SA516370956B1 - مركب ثنائي الحلقات يحتوي على الكبريت - Google Patents

مركب ثنائي الحلقات يحتوي على الكبريت Download PDF

Info

Publication number
SA516370956B1
SA516370956B1 SA516370956A SA516370956A SA516370956B1 SA 516370956 B1 SA516370956 B1 SA 516370956B1 SA 516370956 A SA516370956 A SA 516370956A SA 516370956 A SA516370956 A SA 516370956A SA 516370956 B1 SA516370956 B1 SA 516370956B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
esi
preparation
compound
added
salt
Prior art date
Application number
SA516370956A
Other languages
English (en)
Inventor
هونجو ايريكو
جوتو تاكايوكي
تاكووا توموفومي
شيرايشي نوبويوكي
هوشي هيرواكي
هاماجوشي واتارو
كوندو يوجي
Original Assignee
استيلاس فارما انك.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by استيلاس فارما انك. filed Critical استيلاس فارما انك.
Publication of SA516370956B1 publication Critical patent/SA516370956B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بتوفير مركب مفيد كتركيبة صيدلانية pharmaceutical composition للوقاية من و/ أو علاج انفصام الشخصية schizophrenia، ضعف الإدراك المرتبط بانفصام الشخصية cognitive impairment associated with schizophrenia (CIAS)، ضعف الإدراك cognitive impairment، متلازمة X الهش fragile X syndrome، اضطراب طيف التوحد autism spectrum disorder، فرط التوتر التشنجي spasticity، اضطراب ناجم عن القلق anxiety disorder، إدمان المخدرات substance addiction، الألم pain، ألم العضلات الليفية fibromyalgia، مرض شاركو - ماري – توث Charcot-Marie-Tooth disease، أو ما شابه. درس المخترعون الحاليون أن تركيبة صيدلانية للوقاية من و/ أو علاج انفصام الشخصية، ضعف الإدراك المرتبط بانفصام الشخصية (CIAS)، ضعف الإدراك، متلازمة X الهش، اضطراب طيف التوحد، فرط التوتر التشنجي، اضطراب ناجم عن القلق، إدمان المخدرات، الألم، ألم العضلات الليفية، مرض شاركو - ماري - توث، أو ما شابه، بها معدل تفارغي موجب positive allosteric modulator (فعل PAM) لـ GABAB، ووجدوا أن المركب ثنائي الحلقات الذي يحتوي على الكبريت sulfur-containing bicy

Description

— \ — مركب ثنائي الحلقات يحتوي على الكبريت ‎Sulfur-containing bicyclic compound‏ الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يتعلق الاختراع الحالي بمركب ثنائي الحلقات ‎bicyclic‏ يحتوي على الكبريت ‎sulfur‏ مفيد كمكون
نشط ‎active ingredient‏ لتركيبة صيدلانية ؛ على ‎dag‏ التحديد؛ تركيبة صيدلانية لعلاج انفقصام
الشخصية ‎schizophrenia‏ ضعف الإدراك المرتبط بانفصام الشخصية ‎cognitive‏ cognitive ‏ضعف الإدراك‎ 111080011601 associated with schizophrenia (CIAS) 5 autism ‏اضطراب طيف التوحد‎ fragile X syndrome ‏الهش‎ X ‏متلازمة‎ dimpairment anxiety ‏اضطراب ناجم عن القلق‎ spasticity ‏فرط التوتر التشنجي‎ spectrum disorder
‎«disorder‏ إدمان المخدرات ‎«substance addiction‏ الألم ‎«pain‏ ألم العضلات الليفية
‎ax fibromyalgia‏ شاركو - ماري — توث ‎«Charcot-Marie-Tooth disease‏ أو ما 0 شابه.
‏يتعلق الطلب اليابانى .447« دل ‎Yeo‏ بمركبات إيميدازو ] 3 ‎[a—Y¥‏ بيريدين —2 , 1[ ‎imidazo‏
‎Insomnia ‏وقلة النوم‎ anxiety ‏القلق‎ dallas ‏نافعة في‎ a] pyridines
‏فى حين يتعلق الطلب الدولى رقم ‎.٠ 1/٠ ٠١١١‏ بمركبات جديدة؛ على ‎dag‏ التحديد مشتقات
‏ثينو -بيريدين ‎thieno-pyridine‏ وثيينو بيربميدين ‎thieno—pyrimidine‏ جديدة؛ ‎Allg‏ تكون عبارة عن معدلات تفارغية ‎positive allosteric‏ لمستقبلات منشطة للإنزيمات من النوع الفرعي
‎('MGIUR2') "‏ والتي تكون نافعة لعلاج أو الوقاية من الاضطرابات العصبية ‎neurological‏
‎glutamate ‏المرتبطة باختلال وظيفة الجلوتامات‎ psychiatric ‏والنفسية‎ disorders
‎. ‏لمستقبلات منشطة للإنزيمات‎ MGIUR2 ‏والأمراض حيث يشتمل النمط الفرعى‎ dysfunction
‏يتعلق الاختراع أيضاً بتركيبات صيدلانية ؛ عمليات لتحضير تلك المركبات والتركيبات واستخدام 0 تك المركبات للوقاية من أو ‎dallas‏ الأمراض المذكورة حيث يشترك فيها ‎MGIUR2‏
‎TEN
ا
الوصف العام للاختراع
حمض 7- أمينو بيوتريك ‎y—Aminobutyric acid‏ هو مرسل عصبي مثبط نمطي ‎typical‏
‎inhibitory neurotransmitter (GABA)‏ يقوم بتنشيط كل من مستقبلات ‎GABAA‏ شاردية
‏التأثير ‎ionotropic GABAA‏ ومستقبلات 6/8/8 منشطة للإنزيمات 388/8. يتم التعبير عن مستقبلات ‎GABAB‏ في معظم كل من الأطراف قبل المشبك والأجزاء بعد المشبك في مخ
‎Il «inhibitory synaptic transmission ‏وتضبط الإرسال المشبكي المتبط‎ dual) ‏الكائنات‎
‏فإن له مدى واسع من الأفعال الفسيولوجية ومسببات الأمراض النفسية . مستقبلات ‎GABAB‏
‏تكون عبارة عن بروتين © مقترن بمستقبلات ‎protein coupled receptor (GPCR)‏ 6؛ له
‏نطاق عبر غشائي سباعي ‎seven—transmembrane domain‏ ويصنف بنائيًا إلى ‎Call‏
‏0 هذه الفئة ‎C GPCRs‏ لها منطقة ووظائف خارج خلوية ‎extracellular region‏ كبيرة على وجه التحديد بواسطة تشكيل دايمر (دايمرات) متجانس ‎homo- dimer(s)‏ أو غير متجانس ‎hetero‏ ‎.(Neuropharmacology, 2011, Jan, vol. 60 (1), p. 82-92)‏ مستقبلات ‎GABAB‏ ‏تشكل دايمر غير متجانس ‎hetero-dimer‏ من 68881 ‎«GABAB2,;‏ وبقوم بوظيفة كمستقبل بواسطة التعاون بين الوحدات الفرعية ‎«(gl subunits‏ ل68/881 فقط وظيفة السماح
‏15 لمركب ترابطي 0 من مستقبلات ‎GABAB‏ متماثلة التجاسم 6888/58 ‎orthosteric‏ ‎receptor‏ أن يرتبط ويعزز الإقران ‎coupling‏ وتنشيط وظيفة بروتين © من ‎Lin .GABAB2‏ مستقبلات ‎GABAB‏ المنشطة أدينلات سيكلاز ‎adenylate cyclase‏ وتتحكم في فتحات قنوات ‎(GIRK) K+‏ المترافقة ‎K+ channels (GIRK)‏ مع بروتين © وقنوات الكالسيوم ‎calcium‏ ‎channels‏ المعتمدة على الفلطية .
‏0 من الدراسات المؤخرة؛ تم الإبلاغ عن أنه يسبب الاضطرابات العقلية ‎Jie mental disorders‏ ضعف الإدراك ‎cognitive impairment‏ وما شابه خلل وظيفي في الأعصاب التي يتوسطها ‎GABA‏ في مريض ‎Molecular‏ ;57-67 .م ,)1( 35 ‎Trends in Neurosciences, 2012, vol.‏ ‎Psychiatry, 2003, vol. 8 (8), p. 721-737, 715; Frontiers in Psychiatry,‏
سا ‎vol. 3, p. 51; and Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 2012‏ ,2012 ‎Oct, vol. 36 (9), p. 2044-2055.‏ باكلوفين ‎baclofen‏ هو ‎sale‏ مساعدة انتقائية ‎Jud‏ 68/8وبتم استخدامه أكلينيكيًا ‎clinically‏ في التجارب قبل الأكلينيكية ؛ تم الإبلاغ عن أن باكلوفين يحسّن ضعف الإدراك المستحث بميثان فيتامين ‎methanephetamine‏ في الفئران ( ‎European Journal of‏ ‎le ¢(Pharmacology, 2009, vol. 602 (1), p. 101-104‏ فيتامين ‎methanephetamine —‏ واضطراب تثبيط الحث المسبق المثار ب ‎MK-801-induced‏ ‎Neuropsychopharmacology, 2008, Dec, vol. ) prepulse inhibition disorder‏ ‎p. 3164-3175‏ ,)13( 33(¢ واضطرابات السلوك الاجتماعي ‎social behavioral‏ ‎disorder 10‏ اضطرابات الذاكرة المكانية ‎«spatial memory disorder‏ وموجات المخ بالنطاق ‎brain waves‏ 7-5800 في الفئران المعالجة وراثيًا بقصور مستقبلات ‎NMDA receptor‏ ‎Psychiatry, 2012, Jul 17, vol. 2, p. e142) hypofunction‏ [81008ا11805). تم الإبلاغ عن أن #-باكلوفين يكون ‎Vid‏ في مريض بمتلازمة ‎fragile X syndrome (ig X‏ واضطراب ‎Cada‏ التوحد ‎autism spectrum disorder‏ ‎Science Translational Medicine, 2012, Sep 19, vol. 4 (152), p. 1528127: 5‏ ‎and Journal of Autism and Development Disorders., 2014, Apr, vol. 44‏ 958-964 .0 ,)4( تم الإبلاغ ‎Lad‏ عن أن ‎FMRI‏ جين يسبب متلازمة ‎X‏ الهش له تأثير كبير على التعبير عن العديد من الجينات المرتبطة باضطراب طيف التوحد ( ‎Nature, 2012, Dec, vol. 492, p.‏ ‎and Cell, 2011, Jul, vol. 146 (2), p. 247-261 0‏ ;382-386(. تم استخدام باكلوفين أكلينيكيًا لعلاج فرط التوتر التشنجي ‎(spasticity‏ الفقاع ‎«contracture‏ أو الصلابة ‎rigidity‏ الذي يسببه التنكس نخاعي مخيخي ‎«spinocerebellar degeneration‏ الإصابة بالحبل الشوكي ‎cord injury‏ ا1078م5؛ التصلب المتعدد ‎cmultiple sclerosis‏ التصلب الجانبي ضامر العضل ‎camyotrophic lateral sclerosis‏ الشلل الدماغي ‎«cerebral palsy‏ ال om
Neurology, 2004, ) ‏أو ما شابه‎ head trauma ‏صدمات الرأس‎ stroke ‏الجلطة الدماغية‎ ‏تم الإبلاغ أيضًا عن أن باكلوفين يكون فعالاً في‎ (Oct 26, vol. 63 (8), p. 1357-3
Journal of Pharmacology and ) anxiety disorder ‏الاضطرابات الناجمة عن القلق‎ ‏إدمان المخدرات؛‎ ¢(Experimental Therapeutics, 2004, vol. 310, ©. 952-963 ‏المورفين‎ cocaine ‏الكوكايين‎ nicotine ‏على سبيل المثال؛ إدمان العقاقير مثل النيكوتين‎ 5
Advances in Pharmacology, ) alcoholism ‏أو تعاقر الخمر‎ «als Ly morphine 2010, vol. 58, p. 373-396; Drug and Alcohol Dependence, 2002, Febl, ¢(vol. 65 (3), p. 209-220; and Synapse, 2003, Oct, vol. 50 (1), 8. 1-6 neuropathic pain ‏الألم 07+ على سبيل المثال؛ الألم الناتج عن الاعتلال العصبي‎
European Journal of Pain, 2004, Aug, vol. 8)4(, ‏.م‎ 377-383); and reflux ) 0 esophagitis (Neurogastroenterology and Motility, 2012, Jun, vol. 24 (6), م٠‎ (553-559, e253 sale «y—hydroxybutyric acid (GHB) ‏هناك تقرير عن أن حمض (-هيدروكسي بيوتريك‎ ‏أيضًا الإجهاد 88906 في المرضى بألم العضلات الليفية‎ ian «GABAB ‏ل‎ ةدعاسم‎
Pain, 2011, vol. 152, p. ( ‏ويكون فعالاً بالتالي لألم العضلات الليفية‎ fibromyalgia 5 ‏أعراض ألم العضلات الليفية يكون مشابهًا لتلك الخاصة بمتلازمة الإجهاد‎ .)1007-7 ‏فعالة في‎ GABABJ ‏يتوقع أن تكون المادة المساعدة‎ chronic fatigue syndrome ‏المزمن‎ ‏متلازمة الإجهاد المزمن.‎ ‏يتم تثبيط التعبير الفائق عن الجينات‎ «GABAB ‏تم الإبلاغ عن أن عندما يتم تنشيط إشارات‎ ‏من‎ Charcot-Marie-Tooth disease ‏التي تسبب مرض شاركو - ماري - توث‎ PMP22 20
European Journal of Neuroscience, 2004, May, vol. 19(10), ‏النوع ا ) .م‎ .)2641--649: and Nature Reviews Drug Discovery, 2012, vol. 11, ‏.م‎ 9 peripheral ‏توجد أيضًا في الأعضاء المحيطية‎ GABAB ‏تم الإبلاغ عن أن مستقبلات‎ ‏المعدة‎ cintestine clad! diver ‏الكبد‎ dung ‏الرئة‎ spleen ‏الطحال‎ (Jie ‏5ه‎ ‎Neuroscience, 2000, ) ‏وما شابه‎ «bladder ‏المثانة‎ esophagus ‏المريء‎ stomach 5
EY
-؟- ‎vol. 100 (1), 0. 155-170; and The Journal of Biological Chemistry, 2000,‏ ‎vol. 275 (41), p. 32174-32181‏ ,13 061). بالتالي» يتوقع أن يتم استخدام المركب الترابطي ‎ligand‏ من مستقبلات ‎GABAB‏ .في علاج الأمراض .في الأعضاء المحيطية ‎.peripheral organs‏ بالتالي؛ يعتقد أن المركب الذي ينشط مستقبلات ‎GABAB‏ يكون مفيدًا للوقاية من أو علاج انفصام الشخصية؛ ضعف الإدراك المرتبط بانفصام الشخصية ‎CIAS‏ ضعف الإدراك؛ متلازمة ‎X‏ الهش اضطراب طيف التوحدء فرط التوتر التشنجي» اضطراب ناجم عن القلق؛ إدمان المخدرات؛ الألم؛ ألم العضلات الليفية؛ مرض شاركو - ماري - توث؛ أو ما شابه. من ناحية أخرى؛ لباكلوفين نطاق علاجي محدود نظرًا للآثار الجانبية الخطيرة مثل التأثير المهدئ؛ 0 ضعف العضلات؛ وما شابه؛ وبالتالي» فاستخدامه محدود. انخفاض في تناسق الحركة؛ انخفاض في درجة حرارة الجسم؛ وما شابه هي أيضًا من الآثار الجانبية في العلاج بباكلوفين. توجد مجموعة متنوعة من التقارير حول المعدلات التجاسمية الموجبة ‎positive allosteric‏ ‎Molecular Pharmacology, 2001, vol. 60 (5), p. 963-( modulator (PAM)‏ ‎Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2004, Sep,‏ ;971 ‎vol. 310 (3), p. 952-963; and Psychopharmacology (Berl), 2011, May, 15‏ ‎(vol. 215(1), p. 117-128‏ يرتبط ‎PAM‏ ل مستقبلات ‎GABAB‏ بمستقبلات عند موقع مختلف عن موقع الارتباط بالمركب الترابطي داخلي المنشاًء مما يحسّن وظيفة مستقبلات. لا يظهر المعدلات التجاسمية الموجبة ‎PAM‏ ل مستقبلات 688/88 نشاط مساعد ‎aid‏ لكن يزيد الألفة لمستقبلات ‎GABA‏ داخلي المنشاً ‎asi lly endogenous GABA‏ بزيادة قوة 0 وفاعلية مستقبلات 8/88م6. يعتقد أنه نظرًا لهذه السمات؛ لا يظهر المعدلات التجاسمية الموجبة ‎PAM‏ ل مستقبلات 688/8 الأثار الجانبية للمادة المساعدة لذ ‎GABAB‏ (على سبيل المثال؛ تأثيرات باكلوفين الجانبية كالموصوفة أعلاه) وله تأثيرات علاجية مفيدة. بالتالي؛ لدي المعدلات التجاسمية الموجبة ‎PAM‏ ل مستقبلات ‎GABAB‏ القليل من ‎HEY)‏ الجانبية ويتوقع أن يكون مفيدًا للوقاية من أو علاج انفصام الشخصية؛ لدي المعدلات التجاسمية الموجبة ‎EY‏
_ Vv _ ‎(PAM‏ ضعف ‎١‏ لإدراك « متلازمة ‎(ell Xo‏ اضطراب طيف التوحدء فرط التوتر التشنجى؛ ‏اضطراب ناجم عن القلق؛ إدمان المخدرات؛ الألم؛ ألم العضلات ‎call‏ مرض شاركو - ماري - ‏توث؛ أو ما شابه. ‏يكشف الطلب الدولى رقم ‎Veo VY Al val‏ عن مركب له الصيغة العامة ‎(All‏ يتضمن مركب ‏5 ممثل ب ‎EX60‏ كعقار لعلاج انفصام الشخصية. [المركب الكيميائي رقم ‎]١‏ ‎HN‏ ٍ ‎Xe TE, Ex80‏ 1 ‎BE ar 7 N‏ همتع ويج يمجع اا ‏(في الصيغة؛ تعريف ‎RT‏ يتضمن العديد من المجموعات. كواحدة من هذه المجموعات؛ ‎RT‏ تكون ‏عبارة عن مجموعة سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ يمكن أن يكون بها استبدال؛ أو ما شابه. يتضمن 0 التعريف العديد من المجموعات. كواحدة من هذه المجموعات» ‎de gene‏ ألكيل ‎alkyl‏ يمكن أن ‏يكون بها استبدال» أو ما شابه. للرموز الأخرى في الصيغة؛ ارجع إلى الطلب الدولي رقم ‎( ٠ Y ve Y \ Al ve 1 ‏يكشف الطلب الدولى رقم ‎vIYAY/0Y‏ عن أن مثبط ‎MGIURT‏ الممثل بالصيغة العامة التالية ‏يكون مفيدًا لمرض الشلل الرعاش ‎(Parkinson’s disease‏ الصداع النصفي ‎«migraine‏ أو 5 .ما شابه. ‏[المركب الكيميائي رقم ¥[ ‎32 ‎ry R 2 Wee N “N Mo R 3
TEN
— A— (في الصيغة؛ ‎Jia R2‏ نيتروجين ‎R2b) -N‏ (228 ا 0-8 - أو 5-8 -. للرموز الأخرى في الصيغة؛ ارجع إلى الطلب الدولي رقم 57807/07..) يكشف الطلب الدولي رقم 88717/7004+_ عن أن المادة المضادة ‎antagonist‏ 5-1411 الممثلة بالصيغة العامة التالية تكون ‎Bake‏ كعقار لعلاج لمرض ناجم عن اعتلال عصبى ‎.neuropathological disease 5‏ [المركب الكيميائي رقم 3]
J) + cy ‏لم‎ HN yr ‏رضخ م‎
STUN
(بالنسبة للرموز في الصيغة؛ ارجع إلى الطلب الدولي رقم 4 84717/700.) الوصف التفصيلى: 0 المشكلات المراد حلها بالاختراع يوفر الاختراع الحالي مركب ثنائي الحلقات يحتوي على الكبريت مفيد كمكون نشط للتركيبة الصيدلانية ‘ على ‎dag‏ التحديد ‘ تركيبة صيدلانية لعلاج ‎plat’)‏ الشخصية؛ لدي المعدلات التجاسمية الموجبة ‎(PAM‏ ضعف الإدراك» متلازمة »ل الهش» اضطراب طيف التوحد؛ فرط التوتر التشنجي» اضطراب ناجم عن القلق؛ إدمان المخدرات؛ الألم؛ ألم العضلات الليفية» مرض ‎SOW‏ ‏5 - ماري - توث؛ أو ما شابه. طريقة حل المشكلات المخترعون الحاليون قاموا بدراسات مكثفة حول ‎PAM‏ لمستقبلات ‎«GABAB‏ وكنتيجة ‎Yl‏ وجدوا أن مركب ثنائي الحلقات يحتوي على الكبريت هو ‎PANM‏ ل مستقبلات ‎«GABAB‏ ودموجبه تم الانتهاء من أ لاختراع الحالي .
