KR20160071408A - 황 함유 이환식 화합물 - Google Patents

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유지 곤도
다카유키 고토
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Abstract

[과제] 통합 실조증 등의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물로서 유용한 화합물을 제공한다. [해결수단] 본 발명자들은, GABAB의 포지티브 알로스테릭 조절인자 작용(PAM 작용)을 갖고, 통합 실조증 등의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물에 대하여 검토하고, 황 함유 이환식 화합물이 GABAB 수용체의 PAM인 것을 확인하여, 본 발명을 완성했다. 본 발명의 황 함유 이환식 화합물은 GABAB의 PAM 작용을 갖고, 통합 실조증 등의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.
Figure pct00079

(식 중, X는 CH, R1은 저급 알킬, R2는 저급 알킬, R3은 -H, R4는 -H, A환은 시클로헥산환, RY는 식 (III)으로 표시되는 기
Figure pct00080

Y는 NH 등, R L은 저급 알킬이다.)

Description

황 함유 이환식 화합물{SULFUR-CONTAINING BICYCLIC COMPOUND}
본 발명은 의약 조성물, 특히, 통합 실조증, 통합 실조증에 수반하는 인지 장애(CIAS), 인지 기능 장애, 취약 X 증후군, 자폐증 스펙트럼 증후군, 경축(痙縮), 불안 장애, 물질 의존증, 동통, 섬유근 통증 또는 샤르코·마리·투스병 등의 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 황 함유 이환식 화합물에 관한 것이다.
γ-아미노부티르산(GABA)은, 이온 채널형 GABAA 및 대사 조절형 GABAB 수용체 양쪽을 활성화하는 대표적인 억제성 신경 전달 물질이다. GABAB 수용체는 포유류의 뇌의 대부분의 시냅스 전 종말과 시냅스 후부의 양쪽에 발현하고, 억제성의 시냅스 전달을 조정함으로써 생리학적 및 정신병리학적으로 폭넓은 작용을 갖고 있다. GABAB 수용체는 G 단백질 공액형 수용체(GPCR)이며, 7회 막 관통 도메인을 갖고, 구조적으로 클래쓰(Class) C로 분류된다. 이 클래쓰 C GPCR은 특히 큰 세포외 영역을 갖고, 호모 또는 헤테로 이량체를 형성하여 기능한다(Neuropharmacology, 2011년, Jan, vol.60(1), p.82-92). GABAB 수용체는 GABAB1 및 GABAB2의 헤테로 이량체를 형성하고, 서브 유닛끼리 협동하여 수용체로서의 기능을 발휘한다. 즉 GABAB1만이 오르소스테릭의 GABAB 수용체의 리간드가 결합하기 위한 기능을 갖고, GABAB2의 G 단백질의 커플링 및 활성화 기능을 재촉한다. 활성화된 GABAB 수용체는 아데닐산시클라아제의 억제나 G 단백과 공액한 K+ 채널(GIRK)이나 전위 의존성 칼슘 채널의 개구를 제어한다.
최근의 연구로부터, 인지 장애 등의 정신 질환은, 환자의 GABA 개재 신경의 기능 저하에 의해 발생한다는 보고가 있다(Trends in Neurosciences, 2012년, vol.35(1), p.57-67; Molecular Psychiatry, 2003년, vol.8(8), p.721-737, 715; Frontiers in Psychiatry, 2012년, vol.3, p.51; Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 2012년, Oct, vol.36(9), p.2044-2055).
바클로펜은 GABAB 수용체 선택적인 아고니스트이며, 임상상 사용되고 있다. 바클로펜은, 전 임상 시험에 있어서, 메탐페타민 유발 마우스의 인지 기능 장애(European Journal of Pharmacology, 2009년, vol.602(1), p.101-104); 메탐페타민 및 MK-801 유발 프리펄스 인히비션 장애(Neuropsychopharmacology, 2008년, Dec, vol.33(13), p.3164-3175); 및 NMDA 수용체 기능 저하 유전자 개변 마우스에 있어서의, 사회성 행동 장애, 공간 기억 장애 및 γ 대역의 뇌파 장애(Translational Psychiatry, 2012년, Jul 17, vol.2, p.e 142)를 개선했다는 보고가 있다. R-바클로펜은 취약 X 증후군 환자와 자폐증 스펙트럼 증후군에 유효했다는 보고가 있다(Science Translational Medicine, 2012년, Sep 19, vol.4(152), p.152ra127; Journal of Autism and Development Disorders., 2014년, Apr, vol.44(4), p.958-964). 또한, 취약 X 증후군의 원인 유전자인 FMR1은 자폐증 스펙트럼 증후군에 있어서의 다수의 관련 유전자의 발현에 영향을 주었다는 보고가 있다(Nature, 2012년, Dec, vol.492, p.382-386; Cell, 2011년, Jul, vol.146(2), p.247-261).
바클로펜은, 임상 상, 척수 소뇌 변성증, 척수 손상, 다발성 경화증, 근위축성 측삭경화증, 뇌성마비, 뇌졸중 또는 두부외상 등을 원인으로 하는, 경축, 구축 또는 고축(固縮)의 치료에 사용되고 있다(Neurology, 2004년, Oct 26, vol.63(8), p.1357-1363). 또한 바클로펜은 불안 장애(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2004년, vol.310, p.952-963); 물질 의존증, 예를 들어 니코틴, 코카인 및 모르핀 등의 약물 의존증이나 알코올 의존증(Advances in Pharmacology, 2010년, vol.58, p.373-396; Drug and Alcohol Dependence, 2002년, Feb 1, vol.65(3), p.209-220; Synapse, 2003년, Oct, vol.50(1), p.1-6); 동통, 예를 들어 신경인성 동통(European Journal of Pain, 2004년, Aug, vol.8(4), p.377-383); 및 역류성 식도염(Neurogastroenterology and Motility, 2012년, Jun, vol.24(6), p.553-559, e253)에 유효했다는 보고가 있다.
GABAB 아고니스트인 γ-히드록시부티르산(GHB)이, 섬유근 통증 환자의 피로도 개선하고, 섬유근 통증에 유효했다는 보고가 있다(Pain, 2011년, vol.152, p.1007-1017). 섬유근 통증과 만성 피로증은 피로 증상이 유사하다. GABAB 아고니스트는 만성 피로증에의 유효성도 기대된다.
GABAB 시그널을 부활하면, 샤르코·마리·투스병 1A형의 원인인 PMP22 유전자의 과잉 발현을 억제했다는 보고가 있다(European Journal of Neuroscience, 2004년, May, vol.19(10), p.2641-2649; Nature Reviews Drug Discovery, 2012년, vol.11, p.589).
GABAB 수용체는, 비장, 폐, 간장, 장, 위, 식도 또는 방광 등의 말초 장기에도 존재한다는 보고가 있다(Neuroscience, 2000년, vol.100(1), p.155-170; The Journal of Biological Chemistry, 2000년, Oct 13, vol.275(41), p.32174-32181). 따라서, GABAB 수용체 리간드는 말초 장기에 있어서의 질환의 치료에도 응용할 수 있다고 기대된다.
이상으로부터, GABAB 수용체를 활성화하는 화합물은 특히 통합 실조증, CIAS, 인지 기능 장애, 취약 X 증후군, 자폐증 스펙트럼 증후군, 경축, 불안 장애, 물질 의존증, 동통, 섬유근 통증 또는 샤르코·마리·투스병 등의 예방 또는 치료에 유용하다고 생각되어진다.
한편, 바클로펜은 진정 및 근력 저하 등의 유해한 부작용에 의해 치료 농도 영역이 좁기 때문에, 그 이용이 제한된다. 운동 협조성의 저하 및 체온의 저하 등도 바클로펜 요법에 있어서의 부작용이다.
포지티브 알로스테릭 조절인자(PAM)의 보고는, 복수 존재한다(Molecular Pharmacology, 2001년, vol.60(5), p.963-971; Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2004년, Sep, vol.310(3), p.952-963; Psychopharmacology(Berl), 2011년, May, vol.215(1), p.117-128). GABAB 수용체의 PAM은, 내인성 리간드의 결합 부위와는 상이한 부위에서 수용체에 결합하여, 수용체의 기능을 향상시킨다. GABAB 수용체의 PAM은, 단독으로는 아고니스트 활성을 나타내지 않지만, 내재성의 GABA의 수용체에의 친화성을 높여, GABAB 수용체의 효력 및 효과를 높이는 작용을 갖는다. 이 특성에 의해, GABAB 수용체의 PAM은, GABAB 아고니스트가 갖는 부작용(예, 상술한 바클로펜이 갖는 부작용)을 나타내는 경우가 없어 유용한 치료 효과를 갖는다고 생각되어진다.
따라서, GABAB 수용체의 PAM은 부작용이 적고, 특히 통합 실조증, CIAS, 인지 기능 장애, 취약 X 증후군, 자폐증 스펙트럼 증후군, 경축, 불안 장애, 물질 의존증, 동통, 섬유근 통증 또는 샤르코·마리·투스병 등의 예방 또는 치료에 유용하다고 기대된다.
특허문헌 1에는, 통합 실조증 치료약으로서, Ex60으로서 나타내는 화합물을 포함하는 하기 일반식
Figure pct00001
(식 중, R1의 정의는 다수의 기를 포함한다. 그 중 하나로서, R1은 치환될 수도 있는 시클로알킬기 등이 예시되어 있다. An의 정의는 다수의 기를 포함한다. 그 중 하나로서, An은 치환될 수도 있는 알킬기 등이 예시되어 있다. 식 중의 다른 기호는, 특허문헌 1을 참조)의 화합물이 개시되어 있다.
특허문헌 2에는 하기 일반식
Figure pct00002
(식 중, R2는 -N(R2a)R2b, -O-R2a, -S-R2a를 나타낸다. 다른 기호는 특허문헌 2를 참조)
로 표시되는 mGluR1 저해제가 파킨슨병, 편두통 등에 유용한 것이 개시되어 있다.
특허문헌 3에는, 하기 일반식
Figure pct00003
(식 중의 기호는 특허문헌 3을 참조)
으로 표시되는 5-HT 길항제가 신경 병리학적 질환의 치료약으로서 유용한 것이 개시되어 있다.
국제 공개 WO2006/030031호 국제 공개 WO02/062803호 국제 공개 WO2004/089312호
본 발명은 의약 조성물, 특히, 통합 실조증, CIAS, 인지 기능 장애, 취약 X 증후군, 자폐증 스펙트럼 증후군, 경축, 불안 장애, 물질 의존증, 동통, 섬유근 통증 또는 샤르코·마리·투스병 등 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 황 함유 이환식 화합물을 제공한다.
본 발명자들은 GABAB 수용체의 PAM에 대하여 예의 검토한 결과, 황 함유 이환식 화합물이 GABAB 수용체의 PAM인 것을 지견하여 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 및 식 (I)의 화합물 또는 그의 염 및 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
Figure pct00004
(식 중,
X는 CH,
R1은 저급 알킬,
R2는 저급 알킬,
여기서, R1 및 R2는, 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 시클로알칸을 형성할 수도 있고,
R3은 -H,
R4는 -H,
A환은 시클로헥산환,
RY는 -NRARB,
RA 및 RB는 결합하는 질소 원자와 일체가 되어, 치환될 수도 있는 환상 아미노를 형성하고,
여기서 환상 아미노는, 하기 식 (III)
Figure pct00005
으로 표시되는 기,
Y는 NH, O, S, S(=O)2 또는 CH2,
RL은 저급 알킬이다.)
또한, 특별히 기재가 없는 한, 본 명세서 중 어느 한 화학식 중의 기호가 다른 화학식에서도 사용되는 경우, 동일한 기호는 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 본 발명은,
(1) 식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 함유하는, 통합 실조증, CIAS, 인지 기능 장애, 취약 X 증후군, 자폐증 스펙트럼 증후군, 경축, 불안 장애, 물질 의존증, 동통, 섬유근 통증 또는 샤르코·마리·투스병 치료용 의약 조성물;
또한, 당해 의약 조성물은, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 함유하는, 통합 실조증, CIAS, 인지 기능 장애, 취약 X 증후군, 자폐증 스펙트럼 증후군, 경축, 불안 장애, 물질 의존증, 동통, 섬유근 통증 또는 샤르코·마리·투스병의 치료약을 포함한다.
(2) 통합 실조증, CIAS, 인지 기능 장애, 취약 X 증후군, 자폐증 스펙트럼 증후군, 경축, 불안 장애, 물질 의존증, 동통, 섬유근 통증 또는 샤르코·마리·투스병의 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 용도;
(3) 통합 실조증, CIAS, 인지 기능 장애, 취약 X 증후군, 자폐증 스펙트럼 증후군, 경축, 불안 장애, 물질 의존증, 동통, 섬유근 통증 또는 샤르코·마리·투스병의 치료를 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 용도;
(4) 통합 실조증, CIAS, 인지 기능 장애, 취약 X 증후군, 자폐증 스펙트럼 증후군, 경축, 불안 장애, 물질 의존증, 동통, 섬유근 통증 또는 샤르코·마리·투스병의 치료를 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 염;
(5) 식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, 통합 실조증, CIAS, 인지 기능 장애, 취약 X 증후군, 자폐증 스펙트럼 증후군, 경축, 불안 장애, 물질 의존증, 동통, 섬유근 통증 또는 샤르코·마리·투스병의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 「대상」이란, 그 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간 또는 그 밖의 동물이며, 어느 한 형태로서는, 그 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간이다.
식 (I)의 화합물 또는 그의 염은, GABAB 수용체의 PAM 작용을 갖고, 통합 실조증, CIAS, 인지 기능 장애, 취약 X 증후군, 자폐증 스펙트럼 증후군, 경축, 불안 장애, 물질 의존증, 동통, 섬유근 통증 또는 샤르코·마리·투스병 등의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
「저급 알킬」이란, 직쇄 또는 분지상의 탄소수가 1 내지 6(이하 C1-6이라고도 한다. 이하 탄소수를 마찬가지로 표기한다.)인 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이다. 다른 형태로서는, C1-4 알킬이고, 또한 다른 형태로서는 메틸이다.
