炔基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙醯胺 (
化合物 8)
N-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-2-(4-((1'-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-[1,3'-biazetidin]-3-yl)ethynyl)-1H-pyrazol-1-yl)-2-methylpropanamide
第一步:N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙醯胺(8a)
將2-溴-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯胺 (合成方法見WO2020063407) (1.72 g,5.13 mmol) 溶於35 mL乙腈中,加入4-碘-1H-吡唑 (6a) (1.0 g, 5.15 mmol) 與碳酸銫 (3.36 g,10.30 mmol),反應於50℃攪拌3 h。將反應液冷卻至室溫,加入50 mL水,用DCM萃取 (40 mL × 3),有機相用50 mL水洗滌,無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,粗產物用矽膠柱層析分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 4:1),得N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙醯胺 (8a) (1.5 g,收率: 65%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 10.06 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 1.81 (s, 6H).
LCMS m/z = 449.0 [M+1]
+
第二步:3-((1-(1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-[1,3'-二氮雜環丁]-1'-甲酸第三丁酯 (8b)
tert-butyl 3-((1-(1-((4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)- 1H-pyrazol-4-yl)ethynyl)-[1,3'-biazetidine]-1'-carboxylate
將N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙醯胺 (8a) (224 mg,0.50 mmol) 溶解在10 mL二氯甲烷中,加入三乙胺 (150 mg,1.48 mmol),氮氣保護下依次加入PdCl
2(PPh
3)
2(35 mg,0.05 mmol) 和碘化亞銅 (10 mg,0.05 mmol),再慢慢滴入3-乙炔基-[1,3'-雙環丁]-1'-甲酸第三丁酯 (中間體B) (178 mg,0.75 mmol) 的二氯甲烷溶液 (2 mL),加完後室溫反應16 h。向反應液中加入15 mL水和10 mL二氯甲烷,分液,有機層用5 mL飽和氯化鈉溶液洗滌,無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,所得粗產物用矽膠柱層析分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 4:1),得3-((1-(1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-[1,3'-二氮雜環丁]-1'-甲酸第三丁酯 (8b) (260 mg,產率:93%)。
LCMS m/z = 557.3 [M+1]
+
第三步:2-(4-([1,3'-二氮雜環丁]-3-基乙炔基)-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯胺 (8c)
2-(4-([1,3'-biazetidin]-3-ylethynyl)-1H-pyrazol-1-yl)-N-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-2-methylpropanamide
將3-((1-(1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-[1,3'-二氮雜環丁]-1'-甲酸第三丁酯 (8b) (0.24 g, 0.43 mmol) 溶解到10 mL DCM中,加入6 mL三氟乙酸,室溫攪拌3 h。反應完後將反應體系直接減壓濃縮,殘留物用20 mL 4 mol/L NaOH水溶液溶解,用DCM萃取 (40 ml × 3),有機相用50 mL水洗滌,無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,得粗產物2-(4-([1,3'-二氮雜環丁]-3-基乙炔基)-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯胺 (8c) (0.18 g)。
LCMS m/z = 457.1 [M+1]
+
第四步:N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-((1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚-5-基)-[1,3'-二氮雜丁]-3-基)乙炔基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙醯胺 (化合物8)
N-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-2-(4-((1'-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-[1,3'-biazetidin]-3-yl)ethynyl)-1H-pyrazol-1-yl)-2-methylpropanamide
將上述粗產物2-(4-([1,3'-二氮雜環丁]-3-基乙炔基)-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯胺 (8c) (0.18 g) 溶於10 mL DMSO中,加入0.5 mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮 (合成方法見WO2017197056) (181 mg,0.66 mmol),反應於80℃攪拌5 h。將反應液冷卻至室溫,加入20 mL水,過濾,收集固體,用20 mL水洗滌,固體用50 mL二氯甲烷溶解,無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮後粗產物用矽膠柱層析分離純化 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 15:1),得N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-((1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚-5-基)-[1,3'-二氮雜丁]-3-基)乙炔基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙醯胺 (化合物8) (18 mg,從化合物8b算兩步收率:6%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.47 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.96 – 7.90 (m, 1H), 7.84 – 7.70 (m, 4H), 7.64 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 4.92 (dd, 1H), 4.11 – 4.01 (m, 2H), 3.96 – 3.84 (m, 2H), 3.83 – 3.63 (m, 3H), 3.58 – 3.47 (m, 1H), 3.39 – 3.25 (m, 2H), 2.94 – 2.64 (m, 3H), 2.17 – 2.07 (m, 1H), 1.92 (s, 6H).