‎q —‏ — أي » يتعلق ‎١‏ لاختراع الحالى بمركب له الصيغة )1 ( أو ملح مما سبق؛ كما تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة (!) أو ملح وسواغ مما سبق. [المركب الكيميائي رقم ¢[ ‎rR’ rR’‏ نتم 1 ‎Rr PEN‏ ‎ANTON 0‏ ‎A A 3 0 0 1‏ ‎R? X, / g “N Rr"‏ (في الصيغة؛ ‎X‏ تكون عبارة عن ميثيليدين ‎«Methylidyne (CH)‏ 1 تكون عبارة عن مجموعة ألكيل ‎alkyl‏ بها عدد أقل من الذراتء ‎R2‏ تكون ‎Ble‏ عن مجموعة ألكيل بها عدد أقل من الذرات؛ حيث ‎R25 RI‏ يمكن أن تشكلا مجموعة سيكلو ألكان ‎cycloalkane‏ جنبًا إلى جنب مع ذرات 0 كربون ‎carbon atoms‏ مرتبطة بهاء ‎R3‏ تكون عبارة عن ١ا-؛‏ 4ا تكون ‎ple‏ عن ١ا-؛‏ تكون إحدى الحلقات عبارة عن حلقة سيكلو هكسان ‎cyclohexane ring‏ ؛ ‎RY‏ تكون عبارة عن ‎«—NRARB‏ ‎RA 5‏ و88 تشكلان مجموعة أمينو حلقية ‎cyclic amino‏ يمكن أن يكون بها استبدال» ‎Gis‏ إلى جنب مع ذرة نيتروجين ‎Nitrogen atom‏ مرتبطة بهاء ‎TE‏
=« \ — حيث أمينو الحلقية هذه مجموعة لها الصيغة التالية )1 ‎(I I‏ : [المركب الكيميائي رقم *] 2 ‎jm‏ ‎A‏ ‏3 ‎Y‏ تكون عبارة عن مركب نترات الأمونيوم ‎(Ammonium nitrate (NH)‏ الأكسيجين ‎oxygen‏ ‎(N 5‏ (0)؛ الكبريت (5) ‎«Sulfur‏ أو ميثيلين ‎«methylene (CH2)‏ و
اج تكون عبارة عن مجموعة ألكيل بها عدد أقل من الذرات). بالإضافة إلى ذلك؛ ما لم يحدد عكس ذلك؛ عندما يتم استخدام الرموز فى صيغة صيدلانية معينة فى المواصفة الحالية ‎Load‏ فى صيغة كيميائية أخرى؛ ‎Jian‏ نفس الرمز نفس المعنى. علاوة على ذلك؛ يتعلق الاختراع الحالي بما يلي:
‎)١( 0‏ تركيبة صيدلانية للوقاية من أو علاج انفصام الشخصية؛ لدي المعدلات التجاسمية الموجبة ‎(PAM‏ ضعف ‎١‏ لإدراك « متلازمة ‎(ell Xo‏ اضطراب طيف التوحدء فرط التوتر التشنجى؛ اضطراب ناجم عن القلق؛ إدمان المخدرات؛ الألم؛ ألم العضلات الليفية؛ أو مرض شاركو - ماري - تورث « تشتمل على مركب له الصيغة ) ‎I‏ ( أو ملح مما سبق؛ ‎Cus‏ تتضمن التركيبة الصيدلانية عامل لعلاج انقصام الشخصية؛ لدي المعدلات التجاسمية الموجبة ‎(PAM‏ ضعف الإدراك ‘
‏5 مثتلازمة ‎X‏ الهش» اضطراب طيف التوحد؛ فرط التوتر التشنجي ؛ اضطراب ناجم عن القلق؛ إدمان المخدرات؛ الألم؛ ألم العضلات الليفية؛ أو مرض شاركو - ماري - توث؛ تشتمل على مركب له الصيغة )1( أو ملح مما سبق؛
‏(7) استخدام مركب له الصيغة )1( أو ملح مما سبق لتحضير تركيبة صيدلانية للوقاية من أو علاج انفصام الشخصية؛ لدي المعدلات التجاسمية الموجبة ‎(PAM‏ ضعف ‎yt)‏ متلازمة ‎X‏ ‎TEN‏
_— \ \ _ ‎o agli‏ اضطراب طيف التوحدء فرط التوتر التشنجى ؛ اضطراب ناجم عن القلق؛ إدمان المخدرات؛ الألم» ألم العضلات الليفية؛ أو مرض شاركو - ماري - توث؛ )1( استخدام مركب له الصيغة )1( أو ملح مما سبق للوقاية من أو علاج انفصام الشخصية؛ لدي المعدلات التجاسمية الموجبة ‎(PAM‏ ضعف الإدراك» متلازمة ‎X‏ الهيش» اضطراب طيف التوحد؛ فرط التوتر التشنجي؛ اضطراب ناجم عن القلق؛ إدمان المخدرات؛ الألم؛ ألم العضلات الليفية؛ أو مرض شاركو - ماري - توث؛ (؟) مركب له الصيغة (ا) أو ملح مما سبق للوقاية من أو علاج انفصام الشخصية؛ لدي المعدلات التجاسمية الموجبة ‎(PAM‏ ضعف الإدراك» متلازمة ‎X‏ الهيش» اضطراب طيف التوحد؛ فرط التوتر التشنجي؛ اضطراب ناجم عن القلق؛ إدمان المخدرات؛ الألم؛ ألم العضلات الليفية؛ أو 0 مرض شاركو - ماري - توث؛ )0( طريقة للوقاية من أو علاج انفصام الشخصية؛ لدي المعدلات التجاسمية الموجبة ‎(PAM‏ ‏ضعف ‎١‏ لإدراك « متلازمة 2 الهش؛» اضطراب طيف ‎canal‏ فرط التوتر التشنجى ؛» اضطراب ناجم عن القلق؛ إدمان المخدرات؛ الألم؛ ألم العضلات ‎lll‏ أو مرض شاركو - ماري - توث؛ تشتمل على إعطاء إلى خاضع كمية فعالة من مركب له الصيغة )1 ( أو ملح مما سبق. 5 في هذه ‎lily)‏ المصطلح "'خاضع” هو بشر أو حيوان آخر في حاجة إلى الوقاية من أو العلاج مما سبق؛ ووفقًا لنموذج معين؛ بشر في حاجة إلى الوقاية من أو العلاج مما سبق. تأثيرات الاختراع مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ملح مما سبق يقوم بفعل ‎PAM‏ لمستقبلات ‎(Sarg (GABAB‏ استخدامه كعامل للوقاية من و/ أو علاج انفصام الشخصية؛ لدي المعدلات التجاسمية الموجبة ‎(PAM‏ ‏20 ضعف ‎١‏ لإدراك متلازمة ‎X‏ الهش اضطراب طيف التوحد 1 فرط التوتر التشنجى 1 اضطراب ناجم عن القلق؛ إدمان المخدرات؛ الألم؛ ألم العضلات الليفية؛ مرض شاركو - ماري - توث؛ أو ما ‎Salis‏ ‎TEN‏
— \ \ — فيما يلى ¢ سوف يتم وصف ا لاختراع الحالى بالتفصيل . 'مجموعة ألكيل بها ذرات أقل” هى ألكيل ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة بها ‎١‏ إلى + ذرات كريون (فيما يلي يشار إليها ببساطة على أنها ‎((C1-6‏ على سبيل المثال: ميثيل ‎methyl‏ « إيثيل ‎ethyl‏ « 7-بروييل ‎n-propyl‏ « أيزو ‎isopropyl Jug‏ ؛ ‎Jenn‏ ‎n-butyl‏ « أيزو بيوتيل ‎isobutyl‏ ¢ سيس-بيوتيل ‎sec-butyl‏ « 1-بيوتيل ‎-N « tert-butyl‏ بنتيل ‎n—hexyl Juwsa-n « n—pentyl‏ ؛ أو ما شابه؛ في نموذج آخرء 61-4 ألكيل» وفي نموذج آخرء ميثيل. ‎depend‏ ألكيلين ‎alkylene‏ بها ذرات أقل" هي 01-6 ألكيلين ‎C1-6 alkylene‏ مستقيمة أو 0 متفرعة؛ ‎Je‏ سبيل المثال؛ ميثيلين ‎cmethylene‏ إيثيلين ‎«ethylene‏ تراي ميثيلين ‎ctrimethylene‏ تترا ميثيلين ‎(pentamethylene pli Uy ctetramethylene‏ هكسا ميثيلين ‎chexamethylene‏ ميثيل ميثيلين ‎cmethylmethylene‏ إيقيل ‎cell‏ ‎٠ cethylethylene‏ 7-داي_ميثيل إيثيلين ‎<1,2-dimethylethylene‏ ف ‎١‏ 7 ا-تترا ميثيل إيثيلين ‎¢1,1,2,2-tetramethylethylene‏ أو ما شابه؛ في نموذج آخرء 61-4 ألكيلين ‎alkylene 5‏ ؛ وفي نموذج آخرء إيثيلين ‎ethylene‏ ‎de goad‏ هالو - ألكيل ‎halo alkyl‏ بها ذرات أقل" هى 61-6 ألكيل بها استبدال بواحدة أو أكثر من ذرات الهالوجين ‎halogen atoms‏ ؛ في نموذج آخرء مجموعة ألكيل بها ذرات أقل بها استبدال بعدد ‎١‏ إلى © من ذرات الهالوجين؛ في نموذج ‎«AT‏ مجموعة ألكيل بها ذرات أقل بها استبدال بعدد ‎١‏ إلى 7 من ذرات الهالوجين؛ وفي نموذج ‎AT‏ كذلك؛ ثلاثي فلورو ميثان - ‎.Trifluoromethane(CF3) 0‏ "هالوجين" يعني فلورين ‎(Fluorine (F)‏ الكلور ‎«Chlorine (CL)‏ برومين ‎«Bromine (Br)‏ يود ‎lodine (1)‏ ‎TEN‏
‎Ad —‏ \ — 'مجموعة سيكلو ألكان" هى حلقة ‎C3-8‏ هيدروكريون مشبعة ‎saturated‏ 03-8 ‎hydrocarbon ring‏ على ‎(JB Jus‏ سيكلو برويان ‎cyclopropane‏ سيكلو بيوتان ‎(cyclobutane‏ سيكلو بنتان ‎ccyclopentane‏ سيكلو هكسان ‎cyclohexane‏ سيكلو هبتان ‎ccycloheptane‏ أو سيكلو أوكتان ‎ccyclooctane‏ في نموذج ‎«jal‏ مجموعة 05-6 سيكلو ألكان؛ في نموذج ‎AT‏ سيكلو هكسان؛ وفي نموذج آخر كذلك؛ سيكلو بروبان. 'سيكلو ‎cycloalkyl JI‏ " هى مجموعة حلقية 63-8 هيدروكربونية مشبعة؛ على سبيل المثال؛ سيكلو بروبيل ‎cyclopropyl‏ سيكلو بيوتيل ‎ccyclobutyl‏ سيكلو بنتيل ال0/201006017؛ سيكلو هكسيل ‎cyclohexyl‏ سيكلو هبتيل ‎ccycloheptyl‏ أو سيكلو أوكتيل ‎«cyclooctyl‏ في نموذج ‎jal‏ « 05-6 سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ 05-6؛ في نموذج آخرء سيكلو هكسيل ‎«cyclohexyl‏ ‏0 وفي نموذج آخر كذلك؛ سيكلو بروبيل. فى المواصفة الحالية؛ التعبير "يمكن أن يكون بها استبدال” يعنى "ليس بها استبدال" أو "بها استبدال بعدد ‎١‏ إلى © من مجموعات الاستبدال» وفي نموذج ‎AT‏ “ليس بها استبدال" أو "بها استبدال بعدد ‎١‏ إلى 7 من مجموعات الاستبدال” . علاوة على ذلك إن كان بها مجموعة متنوعة من مجموعات الاستبدال» مجموعات الاستبدال يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة عن بعضها 5 البعض. فى المواصفة الحالية؛ نسبة إلى التعبير ‎RA"‏ و8 تشكلان مجموعة أمينو حلقية ‎cyclic amino‏ يمكن أن يكون بها استبدال» جنبًا إلى جنب مع ذرة نيتروجين 0100980 مرتبطة ‎"lg‏ أمثلة مجموعة الاستبدال التي يمكن استخدامها للاستبدال في أمينو حلقية تتضمن المجموعات المختارة من المجموعة التالية ‎Z‏ ‏0 المجموعة 2: ‎١ )‏ ( أكسيجين ‎O=‏ ‎(Y)‏ هيدروكسيد ‎“OH Hydroxide‏ « ‎de gana (TV)‏ ألكيل بها ذرات أقل لها الطرف ‎—O—‏ ‎TEN‏ ve « halogen ‏هالوجين‎ (€) «—CN Cyanide ‏سيانيد‎ (©) ‏مجموعة ألكيل بها ذرات أقل؛‎ (7) ‏مجموعة هالو- ألكيل بها ذرات أقل؛‎ (VY) ‏مجموعة ألكيلين بها ذرات أقل-011؛‎ (A) 5 ‏مجموعة ألكيلين بها ذرات أقل ومجموعة ألكيل بها ذرات أقل مرتبطتين عند الطرف -0-؛‎ (9) ‏مجموعة ألكيل بها ذرات أقل؛‎ -©)-0(- (V+) ‏مجموعة ألكيلين بها ذرات أقل-011؛‎ -©)-0(- (1) ‏مجموعة ألكيلين بها ذرات أقل-01؛ و‎ -©)-0©(- (VY) ‏سيكلو ألكيل.‎ (VY) 0 ‏أمثلة "المجموعة المختارة من المجموعة 2" تتضمن المجموعات المختارة من‎ Cure ‏في جانب‎ .21 ‏المجموعة التالية‎ :21 ‏المجموعة‎ ‎«OH )١( ‏أقل؛ و‎ ahd ‏مجموعة ألكيل بها‎ (Y) 5 ‏ألكيلين بها ذرات أقل-017.‎ de sane -©)-0(- )©( ‏يتم توضيح جوانب معينة من الاختراع الحالي أدناه.‎ ‏المركب الذي له الصيغة (ا) أو ملح مما سبق؛ حيث‎ ]١[ «—~NRARB ‏تكون عبارة عن‎ RY
TEN
-ع١-‏ ‎RB; RA‏ تشكلان مجموعة أمينو حلقية يمكن أن يكون بها استبدال ب ‎RO‏ جنبًا إلى جنب مع ذرة نيتروجين مرتبطة بهاء ‎Cua‏ أمينو الحلقية هذ مجموعة لها الصيغة التالية ‎:)١!!(‏ ‏[المركب الكيميائي رقم ‎]١‏ ‎ry am‏ : ‎tT‏ ‎SE 5‏ 5 ‎RO‏ هي مجموعة مختارة من المجموعة التالية >: المجموعة >: ‎)١(‏ -0؛ ‎«—OH (¥)‏ ‎)١( 0‏ مجموعة ألكيل بها ذرات أقل لها ‎—O— Cah‏ (؟) هالوجين؛ ‎CN (©)‏ )7( مجموعة ألكيل بها ذرات أقل؛ ‎(VY)‏ مجموعة هالو- ألكيل بها ذرات أقل؛ (8) مجموعة ألكيلين بها ذرات أقل-011؛ )9( مجموعة ألكيلين بها ذرات أقل ومجموعة ألكيل بها ذرات أقل مرتبطتين عند الطرف -0-؛ ‎(V+)‏ -(0-)©- مجموعة ألكيل بها ذرات أقل؛ )1( -(0-)©- مجموعة ألكيلين بها ذرات أقل-011؛ ‎TEN‏
Cyr ‏ألكيلين بها ذرات أقل-01؛ و‎ de gana -©)-0(- (VY) .cycloalkyl ‏سيكلو ألكيل‎ (VY) ‏[؟] المركب أو ملح مما سبق كالموصوفة في [١]؛ حيث المجموعة المختارة من المجموعة 2 هي‎ ‏مجموعة مختارة من:‎ :21 ‏المجموعة‎ 5 )1( 4ا0-؛ (7) مجموعة ألكيل بها ذرات أقل؛ و (©) -(0-)©- مجموعة ألكيلين بها ذرات أقل-0)1. [؟] مركب له الصيغة )1( أو ملح مما سبق؛ حيث 7 تكون عبارة عن 0؛ 5؛ أو 5(-0)؟. 0 [4] مركب له الصيغة )1( أو ملح مما سبق؛ حيث ‎RL‏ تكون عبارة عن 0113. ]0[ المركب أو ملح مما ‎(Bae‏ وهو توليفة من اثنتين أو أكثر من مجموعات المجموعات الموصوفة في النماذج ‎]١[‏ إلى ‎LE]‏ ‏يتم توضيح أمثلة توليفة من الاختراع الحالي أدناه. ]1[ مركب له الصيغة (ا) أو ملح مما سبق؛ حيث ‎X‏ تكون عبارة عن ميثيلدين ‎CH‏ سيكلو هكسان؛ ‎RIL‏ تكون ‎Ble‏ عن مجموعة ألكيل بها عدد أقل من الذرات» ‎R2‏ تكون عبارة عن مجموعة ألكيل بها عدد أقل من الذرات» ‎R3‏ تكون عبارة عن ‎RAH‏ تكون عبارة عن لا-؛ ‎RY‏ لها الصيغة التالية )1( يمكن أن يكون بها استبدال: [المركب الكيميائي رقم ‎[V‏ © 0 3 ~N
LEAR