「저급 알킬렌」이란, 직쇄 또는 분지상의 C1-6의 알킬렌, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1,1,2,2-테트라메틸에틸렌 등이다. 다른 형태로서는, C1-4 알킬렌이고, 또한 다른 형태로서는 에틸렌이다.
「할로 저급 알킬」이란, 1개 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬이다. 다른 형태로서는, 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고, 또한 다른 형태로서는, 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고, 또한 또 다른 형태로서는, -CF3이다.
「할로겐」은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
「시클로알칸」이란, C3-8의 포화 탄화수소환이다. 예를 들어, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄이다. 다른 형태로서는 C5-6 시클로알칸이고, 다른 형태로서는 시클로헥산이고, 다른 형태로서는 시클로프로판이다.
「시클로알킬」이란, C3-8의 포화 탄화수소환기이다. 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸이다. 다른 형태로서는, C5-6 시클로알킬이고, 다른 형태로서는 시클로헥실이고, 다른 형태로서는 시클로프로필이다.
본 명세서에 있어서, 「치환될 수도 있다」란, 비치환 또는 치환기를 1 내지 5개 갖고 있는 것을 의미한다. 또한 다른 형태로서는 비치환 또는 치환기를 1 내지 3개 갖고 있는 것을 의미한다. 또한, 복수개의 치환기를 갖는 경우, 그들의 치환기는 동일할 수도, 서로 상이할 수도 있다.
본 명세서에 있어서,
「RA 및 RB가, 결합하는 질소 원자와 일체가 되어, 치환될 수도 있는 환상 아미노를 형성하고」에 있어서, 환상 아미노로 치환될 수도 있는 치환기로서는, 하기의 Z군으로부터 선택되는 기를 들 수 있다.
Z군:
(1) =O,
(2) -OH,
(3) -O-저급 알킬,
(4) 할로겐,
(5) -CN,
(6) 저급 알킬,
(7) 할로 저급 알킬,
(8) 저급 알킬렌-OH,
(9) 저급 알킬렌-O-저급 알킬,
(10) -C(=O)-저급 알킬,
(11) -C(=O)-저급 알킬렌-OH,
(12) -C(=O)-저급 알킬렌-CN 및
(13) 시클로알킬
「Z군으로부터 선택되는 기」의 어느 한 형태로서는, 하기 Z1군으로부터 선택되는 기를 들 수 있다.
Z1군:
(1) -OH,
(2) 저급 알킬,
(3) -C(=O)-저급 알킬렌-OH,
본 발명의 어느 한 형태를 이하에 나타낸다.
[1] RY가 -NRARB,
RA 및 RB가, 결합하는 질소 원자와 일체가 되어, R0로 치환될 수도 있는 환상 아미노를 형성하고,
여기서 환상 아미노는, 하기 식 (III)
Figure pct00006
으로 표시되는 기이며,
R0이, 하기의 Z군,
Z군:
(1) =O,
(2) -OH,
(3) -O-저급 알킬,
(4) 할로겐,
(5) -CN,
(6) 저급 알킬,
(7) 할로 저급 알킬,
(8) 저급 알킬렌-OH,
(9) 저급 알킬렌-O-저급 알킬,
(10) -C(=O)-저급 알킬,
(11) -C(=O)-저급 알킬렌-OH,
(12) -C(=O)-저급 알킬렌-CN 및
(13) 시클로알킬
로부터 선택되는 기인 식 (I)에 기재된 화합물 또는 그의 염.
[2]
Z군으로부터 선택되는 기가,
Z1군:
(1) -OH,
(2) 저급 알킬,
(3) -C(=O)-저급 알킬렌-OH
로부터 선택되는 기인 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 염.
[3] Y가 O, S 또는 S(=O)2인 식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
[4] RL이 CH3인 식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
[5] 상기한 형태 [1] 내지 [4]에 기재된 기 중 2 이상의 조합인 화합물 또는 그의 염.
본 발명의 상기 조합의 예를 이하에 나타낸다.
[6] X가 CH, A환이 시클로헥산환, R1이 저급 알킬, R2가 저급 알킬, R3이 -H, R4가 -H, RY가 치환될 수도 있는 하기 식 (III)
Figure pct00007
이고, Y가 O, S 또는 S(=O)2이고, RL이 저급 알킬인 식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
본 발명에 포함되는 구체적 화합물의 예로서, 이하의 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
6-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-[(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)메틸]-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘,
트랜스-1-{[6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메틸}피페리딘-3,4-디올,
1-{[6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메틸}피페리딘-4-올,
6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸-4-(티오모르폴린-4-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘,
6-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-[(3,3-디메틸모르폴린-4-일)메틸]-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘 또는
1-{[6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메틸}-2,2-디메틸피페리딘-4-올.
또한, 「1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일」은, 「1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일」과 동일한 기를 의미한다.
본 명세서에 있어서 「PAM」이란, 내인성 리간드의 결합 부위와는 상이한 부위에서 수용체에 결합하고, 수용체의 기능을 향상시키는 화합물이다. 단독으로는 아고니스트 활성을 나타내지 않지만, 수용체의 효력 및 효과를 높이는 작용을 갖는 화합물이다.
본 명세서에 있어서 「PAM 작용」이란, 상술한 PAM이 갖는 작용이다. 예를 들어, 시험예 1에 있어서, 횡축을 용량, 종축을 반응으로 한 GABA 용량 반응 곡선을 좌방 시프트 및 상방 시프트시키는 작용을 의미한다. 피검 약물에 「효력」이 있으면 GABA 용량 반응 곡선을 좌방 시프트하고, 피검 약물에 「효과」가 있으면 GABA 용량 반응 곡선을 상방 시프트한다.
본 명세서 중의 질환은, 각각의 증상이 완전히 독립되지 않고, 서로 중복되어 있을 수도 있다. 예를 들어, 통합 실조증, CIAS, 인지 기능 장애는, 각각의 증상이 서로 중복되어 있을 수도 있다.
또한, 본 명세서 중의 질환명은, WHO(세계 보건 기구)의 국제 질병 분류인 「ICD10」, 미국 정신 의학회(APA)의 정신 진단 통계의 입문 제4판(DSM-4) 및 제5판(DSM-5) 및/또는 일본 신경학회 가이드 라인 등도 참고로 하고 있다.
식 (I)의 화합물에는, 치환기의 종류에 따라, 호변 이성체나 기하 이성체가 존재할 수 있다. 본 명세서 중 식 (I)의 화합물이 이성체의 일 형태만으로 기재 되는 경우가 있지만, 본 발명은, 그 이외의 이성체도 포함하고, 이성체가 분리된 것 또는 그들의 혼합물도 포함한다.
또한, 식 (I)의 화합물에는, 비대칭 탄소 원자나 축 비대칭을 갖는 경우가 있고, 이것에 기초하는 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은, 식 (I)의 화합물의 광학 이성체가 분리된 것 또는 그들의 혼합물도 포함한다.
또한, 본 발명은, 식 (I)로 표시되는 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드러그도 포함한다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에서, 아미노기, 수산기, 카르복실기 등으로 변환될 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로서는, 예를 들어 Progress in Medicine, 1985년, p.2157-2161이나, 「의약품의 개발」(히로카와 쇼텐) 1990년, 제7권, 분자 설계 p.163-198에 기재된 기를 들 수 있다.
또한, 식 (I)의 화합물의 염이란, 식 (I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이며, 치환기의 종류에 따라, 산 부가염과의 염을 형성하는 경우가 있다. 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은, 식 (I)의 화합물 및 그의 염의 각종 수화물이나 용매화물 및 결정 다형의 물질도 포함한다. 또한, 본 발명은, 다양한 방사성 또는 비방사성 동위체로 표지된 화합물도 포함한다.
(제조법)
식 (I)의 화합물 및 그의 염은, 그 기본 구조 또는 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하여, 다양한 공지의 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 그 때, 관능기의 종류에 따라서는, 당해 관능기를 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 적당한 보호기(용이하게 당해 관능기로 전화 가능한 기)로 치환해 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 보호기로서는, 예를 들어 우츠(P.G.M.Wuts) 및 그린(T.W.Greene) 저, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(제4판), 2006년」에 기재된 보호기 등을 들 수 있고, 이들 반응 조건에 따라 적절히 선택하여 사용하면 된다. 이러한 방법에서는, 당해 보호기를 도입하여 반응을 행한 뒤, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 식 (I)의 화합물의 프로드러그는, 상기 보호기와 마찬가지로, 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 특정한 기를 도입, 또는 얻어진 식 (I)의 화합물을 사용하여 추가로 반응을 행함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상의 에스테르화, 아미드화, 탈수 등 당업자에게 공지의 방법을 적용함으로써 행할 수 있다.
이하, 식 (I)의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제법은, 당해 설명에 부친 참고 문헌을 참조하여 행할 수도 있다. 또한, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예에는 한정되지 않는다.
본 명세서, 실시예, 제조예 및 후기 표에 있어서, 이하의 약호를 사용하는 경우가 있다.
PAM=포지티브 알로스테릭 조절인자, PAM 작용=포지티브 알로스테릭 조절인자 작용, CIAS=통합 실조증에 수반하는 인지 장애.
AcOH=아세트산, BINAP=2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 브라인(brine)=포화 식염수, CBB=쿠마시 브릴리언트 블루, CHAPS=3-[(3-클로라미드프로필)디메틸암모니오]프로판술포네이트, DABCO=1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, DCE=1,2-디클로로에탄, DCM=디클로로메탄, CDI=1,1'-카르보닐디이미다졸, D-MEM=둘베코 개변 이글 배지, DIBAL=수소화디이소부틸알루미늄, DIBOC=이탄산디-tert-부틸, DIPEA=N,N-디이소프로필에틸아민, DME=디메톡시에탄, DMF=N,N-디메틸포름아미드, DMSO=디메틸술폭시드, DPPA=디페닐인산아지드, DPPF=1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, EGTA=글리콜에테르디아민사아세트산, Et2O=디에틸에테르, EtOAc=아세트산에틸, EtOH=에탄올, GABA=γ-아미노부티르산, HATU=1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-이움3-옥시드·헥사플루오로포스페이트, HCl/EtOAc=염화수소/EtOAc 용액, HCl/디옥산=염화수소/디옥산 용액, HBSS=행크스 평형 염류 용액, Hepes=4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산, HOBt=1-히드록시벤조트리아졸, IPE=디이소프로필에틸에테르, KOBut=칼륨 tert-부톡시드, LAH=리튬알미늄하이드라이드, MeCN=아세토니트릴, MeOH=메탄올, MgSO4=무수 황산마그네슘, Ms=메탄술포닐, MsCl=메탄술포닐클로라이드, NaOEt=나트륨에톡시드, Na2SO4=무수 황산나트륨, NaBH(OAc)3=트리아세톡시수소화붕소나트륨, NaOBut=나트륨 tert-부톡시드, NBS=N-브로모숙신이미드, NCS=N-클로로숙신이미드, n-BuLi=n-부틸리튬, NMO=N-메틸모르폴린, NMP=N-메틸-2-피롤리돈, ORF=오픈 리딩 프레임, Pd(OAc)2=아세트산팔라듐(II), Pd/C=팔라듐 담지 탄소, Pd2dba3=트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), Pd(PPh3)4=테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), Red-Al=수소화비스(2-메톡시에톡시)알루미늄나트륨, TEA=트리에틸아민, THF=테트라히드로푸란, TTIP=티타늄(IV)이소프로폭시드, WSC=1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 실리카 겔 칼럼=실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, 염기성 실리카 겔 칼럼=염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, 초임계 크로마토=초임계 크로마토그래피, 포화 중조수=포화 NaHCO3 수용액.
구조식에 있어서 다음의 약호를 사용하는 경우가 있다.
Ac=아세틸, Bn=벤질, Boc=tert-부톡시카르보닐, Et=에틸, Me=메틸, Ms=SO2CH3, Ph=페닐, tBu 또는 But=tert-부틸.
또한, 편의상, 농도 mol/L을 M으로서 나타낸다. 예를 들어, 1M NaOH 수용액은 1mol/L의 NaOH 수용액인 것을 의미한다.
(제1 제법)
Figure pct00008
(식 중, Lv는 탈리기를 나타낸다. 이하 마찬가지)
본 발명 화합물 (I-1)은, 화합물 (1)과 화합물 (1a)로부터 제조할 수 있다.
탈리기는, 예를 들어 할로겐, OMs기 등이다. 본 반응은 화합물 (1)과 화합물 (1a)를 등량 또는 한쪽을 과잉량 사용하여, 반응에 불활성인 용매 중 또는 무용매에서 냉각 내지 가열, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃에서, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반하여 행할 수 있다. 용매는 반응을 방해하지 않으면 특별히 한정은 없지만, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, Et2O, THF, DME, 디옥산 등의 에테르류, DCM, DCE, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, DMF, DMSO, EtOAc, MeCN 및 이들의 혼합 용매 등이다. TEA, DIPEA 또는 NMO 등의 유기 염기, 또는 K2CO3, Na2CO3 또는 KOH 등의 무기 염기가, 반응을 보다 원활하게 진행시키는 경우가 있다.
〔문헌〕
S.R.Sandler 및 W.Karo저, 「Organic Functional Group Preparations」, 제2판, 제1권, Academic Press Inc., 1991년;
일본 화학회편 「실험 화학 강좌(제5판)」 14권(2005년)(마루젠)
(제2 제법)
Figure pct00009
(식 중, 교차하는 이중 결합은 시스 또는 트랜스인 것을 나타낸다)
본 발명 화합물 (I-2)는 화합물 (2)와 화합물 (1a)로부터 제조할 수 있다.