LCMS m/z = 713.3 [M+1]
+
實施例 9:
N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)氮雜環丁-3-基)乙炔基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙醯胺 (
化合物 9)
N-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-2-(4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)ethynyl)-1H-pyrazol-1-yl)-2-methylpropanamide
第一步:3-((1-(1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)乙炔基)氮雜環丁-1-甲酸第三丁酯 (9a)
tert-butyl 3-((1-(1-((4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)- 1H-pyrazol-4-yl)ethynyl)azetidine-1-carboxylate
將N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙醯胺 (8a) (224 mg,0.50 mmol) 溶解在10 mL二氯甲烷中,加入三乙胺 (150 mg,1.48 mmol),氮氣保護下依次加入PdCl
2(PPh
3)
2(35mg,0.05 mmol) 和碘化亞銅 (10 mg,0.05 mmol),再慢慢滴入3-乙炔基氮雜環丁-1-甲酸第三丁酯 (136 mg,0.75 mmol) 的二氯甲烷溶液 (2 mL),加完後室溫反應16 h。向反應液中加入15 mL水和10 mL二氯甲烷,分液,有機層用5 mL飽和氯化鈉溶液洗滌,無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,殘留物用矽膠柱層析分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 4:1),得3-((1-(1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)乙炔基)氮雜環丁-1-甲酸第三丁酯 (9a) (230 mg,產率:92%)。
第二步:2-(4-(氮雜環丁-3-基乙炔基)-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯胺 (9b)
2-(4-(azetidin-3-ylethynyl)-1H-pyrazol-1-yl)-N-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-2-methylpropanamide
將3-((1-(1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)乙炔基)氮雜環丁-1-甲酸第三丁酯 (9a) (0.23 g, 0.46 mmol) 溶解到10 mL DCM中,加入6 mL三氟乙酸,室溫攪拌3 h。反應完後將體系直接減壓濃縮,殘留物用20 mL 4 mol/L NaOH水溶液溶解,用DCM萃取 (40 mL × 3),有機相用50 mL水洗滌,無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,得粗產物2-(4-(氮雜環丁-3-基乙炔基)-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯胺 (9b) (0.18 g)。
LCMS m/z = 402.1 [M+1]
+
第三步:N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)氮雜環丁-3-基)乙炔基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙醯胺 (化合物9)
N-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-2-(4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)azetidin-3-yl)ethynyl)-1H-pyrazol-1-yl)-2-methylpropanamide
將上述粗產物2-(4-(氮雜環丁-3-基乙炔基)-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙醯胺 (9b) (0.17 g) 溶於10 mL DMSO中,加入0.5 mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮 (合成方法見WO2017197056) (180 mg,0.65 mmol),反應於80℃攪拌5 h。將反應液冷卻至室溫,加入20 mL水,過濾,收集固體,用20 mL水洗滌,固體用50 mL二氯甲烷溶解,無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮後粗產物用矽膠柱層析分離純化 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 15:1),得N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)氮雜環丁-3-基)乙炔基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙醯胺 (化合物9) (80 mg,從化合物9a算兩步收率:28%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.49 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 – 7.90 (m, 1H), 7.84 – 7.70 (m, 4H), 7.67 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 4.94 (dd, 1H), 4.40 – 4.32 (m, 2H), 4.10 – 4.02 (m, 2H), 3.86 – 3.75 (m, 1H), 2.94 – 2.65 (m, 3H), 2.18 – 2.07 (m, 1H), 1.92 (s, 6H).
