EA029075B1 - Серосодержащее бициклическое соединение - Google Patents

Серосодержащее бициклическое соединение Download PDF

Info

Publication number
EA029075B1
EA029075B1 EA201690790A EA201690790A EA029075B1 EA 029075 B1 EA029075 B1 EA 029075B1 EA 201690790 A EA201690790 A EA 201690790A EA 201690790 A EA201690790 A EA 201690790A EA 029075 B1 EA029075 B1 EA 029075B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
prep
compound
methyl
followed
methylthieno
Prior art date
Application number
EA201690790A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201690790A1 (ru
Inventor
Нобуюки СИРАИСИ
Хироаки ХОСИИ
Ватару ХАМАГУТИ
Эрико Хондзо
Томофуми ТАКУВА
Юдзи КОНДО
Такаюки Гото
Original Assignee
Астеллас Фарма Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астеллас Фарма Инк. filed Critical Астеллас Фарма Инк.
Publication of EA201690790A1 publication Critical patent/EA201690790A1/ru
Publication of EA029075B1 publication Critical patent/EA029075B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Серосодержащее бициклическое соединение формулы (I) по настоящему изобретению обладает действием позитивного аллостерического модулятора (РАМ-действием) GABAи может быть полезно в качестве средства для предупреждения и/или лечения шизофрении, когнитивного нарушения, связанного с шизофренией CIAS, когнитивного нарушения, синдрома ломкой Х-хромосомы, расстройства аутического спектра, спастичности, тревожного расстройства, наркомании, боли, фибромиалгии или болезни Шарко-Мари-Тута.

Description

данное изобретение.
Таким образом, настоящее изобретение касается соединения формулы (I) или его соли, а также фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) или его соль и наполнитель.
где X означает СН,
К1 означает низший алкил,
К2 означает низший алкил,
К1 и К2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкан, К3 означает -Н,
К4 означает -Н,
цикл А означает циклогексановый цикл,
К¥ означает -ЖЛКВ,
КА и Кв вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амино, который может быть замещенным,
циклический амино означает группу, представленную следующей формулой (III)
где Υ означает ΝΗ, О, 8, 8(=О)2 или СН2 и
Кь означает низший алкил.
При этом, если не указано иное, когда обозначения некоторой химической формулы в данном описании присутствуют также в другой химической формуле, тот же символ имеет то же самое значение.
Далее настоящее изобретение касается
(1) фармацевтической композиции для предупреждения или лечения шизофрении, 6ТА8, когнитивного нарушения, синдрома ломкой Х-хромосомы, расстройства аутического спектра, спастичности, тревожного расстройства, наркомании, боли, фибромиалгии или болезни Шарко-Мари-Тута, включающей соединение формулы (I) или его соль; где фармацевтическая композиция содержит средство для лечения шизофрении, 6ТА8, когнитивного нарушения, синдрома ломкой Х-хромосомы, расстройства аутического спектра, спастичности, тревожного расстройства, наркомании, боли, фибромиалгии или болезни ШаркоМари-Тута, содержащей соединение формулы (I) или его соль;
(2) применения соединения формулы (I) или его соли при получении фармацевтической композиции для предупреждения или лечения шизофрении, 6ТА8, когнитивного нарушения, синдрома ломкой Ххромосомы, расстройства аутического спектра, спастичности, тревожного расстройства, наркомании, боли, фибромиалгии или болезни Шарко-Мари-Тута;
(3) применения соединения формулы (I) или его соли для предупреждения или лечения шизофрении, 6ТА8, когнитивного нарушения, синдрома ломкой Х-хромосомы, расстройства аутического спектра, спастичности, тревожного расстройства, наркомании, боли, фибромиалгии или болезни Шарко-МариТута;
(4) соединения формулы (I) или его соли для предупреждения или лечения шизофрении, 6ТА8, когнитивного нарушения, синдрома ломкой Х-хромосомы, расстройства аутического спектра, спастичности, тревожного расстройства, наркомании, боли, фибромиалгии или болезни Шарко-Мари-Тута;
(5) способа предупреждения или лечения шизофрении, 6ТА8, когнитивного нарушения, синдрома ломкой Х-хромосомы, расстройства аутического спектра, спастичности, тревожного расстройства, наркомании, боли, фибромиалгии или болезни Шарко-Мари-Тута, включающего в себя введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его соли.
При этом термин "субъект" означает человека или другое животное, нуждающееся в предупреждении или лечении, и согласно конкретному варианту осуществления человека, нуждающегося в предупреждении или лечении.
Эффекты изобретения
Соединение формулы (I) или его соль обладает действием РАМ рецептора ОАВАВ и может приме- 3 029075
няться в качестве средства для предупреждения и/или лечения шизофрении, С1Л8, когнитивного нарушения, синдрома ломкой Х-хромосомы, расстройства аутического спектра, спастичности, тревожного расстройства, наркомании, боли, фибромиалгии, болезни Шарко-Мари-Тута или тому подобного.
Варианты осуществления изобретения
Далее настоящее изобретение описано подробно.
"Низший алкил" означает линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода (здесь далее просто называемый С1-6), например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил или тому подобное, в другом варианте осуществления С1-4-алкил и в еще одном варианте осуществления метил.
"Низший алкилен" означает линейный или разветвленный С1-6-алкилен, например метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, метилметилен, этилэтилен, 1,2-диметилэтилен, 1,1,2,2-тетраметилэтилен или тому подобное, в другом варианте осуществления С1-4-алкилен и в дальнейшем варианте осуществления этилен.
"Галоген-низший алкил" означает С1-6-алкил, замещенный одним или более атомами галогена, в другом варианте осуществления низший алкил, замещенный 1-5 атомами галогена, в дальнейшем варианте осуществления низший алкил, замещенный 1-3 атомами галогена, и в еще одном варианте осуществления -СР3.
"Галоген" означает Р, С1, Вг или I.
"Циклоалкан" означает С3-8- насыщенный углеводородный цикл, например циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан или циклооктан, в другом варианте осуществления С5-6циклоалкан, в дальнейшем варианте осуществления циклогексан и в еще одном варианте осуществления циклопропан.
"Циклоалкил" означает С3-8-насыщенную углеводородную циклическую группу, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, в другом варианте осуществления С5-6-циклоалкил, в дальнейшем варианте осуществления циклогексил и в еще одном варианте осуществления циклопропил.
В настоящем описании выражение "который может быть замещенным" означает "который является незамещенным" или "который замещен 1-5 заместителями" и в другом варианте осуществления "который является незамещенным" или "который замещен 1-3 заместителями". Кроме того, если он имеет множество заместителей, заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.
В настоящем описании, что касается выражения "КА и КВ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амино, который может быть замещенным", примеры заместителя, который может быть использован для замещения в циклическом амино, включают группы, выбираемые из следующей группы Ζ.
Группа Ζ:
(1) =0,
(2) -ОН,
(3) -0-низший алкил,
(4) галоген,
(5) -СЫ,
(6) низший алкил,
(7) галоген-низший алкил,
(8) низший алкилен-ОН,
(9) низший алкилен-О-низший алкил,
(10) -С(=0)-низший алкил,
(11) -С(=0)-низший алкилен-ОН,
(12) -С(=0)-низший алкилен-СЫ и
(13) цикло алкил.
В отдельном аспекте примеры "группы, выбираемой из группы Ζ", включают группы, выбираемые из следующей группы Ζ1.
Группа Ζ1:
(1) -ОН,
(2) низший алкил и
(3) -С(=0)-низший алкилен-ОН.
Некоторые аспекты настоящего изобретения приведены ниже.
[1] Соединение, представленное формулой (I) или его соль, где
Κγ означает -ΝΚΑΚΒ,
КА и КВ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амино, который может быть замещен К0,
где циклический амино означает группу, представленную следующей формулой (III):
- 4 029075
, и
К° означает группу, выбираемую из следующей группы Ζ.
Группа Ζ:
(1) =О,
(2) -ОН,
(3) -О-низший алкил,
(4) галоген,
(5) -ΟΝ,
(6) низший алкил,
(7) галоген-низший алкил,
(8) низший алкилен-ОН,
(9) низший алкилен-О-низший алкил,
(1°) -С(=О)-низший алкил,
(11) -С(=О)-низший алкилен-ОН,
(12) -С(=°)-низший алкилен-ΟΝ и
(13) циклоалкил.
[2] Соединение или его соль по [1], где группа, выбираемая из группы Ζ, означает группу, выбираемую из
группы Ζ1:
(1) -ОН,
(2) низший алкил и
(3) -С(=О)-низший алкилен-ОН.
[3] Соединение формулы (I) или его соль, где Υ означает О, 8 или 8(=О)2.
[4] Соединение формулы (I) или его соль, где Кь означает СН3.
[5] Соединение или его соль, представляющие собой комбинацию двух или более групп, описанных в вариантах осуществления [1]-[4].
Примеры сочетаний по настоящему изобретению приведены ниже.
[6] Соединение формулы (I) или его соль, где X означает СН, цикл А означает циклогексановый цикл, К означает низший алкил, К означает низший алкил, К означает -Н, К означает -Н, К представлен следующей формулой (III) и может быть замещенным
Υ означает О, 8 или 8(=О)2 и Кь означает низший алкил.
Примеры конкретных соединений, входящих в настоящее изобретение, включают следующие соединения или их соли:
6- (4,4-диметилциклогексил) -4- [ (1, 1-диоксо-1Х6-тиоморфолин-4ил)метил]-2-метилтиено[2, З-ά]пиримидин,
транс-1-{[6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3 — ά]пиримидин-4-ил]метил}пиперидин-3,4-диол,
1-{[б—(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,З-ά]пиримидин4-ил]метил}пиперидин-4-ол,
б-(4,4-диметилциклогексил)-2-метил-4-(тиоморфолин-4илме тил)тиено[2,3-ά]пиримидин,
6-(4,4-диметилциклогексил)-4-[(3,З-диметилморфолин-4ил)метил]-2-метилтиено[2,З-ά]пиримидин или
1-{[б-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,З-ά]пиримидин4-ил]метил}-2,2-диметилпиперидин-4-ол.
Группа "1,1-диоксо-1Х6-тиоморфолин-4-ил" означает ту же самую группу, что и "1,1диоксидотиоморфолин-4-ил".
В настоящем описании "РАМ" означает соединение, которое связывается с рецептором по участку, отличному от участка связывания эндогенного лиганда, тем самым улучшая действие рецептора. Соединение само по себе не обладает агонистической активностью, но обладает действием, повышающим потенциал и эффективность рецептора.
В настоящем описании "действие РАМ" означает действие, которым обладает РАМ, как описано
- 5 029075
выше. Например, в примере испытания 1 РАМ означает соединение, которое смещает влево или смещает вверх реакционную кривую доза ОАБА-ответ, где горизонтальная ось - доза, а вертикальная ось - ответ. Когда испытуемое лекарственное средство обладает "потенциалом", соединение смещает влево кривую зависимости доза ОАБА-ответ, тогда как если испытуемое лекарственное средство обладает "эффективностью", соединение смещает вверх кривую доза ОАВА-ответ.
По настоящему описанию симптомы заболевания не полностью независимы и могут накладываться друг на друга. Например, симптомы шизофрении, С1А8 и когнитивного нарушения могут накладываться друг на друга.
Далее в настоящем описании название заболевания основано на соответствии "Κ'Ό10". являющемуся международной классификацией болезней ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения), 4 редакции (Ό8Μ-4) и 5 редакции (Ό8Μ-5) Статистического руководства по психической диагностике, Американской ассоциации психиатров (АПА) и/или рекомендациях Руководств японского общества неврологии или т.п.
Соединение формулы (I) может существовать в форме таутомеров или геометрических изомеров в зависимости от вида заместителей. В настоящем описании соединение формулы (I) может быть охарактеризовано не только одной формой изомера, при этом настоящее изобретение включает такой изомер, изолированные формы изомеров или их смесь.
Кроме того, в некоторых случаях соединение формулы (I) может иметь асимметрические атомы углерода или аксиальную асимметрию и, соответственно, может существовать в форме оптических изомеров. Настоящее изобретение включает изолированную форму оптических изомеров соединения формулы (I) или их смесь.
К тому же, настоящее изобретение включает также фармацевтически приемлемое пролекарство соединения, представленного формулой (I). Фармацевтически приемлемое пролекарство означает соединение, содержащее группу, которая может быть превращена в аминогруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группу или тому подобное путем сольволиза или в физиологических условиях. Примеры группы, образующей пролекарство, включают группы, описанные в Ртодтекк ίη Мебюте, 1985, р. 21572161 и "РЬагтасеи11са1 Кекеатсй апб Оеуе1ортет" (Нпока\уа РиЪйкЫпд Сотрапу) 1990, Уо1. 7, Огид Эе81дп, р. 163-198.
Кроме того, соль соединения формулы (I) представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I) и может образовывать кислотно-аддитивную соль в зависимости от вида заместителей. Конкретные примеры таких солей включают кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, иодисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; и кислотно-аддитивные соли с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолилвинная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота.
Настоящее изобретение включает также различные гидраты или сольваты и полиморфные кристаллические субстанции соединения формулы (I) и его соли. Вдобавок настоящее изобретение включает также соединения, меченные различными и нерадиоактивными изотопами.
Способы получения.
Соединение формулы (I) и его соль могут быть получены с использованием характеристик, обусловленных основной структурой или типом заместителя и с применением различных известных способов синтеза. Здесь, в зависимости от типа функциональных групп, в некоторых случая эффективно, с точки зрения методик получения, замещать функциональную группу соответствующей защитной группой (группой, которая сможет быть легко превращена в функциональную группу) на стадии от исходных веществ до промежуточных соединений. Примеры такой защитной группы включают защитные группы, описанные в Р.О.М. \УШ5 апб Τ.Υ. Огеепе, "Отеепе'к РгоЮсОуе Огоирк ίη Огдашс 8уп1йе515 (411' ебйюп), 2006" и т.п., и одна из них может быть соответственно выбрана и использована по мере необходимости в зависимости от условий взаимодействия. При таком способе требуемое соединение может быть получено введением защитной группы и затем удалением защитной группы по мере необходимости.
Кроме того, пролекарство соединения формулы (I) может быть получено введением специфической группы или дальнейшим осуществлением взаимодействия с использованием полученного соединения формулы (I) на стадии от исходного вещества до промежуточного соединения, так же, как в случае вышеупомянутой защитной группы. Взаимодействие может быть осуществлено с использованием методов, известных специалисту в данной области, таких как обычная этерификация, амидирование, дегидратация и тому подобное.
Ниже описаны типичные способы получения соединения формулы (I). Каждый из способов получения может также быть выполнен согласно ссылочному материалу, приложенному в настоящем описании. При этом способы получения по настоящему изобретению не ограничиваются приведенными ниже примерами.
- 6 029075
В некоторых случаях в настоящем описании, примерах, препаративных примерах и таблицах, приведенных ниже, могут применяться следующие сокращения.
РАМ = позитивный аллостерический модулятор, РАМ-действие = позитивное аллостерическое модулирующее действие, С1А8 = когнитивное нарушение, связанное с шизофренией, АсОН = уксусная кислота, ΒΙΝΑΡ = 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, Ъппе = насыщенный физиологический раствор, СВВ = кумасси бриллиантовый голубой, СНАР8 = 3-[(3-хлорамидопропил)диметиламмонио]пропансульфонат, ОАВСО = 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, ОСЕ = 1,2-дихлорэтан, ЭСМ = дихлорметан, СЭ1 = 1,1'-карбонилдиимидазол, ЭМЕМ = модифицированная по способу Дульбекко среда Игла, ΌΙΒΑΕ = диизобутилалюминий, Э1ВОС = ди-трет-бутилбикарбонат, ΌΙΡΕΑ = Ν,Ν-диизопропилэтиламин, ΌΜΕ = диметоксиэтан, ДМФА = Ν,Ν-диметилформамид, ДМСО = диметилсульфоксид, ΌΡΡΑ = дифенилфосфорилазид, ΌΡΡΕ = 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, ЕОТА = простой гликолевый эфир диаминтетрауксусной кислоты, Εΐ2Ο = простой диэтиловый эфир, ЕЮАс = этилацетат, ЕЮН = этанол, ОАВА = γаминомасляная кислота, НАТИ = гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло [4,5-Ъ]пиридин-1-иум-3-оксида, НС1/ЕЮАс = раствор соляная кислота/ЕЮАс, НС1/диоксан = раствор соляная кислота/диоксан, НВ88 = сбалансированный солевой раствор Хенкса, Нере§ = 4-(2гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота, НОВ1 = 1-гидроксибензотриазол, ΙΡΗ = простой диизопропилэтиловый эфир, КОВи1 = трет-бутилат калия, ЕАН = алюмогидрид лития, ΜеСN = ацетонитрил, МеОН = метанол, М§8О4 = безводный сульфат магния, М§ = метансульфонил, М§С1 = метансульфонилхлорид, №О1Т = метилат натрия, №28О4 = безводный сульфат натрия, №ВН(ОАс)3 = триацетоксиборгидрид натрия, №ОВи1 = трет-бутилат натрия, ИВ8 = Ν-бромсукцинимид, Ν^ = Νхлорсукцинимид, п-ВиЕ1 = н-бутиллитий, NΜΟ = Ν-метилморфолин, ΝΜΡ = ^метил-2-пирролидон, ОКЕ = открытая рамка считывания, Ρά(ΟΑс)2 = ацетат палладия (II), Ρά/С = палладий на угле, ΡίΕάΙχπ = трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), Ρά(ΡΡΓ3)4 = тетракис (трифенилфосфин)палладий(О), Кеб-А1 = бис-(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия, ТЕА = триэтиламин, ТГФ = тетрагидрофуран, ΤΤΙΡ = изопропилат титана(1У), А8С = 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, колонка с силикагелем = колоночная хроматография на силикагеле, колонка с основным силикагелем = колоночная хроматография на основном силикагеле, сверхкритическая хроматография = сверхкритическая хроматография, насыщенный водный бикарбонат натрия = насыщенный водный раствор ΝαΙ 1СО3.
В некоторых случаях в структурных формулах могут быть использованы следующие сокращения.
Ас = ацетил, Вп = бензил, Вос = трет-бутоксикарбонил, Е1 = этил, Ме = метил, М§ = 8О2СН3, ΡΚ = фенил, В или Ви1 = трет-бутил.
Кроме того, для удобства, концентрация в моль/л выражается как М. Например, 1М водный раствор Να(.)Ι I означает 1 моль/л водный раствор Να(.)Ι I.
Способ получения 1
В формуле Εν означает уходящую группу. То же самое обозначение используется в дальнейшем.
Соединение (Ι-1) по настоящему изобретению может быть получено из соединения (1) и соединения
(1а).
Уходящая группу представляет собой, например, галоген, ОМ§ группу или тому подобное. Это взаимодействие может быть осуществлено, при использовании соединения (1) и соединения (1а) в эквивалентных количествах или любого из них в избыточном количестве, путем перемешивания их смеси при любом температурном режиме, от охлаждения до нагревания, предпочтительно от 0°С до 80°С, обычно в течение 0,1 ч - 5 дней, в растворителе, который инертен к взаимодействию, или без растворителя. Растворитель не имеет конкретных ограничений до тех пор, пока он не мешает взаимодействию, при этом примеры его включают ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилол и тому подобное, простые эфиры, такие как Е12О, ТГФ, ЭМЕ, диоксан и тому подобное, галогенированные углеводороды, такие как ЭСМ, ЭСЕ, хлороформ и тому подобное, ДМФА, ДМСО, ЕЮАс, ΜеСN и смешанный из них растворитель. В некоторых случаях может быть целесообразно для гладкого протекания реакции осуществлять взаимодействие в присутствии органического основания, такого как ТЕА, ЭЩЕА и ИМО, или неорганического основания, такого как К2СО3, №2СО3 и КОН.
- 7 029075
Документы.
5. К. ЗапЫег апб. №. Каго, "ОгдапФс ЕипсЫопа1 Сгоир РгерагаЫопз", 2ηά есИЫоп, νοί. 1, АсаЬет1с Ргезз 1пс., 1991
"Лккеп Кадаки Кога (Соигзез ίη Ехрег1тепЬа1 СЬегАзЬгу) (5^ь есИЫоп)", νοί. 14 (2005) , еЫЬеЛ Ьу ТЬе СЬет1са1 ЗосАеЬу о£
Ларап, Магигеп.
Способ получения 2
В формуле перекрещивающиеся двойные связи указывают цис- или транс-конфигурацию. Соединение (1-2) по настоящему изобретению получают из соединения (2) и соединения (1а).
При этом взаимодействии соединение (2) и соединение (1а) используют в эквивалентных количествах или любое из них в избыточном количестве и их смесь перемешивают при любом температурном режиме, от -30°С до нагревания до температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно от 0°С до комнатной температуры, как правило, в течение 0,1 ч - 5 дней, в растворителе, который инертен к взаимодействию, в присутствии восстанавливающего агента. Растворитель не имеет конкретных ограничений до тех пор, пока он не мешает взаимодействию, при этом примеры его включают спирты, такие как МеОН и тому подобное, простые эфиры и смешанный из них растворитель. В качестве восстанавливающего агента может быть использован №ВН(ОАс)3, №ВН3СН №ВН4 или тому подобное. В некоторых случаях может быть целесообразно для гладкого протекания реакции добавлять дегидратирующее средство, такое как молекулярные сита, АсОН, хлористо-водородную кислоту, ТТ1Р-комплекс или тому подобное. В результате конденсации соединения (2) с соединением (1а) образуется имин, который может быть выделен в некоторых случаях в виде устойчивого промежуточного соединения. Этот промежуточный имин может быть подвергнут восстановлению с получением соединения (1-2). Кроме того, вместо использования восстанавливающего агента может быть использован катализатор восстановления (например, Рб/С и никель Ренея) при давлении от нормального до 50 атм (0,5 МПа) в атмосфере водорода, в присутствии или отсутствие кислоты, такой как АсОН и хлористо-водородная кислота, в растворителе, таком как МеОН, ЕЮН и ЕЮАс. Это взаимодействие может быть выполнено при любом температурном режиме, от охлаждения до нагревания.
Документы.
"СотргеЬепзЛе Огдаптс ЕипсЫопаЛ Сгоир Тгапз£огтаЫопз II",
А. К. КаЬЛЬгку апЛ К. Л. К. Тау1ог, νοί. 2, Εΐ3θνίθΓ Регдатоп,
2005
"Соигзез ίη Ехрег1тепЬа1 СЬегАзЬгу (5ЪЬ есЕНоп)", есНЬеЬ. Ьу ТЬе СЬет1са1 ЗостеЬу о£ Ларап, νοί. 14 (2005) (Магигеп)
Способ получения 3
Соединение (1-3) по настоящему изобретению может быть получено из соединения (3) и соединения
(1а).