본 반응에서는, 화합물 (2)와 화합물 (1a)를 등량 또는 한쪽을 과잉량 사용하여, 환원제의 존재 하, 반응에 불활성인 용매 중 -30℃ 내지 가열 환류, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 용매는, 반응을 방해하지 않으면 특별히 한정은 없지만, MeOH 등의 알코올류, 에테르류 및 이들의 혼합 용매 등이다. 환원제로서는 NaBH(OAc)3, NaBH3CN, NaBH4 등을 사용할 수 있다. 분자체 등의 탈수제, 또는 AcOH, 염산, TTIP 착체 등을 첨가하면, 반응이 보다 원활하게 진행되는 경우가 있다. 화합물 (2)와 화합물 (1a)의 축합에 의해 이민이 생성되고, 안정된 중간체로서 단리할 수 있는 경우가 있다. 이 이민 중간체는 환원에 의해 화합물 (I-2)를 제조할 수 있다. 또한, 상기 환원제를 사용하는 대신, MeOH, EtOH, EtOAc 등의 용매 중 AcOH, 염산 등의 산의 존재 하 또는 비존재 하에서, 상압 내지 50기압의 수소 분위기 하에서, 환원 촉매(예를 들어, Pd/C, 레이니니켈 등)를 사용할 수 있다. 본 반응은 냉각 내지 가열 하에서 행할 수 있다.
〔문헌〕
A.R.Katritzky 및 R.J.K.Taylor저, 「Comprehensive Organic Functional Group Transformations II」, 제2권, Elsevier Pergamon, 2005년;
일본 화학회편 「실험 화학 강좌(제5판)」 14권(2005년)(마루젠)
(제3 제법)
Figure pct00010
본 발명 화합물 (I-3)은, 화합물 (3)과 화합물 (1a)로부터 제조할 수 있다.
본 반응에서는, 화합물 (3)과 화합물 (1a)를 등량 또는 한쪽을 과잉량 사용하여, 축합제의 존재 하에서, 반응에 불활성인 용매 중 냉각 내지 가열, 바람직하게는 -20℃ 내지 60℃에서, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 용매는, 반응을 방해하지 않으면 특별히 한정은 없지만, 방향족 탄화수소류, DCM 등의 할로겐화탄화수소류, 에테르류, DMF, DMSO, EtOAc, CH3CN 또는 물 및 이들의 혼합 용매 등이다. 축합제는, 예를 들어 WSC, CDI, DPPA, HATU, 옥시염화인 등이다. HOBt 등의 첨가제가 반응을 원활하게 진행시키는 경우가 있다. 피리딘, TEA, DIPEA 또는 NMO 등의 유기 염기, 또는 K2CO3, Na2CO3 또는 KOH 등의 무기 염기가 반응을 원활하게 진행시키는 경우가 있다.
또한, 본 발명 화합물 (I-3)은, 카르복실산 (3)의 반응성 유도체와 화합물 (1a)로부터도 제조할 수 있다. 반응성 유도체는, 카르복실산을 예를 들어, 옥시염화인, 염화티오닐 등의 할로겐화제와 반응하여 얻어지는 산 할로겐화물; 클로로포름산이소부틸 등과 반응하여 얻어지는 혼합산 무수물; HOBt 등과 축합하여 얻어지는 활성 에스테르 등을 들 수 있다. 반응성 유도체와 화합물 (1a)의 반응은, 반응에 불활성인 용매 중 피리딘, TEA, DIPEA 또는 NMO 등의 유기 염기와, 냉각 내지 가열, 바람직하게는 -20℃ 내지 60℃에서, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반할 수 있다. 용매는, 반응을 방해하지 않으면 특별히 한정은 없지만, 할로겐화탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류 등을 사용할 수 있다. 또한, 상기 유기 염기가 용매를 겸할 수도 있다.
〔문헌〕
S.R.Sandler 및 W.Karo저, 「Organic Functional Group Preparations」, 제2판, 제1권, Academic Press Inc., 1991년;
일본 화학회편 「실험 화학 강좌(제5판)」 16권(2005년)(마루젠)
(제4 제법)
Figure pct00011
본 발명 화합물 (I-4)는, 화합물 (4)의 수소 첨가 반응에 의해 제조할 수 있다.
본 반응은, 화합물 (4)를 수소 분위기 중, 반응에 불활성인 용매 중 금속 촉매와, 냉각 내지 가열, 바람직하게는 실온에서, 통상 1시간 내지 5일간 교반한다. 용매는, 반응을 방해하지 않으면 특별히 한정은 없지만, 알코올류, 에테르류 등이다. 금속 촉매는, 예를 들어 Pd(OH)2 등의 팔라듐 촉매 등이다. 수소원은, 수소 가스 대신에 화합물 (4)에 대하여 등량 내지 과잉량의 포름산 또는 포름산암모늄도 사용할 수 있다.
〔문헌〕
M.Hudlicky저, 「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed(ACS Monograph : 188)」, ACS, 1996년;
일본 화학회편 「실험 화학 강좌(제5판)」 19권(2005년)(마루젠)
(원료 합성 1)
Figure pct00012
(식 중, Prg는 보호기를 의미한다. 이하 마찬가지)
원료 화합물 (1)은, 화합물 (6)으로부터 제조할 수 있다.
(i) Lv가 할로겐인 원료 화합물 (1)은, 화합물 (6)의 할로겐화에 의해 제조할 수 있다. 본 반응에서는, SO2Cl2 또는 옥시염화인 등의 할로겐화제 및 DMF와, 가열 내지 가열 환류로 행할 수 있다. 용매는, 반응을 방해하지 않으면 특별히 한정은 없지만, 톨루엔 등을 사용할 수 있다. 할로겐화제는, PBr3, NBS 등도 사용할 수 있다.
(ii) Lv가 OMs기인 원료 화합물 (1)은, 화합물 (6)을, 반응에 불활성인 용매 중 빙냉 하에서, 유기 염기와 MsCl을 첨가하고, 0℃ 내지 실온에서 제조할 수 있다. 용매는, 반응을 방해하지 않으면 특별히 한정은 없지만, DCM 등을 사용할 수 있다.
화합물 (6)은 화합물 (5)를 환원하여 제조할 수 있다.
본 반응은 반응에 불활성인 용매 중 냉각 내지 가열, 바람직하게는 -20℃ 내지 80℃에서, 화합물 (5)를 등량 또는 과잉량의 환원제로, 통상 0.1시간 내지 3일간 처리한다. 용매는, 반응을 방해하지 않으면 특별히 한정은 없지만, 에테르류, 방향족 탄화수소류, 알코올 및 이들의 혼합 용매 등이다. 환원제는, NaBH4, 보란(BH3), 하기 문헌 중의 환원제가 사용된다. 환원제는, 예를 들어 NaBH4를 사용하는 경우, 염화칼슘이 반응을 보다 원활하게 진행시키는 경우가 있다.
〔문헌〕
M.Hudlicky저, 「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed(ACS Monograph : 188)」, ACS, 1996년
R.C.Larock저, 「Comprehensive Organic Transformations」, 제2판, VCH Publishers, Inc., 1999년;
T.J.Donohoe저, 「Oxidation and Reduction in Organic Synthesis(Oxford Chemistry Primers 6)」, Oxford Science Publications, 2000년;
일본 화학회편 「실험 화학 강좌(제5판)」 14권(2005년)(마루젠)
원료 화합물 (3)은, 화합물 (5)의 탈보호에 의해 제조할 수 있다. 본 반응은, 그린(Greene) 및 우츠(Wuts) 저, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 제3판, John Wiley & Sons Inc, 1999년을 참조하여 실시할 수 있다.
(원료 합성 2)
Figure pct00013
(식 중, Hal은 할로겐, RAL은 저급 알킬, -ORAL은 저급 알킬옥시를 나타낸다. 이하 마찬가지)
화합물 (2)는, 화합물 (8)을 탈보호하여 제조할 수 있다. 본 반응은 그린(Greene) 및 우츠(Wuts)저, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 제3판, John Wiley & Sons Inc, 1999년을 참조할 수 있다.
화합물 (8)은, 화합물 (7)과 저급 알킬옥시에텐붕소산 피나콜에스테르 (7a)로부터 제조할 수 있다. 본 반응은, 화합물 (7)과 붕소산 화합물의 소위 스즈키 커플링이다. 본 반응은, 시약으로서, 팔라듐, 포스핀 리간드 및 금속 염기를 첨가하고, 실온 내지 가열 환류로 행할 수 있다. 용매는, 반응을 방해하지 않으면 특별히 한정은 없지만, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 할로겐화탄화수소류, 비프로톤성 용매, AcOH 등, 반응에 불활성인 용매 또는 무용매를 사용할 수 있다. 팔라듐은, 예를 들어 Pd(OAc)2나 Pd2dba3 등을 사용할 수 있다. 포스핀 리간드는, 예를 들어 BINAP, DPPF, P(But)3 등을 사용할 수 있다. 금속 염기는 K2CO3, Cs2CO3, NaOBut 등을 사용할 수 있다.
(원료 합성 3)
Figure pct00014
원료 화합물 (6)은 화합물 (9)의 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (9)는, 화합물 (7)과 화합물 (7b)로부터 제조할 수 있다. 본 반응은 네기시 커플링이며, 유기 아연 화합물과 유기 할로겐화물을 팔라듐 또는 니켈 촉매와 축합시켜 탄소 탄소 결합 생성물을 제조할 수 있다. 용매는, 반응을 방해하지 않으면 특별히 한정은 없지만, THF 등을 사용할 수 있다. 촉매는 예를 들어 Pd(PPh3)4를 사용할 수 있다. 통상, 반응은 실온에서 행할 수 있다.
〔문헌〕
Negishi, E.Acc. Chem. Res., 1982년, vol.15, p.340-348;
A.de Meijere 및 F.Diederich편, 「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions」, 제2판, VCH Publishers Inc., 2004년;
일본 화학회편 「실험 화학 강좌(제5판)」 13권(2005년)(마루젠);
Organic Letters, 2004년, p.3225; Synlett, 2008년, p.543
(원료 합성 4)
Figure pct00015
(화합물 (10)은, 상기한 바와 같이 케토에놀의 호변 이성체로서 존재한다. 본 명세서에 있어서는, 화합물 (10) 및 후술하는 제조예 화합물인 Pr23 등은, 편의상, 케토체 또는 에놀체의 어느 하나로 표기된다)
화합물 (7)은, 화합물 (10)의 할로겐화에 의해 제조할 수 있다.
본 반응은, 상기 원료 합성 1에 기재된 방법과 마찬가지로 행할 수 있다.
(원료 합성 5)
Figure pct00016
원료 화합물 (5)는 화합물 (11)로부터 제조할 수 있다. Prg란, Me, Et 등의 저급 알킬이다.
본 반응은, 용매 겸 시약으로서 알코올(Prg-OH)을 사용하여, 화합물 (11)과 HCl/디옥산, HCl/EtOAc 등의 염화수소와 함께, 실온 내지 가열, 수 시간 내지 철야 교반하여 행할 수 있다.
화합물 (11)은, 화합물 (7)의 시아노화에 의해 제조할 수 있다. 본 반응은, NaCN이나 KCN 또는 Zn(CN)2 등의 CN원과, CH3SO2Na 등과, 50 내지 80℃에서, 수 시간 내지 철야 교반하여 행할 수 있다. 용매는, 반응을 방해하지 않으면 특별히 한정은 없지만, DMF 등을 사용할 수 있다.
(원료 합성 6)
Figure pct00017
원료 화합물 (10-1)은 화합물 (14)로부터 제조할 수 있다.
본 반응은, 화합물 (14)를, 반응에 불활성인 용매 중 NaOH 수용액 등의 무기 염기의 수용액과 가열 교반을 행할 수 있다. 용매는, 반응을 방해하지 않으면 특별히 한정은 없지만, EtOH 등의 알코올류를 사용할 수 있다.
화합물 (14)는 화합물 (13)으로부터 제조할 수 있다.
본 반응은 화합물 (13)에 식 RL-C(C=O)-Hal의 산 할로겐화물을 반응시키는 아미드화이다. 반응은 상기 제3 제법과 마찬가지의 방법을 사용할 수 있다.
화합물 (13)은, 화합물 (12)에 2-시아노아세트아미드(12a), 황, TEA 등의 유기 염기를 용매 중 통상 가열하여, 제조할 수 있다. 용매는 반응을 방해하지 않으면 특별히 한정은 없지만 DMF 등을 사용할 수 있다.
(원료 합성 7)
Figure pct00018
원료 화합물 (10-2)는 화합물 (17)과 화합물 (17a)로부터 제조할 수 있다.
본 반응은, 화합물 (17) 및 화합물 (17a)에, 반응에 불활성인 용매 중 포름산을 첨가하여 가열 교반에 의해 행할 수 있다. 용매는, 반응을 방해하지 않으면 특별히 한정은 없지만, 알코올 등을 사용할 수 있다.
화합물 (17)은 화합물 (15)와 화합물 (16)의 아미드화에 의해 제조할 수 있다.
본 반응은 제3 제법에 기재한 방법과 마찬가지로 행할 수 있다.
(원료 합성 8)
Figure pct00019
원료 화합물 (4)는 화합물 (18)과 화합물 (18a)로부터 제조할 수 있다.
본 제법은 소위 스즈키 커플링이다. 상술한 원료 합성 2의 화합물 (8)로부터 화합물 (7)을 제조하는 방법과 마찬가지로 하여 제조할 수 있다.
식 (I)의 화합물은, 유리 화합물, 그의 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 다형의 물질로서 단리되어, 정제된다. 식 (I)의 화합물의 염은, 통상의 방법의 제염 반응에 부여함으로써 제조할 수도 있다.
단리, 정제는, 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등, 통상의 화학 조작을 적용하여 행하여진다.
각종 이성체는, 적당한 원료 화합물을 선택함으로써 제조할 수 있거나, 또는 이성체간의 물리 화학적 성질의 차를 이용하여 분리할 수 있다. 예를 들어, 광학 이성체는, 라세미체의 일반적인 광학 분할법(예를 들어, 광학 활성의 염기 또는 산과의 디아스테레오머염으로 유도하는 분별 결정화나, 키랄 컬럼 등을 사용한 크로마토그래피 등)에 의해 얻어지고, 또한 적당한 광학 활성의 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.
식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 약리 활성은, 이하의 시험에 의해 확인했다.
(재료)
하기 시험예에 사용한 배지 조성 및 버퍼의 조성을 이하에 나타낸다(각 시약의 농도는 최종 농도를 나타낸다).