LCMS m/z = 658.2 [M+1]
+
實施例 10:
N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)乙炔基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙醯胺 (
化合物 10)
N-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-2-(4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)ethynyl)-1H-pyrazol-1-yl)-2-methylpropanamide
第一步:4-((1-(1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 (10a)
tert-butyl 4-((1-(1-((4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)- 1H-pyrazol-4-yl)ethynyl)piperidine-1-carboxylate
將N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙醯胺 (8a) (224 mg,0.50 mmol) 溶解在10 mL二氯甲烷中,加入三乙胺 (150 mg,1.48 mmol),氮氣保護下依次加入PdCl
2(PPh
3)
2(35mg,0.05 mmol) 和碘化亞銅 (10 mg,0.05 mmol),再慢慢滴入4-乙炔基哌啶-1-甲酸第三丁酯 (170 mg,0.81 mmol) 的二氯甲烷溶液 (2 mL),加完後室溫反應16 h。向反應液中加入15 mL水和10 mL二氯甲烷,分液,有機層用5 mL飽和氯化鈉溶液洗滌,無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,殘留物用矽膠柱層析分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 4:1),得4-((1-(1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 (10a) (200 mg,產率:76%)。
第二步:N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-2-(4-(哌啶-4-基乙炔基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺 (10b)
N-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-2-methyl-2-(4-(piperidin-4-ylethynyl)-1H-pyrazol-1-yl)propanamide
將4-((1-(1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 (10a) (0.20 g, 0.38 mmol) 溶解到10 mL DCM中,加入6 mL三氟乙酸,室溫攪拌3 h。反應完後將反應體系直接減壓濃縮,殘留物用20 mL 4 mol/L NaOH水溶液溶解,用DCM萃取 (40 mL×3),有機相用50 mL水洗滌,無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,得粗產物N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-2-(4-(哌啶-4-基乙炔基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺 (10b) (0.16 g)。
LCMS m/z = 430.2 [M+1]
+
第三步:N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)乙炔基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙醯胺 (化合物10)
N-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-2-(4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperidin-4-yl)ethynyl)-1H-pyrazol-1-yl)-2-methylpropanamide
將上述粗產物N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-2-(4-(哌啶-4-基乙炔基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺 (10b) (0.15 g) 溶於10 mL DMSO中,加入0.5 mL DIPEA和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮 (合成方法見WO2017197056) (145 mg,0.53 mmol),反應於80℃攪拌5 h。將反應液冷卻至室溫,加入20 mL水,過濾,收集固體,用20 mL水洗滌,固體用50 mL二氯甲烷溶解,無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮後粗產物用矽膠柱層析分離純化 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 15:1),得N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)乙炔基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙醯胺 (化合物10) (45 mg,從化合物10a算兩步收率:18%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.49 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 – 7.90 (m, 1H), 7.82 – 7.65 (m, 5H), 7.30 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 4.94 (dd, 1H), 3.78 – 3.68 (m, 2H), 3.39 – 3.28 (m, 2H), 2.96 – 2.66 (m, 4H), 2.18 – 1.99 (m, 3H), 1.92 (s, 6H), 1.88 – 1.78 (m, 2H).
LCMS m/z = 686.2 [M+1]
+ 生物測試例
1.
抑制
VCaP
細胞增殖實驗
前列腺癌細胞VCaP購置於ATCC,細胞培養基為1640+10%FBS,培養於37 ºC, 5% CO
2孵箱中。第一天收集處於指數生長期的細胞,用1% css-FBS無酚紅培養基將細胞懸液調整為相應濃度鋪板,使細胞為7500個/孔,鋪板同時鋪T0孔,培養3天。培養結束後,加入終濃度為0.1 nM的R1881和不同濃度的化合物,置於孵箱中培養繼續孵育7天。加藥當天,同時使用CellTiter-Glo試劑盒檢測T
0板,記為RLU
0。培養結束後,每孔吸出100 µL培養基後,按照CellTiter-Glo試劑盒(Promega,G7573)操作說明,每孔加入50 µL預先融化並平衡到室溫的CellTiter-Glo 試劑,用微孔板震盪器混勻2分鐘,於室溫放置10分鐘後用酶標儀(PHERAstar FSX)測定螢光信號值。結果按照式(1)處理,計算出化合物各個濃度的抑制率,並使用origin9.2軟體,計算抑制率為50%時化合物的濃度GI
50值。其中RLU
compound為藥物處理組的讀數,RLU
control為溶劑對照組的平均值。
Inhibition % = [1-(RLU
compound-RLU
0)/(RLU
control- RLU
0)]×100% -式(1)
抑制VCaP細胞增殖的GI
50值結果見表1。
表1 本發明化合物抑制VCaP細胞的GI
50值
序號 | 化合物編號 | GI 50(μM) |
1 | 化合物2 | 4.79 |
2 | 化合物3 | 3.09 |
3 | 化合物4 | 1.81 |
4 | 化合物5 | 1.91 |
5 | 化合物6 | 1.69 |
6 | 化合物7 | 0.47 |
7 | 化合物8 | 3.96 |
8 | 化合物9 | 0.18 |
9 | 化合物10 | 0.33 |
結論:本發明化合物對前列腺細胞VCaP具有抑制作用。
2.