При этом взаимодействии соединение (3) и соединение (1а) используют в эквивалентных количествах или любое из них в избыточном количестве и их смесь перемешивают при любом температурном режиме, от охлаждения до нагревания, предпочтительно от -20 до 60°С, как правило, в течение 0,1 ч - 5 дней, в растворителе, который инертен к взаимодействию, в присутствии конденсирующего агента. Растворитель не имеет конкретных ограничений до тех пор, пока он не мешает взаимодействию, при этом примеры его включают ароматические углеводороды, галогенированные углеводороды, такие как ЭСМ и тому подобное, простые эфиры, ДМФА, ДМСО, ЕЮАс, СН3СП или воду и смешанный из них растворитель. Конденсирующим агентом является, например, ЛЗС, СЭ1, ЭРРА, НАТИ, оксихлорид фосфора или тому подобное. В некоторых случаях гладкое протекание реакции может быть обеспечено с помощью
- 8 029075
добавки, такой как ИОВ! или тому подобной. В отдельных случаях гладкое протекание реакции может быть обеспечено с помощью органического основания, такого как пиридин, ТЕА, ΌΙΡΕΑ, NΜО или тому подобное, или неорганического основания, такого как К2СО3, №2С()3, КОН или тому подобного.
Кроме того, соединение (1-3) по настоящему изобретению может быть также получено из реакционноспособного производного карбоновой кислоты (3) и соединения (1а). Примеры реакционноспособного производного включают галоидангидриды кислот, полученные взаимодействием галогенирующего агента, такого как оксихлорид фосфора, тионилхлорид и тому подобное; смешанные ангидриды кислот, полученные взаимодействием с изобутилхлороформиатом или тому подобным; и активные сложные эфиры, полученные конденсацией с НОВ! или тому подобным. При взаимодействии реакционноспособного производного с соединением (1а) их смесь можно перемешивать при любом температурном режиме, от охлаждения до нагревания, предпочтительно от -20 до 60°С, как правило, в течение 0,1 ч - 5 дней, с органическим основанием, таким как пиридин, ТЕА, ΌΙΡΕΑ, ΝΜ() и тому подобное, в растворителе, который инертен к взаимодействию. Растворитель не имеет конкретных ограничений до тех пор, пока он не мешает взаимодействию, при этом могут быть использованы галогенированные углеводороды, ароматические углеводороды, простые эфиры или тому подобное. Кроме того, органическое основание можно использовать в комбинации с растворителем.
Документы.
5. К. ЗапЛег апс! №. Каго, "Огдапьс ГипсЫопа1 Сгоир РгерагаЛопз", 2ηά еЛЛоп, νοί. 1, АсаЧетЛс Ргезз 1пс., 1991
"Лккеп Кадаки Кога (Соигзез ίη Ехрег1тепка1 СЬетЛзкгу) (5^ь еЛЛоп)", νοί. 16 (2005), еЛкес! Ьу ТЬе СЬет1са1 Зосьеку ок
Эарап (Магигеп)
Способ получения 4
Соединение (Ι-4) по настоящему изобретению может быть получено по реакции гидрогенизации соединения (4).
При этом взаимодействии соединение (4) перемешивают при любом температурном режиме, от охлаждения до нагревания, предпочтительно при комнатной температуре, как правило, в течение 1 ч - 5 дней, с металлическим катализатором, в растворителе, который инертен к взаимодействию, в атмосфере водорода. Растворитель не имеет конкретных ограничений до тех пор, пока он не мешает взаимодействию, при этом примеры его включают спирты, простые эфиры и тому подобное. Металлический катализатор представляет собой, например, палладиевый катализатор, такой как Рб(ОН)2 и тому подобное. Вместо газообразного водорода муравьиную кислоту или формиат аммония в эквивалентных количествах или в избыточном количестве можно использовать в качестве источника водорода по отношению к соединению (4).
Документы.
М. НисШску, "КеЬисЛопз ίη Огдап1с СЬетЛзкгу, 2ηά еЛЛоп (АСЗ МоподгарЬ: 188)", АСЗ, 1996
"Лккеп Кадаки Кога" (Соигзез ίη Ехрег1тепка1 СЬетьзкгу)
(5^ь есИИоп) , еЛкеЬ Ьу ТЬе СЬет1са1 Зостеку о£ Эарап, νοί. 19 (2005) (Магигеп)
- 9 029075
Синтез исходных материалов 1
В формуле Ргд означает защитную группу. То же самое используется в дальнейшем.
Исходное соединение (1) может быть получено из соединения (6).
(ΐ) Исходное соединение (1), в котором Ьу означает галоген, может быть получено галогенированием соединения (6). Это взаимодействие может быть выполнено при любом температурном режиме, от нагревания до нагревания до температуры кипения с обратным холодильником, с галогенирующим агентом, таким как ЗО2С12, оксихлорид фосфора или тому подобное, и ДМФА. Растворитель не имеет конкретных ограничений до тех пор, пока он не мешает взаимодействию, при этом может быть использован толуол или тому подобное. В качестве галогенирующего агента может быть использован РВг3, ΝΒ8 или тому подобное.
(й) Исходное соединение (1), в котором Τν означает ОМз группу, может быть получено добавлением органического основания и МзС1 к соединению (6) при любом температурном режиме, от 0°С до комнатной температуры, в растворителе, который инертен к взаимодействию, в атмосфере водорода. Растворитель не имеет конкретных ограничений до тех пор, пока он не мешает взаимодействию, при этом может быть использован ИСМ или тому подобное.
Соединение (6) может быть получено взаимодействием соединения (5).
При этом взаимодействии соединение (5) обрабатывают восстанавливающим агентом в эквивалентном количестве или в избыточном количестве при любом температурном режиме, от охлаждения до нагревания, предпочтительно от -20 до 80°С, как правило, в течение 0,1 ч - 3 дней, в растворителе, который инертен к взаимодействию. Растворитель не имеет конкретных ограничений до тех пор, пока он не мешает взаимодействию, при этом примеры его включают простые эфиры, ароматические углеводороды, спирты и смешанный из них растворитель. В качестве восстанавливающего агента используют №ВН4, боран (ВН3) или восстанавливающий агент по нижеследующим документам. Когда в качестве восстанавливающего агента используют, например, №ВН4, хлорид кальция в некоторых случаях может обеспечить гладкое протекание реакции.
Документы.
М. НисШску, "КесГисЛопз ίη Огдап1с СкепПзкгу, 2ηά θάίίίοη (АСЗ Моподгарк: 188)", АСЗ, 1996
К. С. Ъагоск, "СотргеЪепзЛе Огдап1с ТгапзРогтаНопз", 2ηά θάίΐίοη, УСН РиЪИзЪегз, 1пс., 1999
Т. СГ. РопоЪое, "ОхЫаНоп апсГ КесГисИоп ίη Огдаптс ЗупЪЪез1з (Ох£огсГ СЪепНзЪгу Рг1тегз 6) ", ОхРогсГ Зстепсе РиЪИсаЪтопз, 2000
"Лккеп Кадаки Кога" (Соигзез ίη Ехрег1тепЪа1 СЪет1зЪгу)
(5^ή есИЛоп) , θάίίθά Ьу ТЪе СЪет1са1 Зос1еЪу о! барап, Уо1. 14 (2005) (Магигеп)
Исходное соединение (3) может быть получено снятием защиты соединения (5). Это взаимодействие может быть выполнено согласно "Рго!ес1Ае Сгоирз ΐη Огдашс Зуп1йез1з", Сгеепе ап! ЖДз, 3м ебкюп, 1оЬп Ж1еу & Зопз 1пс, 1999.
- 10 029075
Синтез исходных материалов 2
В формуле На1 означает галоген, КАЕ означает низший алкил и -ОКАЕ означает низший алкилокси. То же самое обозначение используется в дальнейшем.
Соединение (2) может быть получено снятием защиты соединения (8). Это взаимодействие может быть выполнено согласно "Рго1есбуе Огоирз ΐη Огдатс 8уп1йе§18", Огеепе апб ШиК 3м ебйюп, ,1оНп Шйеу & 8оп§ 1пс, 1999.
Соединение (8) может быть получено из соединения (7) и пинаколинового эфира низшей алкилоксиэтенбороновой кислоты (7а). Эта реакция является так называемым сочетанием Сузуки между соединением (7) и соединением бороновой кислоты. Это взаимодействие может быть осуществлено добавлением палладия, фосфинового лиганда и основания металла в качестве реагента при любом температурном режиме, от комнатной температуры до нагревания до температуры кипения с обратным холодильником. Растворитель не имеет конкретных ограничений до тех пор, пока он не мешает взаимодействию, при этом может применяться растворитель, который является инертным к взаимодействию, такой как ароматические углеводороды, простые эфиры, галогенированные углеводороды, апротонные растворители и АсОН, или растворитель может не использоваться. В качестве палладия, например, может быть использован Рб(ОАс)2, Рб2бЬа3 или тому подобное. В качестве фосфинового лиганда, например, может быть использован ΒΙΝΑΡ, ЭРРТ, Р(Ви*)3 или тому подобное. В качестве основания металла может быть использован К2СО3, Сз2СО3, МаОВи1 или тому подобное.
Синтез исходных материалов 3
Исходное соединение (6) может быть получено гидролизом соединения (9).
Соединение (9) может быть получено из соединение (7) и соединения (7Ь). Эта реакция является сочетанием Негиши, по которому органическое соединение цинка и органический галогенид подвергают конденсации с палладиевым или никелевым катализатором с получением продукта углерод-углеродного связывания.
Растворитель не имеет конкретных ограничений до тех пор, пока он не мешает взаимодействию, при этом можно использовать ТГФ или тому подобное. В качестве катализатора, например, может быть использован Рб(РРй3)4. Обычно взаимодействие можно осуществлять при комнатной температуре
- 11 029075
Документы.
Ыед1зЫ, Е. Асе. Хим. Кез. 1982, νοί. 15, р. 340-348, "МеЬа1-СаЬа1угес1 Сгозз-СоирИпд КеасЫопз", есНЬес! Ьу А. Ье
Ме0еге апЬ Е. ЫеЬегтсЬ, 2ηά еЫЫоп, УСН РиЬИзЬегз 1пс., 2004, "Лккеп Кадаки Кога" (Соигзез ίη Ехрег1тепЬа1 СЬет1зЬгу)
(5^ή еЫЫоп), еЫкеб Ьу ТЬе СЬет1са1 ЗоЛеЬу оР Зарап, νοί. 13 (2005) (Магигеп)
Огдаптс ЬеЬЬегз, 2004, р. 3225, Зуп1еЬЬ, 2008, р. 543
Соединение (10) присутствует в виде таутомера как кето-енол, согласно указанному выше. В настоящем описании соединение (10) и соединение по препаративному примеру Пр. 23, и так далее, как описано ниже, ради удобства указаны либо в кето-форме, либо в енольной форме.
Соединение (7) может быть получено галогенированием соединения (10).
Это взаимодействие может быть осуществлено тем же способом, что и способ, описанный выше в синтезе исходных материалов 1.
Исходное соединение (5) может быть получено из соединения (11). Ргд означает низший алкил, такой как Ме и Εΐ.
Это взаимодействие может быть выполнено с использованием спирта (Ргд-ОН) в качестве растворителя и реагента, перемешиванием их смеси с соединением (11) и гидридом водорода, таким как НС1/диоксан и НС1/ЕЮАс, при любом температурном режиме от комнатной температуры до нагревания в течение нескольких часов - всей ночи.
Соединение (11) может быть получено цианированием соединения (7). Это взаимодействие может быть выполнено с источником СЫ, таким как ЫаСЫ, КСЫ, Ζη (СЫ)2 или тому подобное и СН3$О2Ыа или тому подобное, при любом температурном режиме от 50 до 80°С, в течение нескольких часов - всей ночи, при перемешивании. Растворитель не имеет конкретных ограничений до тех пор, пока он не мешает взаимодействию, при этом можно использовать ДМФА или тому подобное.
- 12 029075
Исходное соединение (10-1) может быть получено из соединения (14).
Это взаимодействие может быть осуществлено нагреванием и перемешиванием соединения (14) с водным раствором неорганического основания, таким как водный раствор ΝαΟΗ или тому подобное, в растворителе, который инертен к взаимодействию. Растворитель не имеет конкретных ограничений до тех пор, пока он не мешает взаимодействию, при этом можно использовать спирты, такие как ЕЮН и тому подобное.
Соединение (14) может быть получено из соединения (13).
Это взаимодействие представляет собой амидирование, при котором соединение (13) подвергают взаимодействию с галоидангидрид кислоты формулы Кь-С(С=О)-На1. Для взаимодействия может быть применен тот же метод, что и в способе получения 3.
Соединение (13) может быть получено из соединения (12) с органическим основанием, таким как 2цианоацетамид (12а), сера, ТЕА и тому подобное, в растворителе, как правило, при нагревании. Растворитель не имеет конкретных ограничений до тех пор, пока он не мешает взаимодействию, при этом можно использовать ДМФА или тому подобное.
Исходное соединение (10-2) может быть получено из соединения (17) и соединения (17а).
Это взаимодействие может быть осуществлено добавлением муравьиной кислоты к соединению
(17) и соединению (17а) в растворителе, который инертен к взаимодействию, и нагреванием и перемешиванием. Растворитель не имеет конкретных ограничений до тех пор, пока он не мешает взаимодействию, при этом можно использовать спирт или тому подобное.
Соединение (17) может быть получено амидированием соединения (15) и соединения (16).
Это взаимодействие может быть осуществлено таким же образом, как метод, описанный в способе
получения 3.
Исходное соединение (4) может быть получено из соединения (18) и соединения (18а).
Этот способ получения представляет собой так называемое сочетание Сузуки и может быть осуществлен таким же образом, как способ получения соединения (7) из соединения (8) согласно синтезу исходных материалов 2, как описано выше.
Соединение формулы (I) выделяют и очищают в виде свободного соединения, его соли, гидрата, сольвата или полиморфного кристаллического вещества. Соль соединения формулы (I) может быть по- 13 029075
лучена осуществлением общепринятого взаимодействия с образованием солей.
Выделение и очистку осуществляют, используя обычные химические операции, такие как экстракция, фракционная кристаллизация, различные типы фракционной хроматографии и тому подобное.
Различные изомеры могут быть получены подбором соответствующего исходного соединения или разделением с использованием различия в физико-химических свойствах изомеров. Например, оптические изомеры могут быть получены общим методом, предусматривающим оптическое разделение рацемических соединений (например, фракционной кристаллизацией для получения диастереомерных солей с оптически активными основаниями или кислотами, хроматографией с применением хиральной колонки или тому подобного, и другими), и кроме того изомеры могут быть также получены из соответствующего оптически активного исходного материала.
Фармакологическая активность соединения формулы (I) или его соли подтверждена приведенными ниже испытаниями.
Материалы.
Состав среды и состав буфера, используемые в приведенных ниже примерах испытания, показаны ниже (концентрация каждого реагента представляет собой конечную концентрацию).
Буфер КН (буфер Кребса-Хенселейта): водный раствор, содержащий 119 мМ №С1. 4,8 мМ КС1, 1,2 мМ КН2РО4, 1,2 мМ МдЗО4, 2,5 мМ СаС12, 25 мМ ЫаНСО3, 10 мМ глюкозу и 20 мМ Трис-НС1 (рН 7,4).
Буфер А: водный раствор, содержащий 0,32 М сахарозу, 1 мМ М§С12 и 1 мМ К2НРО4.
Буфер В: водный раствор, содержащий 50 мМ Трис-НС1 (рН 7,7), 100 мМ ЫаС1, 10 мМ М§С12, 2 мМ СаС12, 0,2 мМ БОТА и 30 мкМ СЭР.
Буфер С: водный раствор, содержащий 20 мМ Трис-НС1 (рН 7,7) и 5 мМ М§С12.
Основный буфер: водный раствор, содержащий 2,5 мМ пробенецид, 20 мМ Нерек-ИаОН (рН 7,5) и сбалансированный солевой раствор Хенкса (НВЗЗ), содержащий 0,02% СНАРЗ.
Нагруженный Р1ио-4 раствор: основный буфер, содержащий 1 мкМ Р1ио-4 АМ (Όο.)ίηάο Мо1еси1аг ТесЬпо1од1е8, 1пс.), 0,067% ДМСО и 0,0033% Р1игошс Р-127 (ЬИе ТесЬпо1од1е8).
Пример испытания 1: подтверждение РАМ-действия испытанием на связывание ОТРуЗ.
Действие ОАВАВ-рецептора соединения по настоящему изобретению оценивают, используя испытание на связывание [35З]-ОТРуЗ. Этот метод используют для определения РАМ-действия соединения на ОАВАВ-рецептор (1оигпа1 о£ РЬагтасо1оду апД Ехрептеп1а1 ТЬегареиНск, 2003, уо1. 307(1), р. 322-330 и Мо1еси1аг РЬагтасо1оду, 2001, уо1. 60(5), р. 963-971).
Мембранные препараты.
Кортикальную мембрану головного мозга мышей получают согласно методу получения мембраны мозга крысы (Еигореап 1оигпа1 о£ РЬагтасо1оду, 1990, уо1. 187 (1), р. 27-38).
Иссекают кортикальный слой (около 30 г) головного мозга 90 ДДУ мышей Царап ЗЬС, 1пс.). К кортикальному слою добавляют буфер А (кортикальный слой/буфер А = около 1:3 (мас./об.)) и гомогенизируют стеклянным гомогенизатором с тефлоновым покрытием (Тейоп: зарегистрированная торговая марка) на льду. Гомогенат центрифугируют (750 г, 10 мин, 4°С) и затем получают супернатант. К осадкам после центрифугирования добавляют буфер А (90 мл) и гомогенизируют на льду, затем получают супернатант (750 г, 10 мин, 4°С). Повторяя эту операцию собирают супернатант.
Супернатант центрифугируют (18000 г, 15 мин, 4°С). К осадкам после центрифугирования добавляют ультрачистую воду (54 мл), оставляют стоять на 30 мин на льду и затем центрифугируют (39000 §, 20 мин, 4°С). Осадки после центрифугирования суспендируют в КН буфере (54 мл), повторно замораживают и размораживают и центрифугируют (18000 §, 15 мин) при 4°С. К осадкам после центрифугирования добавляют буфер и затем замораживают и размораживают, эту операцию повторяют перед центрифугированием. Методом Брэдфорда с использованием количественного определения белка (раствор СВВ для определения белка; ИасаШ Тещие, 1пс.) получают суспензию осадка в КН буфере при концентрации белка 10 мг/мл.
Испытание на связывание ОТРуЗ.
Оценивают РАМ-действие испытуемого лекарственного средства на рецептор ОАВАВ в кортикальном слое головного мозга мышей. В каждую лунку 96-луночного микропланшета добавляют в указанной последовательности испытуемое лекарственное средство, разведенное буфером В до каждой концентрации (3 нМ до 30 мкМ), мембрану кортикального слоя головного мозга мышей (4 мкг), [35З]-ОТРуЗ (конечная концентрация 0,34 нМ, МиготасИ УакиЫп Со., ЫД.; 1п81Ии1е о£ Но1оре8 Со., ЫД.), ОАВА (конечная концентрация 0,3 мкМ; З1дта) с последующим выстаиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Используя сборщик клеток (Рй1егта1е, Регкт-Е1тег, 1пс.), суспензию фильтруют с отсосом через стеклянный фильтр (96-луночные фильтровальные планшеты ИшРШег ОР/В, Регкш-Е1тег, 1пс.). Стеклянный фильтр промывают буфером С, который был охлажден льдом. После высушивания стеклянного фильтра в каждую лунку добавляют жидкую сцинтилляционную смесь (50 мкл, МюгоЗстД-РЗ; РегИпЕ1тег, 1пс.). Количество [35З]-ОТРуЗ, связанного с мембраной, измеряют на планшет-ридере (ТорСоий, РегкшЕ1тег, 1пс.).
- 14 029075
Данные анализа.
Максимальную скорость реакции 100 мкМ САВА принимают за 100%. Скорость реакции при отсутствии САВА и испытуемого лекарственного средства принимают за 0%. В то время, когда испытуемое лекарственное средство не добавляется, концентрация испытуемого лекарственного средства, увеличивающая скорость реакции с 20% при 0,3 мкМ САВА до 50%, принимается за РАМ-потенциал (мкМ) САВАВ испытуемого лекарственного средства. В присутствии 0,3 мкМ САВА максимальную скорость реакции воздействия на САВАВ-рецептор при введении не более 30 мкМ испытуемого лекарственного средства принимают за РАМ-эффективность (%) САВАВ испытуемого лекарственного средства.
Потенциал и эффективность некоторых типичных соединений по примерам настоящего изобретения приведены ниже в таблице (в таблице Пр. означает соединение по примеру №. "Потенциал" означает РАМ-потенциал САВАВ испытуемого лекарственного средства и "эффективность" означает РАМэффективность (%) САВАВ испытуемого лекарственного средства. Эти обозначения применяются здесь ниже).
Таблица 1
Пример испытания 2: подтверждение РАМ-действия с использованием клеток, стабильно экспрессирующих САВАВ-рецептор.
Естественный САВАВ-рецептор имеет гетеродимерную структуру, состоящую из двух видов субъединиц САВАВ1 и САВАВ2 (Ыа1иге, 1997, νοί. 386, р. 239-246). В субъединице САВАВ1 существует два основных сплайс-варианта, именуемых САВАВ1а и 1Ь. Однако два варианта не имеют различий по фармакологическим эффектам в рецепторных сигналах нижележащих отделов (Природа, 1998, изд. 396, р. 683687). (Ыа1иге, 1998, νοί. 396, р. 683-687).
В НЕК293 клетках, экспрессирующих гетеродимеры САВАВ1Ь и САВАВ2, РАМ-действие в присутствии САВА оценивают, измеряя изменение внутриклеточной концентрации Са2+ со временем, используя КТИ (относительные единицы флуоресценции) в качестве показателя.
Формирование клеточных линий, экспрессирующих САВАВ-рецепторы.
Все векторы, где каждый вектор образован САВАВ1Ь (ΝΜ_021903.2), САВАВ2 (ΝΜ_005458.7) человека или химерой Сацо, включены липофекцией для формирования стабильно экспрессирующих, получаемых из человеческих эмбриональных клеток почек клеточных линий, клеток НЕК293 (АТСС).
Сацо химеру собирают следующим методом. Клонируют гены, кодирующие человеческий Сац (ΝΜ_002072.3), и в Сацо химере С-концевых 15 пар оснований (1107-1121 Ьр) ОКТ (41-1121 Ьр) Сац заменяют С-концевыми 15 парами оснований (1948-1962 Ьр) ОКТ (898-1962 Ьр) человеческого Сао (ΝΜ_138736.2).
Измерение внутриклеточной мобилизации кальция, обусловленной активацией САВАВ-рецептора, при помощи ТЫРК).