KH 버퍼(Krebs-Henseleit Buffer): 119mM NaCl, 4.8mM KCl, 1.2mM KH2PO4, 1.2mM MgSO4, 2.5mM CaCl2, 25mM NaHCO3, 10mM 글루코스(Glucose) 및 20mM 트리스(Tris)-HCl(pH=7.4)을 포함하는 수용액.
A 버퍼: 0.32M 수크로스(sucrose), 1mM MgCl2 및 1mM K2HPO4를 포함하는 수용액.
B 버퍼: 50mM 트리스-HCl(pH=7.7), 100mM NaCl, 10mM MgCl2, 2mM CaCl2, 0.2mM EGTA 및 30μM GDP를 포함하는 수용액.
C 버퍼: 20mM 트리스-HCl(pH=7.7) 및 5mM MgCl2를 포함하는 수용액.
베이스(Base) 버퍼: 2.5mM 프로베네시드, 20mM 헤페스(Hepes)-NaOH(pH=7.5) 및 0.02％ CHAPS를 포함하는 행크스 평형 염류 용액(HBSS)을 포함하는 수용액.
Fluo-4 부하 용액: 1μM Fluo-4 AM(가부시키가이샤 도진 가가쿠 겡큐쇼), 0.067％ DMSO 및 0.0033％ 플루로닉(Pluronic) F-127(라이프 테크놀로지스(life technologies) 가부시키가이샤)을 포함하는 베이스 버퍼.
시험예 1: GTPγS 결합 시험에 의한 PAM 작용의 확인
[35S] GTPγS 결합 시험을 사용하여, 본 발명 화합물의 GABAB 수용체에 대한 기능을 평가했다. 본 방법은 GABAB 수용체에 대한 화합물의 PAM 작용의 검출에도 사용되고 있다(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2003년, vol.307(1), p.322-330; Molecular Pharmacology, 2001년, vol.60(5), p.963-971).
(막 제조물)
마우스 뇌피질막은, 래트 뇌막의 제조 방법(European Journal of Pharmacology, 1990년, vol.187(1), p.27-38)을 참조하여 제조했다.
피질은 90마리의 ddY 마우스(일본 SLC사)의 뇌로부터 잘라냈다(약 30g). 피질에 A 버퍼를 첨가하여(피질/A 버퍼=약 1:3(wt/vol)), 빙상 유리 테플론제 호모게나이저(테플론: 등록 상표)로 균질화했다. 균질액을 원심(750g, 10분간, 4℃)하여, 상청을 얻었다. 펠릿에 A 버퍼(90mL)를 첨가하고, 빙상에서 균질화한 후, 원심(750g, 10분간, 4℃)하여, 상청을 얻었다. 본 조작을 반복하여, 상청을 모았다.
상청을 원심(18000g, 15분간, 4℃)했다. 펠릿에 초순수(54mL)를 첨가하고, 빙상에서 30분간 정치하여, 원심(39000g, 20분간, 4℃)했다. 펠릿을 KH 버퍼(54mL)로 현탁하고, 동결 융해를 반복하여, 원심(18000g, 15분간, 4℃)했다. 상기 펠릿에 버퍼를 첨가하여 동결 융해 후, 원심할 때까지의 조작을 반복했다. 펠릿의 KH 버퍼 현탁액을, 단백질 분석(단백질 분석 CBB 용액; 나카라이테스크사)을 사용한 브랫포드법에 의해, 단백질 농도를 10㎎/mL로 제조했다.
(GTPγS 결합 시험)
피검 약물의 마우스 뇌피질 중의 GABAB 수용체의 PAM 작용을 평가했다. 96웰 마이크로플레이트의 각 웰에, B 버퍼로 각 농도(3nM 내지 30μM)로 희석한 피검 약물, 마우스 뇌피질막(4μg), [35S]GTPγS(최종 농도 0.34nM, 무로마치 야쿠힝 가부시키가이샤; Institute of Isotopes Co., Ltd), GABA(최종 농도 0.3μM; 시그마사)의 순으로 첨가하고, 실온에서 1시간 정치했다. 하비스터(Filtermate, 퍼킨엘머(Perkin-Elmer)사)로, 현탁액을 유리 필터(UniFilter 96-웰 GF/B 필터 플레이트(filter plates), 퍼킨엘머사)를 통하여, 흡인 여과했다. 유리 필터를 빙냉한 C 버퍼로 세정했다. 유리 필터를 건조 후, 각 웰에 액체 신틸레이션 칵테일(50μL, MicroScinti-PS; 퍼킨엘머사)을 첨가했다. 막에 결합한 [35S]GTPγS의 양을 플레이트 리더(TopCount, 퍼킨엘머사)로 계측했다.
(데이터 분석)
100μM GABA의 최대 반응률을 100％로 했다. GABA 및 피검 약물이 존재하지 않을 때의 반응률을 0％로 했다. 피검 약물이 무첨가 시에, 0.3μM GABA에 의해 20％인 반응률을, 50％까지 증가시키는 피검 약물의 농도를 피검 약물의 GABAB의 PAM 효력(μM)으로 했다. 0.3μM GABA 존재 하, 최대 30μM까지 피검 약물을 투여했을 때, GABAB 수용체의 효과의 최대 반응률을 피검 약물의 GABAB의 PAM 효과(％)로 했다.
본 발명의 몇 가지의 대표적인 실시예 화합물의 효력 및 효과를 하기 표에 나타냈다(표 중, Ex는 실시예 화합물 번호를 나타낸다. 「효력」은 피검 약물의 GABAB의 PAM 효력을 나타낸다. 「효과」는, 피검 약물의 GABAB의 PAM 효과(％)를 나타낸다. 이하 마찬가지).
Figure pct00020
시험예 2: GABAB 수용체 안정 발현 세포를 사용한 PAM 작용의 확인
천연의 GABAB 리셉터는, GABAB1 및 GABAB2 서브 유닛이라고 하는 2종의 서브 유닛을 포함하는 헤테로 이량체 구조이다(Nature, 1997년, vol.386, p.239-246). GABAB1 서브 유닛에는 GABAB1a 및 1b라고 칭해지는 2개의 주요한 스플라이스 베리언트가 존재한다. 그러나, 2개의 베리언트는 수용체 하류 시그널에의 약리학적 효과에 차는 없다(Nature, 1998년, vol.396, p.683-687).
GABAB1b 및 GABAB2의 헤테로 이량체를 발현하는 HEK293 세포에 있어서의, GABA 존재 하에서의 PAM의 유효성을, RFU(relative fluorescence units)를 지표로 세포 내 Ca2+ 농도의 변화를 경시적으로 측정하여 평가했다.
(GABAB 수용체를 발현하는 세포주의 수립)
인간 GABAB1b(NM_021903.2), GABAB2(NM_005458.7) 및 Gαqo 키메라를 각각 내장한 전체 벡터를 리포펙션법에 의해 도입하여, 안정 발현한 인간 태아 신장 유래 주화 세포 HEK293 세포(ATCC)를 수립했다.
Gαqo 키메라는 이하의 방법으로 제작했다. 인간 Gαq(NM_002072.3)를 코딩하는 유전자를 클로닝하고, Gαq의 ORF(41-1121 bp)의 C 말단 15염기쌍(1107-1121 bp)을 인간 Gαo(NM_138736.2)의 ORF(898-1962 bp)의 C 말단 15염기쌍(1948-1962 bp)으로 치환하여 Gαqo 키메라로 했다.
(GABAB 수용체 활성화에 수반하는 세포 내 칼슘 동원의 FLIPR에 의한 측정)
GABAB 수용체의 활성화에 수반하여 동원되는 세포 내 칼슘 농도의 변화를 형광 이메징 플레이트 리더(Fluorometric Imaging Plate Reader(FLIPR), 몰레큘러 디바이스(Molecular Devices사)로 측정했다. 상술한 수립된 안정 발현 세포를 선택제(0.5㎎/mL G418 이황산염 및 0.2㎎/mL 하이그로마이신 B 용액), 1％ 페니실린/스트렙토마이신, 10％ FCS를 포함하는 D-MEM 배지에서 증식시켰다. 흑색벽 384웰의 폴리-D-리진 코트 플레이트(벡톤 디킨슨사)에 약 1×104개/웰의 세포를, 선택제 및 1％ 페니실린/스트렙토마이신을 포함하지 않고, 10％ FCS를 포함하는 D-MEM 배지에서 희석하여 파종했다. 24시간 후, 플레이트로부터 배지를 제거하고, 각 웰에 Fluo-4 부하 용액(20μL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 인큐베이션했다. 각 웰로부터 형광 시약 부하 용액을 제거하고, 베이스 버퍼로 세포를 3회 세정한 후, 베이스 버퍼(20μL)를 첨가하고, FLIPR TETRA(몰레큘러 디바이스사)로 분석했다. 최종 농도(1nM 내지 30μM)가 되도록 피검 약물의 베이스 버퍼(10μL) 용액을 첨가하고, 형광 변화의 측정을 개시했다. 그 후, GABA(1μM, 20μL)를 첨가하여 측정을 계속했다. 형광 변화는 2초 또는 5초마다 측정했다.
(데이터 분석)
100μM GABA의 최대 반응률을 100％로 했다. GABA 및 피검 약물이 존재하지 않을 때의 반응률을 0％로 했다. 피검 약물이 무첨가 시에 1μM GABA에 의한 5％의 반응률을, 50％까지 증가시키는 피검 약물의 농도를, 피검 약물의 GABAB의 PAM 효력(μM)으로 했다. 1μM GABA 존재 하에, 피검 약물을 최대 30μM까지 투여했을 때, GABAB 수용체에 대한 효과의 최대 반응률을 피검 약물의 GABAB의 PAM 효과(％)로 했다.
본 발명에 있어서의 몇 가지의 대표적인 실시예 화합물의 FLIPR에 의한 평가 시험 결과를 하기 표에 나타냈다.
Figure pct00021
시험예 3: Y자 미로 시험(Y-maze 시험): 인지 기능 장애에 대한 개선 효과
본 발명 화합물의 단기 기억 장애에 대한 개선 효과를, 자발 교체 행동의 실험계인 Y자 미로 시험을 사용하여 평가했다.
(실험 장치)
Y자 미로는 1개의 아암의 길이가 40㎝, 벽의 높이가 13㎝, 바닥의 폭이 3㎝, 상부의 폭이 10㎝인 3개의 주로가 각각 120도로 Y자상으로 접합하는 미로를 사용했다.
(시험 방법)
5 내지 6주령의 ddY계 웅성 마우스(n=8)에, Y자 미로 시험 개시 30분 전에 피검 약물을 단회 경구 투여하고, 추가로 Y자 미로 시험 개시 20분 전에 인지 기능 장애를 야기하는 NMDA 수용체 길항약인 MK-801(시그마(Sigma)사)을 0.15㎎/kg의 용량으로 복강 내 투여했다.
또한, 대조군의 마우스에는, 피검 약물 대신 비히클(vehicle)(0.5％ 메틸셀룰로오스)을 사용하고, 또한 MK-801이 아니라 생리 식염수를 사용했다.
MK-801 대조군의 마우스에는 피검 약물 대신 비히클(0.5％ 메틸셀룰로오스)을 사용했다.
상술한 마우스를 Y자 미로에 있어서의 어느 한 주로의 말단에 둔 후에 8분간 자유롭게 탐색시켜, 마우스가 침입한 주로와 그 순서를 기록했다. 마우스가 측정 시간 내에 진입한 횟수를 세고, 이것을 총 진입수로 했다. 이 중에서 상이한 3개의 주로에 연속하여 침입한 조합(예를 들어, 3개의 아암을 각각 a, b, c로 했을 때에, 진입한 아암의 순서가 abccbacab인 경우에는 중복도 포함하여 4로 카운트했다)을 자발 교체 행동수로 했다. 자발 교체 행동률은 계산식:
자발 교체 행동률=자발 교체 행동수/((총 진입수)-2)×100
로 산출한 자발 교체 행동률을 자발 교체 운동의 지표로 했다.
이 지표값이 높을수록, 단기 기억이 유지되어 있던 것을 나타낸다.
(데이터 해석)
측정값은 군마다 평균값±표준 오차로 나타냈다. 대조군과 MK-801 대조군의 유의차 검정은 스튜던트(Student)의 t 검정으로 행했다. 또한, 피검 약물 투여군과 MK-801 대조군의 유의차 검정은 던네트(Dunnett)형 다중 비교 검정으로 행하여, 피검 약물의 학습 장애 개선 작용을 판정했다. 각 검정에 있어서 p<0.05이면 유의차가 있다고 판단했다.
본 발명의 몇 가지의 대표적인 실시예 화합물의 MED(㎎/kg)를 하기 표에 나타냈다.
Figure pct00022
시험예 4: 레세르핀 유발 근육통 모델에 있어서의 압통 역치에 대한 효과
본 모델은 섬유근 통증병의 용태를 모방한 모델이다. 본 시험은, Pain, 2009년, vol.146, p.26-33의 기재에 기초하여 실시했다. 웅성 SD 래트(닛본 에스엘씨사)에 레세르핀(1㎎/kg)을 1일 1회 3일간 피하 투여했다. 5일 후에 용매 또는 피검약을 경구 투여했다. 30분 후에 비복근에서 Randall-Selitto 기기(무로마치 기카이 가부시키가이샤)를 사용하여 압통 역치를 계측했다. 용매군과 피검약 투여군의 유의차 검정은 스튜던트의 t-test 또는 던네트 다중 비교 검정을 사용하여 군간 비교로 행했다. 여기서, 레세르핀을 투여하고 있지 않은 정상 래트에 용매를 투여한 값을 100％, 용매를 투여한 레세르핀군의 값을 0％로 했다. 각 검정에 있어서 p<0.05일 때 유의차 있음이라고 판단했다.
Figure pct00023
상기 시험의 결과, 본 발명 화합물은 GABAB 수용체의 PAM 작용을 갖는 것이 확인되었다. 따라서, GABAB 수용체가 관련된 질환· 장애의 예방 또는 치료, 예를 들어 통합 실조증, CIAS, 인지 기능 장애, 취약 X 증후군, 자폐증 스펙트럼 증후군, 경축, 불안 장애, 물질 의존증, 동통, 섬유근 통증 또는 샤르코·마리·투스병 등의 예방 또는 치료에 유용하다.