大鼠藥代動力學測試
實驗目的:本試驗通過單劑量靜脈和灌胃給予受試物於SD大鼠,測定大鼠血漿中受試物的濃度,評價受試物在大鼠體內藥代特徵和生物利用度。
試驗動物:雄性SD大鼠,200~250g,6~8周齡,6只/化合物。購於成都達碩實驗動物有限公司。
試驗方法:試驗當天,6只SD大鼠按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水12~14 h,給藥後4 h給食。
表2
*劑量以游離鹼計。
組別 | 數量 | 給藥資訊 | ||||||
雄性 | 受試物 | 給藥劑量* (mg/kg) | 給藥濃度 (mg/mL) | 給藥體積 (mL/kg) | 採集樣本 | 給藥 方式 | 溶媒 | |
G1 | 3 | 本發明 化合物 | 5 | 1 | 5 | 血漿 | 靜脈 | 5% DMA + 5% Solutol + 90% Saline |
G2 | 3 | 本發明 化合物 | 20 | 2 | 10 | 血漿 | 口服 (灌胃) | 5% DMSO+ 30%PEG-400+65% (20%SBE-β-CD) |
取樣:於給藥前及給藥後異氟烷麻醉經眼眶取血0.1 mL,置於EDTAK2離心管中。5000 rpm,4
oC離心10 min,收集血漿。
G1和G2組採集血漿時間點:0, 5 min, 15 min, 30 min, 1, 2, 4, 6, 8, 24 h。
分析檢測前,所有樣品存於-80
oC。用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。
表3本發明化合物在大鼠血漿中藥代動力學參數
*注:i.g.(灌胃)給予化合物;
受試化合物 | 給藥方式* | AUC 0-t(ng/mL·h) | T 1/2(h) | 是否有口服生物利用度 |
化合物9 | i.g. (20mg/kg) | 45604±3725 | 24.0±10 | 是 |
結論:運用本發明化合物在大鼠體內具有一定的口服生物利用度。
3.
抑制
22RV1
細胞增殖實驗
前列腺癌細胞22RV1購置於ATCC,細胞培養基為RPMI 1640+10%FBS,培養於37 ºC, 5% CO
2孵箱中。第一天收集處於指數生長期的細胞,用1% css-FBS無酚紅培養基將細胞懸液調整為相應濃度鋪板,使細胞為2000個/孔,孵育過夜。第二天加入不同濃度的化合物,置於孵箱中培養繼續孵育7天。培養結束後,按照CellTiter-Glo試劑盒(Promega,G7573)操作說明,每孔加入50 µL預先融化並平衡到室溫的CellTiter-Glo試劑,用微孔板震盪器混勻2分鐘,於室溫放置10分鐘後用酶標儀(PHERAstar FSX)測定螢光信號值。結果按照式(2)處理,計算出化合物各個濃度的抑制率,並使用origin9.2軟體,採用DoseResp函數計算化合物抑制率為50%的IC
50值。其中RLU
compound為藥物處理組的讀數,RLU
control為DMSO溶劑對照組的平均值。
Inhibition % = [1-RLU
compound/RLU
control]×100% -式(2)
抑制22RV1細胞增殖的IC
50值結果見表4。
表4 本發明化合物抑制22RV1細胞的IC
50值
序號 | 化合物編號 | IC 50(μM) |
1 | 化合物9 | 0.078 |
結論:本發明化合物對前列腺細胞22RV1具有抑制作用。
4. 22RV1
細胞中全長
AR (AR-FL)
及
AR
剪切突變體
(AR-Vs)
的降解實驗
前列腺癌細胞22RV1購置於ATCC,細胞培養基為1640+10%FBS,培養於37 ºC, 5% CO
2孵箱中。第一天收集處於指數生長期的細胞,用1% css-FBS無酚紅培養基將細胞懸液調整為相應濃度鋪板,6孔板每孔1 mL,細胞數量為100000個/孔。次日加入含待測化合物的1% css-FBS無酚紅培養基,其中一個孔加入0.2% DMSO的1% css-FBS無酚紅培養基作為DMSO溶媒對照,6孔板培養於37 ºC, 5% CO
2孵箱中。24小時後,胰酶消化,收集細胞於1.5 mL 離心管,向每孔加入15 μL RIPA裂解液(含1X蛋白酶抑制劑混合物 (Protease Inhibitor cocktail)),於冰上裂解15分鐘後,12000g,4℃,離心10分鐘。收集上清蛋白樣品,用BCA法進行蛋白定量。使用全自動蛋白質表達定量分析檢測AR-FL及AR-Vs,實驗過程如下,將待測蛋白濃度稀釋至1 mg/mL。取4 μL稀釋後的蛋白樣品加入1 μL 5× Master Mix(試劑盒提供),將配製好的樣品放在95 °C變性5分鐘,放在冰上待用。使用Antibody Diluent II(試劑盒提供)稀釋一抗,一抗為AR(CST,5153S)與β-actin(CST,3700),稀釋比例分別為1:20和1:200。二抗為1:1混合羊抗小鼠和羊抗兔二抗,顯色液為1:1混合的Lumino-S和Peroxide。按照試劑盒說明書將配製好的試劑依次加入檢測板內,上機檢測。Western條帶處理使用全自動蛋白質表達定量分析軟體「Compass for SW」根據信號值自動類比western條帶。根據式(1)(2)計算不同藥物濃度下,AR-FL(1)或AR-Vs(2)相對於溶媒對照的降解率。其中AR-FL
compound為給藥組AR-FL相對峰面積,AR-FL
solvent為溶媒對照組AR-FL相對峰面積。AR-Vs
compound為給藥組AR-Vs相對峰面積,AR-Vs
solvent為溶媒對照組AR-Vs相對峰面積。
AR-FL 降解率 = (1-AR-FL
compound/AR-FL
solvent)× 100% - 式(1)
AR-Vs 降解率 = (1-AR-Vs
compound/AR-Vs
solvent)× 100% - 式(2)
DC
50計算:按照式(1)或(2)處理,使用OriginPro2015軟體計算並採用DoseResp函數分析AR-FL或AR-Vs 降解率為50 %時的化合物濃度DC