لا \ _ لا تكون عبارة عن 0؛ 5؛ أو 5(-17)0»؛ واج تكون ‎Ble‏ عن مجموعة ألكيل بها عدد أقل من الذرات. أمثلة مركبات معينة متضمنة في الاختراع الحالي تتضمن المركبات التالية أو أملاح مما سبق: 6-(4,4-dimethylcyclohexyl)-4-[(1,1-dioxo-1A6-thiomorpholin—-4- yl)methyl]-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidine, 5 trans—1-{[6—(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—4- ylmethyl}piperidine-3,4~-diol, 1-{[6—(4,4—dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—4- yllmethyl}piperidin—-4-ol, 6-(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methyl-4-(thiomorpholin-4- 0 ylmethyljthieno[2,3-d]pyrimidine, 6-(4,4—-dimethylcyclohexyl)-4-[(3,3-dimethylmorpholin-4-yl)methyl]-2- methylthieno[2,3-d]pyrimidine, or 1-{[6—(4,4—dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—4- yllmethyl}-2,2-dimethylpiperidin-4-ol. 5 المجموعة ‎"1,1-dioxo—-1A6-thiomorpholin—4-yI"‏ يعنى نفس المجموعة ‎Jie‏ "-1,1 ."dioxidothiomorpholin—4-yl في المواصفة ‎cddlall‏ معدل تفارغي موجب ‎PAM”‏ هو المركب يرتبط بالمستقبلات عند موقع مختلف عن موقع الارتباط بالمركب الترابطي ‎Jah‏ المنشاً ؛ مما يحسّن وظيفة المستقبلات. لا 0 يظهر المركب نشاط مساعد فقطء لكن يقوم بزيادة قوة وفاعلية المستقبلات. فى المواصفة الحالية؛ 'فعل ‎"PAM‏ هو فعل يكون ل ‎PAM‏ كالموصوف أعلاه. على سبيل ‎(JE‏ في مثال الاختبار ‎١١‏ يعني المركب الذي يزيح لليسار أو يزيح لأعلى منحنى رد ‎Jab‏ الاستجابة
EY
— \ A— ‏الذي له محور أفقى كجرعة ومحور رأسي كالاستجابة. عندما يكون لعقار الاختبار‎ GABA de pal ‏إلى اليسارء بينما عندما يكون لعقار‎ GABA deal ‏"قوة"» المركب يزيح لليسار منحنى الاستجابة‎ ‘GABA ‏المركب يزيح لأعلى منحنى الاستجابة لجرعة‎ Caled ‏الاختبار‎ ‏في المواصفة الحالية؛ أعراض المرض تكون مستقلة تمامًا ويمكن أن تتراكب مع بعضها البعض.‎ ‏على سبيل المثال» يمكن أن تتراكب أعراض انفصام الشخصية؛ لدي المعدلات التجاسمية الموجبة‎ 5 ‏وضعف الإدراك مع بعضها البعض.‎ (PAM ‏علاوة على ذلك فى المواصفة الحالية؛ يستند اسم المرض على مراجع "10 وهو تصنيف‎
WHO (World Health Organization), 4th edition (DSM-4) and ‏عالمى لأمراض‎
Sth edition (DSM-5) Statistical Manual of Mental Diagnosis in American
Psychiatric Association (APA), and/or Guidelines of the Japanese Society 0 ‏أو ما شابه.‎ cof Neurology guidelines ‏أو أيزومرات هندسية‎ tautomers ‏يمكن أن يوجد مركب له الصيغة )1( في صورة مركبات صنوية‎ ‏بناءً على نوع مجموعات الاستبدال. في المواصفة الحالية؛ يمكن‎ geometrical isomers ‏وصف مركب له الصيغة )1( فقط فى صورة أيزومر © واحد؛ مع ذلك يتضمن الاختراع‎ ‏الحالي هذا الأيزومر؛ تشكيل معزول من الأيزومرات؛ أو خليط مما سبق.‎ 5 ‏بالإضافة إلى ذلك؛ مركب له الصيغة (ا) يمكن أن يكون به ذرات كرون غير متماثلة أو عدم‎ ‏يمكن أن يوجد في صورة أيزومرات ضوئية‎ Ollie ‏نحو‎ og ‏تماثل محوري في بعض الحالات؛‎ ‏يتضمن الاختراع الحالي صورة أيزومرات ضوئية معزولة من مركب له‎ optical isomers ‏الصيغة )1( أو خليط مما سبق.‎ ‏يتضمن الاختراع الحالى أيضًا عقار أولى مقبول صيدلانيًا من المركب الذي له‎ ld ‏علاوة على‎ 0 ‏الصيغة (ا). العقار الأولي المقبول صيدلانيًا هو مركب به مجموعة يمكن تحويلها إلى مجموعة‎ ali ‏أو ما‎ carboxyl Juss S ‏مجموعة‎ hydroxyl ‏مجموعة هيدروكسيل‎ amino ‏أمينو‎ ‏تشكل العقار‎ Al ‏أو فى ظروف فسيولوجية . أمثلة المجموعة‎ solvolysis ‏عبر التحلل بمذيب‎ : ‏الأولي تتضمن المجموعات الموصوفة في‎
TEN
-١4-
Progress in Medicine, 1985, p. 2157-2161 and “Pharmaceutical
Research and Development” (Hirokawa Publishing Company) 1990, Vol. 7, Drug Design, ‏.م‎ 163-198. ‏علاوة على ذلك؛ ملح من مركب له الصيغة )1( هو ملح مقبول صيدلانيًا من مركب له الصيغة‎ ‏منه‎ dime ‏ويمكن أن يشكل ملح إضافة حمض بناءً على نوع مجموعات الاستبدال. أمثلة‎ (I) 5 ‏حمض‎ Jie inorganic acids ‏تتضمن أملاح إضافة حمض مع أحماض غير عضوية‎ ‏حمض هيدرو يوديك‎ chydrobromic ‏حمض هيدرو بروميك‎ hydrochloric ‏الهيدروكلوريك‎ ‎phosphoric ‏وحمض فسفوريك‎ cnitric ‏حمض نيتريك‎ sulfuric ‏حمض كبريتيك‎ 006 formic ‏حمض فورميك‎ Jie Organic acids ‏؛ وأملاح إضافة حمض مع أحماض عضوية‎ ‏حمض‎ oxalic ‏حمض أوكساليك‎ propionic ‏حمض بروبايونيك‎ acetic ‏حمض أسيتيك‎ 0 ‏حمض مالثيك‎ fumaric ‏حمض فيوماربك‎ succinic ‏حمض سكسانيك‎ dmalonic ‏مالونيك‎ ‏حمض‎ «mandelic ‏حمض ماتدليك‎ malic ‏حمض لاكتيك 18006 حمض ماليك‎ «maleic ‏توليل‎ gla ‏حمض‎ dibenzoyltartaric ‏بنزويل طرطريك‎ gla ‏حمض‎ tartaric ‏طرطريك‎ ‎«methanesulfonic ‏حمض ميثان سلفونيك‎ Citric chin ‏حمض‎ ditolyltartaric ‏طرطريك‎ ‏حمض‎ cbenzenesulfonic ‏حمض بنزين سلفونيك‎ cethanesulfonic ‏حمض إيثان سلفونيك‎ 5 ‏وحمض جلوتاميك‎ aspartic ‏حمض أسبارتيك‎ p-toluenesulfonic ‏م-تولوين سلفونيك‎ .glutamic ‏أو الذوابات 501/8465 ؛ ومواد بلورية‎ hydrates ‏كذلك مختلف الهيدرات‎ all ‏يتضمن الاختراع‎ ‏من مركب له الصيغة (ا) وملح‎ polymorphic crystal substances ‏متعددة الأشكال البلورية‎ ‏مما سبق. بالإضافة إلى ذلك؛ يتضمن الاختراع الحالي أيضًا المركبات المرقمة بمختلف القمم‎ 20 .non-radioactive ‏أو غير المشعة‎ radioactive isotopes ‏اللاصقة المشعة‎ : ‏طرق التحضير‎ ‏تحضير مركب له الصيغة (ا) وملح مما سبق باستخدام الخصائص بناءً على البنية‎ (Sa ‏الأساسية أو نوع مجموعة استبدالها وبتطبيق مختلف طرق التصنيع المعروفة. في هذه الأثناء؛‎
— \ «=
‎sly‏ على نوع المجموعات الوظيفية ؛ من الفعال في بعض الحالات؛ من وجهة نظر تقنيات
‏التحضير؛ لاستبدال المجموعة الوظيفية بمجموعة حامية ‎protective‏ ملائمة (المجموعة القادرة
‏على التحول بسهولة إلى مجموعة وظيفية)؛ عند مرحلة من مواد البدء ‎starting materials‏ إلى
‏المركبات الوسيطة ‎intermediates‏ أمثلة مجموعة الحماية هذه تتضمن تلك الموصوفة فى
‎H ‏بواسطة‎ 5
‎P.
G.
M.
Wuts and ٠١ W.
Greene, “Greene’s Protective Groups in
‎.«"Organic Synthesis (4th edition), 2006
‏وما شابه؛ وواحدة من تلك يمكن اختيارها على نحو ملائم واستخدامها كما يلزم بناءً على ظروف 0 1 الحماية لإجراء ‎Je la‏ ¢ ومن ثم بواسطة استبعاد مجموعة الحماية كما يلزم .
‏بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن إنتاج عقار أولي من مركب له الصيغة ‎(I)‏ بواسطة إدخال مجموعة
‏معينة أو بواسطة إجراء تفاعل آخر باستخدام المركب الذي تم الحصول عليه ذي الصيغة )1( عند
‏مرحلة من مادة بدء إلى مركب وسيط» كما في حالة مجموعة الحماية المذكورة أعلاه . يمكن ‎shal‏
‏التفاعل باستخدام الطرق المعروفة لأولئك المهرة في الفن؛ ‎Jie‏ الأسترة؛ المعالجة بالأميد؛ التجفيف 1 العادية؛ وما شايه.
‎Las‏ يلي؛ سوف يتم وصف الطرق التمثيلية لتحضير مركب له الصيغة (!). ‎(Sar‏ إجراء كل من
‏عمليات الإنتاج ‎Wad‏ بالإشارة إلى المراجع الملحقة في الوصف الحالي. علاوة على ذلك؛ لا
‏تقتصر طرق تحضير الاختراع ‎Jad)‏ على الأمثلة كالموضحة أدناه.
‏يمكن استخدام الاختصارات التالية فى بعض الحالات في المواصفة الحالية؛ الأمثلة؛. أمثلة 0 التحضير» والجداول أدناه.
‎= CIAS (ase ‏فعل تعديل تجاسمى‎ = PAM ‏المعدلات التجاسمية الموجبة ¢ فعل‎ = PAM
‏ضعف الإدراك المرتبط بانفصام الشخصية.
‎TEN
—vy- 2,2'-bis(diphenylphosphino)- = BINAP .acetic acid ‏حمض أسيتيك‎ = AcOH saturated | ‏محلول ملحي = محلول ملحي فسيولوجي مشبع‎ <1,1'-binaphthyl « Coomassie Brilliant Blue ‏زرقة كوماس اللامعة‎ = CBB «(physiological saline 3-])3- ‏+-[(©-كلور أميدو بروبيل)داي ميثيل أمونيو ]برويانسلفونات‎ - CHAPS —¢ «\ = DABCO « chloramidopropyl)dimethylammonio]propanesulfonate 5 -١؟‎ ١ = DCE « 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane ‏"]أوكتان‎ .Y .7[ ‏داي أزا باي سيكلو‎ « dichloromethane ‏داي كلورو ميثان‎ = DCM ‏؛‎ 1,2-dichloroethane ‏داي كلورو إيثان‎ ‏وسط‎ = D-MEM « 1,1’~carbonyldiimidazole ‏”-كاربونيل داي إيميدازول‎ ١ ء١‎ = CDI ‏داي أيزو بيوتيل‎ = DIBAL « Dulbecco's Modified Eagle's Medium ‏معدل ب‎ Eagle di-tert-butyl ‏بيكربونات داي-)-بيوتيل‎ = 0180© « diisobutylaluminum ‏ألومينيوم‎ 0 ‏أمين -لا,ل‎ di) ‏لاءل-داي أيزو بروبيل‎ = DIPEA «bicarbonate = DMF « dimethoxyethane ‏داي ميثوكسي إيثان‎ = DME » diisopropylethylamine ‏ميثيل سلفوكسيد‎ gla = DMSO « N,N-dimethylformamide ‏فورماميد‎ Jin gla—N«N « diphenylphosphoryl azide ‏داي فينيل فسفوريل أزيد‎ = DPPA « dimethylsulfoxide 1,1'- ‏بيس (داي فينيل فسفينو)فيروسين‎ -7١ ¢) = DPPF 5 ‏أمين تترا‎ gh ‏حمض جليكول إيثر‎ = EGTA ¢ bis(diphenylphosphino)ferrocene ‏إيثر داي إيثيل‎ = 120 « glycol ether diamine tetraacetic acid ‏أسيتيك‎ ‎« ethanol ‏إيثانول‎ = EtOH « ethyl acetate ‏أسيتات‎ Ji) = EtOAc « diethylether ‏(داي‎ سيب[-١‎ = HATU « y—aminobutyric acid ‏بيوتريك‎ sid =y ‏حمض‎ = GABA ‏أزولو؟؛ *-0]بيريدين-١-يوم *-أكسيد هكسا فلورو‎ gli »7 ‏ميثيل أمينو) ميثيلين]-1-111»‎ 20 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3~triazolo[4,5-b]pyridin— ‏فوسفات‎ ‏كلوريد هيدروجين‎ = HCIEtOAc « 1-ium 3-0006 hexafluorophosphate ‏كلوريد هيدروجين‎ = dioxane ‏دايوكسان‎ [HCI (EtOAc ‏/محلول‎ hydrogen chloride ‏محلول ملح متوازن حسب‎ = HBSS dioxane ‏محلول دايوكسان‎ / hydrogen chloride -١-)ليثيإ ‏؛-(7-هيدروكسي‎ aes = Hepes ¢ Hanks’ balanced salt solution 5 « 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid ‏بيبرازين إيثان سلفونيك‎
— \ \ —
‎HOB‏ = ١-هيدروكسي‏ بنزو ترايازول ‎Jul = IPE « 1-hydroxybenzotriazole‏ داي أيزو ‎Jug‏ إيثيل ‎KOBut « diisopropylethylether‏ = -بيتوكسيد البوتاسيوم ‎potassium tert-‏ ‎LAH ) 56‏ = هيدريد ألومينيوم الليثيوم ‎MeCN «¢ lithiumaluminum hydride‏ = أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ ؛ ‎MeOH‏ = ميثانول ‎methanol‏ ؛ ‎MgSO4‏ = كبريتات الماغنيسيوم ‎lw = Ms « anhydrous magnesium sulfate LALO‏ سلفونيل ‎MsCl « methanesulfonyl‏ = كلوريد ميثان سلفونيل ‎methanesulfonyl chloride‏ « ‎NaOEt‏ = ميثاكسيد الصوديوم ‎sodium methoxide‏ « 182504 = كبريتات الصوديوم اللامائية ‎NaBH(OAc)3 « anhydrous sodium sulfate‏ = تراي أسيتوكسى بوروهيدراي الصوديوم ‎NaOBut » sodium triacetoxyborohydrie‏ = ]-بيتوكسيد الصوديوم ‎sodium‏ ‎“N = NBS « tert-butoxide 0‏ 309 سكستاميد ‎-N = NCS ( -bromosuccinimide‏ كلورو سكسناميد ‎n-BuLi « N-chlorosuccinimide‏ = ٠-بيوتيل‏ الليثيوم ‎n—butyllithium‏ « ‎—N = NMO‏ ميثيل مورفولين ‎—N = NMP « N-methylmorpholine‏ ميثيل - ؟-بيروليدون ‎N-methyl-2-pyrrolidone‏ » أو ج04 = إطار قراءة مفتوح + ‎PA(OAC)2‏ = أسيتات البالاديوم ‎Pd/C « palladium (Il) acetate‏ = البالاديوم ‎palladium‏ على الكريون ‎«carbon‏ ‏5 0020083 = ترس (داي بنزيليدين أسيتون (داي البالاديوم ‎tris(dibenzylideneacetone)‏ ‎=Pd(PPh3)4 dipalladium )0(‏ تترا كيس(تراي فينيل فوسفين) البالاديوم ‎Red-Al tetrakis(triphenylphosphine) palladium (0)‏ = بيس (١-ميتوكسي‏ ‎(Ss)‏ ألومينيوم هيدريد الصوديوم | ‎sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum‏ ‎(Ji gly = TEA 56‏ أمين ‎THF triethylamine‏ = تترا هيدرو فيوران ‎TTIP «tetrahydrofuran 0‏ = أيزوبروباكسيد التيتانيوم ‎titanium (IV) isopropoxide‏ « ‎Ji) -١ = WSC‏ -7-(؟-داي_ميثيل أمينو بروييل( كاربو داي إيميد ‎1-ethyl-3-(3-‏ ‎dimethylaminopropyl) carbodiimide‏ « عمود 4 جل السليكا ‎silica gel column‏ = عمود كروماتوجراف به جل السليكا ‎silica gel column chromatography‏ ¢ عمود به جل السليكا القاعدي ‎basic silica gel column‏ = عمود كروماتوجراف به جل السليكا القاعدي ؛ 5 كروماتوجراف فوق حرج = كروماتوجراف فوق حرج ؛ بيكربونات الصوديوم ‎sodium‏
‏158 المائية المشبعة = محلول 1811003 ‎Sle‏ مشبع.