Изменение внутриклеточной концентрации кальция, мобилизованного в результате активации САВАВ-рецептора, измеряют с помощью спектрофотометра для чтения планшетов для визуализации
- 15 029075
флуоресценции (РЫРК, Мо1еси1аг Όβνίοβδ). Стабильно экспрессирующие клетки, сформированные как описано выше, пролиферируют в ИМЕМ-среде, содержащей скриниговый реагент (раствор 0,5 мг/мл 1)18уПа1 0418 и 0,2 мг/мл Нуйгошуст В), 1% пенициллин/стрептомицин и 10% РС8. Разбавляют приблизительно до 1 х 104 клетки/лунка и высевают в 384-луночный планшет с черными стенками, покрытый поли-О-лизином, (Вес1оп Оюктзоп) в ΌΜΕΜ среду, содержащую 10% РС8, но без селективного агента, и 1% пенициллин/стрептомицин. Спустя 24 ч удаляют среду из планшета и в каждую лунку добавляют нагруженный Р1ио-4 раствор (20 мкл), с последующей инкубацией при комнатной температуре в течение 2 ч. Удаляют из каждой лунки нагруженный флуоресцентным реагентом раствор, клетки трижды промывают основным буфером и затем добавляют в каждую лунку основный буфер (20 мкл), с последующим анализом на РЫРК ТЕТРА (Мо1еси1аг ^еν^сеδ). Добавляют раствор лекарственного средства в основном буфере (10 мкл) до конечной концентрации (1 нМ-30 мкМ) и измеряют вызванные изменения флуоресценции. После чего добавляют ОАВА (1 мкМ, 20 мкл) и продолжают измерение. Изменение флуоресценции измеряют каждые две или пять секунд.
Данные анализа.
Максимальную скорость реакции 100 мкМ ОАВА принимают за 100%. Скорость реакции при отсутствии ОАВА и испытуемого лекарственного средства принимают за 0%. В то время, когда испытуемое лекарственное средство не добавляется, концентрация испытуемого лекарственного средства, увеличивающая скорость реакции с 5% при 1 мкМ ОАВА до 50%, принимается за РАМ-потенциал (мкМ) ОАВАВ испытуемого лекарственного средства. В присутствии 1 мкМ ОАВА максимальную скорость реакции воздействия на ОАВАВ-рецептор при введении не более 30 мкМ испытуемого лекарственного средства принимают за РАМ-эффективность (%) ОАВАВ испытуемого лекарственного средства.
Результаты оценочного испытания на РЫРК некоторых характерных соединений по примерам настоящего изобретения приведены ниже в таблице.
Таблица 2
№ Потенциал (мкМ) Эффективность (%)
Пр. 2 0, 059 470
Пр. 31 0,22 273
Пример испытания 3: испытание Υ-лабиринтом: эффект ослабления когнитивного нарушения.
Эффект ослабления нарушения кратковременной памяти соединением по настоящему изобретению оценивают, используя испытание Υ-лабиринтом, представляющим собой экспериментальную систему спонтанного чередования поведения.
Экспериментальная установка.
В качестве Υ-лабиринта используют лабиринт, в котором каждый из трех направляющих рукавов, с длиной одного ответвления 40 см, высотой стенки 13 см, шириной дна 3 см и шириной верхней части 10 см, присоединен под углом 120° в форме Υ.
Метод испытания.
Испытуемые лекарственные средства однократно перорально вводят самцам 44Υ мышей возрастом 5-6-недель (п=8) за 30 мин до начала испытания Υ-лабиринтом и затем МК-801 (81дша), который является антагонистом ЫМИА-рецептора, вызывающим когнитивное нарушение, вводят интраперитонеально при дозе 0,15 мг/кг за 20 мин до начала испытания Υ-лабиринтом.
Далее для мышей контрольной группы носитель (0,5% метилцеллюлозу) используют вместо испытуемого лекарственного средства и физиологический раствор используют вместо МК-801.
Для мышей в контрольной группе с МК-801 носитель (0,5% метилцеллюлозу) используют вместо испытуемого лекарственного средства.
Мышь помещают с одного конца в определенное место направляющего рукава в Υ-лабиринте и затем дают в течение 8 мин самостоятельно обследовать лабиринт, отмечают, в какие направляющие рукава проникают мыши и в каком порядке. Подсчитывают число заходов мышей за время измерения и определяют как общее число заходов. Среди них комбинацию, когда мыши проникают в три различных направляющих рукава (например, в случае, когда три ответвления обозначены как а, Ь и с соответственно, и порядок ответвлений с заходами аЬссЬасаЬ, число засчитывается как 4, включая повтор), определяют как число спонтанного чередования поведения. Что касается уровня спонтанного чередования, уровень спонтанного чередования, вычисленный по следующему уравнению, принимают за индекс спонтанного чередования поведения:
Уровень спонтанного чередования = число спонтанного чередования поведения/
(общее число заходов - 2)х 100
Более высокая величина этого индекса указывает на то, что сохраняется больше кратковременной памяти.
Данные анализа.
Измеренную величину выражают как среднюю величину ± стандартная ошибка. Анализ существенного различия между контрольной группой и контрольной группой с МК-801 выполнен с применени- 16 029075
ем критерия Стьюдента. Далее тест множественного сравнения Даннета выполнен при анализе существенного различия между группой с вводимым испытуемым лекарственным средством и контрольной группой с МК-801, таким образом, установлено, что испытуемое лекарственное средство оказывает улучшающее действие на нарушение способности к обучению. В каждом испытании, если удовлетворяется р<0,05, то определяется, что различие было существенное.
ΜΕΏ (мг/кг) некоторых типичных соединений по примерам настоящего изобретения приведены ниже в таблице.
_ Таблица 3
№ ΜΕϋ (мг/кг)
Пр. 2 0,1
Пр. 31 1,0
Пример испытания 4: влияние на порог болевой чувствительности при давлении в модели с вызванной резерпином мышечной болью.
Эта модель представляет собой модель, которая имитирует патологические состояния фибромиалгии. Данное испытание выполняют на основе описания в Раш, 2009, νοί. 146, р. 26-33. Резерпин (1 мг/кг) вводят подкожно самцам 5Ώ крыс (,1арап ЗЬС, 1пс.)) один раз в день в течение 3 дней. Через 5 дней вводят перорально растворитель или испытуемое лекарственное средство. Спустя 30 мин измеряют величину порога болевой чувствительности при давлении, используя систему Кап4а11-5еНйо (МшошасЫ К1ка1 Со., 1.1(1.), в икроножной мышце. Анализ существенного различия между группой с растворителем и группой с вводимым испытуемым лекарственным средством выполняют путем сравнения между группами с применением критерия Стьюдента или теста множественного сравнения Даннета. Здесь величина, полученная введением растворителя нормальной крысе без введения резерпина, принимается за 100% и величина для группы с резерпином с вводимым растворителем принимается за 0%. В каждом испытании, если удовлетворяется р<0,05, то определяется, что различие было существенное.
_ Таблица 4
№ ΜΕΌ (мг/кг)
Пр. 2 0, 03
В результате вышеописанных испытаний установлено, что соединение по настоящему изобретению обладает действием РАМ ОАВАВ-рецептора. Следовательно, соединение полезно для предупреждения или лечения связанных с ОЛВЛВ-рецептором заболеваний или нарушений, например шизофрении, С1АЗ, когнитивного нарушения, синдрома ломкой Х-хромосомы, расстройства аутического спектра, спастичности, тревожного расстройство, наркомании, боли, фибромиалгии, болезни Шарко-Мари-Тута или тому подобного.
Фармацевтическая композиция, содержащая один, или два, или более видов соединения формулы (I), или его соли в качестве активного ингредиента, может быть получена с использованием эксципиентов, которые обычно применяют в данной области, то есть эксципиентов для фармацевтического препарата, носителей для фармацевтического препарата и тому подобного согласно общепринятым методам.
Введение может быть осуществлено либо пероральным приемом таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков, растворов и тому подобного, либо парентеральным введением инъекций, таких как внутрисуставные, внутривенные или внутримышечные инъекции и тому подобное, применением суппозиториев, офтальмологических растворов, глазных мазей, трансдермальных жидких препаратов, мазей, трансдермальных пластырей, трансмукозальных жидких препаратов, трансмукозальных пластырей, ингаляционных лекарственных форм и тому подобного.
В качестве твердой композиции для перорального приема используют таблетки, порошки, гранулы или тому подобное. В такой твердой композиции один или более активных ингредиентов смешивают по меньшей мере с одним неактивным эксципиентом. Согласно общепринятому методу композиция может содержать неактивные добавки, такие как лубрикант, дезинтегрант, стабилизатор или способствующий солюбилизации агент. При необходимости таблетки или пилюли могут быть покрыты сахаром или пленкой гастро- или энтеросолюбильного вещества.
Жидкая композиция для перорального введения включает фармацевтически приемлемые эмульсиии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры или тому подобное, а также содержит обычно используемые инертные разбавители, например очищенную воду или этанол. В дополнение к инертному разбавителю жидкая композиция может также содержать вспомогательные агенты, такие как способствующий солюбилизации агент, увлажняющее средство и суспендирующее средство, подсластители, корригенты, ароматизаторы и антисептики.
Инъекции для парентерального введения включают препараты на основе стерильных водных или неводных растворов, суспензии и эмульсиии. Водный растворитель включает, например, дистиллированную воду для инъекции и физиологический раствор. Примеры неводного растворителя включают спирты, такие как ΕίΟΗ. Такая композиция может дополнительно содержать вещество, регулирующее
- 17 029075
тоничность, антисептик, увлажняющее средство, эмульгирующее средство, диспергирующее средство, стабилизатор или солюбилизирующее средство. Указанные препараты стерилизуют, например, фильтрованием через удерживающий бактерии фильтр, смешиванием с бактерицидным веществом или облучением. Кроме того, их можно также применять, получая стерильную твердую композицию и растворяя или суспендируя ее в стерильной воде или стерильном растворителе для инъекции перед употреблением.
Примеры средства для наружного применения включают мази, гипсы, крема, желе, пластыри, спреи, лосьоны, глазные капли, глазные мази и тому подобное. Средства содержат обычно применяемые мазевые основы, лосьонные основы, водные и неводные жидкие препараты, суспензии, эмульсиии или тому подобное.
В качестве трансмукозальных средств, таких как ингаляционная лекарственная форма, трансназальное средство и тому подобное, препараты используются в твердом, жидком или полутвердом состоянии и могут быть получены общеизвестным методом. Например, в них соответственно может быть добавлен известный эксципиент, а также средство для регулирования уровня рН, антисептик, поверхностно-активное вещество, лубрикант, стабилизатор, загуститель или тому подобное. В целях введения может быть использовано подходящее устройство для ингаляции или вдувания. Например, соединение может быть введено само по себе или как лекарственная смесь в виде порошка, или как раствор или суспензия в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, с использованием общеизвестного устройства или распылителя, такого как устройство для отмеренного введения путем ингаляции и тому подобное. Ингалятор сухого порошка или подобные устройства могут быть предназначены для однократного или многократного введения, и может быть использован сухой порошок или содержащая порошок капсула. Альтернативно, соединение может быть введено в такой форме, как аэрозольная струя под давлением, с применением соответствующего средства для выброса, например, подходящего газа, такого как хлорфторалкан, диоксид углерода и тому подобного, или в других формах.
При обычном пероральном введении целесообразна суточная доза приблизительно от 0,001 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 30 мг/кг и более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг, на массу тела, вводимая одной порцией или 2-4 разделенными порциями. В случае внутривенного введения целесообразна суточная доза приблизительно от 0,0001 до 10 мг/кг, на массу тела, один раз в день или два или больше раз в день. Кроме того, трансмукозальное средство вводят при дозе приблизительно от 0,001 до 100 мг/кг на массу тела, один раз в день, или два, или больше раз в день. Дозу соответственно назначают в зависимости от конкретного случая, принимая во внимание симптомы, возраст и пол, и тому подобное.
Хотя варьирование зависит от способов введения, лекарственных форм, участков введения или типов наполнителей и добавок, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит от 0,1 до 100 мас.% и в отдельном варианте осуществления от 0,01 до 50 мас.% одного или более видов соединения формулы (I) или его соли, представляющих собой активный ингредиент.
Соединение формулы (I) может быть использовано в комбинации с различными средствами для лечения или предупреждения заболеваний, при которых соединение формулы (I) считается эффективным. Комбинированный препарат можно вводить одновременно или раздельно и непрерывно или при заданном временном интервале. Предназначенные для совместного введения препараты могут быть смесью или могут быть получены отдельно.
Примеры
Ниже способы получения соединения формулы (I) раскрыты более подробно на примерах. При этом настоящее изобретение не ограничивается соединениями, описанными в представленных ниже примерах. Кроме того, способы получения исходных соединений раскрыты в препаративных примерах. При этом способы получения соединения формулы (I) не ограничиваются способами получения приведенных ниже конкретных примеров, соединение формулы (I) может быть получено любой комбинацией способов получения или способов, очевидных для специалиста в данной области.
Соединения, приведенные ниже в таблице, получают, используя вышеупомянутые способы получения и способы, очевидные для специалиста в данной области, или модифицированные способы. В таблицах приведены структуры и физико-химические данные соединений по примерам и способы получения соединений. При этом символы в таблицах имеют следующие значения.
№ = № примера или № препаративного примера.
№/Инф. = (№ примера или № препаративного примера соединения)/(информация о соли соединения). /Инф., например, /НС1, означает, что соединение по примеру представляет собой моногидрохлорид. Далее случай, где /2НС1, описывает способы, в которых соединение представляет собой дигидрохлорид. К тому же /РИМ означает, что соединение представляет собой фумарат. Случай, где ничего не приведено, указывает, что соединение находится в свободной форме. В таблицах Хиральн. означает, что соединение находится в оптически активной форме.
Преп. = препаративный пример №, Пр. = Пример №, Ссылка = способ получения (номер показывает, что соединение по примеру получают тем же способом получения, что и соединение, имеющее номер, как Пример №. В дальнейшем в таблицах, например, в Пр.86, случай, обозначенный Преп.8 + Пр.85, означает, что вещество получают тем же способом, что и способ получения соединения по препаративному примеру 8 (Преп.8), и затем используют полученное вещество в качестве исходного вещества. Требуе- 18 029075
мый продукт получают тем же способом, что и способ получения соединения по примеру 85 (Пр.85). Далее в таблицах, например, в Преп.26, случай, где обозначено Преп.8 + Пр.1, означает, что вещество получают тем же способом, что и способ получения соединения по препаративному примеру 8 (Преп.8) и затем используют полученное вещество в качестве исходного вещества. Требуемый продукт получают тем же способом, что и способ получения соединения по примеру 1 (Пр.1)).
Структ. = структурная формула, данные = физико-химические данные.
ЯМР (СЭСЕ,) = величина химического сдвига δ в 1Н-ЯМР, измеряемая с использованием СЭС13 в качестве растворителя, ЯМР (ДМСО-б6) = величина химического сдвига δ в 1Н-ЯМР, измеряемая с использованием ДМСО-б6 в качестве растворителя, ΕI = величина т/ζ, измеряемая методом ЕЕМ8, Ε8I = величина т/ζ, измеряемая методом Е8ЕМ8, АРО = величина т/ζ, измеряемая методом ЛΡСI-М8, АРСI/Е8I величина т/ζ, измеряемая одновременно методами АРО и Е8ф С! = величина т/ζ, измеряемая методом СЕМ8. При этом в случае, где + или - указан как индекс в Е8I или тому подобном, + означает величину М8, измеряемую в режиме определения положительных ионов, и - означает величину М8, измеряемую в режиме определения отрицательных ионов.
Препаративный пример 3.
К смеси 2-ацетамид-5-(4,4-диметилциклогексил)тиофен-3-карбоксамида (37,3 г) и ЕЕОН (200 мл) добавляют 2М раствор водный ΝαΟΗ (200 мл), с последующим нагреванием и перемешиванием при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и затем добавляют 1М хлористо-водородную кислоту (500 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Осадок собирают фильтрованием, получая 6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3б]пиримидин-4(3Н)-он (26,3 г).
Препаративный пример 4.
К смеси 6-циклогексил-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин-4(3Н)-она (25,0 г) и толуола (300 мл) добавляют оксихлорид фосфора (14 мл) и ДМФА (200 мкл), с последующим нагреванием до температуры кипения с обратным холодильником при 150°С в течение 14 ч. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют хлороформ, воду и насыщенный водный бикарбонат натрия с последующим перемешиванием. Реакционную смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным физиологическим раствором. К органическому слою добавляют Мд8О4, активированный уголь (2 г) и силикагель (100 мл) с последующим перемешиванием. Смесь фильтруют через целит и затем концентрируют при пониженном давлении, получая 4-хлор-6-циклогексил-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин (27,4 г).
Препаративный пример 4-1.
К смеси 6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин-4(3Н)-она (30,0 г) и толуола (240 мл) добавляют оксихлорид фосфора (40 мл) и ДМФА (1.0 мл) с последующим нагреванием до температуры кипения с обратным холодильником при 130°С в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют хлороформ и насыщенный водный бикарбонат натрия с последующим перемешиванием. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным физиологическим раствором. К органическому слою добавляют Мд8О4, активированный уголь (10 г) и силикагель (100 мл) с последующим перемешиванием. Смесь фильтруют через целит и затем концентрируют при пониженном давлении, получая 4-хлор-6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин (31,3 г).
Препаративный пример 4-6.
К смеси 2-(4,4-диметилциклогексил)-5-метил[1,3]тиазоло[5,4-б]пиримидин-7-ола (16,2 г) и толуола (160 мл) добавляют ДМФА (10 мл) и оксихлорид фосфора (11 мл) с последующим перемешиванием при 95°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют хлороформ и смесь нейтрализуют 1М водным раствором №ЮН на ледяной бане и экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над Мд8О4 и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс), получая 7-хлор-2-(4,4диметилциклогексил)-5-метил[1,3]тиазоло[5,4-б]пиримидин (13,2 г).
Препаративный пример 5.
К смеси 4-хлор-6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3-б]пиримидина (31,1 г) и ДМФА (220 мл) добавляют СН38О2№ (11 г) и Κί','Ν (10 г) с последующим нагреванием и перемешиванием при 70°С в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрируют приблизительно до половины количества при пониженном давлении, разбавляют водой (300 мл) и затем перемешивают. Осадок собирают фильтрованием. К осадку добавляют хлороформ, с последующим растворением в нем и добавляют Мд8О4, активированный уголь (10 г) и силикагель (100 мл) с последующим перемешиванием. Смесь фильтруют через целит и затем концентрируют при пониженном давлении, получая 6-(4,4-диметилциклогексил)-2метилтиено[2,3-б]пиримидин-4-карбонитрил (27,4 г).
Препаративный пример 6.
К смеси 6-циклогексил-2-метилтиено[2,3-б]пиримцдин-4-карбонитрила (23,5 г) и ЕЮН (100 мл) добавляют 4М НС1/диоксан (100 мл) с последующим перемешиванием при 80°С в течение 2 ч. Реакцион- 19 029075
ную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют хлороформ с последующим растворением в нем и далее добавляют активированный уголь (2 г) и основный силикагель (100 мл) с последующим перемешиванием. Смесь фильтруют через целит и затем концентрируют при пониженном давлении, получая этил-6-циклогексил-2метилтиено[2,3-б]пиримидин-4-карбоксилат (30,8 г).
Препаративный пример 6-1.
К смеси 6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин-4-карбонитрила (27,4 г) и ЕЮН (200 мл) добавляют 4М НС1/диоксан (200 мл) с последующим перемешиванием при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и затем концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют ЕЮН (200 мл) и воду (200 мл) с последующим перемешиванием. Осадок собирают фильтрованием. К полученному осадку добавляют хлороформ с последующим растворением в нем и к нему добавляют М§§04, активированный уголь (10 г) и основный силикагель (100 мл) с последующим перемешиванием. Смесь фильтруют через целит и затем концентрируют при пониженном давлении, получая этил-6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин-4карбоксилат (23,3 г).
Препаративный пример 7.
К смеси этил-6-циклогексил-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин-4-карбоксилата (29,3 г), хлорида кальция (18 г) и ТГФ (200 мл) добавляют ЫаВН4 (5,5 г) небольшими разделенными порциями при комнатной температуре, затем медленно добавляют ЕЮН (200 мл) за 5 мин с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляют ледяную воду с последующим перемешиванием, добавлением 1М хлористо-водородной кислоты до тех пор, пока суспензия не перейдет в состояние раствора, и затем экстракцией ЕЮАс. Органический слой последовательно промывают водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным физиологическим раствором. К органическому слою добавляют М§§04, активированный уголь и основный силикагель с последующим перемешиванием. Смесь фильтруют через целит и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем (хлороформ/ЕЮАс), получая (6-циклогексил-2-метилтиено[2,3б]пиримидин-4-ил)метанол (12,7 г).
Препаративный пример 7-1.
К смеси этил-6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин-4-карбоксилата (13,0 г), ТГФ (150 мл) и ЕЮН (150 мл) добавляют хлорид кальция (6,6 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин и затем добавлением ЫаВН4 (1.8 г) небольшими разделенными порциями за 15 мин при охлаждении льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4,5 ч к реакционной смеси добавляют воду (100 мл) и ЕЮАс (100 мл) при охлаждении льдом. Добавляют 1М хлористо-водородную кислоту (100 мл) до тех пор, пока суспензия не станет раствором, с последующим концентрированием при пониженном давлении и экстракцией ЕЮАс. Органический слой последовательно промывают водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным физиологическим раствором, сушат над М§§04 и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем (хлороформ/ЕЮАс), получая [6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3б]пиримидин-4-ил]метанол (9,35 г).
Препаративный пример 8.
К смеси [6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин-4-ил]метанола (16,0 г), ТЕА (10 мл) и ЭСМ (200 мл) добавляют по каплям М§С1 (5,0 мл) при 0°С в течение 15 мин с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный бикарбонат натрия с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой последовательно промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным физиологическим раствором. К органическому слою добавляют М§§04, активированный уголь (5 г) и основный силикагель (20 мл) с последующим перемешиванием. Смесь фильтруют через целит и затем концентрируют при пониженном давлении, получая [6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин-4ил]метилметансульфонат (18,9 г).
Препаративный пример 8-7.
К смеси [2-(4,4-диметилциклогексил)-5-метил[1,3]тиазоло[5,4-б]пиримидин-7-ил]метанола (6,42 г) и ЕЮАс (65 мл) добавляют по каплям ТЕА (4,5 мл) и М§С1 (2,1 мл) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют и затем к жидкости добавляют насыщенный водный бикарбонат натрия с последующей экстракцией ЕЮАс. Органический слой сушат над М§§04 и потом концентрируют при пониженном давлении, получая [2-(4,4диметилциклогексил)-5-метил[1,3]тиазоло[5,4-б]пиримидин-7-ил]метилметансульфонат (9,3 г).
Препаративный пример 9.