50值。
結論:本發明化合物對前列腺細胞22RV1中AR-FL或AR-Vs具有一定的降解作用。
Claims (12)
- 一種化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶,其中,化合物選自通式(I)所示的化合物, B-L-K (I); L選自-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-; Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5各自獨立的選自CH 2、O、C≡C或者鍵; Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自獨立的選自鍵、4-7員雜單環、5-10員雜並環、6-12員雜螺環、7-10員雜橋環、4-7員單環烷基、5-10員並環烷基、6-12員螺環烷基、7-10員橋環烷基、5-10員雜芳基或6-10員芳基,所述芳基、雜芳基、環烷基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH 2、oxo、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代,所述的雜芳基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環含有1至4個選自O、S、N的雜原子; B選自 ; B 1選自取代或未取代的如下基團之一:6員芳基或6員雜芳基,當被取代時,任選進一步被0至4個R b1所取代,所述的雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子; B 2選自取代或未取代的如下基團之一:5-10員雜環基或-NHC(=O)-,當被取代時,任選進一步被0至4個選自R b2所取代,所述的雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子; B 3選自取代或未取代的5-6員芳基或鍵,當所述5-6員芳基被取代時,任選進一步被0至4個R b2所取代; R b1、R b2各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、CF 3、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH-C 1-4烷基、-C(=O)N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基,所述的烷基或者烷氧基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代; R b3、R b4各自獨立的選自H或C 1-6烷基,所述的烷基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代; 或R b3、R b4與其相連接的碳原子共同形成C 3-6環烷基或C 3-6雜單環,所述的環烷基或雜單環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代,所述的雜單環含有1至4個選自O、S、N的雜原子; K選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ; 環E或F各自的獨立的選自苯環或者5-6員的雜芳環,所述的雜芳環含有1至2個選自O、S、N的雜原子; R k2各自獨立的選自CH 2、C=O、S=O、SO 2; R k1、R k3或R k4各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CF 3、CN、COOH、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基; R k5選自C=O或 ; M 1選自鍵、-CH 2-C(=O)NH-或-C(=O)CH 2NH-; M 2選自-NHC(=O)-C 1-6烷基或-NHC(=O)-C 3-6環烷基,所述的烷基或環烷基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代; M 3選自-NH-或-O-; R k6選自C 1-6烷基,所述的烷基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C 1-6烷基或C 3-6環烷基的取代基所取代; R k7各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6烷硫基、C 1-6烷基甲醯氧基,所述的烷基、烷氧基或烷硫基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代; R k8、R k9各自獨立的選自H、C 1-6烷基或C 3-6環烷基,所述的烷基或環烷基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代; R k10選自5-6員雜芳基,所述的雜芳基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、CF 3、CN、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代; G選自6-10員芳基或5-10員雜芳基,所述的芳基或者雜芳基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、CF 3、CN、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代; p1或p2各自獨立的選自0、1、2、3或4。