‎TEN
‎Ad —‏ \ — في الصيغ البنائية؛ يمكن استخدام الاختصارات التالية في بعض الحالات. ‎Ac‏ = أسيتيل ‎Bn « acetyl‏ = بنزيل ‎benzyl‏ « 806 = +-بيوتوكسي كريونيل ‎tert-‏ ‎Et ¢ butoxycarbonyl‏ = إيثيل ‎Ph (SO2CH3 = Ms « methyl iw = Me « ethyl‏ = ‎tBu » phenyl Jus‏ أو لكن = ‎tert-butyl (ist‏ علاوة على ‎(lid‏ للملائمة؛ يتم التعبير عن تركيز بوحدة مول/ لتر من بالوحدة مولار . على سبيل المثال» 1 مولار من محلول ‎Sle NaOH‏ يعني ‎١‏ مول/ لتر من محلول ‎NaOH‏ مائي. (عملية الإنتاج ‎)١‏ ‏[المركب الكيميائي رقم ‎[A‏ ‎A‏ ‏ف 2 ‎HN‏ ‎L N<‏ ‎١ 1 1 is‏ 1 ‎R X > 01 2) R X >‏ ا©*- © لد لومت ‎R? STNTR‏ ام-5 م )1( )1( 0 (في الصيغة؛ ‎LV‏ يمثل المجموعة التاركة . سوف ينطبق مثل ذلك فيما يلي.) يمكن تحضير المركب (1-ا) ‎Gg‏ للاختراع الحالي من المركب ‎)١(‏ والمركب (١أ).‏ المجموعة التاركة تكون عبارة عنء على سبيل ‎(JE‏ هالوجين» مجموعة ‎(OMS‏ أو ما شابه. يمكن إجراء هذا التفاعل باستخدام المركب ‎)١(‏ والمركب (١أ)‏ بكميات متكافئة؛ أو بأي منهما بكميات فائضة؛ بواسطة تقليب خليط مما سبق في ظروف أي درجة حرارة من التبريد إلى 5 التسخين؛ على نحو مفضل عند صفر درجة مئوية إلى ‎8٠‏ درجة مئوية؛ عادة لمدة ‎١,١‏ ساعة إلى ‎ll ©‏ في مذيب ‎solvent‏ خامل ‎dually‏ للتفاعل أو دون مذيب. لا يتم حصر المذيب على ‎dag‏ ‏التحديد طالما لا يتدخل فى التفاعل؛ لكن أمثلته تتضمن الهيدروكريونات العطرية ‎aromatic‏ ‏5 مثل تولوين ‎toluene‏ الزبلين وما شابه؛ مركبات الإيثر مثل ‎«THF (Et20‏ ‎(DME‏ دايوكسان ‎Wy‏ شابه؛ الهيدروكريونات المعالجة بالهالوجين ‎halogenated‏ ‎TEN‏
_— ¢ \ _ ‎(DCE (DCM is hydrocarbons‏ كلوروفورم ‎chloroform‏ وما ‎«DMSO (DMF ails‏ ‎(MeCN (EtOAc‏ ومذيب مختلط مما سبق. يمكن أن يكون مفيدًا فى بعض الحالات أن يحصل تقدم سلس للتفاعل لإجراء التفاعل في وجود مادة قاعدية عضوية ‎organic base‏ مثل ‎«TEA‏ ‎(DIPEA‏ و0//الا؛ أو مادة قاعدية غير عضوية ‎inorganic base‏ مثل كربونات البوتاسيوم ‎(K2CO3 Potassium carbonate 5‏ كربونات الصوديوم ‎«Na2CO3 sodium carbonate‏ ‎jaa‏ وكسيد البوتاسيوم ‎.Potassium hydroxide (KOH)‏ الوثائق : ‎R.
Sandler and W.
Karo, “Organic Functional Group Preparations”, 0‏ .5 ‎edition, Vol. 1, Academic Press Inc., 1991‏ ‎“Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5th edition)”, 10‏ ‎Vol. 14 (2005), edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen‏ (عملية الإنتاج ؟) [المركب الكيميائي رقم 4] ‎A‏ ‎A 8‏ ‎OH HN, B 1 N‏ 1 ‎R x | = N R R X > N RE‏ ‎SNR (1a) 2 0 SNR‏ 0 م )2-( )2 )3 الصيغة؛ الروابط المزدوجة التشابكية ‎crossing double bonds‏ تشير إلى شكل سيس ‎Cis‏ ‏- أو ترانس ‎(trans‏ يمكن تحضير المركب (2-ا) ‎Bg‏ للاختراع الحالي من المركب (7) والمركب ‎.)١(‏ ‏في هذا التفاعل» يتم استخدام المركب ‎)١(‏ والمركب (١أ)‏ بكميات متكافئة؛ أو بأي منهما بكميات فائضة؛ وبتم تقليب خليط مما سبق في ظروف أي درجة حرارة من - ‎٠‏ ؟ درجة مئوية إلى التسخين إلى ‎J‏ لإرجاع؛ على نحو مفضل عند صفر ‎day)‏ مثئوية إلى درجة حرارة الغرفة ‎sale‏ لمدة ‎٠,١‏ ‎TEN‏
اج \ — ساعة إلى © ‎ald‏ مذيب خامل بالنسبة للتفاعل» في وجود عامل اختزال. لا يتم حصر المذيب على وجه التحديد طالما لا يتدخل فى التفاعل؛ لكن أمثلته تتضمن مركبات الكحول ‎alcohols‏ ‏مثل ‎MeOH‏ وما شابه؛ مركبات الإيثر ‎ethers‏ ؛ ومذيب مختلط ‎Mixed solvent‏ مما سبق. كعامل اختزال» يمكن استخدام ‎(NaBH4 (NaBH3CN (NaBH (OAC)3‏ أو ما شابه. يمكن أن يكون مفيدًا في بعض الحالات أن يحصل تقدم سلس للتفاعل لإضافة عامل تجفيف مثل مناخل جزيئية؛ حمض الاسيتيك ‎(Acetic acid ACOH‏ حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ « معقد تيتانيوم ايزويروكسيد ‎(Titanium isopropoxide TTIP‏ أو ما شابه. بواسطة تكثيف المركب ‎)١(‏ مع المركب (١أ)؛‏ يتم إنتاج إيمين؛ ويمكن عزله كمركب وسيط ثابت في بعض الحالات. يمكن أن يخضع المركب الوسيط من الإيمين هذا إلى عملية اختزال لتحضير المركب 0 )1-2( علاوة على ذلك؛ بدلاً من استخدام عامل اختزال ‎reducing agent‏ يمكن استخدام محفز اختزال ‎Ae)‏ سبيل ‎(JBL‏ كريون ‎[C‏ بالاديوم ‎Pd‏ ونيكل ‎(Raney‏ عند ضغط طبيعي إلى © جوي في جو من الهيدروجين؛ في وجود أو غياب الحمض ‎ACOH (is‏ وحمض الهيدروكلوريك في مذيب مثل ‎(EtOH (MeOH‏ و10/6. يمكن إجراء هذا التفاعل في ظروف أي درجة حرارة من التبريد إلى التسخين. 5 الوثائق : ‎“Comprehensive Organic Functional Group Transformations II", A.‏ ‎R.
Katritzky and R.
J.
K.
Taylor, Vol. 2, Elsevier Pergamon, 2005‏ ‎“Courses in Experimental Chemistry (5th edition)’, edited by The‏ ‎Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005) (Maruzen)‏ عملية الإنتاج ؟ : ‎Sal] 0‏ الكيميائي رقم ‎]٠١‏ ‏م ‎R‏ ‎Rr"‏ ‏/ ‏ولا 0 ‎Os OH HN‏ ‎R X > RP R X >‏ ‎OSS SNES OSes:‏ اج< كلم -5 2 ‎R® STONTR (1a)‏ )1-3( )3 ‎TEN‏
—yv- .)أ١( ‏للاختراع الحالي من المركب (©) والمركب‎ By (1-3) ‏يمكن تحضير المركب‎ ‏في هذا التفاعل؛ يتم استخدام المركب (©) والمركب )11( بكميات متكافئة؛ أو بأي منهما بكميات‎ ‏فائضة؛ ويتم تقليب خليط مما سبق في ظروف أي درجة حرارة من التبريد إلى التسخين؛ على نحو‎ ‏ساعة إلى 0 أيام؛ في مذيب‎ ١١ ‏درجة متوية؛ عادة لمدة‎ ٠١ ‏إلى‎ Agia ‏درجة‎ Yoo ‏مفضل عند‎ ‏التحديد طالما لا‎ dng ‏خامل بالنسبة للتفاعل» في وجود عامل تكثيف. لا يتم حصر المذيب على‎ 5 ‏يتدخل في التفاعل» لكن أمثلته تتضمن الهيدروكريونات العطرية؛ الهيدروكربونات المعالجة‎ ‏أو‎ «CH3CN (EtOAc (DMSO (DMF « iy! ‏وما شابه؛ مركبات‎ DCM ‏بالهالوجين مثل‎ «DPPA (CDI (WSC (Jal ‏ومذيب مختلط مما سبق. عامل تكثيف يكون؛ على سبيل‎ cole ‏أوكسي كلوريد الفسفور؛ أو ما شابه. مع مادة إضافة مثل 1081 أو ما شابه؛ يمكن‎ (HATU
TEA (pay ‏قاعدية عضوية مثل‎ sale ‏السماح بالتقدم السلس للتفاعل في بعض الحالات. مع‎ 0
KOH (Na2CO3 ‏2003»ا‎ (fix ‏أو ما شابه؛ أو مادة قاعدية غير عضوية‎ NMO (DIPEA ‏أو ما شابه؛ يمكن السماح بالتقدم السلس للتفاعل في بعض الحالات.‎ ‏من مشتق تفاعلي‎ Lad ‏للاختراع الحالي‎ By ‏علاوة على ذلك؛ يمكن تحضير المركب (3-ا)‎ ‏والمركب (١أ). أمثلة المشتقات‎ )©( carboxylic ‏من حمض كربوكسيلي‎ 16800076 derivative ‏التي يتم الحصول‎ acid halides ‏تتضمن هاليدات الحمض‎ reactive derivative ‏التفاعلية‎ 5 ‏أوكسي كلوريد‎ Jie 18109608109 agent ‏عليها بواسطة التفاعل مع عامل معالجة بالهالوجين‎ ‏شابه؛‎ Ly «thionyl chloride ‏كلوريد ثيونيل‎ «phosphorus oxychloride ‏الفسفور‎ ‏التي تم الحصول عليها بواسطة‎ mixed acid anhydrides ‏أنهيدريدات الحمض المختلطة‎ ‏أو ما شابه؛ والإسترات النشطة‎ isobutyl chloroformate ‏التفاعل مع أيزو بيوتيل كلوروفورمات‎ ‏باستخدام 1081 أو ما شابه. في‎ condensation ‏التي تم الحصول عليها بواسطة التكثيف‎ 20 ‏مع المركب (١أ)؛ يمكن تقليب خليط مما سبق‎ reactive derivative ‏تفاعل المشتقات التفاعلية‎ ‏إلى‎ Liste ‏درجة‎ Yoo ‏في ظروف أي درجة حرارة من التبريد إلى التسخين؛ على نحو مفضل عند‎ ‏مثل‎ organic base ‏ساعة إلى © أيام؛ مع مادة قاعدية عضوية‎ 6,١ sad sale Liga ‏درجة‎ ٠ ‏وما شابه؛ في مذيب خامل بالنسبة للتفاعل. لا يتم‎ (NMO (DIPEA (TEA (pyridine ‏بيربدين‎ ‏التحديد طالما لا يتدخل في التفاعل؛ لكن يمكن استخدام الهيدروكريونات‎ dag ‏حصر المذيب على‎ 5
TEN
المعالجة بالهالوجين ‎chalogenated hydrocarbons‏ الهيدروكريونات العطرية ‎aromatic‏ ‏05+ مركبات الإيثرء أو ما شابه. علاوة على ذلك؛ يمكن استخدام ‎sale‏ قاعدية عضوية في توليفة مع المذيب. [الوثائق] ‎R.
Sandler and W.
Karo, “Organic Functional Group Preparations”, 2nd 5‏ .5 ‎edition, Vol. 1, Academic Press Inc., 1991‏ ‎“Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5th edition)”,‏ ‎Vol. 16 (2005), edited by The Chemical Society of Japan (Maruzen)‏ (عملية الإنتاج ‎(f‏ ‏0 [لمركب الكيميائي رقم ‎]١١‏ ‏4 ‎R* _v R RY‏ ‎R =F‏ 3 1 1 از | تمل ل ‎R X | N N‏ بيس ‎R? © 5 NR R® STONTR‏ )4( )4( يمكن تحضير المركب )14( ‎Lg‏ للاختراع الحالي بواسطة تفاعل هدرجة المركب )8( في هذا التفاعل» يتم تقليب المركب (؛) في ظروف أي درجة حرارة من التبريد إلى التسخين»؛ على نحو مفضل عند درجة حرارة الغرفة ‎sale‏ لمدة ساعة إلى © ‎call‏ مع محفز فلزي؛ في مذيب خامل 1 بالنسبة للتفاعل في جو من الهيدروجين . لا يتم حصر المذيب على ‎dag‏ التحديد طالما لا يتدخل فى التفاعل؛ لكن أمثلته تتضمن مركبات الكحول؛ مركبات الإيثرء وما شابه. المحفز الفلزي ‎metal catalyst‏ يكون عبارة ‎coe‏ على سبيل المثال؛ محفز من البالاديوم ‎Jie palladium‏ ‎Pd(OH)2‏ وما شايبه. ‎Ya‏ من ذلك يمكن استخدام غاز الهيدروجين» ‎aan‏ فورميك أو فورمات الأمونيوم ‎ammonium formate‏ بكميات متكافئة ‎equivalent amounts‏ أو بكميات فائضة ‎excess amount 0‏ كمصدر للهيدروجين؛ نسبة إلى المركب )8( ‎TEN‏
‎A —_‏ \ _ [الوثائق] ‎M.
Hudlicky, “Reductions in Organic Chemistry, 2nd edition (ACS‏ ‎Monograph: 188)", ACS, 1996‏ ‎“Jikken Kagaku Koza” (Courses in Experimental Chemistry) (5th edition),‏ ‎edited by The Chemical Society of Japan, Vol. 19 (2005) (Maruzen) 5‏ (تخليق ‎sale‏ البدء ‎)١‏ ‏[المركب الكيميائي رقم ‎[VY‏ ‎Os OPrg OH‏ 1 1 ‎OT, — KOT‏ ‎rR STONTTR R? STONTR‏ )6( )5( ‎Oy OH Lv‏ 1 1 يمل ‎Ose:‏ ‎STONTR'‏ ع 58-78 ‎R’‏ ‏)1( )3( (في الصيغة؛ ‎Prg‏ يعني مجموعة الحماية. سوف ينطبق مثل ذلك فيما يلي.) 0 يمكن تحضير مركب بدء ‎)١(‏ من المركب )1( ‎)١(‏ يمكن تحضير مركب البدء ‎)١(‏ حيث ‎LV‏ هو هالوجين بواسطة عمليات معالجة بالهالوجين للمركب (6). يمكن إجراء هذا ‎deli‏ في ظروف أي درجة حرارة من التسخين إلى التسخين إلى الإرجاع مع عامل ‎dallas‏ بالهالوجين مثل 502©012؛ أوكسي كلوريد الفسفور ‎phosphorous‏ ‎.DMF 5 calls Lf oxychloride‏ لا يتم حصر المذيب على ‎dag‏ التحديد طالما لا يتدخل في التفاعل؛ لكن يمكن استخدام تولوين أو ما شابه. كعامل معالجة بالهالوجين؛ يمكن استخدام ‎«(NBS 3‏ أو ما ‎Salis‏ ‏ال
‎q —_‏ \ _ ‎(V)‏ يمكن تحضير مركب البدء ‎(V)‏ حيث ‎LV‏ تكون ‎Ble‏ عن مجموعة ‎OMS‏ بواسطة إضافة مادة قاعدية عضوية ‎MSC‏ إلى المركب (1) في ظروف أي درجة حرارة من صفر درجة مئوية إلى عند درجة حرارة الغرفة في مذيب خامل بالنسبة للتفاعل في جو من الهيدروجين. لا يتم حصر المذيب على ‎dag‏ التحديد طالما لا يتدخل في التفاعل؛ لكن يمكن استخدام ‎DCM‏ أو ما شابه. يمكن تحضير المركب )1( بواسطة عملية اختزال للمركب )0( في هذا التفاعل؛ تتم معالجة المركب )0( باستخدام عامل اختزال بكمية متكافئة أو بكميات فائضة؛ في ظروف أي درجة حرارة من التبريد إلى التسخين؛ على نحو مفضل عند ‎Yom‏ درجة مئوية إلى ‎٠‏ درجة مئوية؛ ‎sale‏ لمدة ‎١‏ ساعة إلى © أيام؛ فى مذيب خامل بالنسبة للتفاعل. لا يتم حصر المذيب على وجه التحديد طالما لا يتدخل فى التفاعل؛ لكن أمثلته تتضمن مركبات ‎ORY‏ ‏10 الهيدروكريونات العطرية؛ مركبات الكحول ومذيب مختلط مما سبق ‎٠‏ كعامل اختزال يتم استخدام 4 بوران (8113)؛ أو عامل اختزال في الوثائق التالية. عندما كعامل ‎(Ja)‏ على سبيل المثال» يتم استخدام 188114 يمكن أن يسمح كلوريد الكالسيوم ‎calcium chloride‏ بالتقدم السلس للتفاعل فى بعض الحالات. [الوثائق] ‎M.
Hudlicky, “Reductions in Organic Chemistry, 2nd edition (ACS 15‏ ‎Monograph: 188)", ACS, 1996‏ ‎R.
C.
Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2nd edition,‏ ‎VCH Publishers, Inc., 1999‏ ‎T.
J.
Donohoe, “Oxidation and Reduction in Organic Synthesis (Oxford‏ ‎Chemistry Primers 6)", Oxford Science Publications, 2000 20‏ ‎“Jikken Kagaku Koza” (Courses in Experimental Chemistry) (5th edition),‏ ‎edited by The Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005) (Maruzen)‏ ‎TEN‏
=« اذ يمكن تحضير مركب البدء )7( بواسطة نزع مجموعة الحماية من المركب (5). يمكن إجراء هذا التفاعل بالإشارة إلى ‎“Protective Groups in Organic Synthesis”, Greene and‏ ‎.Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons Inc, 1999‏ (تخليق مادة البدء ؟) [لمركب الكيميائي رقم ‎DY‏ ‎AL‏ ‎Hal 1 OR‏ عن خ معب0” ‎L‏ 7 2 ‎RZ SVR‏ الي ‎i.