К смеси Ы-(4,6-дихлор-2-метилпиримидин-5-ил)-4,4-диметилциклокарбоксамида (23,8 г) и ЕЮН (200 мл) добавляют тиомочевину (6 г) и муравьиную кислоту (900 мкл) с последующим нагреванием и перемешиванием при 85°С в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляют воду с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой сушат над М§§04 и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем (хлороформ/МеОН), получая 2-(4,4- 20 029075
диметилциклогексил)-5-метил[1,3]тиазоло[5,4-6]пиримидин-7-ол (16,2 г).
Препаративный пример 10.
В атмосфере аргона к суспензии цинковой пыли (7,5 г) в ТГФ (50 мл) добавляют дибромэтан (200 мкл) и триметилсилилхлорид (200 мкл), затем добавляют раствор иодметилбензоата (15 г) в ТГФ (50 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. После чего добавляют раствор 7-хлор-2-(4,4-диметилциклогексил)-5-метил[1,3]тиазоло[5,4-6]пиримидина (10,9 г) в ТГФ (50 мл) и Рб(РРЬ3)4 (4,25 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и затем концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют 1М водный раствор ΝΗ4Ο с последующей экстракцией ЕЮАс. К органическому слою добавляют М§8О4 и основный силикагель с последующим перемешиванием, фильтрованием и затем концентрированием при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс), получая [2-(4,4-диметилциклогексил)-5-метил[1,3]тиазоло[5,4-6]пиримидин-7-ил]метилбензоат (13,8 г).
Препаративный пример 11.
К смеси [2-(4,4-диметилциклогексил)-5-метил[1,3]тиазоло[5,4-6]пиримидин-7-ил]метилбензоата (13,8 г) и МеОН (250 мл) добавляют 28% раствор №ЮС.’Н3 (670 мкл) в МеОН с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь нейтрализуют добавлением 4М НС1/ЕЮАс (870 мкл) и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду с последующей экстракцией ЕЮАс. К органическому слою добавляют М§8О4 и основный силикагель с последующим перемешиванием. Смесь фильтруют через целит и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс), получая [2-(4,4диметилциклогексил)-5-метил[1,3]тиазоло[5,4-6]пиримидин-7-ил]метанол (7,9 г).
Препаративный пример 12.
К смеси 2-амино-5-циклогексилтиофен-3-карбоксамида (53,5 г) и ТГФ (500 мл) добавляют по каплям ацетилхлорид (18 мл) и ТЕА (36 мл) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют ЕЮН (500 мл) и 1М водный раствор №ЮН (500 мл) с последующим перемешиванием при 80°С в течение 24 ч. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и добавляют 1М хлористо-водородную кислоту (500 мл) с последующим перемешиванием. Осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат, продувая воздухом, что дает 6-циклогексил-2метилтиено[2,3-б]пиримидин-4(3Н)-он (57,0 г).
Препаративный пример 13.
К смеси (6-циклогексил-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин-4-ил)метанола (1,28 г) и ЦСМ (20 мл) добавляют тионилхлорид (1 мл) и ДМФА (50 мкл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, подвергают азеотропной перегонке с толуолом и сушат. К остатку добавляют ЕЮАс. Органический слой последовательно промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным физиологическим раствором. Органический слой сушат над М§8О4 и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем (хлороформ/ЕЮАс), получая 4-(хлорметил)-6-циклогексил-2метилтиено[2,3-6]пиримидин (663 мг).
Препаративный пример 14.
К смеси 4-хлор-6-циклогексил-2-метилтиено[2,3-б]пиримидина (1,0 г) и ДМФА (40 мл) добавляют пинаколиновый эфир (Е)-1-этоксиэтен-2-бороновой кислоты (900 мг) и К3РО4 (4,3 г), и в атмосфере аргона добавляют Рб(РРЬ3)4 (500 мг) с последующим нагреванием и перемешиванием при 85°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют воду с последующей экстракцией ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором, сушат над №28О4, затем концентрируют при пониженном давлении и очищают на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс), получая 6-циклогексил-4-[(Е)-2этоксивинил]-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин (885 мг).
Препаративный пример 15.
К трет-бутил-4 -{[6-(4,4 -диметилциклогексил) -2 -метилтиено [2,3-6] пиримидин-4 -ил] метил }-3,3диметилпиперазин-1-карбоксилату (645 мг) и диоксану (6,45 мл) добавляют 4М НС1/ЕЮАс (1,66 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют ЕЮАс с последующим перемешиванием. Осадок фильтруют и сушат при пониженном давлении, получая 6-(4,4-диметилциклогексил)-4-[(2,2диметилпиперазин-1-ил)метил]-2-метилтиено[2,3-6]пиримидин (422 мг).
Препаративный пример 15-1.
К трет-бутил-(18,48)-5-{[2-(4,4-диметилциклогексил)-5-метил[1,3]тиазоло[5,4-6]пиримидин-7ил]метил}-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилату (476 мг) и ЦСМ (10 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (2,0 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный бикарбонат натрия с последующей экстракцией ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором, сушат над №28О4 и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем, получая 7-[(18,48)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-илметил]-2-(4,4-диметилциклогексил)-5-метил[1,3]тиазоло[5,4- 21 029075
б]пиримидин (332 мг).
Препаративный пример 16.
К смеси 6-циклогексил-4-[(Е)-2-этоксивинил]-2-метилтиено[2,3-б]пиримидина (300 мг) и ТГФ (3 мл) добавляют 1М хлористо-водородную кислоту (3 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный бикарбонат натрия для доведения рН до 8-9 с последующей экстракцией ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором, сушат над №ь8О4 и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем (хлороформ/МеОН), получая (Ζ)-2-(6циклогексил-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин-4-ил)этенол (248 мг).
Препаративный пример 17.
К смеси ^)-2-(6-циклогексил-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин-4-ил)этенола (430 мг) и МеОН (10 мл) добавляют NаВН4 (65 мг), небольшими разделенными порциями с последующим перемешиванием в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляют воду с последующей экстракцией ЕЮАс. Органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο и насыщенным физиологическим раствором и сушат над №ι2Μ., остаток очищают на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс), получая 2-(6-циклогексил-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин-4-ил)этанол (315 мг).
Препаративный пример 18.
К смеси этил-6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин-4-карбоксилата (1,0 г) и ЕЮН (10 мл) добавляют 1М водный раствор №ЮН (3,9 мл) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и добавляют 1М хлористо-водородную кислоту с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Осадок собирают фильтрованием, промывают водой и затем гексаном, сушат, продувая воздухом, и затем сушат при пониженном давлении, получая 6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3б]пиримидин-4-карбоновую кислоту (900 мг).
Препаративный пример 19.
К смеси [2-(4,4-диметилциклогексил)-5-метил[1,3]тиазоло[5,4-б]пиримидин-7-ил]метанола (500 мг) и ЭСМ (10 мл) добавляют периодинан Десса-Мартина (1,46 г) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при 0°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют раствор водный №282О3, с последующей экстракцией ЭСМ. Органический слой последовательно промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным физиологическим раствором, сушат над №ь8О4 и затем концентрируют при пониженном давлении, получая 2-(4,4-диметилциклогексил)-5-метил[1,3]тиазоло[5,4б]пиримидин-7-карбальдегид (492 мг). К смеси полученного альдегида, NаН2РО4 (245 мг), 2-метил-2бутена (542 мкл), воды (5 мл) и ацетона (10 мл) добавляют №С1О2 (231 мг) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют водный раствор №282О3 и №-ь8О4 с последующей экстракцией смешанным раствором (1:9) 2-пропанола и хлороформа. Органический слой сушат над №48О4 и затем концентрируют при пониженном давлении, получая 2-(4,4-диметилциклогексил)-5-метил[1,3]тиазоло[5,4-б]пиримидин-7-карбоновую кислоту (870 мг).
Препаративный пример 20.
К смеси 4-хлор-6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3-б]пиримидина (1,0 г), трибутил(1этоксивинил)станнана (1,16 мл) и толуола (10,8 мл) добавляют Рб(РРЬ3)4 (392 мг) с последующим нагреванием до температуры кипения с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и в реакционную смесь добавляют насыщенный водный раствор ΝΉ4Ο с последующей экстракцией ЕЮАс. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным физиологическим раствором, сушат над Мд§О4 и затем концентрируют при пониженном давлении, получая сырой продукт (1,12 г), содержащий 6-(4,4-диметилциклогексил)-4-(1-этоксивинил)-2метилтиено[2,3-б]пиримидин. К этому сырому продукту добавляют ЕЮН (9,.0 мл) и 1М хлористоводородную кислоту (10,2 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь оставляют охлаждаться и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду с последующей экстракцией ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором, сушат над Мд§О4 и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем, получая 1-[6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3б]пиримидин-4-ил]этанон (820 мг).
Препаративный пример 22.
Смешанный раствор МеОН (2 мл) и ТГФ (15 мл) охлаждают на ледяной бане и добавляют NаН (60% масло, 600 мг) с последующим перемешиванием в течение 15 мин. Затем добавляют раствор 6бром-4-хлор-2-метилтиено[2,3-б]пиримидина (2,0 г) в ТГФ (5 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют воду с последующей экстракцией ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором, сушат над №ь8О4 и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс), получая 6-бром-4-метокси-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин (1,8 г).
Препаративный пример 23.
- 22 029075
К смеси 2-метилтиено[2,3-б]пиримидин-4(3Н)-она (5,0 г) и АсОН (50 мл) добавляют Νί',’δ (4,8 г) с последующим нагреванием и перемешиванием при 40°С в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду с последующим перемешиванием, и осадок собирают фильтрованием и затем сушат, получая 6-хлор-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин-4(3Н)-он (5,5 г).
Препаративный пример 24.
К смеси 4-хлор-6-циклогексил-2-метилтиено[2,3-б]пиримидина (27,3 г), ЭАВСО (1,2 г) и ДМСО (150 мл) медленно добавляют водный раствор (14 мл) Κί','Ν (8 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляют воду (150 мл) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием. Осадок собирают фильтрованием и растворяют в хлороформе. К органическому слою добавляют М§§О4, активированный уголь (2 г) и основный силикагель (100 мл) с последующим перемешиванием. Смесь фильтруют через целит и затем концентрируют при пониженном давлении, получая 6-циклогексил-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин-4-карбонитрил (23,7 г).
Препаративный пример 25.
В атмосфере аргона к ΌΜΕ (12,5 мл), который был охлажден льдом, добавляют Ν;·ιΗ (60% масло, 203 мг) с последующим перемешиванием в течение 10 мин. К этой смеси добавляют по каплям раствор этил-3-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)-3-оксопропаноата (1,40 г) в ΌΜΕ (10 мл) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 30 мин. Затем добавляют 4-хлор-6-(4,4диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин (750 мг) с последующим перемешиванием при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь оставляют охлаждаться и затем добавляют насыщенный водный раствор ΝΗ.·|Ο с последующей экстракцией Е(ОАс. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным физиологическим раствором, сушат над М§§О4 и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем, получая этил-2-[6-(4,4диметилциклогексил)-2-метилтиено [2,3-б]пиримидин-4-ил] -3-(1,1 -диоксидотиоморфолин-4-ил)-3 оксопропаноат (559 мг).
Препаративный пример 28.
К смеси 6-бром-4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)метил]-2-метилтиено[2,3-б]пиримидина (200 мг), 4,4,5,5-тетраметил-2-(спиро[2.5]окта-5-ен-6-ил)-1,3,2-диоксаборолана (185 мг) и диоксана (4 мл) добавляют Рб2бЬа3 (25 мг), дициклогексил-(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил) фосфин (50 мг), К3РО4 (340 мг) и воду (200 мкл) с последующим нагреванием и перемешиванием при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду с последующей экстракцией Е(ОАс. Органический слой сушат над М§§О4 и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на основной колонке с силикагелем (гексан/Е(ОАс), получая 4-[(1,1-диоксидотиоморфолин4-ил)метил]-2-метил-6-(спиро[2.5]окта-5-ен-6-ил)тиено[2,3-б]пиримидин (167 мг).
Препаративный пример 31.
К смеси М-[(6-циклогексил-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин-4-ил) метил] циклогептанамина (132 мг) и СН3СМ (3 мл) добавляют СН31 (100 мкл) и Э1РЕА (200 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляют воду с последующей экстракцией Е(ОАс. Органический слой сушат над М§§О4 и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем (гексан/Е(ОАс), получая М-[(6-циклогексил-2-метилтиено[2,3б]пиримидин-4-ил)метил]-М-метилциклогептанамин (77 мг).
Препаративный пример 32.
К смеси Ν-{ [6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин-4-ил]метил}циклопентанамина (128 мг) и ДМФА (3 мл) добавляют 3-бромпропан-1-ол (100 мкл) и Ма2СО3 (110 мг) с последующим перемешиванием при 100°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют воду с последующей экстракцией Е(ОАс. Органический слой сушат над М§§О4 и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на основной колонке с силикагелем (гексан/Е(ОАс), получая 3-(циклопентил{[6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3б]пиримидин-4-ил]метил}амино)пропан-1-ол (88 мг).
Препаративный пример 33.
К смеси (6-циклогексил-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин-4-ил)метилметансульфоната (500 мг) и СН3СМ (10 мл) добавляют циклопентиламин (1,0 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют воду с последующей экстракцией Е(ОАс. Органический слой сушат над М§§О4 и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на основной колонке с силикагелем (гексан/Е(ОАс) и колонке с силикагелем (гексан/Е(ОАс), получая М-[(6-циклогексил-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин-4-ил)метил]циклопентанамин (326 мг).
Препаративный пример 34.
К смеси (6-циклогексил-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин-4-ил]метилметансульфоната (150 мг), циклопентилметиламина (100 мг) и СН3СМ (3 мл) добавляют Э1РЕА (200 мкл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный бикарбонат натрия, с последующей экстракцией Е(ОАс. Органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором, сушат над М§§О4 и затем концентрируют при пониженном давлении,
- 23 029075
остаток очищают на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс), получая Ы-[(6-циклогексил-2-метилтиено [2,3-б]пиримидин-4-ил)метил]-Ы-метилциклопентанамин (131 мг).
Препаративный пример 37.
К смеси (4,4-диметилциклогексил)ацетальдегида (27,3 г) и ДМФА (100 мл) добавляют 2цианоацетамид (12 г), серу (5 г) и ТЕА (24 мл) с последующим нагреванием и перемешивание при 60°С в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляют воду с последующей экстракцией ЕЮАс. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным физиологическим раствором, затем добавляют Ыа28О4 и активированный уголь (2 г) с последующим перемешиванием. Смесь фильтруют через целит и затем концентрируют при пониженном давлении, получая 2-амино-5-(4,4-диметилциклогексил)тиофен-3карбоксамид (33,0 г).
Препаративный пример 38.
К смеси 2-амино-5-(4,4-диметилциклогексил)тиофен-3-карбоксамида (33 г), пиридина (40 мл) и ЭСМ (200 мл) добавляют по каплям ацетилхлорид (14 мл) при 0°С с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и затем добавляют воду и 1М хлористо-водородную кислоту с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой последовательно промывают водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным физиологическим раствором. К органическому слою добавляют Мд8О4, активированный уголь (2 г) и основный силикагель (100 мл) с последующим перемешиванием. Смесь фильтруют через целит и затем концентрируют при пониженном давлении, получая 2-ацетамид-5-(4,4диметилциклогексил)тиофен-3-карбоксамид (37,3 г).
Препаративный пример 39.
К смеси гидрохлорида \У8С (4,5 г), НОΒΐ (3,2 г) и ДМФА (50 мл) добавляют дифторуксусную кислоту (2 мл) и 2-амино-5-циклогексилтиофен-3-карбоксамид (5,0 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляют 50% насыщенный физиологический раствор с последующей экстракцией ЕЮАс. Органический слой последовательно промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия, водой и насыщенным физиологическим раствором. К органическому слою добавляют Мд8О4 и добавляют основный силикагель с последующим перемешиванием. Смесь фильтруют через целит и затем концентрируют при пониженном давлении, получая 5циклогексил-2-[(дифторацетил)амино]тиофен-3-карбоксамид (7,0 г).
Препаративный пример 40.
К смеси 4,4-диметилциклогексанкарбоновой кислоты (20,4 г) и толуола (150 мл) добавляют тионилхлорид (19 мл) с последующим перемешиванием при 80°С в течение 15 ч. Реакционную жидкость концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют 4,6-дихлор-2-метилпиримидин-5-амин (23,3 г) с последующим перемешиванием при 90°С в течение 10 мин. Добавляют ОСЕ (2 07 мл) с последующим перемешиванием при 100°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют воду с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой сушат над Мд8О4 и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс), получая Ы-(4,6-дихлор-2-метилпиримидин-5-ил)-4,4-диметилциклогексанкарбоксамид (23,8 г).
Препаративный пример 41.
К смеси адамантан-1-карбоновой кислоты (2,43 г) и ЭСМ (40 мл) добавляют 1-хлор-Ы,Ы,2триметилпропениламин (2,23 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 1 ч. К этой смеси добавляют 4,6-дихлор-2-метилпиримидин-5-амин (2,0 г) и пиридин (2,71 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение еще 1 ч. К реакционной смеси добавляют воду с последующей экстракцией ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором, сушат над Мд8О4 и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем, получая Ы-(4,6-дихлор-2-метилпиримидин-5-ил)адамантан-1карбоксамид (3,51 г).
Препаративный пример 42.
К смеси тиоморфолин-1,1-диоксида (3,22 г) и ЭСМ (48 мл) добавляют этил-3-хлор-3-оксопропаноат (2,0 мл) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют воду с последующей экстракцией хлороформ. Органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором, сушат над Мд8О4 и затем концентрируют при пониженном давлении, получая сырой продукт (3,11 г) - этил-3-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)-3оксопропаноат. Сырой продукт используют как он есть, без очистки, для последующего взаимодействия.
Препаративный пример 43.
В атмосфере аргона к смеси 2-(4,4-диметилциклогексил)этанола (25,3 г) и ЭСМ (200 мл) добавляют ДМСО (50 мл) и ТЕА (100 мл), и комплекс триоксид серы-пиридин (77,7 г) добавляют небольшими разделенными порциями, поддерживая внутреннюю температуру 10°С или ниже при охлаждении льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч к реакционной смеси добавляют ледяную воду с последующим концентрированием при пониженном давлении и затем экстракцией хлороформом. Органический слой последовательно промывают 1М хлористо-водородной кислотой и насы- 24 029075
щенным физиологическим раствором. К органическому слою добавляют М§§О4 с последующим перемешиванием. Затем смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая (4,4диметилциклогексил)ацетальдегид (27,3 г).
Препаративный пример 44.
К смеси этил-1-(3-этокси-3-оксопропаноил)пиперидин-4-ил-малоната (1,°2 г) и Е(ОН (5,1 мл) добавляют №ЮЕ1 (2°% раствор в Е1ОН, 1°5 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3° мин. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор ΝΗ4Ο1 с последующей экстракцией Е1ОЛс. Органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором, сушат над №28О4 и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем, получая этил-3-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-3-оксопропанат (368 мг).
Препаративный пример 45.
К смеси 3°% раствора пероксида водорода (2,7 мл) и ЭСМ (1°° мл) добавляют по каплям трифторацетатный ангидрид (4,4 мл) при охлаждении льдом и добавляют раствор 1-бензил-5-метил-1,2,3,6тетрагидропиридина (2,1 г) в ЭСМ (5 мл) с последующим перемешиванием в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор №-ь5О4 с последующей экстракцией ЭСМ. Органический слой промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия, сушат над М§§О4 и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем (хлороформ/МеОН), получая транс-1-бензил-3-метилпиперидин-3,4-диол (2,° г).
Препаративный пример 46.
К раствору 5-бензил-2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-3-она (4°° мг) в ЕЮН (5 мл) добавляют 2°% Рй(ОН)2/С (65 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи при нормальном давлении в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтруют через целит и затем концентрируют при пониженном давлении, получая 2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-3-он (219 мг).
Препаративный пример 47.
Смесь транс-1-бензил-4-метилпиперидин-3,4-диолацетата (256 мг), 1°% Рй/С (193 мг), уксусной кислоты (5 мл) и Е1ОН (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч в атмосфере водорода при 3 атм (°,3 МПа). Реакционную смесь фильтруют через целит и затем концентрируют при пониженном давлении, получая транс-4-метилпиперидин-3,4-диолацетат (212 мг), который используют без очистки для последующего взаимодействия.
Препаративный пример 48.
В атмосфере водорода, при 3 атм (°,3 МПа) смесь транс-1-бензил-3-метилпиперидин-3,4-диола (46° мг), ОШОС (9°7 мг), 2°% Рй(ОН)2/С (291 мг) и ЕЮЛс (28 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и затем концентрируют при пониженном давлении, получая трет-бутил-транс-3,4-дигидрокси-3-метилпиперидин-1-карбоксилат (8° мг).
Препаративный пример 49.
К смеси 1°% Рй/С (4°9 мг) и МеОН (7 мл) добавляют смесь формиата аммония (2,92 г) и 1(дифенилметил)-2,2-диметилазетидин-3-ола (1,°3 г) в МеОН (7 мл) и ТГФ (14 мл) с последующим перемешиванием при 5°°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на основной колонке с силикагелем (хлороформ/МеОН), получая 2,2-диметилазетидин-3-ол (378 мг).
Препаративный пример 5°.
К смеси 3°% раствора пероксида водорода (3,6 мл) и ЭСМ (12° мл) добавляют трифторуксусный ангидрид (6,° мл) при °°С и затем добавляют раствор 1-бензил-4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (2,9 г) в ЭСМ (1° мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 12 ч и затем перемешиванием при 5°°С в течение еще 3 ч. К реакционной смеси добавляют водный раствор №28О4, с последующим перемешиванием до исчезновения пероксидов и последующей экстракцией ЭСМ. Органический слой промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия, сушат над М§§О4 и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем (хлороформ/МеОН), получая 3-бензил-6-метил-7-окса-3-азабицикло[4.1.°]гептан (1,8 г).
Препаративный пример 51.
К смеси 3-бензил-6-метил-7-окса-3-азабицикло[4.1.°]гептана (7°° мг) в ТГФ (1° мл) добавляют АсОН (1° мл) с последующим перемешиванием при 8°°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем (хлороформ/МеОН), получая транс-1-бензил-4-метилпиперидин-3,4-диолацетат (256 мг).
Препаративный пример 52.
К смеси трет-бутил-транс-3,4-дигидрокси-3-метилпиперидин-1-карбоксилата (8° мг) и Е1ОЛс (5 мл) добавляют 4М НС1/Е1ОЛс (°,4 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая гидрохлорид транс-3метилпиперидин-3,4-диола (5° мг).
Пример 1.
К смеси тиоморфолин-1,1-диоксида (65 мг) и ДМФА (4 мл) добавляют (6-циклогексил-2метилтиено[2,3-й]пиримидин-4-ил)метилметансульфонат (11° мг) и ТЕА (15° мкл), с последующим пе- 25 029075
ремешиванием при комнатной температуре в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляют воду с последующей экстракцией ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором, сушат над Ыа2§О4 и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на основной колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс), получая 6-циклогексил-4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4ил)метил]-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин (94 мг).