- 根據請求項2所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶,其中 Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自獨立的選自鍵或取代的或者未取代的如下基團之一:氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、哌啶、嗎啉、哌嗪、環丙基並氮雜環丁基、環丙基並氮雜環戊基、環丙基並氮雜環己基、環丙基並哌啶、環丁基並氮雜環丁基、環丁基並氮雜環戊基、環丁基並氮雜環己基、環丁基並哌啶、環戊基並氮雜環丁基、環戊基並氮雜環戊基、環戊基並氮雜環己基、環戊基並哌啶、環己基並氮雜環丁基、環己基並氮雜環戊基、環己基並氮雜環己基、環己基並哌啶、氮雜環丁基並氮雜環丁基、氮雜環丁基並氮雜環戊基、氮雜環丁基並氮雜環己基、氮雜環丁基並哌啶、氮雜環戊基並氮雜環丁基、氮雜環戊基並氮雜環戊基、氮雜環戊基並氮雜環己基、氮雜環戊基並哌啶、氮雜環己基並氮雜環丁基、氮雜環己基並氮雜環戊基、氮雜環己基並氮雜環己基、氮雜環己基並哌啶、環丁基螺氮雜環丁基、環丁基螺氮雜環戊基、環丁基螺氮雜環己基、環戊基螺氮雜環丁基、環戊基螺氮雜環戊基、環戊基螺氮雜環己基、環己基螺氮雜環丁基、環己基螺氮雜環戊基、環己基螺氮雜環己基、氮雜環丁基螺氮雜環丁基、氮雜環丁基螺氮雜環戊基、氮雜環丁基螺氮雜環己基、氮雜環戊基螺氮雜環丁基、氮雜環戊基螺氮雜環戊基、氮雜環戊基螺氮雜環己基、氮雜環己基螺氮雜環丁基、氮雜環己基螺氮雜環戊基、氮雜環己基螺氮雜環己基、環丁基螺哌啶、環戊基螺哌啶、環己基螺哌啶、氮雜環丁基螺哌啶、氮雜環戊基螺哌啶、氮雜環己基螺哌啶、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ,當被取代時,任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、COOH、CN、oxo、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代; R b1、R b2各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、CF 3、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH- CH 3、-C(=O)N(CH 3) 2、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基或乙氧基,所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基或乙氧基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代; K選自 、 、 、 、 、 、 或 ; R k2各自獨立的選自CH 2或C=O; R k1、R k3或R k4各自獨立的選自H、CH 3、F、Cl、Br、I、OH或NH 2; M 1選自鍵、-CH 2-C(=O)NH-或-C(=O)CH 2NH-; M 2選自-NHC(=O)-甲基、-NHC(=O)-乙基、-NHC(=O)-環丙基、-NHC(=O)-環丁基、-NHC(=O)-環戊基或-NHC(=O)-環己基,所述的甲基、乙基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代; R k6選自甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基、異丁基或第二丁基; R k7各自獨立的選自H、F、OH、SH、甲基、甲氧基或-SCH 3; R k8、R k9各自獨立的選自H、甲基、乙基、環丙基或環丁基; p1或p2各自獨立的選自0、1或2。
- 根據請求項3所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶,其中 Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自獨立的選自取代的或者未取代的如下基團之一:鍵、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 當被取代時,任選進一步被0至4個選自H、F、CF 3、甲基、oxo、羥甲基、COOH、CN或NH 2的取代基所取代; B選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ; K選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
- 根據請求項4所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶,其中 L選自鍵、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ,其中左側與B連接; 或者L選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ,其中左側與B連接; 或者L選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ,其中左側與B連接; 或者L選自 、 、 、 、 ,其中左側與B連接。
- 一種醫藥組合物,包括請求項1至8項中任一項所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶,以及藥學上可接受的載體。
- 一種根據請求項1至8項中任一項所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶之用途,其係用於製備治療與AR活性或表達量相關疾病之藥物。
- 一種根據請求項1至8項中任一項所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶之用途,其係用於製備治療與抑制或降解AR相關疾病之藥物。
- 根據請求項11所述的用途,其特徵在於,所述的疾病選自前列腺癌。
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