Ss‏ )8( )7( ‎oR on‏ ‎B‏ ‎Oo 0 rR’ x ٠‏ ‎H3C | CHj3 Xa Ww L‏ ‎HyC CH, rR? sR‏ ‎(7a) (2)‏ (في الصيغة؛ ‎Hal‏ يمثل هالوجين» ‎RAL‏ يمتل مجموعة ألكيل بها ذرات أقل؛ 5 ‎—ORAL‏ يمثل يمكن تحضير المركب ‎(Y)‏ بواسطة نزع مجموعة الحماية من المركب (8). ‎(Sar‏ إجراء هذا 0 التتفاعل بالإشارة إلى ‎“Protective Groups in Organic Synthesis”, Greene and‏ ‎.Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons Inc, 1999‏ يمكن تحضير المركب ‎(A)‏ من المركب ‎(V)‏ واستر بيناكول ‎pinacol ester‏ حمض ألكيلوكسي إيشن بورونيك ‎(WV) alkyloxyetheneboronic‏ يسمى هذا التفاعل إقران ‎Suzuki‏ بين المركب ‎(VY)‏ ومركب حمض بورونيك 5000016. يمكن إجراء هذا التفاعل بواسطة إضافة البالاديوم؛ مركب 5 ترابطي من الفوسفين ‎phosphine‏ « ومادة قاعدية فلزية ككاشف فى ظروف أي درجة حرارة من عند درجة حرارة الغرفة إلى التسخين إلى الإرجاع. لا يتم حصر المذيب على وجه التحديد طالما لا يتدخل في ‎(ell‏ لكن يمكن استخدام مذيب خامل بالنسبة للتفاعل؛ مثل الهيدروكريونات ‎TEN‏
— \ اذ العطرية؛ مركبات الإيثر؛ الهيدروكربونات المعالجة بالهالوجين؛ المذيبات غير المائحة للبروتونات ‎aprotic solvents‏ ؛ 4 ‎ACOH‏ أو يمكن ألا يتم استخدام مذيب. كبالاديوم» على سبيل ‎(Jia)‏ ‏يمكن استخدام ‎(Pd2dba3 (Pd(OAC)2‏ أو ما شابه. كمركب ترابطي من الفوسفين؛ على سبيل المثال» يمكن استخدام ‎(BINAP‏ ]000 80003)©؛ أو ما شابه. كمادة قاعدية فلزية؛ يمكن استخدام ‎(NaOBut (Cs2C0O3 (K2CO3‏ أو ما شابه. (تخليق ‎sale‏ البدء ؟) [المركب الكيميائي رقم ؟٠]‏ ‎Hal 1 Oy g‏ 1 0 ب © ‎PhC(=0)OCH,Znl‏ 5.6 8 ‎SNR‏ م ‎(7b)‏ الو 3 )© )7( ‎OH‏ ‏1 ‏0 - 7 ‎rR? 5 NRE‏ )6 يمكن تحضير مركب البدء )1( بواسطة إجراء تحلل بالماء للمركب )1(
0 يمكن تحضير المركب )9( من المركب ‎(V)‏ والمركب (لاب). هذا التفاعل هو إقران ‎«Negishi‏ ‏حيث يتم تكثيف مركب زنك عضوي ‎Organic zinc‏ وهاليد عضوي ‎Organic halide‏ مع محفز من البالاديوم أو التيكل ‎nickel‏ لتحضير منتج ريط الكريون-الكريون ‎carbon-carbon‏ ‎bonding product‏ لا يتم حصر المذيب على وجه التحديد طالما لا يتدخل في التفاعل؛ لكن يمكن استخدام ‎THF‏ أو ما شابه. ‎aes‏ على سبيل ‎(Jia)‏ يمكن استخدام ‎Pd(PPh3)4‏
‎ale 5‏ يمكن إجراء التفاعل عند درجة حرارة الغرفة. [الوثائق]
‎Negishi, E.
Acc.
Chem.
Res. 1982, vol. 15, ‏.م‎ 340-348,
_— \ اذ ‎“‘Metal-Catalyzed Cross—Coupling Reactions”, edited by A. de Meijere‏ ‎and F.
Diederich, 2nd edition, VCH Publishers Inc., 2004,‏ ‎“Jikken Kagaku Koza” (Courses in Experimental Chemistry) (5th edition),‏ ‎edited by The Chemical Society of Japan, Vol. 13 (2005) (Maruzen)‏ 543 .م ,2008 ‎Synlett,‏ ,3225 .م ,2004 ‎Organic Letters,‏ (تخليق مادة البدء ‎(f‏ ‏[المركب الكيميائي رقم ‎[Vo‏ ‏0 1 ال رمال ‎L‏ 2 ‎R 5-7 Hal‏ 1 ‎R X SN‏ ‎١ — Xo,‏ ص 2 ‎١ OH R 5 R‏ ‎YO Rae: 0‏ الولح الع ‎R?‏ ‏)10( ‏(يوجد المركب ‎)٠١(‏ كمركب صنوي ‎tautomer‏ ككيتو إينول ‎ketoenol‏ كالموصوف أعلاه. في 0 المواصفة الحالية؛ تتم الإشارة إلى المركب ‎)٠١(‏ ومثال التحضير ‎YY‏ وغيرها كالموصوفة أدناه؛ للملائمة؛ إما بصورة كيتو أو صورة إينول ‎(enol‏ ‏يمكن تحضير المركب (7) بواسطة عمليات معالجة بالهالوجين للمركب ‎.)٠١(‏ ‏يمكن إجراء هذا التفاعل بنفس الطريقة كالطريقة الموصوفة فى تخليق مادة البدء ‎١‏ أعلاه. تخليق ‎sale‏ البدء 0 : 5 [لمركب الكيميائي رقم ‎D7‏ ‎TEN‏
اا ‎Hal CN‏ د ‎R X SN R X SN‏ ‎Ao‏ | }_ هب ل إل 8 لي -5 8 5-2-8 2 )11( )7 ‎O« OPrg‏ 1 ‎SNR‏ ع )© يمكن تحضير مركب البدء )0( من المركب ‎.)١١(‏ 009 تكون ‎Ble‏ عن مجموعة ألكيل بها عدد أقل من الذرات ‎Etsy Me (ic‏ ‎(Sa‏ إجراء هذا التفاعل باستخدام الكحول ‎(Prg—OH)‏ كمذيب وكاشف»؛ وتقليب خليط مما سبق مع المركب ‎)١١(‏ وهيدريد هيدروجين مثل ‎[HOI‏ دايوكسان 5 ‎(HCIJELOAC‏ في ظروف أي درجة حرارة من درجة حرارة الغرفة إلى التسخين؛ لمدة عدة ساعات إلى طوال الليل. ‎(Sa‏ تحضير المركب ‎)١١(‏ بواسطة معالجة بالسيانيد للمركب (7). يمكن إجراء هذا التفاعل مع مصدر .ل ‎CN‏ _مثل سيانيد الصوديوم ‎Sodium cyanide‏ [801ل؛_سيائنيد البوتاسيوم ‎«(KCN Potassium cyanide‏ سيانيد الزنك ‎Zinc cyanide (Zn(CN)2)‏ أو ما شاب 0 وميثان سلفونات الصوديوم ‎Sodium methanesulphinate (CH3SO2Na)‏ أو ما ‎«ls‏ فى ظروف أي درجة حرارة من ‎5٠‏ درجة مئوية إلى ‎Av‏ درجة مئوية؛ لمدة ‎se‏ ساعات إلى طوال الليل مع التقليب. لا يتم حصر المذيب على ‎dag‏ التحديد طالما لا يتدخل في التفاعل؛ لكن يمكن استخدام ‎DMF‏ أو ما شابه. 5 تخليق ‎sale‏ البدء ‎١‏ :
_ اذ [المركب الكيميائي رقم ‎[VY‏ ‎NH 0‏ ‎gf‏ 202 رد 6 ‎R cho‏ ‎Al‏ ——— ا ‎R rR’ STONH,‏ )13( )12( ‎R i R i‏ ال-0 "ين ‎rR? sR‏ ف 5 َج اج 0 )10-1( )14( يمكن تحضير مركب البدء ) ‎٠-٠‏ ( من المركب ) ¢\ ‎i‏ ‏يمكن إجراء هذا التفاعل بواسطة التسخين وتقليب المركب ‎(V8)‏ مع محلول مادة قاعدية غير عضوية مائية ‎Jie‏ محلول هيدروكسيد الصوديوم ‎NaOH Sodium hydroxide‏ مائي أو ما ‎cals‏ فى مذيب خامل بالنسبة ‎Yo.
Je tall‏ يتم حصر المذيب على ‎dag‏ التحديد طالما لا يتدخل في التفاعل؛ لكن يمكن استخدام مركبات الكحول مثل ‎EtOH‏ وما شابه. يمكن تحضير المركب ‎(VE)‏ من المركب ‎(OF)‏ ‏هذا التفاعل هو معالجة بالأميد حيث تتم مفاعلة المركب ‎(VF)‏ مع هاليد حمض له الصيغة ‎RL-‏ ‎.C(C=0)-Hal 0‏ بالنسبة للتفاعل» يمكن استخدام نفس الطريقة كعملية ‎Fz WY)‏ يمكن تحضير المركب ‎)١(‏ من المركب ‎(VY)‏ مع مادة قاعدية عضوية ‎Jie‏ ١سيانو‏ أسيتاميد ‎(IVY)‏ كبربت» ‎(TEA‏ وما شابه في مذيب؛ ‎Sale‏ بواسطة التسخين. لا يتم حصر المذيب على وجه التحديد طالما لا يتدخل في التفاعل؛ لكن يمكن استخدام ‎DMF‏ أو ما شابه. (تخليق ‎sale‏ البدء ‎(V‏ ‏5 المركب الكيميائي رقم ‎YA‏ ‎TEN‏
اج اذ اج ‎o]‏ ‏ان ان م ‎R' 0 HN A‏ ‎X ) 4 N NO‏ ا 0 لمك ض ‎R’ oH‏ ‎Cl cI” NR‏ )16( )15( )17( ‎OH‏ 3 ‎HN A NH, LOSES N‏ ‎cc 0‏ ‎L‏ 2 8 لي 5 ‎(17a) R‏ )10-2( يمكن تحضير مركب البدء )0 ‎(Y=)‏ من المركب ‎(VY)‏ والمركب ‎(NY)‏ ‏يمكن إجراء هذا التفاعل بواسطة إضافة حمض فورميك إلى المركب ‎(VY)‏ والمركب (7١١أ)؛‏ في مذيب خامل بالنسبة للتفاعل؛ والتسخين والتقليب. لا يتم حصر المذيب على ‎dag‏ التحديد طالما لا يتدخل في التفاعل؛ لكن يمكن استخدام الكحول أو ما شابه. يمكن تحضير المركب ‎(VV)‏ بواسطة معالجة بالأميد للمركب )10( والمركب ‎(V1)‏ ‏يمكن إجراء هذا التفاعل بنفس الطريقة كالطريقة الموصوفة في عملية ‎YZ wy)‏ (تخليق مادة البدء ‎(A‏ ‏[المركب الكيميائي رقم ‎[V2‏ ‏4 1 لام ‎R* _v R OH R‏ ‎A NO‏ ‎XN R? OH R XN‏ ال .؟ يدا ااا ‎Ha = || I‏ ‎ST NR" (18a) 2 5-0-8‏ )4( )18( يمكن تحضير مركب البدء )£( من المركب ‎(VA)‏ والمركب ‎(MA)‏ ‏تسمى عملية الإنتاج هذه إقران ‎Suzuki‏ ويمكن إجراؤها بنفس الطريقة كطريقة تحضير المركب ‎(V)‏ من المركب ‎(A)‏ لتخليق ‎sale‏ البدء ‎١‏ كالموصوفة أعلاه. ‎TEN‏
#١ ‏أو مادة بلورية متعددة‎ dal ga 3 ‏يتم عزل مركب له الصيغة )1( وتنفيته كمركب حرء ملح؛ هيدرات‎ ‏الأشكال البلورية مما سبق. 8 يمكن تحضير ملح من مركب له الصيغة )1( بواسطة إجراء تفاعل‎ ‏تشكيل ملح تقليدي.‎ ‏الاستخلاص؛ البلورة المجزأة؛‎ Jie ‏يتم إجراء العزل والتنقية باستخدام عمليات كيميائية عادية‎ ‏مختلف أنواع الكروماتوجراف التجزيئي؛ وما شابه.‎ 5 ‏يمكن تحضير مختلف الأيزومرات بواسطة اختيار مركب بدء ملائم أو فصلها باستخدام الفارق في‎ ‏يمكن الحصول على أيزومرات‎ (JE ‏السمات الفيزيائية الكيميائية بين الأيزومرات. على سبيل‎ racemic ‏لتصميم وضوح ضوئي من مركبات راسيمية‎ le ‏ضوئية بواسطة طريقة‎ ‏لحث أملاح‎ fractional crystallization ‏سبيل المثال» البلورة المجزأة‎ le) compounds optically liga ‏بمواد قاعدية أو أحماض نشطة‎ diastereomer salts ‏مزدوجة التجاسم‎ 0 chiral column ‏باستخدام عمود كيرالي‎ chromatography ‏كروماتوجراف‎ » active acids ‏يمكن تحضير الأيزومرات 50076135 أيضًا من مواد بدء‎ cell) ‏وغيرها)؛ وعلاوة على‎ cas ‏أو ما‎ ‏ملائمة.‎ optically active starting material ‏نشطة ضوئيًا‎ ‏تم تأكيد النشاط الدوائي لمركب له الصيغة )1( أو ملح مما سبق بواسطة الاختبارات أدناه.‎ (dead) 5 ‏يتم توضيح تركيبة الوسط وتركيبة المحلول المنظم المستخدمة في أمثلة الاختبار التالية أدناه‎ ‏(تركيز كل كاشف يمثل تركيز نهائي).‎ ‏مم‎ ١١9 ‏محلول مائي يحتوي على‎ :(Krebs—Henseleit ‏(المحلول المنظم‎ KH ‏المحلول المنظم‎ ‏مم كلوريد الكالسيوم‎ © FY 09504 ‏مم‎ ٠,١ (KH2PO4 ‏مم‎ ٠١١ KCI ‏مم‎ £,A «NaCl
Sodium bicarbonate ‏مم بيكريونات الصوديوم‎ Yo 08012 Calcium chloride 0 .)7,4 = PH ‏(الرقم الهيدروجيني‎ HOI agi ‏مم جلوكوز» و١٠ مم‎ ٠١ 93
TEN
Ea ‏مم داي كلوريد الماغنسيوم‎ ١ ‏مولار سكروز‎ YY ‏يحتوي على‎ le ‏محلول‎ :A ‏محلول منظم‎
Dipotassium ‏مم ثنائي فوسفات البوتاسيوم‎ ١و‎ 09012 Magnesium dichloride .K2HPO4 phosphate «(VY = ‏(الرقم الهيدروجيني‎ HCl ‏يحتوي على 8 مم تريس‎ le ‏محلول‎ :B ‏محلول منظم‎
Egtazic ‏مم حمض إجتازيك‎ ١,7 ‏مم 08012؛‎ ¥ <MJCI2 ‏ملي مولار‎ ٠١ (NaCl ‏مم‎ ٠٠0١ 5 .GDP-glucose ‏ميكرو مولار جلوكوز‎ 7١و‎ (EGTA acid ‏(الرقم الهيدروجيني = لأ وه‎ HCl ‏مم تريس‎ 9٠ ‏يحتوي على‎ le ‏محلول‎ :C ‏محلول منظم‎
Hepes—NaOH ‏مم‎ ٠١0 ‏محلول منظم قاعدي: محلول مائي يحتوي على ؟. © مم بروبيناسيدء؛‎ ‏يحتوي على‎ (HBSS) Hanks ‏ومحلول ملح متوازن حسب‎ o(V,0 = ‏«(الرقم الهيدروجيني‎ 0 .CHAPS 7
Fluo—-4 AM ‏ميكرو مولار‎ ١ ‏محلول منظم قاعدي يحتوي على‎ :Fluo—4., ‏محلول محمل‎ ‏و962.,..77‎ DMSO 9١ «(Inc «Dojindo Molecular Technologies) .(Life Technologies) Pluronic F-127 ©1075 ‏بواسطة اختبار ربط‎ PAM ‏تأكيد فعل‎ :١ ‏الاختبار‎ Jie 15
GTPyS Ly ‏مستقبلات 688/88 لمركب الاختراع الحالي باستخدام اختبار‎ dinky ‏تم تقييم‎ 5688/88 ‏للمركب بمستقبلات‎ PAM ‏يتم استخدام هذه الطريقة للكشف عن فعل‎ .]355[
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2003, vol. ( 307(1), 0. 322-330; and Molecular Pharmacology, 2001, vol. 60(5), p- (963-971 20
TEND
م اذ (المستحضرات الغشائية ‎(membrane preparations‏ تم تحضير غشاء قشرة دماغ فأر ‎mouse brain cortical membrane‏ بالإشارة إلى طريقة تحضير غشاء دماغ ‎European Journal of ) rat brain membrane ix‏ ‎.(Pharmacology, 1990, vol. 187 (1), p. 27-38‏ تم استئصال القشرة ‎cortex‏ (حوالي 70 ‎(aa‏ من 90 من أمخاخ ‎«Japan SLC) ddY gly‏ 6.). المحلول المنظم ‎A‏ تمت إضافته إلى القشرة (القشرة/المحلول المنظم ‎A‏ = حوالي ‎٠:7‏ ‏(وزن/ حجم))؛ ومجانسته باستخدام مجّانس ‎ala)‏ مبطن بتفلون 060ا-16100 ‎glass‏ ‎homogenizer‏ (16100: علامة تجارية مسجلة( على ثلج. تمت معالجة ناتج المجانسة بالطرد المركزي ‎٠١ an Vou) centrifuged homogenate‏ دقائق؛ 4 درجة مثوية) وتم ‎Mae‏ ‏0 الحصول على المادة الطافية. المحلول المنظم ‎(de 90(8 buffer‏ تمت إضافته إلى الكريات ومجانسته على ثلج؛ وتم عندئذٍ الحصول على المادة الطافية ‎٠١ aa You) supernatant‏ دقائق؛ ¢ درجة مثوية) . بواسطة تكرار هذه العملية؛ تم تكرار المادة الطافية. تمت معالجة المادة الطافية بالطرد المركزي ) ميلا جم؛ ‎daddy Vo‏ ؛ درجة مئوية) ‎٠‏ ماء فائق النقاء )08 ‎(de‏ تمت إضافته إلى الكريات» تركه كي ‎Tag‏ لمدة ‎7٠0‏ دقيقة على ‎mh‏ ومن ثم 5 1 معالجته بالطرد المركزي ) ‎Yuen‏ جم ‎(dad) 97١‏ 4 درجة مثوية) . تم تعليق الكريات فى المحلول المنظم ‎(Je of ) KH‏ 3 تجميدها وفك تجميدها يبشكل متكرر 3 ومعالجتها بالطرد المركزي ) يرا ‎١5 cpa‏ دقيقة) عند ؛ درجة ‎Adie‏ المحلول المنظم تمت إضافته إلى الكريات ومن ثم تجميده وفك تجميده؛ وتم تكرار هذه العملية حتى الطرد المركزي. بواسطة طريقة ‎Bradford‏ باستخدام اختبار للبروتين (محلول ‎CBB‏ لاختبار بروتين؛ ‎(Nacalai Tesque‏ 106.)؛ تم تحضير ‎Blas‏ ‏0 المحلول المنظم ‎KH‏ من الكريات عند تركيز للبروتين يساوي ‎٠١‏ مجم/ مل. (اختبار ريط ‎(GTPyS‏ ‏تم تقييم فعل ‎PAM‏ ل مستقبلات ‎GABAB‏ في قشرة دماغ فأر لعقار الاختبار. إلى كل من عيون طبق صغير به 97 عين؛ تمت إضافة عقار الاختبار المخفف بالمحلول المنظم 8 عند كل تركيز (© نانو مولار إلى ‎Vo‏ ميكرو ‎o( Noe‏ غشاء قشرة دماغ فأر (؛ ميكرو ‎GTPyS ]355[ «(aha‏ ‎TEN‏
‎q —‏ اذ
‎Muromachi Yakuhin Co., Ltd.; Institute of ‏(تركيز نهائي 0,74 نانو مولارء‎
‎GABA «(Isotopes Co., Ltd.‏ (تركيز نهائي ‎١.7‏ ميكرو مولار؛ ‎(Sigma‏ بهذا الترتيب»؛ يتبع
‏ذلك التهدئة عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. بوسيلة ‎«Perkin-Elmer (Filtermate) sas‏
‎17 ‏بها‎ UniFilterGF/B ‏(أطباق ترشيح‎ ala) ‏تم ترشيح المعلق بالسحب عبر مرشح‎ ¢(.InC ‏الذي تم تبريده‎ C ‏المرشح الزجاجي بالمحلول المنظم‎ Jue ‏تم‎ .).106 Perkin-Elmer ‏عين؛‎ 5
‏بالثلج. بعد تجفيف المرشح الزجاجي» كوكتيل وميض سائل )+0 ميكرو لتنء ‎¢MicroScinti—PS‏
‎(Inc PerkinElmer‏ تمت إضافته إلى كل عين. تم قياس كمية من [355] 61/5 مرتبطة
‏بالغشاء على قارئ للطبق ‎«PerkinElmer «TopCount)‏ 06ا.).