Пример 2.
К смеси тиоморфолин-1,1-диоксида (70 мг) и ДМФА (4 мл) добавляют [6-(4,4диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин-4-ил]метилметансульфонат (120 мг) и ТЕА (150 мкл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду с последующей экстракцией ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором, сушат над Мд§О4 и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на основной колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс), получая 6-(4,4-диметилциклогексил)-4[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)метил]-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин (102 мг).
Пример 31, пример 31-1.
Рацемическое соединение транс-1-{ [6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин-4ил]метил}пиперидин-3,4-диола (321 мг) очищают сверхкритической жидкостной хроматографией (колонка: 10x250 мм, произведенная Паюе1 Согрогайоп, СЫга1рак Ю, подвижная фаза: сжиженный газ - диоксид углерода/МеОН, содержащий 0,1% диэтиламина = 75/25, скорость потока 10 мл/мин, температура колонки: 40°С). К остатку добавляют ГРЕ, с последующим перемешиванием, затем осадок собирают фильтрованием, получая оптически активный транс-1-{[6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3б]пиримидин-4-ил]метил}пиперидин-3,4-диол (110 мг) со временем удерживания 8,48 мин и оптически активный транс-1-{[6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин-4-ил]метил}пиперидин3,4-диол (112 мг) со временем удерживания 9,44 мин соответственно.
Пример 33.
К смеси 6-циклогексил-4-[(2,2-диметилморфолин-4-ил)метил]-2-метилтиено[2,3-б]пиримидина (130 мг) и ЕЮАс (2 мл) добавляют 4М НС1/ЕЮАс (100 мкл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием, получая 6-циклогексил-4-[(2,2диметилморфолин-4-ил)метил]-2-метилтиено[2,3-б]пиримидингидрохлорид (90 мг).
Пример 52.
К смеси [6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин-4-ил]метилметансульфоната (12 0 мг) и ДМФА (4 мл) добавляют пиперидин-4-ол (70 мг) и ТЕА (100 мкл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду с последующей экстракцией ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным физиологическим раствором, сушат над Ыа2§О4 и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на основной колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс). К полученному очищенному продукту добавляют ЕЮАс и затем добавляют 4М НС1/ЕЮАс (100 мкл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Осадок собирают фильтрованием, получая 1-{[6-(4,4диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин-4-ил]метил}пиперидин-4-олгидрохлорид (115 мг).
Пример 85.
Суспензию [6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин-4-ил]метилметансульфоната (100 мг), цис-пирролидин-3,4-диолгидрохлорида (57 мг) и К2СО3 (75 мг) в ДМФА (3 мл) перемешивают при 50°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду с последующей экстракцией ЕЮАс. Органический слой сушат над Мд§О4 и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем (хлороформ/МеОН). Полученный очищенный продукт суспендируют в ШЕ и осадок собирают фильтрованием, получая цис-1-{[6(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин-4-ил]метил}пирролидин-3,4-диол (9 мг).
Пример 96.
Суспензию [6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин-4-ил]метилметансульфоната (100 мг), 2-(азетидин-3-ил)пропан-2-олгидрохлорида (62 мг) и К2СО3 (94 мг) в ДМФА (1,0 мл) перемешивают при 70°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду с последующей экстракцией ЕЮАс. Органический слой сушат над Мд§О4 и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем (хлороформ/МеОН), получая соль с 4М НС1/ЕЮАс, затем промывают ЕЮАс, получая 2-(1-{[6-(4,4-диметилциклогексил)-2метилтиено[2,3-б]пиримидин-4-ил]метил}азетидин-3-ил)пропан-2-олгидрохлорид (32 мг).
Пример 105.
К смеси 5-[(6-циклогексил-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин-4-ил)метил]-2,5-диазабицикло [2.2.2]октан-3-она (113 мг) и ДМФА добавляют ЫаН (60% масло, 12 мг) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 5 мин, добавляют СНД (38 мкл) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляют воду с последующей экстракцией ЕЮАс. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным физиологическим раствором, сушат над Мд§О4 и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на основной колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс). Остаток растворяют в
- 26 029075
ЕЮАс и добавляют избыточное количество 4М НС1/Е(ОАс с последующим концентрированием при пониженном давлении. К полученному очищенному продукту добавляют ЕьО с последующим перемешиванием, и осадок собирают фильтрованием, получая 5-[(6-циклогексил-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин-4ил)метил]-2-метил-2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-3-онгидрохлорид (83 мг).
Пример 106.
К смеси (2)-2-(6-циклогексил-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин-4-ил) этенола (120 мг) и АсОН (12 мл) добавляют морфолин (400 мкл) и NаΒН(ОАс)з (200 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный бикарбонат натрия с последующей экстракцией хлороформ. Органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором, сушат над №ь5О4 и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на основной колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс), получая 6-циклогексил-2-метил-4-[2(морфолин-4-ил)этил]тиено[2,3-б]пиримидин (53 мг).
Пример 107.
К смеси 2-[(6-циклогексил-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин-4-ил)метил]-2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-3-она (67 мг), 1Н-бензотриазол-1-метанола (54 мг) и ОСЕ добавляют NаΒН(ОАс)з (115 мг) при комнатной температуре с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляют воду с последующей экстракцией ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором, сушат над №ь5О4 и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на основной колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс) и полученный очищенный продукт растворяют в ЕЮАс. Добавляют избыточное количество 4М НС1/ЕЮАс с последующим концентрированием при пониженном давлении. К остатку добавляют Е12О с последующим перемешиванием, и осадок собирают фильтрованием, получая 2-[(6-циклогексил-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин-4ил)метил] -5 -метил-2,5 -диазабицикло [2.2.2] октан-3 -онгидрохлорид (57 мг).
Пример 108.
Смесь 4-[(1,1 -диоксидотиоморфолин-4-ил)метил] -2-метил-6-(спиро [2.5]окта-5-ен-6-ил)тиено [2,3б]пиримидина (165 мг), ТГФ (5 мл) и ЕЮН (5 мл) подвергают взаимодействию, используя Н-СиЬе (зарегистрированная торговая марка, 10% Рб/С-картридж, ТЬа1е5иаио), при 50 бар (5 мПа) и 50°С в атмосфере Н2. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ^еОН), получая 4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)метил]-2метил-6-(спиро[2.5]окта-6-ил)тиено[2,3-б]пиримидин (59 мг).
Пример 109.
К смеси {(3§)-4-[(6-циклогексил-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин-4-ил)метил]морфолин-3ил}метанола (132 мг) и ДМФА добавляют ЕаН (60% масло, 15 мг) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 5 мин, затем добавляют СН31 (17 мкл) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют воду с последующей экстракцией ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором, затем сушат над №28О4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на основной колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс), получая 6-циклогексил-4-{[(3§)-3-(метоксиметил)морфолин-4-ил]метил}-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин (102 мг).
Пример 112.
К смеси пиперидин-2-она (100 мг), ТГФ (4 мл) и ДМФА (1 мл) добавляют ЕаН (60% масло, 40 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляют (6циклогексил-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин-4-ил)метилметансульфонат (150 мг) с последующим дополнительным перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют воду и 1М хлористо-водородную кислоту с последующей экстракцией ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором, сушат над Μ§§О4 и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс), получая 1-[(6циклогексил-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин-4-ил)метил]пиперидин-2-он (13 мг).
Пример 116.
К смеси (6-циклогексил-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин-4-ил)метилметансульфоната (130 мг) и Ο^ΟΝ (5 мл) добавляют 3-фторпиперидингидрохлорид (107 мг) и ТЕА (200 мкл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляют воду с последующей экстракцией ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором, сушат над №ь5О4 и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на основной колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс). К полученному очищенному продукту добавляют ЕЮН и фумаровую кислоту (35 мг) с последующим растворением в нем и концентрированием при пониженном давлении. К остатку добавляют ЕЮН:ацетон (1:5) с последующим нагреванием и растворением, и оставляют охлаждаться при перемешивании. Осадок собирают фильтрованием, получая 6-циклогексил-4-[(3фторпиперидин-1 -ил)метил] -2-метилтиено [2,3-б]пиримидинфумарат (105 мг).
Пример 126.
Смесь [6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3-б]пиримидин-4-ил]метилметансульфоната (100 мг), 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептаноксалата (67 мг), К2СО3 (94 мг) и ДМФА (1,0 мл) перемешивают
- 27 029075
при 80°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду с последующей экстракцией ЕЮАс. Органический слой сушат над Мд8О4 и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем (хлороформ/МеОН) и добавляют фумаровую кислоту (10 мг) для образования соли с последующей промывкой ЕЮАс. тем самым получая 6(4,4-диметилциклогексил)-2-метил-4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-илметил)тиено[2,3-й]пиримидинфумарат (23 мг).
Пример 130.
К смеси 2-(6-циклогексил-2-метилтиено[2,3-й]пиримидин-4-ил)этилметансульфоната (64 мг) и СН3СЫ (2 мл) медленно добавляют пиперидин (800 мкл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляют воду с последующей экстракцией ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором, сушат над Иа28О4 и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на основной колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс). К раствору полученного очищенного продукта в хлороформе (3 мл) добавляют 4М НС1/ЕЮАс (150 мкл) с последующим концентрированием при пониженном давлении. К остатку добавляют ЕЮАс с последующим нагреванием и промыванием и осадок собирают фильтрованием, получая 6циклогексил-2-метил-4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]тиено[2,3-й]пиримидин дигидрохлорид (61 мг).
Пример 134.
К смеси (6-циклогексил-2-метилтиено[2,3-й]пиримидин-4-ил)метилметансульфоната (150 мг) и СН3СЫ (2 мл) медленно добавляюта раствор (28)-пирролидин-2-илметанола (100 мг) в СН3СЫ (1 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляют воду с последующей экстракцией ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором, сушат над №ь8О4 и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на основной колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс). К полученному очищенному продукту добавляют ЕЮН и фумаровую кислоту (39 мг) с последующим растворением и концентрированием при пониженном давлении. К остатку добавляют ЕЮН/ацетон (1:10) с последующим нагреванием и растворением. После охлаждения при перемешивании осадок собирают фильтрованием, получая {(28)-1-[(6циклогексил-2-метилтиено[2,3-й]пиримидин-4-ил)метил]пирролидин-2-ил}метанолфумарат (76 мг).
Пример 150.
К смеси 6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3-й]пиримидин-4-ил]метилметансульфоната (150 мг), Э1РЕА (209 мкл) и ДМФА (2,25 мл) добавляют 2,2-диметилазетидин-3-ол (54 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют воду и ЕЮАс с последующей экстракцией ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором, сушат над №ь8О4 и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс). Полученный очищенный продукт растворяют в ЕЮАс (1,5 мл) и затем добавляют смесь фумаровой кислоты (38 мг) и МеОН (300 мкл). Осадок собирают фильтрованием, получая 1-{ [6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3-й]пиримидин-4-ил]метил }-2,2-диметилазетидин-3-олфумарат (106 мг).
Пример 152.
К смеси 2-{[(6-циклогексил-2-метилтиено[2,3-й]пиримидин-4-ил)метил]амино}-2-метилпропан-1ола (55 мг) и ЭСМ добавляют ί'.ΌΙ(40 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс), получая 3-[(6-циклогексил-2-метилтиено[2,3-й]пиримидин-4ил)метил]-4,4-диметил-1,3-оксазолидин-2-он (54 мг).
Пример 153.
К смеси 6-(4,4-диметилциклогексил)-4-[(2,2-диметилпиперазин-1-ил)метил]-2-метилтиено[2,3й]пиримидина (40 мг), пиридина (83 мкл) и ЭСМ (1,2 мл) добавляют уксусный ангидрид (49 мкл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют воду с последующей экстракцией ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором, сушат над Мд8О4 и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем. К раствору полученного очищенного продукта в ЕЮАс добавляют по каплям 4М НС1/диоксан и осадок собирают фильтрованием и сушат, получая 1-(4-{[6-(4,4диметилциклогексил)-2-метилтиено [2,3-й]пиримидин-4-ил]метил} -3,3-диметилпиперазин-1 -ил)этанонгидрохлорид (35 мг).
Пример 155.
К смеси 6-(4,4-диметилциклогексил)-4-[(2,2-диметилпиперазин-1-ил)метил] -2-метилтиено [2,3 й]пиримидина (222 мг), гликолевой кислоты (52 мг) и ИМР (3,2 мл) добавляют НАТИ (306 мг) и Э1РЕА (492 мкл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор ЫН4С1 с последующей экстракцией ЕЮАс. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным физиологическим раствором, сушат над Мд8О4 и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем, получая 1-(4-{[6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3-й]пиримидин-4-ил]метил}-3,3-диметилпиперазин-1ил)-2-гидроксиэтанон (102 мг).
- 28 029075
Пример 161.
(3§)-1-{[2-(4,4-Диметилциклогексил)-5-метил[1,3]тиазоло[5,4-й]пиримидин-7-ил]метил}пирролидин-3-ол (73 мг) растворяют в ΕΐΘΗ (3 мл) и добавляют фумаровую кислоту (24 мг) с последующим концентрированием при пониженном давлении. К остатку добавляют ΙΡΕ с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Осадок собирают фильтрованием, получая (3§)-1-{[2-(4,4диметилциклогексил)-5-метил[1,3]тиазоло[5,4-й]пиримидин-7-ил]метил}пирролидин-3-олфумарат (81 мг).
Пример 163.
К смеси 5-бензил-2-[(6-циклогексил-2-метилтиено[2,3-й]пиримидин-4-ил)метил]-2,5-диазабицикло [2.2.2]октан-3-она (140 мг) и ΌΟΕ (5 мл) добавляют 1-хлорэтилхлороформиат (50 мкл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор очищают на колонке с силикагелем (хлороформ/МеОН/насыщенный водный ΝΗ3) без концентрирования. Остаток растворяют в МеОН и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают на колонке с силикагелем (хлороформ/МеОН/насыщенный водный ΝΗ3), получая 2-[(6-циклогексил-2-метилтиено[2,3-й]пиримидин-4-ил)метил]-2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-3-он (87 мг).
Пример 187.
К смеси ^[(6-циклогексил-2-метилтиено[2,3-й]пиримидин-4-ил)метил]циклогексанамина (47 мг) и Ό0Μ (4 мл) добавляют по каплям ацетилхлорид (20 мкл) и ΤΕΑ (40 мкл) при 0°С с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2,5 ч. К реакционной смеси добавляют воду с последующей экстракцией ΕΐΟΑε. Органический слой последовательно промывают 1М хлористо-водородной кислотой, насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным физиологическим раствором, сушат над Мд§О4 и затем концентрируют при пониженном давлении, получая ^циклогексил-^[(6циклогексил-2-метилтиено[2,3-й]пиримидин-4-ил)метил]ацетамид (50 мг).
Пример 188.
К смеси Ν-{[6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3-й]пиримидин-4-ил]метил}тетрагидро2Н-пиран-4-амина (60 мг), пиридина (129 мкл) и ЭСМ (1,8 мл) добавляют уксусный ангидрид (76 мкл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют воду с последующей экстракцией БЮАе. Органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором, сушат над №28О4 и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем, получая ^{[6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3й]пиримидин-4-ил]метил}-^(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамид (23 мг).
Пример 190.
К смеси ^{[6-(4,4-дифторциклогексил)-2-метилтиено[2,3-й]пиримидин-4-ил]метил}-1-метокси-2метилпропан-2-амина (110 мг), 1Н-бензотриазол-1-метанола (86 мг) и ЭСТ добавляют №-1ВН(ОАе)3 (182 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляют воду с последующей экстракцией БЮАе. Органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором, сушат над №28О4 и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на основной колонке с силикагелем (гексан/БЮАс), получая ^{[6-(4,4-дифторциклогексил)-2метилтиено[2,3-й]пиримидин-4-ил]метил}-1-метокси-У2-диметилпропан-2-амин (93 мг). Этот продукт растворяют в МеОН и добавляют фумаровую кислоту (27 мг) с последующим концентрированием при пониженном давлении, получая ^{[6-(4,4-дифторциклогексил)-2-метилтиено[2,3-й]пиримидин-4ил]метил}-1-метокси-^2-диметилпропан-2-аминфумарат (117 мг).
Пример 191.
К смеси Ν-{[6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3-й]пиримидин-4-ил]метил}тетрагидро2Н-тиопиран-4-амин-1,1-диоксидгидрохлорида (100 мг), СН31 (16 мкл) и ДМФА (2,0 мл) добавляют К2СО3 (60 мг) с последующим перемешиванием при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь оставляют охлаждаться и добавляют насыщенный водный раствор ΝΗ.·Γ'1 с последующей экстракцией ΕΏΑ^ Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным физиологическим раствором и сушат над Мд§О4. Остаток очищают на колонке с силикагелем. Полученный очищенный продукт растворяют в ΕΐΟΑс и добавляют по каплям 4М НСЬПОАс (55 мкл). Осадок собирают фильтрованием и затем сушат, получая ^{[6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3-й]пиримидин-4-ил]метил}-^метилтетрагидро-2Н-тиопиран-4-амин-1,1-диоксидгидрохлорид (69 мг).
Пример 196.
К смеси Ν-{[6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3-й]пиримидин-4-ил]метил}тетрагидро2Н-пиран-4-амина (100 мг), 1,4-диоксан-2,5-диола (64 мг), ЭСГ(2 мл) и МеОН (1 мл) добавляют NаΒΗ(ΟΑс)3 (170 мг) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при 0°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют воду и ΕΐΟΑс с последующей экстракцией ΕΏΑ^ Органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором, сушат и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем, получая 2-[{[6-(4,4-диметилциклогексил)-2метилтиено[2,3-й]пиримидин-4-ил]метил}(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино]этанол (51 мг).
- 29 029075
Пример 198.
К смеси [6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3-й]пиримидин-4-ил]метилметансульфоната (200 мг), ЭРЕЛ (139 мкл) и ДМФА (3,0 мл) добавляют тетрагидро-2Н-тиопиран-4-амин-1,1-диоксид (97 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор ИН4С1 с последующей экстракцией ЕЮЛс. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным физиологическим раствором, сушат над М§§04 и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем и растворяют в ЕЮЛс и добавляют по каплям 4М НС1/ЕЮАс (137 мкл). Осадок собирают фильтрованием и затем сушат, получая Ν-{ [6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3-й]пиримидин-4-ил]метил}тетрагидро2Н-тиопиран-4-амин-1,1-диоксидгидрохлорид (165 мг).
Пример 205.
К суспензии Ν-{ [6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3-й]пиримидин-4-ил]метил}-4метилтетрагидро-2Н-тиопиран-4-амина (55 мг) и дигидрата вольфраматаДУ) натрия (9,0 мг) в МеОН (1,1 мл) последовательно добавляют по каплям 1М хлористо-водородную кислоту (313 мкл) и 35% раствор пероксида водорода (56 мкл) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 10 мин и дальнейшим перемешиванием при комнатной температуре в течение 6 ч. К реакционной смеси, которая была охлаждена льдом, добавляют водный раствор Ν;·ι28203, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляют насыщенный водный бикарбонат натрия с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором, сушат над М§§04 и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем. Полученный очищенный продукт растворяют в ЕЮЛс и добавляют по каплям 4М НС1/диоксан. Осадок собирают фильтрованием и затем сушат при пониженном давлении, получая Ν-{ [6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3-й]пиримидин-4-ил]метил}-4метилтетрагидро-2Н-тиопиран-4-амин-1,1-диоксидгидрохлорид (22 мг).
Пример 206.
К смеси 6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3-й]пиримидин-4-карбоновой кислоты (150 мг), 4-метилпиперидин-4-ола (68 мг), НАТИ (262 мг) и ^ХМР (2,1 мл) добавляют ЭРЕЛ (244 мкл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор ΝΉ4Ο с последующей экстракцией ЕЮЛс. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным физиологическим раствором, сушат над М§§04 и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем. Полученный очищенный продукт суспендируют в !РЕ. собирают фильтрованием и затем сушат при пониженном давлении, что дает [6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3-й]пиримидин-4-ил](4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)метанон (120 мг).
Пример 229.
К смеси этил-2-[6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено [2,3-й]пиримидин-4-ил] -3-(1,1 -диоксидотиоморфолин-4-ил)-3-оксопропаната (520 мг) и ТГФ (16 мл) добавляют Ме0Н (2,7 мл) и 1М водный раствор №ЮН (3,9 мл) при комнатной температуре, с последующим перемешиванием при 60°С в течение 8 ч. Реакционную смесь оставляют охлаждаться и затем добавляют 1М хлористо-водородную кислоту с последующим концентрированием при пониженном давлении. К остатку добавляют ЕЮЛс с последующей экстракцией. Органический слой промывают насыщенным физиологическим раствором, сушат над М§§04 и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем, получая 2-[6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено [2,3-й]пиримидин-4-ил]-1-( 1,1 -диоксидтиоморфолин-4-ил)этанон (322 мг).
Тем же способом, что способы по приведенным выше препаративным примерам или примерам, получают соединения по препаративным примерам и примерам, приведенные ниже в таблицах.
- 30 029075
Таблица 5
№/Инф. Структ. №/Инф. Структ.
Преп.1 МеО 00 Преп.1-5 Ме Ме 0 Мео<п Ме З^'ГГ'Ме
Преп.1-1 Ме Ме 0 СУЛд I 3^г0Ме Преп.1-6 Ме Л гм “ояхме Ме Υ0 5^|\0Ме
Преп.1-2 Ме 0 /Ν\0·Μβ СКУме Преп.1-7 Ме МеХ0Л| ι Ме Υ0 δΛΝΛΜθ
Преп.1-3 Хиральн. Д"ОН СУУл 1 \—/ 5^|\0Ме Преп.1-8 Ме МеД''Л> 00 З^гЛме
Преп.1-4 Ме 0ме 0 Преп.1-9 Λ1" :< 0,
Таблица 6
№/Инф. Структ. №/Инф. Структ.
Преп.ΙΙΟ Ме 0ме "О 0 Ме 2^"0Ме Преп.115 Ме |\У°Н Μθ\00_001 МеЛ0зЛм0Ме
Преп.111 г0ме Μθ000|^Ν Μθ МеЛЛзЛ^ме Преп.116 Хиральн. ОН 0 0Ύ0 Т 7 Ме 0—' 3^|\0Ме
Преп.112 ОМе уУ^ОН Ме000ТГ| Μβ005^Ν0Μθ Преп.117 Ме ^ОН Μθ<00ϊ Ме^—/ 3^г0Ме
Преп.1 — 13 Хиральн. Ме 0он Х0Ле Преп.118 Хиральн. /ΝΟ>οΗ 2 Г0Ме
Преп.114 00 ;:000 Преп.2 <ΝΒθ0 Мещу_у0 Ме 00 20'Ме
- 31 029075
Таблица 7
№/Инф. Структ. №/Инф. Структ.