식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 당분야에 있어서 통상 사용되고 있는 부형제, 즉, 약제용 부형제나 약제용 담체 등을 사용하여, 통상 사용되고 있는 방법에 의해 제조할 수 있다.
투여는 정제, 환약, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 관절내, 정맥내, 근육내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 부착제, 경점막 액제, 경점막 부착제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여의 어느 한 형태일 수도 있다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서는, 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는, 1종 또는 2종 이상의 유효 성분이 적어도 1종의 불활성의 부형제와 혼합된다. 조성물은, 통상법에 따라 불활성의 첨가제, 예를 들어 활택제나 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있을 수도 있다. 정제 또는 환약은 필요에 따라 당의 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막할 수도 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 사용되는 불활성의 희석제, 예를 들어 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 당해 액체 조성물은 불활성의 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있을 수도 있다.
비경구 투여를 위한 주사제는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로서는, 예를 들어 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수성의 용제로서는, 예를 들어 EtOH와 같은 알코올류가 있다. 이러한 조성물은 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제 또는 용해 보조제를 더 포함할 수도 있다. 이들은 예를 들어 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
외용제로서는, 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 퍼프제, 분무제, 로션제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 사용되는 연고 기제, 로션 기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체상의 것이 사용되고, 종래 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어 공지의 부형제나, 추가로 pH 조정제, 방부제, 계면 활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절히 첨가되어 있을 수도 있다. 투여는 적당한 흡입 또는 취송을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들어, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지의 디바이스나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 또는 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은, 단회 또는 다수회의 투여용의 것일 수도 있고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 또는, 적당한 구출제, 예를 들어 클로로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 적합한 기체를 사용한 가압 에어로졸 스프레이 등의 형태일 수도 있다.
통상 경구 투여의 경우, 1일의 투여량은, 체중당 약 0.001 내지 100㎎/kg, 바람직하게는 0.1 내지 30㎎/kg, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10㎎/kg이 적당하며, 이것을 1회로 또는 2회 내지 4회로 나누어 투여한다. 정맥 내 투여되는 경우에는, 1일의 투여량은, 체중당 약 0.0001 내지 10㎎/kg이 적당하고, 1일 1회 내지 복수회로 나누어 투여한다. 또한, 경점막제로서는, 체중당 약 0.001 내지 100㎎/kg을 1일 1회 내지 복수회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절히 결정된다.
투여 경로, 제형, 투여 부위, 부형제나 첨가제의 종류에 따라 상이하지만, 본 발명의 의약 조성물은 0.01 내지 100중량％, 어떤 형태로서는 0.01 내지 50중량％의 유효 성분인 1종 또는 그 이상의 식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 함유한다.
식 (I)의 화합물은, 전술한 식 (I)의 화합물이 유효성을 나타낸다고 생각되는 질환의 다양한 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 당해 병용은, 동시 투여 또는 별개로 연속하거나, 또는 원하는 시간 간격을 두고 투여할 수도 있다. 동시 투여 제제는, 배합제일 수도, 별개로 제제화되어 있을 수도 있다.
실시예
이하, 실시예에 기초하여, 식 (I)의 화합물의 제조법을 더욱 상세하게 설명한다. 또한, 본 발명은, 하기 실시예에 기재된 화합물에 한정되는 것은 아니다. 또한, 원료 화합물의 제법을 제조예에 나타낸다. 또한, 식 (I)의 화합물의 제조법은, 이하에 기재하는 구체적 실시예의 제조법에만 한정되는 것은 아니고, 식 (I)의 화합물은 이들 제조법의 조합, 또는 당업자에게 자명한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
상기한 제조법 및 당업자에 있어서 자명한 방법 또는 이들의 변법을 사용함으로써, 후술하는 표에 나타내는 화합물을 제조했다. 표에는, 이들 실시예 화합물의 구조와 물리 화학 데이터 및 그의 제조법을 나타낸다. 또한, 표 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
No.=실시예 번호 또는 제조예 번호.
No./Inf=(당해 화합물의 실시예 번호 또는 제조예 번호)/(당해 화합물의 염 정보). /Inf는, 예를 들어 /HCl이란 당해 실시예 화합물이 일염산염인 것을 나타낸다. 또한 /2HCl이라고 기재되어 있는 경우에는, 당해 화합물이 이염산염인 것을 나타낸다. 또한 /FUM은 당해 화합물이 푸마르산염인 것을 나타낸다. 아무것도 기재되어 있지 않은 경우, 당해 화합물이 프리체인 것을 나타낸다. 표 중 Chiral이란 그 화합물이 광학 활성체인 것을 나타낸다.
Pr=제조예 번호, Ex=실시예 번호, Ref=제조법(숫자는, 당해 실시예 화합물이 그 실시예 화합물과 마찬가지의 제조법으로 제조된 것을 나타낸다. 또한, 표 중, 예를 들어 Ex86에 있어서, Pr8+Ex85라고 기재되어 있는 경우에는, 제조예 화합물 8(Pr8)을 제조하는 것과 마찬가지의 방법으로 제조한 물질을, 그 후 얻어진 물질을 출발 원료로 하여, 또한 실시예 화합물 85(Ex85)를 제조하는 것과 마찬가지의 방법으로 목적물을 제조한 것을 나타낸다. 또한, 표 중, 예를 들어 Pr26에 있어서, Pr8+Ex1이라고 기재되어 있는 경우에는, 제조예 화합물 8(Pr8)을 제조하는 것과 마찬가지의 방법으로 제조하고, 그 후, 얻어진 물질을 출발 원료로 하여, 추가로 실시예 화합물 1(Ex1)을 제조하는 것과 마찬가지의 방법으로 목적물을 제조한 것을 나타낸다.)
Str=구조식, Data=물리 화학적 데이터를 나타낸다.
NMR(CDCl3)=CDCl3을 용매로서 측정한 1H-NMR의 케미컬 시프트 δ값, NMR(DMSO-d6)=DMSO-d6을 용매로서 측정한 1H-NMR의 케미컬 시프트 δ값, EI=EI-MS로 측정한 m/z값, ESI=ESI-MS로 측정한 m/z값, APCI=APCI-MS로 측정한 m/z값, APCI/ESI=APCI와 ESI의 동시에 측정한 m/z값. CI=CI-MS로 측정한 m/z값. 또한, ESI 등의 접미사로서 + 또는 -를 기재하고 있는 경우, +는 포지티브 이온 모드, -는 네가티브 이온 모드에서 측정한 MS값을 의미한다.
제조예 3
2-아세트아미드-5-(4,4-디메틸시클로헥실)티오펜-3-카르복사미드(37.3g) 및 EtOH(200mL)의 혼합물에, 2M NaOH 수용액(200mL)을 첨가하고, 80℃에서 2시간 가열 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, 1M 염산(500mL)을 첨가하고, 실온에서 교반했다. 석출물을 여과 취출하여, 6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온(26.3g)을 얻었다.
제조예 4
6-시클로헥실-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온(25.0g) 및 톨루엔(300mL)의 혼합물에, 옥시염화인(14mL) 및 DMF(200μL)를 첨가하고, 150℃에서 14시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사에 클로로포름, 물 및 포화 중조수를 첨가하고 교반했다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 물 및 브라인으로 순차 세정했다. 유기층을 MgSO4, 활성탄(2g), 실리카 겔(100mL)을 첨가하여 교반하고, 셀라이트 여과 후, 감압 하에서 농축하여, 4-클로로-6-시클로헥실-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘(27.4g)을 얻었다.
제조예 4-1
6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온(30.0g) 및 톨루엔(240mL)의 혼합물에, 옥시염화인(40mL) 및 DMF(1.0mL)를 첨가하고, 130℃에서 2시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사에 클로로포름 및 포화 중조수를 첨가하여 교반했다. 유기층을 물 및 브라인으로 순차 세정했다. 유기층에 MgSO4, 활성탄(10g), 실리카 겔(100mL)을 첨가하고 교반하고, 셀라이트 여과 후, 감압 하에서 농축하여, 4-클로로-6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘(31.3g)을 얻었다.
제조예 4-6
2-(4,4-디메틸시클로헥실)-5-메틸[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-올(16.2g)과 톨루엔(160mL)의 혼합물에 DMF(10mL), 옥시염화인(11mL)을 첨가하고, 95℃에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔사에 클로로포름을 첨가하고, 빙욕 하에서, 1M NaOH 수용액으로 중화하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(헥산/EtOAc)으로 정제하여, 7-클로로-2-(4,4-디메틸시클로헥실)-5-메틸[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘(13.2g)을 얻었다.
제조예 5
4-클로로-6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘(31.1g) 및 DMF(220mL)의 혼합물에, CH3SO2Na(11g) 및 KCN(10g)을 첨가하고, 70℃에서 15시간 가열 교반했다. 반응 혼합물을 약 절반량까지 감압 하에서 농축하고, 물(300mL)로 희석한 후, 교반했다. 석출물을 여과 취출했다. 석출물에 클로로포름을 첨가하여 용해하고, MgSO4, 활성탄(10g) 및 실리카 겔(100mL)을 첨가하여 교반하고, 셀라이트 여과 후, 감압 하에서 농축하여, 6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-카르보니트릴(27.4g)을 얻었다.
제조예 6
6-시클로헥실-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-카르보니트릴(23.5g) 및 EtOH(100mL)의 혼합물에 4M HCl/디옥산(100mL)을 첨가하고, 80℃에서 2일간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사에 클로로포름을 첨가하여 용해하고, 활성탄(2g) 및 염기성 실리카 겔(100mL)을 더 첨가하여 교반하고, 셀라이트 여과 후, 감압 하에서 농축하여, 6-시클로헥실-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-카르복실산에틸(30.8g)을 얻었다.
제조예 6-1
6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-카르보니트릴(27.4g) 및 EtOH(200mL)의 혼합물에 4M HCl/디옥산(200mL)을 첨가하고, 80℃에서 철야 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 감압 하에서 농축하고, 잔사에 EtOH(200mL)와 물(200mL)을 첨가하여 교반했다. 석출물을 여과 취출했다. 얻어진 석출물을 클로로포름에 용해시켜, MgSO4, 활성탄(10g) 및 염기성 실리카 겔(100mL)을 첨가하여 교반하고, 셀라이트 여과 후, 감압 하에서 농축하여, 6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-카르복실산에틸(23.3g)을 얻었다.
제조예 7
6-시클로헥실-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-카르복실산에틸(29.3g), 염화칼슘(18g) 및 THF(200mL)의 혼합물에, 실온에서, NaBH4(5.5g)를 소구분하여 첨가한 후, EtOH(200mL)를 천천히 5분간에 걸쳐 첨가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 빙수를 첨가하여 교반하고, 현탁액이 용액 상태가 될 때까지 1M 염산을 첨가한 후, EtOAc로 추출했다. 유기층을 물, 포화 중조수 및 브라인으로 순차 세정했다. 유기층에 MgSO4, 활성탄, 염기성 실리카 겔을 첨가하여 교반하고, 셀라이트 여과 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(클로로포름/EtOAc)으로 정제하여, (6-시클로헥실-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)메탄올(12.7g)을 얻었다.
제조예 7-1
6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-카르복실산에틸(13.0g), THF(150mL) 및 EtOH(150mL)의 혼합물에 염화칼슘(6.6g)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반 후, 빙냉 하에서, NaBH4(1.8g)를 소구분하여 15분간에 걸쳐 첨가했다. 실온에서 4.5시간 교반한 후, 반응 혼합물에 빙냉 하에서 물(100mL) 및 EtOAc(100mL)를 첨가하고, 현탁액이 용액이 될 때까지 1M 염산(100mL)을 더 첨가한 후, 감압 하에서 농축하여, EtOAc로 추출했다. 유기층을, 물, 포화 중조수 및 브라인으로 순차 세정하고, MgSO4로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(클로로포름/EtOAc)으로 정제하여, [6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메탄올(9.35g)을 얻었다.
제조예 8
[6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메탄올(16.0g), TEA(10mL) 및 DCM(200mL)의 혼합물에, MsCl(5.0mL)을 0℃에서 15분간에 걸쳐 적하하고, 동온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 중조수 및 브라인으로 순차 세정했다. 유기층을 MgSO4, 활성탄(5g) 및 염기성 실리카 겔(20mL)을 첨가하여 교반하고, 셀라이트 여과 후, 감압 하에서 농축하여, 메탄술폰산[6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메틸(18.9g)을 얻었다.
제조예 8-7
[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-5-메틸[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일]메탄올(6.42g) 및 EtOAc(65mL)의 혼합물에, 빙냉 하에서 TEA(4.5mL) 및 MsCl(2.1mL)을 적하하여 첨가하고, 0℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 여과 후, 여과액에 포화 중조수를 첨가하고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 하에서 농축하여, 메탄술폰산[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-5-메틸[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일]메틸(9.3g)을 얻었다.
제조예 9
N-(4,6-디클로로-2-메틸피리미딘-5-일)-4,4-디메틸시클로헥산카르복사미드(23.8g)와 EtOH(200mL)의 혼합물에 티오우레아(6g)와 포름산(900μL)을 첨가하여 85℃에서 15시간 가열 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(클로로포름/MeOH)으로 정제하여, 2-(4,4-디메틸시클로헥실)-5-메틸[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-올(16.2g)을 얻었다.
제조예 10
아르곤 분위기 하에서, 아연 분말(7.5g)의 THF(50mL) 현탁액에 디브로모에탄(200μL) 및 트리메틸실릴클로라이드(200μL)를 첨가한 후에, 벤조산요오도메틸(15g)의 THF(50mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반 후, 7-클로로-2-(4,4-디메틸시클로헥실)-5-메틸[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘(10.9g)의 THF(50mL) 용액 및 Pd(PPh3)4(4.25g)를 첨가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사에 1M NH4Cl 수용액을 첨가하고, EtOAc로 추출했다. 유기층에 MgSO4 및 염기성 실리카 겔을 첨가하여 교반하고, 여과 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(헥산/EtOAc)으로 정제하여, 벤조산[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-5-메틸[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일]메틸(13.8g)을 얻었다.