‏(تحليل البيانات)
‏10 تم اعتبار معدل ‎Je la‏ أقصى يساوي ‎١١‏ ميكرو مولار ‎GABA‏ على أنه ‎970٠‏ تم اعتبار معدل التفاعل ‎Laie‏ لا يوجد ‎GABA‏ وعقار الاختبار على أنه صفر96. في وقت عندما لم تتم إضافة عقار الاختبارء تم اعتبار تركيز عقار الاختبار الذي زاد من معدل التفاعل من « ‎%Y‏ ‏بمقدار ‎١7‏ ميكرو مولار ‎GABA‏ إلى ‎٠‏ 965 على أنه قوة ‎PAM‏ (ميكرو مولار) ل ‎GABAB‏ من عقار الاختبار. في وجود ‎١7‏ ميكرو مولار ‎(GABA‏ تم اعتبار معدل تفاعل أقصى لتأثير
‏5 مستقبلات ‎GABAB‏ عندما تم إعطاء عقار الاختبار إلى حد أقصى يساوي ‎٠١‏ ميكرو مولار على أنه فاعلية ‎PAM‏ (96) ل ‎GABAB‏ من عقار الاختبار. يتم توضيح قوة وفاعلية العديد من مركبات الاختراع الحالي التوضيحية المستخدمة كمثال في الجدول أدناه (في الجدول» ‎EX‏ يمثل رقم المركب المستخدم كمثال. "القوة" تمثل قوة ‎PAM‏ ل ‎GABAB‏ من عقار الاختبارء و"الفاعلية" تمثل فاعلية ‎PAM‏ )%(1
‎GABAB | 0‏ من عقار الاختبار. سوف ينطبق ذلك فيما يلي).
‎TEN
مو [الجدول ‎]١‏ ‏القوة الفاعلية القع | لفاعلية 2 | 0 )=+ |( مولار) مولار) ‎IIT] IE TLIO EY YY SION)‏ الح ‎lee] erm] ve] av]‏ مثال الاختبار ‎ey‏ تأكيد فعل ‎PAM‏ باستخدام الخلايا التي تعبر بثبات عن مستقبلات ‎GABAB‏ ‏لمستقبلات ‎GABAB‏ الطبيعية بنية دايمرية غير متجانسة ‎heterodimeric structure‏ تتكون من نوعين من الوحدات الفرعية ل 688/881 3 ‎GABAB2‏ ( .م ,386 ‎Nature, 1997, vol.‏ 5 239-246) في الوحدة الفرعية لذ ‎«GABABL‏ يوجد اثنين من بدائل الجدل الكبيرة يشار إليها ‎aul‏ 688/8818 و15. على الرغم من ذلك؛ لا فارق بين البديلين في التأثيرات الدوائية ‎TEN‏
— ¢ \ —
receptor-downstreaming ‏فى الإشارات البعدية للمستقبلات‎ pharmacological effects
.(Nature, 1998, vol. 396, p. 683-687) signals
في خلايا ‎HEK293‏ التي تعبر عن دايمرات غير متجانسة ‎heterodimers‏ من ‎GABAB1b‏
082+ ‏بمرور الوقت مع تغيير في تركيز‎ GABA ‏في وجود‎ PAM ‏تم قياس فعل‎ «GABAB2
بين الخلايا باستخدام ‎RFU‏ (الوحدات ذات الفلورية النسبية ‎(relative fluorescence units‏
كمؤشر؛ وتقييمها.
(تشكيل سلالات الخلايا ‎All‏ تعبر عن مستقبلات ‎(GABABS‏
تم إدراج جميع النواقل» ‎Cus‏ تم تشكيل كل ناقل بواسطة ‎GABABIb‏ بشري ( ‎NM_021903.‏
‎((NM_005458. 7) 688882 »)2‏ أو ‎«Gogo chimera‏ بواسطة نقل العدوى بجسيم 0 دهنىي لتشكيل سلالات خلايا مشتقة كلية جنينية بشرية ‎human embryonic kidney—‏
‎(ATCC) HEK293 Wa ‏تعبر بثبات؛‎ derived cell lines
‏تم تكوين ‎Gogo chimera‏ بواسطة الطريقة التالية. تم استنساخ الجينات التي تشفر ‎Gog‏
‏البشري ‎«(NM_002072.3)‏ و5 ‎١‏ زوج قاعدة عند الطرف ‎٠ Y) C‏ أحخلالا زوج قاعدة) من
‎C ‏زوج قاعدة عند الطرف‎ V0 ‏زوج قاعدة) من 60.0 كان بها استبدال بعدد‎ ١١١١-؛4(‎ ORF ‏زوج قاعدة) من 600 بشري‎ ١7 ‏(448م-7‎ ORF ‏زوج قاعدة) من‎ 177-14 48( 5
‎.60.00 chimera ‏في‎ (NM_138736. 2)
‏(قياس حركة الكالسيوم داخل ‎LIAN‏ نظرًا لتنشيط مستقبلات 68/8 بواسطة ‎(FLIPR‏
‏تم قياس التغيير في تركيز الكالسيوم المتحرك داخل الخلايا نظرًا لتنشيط مستقبلات ‎GABAB‏
‏باستخدام قارئ أطباق بالتصوير القياسى الفلوري ‎(Molecular Devices (FLIPR)‏ تكاثرت 0 الخلايا المعبرة بثبات التي تم تشكيلها كالموصوفة أعلاه في وسط ‎D-MEM‏ يحتوي على عامل
‏تصفية )° ‎٠‏ مجم/ مل داي كبريتيد ‎disulfate‏ 418 و,٠‏ مجم/ مل محلول هيدرومايسين
‎FCS 90٠١و‎ streptomycin ‏بنسيلين 06010611/0/ستريتومايسين‎ 90١ ‏(610/ا170000)»‎ 8
‏تم تخفيف حوالي ‎٠١ x)‏ ؛ خلية/ عين ونثرها في طبق مغلف ببولي لا-لايسين ‎poly—D—‏
‎lysin‏ به ‎YAEL‏ عين ذي جدار أسود ‎(Becton Dickinson)‏ في وسط أ/0-1/1) يحتوي على
‎TEN
— \ ¢ — ‎FCS ٠‏ لكن ليس عامل انتقائيى و١901‏ بنسيلين/ستريتومايسين. بعد ‎dele YE‏ تمت ‎ah)‏ ‏الوسط من الطبق ومحلول محمل ‎٠٠ ) Fluo—4.‏ ميكرو لتر) تمت إضافته إلى كل عين؛ يتبع ذلك الحضانة عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ ساعتين. تمت إزالة محلول محمل بكاشف فلورية ‎fluorescent reagent‏ من كل عين؛ تم غسل الخلايا بالمحلول المنظم القاعدي ثلاث ‎che‏ ‏5 ومن 2 تمت إضافة المحلول المنظم قاعدي ‎Yo) base buffer‏ ميكرو ‎(A‏ عليهاء؛ يتبع ذلك
التحليل باستخدام ‎(Molecular Devices) FLIPR TETRA‏ تمت إضافة المحلول المنظم قاعدي ‎٠١(‏ ميكرو لتر) على محلول من عقار الاختبار إلى تركيز نهائي ‎١(‏ نانو مولار إلى ‎٠١‏ ‏ميكرو مولار) وتم بدء قياس التغيير في الفلورية. فيما ‎cam‏ تمت إضافة ‎١( GABA‏ ميكرو مولار» ‎"٠‏ ميكرو لتر) عليه واستمر القياس. تم قياس التغيير في الفلورية كل ثانيتين أو خمس ثواني.
0 (تحليل البيانات) تم اعتبار معدل تفاعل أقصى يساوي ‎Yoo‏ ميكرو مولار ‎GABA‏ على أنه ‎.961٠٠‏ تم اعتبار معدل التفاعل عندما لم يوجد ‎GABA‏ وعقار الاختبار على أنه صفر6؟. في وقت عندما لم تتم إضافة عفار الاختبارء تم اعتبار تركيز عقار الاختبار الذي زاد من معدل ‎Je tall‏ من دم" باستخدام ‎١‏ ميكرو مولار ‎GABA‏ إلى + 965 على أنه قوة ‎PAM‏ (ميكرو مولار) ل ‎GABAB‏ من
عقار الاختبار. في وجود ‎١‏ ميكرو مولار ‎«GABA‏ تم اعتبار معدل تفاعل أقصى لتأثير مستقبلات 8 عندما تم إعطاء عقار الاختبار إلى حد أقصى يساوي ‎٠١‏ ميكرو مولار على أنه فاعلية ‎PAM‏ (96) ل 68/8 من عقار الاختبار. يتم توضيح نتائج اختبار التقييم فى ‎FLIPR‏ للعديد من مركبات الاختراع الحالى التوضيحية المستخدمة كمثال فى الجدول أدناه.
[Y Jsaal] 0
‎Ad —‏ ¢ — مثال الاختبار ؟: اختبار ©7-1/82: تأثير التحسّن على ضعف الإدراك تم تقييم التأثير على تحسين ضعف الذاكرة قصيرة الأمد لمركب الاختراع الحالي باستخدام اختبار ‎Y-Maze‏ وهو نظام تجريبي لتغير السلوك العفوي. (أجهزة التجارب)
‏5 حيث أنه تم استخدام ‎Maze‏ 7» متاهة؛ حيث يتم ربط كل من ثلاث ممرات بطول ضلع يساوي ‎٠‏ سمء ارتفاع للجدران يساوي ‎can ١١‏ عرض للأرضية يساوي ؟ ‎can‏ وعرض للجزء العلوي يساوي ‎Ye‏ سم عند ‎١٠١١‏ درجة على شكل لا (طريقة الاختبار) تم إعطاء عقاقير الاختبار عن طريق الفم مرة واحدة إلى ذكور ‎gl‏ 007 عمرها بين © و6
‏10 أسابيع ‎(A=n)‏ قبل ‎dada Yo‏ من تثبيط اختبار ‎Y—Maze‏ وعلاوة على ذلك تم إعطاء ‎MK-‏ ‎(Sigma) 801‏ وهي مادة مضادة لمستقبلات ‎NMDA‏ تقوم ‎Gay‏ ضعف الإدراك داخل الصفاق إليها عند جرعة تساوي ‎Ye‏ مجم/ كجم قبل ‎Yo‏ دقيقة من تثبيط اختبار ©1826/]-7. علاوة على ذلك؛ بالنسبة للفئران فى مجموعة المقارنة؛ تم استخدام مادة ناقلة ) 6,5 ‎Jw‏ ‏سيلولوز) بدلاً من عقار الاختبار» وتم استخدام محلول ملحي فسيولوجي ‎physiological saline‏ ‎MK-801 ce Ya 5‏ بالنسبة للفئران في مجموعة المقارنة المعطاة ‎(MK=801‏ تم استخدام ‎sale‏ ناقلة )4,0 % ميثيل سيلولوز ‎Ya (methyl cellulose‏ من عقار الاختبار. تم وضع الفأر عند أحد أطراف مكان معين في أحد الممرات بالمتاهة ‎Maze‏ 7 ومن ثم تم بالاستكشاف بحرية ‎A Baal‏ دقائق؛ وتم تسجيل الممرات التي احتاجتها الفئران وترتيبها. تم ‎Ne de‏ 0 مداخل الفئران فى زمن القياس وتحديده كإجمالى عدد المداخل. ومن ‎(gin‏ توليفة عندما اجتاحت الفئران ثلاث ممرات مختلفة (على سبيل المثال؛ في الحالة حيث يشار إلى ثلاثة أضلاع باسم ‎«a‏ ‏0» و©؛ على ‎cil‏ وتم تحديد ترتيب أضلاع مع المداخل هو ‎cabocbacab‏ تم اعتبار الرقم على أنه ‎of‏ بما في ذلك التكرار) على أنه عدد تغيرات السلوك العفوية. بالنسبة لمعدل التغيير
_ _ العفوي؛ تم اعتبار معدل التغيير العفوي المحسوب بواسطة المعادلة التالية على أنه مؤشر تغير السلوك العفوي: معدل التغيير العفوي = عدد تغيرات السلوك العفوية / (إجمالى عدد المداخل - ؟) ‎Nex‏ ‏تدل قيمة أعلى لهذا المؤشر على أنه تم الاحتفاظ بالمزيد من الذاكرة قصيرة الأمد. (تحليل البيانات)
تم التعبير عن القيمة التي تم قياسها في صورة متوسط قيمة + خطأً معياري. تم إجراء اختبار فارق ذات دلالة إحصائية بين مجموعة المقارنة ومجموعة المقارنة 1 ‎M K-80‏ بواسطة اختبار ‎t‏ حسب ‎Student‏ علاوة على ‎cell‏ تم إجراء اختبار ‎Dunnett‏ متعدد المقارنات في اختبار فارق ‎aly‏ ‏دلالة إحصائية بين المجموعة المعطاة عقار ‎f‏ لاختبار ومجموعة المقارنة 1 ‎K-80‏ ال وتم بالتالى
0 تحديد أن عقار الاختبار يقوم بتحسين اضطرابات التعلم. في كل اختبارء إن تم الحصول على م ‎»٠ , 0 >‏ فقد تم تحديد وجود فارق ذو دلالة إحصائية. يتم توضيح ‎MED‏ (مجم/ كجم) من العديد من المركبات التوضيحية المستخدمة كمثال في الاختراع الحالي في الجدول أدناه. [الجدول ]
‎Jae 5‏ الاختبار 4: التأثير على القيمة الحدية للألم عند الضغط في نموذج يعاني من ألم العضلات المستحث بريزيريين هذا النموذج هو نموذج يحاكي الظروف المسببة لألم العضلات الليفية. تم إجراء هذا الاختبار على أساس الوصف في 26-33 .0 ,146 ‎.Pain, 2009, vol.‏ تم إعطاء ‎١( reserpine (uy)‏ مجم/ كجم) تحت الجلد إلى ذكر جرذ ‎Japan SLC) SD‏ 16.)) مرة واحدة في اليوم لمدة ؟
اج _ أيام. بعد © ‎call‏ تم إعطاء المذيب أو عقار الاختبار عن طريق الفم. بعد ‎7١‏ دقيقة؛ تم قياس القيمة الحدية للألم عند الضغط باستخدام معدات ‎Muromachi Kikai ) Randall-Selitto‏ م ‎(Ltd‏ في عضلة بطن الساق. تم إجراء اختبار فارق ذات دلالة إحصائية بين المذيب المجموعة والمجموعة المعطاة عقار ‎f‏ لاختبار بواسطة المقارنة بين المجموعات باستخدام اختبار ‎t‏ ‏5 حسب ‎Student‏ أو اختبار ‎“Dunnett‏ متعدد المقارنات. هناء تم اعتبار القيمة التى تم الحصول عليها بواسطة إعطاء المذيب إلى جرذ عادي لم يعطى ريزيربين على أنها ‎96٠080‏ وتم اعتبار قيمة المجموعة المعطاة مذيب ريزيربين على أنها صفر96. في كل ‎clad)‏ إن تم الحصول على م << تر تم تحديد وجود فارق ذو دلالة إحصائية. [الجدول 4] 0 كنتيجة للاختبارات أعلاه؛ وجد أن المركب ‎Gy‏ للاختراع الحالي يقوم بفعل ‎PAM‏ ل مستقبلات ‎GB, .GABAB‏ لذلك؛ يعد المركب مفيدًا للوقاية من أو علاج أمراض أو اضطرابات مرتبطة بمستقبلات - ‎«GABAB‏ على سبيل المثال؛ انقصام الشخصية؛ لدي المعدلات التجاسمية الموجبة ‎(PAM‏ ضعف ‎١‏ لإدراك « متلازمة ‎(ell Xo‏ اضطراب طيف التوحدء فرط التوتر التشنجى؛ اضطراب ناجم عن القلق؛ إدمان المخدرات؛ الألم؛ ألم العضلات ‎call‏ مرض شاركو - ماري - توث؛ أو ما شابه. يمكن تحضير تركيبة صيدلانية تحتوي على واحد أو اثنتين أو أكثر من أنواع مركب له الصيغة (ا) أو ملح مما سبق كمكون نشط باستخدام سواغات تستخدم عادة في ‎(Oil‏ أي؛ سواغات للتحضير الصيدلانى؛ مواد حاملة للتحضير الصيدلانى؛ وما شابه ‎Gag‏ للطرق المستخدمة عادة. يمكن أن يتم الإعطاء إما بواسطة الإعطاء عن طريق الفم عن طريق الأقراص» الحبوب؛ الكبسولات»؛ الحبيبات؛ المساحيق» المحاليل؛ وما شابه؛ أو الإعطاء بالحقن؛ مثل حفن داخل الشرايين» داخل الأوردة؛ أو داخل العضل؛ وما شابه؛ تحاميل؛ محاليل للعين؛ مراهم للعين؛
TEN
—gv— ‏مستحضرات سائلة عبر‎ call ‏تعطى عبر الجلد؛ مراهم؛ لاصقات طبية عبر‎ dl ‏مستحضرات‎ ‏الغشاء المخاطي؛ لاصقات طبية عبر الغشاء المخاطي؛ أجهزة الاستنشاق» وما شابه.‎ ‏كتركيبة صلبة للإعطاء عن طريق الفم؛ يتم استخدام الأقراص؛ المساحيق؛ الحبيبات؛ أو ما شابه.‎ ‏في هذه التركيبة الصلبة؛ يتم خلط واحد أو أكثر من المكونات النشطة (المكون النشط) مع سواغ‎ ‏غير نشط واحد على الأقل. بطريقة تقليدية؛ يمكن أن تحتوي التركيبة على مواد مضافة غير‎ 5 ‏تثبيت؛ أو عامل مساعد للإذابة. إن لزم الأمر؛ يمكن‎ sale ‏نشطة؛ مثل مادة تزليق؛ عامل تفكيك؛‎ gastric coating ‏تغليف الأقراص أو الحبوب بالسكر أو غشاء من مادة تغليف معدية‎ .gastric ‏أو داخل المعي‎ 8 ‏تحتوي تركيبة سائلة للإعطاء عن طريق الفم على مستحلبات؛ محاليل؛ معلقات؛ أشرية؛ أكاسير‎ ‏تحتوي على مواد مخففة خاملة تستخدم بصفة عامة؛ على‎ Loads ‏مقبولة صيدلانيًاء أو ما شابه؛‎ 0 dnert diluent ‏مخففة خاملة‎ sale ‏منقى. بالإضافة إلى‎ ethanol Jel ‏سبيل المثال؛ ماء أو‎ ‏مثل عامل‎ ¢ auxiliary agents ‏على عوامل مساعدة‎ Wiad ‏يمكن أن تحتوي التركيبة السائلة‎ « moistening agent ‏عامل ترطيب‎ « solubilization assisting agent ‏مساعد للإذابة‎ ‏لإكساب الطعم‎ alse « sweeteners ‏؛ عامل تحلية‎ suspending agent ‏وعامل تعليق‎ .antiseptics ‏ومواد مطهرة‎ » aromatics ‏مركبات عطرية‎ » flavors 5 ‏تتضمن عمليات الحقن للإعطاء عن طريق الحقن مستحضرات محاليل مائية أو مستحضرات‎ ‏معقمة؛ معلقات ومستحلبات. تتضمن المذيبات المائية؛» على سبيل المثال؛ ماء‎ dle ‏محاليل غير‎ ‏مقطر للحقن ومحلول ملحي فسيولوجي. أمثلة المذيبات غير المائية تتضمن مركبات الكحول مثل‎ ‏؛ مطهر‎ tonicity agent ‏يمكن أن تحتوي هذه التركيبة كذلك على عامل تنغيم‎ (EtOH ‏عامل تشتيت‎ « emulsifying agent ‏عامل ترطيب + عامل استحلاب‎ ¢ antiseptic 20 ‏أو عامل مساعد للإذابة‎ « stabilizing agent ‏عامل لتحقيق الاستقرار‎ « dispersing agent ‏يتم تعقيم هذه؛ على سبيل المثال؛ بواسطة الترشيح عبر مرشح حاجز للبكتيريا‎ .SOIlUDIlizing aid ‏أو عامل مطلق لإشعاع‎ « bactericide ‏مزيج من مبيد للجراثيم‎ bacteria retaining filter ‏بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن استخدام هذه المواد أيضًا بواسطة تحضير تركيبة صلبة‎ irradiation ‏معقم للحقن قبل استخدامها.‎ cule ‏معقمة؛ وإذابتها أو تعليقها في ماء معقم أو‎ 5
TEN
PV
‏تتضمن أمثلة عامل للاستخدام الخارجي مراهم؛ لاصقات؛ كريمات؛ المستحضرات الجيلاتينية؛‎ ‏مراهم للعين» وما شابه. تحتوي‎ call ‏قطرات‎ Jone IAN ‏الرقعات؛ المستحضرات التي تنشر‎ ‏العوامل على مواد قاعدية مرهمية تستخدم بصفة عامة؛ مواد قاعدية في صورة غسول؛‎ ‏مستحضرات سائلة؛ معلقات؛ مستحلبات مائية وغير مائية؛ أو ما شابه.‎ كعوامل تعطى عبر الغشاء المخاطي ‎Jie‏ عامل للاستنشاق؛ عامل يعطى عبر الأنف؛ وما شابه؛ يتم استخدام تلك التي في ‎Ala‏ صلبة؛ سائلة؛ أو شبه صلبة؛ ‎(Say‏ تحضير ‎By‏ لطريقة معروفة بصورة تقليدية. على سبيل المثال؛ يمكن إضافة سواغ ‎cig pra excipient‏ وأيضًا عامل لتعديل الرقم الهيدروجيني» مطهر؛ ‎sale‏ لخفض توتر السطح ‎surfactant‏ ؛ ‎sale‏ تزليق ‎lubricant‏ ¢ عامل لتحقيق الاستقرار ‎stabilizing agent‏ ؛ عامل إكساب ثخونة ‎thickening agent‏ « أو 0 ما شابه على نحو ملائم إليها. للإعطاء؛ يمكن استخدام وسيلة ملائمة للاستنشاق أو النفخ. على سبيل ‎(Jal‏ يمكن إعطاء المركب وحده أو كمسحوق من خليط تمت صياغته؛ أو كمحلول أو معلق في توليفة مع مادة حاملة مقبولة صيدلانيًا» باستخدام وسيلة معروفة بصورة تقليدية أو وسيلة ترذيذ. مثل وسيلة إعطاء بالاستنشاق بها مقياس؛ وما شابه. يمكن أن يكون عامل للاستنشاق من مسحوق جاف أو ما شابه للإعطاء الفردي أو المتعدد؛ ويمكن استخدام مسحوق جاف أو كبسولة 5 تحتوي على المسحوق. بدلاً من ذلك؛ يمكن أن يكون ذلك في صورة ‎die‏ رذاذ إيروسول منضغط يستخدم عامل إخراج ملائم؛ على سبيل ‎(JB‏ غاز مناسب مثل كلورو فلورو ألكان؛ دايوكسيد الكربون؛ وما شابه؛ أو صيغة أخرى. بصفة عامة الإعطاء عن طريق الفم؛ تتراوح الجرعة اليومية عن نحو ملائم من حوالي ‎٠,001‏ ‏مجم/ كجم إلى ‎٠٠١‏ مجم/ كجم؛ على نحو مفضل من ‎١١‏ مجم/ كجم إلى ‎Vo‏ مجم/ كجم؛ 0 وعلى نحو أكثر تفضيلاً من ‎١١‏ مجم/ كجم إلى ‎٠١‏ مجم/ كجم؛ حسب وزن ‎comand)‏ يتم إعطاؤها على دفعة واحدة أو في ؟ إلى ؛ دفعات مجزأة. في حالة الإعطاء داخل الأوردة؛ تتراوح الجرعة اليومية عن نحو ملائم من حوالي ‎000001١‏ مجم/ كجم إلى ‎٠١‏ مجم/ كجم حسب وزن الجسم مرة واحدة في اليوم أو مرتين أو أكثر في اليوم. بالإضافة إلى ذلك؛ يتم إعطاء عامل عبر الغشاء المخاطي عند جرعة تتراوح من حوالي ‎0.00٠‏ إلى ‎٠٠١‏ مجم/ كجم حسب وزن الجسم» ‎Bye‏ واحدة
TEN
_ A —_
في اليوم أو مرتين أو أكثر في اليوم. يتم تحديد الجرعة على نحو ملائم استجابة للحالة الفرد
بوضع الأعراض؛ العمرء الجنس» وما شابه في الاعتبار.