Преп.2-1 Γ-'Ν·θϋ' ©4 МехОнХСлМе Ме ЕЕ δ^Ν^Μθ Преп.31 0 ο-ίφχ
Преп.2-2 Е Ме ЕЕ ЗЕзЕме Преп.4 шЁ.
Преп.2-3 ©ггВос фЕме МеЕтх МеХ©3АЛме Преп.41 С1 МехХнОГ^х МеЕЕ З^гЕме
Преп.2-4 Хиральн. /\.иВ°с ©" Ме ' δ^Ν^Μθ Преп.42 С1 δ^Ν^Μθ
Преп.3 0 Ме\ЛХлЕн МеХ©ЕЁме Преп.43 С1 αΕί\ δ^Ν^Μθ
Таблица 8
№/Инф. Структ. №/Инф. Структ.
Преп.4-4 <©©ί С1 л 1\Аснр2 Преп.410 С1 ©У δ^Ν^Μθ
С1 1 ΟΝ
Преп.4-5 % с ή Е^Ме Преп.5 МЕ Ме Е_ Е ЛЁ 8"'|©Ме
С1 1 ΟΝ
Преп.4-6 ЕЕ Ме'—'' 3- Хл Преп.5-1 о- Ё гЁ
С1 0 ΟΕ1
Преп.4-7 Χφϊ Е Ν':Ι Ме Преп.6 о Е Хд ЁЕе
С1 СХ ΟΕΙ
Преп.4-8 © V αν Преп.6-1 Ме гМе х- ΟΧΕ δ^Ν^Μβ
С1 I 0. ν°Εί
Преп.4-9 «'©К ΕΝ ^Ν^Μθ Преп.6-2 Вг—! гк Ё 'Ν^Μθ
- 32 029075
Таблица 9
№/Инф. Структ. №/Инф. Структ.
0^ ΟΕί ОН
Преп.63 5^|\АСНВ2 Преп.74 НПЦ 5^гАсНВ2
0 ОЕ1 ОМ5
Преп.64 / 3^|\Аме Преп.8 Ме л Ме^ “ΎαΠΓу -У 5^|\Аме
ОН ОМ5
Преп.7 ЛсУ 3"' Ν' Μβ Преп.81 ν/χ X У 5^|\АМе
Преп.71 А Ме А νΑ -У 3^|\Аме Преп.82 А"ОМз X 3^|\АМе
ОН Ме ОМз
Преп.72 Вг- /А δ^Ν^Μθ Преп.83 Ме а Ме з "Ύ^ΧνΧ —/ 3^|\Аме
Преп.73 В νв7^ ОН уаПУХ / З^вАме Преп.84 Ме гМе V ^ΟΜδ УмУГХ -7 δ^Ν^Μβ
Таблица 10
№/Инф. Структ. №/Инф. Структ.
Преп.8-5 ОМЗ 3>А». Преп.9 ОН мАалУ МеАЛ δΑ-ΝΑΜθ
Преп.8-6 ОМЗ АА δ^Ν^Μθ Преп.9-1 ОН салУ δ^ΝΑΜθ
Преп.8-7 ОМЗ МеО^1УX Ме \—/ 3^|\Аме Преп.9-2 ОН лааУ злАМе
Преп.8-8 ОМЗ <ХУ^а X зЛЛе Преп.9-3 он ^<ллУ лл зА-мЛМе
Преп.8-9 ОМ5 X АЛ 5 А Ме Преп.9-4 он ΜΘ1·θχχΧχ 77 δΑΝΑΜθ
Преп.δ10 ОМз Преп.10 гА мААЛа° Ме '—' З гТ' Ме
- 33 029075
Таблица 11
№/Инф. Структ. №/Инф. Структ.
Преп.10-1 °γ№ ллД0 ++ 5-%©ме Преп.111 Г ХДДлХ ЛА 5^мАМе
Преп.10-2 ГЛ№ 5-+гАме Преп.112 Г Мен.АЛ^ДХ ЛЛ 8Л.мЛМе
Преп.10-3 г°лри Г ЛЛ δ^Ν^Μθ Преп.113 г Рзс,.0А0х АЛ 3^ΝΑΜθ
Преп.10-4 Г°лри Μθ,,.Ο^ΪΑ АЛ 3-Ν+Μθ Преп.12 0 ХДад/т ЛЛ З^гДме
Преп.11 Г МеО^Л Λ Ме АЛ З^гЛ-ме Преп.121 0 ДУДС^Х" ^ЛЛ δ^ΝΑΜθ
Таблица 12
№/Инф. Структ. №/Инф. Структ.
Преп.13 О0 АЛ 5ΛΛθ Преп.152 ^ΝΗ Аме Ме\ЛЛ0Л^м Ме МеЛ—' З+Де
Преп.14 ΟΕί д+ДдХ лл З^гг^ме Преп.1 б Лон Лл^зДДме
Преп.141 ΟΕί Ме^\ аДл X ТА Η 1 Ме л% З^ггАе Преп.1б1 А'ОН МеЛ ют/Да Ме ΑΑδΑΝΑΜθ
Преп.15 ^ΝΗ ме>слДмеМе Ме АЛ зЛ-мАМе Преп.17 Н ДДХлХ ЛЛ ЗААе
Преп.151 Хиральн. »9" :аЛ. Преп.171 Ме ОН МеЛТЛ| Ν Ме?АЛ8^|\Дме
- 34 029075
Таблица 13
№/Инф. Структ. №/Инф. Структ.
Преп.172 Лон “'(КП Ме 4' ЗЛЛе Преп.21 Ж" Л З^Хме
Преп.18 о он Ме хЛ к л 1 Л Ме Л З^гЛме Преп.22 ОМе вгЧХХ^Х 5ΑΝΛΜθ
Преп.181 Г (ΧΧχχυΧ XX З^МАМе Преп.23 О ωΧ X ф
Преп.19 ° °н меОш МеЛ 5ΑΝΖΜθ Преп.24 0Ν XX З^Хме
Преп.2 0 0 Ме МеХХ δΛΛΜθ Преп.24-1 ΟΝ Г77 зЛмАМе
Таблица 14
№/Инф. Структ. №/Инф. Структ.
Преп.24-2 ΟΝ вгХ 1 З^Хме Преп.26-1 Хиральн. Νί □ €\Х, ”
Преп.25 0 о ЕЮуХ Ме Л/Х Ν Чз=о Ме \—Л зХмХМе ° Преп.27/2 НС1 У" “ОТО. Μθ XX ЛХме
Преп.25-1 О 0 ЕЮХ'Л'У Ме/Л/н Ν X Ме '— 3'лФме Преп.2 8 0° \—/ 3АЫЛМе
Преп.25-2 О О ЕЮЛ-Л^ч гхшХи Ме \—/ 3^ц\Лме Преп.2 9 <уЛ XX δΑΝΛΜθ
Преп.2 6 0 ......л вгЧХСX зЛыЛМе Преп.30 н N Ме Г Хме ГДХ/Х У Чме |9ХХ 3АХме
- 35 029075
Таблица 15
№/Инф. Структ. №/Инф. Структ.
Преп.301 Н Ν, ХжА Ме Преп.313 Ме СХ0^Р \' З^Аме
Преп.302 Η Α·κ\ Λθ/οΗ Ме ПП 3^ Аме Преп.314 Ме 1 Ме (Κίι^№ А ААе
Преп.31 Ме А З^Аме Преп.32 МеА зА^Ме
Преп.311 но А νν δΑΑθ Преп.321 но А Ме νΑ3^Ν^μθ
Преп.312 МеОА ζχ/ίθ νν 3ЛХе Преп.322 но А м
Таблица 16
- 36 029075
Таблица 17
№/Инф. Структ. №/Инф. Структ.
Преп.34-6 Ме Ме А- хА х1\Аме Преп.372 О 2ΑΝΗ2
Преп.34-7 Ме Ме А- ХУ А ^1\Аме Преп.38 0 Ме А—/ δ^ΝΗΑε
Преп.35/НС1 X XI н А Ύμθ Преп.39 н 'о
Преп.36 /НС1 "у Ме ν ХПо х 1 0 Преп.40 Ме °сДАме
Преп.37 Ме Ме \ сх О |Λνη2 ί\ιη2 Преп.4 ΟΙ °сЛм^Ме
Преп.37-1 X О Υνη2 Ан2 Преп.402 РзС"УУ Η а иС1^Ы^Ме
Таблица 18
№/Инф. Структ. №/Инф. Структ.
Преп.40-3 меп н ?' °сААме Преп.4 б ηνΆΧ0 1£νη
Преп.41 0 сЛы^Ме Преп.47/ АсОН ΑΎΜθ Η[ρΧθΗ χ ПН
Преп.42 ЕЮ Нх"/ о о Преп.4 8 ΑΥ°Η / Ι..·>Ο η ВоУ Але
Преп.42-1 ЕЮ О Преп.4 9 ΗΝ^ΧΟΗ Ме Ме
Преп.43 МеХЛ?° ΜθΎΥ Преп.50 Α\χΜθ ΟαΟ°
Преп.44 ЕЮ До Преп.51 /АсОН ΑΑ ΑνΜ6 0υο?Η
Преп.45 ΑΧ Αν0Η ЦАСи°н \А^Ме Преп.52 /АсОН нА" Ме
- 37 029075
Таблица 19
№/Инф. Структ. №/Инф Структ.
0 С^з
А ук°н X
Пр. 1 Пр. б (
О -X +Ν Аме ме< Ме А X Хл Хме
0 НО
ха кА Гк
Пр. 2 Пр. 7 < он
му- А /А Τι Ν Ме г А
Ме+- Гх ^1\Аме X Ме ч1\Хме
ОМе О
Пр. 3 ГО Пр. 8 П2=О у
Хиральн. С Р-Г 5- X Х+Ме Ме Ме М Аме
ОН
Пр. 4 о Г ОН Пр. 9 Ме г- "ΎΑύ -X Хз-°
Ме Λ- АА ΓΪ Ме V А 3^· Ч\Хме°
Ме'Х- Αν Х^Ме
Пр. 5 Ме Ме Аон А-он Пр. 10 А
ЗУ Χν х1\Аме ме< Ме X а Х^Ме
Таблица 20
№/Инф. Структ. №/Инф. Структ.
Пр. 11 А ΜθΟΧχ X З-'Л'Мс Пр. 16 Ме Ме А χ Ме ]—ч Ν^Αρν Ме XX 2^гАме
Пр. 12 он ГА ГШАме Пр. 17 Ме ΜθΌ ;:одаМе
Пр. 13 уон кХ МеААЗ| I1 Ме '—'А'Аме Пр. 18 X Ме /—\ м МекХδ+Аме
Пр. 14 ОН Пр. 19 Хиральн. ОН АХ^-он ΜθΟ^1χ Ме АА З^ы^ме
Пр. 15 /X Ме Ме /—\ Ν^Χρν X гА II А Ме \—! 5^|\АМе Пр. 2 0 хку°н N Х°Н Ме ,—\ X /X 1 а Ме \' 2^1\Хме
- 38 029075
Таблица 21
№/Инф. Структ. №/Инф. Структ.
Пр. 21 л Пр. 2 6 _ г"+ ХХ+Х X Ме '—' δ^Ν-^Μθ
Пр. 2 2 _он πΝ\/'ΌΗ 3-ЧАМе Пр. 27 ОН со Ме /—\ N—у+м ХХ^ХХ Ме δ^Ν^Μθ
Пр. 2 3 ОН Ν-^—Ме вл Г Ме ;хх+„. Пр. 2 8 οΟΗ
Пр. 2 4 +°" м Г ТМе Ме νν δ^Ν^Μθ Пр. 2 9 Го Л-7 XX зАЛме
Пр. 2 5 г»+ Ме\ЛА%А Ме'—' δ+Ν+Μβ Пр. 3 0 СРо гХон Ме /—\ Υ/Υ ХХ^Х X МеХ—' З^ы^Ме
Таблица 22
№/Инф. Структ. №/Инф. Структ.
Пр. 31 Хиральн. гуон <Ν+·ΟΗ МеОТХ1 Ме ' З^ы-^Ме Пр. 34 /НС1 Ме Л° <Νχ^Μθ З^м^ме
Пр.31-1 Хиральн. ^ОН <ΝΧ"ΟΗ ΜθΧΧ^ΧΓΧ Ме З^ы^Ме Пр. 35 /НС1 Хиральн. /Ο-ОН о<гх
Пр. 32 Хиральн. гуон <ΝΧ'"ΌΗ Ме ,—ч N—уАм χχ+τ X Ме%+ З^н^Ме Пр. 3 6 /НС1 Хиральн. <ν^^οη ΟΌχX
Пр.32-1 Хиральн. /% ΜθχχΧχ X Ме \—/ δ^Ν-^Μθ Пр. 37 /НС1 Ме ГС+ шХ
Пр. 3 3 /НС1 Аме бЧе С^хх '—' З-^мК'ме Пр. 3 8 /НС1 гОме Г Ме χχχχΧ ++ З^гХ-Ме
- 39 029075
Таблица 23
№/Инф. Структ. №/Инф. Структ.
Пр. 3 9 /НС1 Ме Ме X X Ме ά м, 1 А х|Хме Пр. 4 4 /НС1 X Ме V- X Ме X". А
Пр. 4 0 /НС1 Ме Ме X Xе А ме ^1\Аме Пр. 4 5 /НС1 Ме Ме X X Х“ [ Ме Са ч|Хме
Пр. 41 “У Ме X Лме ^|Аме Пр. 4 6 ОМе ГАОН
/НС1 X /НС1 Ме Ме X XI С "-Хме
Пр. 42 .О .х> хГ*Аме Пр. 4 7 ОН АХ
/НС1 о X /НС1 Ме Ме И X а.
Пр. 4 3 И Пр. 4 8 ОН X
/НС1 Ме Ме V X ή (Хе /НС1 ме< Ме X X А
Таблица 24
№/Инф. Структ. №/Инф. Структ.
Пр. 4 9 Ме Аон Пр. 54 гНон
/НС1 “У Ме 4 X: ХУме /НС1 ме Ме < X А ^1\Аме
Пр. 50 ОН X У X ОМе Пр. 55 А
/НС1 ме< Ме И X] 1 А 'ЧХГ'Ме /НС1 “У Ме X X х„.
Р
Аон
Пр. 51 х Пр. 56
/НС1 “у Ме X X ΑΝ ^гАме /НС1 X X Αν Ί\Αμθ
Пр. 52 /У Пр. 57 χ0Η
/НС1 Ме Ме X X у ^|Аме /НС1 с У?1 А '|Аме
Пр. 53 Пр. 58 X
/НС1 С X А /НС1 о X Ι>Ν Άμθ
- 40 029075
Таблица 25
№/Инф. Структ. №/Инф. Структ.
Пр. 59 /НС1 Хиральн. Ме, оО САХ! 3-+МЛМе Пр. 64 /НС1 да \—/ δΥΥβ
Пр. 6 0 /НС1 Хиральн. Ме. о Одау! XX зАг'Ме Пр. 65 /НС1 Υ'Ν·Μθ ОХО νν даоД[уе
Пр. 61 /НС1 аСНЕ2 ;даА., Пр. 6 6 /НС1 оО сХГ XX З'ООе
Пр. 62 /НС1 нр^ ΜθΛΑΧΑΛ Ме '—' 5ООМе Пр. 7 7 /2НС1 Ж о ода..
Пр. 63 /НС1 Ме “θγΌ'°Η Ме>СХАда Ме \—/ 2^γΆμθ Пр. 68 /НС1 да осА
Таблица 26
№/Инф. Структ. №/Инф. Структ.
Пр. 69 Пр. 7 4 да X
/2НС1 О О /НС1 Ме Ме % да дам *Аме
Пр. 7 0 ΑΧν [ н Пр. 75
/2НС1 о Ά а х1ч Ме /НС1 с да А Ч\Аме
Пр. 71 н 0ЬМ Пр. 7 6 с
/2НС1 о 0 ΛΝ Д\Аме /НС1 X да А
Пр. 72 /НС1 Хиральн. меда Ме 4—' 5- £Ν0>0Η Λα ЮМе Пр. 77 /НС1 Ме да н Ν Х^А^Ме
ОН
Пр. 7 3 /НС1 Хиральн. Мео Ме 3' “С Ха 'даме Пр. 7 8 /НС1 Хиральн. “у Ме да х ^1\Аме
- 41 029075
Таблица 27
№/Инф. Структ. №/Инф. Структ.
Пр. 7 9 /НС1 Ме γ ::озА. Пр. 8 4 /НС1 -С0 Г Ύη Ме у—к Ν^/Ум МеО^ЛЛме
Пр. 8 0 /НС1 0 0° меО<Х Ме +Υ З^н^Ме Пр. 8 5 ОН 0ОН Υπό,
Пр. 81 /НС1 ^ОН Μ\γγΧ Ме+У4 δΥ+ме Пр. 8 6 Υ ΟΥχΧ \ / 8'"УМе
Пр. 82 /НС1 Ν-Ν Ύυ+Ύ Ме \—/ Пр. 87 Υ ΥΥπ Ме7—'
Пр. 8 3 /2НС1 ζ=Ν 0” меХ2нОГл Ме ' / З^ЛМ^Ме Пр. 8 8 ОМе гз Г ОН Ме ι—у ΜγΑ Ме 7 7 2ΑΝΛΜε
Таблица 28
№/Инф. Структ. №/Инф. Структ.
Пр. 8 9 γ0Η <νΥοη )СИХ I Ме 7—' 5%ЛМе Пр. 94 гаон у—У N—(А|\| Рзо ОчХ А 3 ΥΥ 3^γΥμθ
Пр. 90 γ0Η Υ™ >ΟυΧ а Ме 7—' З^гА'Ме Пр. 95 0 ΐΥο ΜβΥΛ.+ Υγ 7 8^νΥΜθ
Пр. 91 А Ме /—ч Ν-—χΑν МеОЛА+ме Пр. 9 6 /НС1 Ме Ме—I—ОН ΜγγγΑ Ме+Υ δ^ιΥ-Μβ
Пр. 92 γ ^'<Ягх ν-/ δΎ'Με Пр. 97 /НС1 γ>θ рСЖХ
Пр. 93 γ0Η Υ'ΟΗ Ме-ЛЛ-ЛтА З-'гУмв Пр. 98 /НС1 Υ* \—/ δ^ΐγΎβ
- 42 029075
Таблица 29
№/Инф. Структ. №/Инф. Структ.
Пр. 99 оо ОС Пр.104 СУ О
/НС1 Е0- ОУГ 7 8+· ΛνΜθ Ν+Ме /НС1 Ме Ме ν УС Ум ^Гме
Пр.10 0 Ме. 0 У0 о° Пр .10 5 ГУХО
/НС1 о УС/ Χν /НС1 ΧΝ
Ме V |Гме С ус 'Уме
Пр.101 О УУ1
/НС1 Хираль н. Ме χМе7^- СО 7 8+· СХ Ό ОН оГме Пр.10 6 гП У Ум У° 1 я Г Ме
Пр.102 /НС1 Г° лг Пр.107 Ο^Ν^θ
Хираль Ме г- ”С УС 0 0)Н /НС1
н. Ме'- Уо 1 3^ Уме П 3"^ Υμθ
Пр.10 3 Ме г Ме^- 0 Пр.10 8 ,71°
/НС1 ~Г/У -У з^ ίί Ν ^1\Гме < м Г^Ме
Таблица 3°
№/Инф. Структ. №/Инф. Структ.
Пр .10 9 Оо N0 О N0
'Ν 'ОМе Пр.114
Хиральн. ОСУ 77 5-^· 00 5' УУ
Уме СУме
О'О УС
Пр.110 г0 О-о
0 1 Пр.115
Хиральн. ОУ 77 5- 'Ν ОМе Уме ГЛ-У' 00 3' Со. N ' Ме
ОМе I Г 1
Пр.111 О Пр.116 У
/НС1 /гим г
1
Хиральн. ос 0У
I л ГУМе Ос 01 Г0Ме
°УГ ОМе
Пр.117 у
/гим СС
Пр.112 0С0 00 5' ϊΛν ^1\Гме Хираль
н. ОСУ 77 з> οΝ Сме
МеО.
°-"о Го
Пр.113 оУ Пр.118 Ме0У N0
оуГ 00 5 0ν /гим
X 0 Г0Ме ОуГ 00 5 00 0Ме
- 43 029075
Таблица 31
№/Инф. Структ. №/Инф. Структ.
Пр.119 /гим °ΟΝ—А ΜβχΑΥΊι Ϊ Ме '—' 2^Ν^Μθ Пр.124 /гим А ΜθχΓΎ^Λ д Ме З^гАме
Пр.120 /гим Н0Аа μΥΎ%Τι Ме \/ А^гОме Пр.125 /гим Хиральн. он А'ОН :<жх
Пр.121 /гим ХКСме Пр.126 /гим А МеАА/ТИ Ме у' 3^Ά Ме
Пр.122 /гим 0 МеГм [ Υ Ме 3'ΝΜθ Пр.127 /гим а он “"СнфД он Меи 5^|Аме
Пр.123 /гим Ме η°Ό “ГАИ Ϊ Ме —' З' Ч'Ме Пр.128 /гим ио Арон А7 ме~О'^Хд З^Аме
Таблица 32
№/Инф. Структ. №/Инф. Структ.
Пр.129 гОме ί Ме 0^1 А ЗА%Ме Пр.134 /гим Хиральн. шА?
Пр.13 0 /2НС1 ΑνΑ х' 5АОе Пр.135 /гим Хиральн. 1° мА
Пр.131 /НС1 Хираль н. ОН ν/Ρ-οη ΜθΟ<ώ Ме АА 3^|\Аме Пр.136 /гим Хиральн. аа ί гА о <х>
Пр.132 /НС1 О ΜθΑΑΑΪ Ме АА 5^|\Аме Пр.137 /гим Хиральн. // о А ?“
Пр.133 /2НС1 гмЧ 1Ме А, ют\ /Α^Ν ОН < А 1 А АА δ-Ά^Μθ Пр.13 8 /гим Хиральн. О-°Н ОАО δΆΝΑΜθ
- 44 029075
Таблица 33
№/Инф. Структ. №/Инф. Структ.
Пр.13 9 /гим Хиральн. ОН Пр.14 4 о0Н ХКДМе
Пр.14 0 Хиральн. ГУ Г~\ ОН ( 1 Л Пр.145 Хиральн. λ'°Η Ме УУ δ^Ν^Μθ
Пр.141 Хиральн. Л+ СНХа он Пр.146 /НС1 Η γν9> [ Ме Ме УУ δ^Ν^Μθ
Пр.142 гг он /Хме Ме ΟΥ δ^Ν^Μθ Пр.147 /НС1 σ0Η ΜθΓΚΓΪ ΜθνΉ з^ы^ме
Пр.14 3 Хиральн. όΟΗ Меолп Ме \—/ δ^Ν^Μθ Пр.148 /НС1 Ν^Ρ Μθ /—\ X X л Ме 3^Ν^Μθ
Таблица 34
№/Инф. Структ. №/Инф. Структ.