제조예 11
벤조산[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-5-메틸[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일]메틸(13.8g) 및 MeOH(250mL)의 혼합물에 28％ NaOCH3의 MeOH 용액(670μL)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 4M HCl/EtOAc(870μL)를 첨가하여 중화하고, 감압 하에서 농축했다. 잔사에 물을 첨가하고, EtOAc로 추출했다. 유기층에 MgSO4와 염기성 실리카 겔을 첨가하여 교반하고, 셀라이트 여과 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(헥산/EtOAc)으로 정제하여, [2-(4,4-디메틸시클로헥실)-5-메틸[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일]메탄올(7.9g)을 얻었다.
제조예 12
2-아미노-5-시클로헥실티오펜-3-카르복사미드(53.5g) 및 THF(500mL)의 혼합물에 염화아세틸(18mL) 및 TEA(36mL)를 빙냉 하에서 적하한 후, 실온에서 17시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔사에 EtOH(500mL) 및 1M NaOH 수용액(500mL)을 첨가하고, 80℃에서 24시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, 1M 염산(500mL)을 첨가하여 교반하고, 석출물을 여과 취출하고, 물로 세정한 후에 풍건하여, 6-시클로헥실-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온(57.0g)을 얻었다.
제조예 13
(6-시클로헥실-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)메탄올(1.28g) 및 DCM(20mL)의 혼합물에, 염화티오닐(1mL) 및 DMF(50μL)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 톨루엔으로 공비하고, 건조했다. 잔사에 EtOAc를 첨가했다. 유기층을 포화 중조수, 브라인으로 순차 세정했다. 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(클로로포름/EtOAc)으로 정제하여, 4-(클로로메틸)-6-시클로헥실-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘(663㎎)을 얻었다.
제조예 14
4-클로로-6-시클로헥실-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘(1.0g) 및 DMF(40mL)의 혼합물에, (E)-1-에톡시에텐-2-붕소산 피나콜에스테르(900㎎) 및 K3PO4(4.3g)를 첨가한 후, 아르곤 분위기 하에서 Pd(PPh3)4(500㎎)를 첨가하고, 85℃에서 2시간 가열 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, Na2SO4로 건조 후, 감압 하에서 농축하고, 실리카 겔 칼럼(헥산/EtOAc)으로 정제하여, 6-시클로헥실-4-[(E)-2-에톡시비닐]-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘(885㎎)을 얻었다.
제조예 15
4-{[6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메틸}-3,3-디메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸(645㎎) 및 디옥산(6.45mL)에 4M HCl/EtOAc(1.66mL)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔사에 EtOAc를 첨가하여 교반했다. 석출물을 여과 후, 감압 건조하여, 6-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-[(2,2-디메틸피페라진-1-일)메틸]-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘(422㎎)을 얻었다.
제조예 15-1
(1S,4S)-5-{[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-5-메틸[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일]메틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(476㎎) 및 DCM(10mL)에 트리플루오로아세트산(2.0mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, Na2SO4로 건조 후, 감압 하에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 7-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-2-(4,4-디메틸시클로헥실)-5-메틸[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘(332㎎)을 얻었다.
제조예 16
6-시클로헥실-4-[(E)-2-에톡시비닐]-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘(300㎎) 및 THF(3mL)의 혼합물에 1M 염산(3mL)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, pH=8 내지 9로 한 후, EtOAc로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, Na2SO4로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(클로로포름/MeOH)으로 정제하여, (Z)-2-(6-시클로헥실-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)에테놀(248㎎)을 얻었다.
제조예 17
(Z)-2-(6-시클로헥실-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)에테놀(430㎎) 및 MeOH(10mL)의 혼합물에, NaBH4(65㎎)를 소구분하여 첨가하고, 15분간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, EtOAc로 추출했다. 유기층을 포화 NH4Cl 수용액, 브라인으로 순차 세정한 후, Na2SO4로 건조하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼(헥산/EtOAc)으로 정제하여, 2-(6-시클로헥실-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)에탄올(315㎎)을 얻었다.
제조예 18
6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-카르복실산에틸(1.0g) 및 EtOH(10mL)의 혼합물에, 빙냉 하에서 1M NaOH 수용액(3.9mL)을 첨가하고, 동온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 1M 염산을 첨가하고, 30분 교반했다. 석출물을 여과 취출하고, 물로 세정 후, 헥산으로 세정하고, 풍건 후, 감압 건조하여, 6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-카르복실산(900㎎)을 얻었다.
제조예 19
[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-5-메틸[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일]메탄올(500㎎) 및 DCM(10mL)의 혼합물에, 빙냉 하에서, 데스마틴페리오디난(1.46g)을 첨가하고, 0℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 Na2S2O3 수용액을 첨가한 후, DCM으로 추출했다. 유기층을 포화 중조수 및 브라인으로 순차 세정하고, Na2SO4로 건조 후, 감압 하에서 농축하여, 2-(4,4-디메틸시클로헥실)-5-메틸[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-카르발데히드(492㎎)를 얻었다. 얻어진 알데히드와 NaH2PO4(245㎎), 2-메틸-2-부텐(542μL), 물(5mL) 및 아세톤(10mL)의 혼합물에, 빙냉 하에서, NaClO2(231㎎)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 Na2S2O3 수용액 및 Na2SO4를 첨가한 후, 2-프로판올과 클로로포름의 혼합액(1:9)으로 추출했다. 유기층을 Na2SO4로 건조 후, 감압 하에서 농축하여, 2-(4,4-디메틸시클로헥실)-5-메틸[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-카르복실산(870㎎)을 얻었다.
제조예 20
4-클로로-6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘(1.0g), 트리부틸(1-에톡시비닐)스타난(1.16mL) 및 톨루엔(10.8mL)의 혼합물에 Pd(PPh3)4(392㎎)를 첨가하고, 5시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 물 및 브라인으로 순차 세정하고, MgSO4로 건조 후, 감압 하에서 농축하여, 6-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-(1-에톡시비닐)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘을 포함하는 조생성물(1.12g)을 얻었다. 이 조생성물에 실온에서 EtOH(9.0mL) 및 1M 염산(10.2mL)을 첨가하고, 50℃에서 철야 교반했다. 반응 혼합물을 방냉 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사에 물을 첨가하고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, MgSO4로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 1-[6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]에타논(820㎎)을 얻었다.
제조예 22
MeOH(2mL) 및 THF(15mL)의 혼합 용액을 빙욕에서 냉각하고, NaH(60％ 유성, 600㎎)를 첨가하여 15분간 교반한 후, 6-브로모-4-클로로-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘(2.0g)의 THF(5mL) 용액을 첨가하여 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, Na2SO4로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(헥산/EtOAc)으로 정제하여, 6-브로모-4-메톡시-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘(1.8g)을 얻었다.
제조예 23
2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온(5.0g)과 AcOH(50mL)의 혼합물에 NCS(4.8g)를 첨가하여 40℃에서 2일간 가열 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔사에 물을 첨가하여 교반하고, 석출물을 여과 취출 후 건조하여, 6-클로로-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온(5.5g)을 얻었다.
제조예 24
4-클로로-6-시클로헥실-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘(27.3g), DABCO(1.2g) 및 DMSO(150mL)의 혼합물에, KCN(8g)의 수용액(14mL)을 천천히 첨가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응 혼합물에 빙냉 하에서 물(150mL)을 첨가하고, 교반했다. 석출물을 여과 취출하고, 클로로포름에 용해시켰다. 유기층을 MgSO4, 활성탄(2g) 및 염기성 실리카 겔(100mL)을 첨가하여 교반하고, 셀라이트 여과 후, 감압 하에서 농축하여, 6-시클로헥실-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-카르보니트릴(23.7g)을 얻었다.
제조예 25
아르곤 분위기 하에서, 빙냉한 DME(12.5mL)에 NaH(60％ 유성, 203㎎)를 첨가하여 10분간 교반했다. 이 혼합물에 3-(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)-3-옥소프로판산에틸(1.40g)의 DME 용액(10mL)을 적하하고, 동온에서 30분간 교반 후, 4-클로로-6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘(750㎎)을 첨가하고, 60℃에서 철야 교반했다. 반응 혼합물을 방냉 후, 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 물, 브라인으로 순차 세정하고, MgSO4로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 2-[6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)-3-옥소프로판산에틸(559㎎)을 얻었다.
제조예 28
6-브로모-4-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)메틸]-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘(200㎎), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일)-1,3,2-디옥사보로란(185㎎) 및 디옥산(4mL)의 혼합물에, Pd2dba3(25㎎), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(50㎎), K3PO4(340㎎) 및 물(200μL)을 첨가하고, 100℃에서 철야 가열 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물을 첨가하고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼(헥산/EtOAc)으로 정제하여 4-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)메틸]-2-메틸-6-(스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일)티에노[2,3-d]피리미딘(167㎎)을 얻었다.
제조예 31
N-[(6-시클로헥실-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)메틸]시클로헵탄아민(132㎎)과 CH3CN(3mL)의 혼합물에, CH3I(100μL) 및 DIPEA(200μL)를 첨가하여 실온에서 15시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 EtOAc로 추출했다. 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(헥산/EtOAc)으로 정제하여, N-[(6-시클로헥실-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)메틸]-N-메틸시클로헵탄아민(77㎎)을 얻었다.
제조예 32
N-{[6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메틸}시클로펜탄아민(128㎎)과 DMF(3mL)의 혼합물에, 3-브로모프로판-1-올(100μL), Na2CO3(110㎎)을 첨가하고, 100℃에서 15시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후에, 물을 첨가하고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼(헥산/EtOAc)으로 정제하여, 3-(시클로펜틸{[6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메틸}아미노)프로판-1-올(88㎎)을 얻었다.
제조예 33
메탄술폰산(6-시클로헥실-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)메틸(500㎎) 및 CH3CN(10mL)의 혼합물에, 시클로펜틸아민(1.0mL) 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, EtOAc로 추출했다. 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼(헥산/EtOAc) 및 실리카 겔 칼럼(헥산/EtOAc)으로 정제함으로써, N-[(6-시클로헥실-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)메틸]시클로펜탄아민(326㎎)을 얻었다.
제조예 34
메탄술폰산(6-시클로헥실-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메틸(150㎎), 시클로펜틸-메틸-아민(100㎎) 및 CH3CN(3mL)의 혼합물에 DIPEA(200μL)를 첨가하고, 실온에서 철야 교반했다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, MgSO4로 건조 후, 감압 하에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼(헥산/EtOAc)으로 정제하여, N-[(6-시클로헥실-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)메틸]-N-메틸시클로펜탄아민(131㎎)을 얻었다.
제조예 37
(4,4-디메틸시클로헥실)아세트알데히드(27.3g) 및 DMF(100mL)의 혼합물에, 2-시아노아세트아미드(12g), 황(5g) 및 TEA(24mL)를 첨가하고, 60℃에서 12시간 가열 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 물 및 브라인으로 순차 세정 후, Na2SO4 및 활성탄(2g)을 첨가하여 교반하고, 셀라이트 여과 후, 감압 하에서 농축하여, 2-아미노-5-(4,4-디메틸시클로헥실)티오펜-3-카르복사미드(33.0g)를 얻었다.
제조예 38
2-아미노-5-(4,4-디메틸시클로헥실)티오펜-3-카르복사미드(33g), 피리딘(40mL) 및 DCM(200mL)의 혼합물에 염화아세틸(14mL)을 0℃에서 적하하여 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축 후, 물과 1M 염산을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 물, 포화 중조수 및 브라인으로 순차 세정했다. 유기층에 MgSO4, 활성탄(2g) 및 염기성 실리카 겔(100mL)을 첨가하여 교반하고, 셀라이트 여과 후, 감압 하에서 농축하여, 2-아세트아미드-5-(4,4-디메틸시클로헥실)티오펜-3-카르복사미드(37.3g)를 얻었다.
제조예 39
WSC 염산염(4.5g), HOBt(3.2g) 및 DMF(50mL)의 혼합물에, 디플루오로아세트산(2mL) 및 2-아미노-5-시클로헥실티오펜-3-카르복사미드(5.0g)를 첨가하고, 실온에서 3일간 교반했다. 반응 혼합물에 50％ 브라인을 첨가하고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 포화 중조수, 물 및 브라인으로 순차 세정했다. 유기층에 MgSO4, 염기성 실리카 겔을 첨가하여 교반하고, 셀라이트 여과 후, 감압 하에서 농축하여, 5-시클로헥실-2-[(디플루오로아세틸)아미노]티오펜-3-카르복사미드(7.0g)를 얻었다.
제조예 40
4,4-디메틸시클로헥산카르복실산(20.4g)과 톨루엔(150mL)의 혼합물에 염화티오닐(19mL)을 첨가하여 80℃에서 15시간 교반했다. 반응액을 감압 하에서 농축했다. 잔사에 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘-5-아민(23.3g)을 첨가하고, 90℃에서 10분간 교반했다. DCE(207mL)를 첨가하고, 100℃에서 15시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(헥산/EtOAc)으로 정제하여, N-(4,6-디클로로-2-메틸피리미딘-5-일)-4,4-디메틸시클로헥산카르복사미드(23.8g)를 얻었다.
제조예 41
아다만탄-1-카르복실산(2.43g) 및 DCM(40mL)의 혼합물에 실온에서 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로페닐아민(2.23mL)을 첨가하여 1시간 교반했다. 이 혼합물에 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘-5-아민(2.0g) 및 피리딘(2.71mL)을 첨가하고, 실온에서 재차 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, MgSO4로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, N-(4,6-디클로로-2-메틸피리미딘-5-일)아다만탄-1-카르복사미드(3.51g)를 얻었다.
제조예 42
티오모르폴린 1,1-디옥시드(3.22g) 및 DCM(48mL)의 혼합물에, 빙냉 하에서, 3-클로로-3-옥소프로판산에틸(2.0mL)을 첨가하고, 동온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, MgSO4로 건조 후, 감압 하에서 농축하여, 3-(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)-3-옥소프로판산에틸의 조생성물(3.11g)을 얻었다. 조생성물인 상태로 정제하지 않고 다음의 반응에 사용했다.