على الرغم من اختلافها ‎ply‏ على طرق الإعطاء» صورة الجرعة؛ مواضع الإعطاء؛ أو أنواع
السواغات والمواد المضافة؛ تحتوي التركيبة الصيدلانية ‎Gy‏ للاختراع الحالي على ‎960,0٠‏ بالوزن
إلى ‎916٠00‏ بالوزن؛ وفي نموذج معين؛ 960.09 بالوزن إلى ‎965٠‏ بالوزن من واحد أو أكثر من
أنواع المركب ذي الصيغة )1( أو ملح مما سبق؛ والذي يكون هو المكون النشط.
يمكن استخدام مركب له الصيغة )1( في توليفة مع مختلف العوامل لعلاج أو الوقاية من الأمراض
التي يعتبر المركب ذي الصيغة (ا) فعالاً لها. يمكن إعطاء مستحضر مدمج في نفس الوقت؛ أو
بشكل منفصل ومستمرء أو عند فاصل زمني مطلوب. يمكن أن تكون المستحضرات المراد 0 إعطاؤها عبارة عن مزيج» أو يمكن تحضيرها على نحو فردي.
الأمثلة
فيما يلي» سوف يتم وصف طرق تحضير مركب له الصيغة (ا) بمزيد من التفصيل بالإشارة إلى
الأمثلة. علاوة على ذلك؛ الاختراع ‎dal‏ لا يقتصر على المركبات الموصوفة في الأمثلة
كالموصوفة أدناه. علاوة على ذلك سوف يتم ‎Chay‏ عمليات إنتاج مركبات البدء في أمثلة 5 التحضير. علاوة على ‎cell‏ طرق تحضير مركب له الصيغة (ا) لا تقتصر على طرق تحضير
أمثلة معينة كما يلي؛ لكن يمكن تحضير مركب له الصيغة (ا) بواسطة أي توليفة من طرق
التحضير أو الطرق الواضحة للشخص الماهر فى الفن.
تم تحضير المركبات الموضحة في الجدول ‎AG‏ باستخدام طرق التحضير المذكورة أعلاه والطرق
الواضحة للشخص الماهر في ‎ill‏ أو الطرق المعدلة منها. الجداول توضح ‎Gi‏ والبيانات 0 افيزيائية الكيميائية للمركبات المستخدمة كمثال وطرق تحضير المركبات. علاوة على ذلك؛ الرموز
في الجداول تمثل المعاني التالية.
PP
‏رقم = المثال رقم أو مثال التحضير رقم‎ / ‏رقم / معلومة - (المثال رقم أو مثال التحضير رقم للمركب)/(معلومات حول الملح من المركب).‎ ‏تدل على أن المركب المستخدم كمثال هو مونو هيدروكلوريد.‎ HOI (JB) ‏معلومة؛ على سبيل‎ ‏علاوة على ذلك؛ الحالة حيث يتم وصف /ا2110 تعني أن المركب هو داي هيدروكلوريد.‎ ‏///الا تدل على أن المركب هو فيومارات. الحالة حيث لا يتم وصف شيء‎ cally ‏بالإضافة إلى‎ 5 ‏تدل على أن المركب هو صورة حرة. في الجداول؛ كيرالي تدل على أن المركب هو صورة نشطة‎ ‏المرجع = طريقة التحضير (الرقم يوضح أنه تم‎ (ay ‏مثال رقم = المثال‎ al) ‏مثال التحضير‎ = Pr ‏تحضير المركب المستخدم كمثال بواسطة نفس طريقة التحضير كتلك للمركب الذي رقمه كرقم‎ ‏الحالة حيث يتم‎ AT ‏المثال علاوة على ذلك؛ في الجداول؛ على سبيل المثال؛ في مثال رقم‎ 0 ‏تدل على أنه يتم تحضير مادة بواسطة نفس الطريقة‎ Ao ‏وصف مثال التحضير / + مثال رقم‎ ‏ومن ثمٌ؛ باستخدام المادة‎ (A ‏(مثال التحضير‎ A ‏كتلك لتحضير مركب التحضير المستخدم كمثال‎ ‏التي تم الحصول عليها كمادة بدء. يتم تحضير المركب المطلوب بواسطة نفس الطريقة كتلك‎ ‏لتحضير المركب المستخدم كمثال 45 (مثال رقم 85). علاوة على ذلك؛ في الجداول؛ على سبيل‎ ‏تدل على‎ ١ ‏مثال رقم‎ + A ‏الحالة حيث يتم وصف مثال التحضير‎ YT ‏المثال؛ في مثال التحضير‎ 5
A ‏بواسطة نفس الطريقة كتلك لتحضير مركب التحضير المستخدم كمثال‎ Sale ‏أنه يتم تحضير‎ ‏ومن ثمٌ؛ باستخدام المادة التي تم الحصول عليها كمادة بدء. يتم تحضير‎ (A ‏(مثال التحضير‎ .))١ ‏(مثال رقم‎ ١ ‏المركب المطلوب بواسطة نفس الطريقة كتلك لتحضير المركب المستخدم كمثال‎ ‏البنية = الصيغة البنائية؛ البيانات = البيانات الفيزيائية الكيميائية.‎ 006013 ‏كما تم قياسها باستخدام‎ (NMR-H) ‏قيمة التغير الكيميائي 6 في‎ = (CDCI3) NMR 0 ‏كما تم قياسها‎ (NMR-HY ‏التغير الكيميائي 5 في‎ dad = )01/50-06( R se ‏كمذيب؛ نانو‎ dag = ESI EI-MS ‏التي تم قياسها بواسطة‎ M/Z ‏قيمة‎ = El «ui DMSO-d6 ‏باستخدام‎ ‎APCl- ‏قيمة 01/2 التي تم قياسها بواسطة‎ = APC (ESI-MS ‏التي تم قياسها بواسطة‎ 2 dag = Cl ‏وا5ح مرة واحدة؛‎ APCl ‏التي تم قياسها بواسطة‎ m/z das = APCI/ESI (MS
TEN
ير - 2 التي تم قياسها بواسطة 1/5-ا0. علاوة على ذلك؛ في الحالة حيث يتم وصف + أو - كلاحقة في ‎ESI‏ أو ما شابه؛ + تعني ‎MS dad‏ التى تم قياسها في نمط أيونات موجب ‎positive‏ ‎mode‏ 100 و- ‎MS dad ies‏ التى تم قياسها في نمط أيونات سالب. مثال التحضير ‎٠‏
إلى خليط من ‎2-acetamide-5-(4,4-dimethylcyclohexyl)thiophene-3-‏ ‎YV,Y) carboxamide‏ جم) ‎(Je Yor) EtOH‏ تمت إضافة ؟ مولار من محلول ‎NaOH‏ ‎Yor) Ske‏ مل)؛ يتبع ذلك التسخين والتقليب عند ‎Av‏ درجة مثوية لمدة ساعتين. خليط التفاعل تم تركه كي يبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ ومن ثمٌّ؛ ‎١‏ مولار من حمض الهيدروكلوريك ‎(do ovr)‏ تمت إضافتها عليه؛ يتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة. تم تجميع المادة المترسبة بواسطة
0 الترشيح للحصول على: ‎6-(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one‏ ‎(p> YY)‏ إلى خليط من ‎Yo,+) 6-cyclohexyl-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one‏ جم) وتولوين ‎(do Yoo) toluene‏ تمت إضافة أوكسي كلوريد الفسفور ‎phosphorous‏ ‏6 (؟١‏ مل) 5 ‎Yoo) DMF‏ ميكرو لتر)؛ يتبع ذلك التسخين إلى الإرجاع عند ‎You‏ ‏درجة مئوية لمدة ‎VE‏ ساعة. خليط التفاعل تم تركه كي يبرد إلى درجة حرارة الغرفة وتركيزه في ضغط منخفض. إلى المادة المتبقية تمت إضافة كلوروفورم ‎chloroform‏ ؛ ‎cele‏ وبيكريونات الصوديوم المائية المشبعة؛ يتبع ذلك التقليب. خليط التفاعل تم استخلاصه بكلوروفورم. تم ‎Jud‏ ‏20 الطبقة العضوية تتايعيًا بماء ومحلول ملحى . إلى الطبقة العضوية تمت إضافة ‎MgSO4‏ 3 كربون منشط ‎Y)‏ جم)؛ وجل السليكا ‎٠٠١(‏ مل)؛ يتبع ذلك التقليب. تم ترشيح الخليط عبر سيلايت ومن 2 تركيزه في ضغط منخفض للحصول على ‎4-chloro—6-cyclohexyl-2—‏ ‎YV,¢) methylthieno[2,3—d]pyrimidine‏ جم).
— \ جم
مثال التحضير ‎٠-6‏
إلى خليط من ‎6-(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—‏
‎(pa 0.0( 4(3H)-one‏ وتولوين ‎(de YEO)‏ تمت إضافة أوكسي كلوريد الفسفور
‎phosphorous oxychloride‏ (50 مل) 5 ‎V+) DMF‏ مل)؛ يتبع ذلك التسخين إلى الإرجاع
‏5 عند ‎VY‏ درجة مثوية لمدة ساعتين. خليط التفاعل تم تركه كي يبرد إلى درجة حرارة الغرفة
‏وتركيزه فى ضغط منخفض . إلى المادة المتبقية تمت إضافة كلوروفورم ‎lig Sug‏ الصوديوم
‎sodium bicarbonate‏ المائية المشبعة ؛ يتبع ذلك التقليب. تم غسل الطبقة العضوية تتابعيًا
‏بماء ومحلول ملحي . إلى الطبقة العضوية تمت إضافة 10504 كربون منشط ) ‎٠١‏ جم) ¢ وجل
‏السليكا ‎٠٠١( silica gel‏ مل)؛ يتبع ذلك التقليب. تم ترشيح الخليط عبر سيلايت ‎Celite‏ ومن ‎a3‏ ‏0 تركيزه في ضغط منخفض للحصول على:
‎4-chloro-6-(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidine
‎YLT)‏ جم).
‏مثال التحضير 1-46
‎2-(4,4-dimethylcyclohexyl)-5-methyl[1,3]thiazolo[5,4- ‏من‎ Lali ‏إلى‎ ‏وأوكسى‎ (Je ٠١( DMF ‏تمت إضافة‎ (de ٠١( ‏وتولوين‎ (aa V1,Y) d]pyrimidin-7-ol 5
‏كلوريد الفسفور ‎١١( phosphorous oxychloride‏ مل)؛ يتبع ذلك التقليب عند 528 درجة مثوية
‏لمدة ‎7٠‏ دقيقة. تم تركيز خليط التفاعل ‎A‏ ضغط منخفض. إلى المادة المتبقية تمت إضافة
‏كلوروفورم؛ وتمت معادلة الخليط باستخدام ‎١‏ مولار من محلول ‎le NaOH‏ فى حمام تلج
‏واستخلاصه بكلوروفورم. تم تجفيف الطبقة العضوية على 109504 ومن ثمٌّ تركيزها في ضغط 0 منخفض. تمت تتقية المادة المتبقية بعمود به جل السليكا (هكسان/10/86) للحصول على :
‎7-chloro-2-(4,4~-dimethylcyclohexyl)-5-methyl[1,3]thiazolo[5,4~
‎(p> YY,Y) d]pyrimidine
‎TEN
_— \ جم مثال التحضير 2 إلى خليط من ‎4-chloro-6-(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-‏ ‎YV,V) 016‏ جم) 5 ‎YY +) DMF‏ مل) تمت إضافة ‎KCN (ax ١١( CH3SO2Na‏ ‎٠١(‏ جم)؛ يتبع ذلك التسخين والتقليب عند ‎١70‏ درجة ‎digie‏ لمدة ‎Vo‏ ساعة. تم تركيز خليط التفاعل إلى نصف الكمية تقريبًا في ضغط منخفض» تخفيفه بماء ‎(Je Viv)‏ ومن 25 تقليبه. تم
تجميع المادة المترسبة بواسطة الترشيح. إلى المادة المترسبة تمت إضافة كلوروفورم؛ يتبع ذلك الترسيب به و10504 كربون منشط ) ‎(p> Yo‏ وجل السليكا ) ‎Yeo‏ مل) تمت إضافتها إليه؛ يتبع ذلك التقليب. تم ترشيح الخليط عبر سيلايت ومن ثمّ تركيزه في ضغط منخفض للحصول على ‎6-(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidine—4-‏
‎(p> YV,¢) carbonitrile 0‏ مثال ‎Teal‏ ‏إلى خليط من ‎6-cyclohexyl-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidine—4—carbonitrile‏ ‎Yoo ) EtOH (p> YY,e)‏ مل) تمت إضافة ؛ مولار من ‎[HCI‏ دايوكسان ) ‎(Je Yeo‏ يتبع ذلك التقليب عند ‎Av‏ درجة مثوية لمدة يومين. خليط التفاعل تم تركه كي يبرد إلى درجة ‎Sha‏
‏5 النغرفة وتركيزه في ضغط منخفض. إلى المادة المتبقية تمت إضافة كلوروفورم؛ يتبع ذلك الترسيب ‎cA‏ وكربون منشط ) ‎Y‏ جم) وجل السليكا القاعدي ) ‎You‏ مل) ثمت إضافته كذلك إليها 3 يتبع ذلك التقليب. تم ترشيح الخليط عبر سيلايت ومن 23 تركيزه في ضغط منخفض للحصول على : ‎¥+,A) ethyl 6-cyclohexyl-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidine—4-carboxylate‏ جم).