Пр.14 9 /НС1 Μθ+Ύ/ι ϊ Ме \и Ме Пр.154 О Ме)ХЛ/Хд Ме УУ δ^Ν^Μθ
Πρ.150 /гим ОН Ν—ί-Ме 1 Ме Μθ \—ι З^г/^Ме Пр.15 5 О .У'гА'Ме ;хжх
Πρ.151 /гим Λ“· Ме /—\ /сурА-Ν Ме А /-1 1 Ме 5^|\Г"Ме Пр.156 уО'"'1>н МеАУ/1 Ме νΉ δ-^Ν^Μβ
Πρ.152 %0 Г ХМе ΓΎΥΐ X \—/ З^ы^Ме Пр.157 Меу^уЛ[Х Ме ' δ^Ν^Μβ
Πρ.153 /НС1 0 ^Ν^Μθ /Хме е Ме Υ7 δ^Ν-^Μθ Пр.158 0 г"чА κφ он [ РМе Μβ^ΝγΑ,Μθ δ^Ν^Μβ
- 45 029075
Таблица 35
№/Инф. Структ. №/Инф. Структ.
Пр.159 нс Пр.164 Ч
Хиральн. ::и Хм 'ϊΆμθ /НС1 и н Чм ^Ν^Μβ
Пр.160 ни 0 ЧА ΟΝ \ НМе ΑΝΜΘ Аме Пр.165 /НС1 и А ЧА А "Аме
Пр.161 /ним Хиральн. МеЧуТ гО ОИ Vи А'Ме Пр.16 6 /НС1 о -и ч? ич Αν 'гЧснГг
Пр.162 Ме мЧОН Пр.167 Ч
/ним Ме)ИУЧ Ме^Ч 5 Га /НС1 -ЧТ 5-^- А ^Аснр2
Иг Ме гЧн
Пр.163 СКЗ А "Чме Пр.168 "У Ме Ч А ХА Ч ме
Таблица 36
№/Инф. Структ. №/Инф. Структ.
Пр.169 ¥ оЧн Μθ,Α\ ччхА X А 1 ч Ме X—' 5 Гн Ме Пр.174 /НС1 И ме нсЧ¥“‘
Пр.170 Ме <Ч-Ви чучА З'СС'Ме Пр.175 /НС1 ноН смЧЧ СУзА+Ме
Пр.171 /НС1 Ме Чхэ УС Ϊ ΑΑ з^А'Ме Пр.176 /НС1 МеАЧ^зААме
Пр.172 /НС1 Ме Αό АЧдЧЧме Пр.177 /НС1 несу мешА МеЧЧ^з+Чме
Пр.173 /НС1 Ме сАА Пр.178 /НС1 но"Ч меиисЧ^ А МеАч4 зАмАМе он
- 46 029075
Таблица 37
№/Инф. Структ. №/Инф. Структ.
Пр.179 /НС1 Ме дт 7—' 5 М Ме Пр.184 /НС1 МеО^А д СЛг„,°“·
Пр.18 0 /НС1 МеОЛ АД Ад Пр.185 /НС1 Е1 ЛА МеАДЛ| Ме АЛ З^м^Ме
Пр.181 /НС1 НО^ А М\ГУГ Ί’ θ'Ме АЛзАме °Н Пр.18 6 Н ОН ЛА шС
Пр.182 /НС1 Ме г л лк Пр.187 О. Ме А /Ό СУТл 7—' 3"'М'ЛМе
Пр.18 3 /НС1 Е1 А ЛЛДме Пр.18 8 О^Ме Ме АЛ 5αναΜθ
Таблица 38
№/Инф. Структ. №/Инф. Структ.
Пр.18 9 ЛЛ 5"* Ме ОН >Л ΛΝιί> Аме Пр.194 мл Ме А Аон ААлВ’°
Пр.190 /ним Г ρθ— У-уА У з^ Ме ОМе ал Л N Ме Ме 1 д М Ме Пр.195 Ме г Μβθ- Ме гА ААА А зААМе
Пр.191 /НС1 МА Ме А ) с Ме УА Пр.19 б МА Ме Аон -уЛа
Пр.192 /НС1 ме Ме А А Ме л> л.° Пр.197 /НС1 Н Ли АлАСа \—/ 2 ДМе
Е1 1 Н
Пр.193 /НС1 Ме гМеА- у/у /о° А А пАе Пр.198 /НС1 МА Ме А АА
- 47 029075
Таблица 39
№/Инф. Структ. №/Инф. Структ.
Пр.199 /НС1 Хиральн. Ме гу8° Ме^—δ^Ν^Μθ Пр.204 °+ДОМе £ΝΈϊ νν З^гУме
Пр.2 0 0 /НС1 Ме А, о Г ТУ Ме. Υ\ +гУ Ν '0 X У 1 X Ме Ό З^Ы^Ме Пр.205 /НС1 Η Ме ме(Мл^° Ме \—/ зУЛМе
Пр.201 ОН ΜθΛΑ X УХ7 1 л Ме ХЭ Ме Пр . 2 0 б ОН ΟγΐθΜθ МеТУТУУме
Пр.202 ΟγΜβ <ΝΈί (УУСХ ' / 5"·'Ν''Μθ Пр.207 _>он УУ Ме>СУ+АД Ме +7 УУе
Пр.203 °':У'ОМе γΝέι Уу+фТ рУ-Т 3^ΝΑΜθ Пр.2 0 8 Г° °γΝΥ М7>Т. Ме X—/ З'У-Уе
Таблица 40
№/Инф. Структ. №/Инф. Структ.
Пр.2 0 9 “X Ме + г °γθ Ίΐ Ν ^У^Ме Пр.214 Ме лМеУ о<АуМе X Ме УУме
Пр.210 У МеУ- о. /Υ γΌ Пр.215 рА °У
УР ΛΝ Ν+Ме у Ме V УХд У δΎ+'Μβ
Пр.211 У О; Χ-/Ύ ΤΎ°Η :У.· Пр.21 б Ме г~ Υ Ту Α ТУ
Ме+- уХ Уме Ме УУ
Пр.212 Ме гМеУ- уон Г ОН Пр.217 НТУ ДУ ΟγΜ
ууу У Уме Хиральн. Ме г УУХ -/ З^У'Ме
МеУ-
0 У °ту -у/ХN %°
Пр.213 Ме г- УХ Хм ТТ^Ме Пр.218 Ме л-
МеУ- Ме -/Х'гЕ'Ме
- 48 029075
Таблица 41
№/Инф. Структ. №/Инф. Структ.
Пр.219 ОН о Ν^Μθ I Ме мА бХАме Пр.224 ОН 0уОМе АуА Ме \—1 З^-гУ ме
Пр.220 Хиральн. ОН о гО Μθ ΛΑ ΑΓΝ X Л Α Ме ΑΑ ЗААе Пр.225 А" меАг Г Ме Ха 5ΛΝ^Μθ
Пр.221 Хиральн. ОН ОуЛ Ме7^—' З^Аме Пр.226 Ме ΟγίθΜθ МеЛЛМЛ ι МеХХЗ-ЧАе
Пр.222 ОН -X Ά+χΧ Ме АА 2^ Аме Пр.227 Г'° А»· Ме)Л>—лГ± е Ме'—7 8А(ГМе
Пр.223 ОН 0 М^Ме ΊΓ Ме Ме \—! ААме Пр.228 Хиральн. "37 Ме ,—. -Л>м МеОЛА+Ме
Таблица 42
- 49 029075
Таблица 43
№ Ссылка Данные
Преп.1 Пр. 1 Ε3Ι+:418
Преп.1-1 Пр. 1 Ε3Ι +:360
Преп.1-2 Пр. 1 Ε3Ι +:360
Преп.1-3 Пр. 1
Преп.1-4 Пр. 1 Ε3Ι+:358
Преп.1-5 Пр. 1 Ε3Ι+:388
Преп.1-6 Пр. 1 Ε3Ι +:388
Преп.1-7 Пр. 1 Ε3Ι+:372
Преп.1-8 Пр. 1 Ε3Ι+:344
Преп.1-9 Пр. 1 Ε3Ι+:384
Преп.1-10 Пр. 1 Ε3Ι +:386
Преп.1-11 Пр. 1 Ε3Ι+:386
Преп.1-12 Пр. 1 Ε3Ι +:418
Преп.1-13 Пр. 1 Ε3Ι+:388
Преп.1-14 Пр. 1 Ε3Ι +:402
Преп.1-15 Пр. 1 Ε3Ι+:360
Преп.1-16 Пр. 1 Ε3Ι+:361
№ Ссылка Данные
Преп.1-17 Пр. 1 Ε3Ι +:361
Преп.1-18 Пр. 1 Ε3Ι +:346
Преп.2 Преп.34
Преп.2-1 Преп.34 Ε3Ι+:487
Преп.2-2 Преп.34 Ε3Ι+:392
Преп.2-3 Преп.34 Ε3Ι+:488
Преп.2-4 Преп.34 Ε3Ι+:472
Преп.3 Преп.3 Ε3Ι+:277
Преп.3-1 Преп.3 Ε3Ι+:285
Преп.4 Преп.4 Ε3Ι+:267
Преп.4-1 Преп.4-1 Ε3Ι+:295
Преп.4-2 Преп.4 Ε3Ι+:263,265
Преп.4-3 Преп.4 Е1:218,220
Преп.4-4 Преп.4 Ε3Ι+:303,305
Преп.4-5 Преп.4 Ε3Ι+:303
Преп.4-6 Преп.4-6 Ε3Ι+:296,298
Преп.4-7 Преп.4 Ε3Ι+:268,270
Преп.4-8 Преп.4 Ε3Ι+:320
Преп.4-9 Преп.4-6 Ε3Ι+:336,338
Преп.4-10 Преп.4-6 Ε3Ι+:282,284
Преп.5 Преп.5 Ε3Ι+:286
Преп.5-1 Преп.5 Ε3Ι+:294
Преп.6 Преп.б Ε3Ι+:305
Преп.6-1 Преп.6-1 Ε3Ι+:333
Преп.6-2 Преп.б Ε3Ι+:301,303
Преп.б-З Преп.б Ε3Ι+:341
Преп.6-4 Преп.б Ε3Ι+:341
Преп.7 Преп.7 Ε3Ι+:263
Преп.7-1 Преп.7-1 Ε3Ι+:291
Преп.7-2 Преп.7 Ε3Ι+:259,261
Преп.7-3 Преп.7 Ε3Ι+:299
Преп.7-4 Преп.7 АРС1/Е31+:299
Преп.8 Преп.8 Ε5Ι+.-369
Таблица 44
- 50 029075
Таблица 45
№ Ссылка Данные
Преп.8-1 Преп.8 Ε3Ι +:341
Преп.8-2 Преп.8
Преп.8-3 Преп.8
Преп.8-4 Преп.8
Преп.8-5 Преп.8 Ε3Ι +:377
Преп.8-6 Преп.8-7 Ε3Ι +:356
Преп.8-7 Преп.8-7 Ε3Ι+:370
Преп.8-8 Преп.8
Преп.8-9 Преп.8-7 Ε3Ι+:342
Преп.8-10 Преп.8-7 Ε3Ι+:410
Преп.9 Преп.9 Ε3Ι+.-278
Преп.9-1 Преп.9 Е31+:250
Преп.9-2 Преп.9 Ε3Ι+:302
Преп.9-3 Преп.9 Ε3Ι+:318
Преп.9-4 Преп.9 Е31+:264
Преп.10 Преп.10 Е31+:39б
Преп.10-1 Преп.10 Ε3Ι+:368
Преп.10-2 Преп.10 Ε3Ι+:420
Преп.10-3 Преп.10 Ε3Ι+:436
Преп.10-4 Преп.10 Ε5Ι+.-382
Преп.11 Преп.11 Е31+:292
Преп.11-1 Преп.11 Е31+:264
Преп.11-2 Преп.11 Е31+:278
Преп.11-3 Преп.11 Ε3Ι+:332
Преп.12 Преп.12 Ε3Ι+.-249
Преп.12-1 Преп.12 Е31+:285
Преп.13 Преп.13 Ε3Ι+:281,283
Преп.14 Преп.14 Е31+:303
Преп.14-1 Преп.14 Ε3Ι+:331
Преп.15 Преп.15 Ε3Ι+:387
Преп.15-1 Преп.15-1 Ε3Ι+:372
Преп.15-2 Преп.15-1 Ε3Ι+:388
Преп.16 Преп.16 Ε3Ι+:275
- 51 029075
Таблица 46
№ Ссылка Данные
Преп.16-1 Преп.16 Ε3Ι+.-303
Преп.17 Преп.17 Е31+:277
Преп.17-1 Преп.17 Е31+:305
Преп.17-2 Преп.17 Е31+:305
Преп.18 Преп.18 Ε3Ι+:305
Преп.18-1 Преп.18 Е31+:316
Преп.19 Преп.19 Ε3Ι+:306
Преп.2 0 Преп.20
Преп.21 Пр.112 Е31+:461
Преп.22 Преп.22 Ε3Ι+:259,261
Преп.23 Преп.23 Ε3Ι+:201,203
Преп.2 4 Преп.24 Ε3Ι+.-258
Преп.24-1 Преп.24 Ε3Ι+.-294
Преп.24-2 Преп.24 Ε3Ι+:254,256
Преп.25 Преп.25 Ε3Ι+:508
Преп.25-1 Преп.25 АРС1/Е31+:460
Преп.25-2 Преп.25 Ε3Ι+:474
Преп.2 6 Преп.8+Пр.1 Ε3Ι+:376,378
Преп.26-1 Преп.8+Пр.1 Ε3Ι+: 362
Преп.27 Преп.15 Е31+:371
Преп.28 Преп.28 Е31+:404
Преп.29 Пр. 1 АРС1/Е31+:344
Преп.30 Пр. 85 Ε3Ι+:384
Преп.30-1 Пр. 8 5 Ε3Ι+.-388
Преп.30-2 Пр. 8 5 Е31+:388
Преп.31 Преп.31 Ε3Ι+:372
Преп.31-1 Преп.31 Ε3Ι+:374
Преп.31-2 Преп.31 Ε3Ι+:388
Преп.31-3 Преп.31 Е31+:394
Преп.31-4 Преп.31 Е31+:388
Преп.32 Преп.32 Ε3Ι+:416
Преп.32-1 Преп.32 Е31+:402
Преп.32-2 Преп.32 Ε3Ι+:432
- 52 029075
Таблица 47
№ Ссылка Данные
Преп.32-3 Преп.32 Ε5Ι+:432
Преп.33 Преп.33 Ε3Ι+:330
Преп.33-1 Преп.33 Ε5Ι+:358
Преп.33-2 Преп.33 Ε3Ι+:358
Преп.34 Преп.34 Е31+:344
Преп.34-1 Преп.34 Е31+:360
Преп.34-2 Преп.34 Ε3Ι+:374
Преп.34-3 Преп.34 Ε3Ι+:380
Преп.34-4 Преп.34 АРС1/Е51+:404
Преп.34-5 Преп.34 Ε3Ι+:358
Преп.34-6 Преп.34 Ε3Ι+:374
Преп.34-7 Преп.34 Е31+:346
Преп.35 Пр.13 0 Ε3Ι+:326
Преп.3 6 Пр.198 Ε3Ι+:394
Преп.37 Преп.37 Ε3Ι+:253
Преп.37-1 Преп.37 Ε3Ι+:261
Преп.37-2 Преп.37 Е31+:225
Преп.38 Преп.38 Е31+:295
Преп.39 Преп.39 Ε3Ι+:303
Преп.4 0 Преп.40 Ε3Ι+:316,318
Преп.40-1 Преп.40 Ε3Ι+:288,290
Преп.40-2 Преп.40 Ε3Ι+:356,358
Преп.40-3 Преп.4 0 Ε5Ι-:300,302
Преп.41 Преп.41 Ε3Ι+:340
Преп.42 Преп.42
Преп.42-1 Преп.42 Ε3Ι+:330
Преп.43 Преп.43 С1+:155
Преп.44 Преп.44 Е31+:216
Преп.45 Преп.45 Ε3Ι+:222
Преп.4 б Преп.4 6 Ε3Ι+:127
Преп.47 Преп.47 Ε3Ι+:132
Таблица 48
№ Ссылка Данные
Преп.4 8 Преп.4 8 Ε3Ι +:254
Преп.4 9 Преп.4 9 ЯМР (СОС13) : 4,20 (1Н, дд, Д=б,8, 6,8 Гц), 3,64 (1Н, дд, Д=б,8, 8,9 Гц), 3,31 (1Н, дд, Д=б,8, 8,9 Гц), 1,30 (ЗН, с), 1,27 (ЗН, с)
Преп.50 Преп.50
Преп.51 Преп.51 Ε3Ι +:222
Преп.52 Преп.52 Ε3Ι +:132
- 53 029075
Таблица 49
Таблица 50
№ Ссылка Данные
Пр. 19 Пр. 1 Ε3Ι +:391
Пр. 2 0 Пр. 1 Е31+:405, ЯМР (ДМСО-Д6): 4,45 (1Н, д, Я=4,0 Гц), 4,15 (1Н, с), 4,00 (2Н, с), 3,21-3,15 (1Н, м) , 3,13-3,05 (1Н, м) , 2,71 (ЗН, с), 2,70-2,64 (1Н, м) , 2,55 (1Н, д, Я=10,2 Гц), 2,30-2,21 (1Н, м) , 2,07 (1Н, д, Д=10,9 Гц), 2,03-1,94 (2Н, м), 1,83-1,65 (ЗН, м), 1,53-1,28 (5Н, м) , 1,02 (ЗН, с), 0,96 (ЗН, с), 0,94(ЗН, с)
Пр. 21 Пр. 1 Ε3Ι +:433
Пр. 22 Пр. 1 Ε3Ι +:415
Пр.23 Пр. 1 Ε3Ι +:375
Пр.24 Пр. 1 Ε3Ι +:403
Пр.25 Пр. 1 Ε3Ι+:421
Пр. 2 б Пр. 1 Ε3Ι+:395
Пр. 2 7 Пр. 1 Ε3Ι+:429
Пр. 2 8 Пр. 1 Ε3Ι+:361
Пр. 2 9 Пр. 1 Ε3Ι+:333
Пр.30 Пр. 1 Ε3Ι+:443
- 54 029075
Пр. 31 Пр. 31 Е31+:390, ЯМР (ДМСО-сМ : 7,56 (1Н, д, Д=1,1 Гц), 4,67 (2Н, т, Д=4,4 Гц), 3,85 (1Н, д, Д=14,0 Гц), 3,78 (1Н, д, Д=14,0 Гц), 3,25-3, 08 (2Н, м) , 2,912,75 (2Н, м), 2,74-2,67 (1Н, м), 2,65 (ЗН, с), 2,07 (1Н, т.д, Д=11,6, 2,4 Гц), 1,95-1, 85 (ЗН, м) , 1,77-1,58 (ЗН, м) , 1,51-1,44 (2Н, м) , 1,41-1,31 (ЗН, м) , 0,95 (ЗН, с), 0,94 (ЗН, с)
Пр.31-1 Пр. 31 Ε3Ι +:390
Пр. 32 Пр. 31 Е31+:391, ЯМР (ΟΌΟ13) : 4,19 (1Н, д, Д=14,0 Гц), 4,15 (1Н, д, Д=14,0 Гц), 3, 68-3, 60 (1Н, м) , 3, 56-3, 48 (1Н, м) , 3,15-3,08 (1Н, м) , 3, 04-2,92(2Н,м) , 2,83 (ЗН, с), 2,62 (1Н, уш.с), 2,472,36 (1Н, м), 2,36-2,28 (1Н, м), 2,071,97 (ЗН, м) , 1,89 (1Н, уш.с), 1,881,75 (2Н, м) , 1,74-1, 62 (1Н, м), 1,61,5 (2Н, м) , 1,43-1,32 (2Н, м) , 0,99 (6Н, с)
Пр.32-1 Пр. 31 Ε3Ι +:391
Пр. 33 Пр. 33 Ε3Ι +:360
Пр. 34 Пр. 33 Ε3Ι +:360
Таблица 51
№ Ссылка Данные
Пр. 35 Пр. 33 Ε3Ι +:346
Пр. 3 6 Пр. 33 Ε3Ι +:346
Пр. 37 Пр. 33 Ε3Ι+:358
Пр. 3 8 Пр. 33 Ε3Ι+:358
Пр. 3 9 Пр. 33 Ε3Ι+:388
Пр. 4 0 Пр. 33 Ε3Ι+:388
Пр. 41 Пр. 33 Ε3Ι+:372
Пр. 42 Пр. 33 Ε3Ι+:344
Пр. 4 3 Пр. 33 Ε3Ι+:384
Пр. 4 4 Пр. 3 3 Ε3Ι+:386
Пр. 4 5 Пр. 3 3 Ε3Ι +:386
Пр. 4 6 Пр. 3 3 Ε3Ι +:418
Пр. 4 7 Пр. 3 3 Е31+:388, ЯМР (ДМСО-Д6) : 10,1 (1Н, уш.с), 7,55 (1Н, д, Я=1,1 Гц), 4,83 (2Н, уш.с), 4, 08-3, 58 (2Н, м) , 3,463,20 (ЗН, м) , 2, 93-2, 82 (1Н, м) , 2,76 (ЗН, с), 1, 96-1, 82 (4Н, м) , 1,73-1,61 (4Н, м) , 1,53-1,45 (2Н, м) , 1,43-1,33 (2Н, м) , 1,30-1,16 (ЗН, м) , 0,96 (ЗН, с), 0,95 (ЗН, с)
Пр. 4 8 Пр. 33 Ε3Ι+:402
Пр. 4 9 Пр. 33 Ε3Ι+:360
Пр. 50 Пр. 33 Ε3Ι+:418
Пр. 51 Пр. 33 Ε3Ι+:392
Пр. 52 Пр. 52 Е31+:374, ЯМР (ДМСО-Д6) : 10,41 (1Н, уш.с), 7,57 (1Н, с), 5, 25-4, 95 (1Н, уш.с), 4,80 (2Н, уш.с), 4,04-3,04 (5Н, м) , 2, 94-2, 80 (1Н, м) , 2,76 (ЗН, с), 2,08-1, 87 (4Н, м) , 1, 82-1, 60 (4Н, м) , 1,54-1,44 (2Н, м) , 1,44-1,31 (2Н, м) , 0,96 (ЗН, с), 0,95 (ЗН, с)
Пр. 53 Пр. 52 Ε3Ι+:330
Пр. 54 Пр. 52 Ε3Ι+:390
Пр. 55 Пр.198 Ε3Ι+:394
Пр. 56 Пр.198 Ε3Ι +:356
Пр. 57 Пр. 52 Ε3Ι+:346
Пр. 58 Пр. 52 Ε3Ι+:366
Пр. 59 Пр. 52 Ε3Ι+:330
Пр. 60 Пр. 52 Ε3Ι+:330
Пр. 61 Пр. 52 Ε3Ι+:408
Пр. 62 Пр. 52 Ε3Ι+:360
- 55 029075
Таблица 52
Таблица 53
№ Ссылка Данные
Пр. 94 Пр. 8 5 Е31+:431
Пр. 95 Пр. 8 5 Ε3Ι +:395
Пр. 9 6 Пр. 9 6 Ε3Ι+ : 388
Пр. 97 Преп.8+Пр.96 Ε3Ι+ : 396
Пр. 98 Пр. 9 6 Ε3Ι+:366
Пр. 99 Преп.8+Пр.96 Ε3Ι+:396
Пр.10 0 Пр. 9 6 Ε3Ι+:422
Пр.101 Пр. 9 6 Ε3Ι+:390
Пр.102 Пр. 9 6 Ε3Ι+:390
Пр.103 Пр. 9 6 Ε3Ι+:372
Пр.104 Пр. 9 6 Ε3Ι+:404
Пр.105 Пр.105 Ε3Ι+:385
Пр.10 6 Пр.10 6 Ε3Ι+:346
Пр.107 Пр.107 Ε3Ι+:385
Пр.10 8 Пр.108 Е31+:406
Пр.10 9 Пр,109 Ε3Ι+:376
Пр.110 Пр.10 9 Ε3Ι+:376
Пр.111 Пр.10 9 Ε3Ι+:360
Пр.112 Пр.112 АРС1/Е31+:344
Пр.113 Пр.112 Ε3Ι+:346
Пр.114 Пр.112 АРС1/Е31+:330
Пр.115 Пр.112 Ε3Ι+:370
Пр.116 Пр.116 Ε3Ι+:348
Пр.117 Пр.116 Ε3Ι+:346
Пр.118 Пр.116 Ε3Ι+:374
Пр.119 Пр.116 Ε3Ι+:374
Пр.12 0 Пр.116 Ε3Ι+:388
- 56 029075
Пр.121 Пр.11 б Ε3Ι+:372
Пр.122 Пр.11 б Ε3Ι+:373
Пр.123 Пр.11 б Ε3Ι+:389
Пр.124 Пр.116 Е31+:415
Пр.125 Пр.11 б Ε3Ι+:376
Пр.126 Пр.126 Ε3Ι+:372
Пр.127 Пр.126 Ε3Ι+:404
Пр.128 Пр.126 Ε3Ι+:391
№ Ссылка Данные
Пр.129 Преп.33 Ε3Ι +:358
Пр.13 0 Пр.130 Ε3Ι + : 344
Пр.131 Пр.13 0 Ε3Ι+ : 376
Пр.132 Пр.13 0 Ε3Ι+:360
Пр.133 Пр.134 Пр.135 Пр.13 б Пр.137 Пр.13 8 Пр.13 9 Пр.14 0 Пр.141 Пр.142 Пр.143 Пр.14 4 Пр.14 5 Пр.14 6 Пр.147 Пр.14 8 Пр.14 9 Пр.15 0 Пр.151 Пр.152 Пр.130 Пр.134 Пр.134 Пр.134 Пр.134 Пр.134 Пр.134 Преп.8+Преп.34 Преп.8+Преп.34 Преп.34 Преп.34 Преп.34 Преп.34 Пр.198 Пр.198 Пр.198 Пр.198 Пр.150 Пр.150 Пр.152 Ε3Ι+:360 Ε3Ι+:346 Ε3Ι+:346 Ε3Ι+:360 Ε3Ι+:360 Ε3Ι+:332 Ε3Ι+:332 Ε3Ι+:362 Ε3Ι+:362 Ε3Ι+:402 Ε3Ι+:392 Ε3Ι+:392 Ε3Ι+:393 Ε3Ι+:402 Ε3Ι+:400 Ε3Ι+ : 348 Ε3Ι+ : 355 Ε3Ι+ : 374 Ε3Ι+:401 Ε3Ι +:360
Пр.153 Пр.153 Ε3Ι+:429
Пр.154 Пр.153 Ε3Ι +:413
Пр.155 Пр.15 5 Ε3Ι+:445
Пр.15 б Пр.155 Ε3Ι+:429
Пр.157 Пр.155 Ε3Ι+:438
Пр.158 Пр.155 Ε3Ι+:446
Пр.159 Пр.15 5 Ε3Ι +:430
Пр.160 Пр.15 5 Ε3Ι+:455
Пр.161 Пр.161 Ε3Ι +:361
Пр.162 Пр.161 Ε3Ι +:361
Пр.163 Пр.163 Ε3Ι +:371
Пр.164 Преп.13+Пр.52 Ε3Ι+:384
Таблица 54
- 57 029075
Таблица 55
Таблица 56
- 58 029075
Ε3Ι +:387, ЯМР (ДМСО-а6) : 7,11 (1Н, д,
1,1 Гц), 3,74· -3, 67 (2Н, м), 3,29-3,24
(2Н, м) , 2,94- -2,84 (1Н, м) , 2,70 (ЗН,
Пр.210 Пр.2 0 б с), 2,46- 2,40 (2Н, м), 2,27-2,22 (2Н,
м) , 2,20 (ЗН ,с) , 1,92-1, 84 (2Н, м) ,
1,71-1,58 (2Н, • м) , 1,51-1,43 (2Н, м) ,
1,40-1,29 (2Н, м) , 1 0,94 (6Н, с)
Пр.211 Пр.2 0 б Ε3Ι + : 388
Пр.212 Пр.2 0 6 Ε3Ι + : 404
Пр.213 Пр.2 0 6 Ε3Ι + : 401
Пр.214 Пр.2 0 6 Ε3Ι + : 415
Пр.215 Пр.2 0 6 Ε3Ι + : 413
Пр.216 Пр.2 0 6 Ε3Ι + : 428
Пр.217 Пр.2 0 6 Ε3Ι + : 413
Пр.218 Пр.2 0 б Ε3Ι + : 388
Пр.219 Пр.2 0 6 Ε3Ι + : 388
Пр.220 Пр.2 0 6 Ε3Ι + : 374
Пр.221 Пр.2 0 6 Ε3Ι + : 374
Пр.222 Пр.2 0 6 Ε3Ι + : 360
Пр.223 Пр.2 0 6 Ε3Ι + : 389
Пр.224 Пр.2 0 6 Ε3Ι + : 403
Пр.225 Пр.2 0 6 Ε3Ι + : 417
Пр.226 Пр.2 0 6 Ε3Ι + : 401
Пр.227 Пр.2 0 6 Ε3Ι + : 403
Пр.228 Пр.2 0 6 Ε3Ι + : 414
Пр.229 Пр.229 Ε3Ι + : 436
Пр.2 3 0 Пр.229 Ε3Ι + : 388
Пр.2 31 Пр.229 Ε3Ι + : 402
Промышленная применимость
Соединение по настоящему изобретению является РАМ рецептора ОАВАВ и может быть полезно в качестве средства для предупреждения и/или лечения шизофрении, когнитивного нарушения, синдрома ломкой Х-хромосомы, расстройства аутического спектра, спастичности, тревожного расстройства, наркомании, боли, фибромиалгии, болезни Шарко-Мари-Тута или тому подобного.