제조예 43
아르곤 분위기 하에서, 2-(4,4-디메틸시클로헥실)에탄올(25.3g) 및 DCM(200mL)의 혼합물에 DMSO(50mL) 및 TEA(100mL)를 첨가하고, 빙냉 하에서 내온을 10℃ 이하로 유지하며, 삼산화황피리딘 착체(77.7g)를 소구분하여 더 첨가했다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물에 빙수를 첨가하고, 감압 하에서 농축 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 1M 염산 및 브라인으로 순차 세정했다. 유기층에 MgSO4를 첨가하여 교반 후, 여과하고, 감압 하에서 농축하여, (4,4-디메틸시클로헥실)아세트알데히드(27.3g)를 얻었다.
제조예 44
말론산에틸 1-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)피페리딘-4-일(1.02g) 및 EtOH(5.1mL)의 혼합물에 NaOEt(20％ EtOH 용액, 105㎎)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, Na2SO4로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 3-(4-히드록시피페리딘-1-일)-3-옥소프로판산에틸(368㎎)을 얻었다.
제조예 45
30％ 과산화수소수(2.7mL)와 DCM(100mL)의 혼합물에 빙냉 하에서, 트리플루오로아세트산 무수물(4.4mL)을 적하하고, 1-벤질-5-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(2.1g)의 DCM(5mL) 용액을 더 첨가하여 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화Na2SO3 수용액을 첨가한 후, DCM로 추출했다. 유기층을 포화 중조수로 세정하고, MgSO4로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(클로로포름/MeOH)으로 정제하여, 트랜스-1-벤질-3-메틸피페리딘-3,4-디올(2.0g)을 얻었다.
제조예 46
5-벤질-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-온(400㎎)의 EtOH(5mL) 용액에 20％ Pd(OH)2/C(65㎎)를 첨가하고, 상압에서 수소 분위기 하에서, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과 후, 감압 하에서 농축하여, 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-온(219㎎)을 얻었다.
제조예 47
트랜스-1-벤질-4-메틸피페리딘-3,4-디올아세트산염(256㎎), 10％ Pd/C(193㎎), 아세트산(5mL) 및 EtOH(5mL)의 혼합물을 3기압의 수소 분위기 하에서, 실온에서 12시간 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과 후, 감압 하에서 농축하여, 트랜스-4-메틸피페리딘-3,4-디올아세트산염(212㎎)을 얻었다. 정제하지 않고 다음의 반응에 사용했다.
제조예 48
3기압의 수소 분위기 하에서, 트랜스-1-벤질-3-메틸피페리딘-3,4-디올(460㎎), DIBOC(907㎎), 20％ Pd(OH)2/C(291㎎) 및 EtOAc(28mL)의 혼합물을 12시간 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과 후, 감압 하에서 농축하여, 트랜스-3,4-디히드록시-3-메틸피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(80㎎)을 얻었다.
제조예 49
10％ Pd/C(409㎎) 및 MeOH(7mL)의 혼합물에 포름산암모늄(2.92g)과 1-(디페닐메틸)-2,2-디메틸아제티딘-3-올(1.03g)의 MeOH(7mL) 및 THF(14mL)의 혼합물을 첨가하고, 50℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후에 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼(클로로포름/MeOH)으로 정제하여, 2,2-디메틸아제티딘-3-올(378㎎)을 얻었다.
제조예 50
30％ 과산화수소수(3.6mL) 및 DCM(120mL)의 혼합물에 0℃에서 트리플루오로아세트산 무수물(6.0mL)을 첨가하고, 1-벤질-4-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(2.9g)의 DCM(10mL) 용액을 더 첨가하고, 실온에서 12시간 교반한 후, 50℃에서 재차 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 Na2SO3 수용액을 첨가하고, 과산화물이 소실될 때까지 교반한 후, DCM으로 추출했다. 유기층을 포화 중조수로 세정하고, MgSO4로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(클로로포름/MeOH)으로 정제하여, 3-벤질-6-메틸-7-옥사-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄(1.8g)을 얻었다.
제조예 51
3-벤질-6-메틸-7-옥사-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄(700㎎)의 THF(10mL)의 혼합물에 AcOH(10mL)를 첨가하여 80℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(클로로포름/MeOH)으로 정제하여, 트랜스-1-벤질-4-메틸피페리딘-3,4-디올 아세트산염(256㎎)을 얻었다.
제조예 52
트랜스-3,4-디히드록시-3-메틸피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸(80㎎) 및 EtOAc(5mL)의 혼합물에 실온에서 4M HCl/EtOAc(0.4mL)를 첨가하고, 12시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여, 트랜스-3-메틸피페리딘-3,4-디올염산염(50㎎)을 얻었다.
실시예 1
티오모르폴린-1,1-디옥시드(65㎎) 및 DMF(4mL)의 혼합물에, 메탄술폰산(6-시클로헥실-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)메틸(110㎎) 및 TEA(150μL)를 첨가하고, 실온에서 24시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, Na2SO4로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼(헥산/EtOAc)으로 정제하여, 6-시클로헥실-4-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)메틸]-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘(94㎎)을 얻었다.
실시예 2
티오모르폴린-1,1-디옥시드(70㎎) 및 DMF(4mL)의 혼합물에, 메탄술폰산[6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메틸(120㎎) 및 TEA(150μL)를 첨가하고, 실온에서 철야 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 EtOAc로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, MgSO4로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼(헥산/EtOAc)으로 정제하여, 6-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-[(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)메틸]-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘(102㎎)을 얻었다.
실시예 31, 실시예 31-1
라세미체의 트랜스-1-{[6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메틸}피페리딘-3,4-디올(321㎎)을 초임계 유체 크로마토(칼럼: 다이셀제Chiralpak IC 10×250㎜, 이동상: 액화 탄산 가스/0.1％ 디에틸아민 함유의 MeOH=75/25, 유속: 10mL/min, 칼럼 온도: 40℃)에 의해 정제했다. 잔사에 IPE를 첨가하여 교반 후, 석출물을 여과 취출하여, 유지 시간 8.48분을 갖는 광학 활성의트랜스-1-{[6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메틸}피페리딘-3,4-디올(110㎎)과 유지 시간 9.44분을 갖는 광학 활성의 트랜스-1-{[6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메틸}피페리딘-3,4-디올(112㎎)을 각각 얻었다.
실시예 33
6-시클로헥실-4-[(2,2-디메틸모르폴린-4-일)메틸]-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘(130㎎)과 EtOAc(2mL)의 혼합물에 4M HCl/EtOAc(100μL)를 첨가하고, 실온에서 교반했다. 석출된 고체를 여과 취출함으로써, 6-시클로헥실-4-[(2,2-디메틸모르폴린-4-일)메틸]-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘 염산염(90㎎)을 얻었다.
실시예 52
메탄술폰산[6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메틸(120㎎) 및 DMF(4mL)의 혼합물에, 피페리딘-4-올(70㎎) 및 TEA(100μL)를 첨가하고, 실온에서 18시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 EtOAc로 추출했다. 유기층을 포화 중조수 및 브라인으로 세정하고, Na2SO4로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼(헥산/EtOAc)으로 정제했다. 얻어진 정제물에 EtOAc를 첨가한 후, 4M HCl/EtOAc(100μL)를 첨가하고, 실온에서 교반했다. 석출물을 여과 취출하여, 1-{[6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메틸}피페리딘-4-올 염산염(115㎎)을 얻었다.
실시예 85
메탄술폰산[6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메틸(100㎎), 시스-피롤리딘-3,4-디올염산염(57㎎) 및 K2CO3(75㎎)의 DMF(3mL) 현탁액을 50℃에서 12시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(클로로포름/MeOH)으로 정제했다. 얻어진 정제물을 IPE에 현탁하고, 석출물을 여과 취출하여, 시스-1-{[6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메틸}피롤리딘-3,4-디올(9㎎)을 얻었다.
실시예 96
메탄술폰산[6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메틸(100㎎), 2-(아제티딘-3-일)프로판-2-올 염산염(62㎎) 및 K2CO3(94㎎)의 DMF(1.0mL) 현탁액을 70℃에서 12시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물을 첨가하고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(클로로포름/MeOH)으로 정제하여, 4M HCl/EtOAc로 제염 후, EtOAc로 세정하여, 2-(1-{[6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메틸}아제티딘-3-일)프로판-2-올 염산염(32㎎)을 얻었다.
실시예 105
5-[(6-시클로헥실-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)메틸]-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-온(113㎎) 및 DMF의 혼합물에 빙냉 하에서, NaH(60％ 유성, 12㎎)를 첨가하여 동온에서 5분간 교반하고, CH3I(38μL)를 더 첨가하고, 동온에서 20분간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 물, 브라인으로 순차 세정하고, MgSO4로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼(헥산/EtOAc)으로 정제했다. 잔사를 EtOAc에 용해하고, 과잉량의 4M HCl/EtOAc를 첨가한 후, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 정제물에 Et2O를 첨가하여 교반하고, 석출물을 여과 취출하여, 5-[(6-시클로헥실-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)메틸]-2-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-온염산염(83㎎)을 얻었다.
실시예 106
(Z)-2-(6-시클로헥실-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)에테놀(120㎎) 및 AcOH(12mL)의 혼합물에 모르폴린(400μL) 및 NaBH(OAc)3(200㎎)을 첨가하여 실온에서 15시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, Na2SO4로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼(헥산/EtOAc)으로 정제하여, 6-시클로헥실-2-메틸-4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘(53㎎)을 얻었다.
실시예 107
2-[(6-시클로헥실-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)메틸]-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-온(67㎎), 1H-벤조트리아졸-1-메탄올(54㎎)과 DCE의 혼합물에 NaBH(OAc)3(115㎎)을 실온에서 첨가하고, 동온에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, Na2SO4로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼(헥산/EtOAc)으로 정제했다. 얻어진 정제물을 EtOAc에 용해하고, 과잉량의 4M HCl/EtOAc를 첨가하고, 감압 하에서 농축했다. 잔사에 Et2O를 첨가하여 교반하고, 석출물을 여과 취출하여, 2-[(6-시클로헥실-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)메틸]-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-온 염산염(57㎎)을 얻었다.
실시예 108
4-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)메틸]-2-메틸-6-(스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일)티에노[2,3-d]피리미딘(165㎎), THF(5mL) 및 EtOH(5mL)의 혼합물을, H-Cube(등록 상표, 10％ Pd/C 카트리지 탈레스나노(Thalesnano)사)를 사용하여, H2 분위기 하에서, 50bar, 50℃에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(클로로포름/MeOH)으로 정제하여, 4-[(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)메틸]-2-메틸-6-(스피로[2.5]옥트-6-일)티에노[2,3-d]피리미딘(59㎎)을 얻었다.
실시예 109
{(3S)-4-[(6-시클로헥실-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)메틸]모르폴린-3-일}메탄올(132㎎)과 DMF의 혼합물에, 빙냉 하에서 NaH(60％ 유성, 15㎎)를 첨가하여 동온에서 5분간 교반하고, 계속하여 CH3I(17μL)를 첨가하여 동온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정 후, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼(헥산/EtOAc)으로 정제하여, 6-시클로헥실-4-{[(3S)-3-(메톡시메틸)모르폴린-4-일]메틸}-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘(102㎎)을 얻었다.
실시예 112
피페리딘-2-온(100㎎), THF(4mL) 및 DMF(1mL)의 혼합물에, NaH(60％ 유성, 40㎎)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반 후, 메탄술폰산(6-시클로헥실-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)메틸(150㎎)을 첨가하고, 재차 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 1M 염산을 첨가하여 EtOAc로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, MgSO4로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(헥산/EtOAc)으로 정제하여, 1-[(6-시클로헥실-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)메틸]피페리딘-2-온(13㎎)을 얻었다.
실시예 116
메탄술폰산(6-시클로헥실-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)메틸(130㎎) 및 CH3CN(5mL)의 혼합물에, 3-플루오로피페리딘염산염(107㎎) 및 TEA(200μL)를 첨가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, EtOAc로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, Na2SO4로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼(헥산/EtOAc)으로 정제했다. 얻어진 정제물에 EtOH 및 푸마르산(35㎎)을 첨가하여 용해 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사에 EtOH:아세톤(1:5)을 첨가하고, 가열 용해 후, 교반하면서 방냉했다. 석출물을 여과 취출하여, 6-시클로헥실-4-[(3-플루오로피페리딘-1-일)메틸]-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘 푸마르산염(105㎎)을 얻었다.
실시예 126
메탄술폰산[6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메틸(100㎎), 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 옥살레이트(67㎎), K2CO3(94㎎) 및 DMF(1.0mL)의 혼합물을 80℃에서 12시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 MgSO4로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(클로로포름/MeOH)으로 정제하고, 푸마르산(10㎎)을 첨가하여 제염한 후, EtOAc로 세정하여, 6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘 푸마르산염(23㎎)을 얻었다.
실시예 130
메탄술폰산 2-(6-시클로헥실-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)에틸(64㎎) 및 CH3CN(2mL)의 혼합물에, 피페리딘(800μL)을 천천히 가하여 실온에서 3일간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, EtOAc로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, Na2SO4로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼(헥산/EtOAc)으로 정제했다. 얻어진 정제물의 클로로포름(3mL) 용액에 4M HCl/EtOAc(150μL)를 첨가한 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사에 EtOAc를 첨가하여 가열 세정하고, 석출물을 여과 취출하여, 6-시클로헥실-2-메틸-4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘 이염산염(61㎎)을 얻었다.
실시예 134
메탄술폰산(6-시클로헥실-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)메틸(150㎎) 및 CH3CN(2mL)의 혼합물에, (2S)-피롤리딘-2-일메탄올(100㎎)의 CH3CN(1mL) 용액을 천천히 첨가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, Na2SO4로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼(헥산/EtOAc)으로 정제했다. 얻어진 정제물에 EtOH 및 푸마르산(39㎎)을 첨가하여 용해 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사에 EtOH/아세톤(1:10)을 첨가하여 가열 용해하고, 교반하면서 방냉 후, 석출물을 여과 취출하여, {(2S)-1-[(6-시클로헥실-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)메틸]피롤리딘-2-일}메탄올 푸마르산염(76㎎)을 얻었다.