При этом согласно сведениям, приведенным в настоящем изобретении, РАМ ОАВАВ-рецептора может быть использован в качестве средства для предупреждения и/или лечения шизофрении, когнитивного нарушения, синдрома ломкой Х-хромосомы, расстройства аутического спектра, спастичности, тревожного расстройства, наркомании, боли, фибромиалгии, болезни Шарко-Мари-Тута или тому подобного.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль
    где X означает СН,
    К1 означает С1-6 алкил,
    К2 означает С1-6 алкил,
    где К1 и К2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать С3-8 циклоалкан,
    К3 означает -Н,
    К4 означает -Н,
    цикл А означает циклогексановый цикл,
    К* означает -ЫКАКВ,
    КА и КВ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический амино, который может быть замещен К0,
    где циклический амино означает группу, представленную следующей формулой (III):
    К0
    означает группу, выбираемую из следующей группы Ζ:
    - 59 029075
    группа Ζ:
    (1) =О,
    (2) -ОН,
    (3) -О-С1-6 алкил,
    (4) галоген,
    (5) -СЧ,
    (6) С1-6 алкил,
    (7) галоген-С!-6 алкил,
    (8) С1-6 алкилен-ОН,
    (9) С1.6 алкилен-О-С1-6 алкил,
    (10) -С(=О)-С1.6 алкил,
    (11) -С(=О)-С1.6 алкилен-ОН,
    (12) -С(=О)-С1.6 алкилен-СЧ и
    (13) С3-8 циклоалкил,
    Υ означает ΝΗ, О, 8, 8(=О)2 или СН2 и
    Къ означает С1-6 алкил.
  2. 2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где группа, выбираемая из группы Ζ, означает группу, выбираемую из группы Ζ1:
    (1) -ОН,
    (2) С1-6 алкил и
    (3) -С(=О)-С1.6 алкилен-ОН.
  3. 3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где Υ означает О, 8 или 8(=О)2.
  4. 4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где Къ означает СН3.
  5. 5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое выбирают из следующей группы соединений:
  6. 6-(4,4-диметилциклогексил)-4-[( 1,1 -диоксо-1 Х6-тиоморфолин-4-ил)метил] -2-метилтиено [2,3к]пиримидин,
    транс-1-{[6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3-к]пиримидин-4-ил]метил}пиперидин-3,4диол,
    1-{[6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3-к]пиримидин-4-ил]метил}пиперидин-4-ол,
    6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метил-4-(тиоморфолин-4-илметил)тиено[2,3-к]пиримидин,
    6-(4,4-диметилциклогексил)-4-[(3,3-диметилморфолин-4-ил)метил]-2-метилтиено[2,3-к]пиримидин,
    1-{[6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3-к]пиримидин-4-ил]метил}-2,2диметилпиперидин-4-ол.
    6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.5, которое представляет собой 6(4,4-диметилциклогексил)-4-[( 1,1 -диоксо-1 Х6-тиоморфолин-4-ил)метил] -2-метилтиено [2,3-к]пиримидин.
  7. 7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.5, которое представляет собой транс-1-{[6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3-к]пиримидин-4-ил]метил}пиперидин-3,4-диол.
  8. 8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.5, которое представляет собой 1-{[6(4,4 -диметилциклогексил) -2 -метилтие но[2,3-к] пиримидин-4 -ил] метил } пиперидин-4 -ол.
  9. 9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.5, которое представляет собой 6(4,4-диметилциклогексил)-2-метил-4-(тиоморфолин-4-илметил)тиено[2,3-к]пиримидин.
  10. 10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.5, которое представляет собой 6(4,4-диметилциклогексил)-4-[(3,3-диметилморфолин-4-ил)метил]-2-метилтиено[2,3-к]пиримидин.
  11. 11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.5, которое представляет собой 1{[6-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилтиено[2,3-к]пиримидин-4-ил]метил}-2,2-диметилпиперидин-4-ол.
  12. 12. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
  13. 13. Фармацевтическая композиция по п.12, обладающая действием позитивного аллостерического модулятора ОАвАв.
  14. 14. Фармацевтическая композиция по п.12, представляющая собой фармацевтическую композицию для предупреждения или лечения заболевания, выбираемого из группы, состоящей из шизофрении, когнитивного нарушения, связанного с шизофренией, когнитивного нарушения, синдрома ломкой Ххромосомы, расстройства аутического спектра, спастичности, тревожного расстройства, наркомании, боли, фибромиалгии и болезни Шарко-Мари-Тута.
  15. 15. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 для получения фармацевтической композиции для предупреждения или лечения заболевания, выбираемого из группы, состоящей из шизофрении, когнитивного нарушения, связанного с шизофренией, когнитивного нарушения, синдрома ломкой Х-хромосомы, расстройства аутического спектра, спастичности, тревожного расстройства, наркомании, боли, фибромиалгии и болезни Шарко-Мари-Тута.
  16. 16. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 для предупреждения
    - 60 029075
    или лечения заболевания, выбираемого из группы, состоящей из шизофрении, когнитивного нарушения, связанного с шизофренией, когнитивного нарушения, синдрома ломкой Х-хромосомы, расстройства аутического спектра, спастичности, тревожного расстройства, наркомании, боли, фибромиалгии и болезни Шарко-Мари-Тута.
  17. 17. Способ предупреждения или лечения заболевания, выбираемого из группы, состоящей из шизофрении, когнитивного нарушения, связанного с шизофренией, когнитивного нарушения, синдрома ломкой Х-хромосомы, расстройства аутического спектра, спастичности, тревожного расстройства, наркомании, боли, фибромиалгии и болезни Шарко-Мари-Тута, включающий введение субъекту эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1.
EA201690790A 2013-10-17 2014-10-17 Серосодержащее бициклическое соединение EA029075B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013216332 2013-10-17
PCT/JP2014/077653 WO2015056771A1 (ja) 2013-10-17 2014-10-17 含硫黄二環式化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201690790A1 EA201690790A1 (ru) 2016-08-31
EA029075B1 true EA029075B1 (ru) 2018-02-28

Family

ID=52826697

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201690790A EA029075B1 (ru) 2013-10-17 2014-10-17 Серосодержащее бициклическое соединение

Country Status (31)

Country Link
US (2) US9051339B2 (ru)
EP (1) EP3059239B1 (ru)
JP (1) JP6477484B2 (ru)
KR (1) KR102248450B1 (ru)
CN (1) CN105636965B (ru)
AR (1) AR098070A1 (ru)
AU (1) AU2014335304B2 (ru)
BR (1) BR112016008654B8 (ru)
CA (1) CA2927518C (ru)
CY (1) CY1120880T1 (ru)
DK (1) DK3059239T3 (ru)
EA (1) EA029075B1 (ru)
ES (1) ES2685070T3 (ru)
HK (1) HK1220192A1 (ru)
HR (1) HRP20181183T1 (ru)
HU (1) HUE040208T2 (ru)
IL (1) IL244953B (ru)
LT (1) LT3059239T (ru)
MX (1) MX367857B (ru)
MY (1) MY177271A (ru)
NZ (1) NZ719149A (ru)
PH (1) PH12016500625B1 (ru)
PL (1) PL3059239T3 (ru)
PT (1) PT3059239T (ru)
RS (1) RS57532B1 (ru)
SA (1) SA516370956B1 (ru)
SG (1) SG11201602926UA (ru)
SI (1) SI3059239T1 (ru)
TW (1) TWI648281B (ru)
UA (1) UA116042C2 (ru)
WO (1) WO2015056771A1 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU231058B1 (hu) 2017-03-13 2020-04-28 Richter Gedeon Nyrt. Gyógyászatilag hatékony aliciklusos-szubsztituált pirazolo[1,5-a]pirimidin származékok
WO2020045607A1 (ja) 2018-08-31 2020-03-05 アステラス製薬株式会社 経口投与用医薬組成物
TW202220992A (zh) 2020-08-05 2022-06-01 匈牙利商羅特格登公司 具藥理活性之經雜環取代的吡唑并〔１，５－ａ〕嘧啶衍生物
WO2023028519A2 (en) * 2021-08-27 2023-03-02 Astellas Pharma Global Development, Inc. Methods of treating substance use disorder
WO2024048714A1 (ja) * 2022-09-01 2024-03-07 アステラス製薬株式会社 ６－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－［（１，１－ジオキソ－１λ６－チオモルホリン－４－イル）メチル］－２－メチルチエノ［２，３－ｄ］ピリミジンまたはその塩の製造方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002062803A1 (fr) * 2001-02-08 2002-08-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de thienopyrimidine
JP2006522141A (ja) * 2003-03-31 2006-09-28 プレディックス ファーマシューティカルズ ホールディングス， インコーポレイテッド 新規ピペリジニルアミノ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
JP2007509960A (ja) * 2003-10-28 2007-04-19 セプラコア インコーポレーテッド イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン抗不安薬
JP2008513413A (ja) * 2004-09-17 2008-05-01 ジャンセン ファーマシュウティカル エヌ ヴィ 新規なチエノ−ピリジンおよびチエノ−ピリミジン誘導体およびｍｇｌｕｒ２−受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
JP2008524134A (ja) * 2004-12-17 2008-07-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｇａｂａ−ｂアロステリックエンハンサーとしてのチエノ−ピリジン誘導体
JP2013503906A (ja) * 2009-09-04 2013-02-04 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン 白血病を治療するための組成物および方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001097979A (ja) 1999-07-28 2001-04-10 Takeda Chem Ind Ltd 縮合複素環化合物、その製造法および用途
JP2002308882A (ja) * 2001-02-08 2002-10-23 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd チエノピリミジン誘導体
GB0416168D0 (en) 2004-07-20 2004-08-18 Vernalis Cambridge Ltd Pyrmidothiophene compounds
EP2402347A1 (en) 2006-04-26 2012-01-04 F. Hoffmann-La Roche AG Pharmaceutical compounds
EP2405973B1 (en) 2009-03-13 2015-04-22 Katholieke Universiteit Leuven, K.U. Leuven R&D Thiazolopyrimidine modulators as immunosuppressive agents
GB201015411D0 (en) 2010-09-15 2010-10-27 Univ Leuven Kath Anti-cancer activity of novel bicyclic heterocycles

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002062803A1 (fr) * 2001-02-08 2002-08-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de thienopyrimidine
JP2006522141A (ja) * 2003-03-31 2006-09-28 プレディックス ファーマシューティカルズ ホールディングス， インコーポレイテッド 新規ピペリジニルアミノ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
JP2007509960A (ja) * 2003-10-28 2007-04-19 セプラコア インコーポレーテッド イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン抗不安薬
JP2008513413A (ja) * 2004-09-17 2008-05-01 ジャンセン ファーマシュウティカル エヌ ヴィ 新規なチエノ−ピリジンおよびチエノ−ピリミジン誘導体およびｍｇｌｕｒ２−受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
JP2008524134A (ja) * 2004-12-17 2008-07-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｇａｂａ−ｂアロステリックエンハンサーとしてのチエノ−ピリジン誘導体
JP2013503906A (ja) * 2009-09-04 2013-02-04 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン 白血病を治療するための組成物および方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
T. HORIUCHI et al., Discovery of Novel Thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl Hydrazone-Based Cyclin-Dependent Kinase 4 Inhibitors: Synthesis, Biological Evaluation and Structure-Activity Relationships, Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 2011, Vol. 59, No. 8, pp. 991-1002 *

Also Published As

Publication number Publication date
HUE040208T2 (hu) 2019-02-28
EA201690790A1 (ru) 2016-08-31
CN105636965A (zh) 2016-06-01
KR20160071408A (ko) 2016-06-21
RS57532B1 (sr) 2018-10-31
UA116042C2 (uk) 2018-01-25
CA2927518C (en) 2022-04-12
MY177271A (en) 2020-09-10
PT3059239T (pt) 2018-10-09
US9642852B2 (en) 2017-05-09
JP6477484B2 (ja) 2019-03-06
SG11201602926UA (en) 2016-05-30
SI3059239T1 (en) 2018-08-31
CY1120880T1 (el) 2020-05-29
DK3059239T3 (en) 2018-08-13
KR102248450B1 (ko) 2021-05-06
AU2014335304B2 (en) 2018-03-01
ES2685070T3 (es) 2018-10-05
CN105636965B (zh) 2017-11-24
WO2015056771A1 (ja) 2015-04-23
US9051339B2 (en) 2015-06-09
BR112016008654B1 (pt) 2022-12-06
PL3059239T3 (pl) 2018-10-31
BR112016008654B8 (pt) 2023-02-14
TW201607951A (zh) 2016-03-01
MX367857B (es) 2019-09-09
EP3059239A4 (en) 2017-04-26
EP3059239A1 (en) 2016-08-24
MX2016004944A (es) 2016-07-11
US20150231138A1 (en) 2015-08-20
HRP20181183T1 (hr) 2018-10-19
PH12016500625A1 (en) 2016-05-23
EP3059239B1 (en) 2018-06-27
CA2927518A1 (en) 2015-04-23
AR098070A1 (es) 2016-04-27
BR112016008654A2 (ru) 2017-08-01
IL244953B (en) 2019-01-31
PH12016500625B1 (en) 2016-05-23
US20150111876A1 (en) 2015-04-23
NZ719149A (en) 2019-09-27
LT3059239T (lt) 2018-09-10
JPWO2015056771A1 (ja) 2017-03-09
HK1220192A1 (zh) 2017-04-28
TWI648281B (zh) 2019-01-21
SA516370956B1 (ar) 2019-04-04
IL244953A0 (en) 2016-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2927510C (en) Selectively substituted quinoline compounds
JP6692836B2 (ja) Ｊａｋキナーゼ阻害剤としてのナフチリジン化合物
EA029075B1 (ru) Серосодержащее бициклическое соединение
AU2009287621B2 (en) Tri-substituted pyrimidine compounds and their use as PDE10 inhibitors
KR20210040368A (ko) 사이클린 의존성 키나제의 억제제
EP3652169A1 (en) Pyrazolo and triazolo bicyclic compounds as jak kinase inhibitors
IL262386A (en) Pyrimidine compounds as kinase inhibitors
KR20110049902A (ko) 2,4-디아미노피리미딘 화합물
EA019966B1 (ru) Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
KR102331389B1 (ko) 옥소퀴나졸리닐-부탄아미드 유도체
US10023593B2 (en) ALK kinase inhibitor, and preparation method and uses thereof
AU2006283592A1 (en) Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine compounds useful as kinase enzymes modulators
KR102388312B1 (ko) 아미노피리미딘 화합물, 이의 제조방법 및 용도
JP2022554154A (ja) 二環式化合物及びその使用
CA3125039A1 (en) Imidazo[1,5-a]pyridine, 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine and imidazo[1,5-a]pyrazine as jak inhibitors
CA2824536A1 (en) Protease activated receptor 2 (par2) antagonists
EA029054B1 (ru) Мочевинные и амидные производные аминоалкилпиперазинов и их применение
JP5369721B2 (ja) ピリドピリミジン−４−オン誘導体
AU2009319238A1 (en) 3-(benzylamino)-pyrrolidine derivatives and their use as NK-3 receptor antagonists
KR20150068960A (ko) 치환된 카바메이트 화합물 및 일시적 수용체 전위(trp) 채널 길항제로서의 이의 용도
CA3151039A1 (en) Substituted benzimidazole carboxamides and their use in the treatment of medical disorders
US8318749B2 (en) Quinazoline derivatives as NK3 receptor antagonists
US20170340621A1 (en) Sulfonyl piperidine derivatives and their use for treating prokineticin mediated gastrointestinal disorders
US20240051946A1 (en) Targeted protein degradation of parp14 for use in therapy
US20090143429A1 (en) Quinoline Derivatives as Neurokinin Receptor Antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): TM