실시예 150
메탄술폰산[6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메틸(150㎎), DIPEA(209μL) 및 DMF(2.25mL)의 혼합물에, 2,2-디메틸아제티딘-3-올(54㎎)을 첨가하고, 실온에서 18시간 교반했다. 반응 혼합물에 물과 EtOAc를 첨가하여, EtOAc로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, Na2SO4로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(헥산/EtOAc)으로 정제했다. 얻어진 정제물을 EtOAc(1.5mL)에 용해시킨 후, 푸마르산(38㎎) 및 MeOH(300μL)의 혼합물을 첨가하고, 석출물을 여과 취출하여, 1-{[6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메틸}-2,2-디메틸아제티딘-3-올 푸마르산염(106㎎)을 얻었다.
실시예 152
2-{[(6-시클로헥실-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)메틸]아미노}-2-메틸프로판-1-올(55㎎)과 DCM의 혼합물에 CDI(40㎎)를 첨가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(헥산/EtOAc)으로 정제하여, 3-[(6-시클로헥실-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)메틸]-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(54㎎)을 얻었다.
실시예 153
6-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-[(2,2-디메틸피페라진-1-일)메틸]-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘(40㎎), 피리딘(83μL) 및 DCM(1.2mL)의 혼합물에 무수 아세트산(49μL)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, MgSO4로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제했다. 얻어진 정제물의 EtOAc 용액에 4M HCl/디옥산을 적하하고, 석출물을 여과 취출 후 건조하여, 1-(4-{[6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메틸}-3,3-디메틸피페라진-1-일)에타논 염산염(35㎎)을 얻었다.
실시예 155
6-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-[(2,2-디메틸피페라진-1-일)메틸]-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘(222㎎), 글리콜산(52㎎) 및 NMP(3.2mL)의 혼합물에 HATU(306㎎), DIPEA(492μL)를 첨가하고, 실온에서 철야 교반했다. 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 물 및 브라인으로 순차 세정하고, MgSO4로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 1-(4-{[6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메틸}-3,3-디메틸피페라진-1-일)-2-히드록시에타논(102㎎)을 얻었다.
실시예 161
(3S)-1-{[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-5-메틸[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일]메틸}피롤리딘-3-올(73㎎)을 EtOH(3mL)에 용해하고, 푸마르산(24㎎)을 첨가하고, 감압 하에서 농축했다. 잔사에 IPE를 첨가하여 실온에서 교반했다. 석출물을 여과 취출하여, (3S)-1-{[2-(4,4-디메틸시클로헥실)-5-메틸[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일]메틸}피롤리딘-3-올 푸마르산염(81㎎)을 얻었다.
실시예 163
5-벤질-2-[(6-시클로헥실-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)메틸]-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-온(140㎎)과 DCE(5mL)의 혼합물에 1-클로로에틸 클로로포르메이트(50μL)를 첨가하여 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 농축하지 않고, 실리카 겔 칼럼(클로로포름/MeOH/포화 NH3수)으로 정제했다. 잔사를 MeOH에 용해하여 30분간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼(클로로포름/MeOH/포화 NH3수)으로 정제하여, 2-[(6-시클로헥실-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)메틸]-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-온(87㎎)을 얻었다.
실시예 187
N-[(6-시클로헥실-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)메틸]시클로헥산아민(47㎎) 및 DCM(4mL)의 혼합물에, 염화아세틸(20μL) 및 TEA(40μL)를 0℃에서 적하하여 첨가하고, 실온에서 2.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 1M 염산, 포화 중조수 및 브라인으로 순차 세정하고, MgSO4로 건조 후, 감압 하에서 농축하여, N-시클로헥실-N-[(6-시클로헥실-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)메틸]아세트아미드(50㎎)를 얻었다.
실시예 188
N-{[6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메틸}테트라히드로-2H-피란-4-아민(60㎎), 피리딘(129μL) 및 DCM(1.8mL)의 혼합물에 무수 아세트산(76μL)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, Na2SO4로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, N-{[6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메틸}-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드(23㎎)를 얻었다.
실시예 190
N-{[6-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메틸}-1-메톡시-2-메틸프로판-2-아민(110㎎), 1H-벤조트리아졸-1-메탄올(86㎎)과 DCE의 혼합물에 NaBH(OAc)3(182㎎)을 첨가하여 실온에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, Na2SO4로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼(헥산/EtOAc)으로 정제하여, N-{[6-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메틸}-1-메톡시-N,2-디메틸프로판-2-아민(93㎎)을 얻었다. 이것을 MeOH에 용해하고, 푸마르산(27㎎)을 첨가한 후, 감압 하에서 농축하여, N-{[6-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메틸}-1-메톡시-N,2-디메틸프로판-2-아민 푸마르산염(117㎎)을 얻었다.
실시예 191
N-{[6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메틸}테트라히드로-2H-티오피란-4-아민 1,1-디옥시드 염산염(100㎎), CH3I(16μL) 및 DMF(2.0mL)의 혼합물에 K2CO3(60㎎)을 첨가하고, 50℃에서 철야 교반했다. 반응 혼합물을 방냉 후, 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 물 및 브라인으로 순차 세정하고, MgSO4로 건조했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제했다. 얻어진 정제물을 EtOAc에 용해시켜, 4M HCl/EtOAc(55μL)를 적하했다. 석출물을 여과 취출 후 건조하여, N-{[6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메틸}-N-메틸테트라히드로-2H-티오피란-4-아민 1,1-디옥시드 염산염(69㎎)을 얻었다.
실시예 196
N-{[6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메틸}테트라히드로-2H-피란-4-아민(100㎎), 1,4-디옥산-2,5-디올(64㎎), DCE(2mL) 및 MeOH(1mL)의 혼합물에, 빙냉 하에서, NaBH(OAc)3(170㎎)를 첨가하고, 0℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 EtOAc를 첨가하고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 2-[{[6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메틸}(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]에탄올(51㎎)을 얻었다.
실시예 198
메탄술폰산[6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메틸(200㎎), DIPEA(139μL) 및 DMF(3.0mL)의 혼합물에 테트라히드로-2H-티오피란-4-아민 1,1-디옥시드(97㎎)를 첨가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 물 및 브라인으로 순차 세정하고, MgSO4로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, EtOAc에 용해시켜, 4M HCl/EtOAc(137μL)를 적하했다. 석출물을 여과 취출 후 건조하여, N-{[6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메틸}테트라히드로-2H-티오피란-4-아민 1,1-디옥시드 염산염(165㎎)을 얻었다.
실시예 205
N-{[6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메틸}-4-메틸테트라히드로-2H-티오피란-4-아민(55㎎) 및 텅스텐(IV)산나트륨이수화물(9.0㎎)의 MeOH(1.1mL) 현탁액에, 빙냉 하에서, 1M 염산(313μL) 및 35％ 과산화수소수(56μL)를 순차 적하하고, 동온에서 10분간 교반하고, 재차 실온에서 6시간 교반했다. 빙냉한 반응 혼합물에 Na2S2O3 수용액을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반한 후, 포화 중조수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, MgSO4로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제했다. 얻어진 정제물을 EtOAc에 용해하고, 4M HCl/디옥산을 적하했다. 석출물을 여과 취출 후, 감압 하에서 건조하여, N-{[6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메틸}-4-메틸테트라히드로-2H-티오피란-4-아민 1,1-디옥시드 염산염(22㎎)을 얻었다.
실시예 206
6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-카르복실산(150㎎), 4-메틸피페리딘-4-올(68㎎), HATU(262㎎) 및 NMP(2.1mL)의 혼합물에 DIPEA(244μL)를 첨가하고, 실온에서 철야 교반했다. 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 물 및 브라인으로 순차 세정하고, MgSO4로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제했다. 얻어진 정제물을 IPE로 현탁하고, 여과 취출 후, 감압 하에서 건조하여, [6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일](4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)메타논(120㎎)을 얻었다.
실시예 229
2-[6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)-3-옥소프로판산에틸(520㎎) 및 THF(16mL)의 혼합물에 실온에서 MeOH(2.7mL) 및 1M NaOH 수용액(3.9mL)을 첨가하고, 60℃에서 8시간 교반했다. 반응 혼합물을 방냉 후, 1M 염산을 첨가하고, 감압 하에서 농축했다. 잔사에 EtOAc를 첨가하고, 추출했다. 유기층을 브라인으로 세정하고, MgSO4로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 2-[6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-1-(1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일)에타논(322㎎)을 얻었다.
상기 제조예 또는 실시예의 방법과 마찬가지로 하여, 후기 표에 나타내는 제조예 및 실시예의 화합물을 제조했다.
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
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Figure pct00032
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Figure pct00042
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Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
본 발명 화합물은 GABAB 수용체의 PAM이며, 통합 실조증, 인지 기능 장애, 취약 X 증후군, 자폐증 스펙트럼 증후군, 경축, 불안 장애, 물질 의존증, 동통, 섬유근 통증 및 샤르코·마리·투스병 등의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에서 얻어진 지견에 의해 GABAB 수용체의 PAM은, 통합 실조증, 인지 기능 장애, 취약 X 증후군, 자폐증 스펙트럼 증후군, 경축, 불안 장애, 물질 의존증, 동통, 섬유근 통증 및 샤르코·마리·투스병 등의 예방 및/또는 치료약으로서 사용할 수 있다.

Claims (19)

  1. 식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
    Figure pct00076

    (식 중,
    X는 CH,
    R1은 저급 알킬,
    R2는 저급 알킬,
    여기서, R1 및 R2는, 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 시클로알칸을 형성할 수도 있고,
    R3은 -H,
    R4는 -H,
    A환은 시클로헥산환,
    RY는 -NRARB,
    RA 및 RB는 결합하는 질소 원자와 일체가 되어, 치환될 수도 있는 환상 아미노를 형성하고,
    여기서 환상 아미노는, 하기 식 (III)
    Figure pct00077

    으로 표시되는 기,
    Y는 NH, O, S, S(=O)2 또는 CH2, 및
    RL은 저급 알킬이다.)
  2. 제1항에 있어서, RY가 -NRARB,
    RA 및 RB가, 결합하는 질소 원자와 일체가 되어, R0로 치환될 수도 있는 환상 아미노를 형성하고,
    여기서 환상 아미노는, 하기 식 (III)
    Figure pct00078

    으로 표시되는 기이며,
    R0이, 하기의 Z군,
    Z군:
    (1) =O,
    (2) -OH,
    (3) -O-저급 알킬,
    (4) 할로겐,
    (5) -CN,
    (6) 저급 알킬,
    (7) 할로 저급 알킬,
    (8) 저급 알킬렌-OH,
    (9) 저급 알킬렌-O-저급 알킬,
    (10) -C(=O)-저급 알킬,
    (11) -C(=O)-저급 알킬렌-OH,
    (12) -C(=O)-저급 알킬렌 -CN 및
    (13) 시클로알킬
    로부터 선택되는 기인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제2항에 있어서, Z군으로부터 선택되는 기가,
    Z1군:
    (1) -OH,
    (2) 저급 알킬,
    (3) -C(=O)-저급 알킬렌-OH
    로부터 선택되는 기인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제3항에 있어서, Y가 O, S 또는 S(=O)2인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제4항에 있어서, RL이 CH3인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항에 있어서, 하기의 화합물 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
    6-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-[(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)메틸]-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘,
    트랜스-1-{[6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메틸}피페리딘-3,4-디올,
    1-{[6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메틸}피페리딘-4-올,
    6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸-4-(티오모르폴린-4-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘,
    6-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-[(3,3-디메틸모르폴린-4-일)메틸]-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘 및
    1-{[6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메틸}-2,2-디메틸피페리딘-4-올
  7. 제6항에 있어서, 6-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-[(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)메틸]-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘인 화합물 또는 그의 염.
  8. 제6항에 있어서, 트랜스-1-{[6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메틸}피페리딘-3,4-디올인 화합물 또는 그의 염.
  9. 제6항에 있어서, 1-{[6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메틸}피페리딘-4-올인 화합물 또는 그의 염.
  10. 제6항에 있어서, 6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸-4-(티오모르폴린-4-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘인 화합물 또는 그의 염.
  11. 제6항에 있어서, 6-(4,4-디메틸시클로헥실)-4-[(3,3-디메틸모르폴린-4-일)메틸]-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘인 화합물 또는 그의 염.
  12. 제6항에 있어서, 1-{[6-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]메틸}-2,2-디메틸피페리딘-4-올인 화합물 또는 그의 염.
  13. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, GABAB 포지티브 알로스테릭 조절인자제인 의약 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 통합 실조증, CIAS, 인지 기능 장애, 취약 X 증후군, 자폐증 스펙트럼 증후군, 경축(痙縮), 불안 장애, 물질 의존증, 동통, 섬유근 통증 및 샤르코·마리·투스병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물인 의약 조성물.
  16. 통합 실조증, CIAS, 인지 기능 장애, 취약 X 증후군, 자폐증 스펙트럼 증후군, 경축, 불안 장애, 물질 의존증, 동통, 섬유근 통증 및 샤르코·마리·투스병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 용도.
  17. 통합 실조증, CIAS, 인지 기능 장애, 취약 X 증후군, 자폐증 스펙트럼 증후군, 경축, 불안 장애, 물질 의존증, 동통, 섬유근 통증 및 샤르코·마리·투스병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료를 위한, 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 용도.
  18. 제1항에 있어서, 통합 실조증, CIAS, 인지 기능 장애, 취약 X 증후군, 자폐증 스펙트럼 증후군, 경축, 불안 장애, 물질 의존증, 동통, 섬유근 통증 및 샤르코·마리·투스병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료를 위한, 화합물 또는 그의 염.
  19. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, 통합 실조증, CIAS, 인지 기능 장애, 취약 X 증후군, 자폐증 스펙트럼 증후군, 경축, 불안 장애, 물질 의존증, 동통, 섬유근 통증 및 샤르코·마리·투스병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료 방법.
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