‏20 مثال التحضير ‎٠-١‏ ‏إلى خليط من ‎6-(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidine—‏ ‎YV,¢) 4-8006‏ جم) ‎Yoo) EtOH‏ مل) تمت إضافة 4 مولار من ‎[HCI‏ دايوكسان ‎Yoo)‏ مل)؛ يتبع ذلك التقليب عند ‎Av‏ درجة مئوية طوال الليل. خليط التفاعل تم تركه كي يبرد
‏ال
‎Ad —‏ جم إلى درجة حرارة الغرفة ومن ثم تركيزه في ضغط منخفض. إلى المادة المتبقية تمت إضافة ‎EtOH‏ ‎(Je Yoo ) clay (Je Yoo )‏ يتبع ذلك التقليب . تم تجميع المادة المترسبة بواسطة الترشيح. إلى المادة المترسبة التي تم الحصول عليها تمت إضافة كلوروفورم» يتبع ذلك الترسيب به؛ و9504/؛ كريون منشط ‎٠١(‏ جم)؛ وجل السليكا القاعدي ‎(Je ٠٠١(‏ تمت إضافتها ‎led]‏ يتبع ذلك التقليب. تم ترشيح الخليط عبر سيلايت ومن ثمّ تركيزه في ضغط منخفض للحصول على :
‎6-(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidine—4- ‎carboxylate
‎¥.YY)‏ جم).
‏0 إلى ‎Lids‏ من ‎ethyl 6-cyclohexyl-2-methylthieno[2,3—-d]pyrimidine-4-‏ ‎Y4,Y) carboxylate‏ جم)ء كلوريد الكالسيوم ‎YA) calcium chloride‏ جم)ء 5 ‎٠٠١( THF‏ ‎(ds‏ تمت إضافة ‎(aa 0,0) NaBH4‏ على أجزاء مقسمة صغيرة عند درجة حرارة ‎Bey dill‏ ‎(Je Yo +) EtOH‏ تمت إضافته ببطء إليه على مدار © دقائق؛ يتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات.
‏15 إلى خليط التفاعل تمت إضافة ماء ‎(tie‏ يتبع ذلك التقليب ‘ إضافة ‎١‏ مولار من حمض الهيدروكلوريك حتى الحالة حيث يتحول المعلق إلى محلول؛ ومن 25 الاستخلاص ب 10/6]. تم غسل الطبقة العضوية تتابعيًا ‎cola‏ بيكريونات الصوديوم المائية المشبعة؛ ومحلول ملحي. إلى الطبقة العضوية تمت إضافة ‎(MGSO4‏ كريون ‎adie‏ وجل السليكا القاعدي؛ يتبع ذلك التقليب. تم ترشيح الخليط عبر سيلايت ومن ثم تركيزه في ضغط منخفض. تمت تتقية المادة المتبقية بعمود
‏0 به جل السليكا (كلوروفورم/10/86) للحصول على : ‎YY,V) (6-cyclohexyl-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—4-yl)methanol‏ جم).
‎TEND
— جم مثال التحضير ‎١٠-١‏ ‏إلى خليط من : ‎ethyl 6-(4,4—dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidine—4-‏ ‎carboxylate‏ ‎VY,+) 5‏ جم)ء ‎Yoo) THF‏ مل)؛ 5 ‎(Jo Yoo) EtOH‏ تمت إضافة كلوريد الكالسيوم )11 جم)؛
يتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠ ٠‏ دقيقة ومن ثم إضافة ‎١ A) NaBH4‏ جم) على أجزاء مقسمة صغيرة على مدار ‎١١‏ دقيقة في ظل تبربد بالثلج. بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 0,£ ساعة؛ إلى خليط التفاعل تمت إضافة ماء ) ‎Yeu ) EtOAc (Ja Yeo‏ مل) فى ظل تبريد بالثلج. ‎١‏ مولار من حمض الهيدروكلوريك ‎(de ٠٠١(‏ تمت إضافتها عليه حتى أصبح
0 المعلق محللاً؛ يتبع ذلك التركيز في ضغط منخفض والاستخلاص ب ‎EtOAC‏ تم غسل الطبقة العضوية تتابعيًا ‎cela‏ بيكريونات الصوديوم المائية المشبعة؛» ومحلول ‎(ale‏ تجفيفها على 4 :,؛ ومن ثم تركيزها فى ضغط منخفض. تمت تتثقية المادة المتبقية بعمود به جل السليكا ‎(EtOAC/a 584 55K)‏ للحصول على : ‎[6—(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—4-‏
‎yllmethanol 5‏ )4,2 جم). إلى خليط من ‎[6—(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3—-d]pyrimidin—‏ ‎V1,+) 4-yl]methanol‏ جم)ء ‎(Je ٠٠١( DCM (Je ٠١( TEA‏ تمت إضافة ‎MSC‏ قطرة قطرة )0,0 ‎(Je‏ عند صغر درجة متوية لمدة ‎Vo‏ دقيقة؛ يتبع ذلك التقليب عند نفس درجة الحرارة ‎sad 0‏ ساعة. إلى خليط التفاعل تمت إضافة بيكريونات الصوديوم المائية المشبعة؛ يتبع ذلك الاستخلاص بكلوروفورم. تم ‎Jud‏ الطبقة العضوية تتابعيًا ببيكربونات الصوديوم المائية المشبعة ومحلول ‎brine ale‏ إلى الطبقة العضوية ‎organic layer‏ تمت إضافة ‎(MgSO4‏ كربون منشط )© جم)؛ وجل السليكا القاعدي ‎Yo)‏ مل)؛ يتبع ذلك التقليب. تم ترشيح الخليط عبر سيلايت
‏ومن ثم تركيزه في ضغط منخفض للحصول على : ال
انا ©[ 0110-4-2 الام[ -2,3] 11610 ال1 2-002 - ( الدع دوا /اا 4-0172 4)- ‎6—(4,4-dimethylcyclohexyl)-2 thylthi 2,3—d]pyrimidin—4-ylJmethyl‏ ‎methanesulfonate‏ ‎١ AQ)‏ جم). مثال التحضير بحلا إلى خليط من : [2-(4,4-dimethylcyclohexyl)-5-methyl[1,3]thiazolo[5,4-d]pyrimidin—7- £,0) ‏تمت إاضافة قطرة قطرة‎ lo c < 1,¢Y) yllmethano ‏مل‎ TEA | ‏جم) و06 مل‎ [Jmethanol ‏ساعة. تم‎ Baal ‏في ظل تبريد بالثلج؛ يتبع ذلك التقليب عند صغر درجة مئوية‎ (Je Y,V) MSC ‏تمت إضافة بيكريونات الصوديوم المائية المشبعة؛ يتبع‎ Jill ‏ترشيح خليط التفاعل ومن & إلى‎ 0 ذلك الاستخلاص ب10/86]. تم تجفيف الطبقة العضوية على 1/9504 ومن 2 تركيزها في ضغط منخفض للحصول على : ‎[2-(4,4-dimethylcyclohexyl)-5-methyl[1,3]thiazolo[5,4-d]pyrimidin-7-‏ ‎yllmethyl methanesulfonate‏ )47 جم). إلى خليط من ل1-(4؛ ‎(glam‏ كلورو ‎—Y—‏ ميثيل بيريميدين-#*-يل)-4؛ 4 -داي ميثيل سيكلو كاريوكساميد ‎N-(4,6-dichloro—-2-methylpyrimidin—-5-yl)-4,4-‏ ‎YY,A) dimethylcyclocarboxamide‏ جم) ‎(Je Yer) EtOH,‏ تمت إضافة ‎off‏ يوريا ‎(ax 1) thiourea‏ وحمض فورميك 8600 ‎dv) formic‏ ميكرو لتر)؛ يتبع ذلك التسخين 0 والتقليب عند ‎Ao‏ درجة مثوية لمدة ‎Vo‏ ساعة. إلى خليط التفاعل تمت إضافة ماء؛ يتبع ذلك الاستخلاص بكلوروفورم. تم تجفيف الطبقة العضوية على 109504 ومن ثمّ تركيزها في ضغط منخفض. تمت تتثقية المادة المتبقية بعمود به جل السليكا (كلوروفورم/16011/ا) للحصول على :
TEN
‎h —‏ جم ‎2-(4,4—dimethylcyclohexyl)-5-methyl[1,3]thiazolo[5,4-d]pyrimidin—7-ol‏ ‎VLY)‏ جم). مثال التحضير ‎Yo‏ ‏في جو من الأرجونء إلى معلق من مسحوق الزنك )° ‎Y,‏ جم) في ‎THF‏ ) .25 مل) تمت إضافة داي برومو إيثان ‎Yor)‏ ميكرو لتر) وكلوريد تراي ميثيل سياليل ‎Yor)‏ ميكرو لتر)؛ ومن ثم محلول من يودو ‎die‏ بنزوءات )10 جم) في ‎(Je 50١( THF‏ تمت إضافته عليه؛ يتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ ساعة. ثم؛ محلول من : ‎7-chloro-2-(4,4~-dimethylcyclohexyl)-5-methyl[1,3]thiazolo[5,4~‏ ‎(aa) +,9) d]pyrimidine‏ في ‎١( THF‏ 5 مل) 5 ‎¢,Y0) PA(PPh3)4‏ جم) تمت إضافته إليه؛ 0 يتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎V0‏ ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل عبر سيلايت ومن ‎a‏ تركيزه في ضغط منخفض . إلى المادة المتبقية تمت إضافة ‎١‏ مولار من محلول ‎NH4CI‏ ‏مائي؛ يتبع ذلك الاستخلاص ب0/6]. إلى الطبقة العضوية تمت إضافة ‎MgSO4‏ وجل السليكا القاعدي؛ يتبع ذلك التقليب؛ الترشيح؛ ومن ثمّ التركيز في ضغط منخفض. تمت تثقية المادة المتبقية بعمود به جل السليكا (هكسان/0/©6]) للحصول على : ‎[2-(4,4-dimethylcyclohexyl)-5-methyl[1,3]thiazolo[5,4-d]pyrimidin-7- 5‏ 66020186 الاط06[الا ‎YY,A)‏ جم). إلى خليط من : ‎[2-(4,4-dimethylcyclohexyl)-5-methyl[1,3]thiazolo[5,4-d]pyrimidin—7-‏ ‎YY,A) yllmethyl benzoate 0‏ جم) ‎(Je Yoo) MeOH‏ تمت إضافة ‎%YA‏ _محلول ‎TV +) NaOCH3‏ ميكرو لتر) في ‎(MeOH‏ يتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. خليط التفاعل تمت معادلته بواسطة إضافة ؛ مولار من ‎AY) HCIJEtOAC‏ ميكرو لتر)ء وتركيزه في ضغط منخفض. إلى المادة المتبقية تمت إضافة ماء؛ يتبع ذلك الاستخلاص ‎EY‏
الاج بعث/ناج. إلى الطبقة العضوية تمت إضافة 1/9504 وجل السليكا القاعدي؛ يتبع ذلك التقليب. تم ترشيح الخليط عبر سيلايت ومن ثم تركيزه في ضغط منخفض. تمت تتقية المادة المتبقية بعمود به جل السليكا (هكسان/10/86) للحصول على : ‎[2-(4,4-dimethylcyclohexyl)-5-methyl[1,3]thiazolo[5,4-d]pyrimidin—7-‏ ‎(p> V,4) Yllmethanol 5‏ مثال التحضير ‎١١‏ ‏إلى خليط من ‎2-amino-5-cyclohexylthiophene-3-carboxamide‏ (5, 07 جم) ‎(Je ©) THF,‏ تمت إضافة كلوريد أسيتيل ‎acetyl chloride‏ قطرة ‎TEA (Je YA)‏ )¥1 ‎(de‏ في ظل تبريد بالثلج؛ يتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. تم تركيز خليط 0 اتتفاعل في ضغط منخفض. إلى المادة المتبقية تمت إضافة ‎(de 000) EtOH‏ و١‏ مولار من محلول ‎NaOH‏ مائي )000 مل)؛ يتبع ذلك التقليب عند ‎Av‏ درجة مثوية لمدة ‎VE‏ ساعة. خليط التفاعل تم تركه كي يبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ و١‏ مولار من حمض الهيدروكلوريك ‎(do ovr)‏ تمت إضافتها عليه؛ يتبع ذلك التقليب. تم تجميع المادة المترسبة بواسطة الترشيح؛ غسلها بماء؛ وتجفيفها بنفخ الهواء للحصول على ‎6-cyclohexyl-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—‏ ‎١( 4(3H)-one 5‏ ,اه جم). مثال التحضير ‎١١‏ ‏إلى خليط من ‎(6—-cyclohexyl-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)methanol)‏ ‎V,YA)‏ جم) ‎(Jo Yr) DCM‏ تمت إضافة كلوريد تيونيل ‎١( thionyl chloride‏ مل) 4 ‎DMF‏ ‏)© ميكرو لتر)» يتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم تركيز خليط التفاعل 0 فى ضغط منخفض؛ جعله صامد للغليان بتولوين ‎toluene‏ وتجفيفه. إلى المادة المتبقية تمت إضافة 10/8©6._تم_ ‎Jue‏ الطبقة العضوية تتابعيًا ببيكريونات الصوديوم المائية المشبعة ‎saturated aqueous sodium bicarbonate‏ ومحلول ملحي. تم تجفيف الطبقة العضوية على 109504 ومن ثم تركيزها في ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية بعمود به جل ال
‎A —‏ جم السليكا )58,55 ‎(EtOAC/a‏ للحصول على ‎4-(chloromethyl)-6-cyclohexyl-2-¢‏ ‎171Y) methylthieno[2,3-d]pyrimidine‏ مجم). إلى خليط من ‎4-chloro—6-cyclohexyl-2-methylthieno[2,3—-d]pyrimidine‏ )+,} جم) ‎(Je +) DMF‏ تمت إضافة ‎ju)‏ بيناكول ‎pinacol ester‏ حمض -1-() ‎ov) Pd(PPh3)45 «(a> ¢,Y) ‏مجم) و3004»ا‎ 00( ethoxyethene-2-boronic ‏مجم) تمت إضافتها عليه في جو من الأرجون؛ يتبع ذلك التسخين والتقليب عند 85 درجة مئوية‎
Jue ‏لمدة ساعتين. إلى خليط التفاعل تمت إضافة ماء؛ يتبع ذلك الاستخلاص ب1]0/86ع. تم‎ gaily ‏الطبقة العضوية بمحلول ملحي » تجفيفها على 4 ثم تركيزها في ضغط منخفض؛‎ ‏0 بواسطة عمود به جل السليكا (هكسان ‎(EtOAC/ hexane‏ للحصول على : ‎AAs) 6-cyclohexyl-4-[(E)-2-ethoxyvinyl]-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidine‏ مثال التحضير ‎١١‏ ‏إلى : ‎tert-butyl 4-{[6—(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—- 5‏ ‎4-yllmethyl}-3,3-dimethylpiperazine—1-carboxylate‏ ‏)10 مجم) ودايوكسان ‎(Je T,£0)‏ تمت إضافة § مولار من 10/10/86 ‎V,17)‏ مل)؛ يتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. تم تركيز خليط التفاعل فى ضغط منخفض. إلى المادة المتبقية تمت إضافة ‎(EtOAC‏ يتبع ذلك التقليب. تم ترشيح المادة المترسبة وتجفيفها في ‎6-(4,4-dimethylcyclohexyl)-4-[(2,2-dimethylpiperazin—1-yl)methyl]-2-‏ ‎methylthieno[2,3—-d]pyrimidine‏ ‎TEND
‎q —‏ جم ‎tA Y)‏ مجم). مثال التحضير ‎٠-١‏ ‏إلى: ‎tert-butyl (1S,4S)-5-{[2—(4,4-dimethylcyclohexyl)-5-methyl[1,3]thiazolo‏ ‎[5,4—-d]pyrimidin—7-yllmethyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.]1]heptane-2- 5‏ ‎carboxylate‏ ‎£V1)‏ مجم) ‎٠١( DCM‏ مل) تمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ ‎Y, 0)‏ مل)؛ يتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. إلى خليط التفاعل تمت ‎dla)‏ ‏بيكريونات الصوديوم المائية المشبعة؛ يتبع ذلك الاستخلاص ب10/86. تم غسل الطبقة العضوية 0 بمحلول ‎(ale‏ تجفيفها على 182504 ومن 25 تركيزها في ضغط منخفض. تمت تثقية المادة المتبقية بعمود به جل السليكا للحصول على : ‎7-1(1S,4S)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yImethyl]-2-(4,4-‏ ‎dimethylcyclohexyl)-5-methyl[1,3]thiazolo[5,4~d]pyrimidine‏ ‎TYY)‏ مجم). مثال التحضير 1 إلى خليط من ‎6-cyclohexyl-4-[(E)-2-ethoxyvinyl]-2-methylthieno[2,3—-‏ ‎٠٠١( d]pyrimidine‏ مجم) و7١١1‏ (؟ ‎(Ue‏ تمت إضافة ‎١‏ مولار من حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric‏ (؟ مل)؛ يتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎7٠١‏ دقيقة. إلى خليط التفاعل تمت إضافة بيكريونات الصوديوم المائية المشبعة لضبط الرقم الهيدروجينى إلى ‎A‏ إلى 3 0 يتبع ذلك الاستخلاص ‎EtOAc;‏ تم ‎Jue‏ الطبقة العضوية بمحلول ‎(ale‏ تجفيفها على 4 ومن 25 تركيزها فى ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية بعمود به جل السليكا ‎(MeOH/a sisi)‏ للحصول على ‎(£)—-2-(6-cyclohexyl-2-methylthieno[2,3~‏ ‎YA) d]pyrimidin—-4-yl)ethenol‏ مجم). ‎TEND‏
‎h «=‏ _ إلى خليط من ‎(£)—-2-(6-cyclohexyl-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-‏ ‎yl)ethenol‏ (70؛ مجم) ‎(de ٠١( MeOH‏ تمت إضافة ‎NaBH4‏ )10 مجم) على أجزاء مقسمة صغيرة؛ يتبع ذلك التقليب لمدة ‎Vo‏ دقيقة. إلى خليط التفاعل تمت إضافة ‎cole‏ يتبع ذلك الاستخلاص ‎EtOAc‏ تم غسل الطبقة العضوية تتابعيًا بمحلول ‎Sle NHACH‏ مشبع ومحلول ملحى 3 وتجفيفها على ‎Na2S04‏ 3 وتمت ‎dai‏ المادة المتبقية ‎A gan‏ به جل السليكا ‎(EtOAc/ lula)‏ للحصول على ‎2-(6-cyclohexyl-2-methylthieno[2,3~‏
‎YY 0) d]pyrimidin—-4-yl)ethanol‏ مجم).
‏10 إلى خليط من : ‎ethyl 6-(4,4—dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidine—4-‏ ‎carboxylate‏ )+ ,)1 جم) ‎(Ue ٠١( EtOH‏ تمت إضافة ‎١‏ مولار من محلول ‎NaOH‏ ‎(de ,9(‏ في ظل تبريد بالثلج؛ يتبع ذلك التقليب عند نفس درجة الحرارة لمدة ساعة. تم تركيز خليط التفاعل في ‎daria‏ منخفض»؛ و ‎١‏ مولار من حمض الهيدروكلوريك تمت إضافتها عليه يتبع
‏5 ذلك التقليب لمدة ‎٠0‏ دقيقة. تم تجميع المادة المترسبة بواسطة الترشيح؛» غسلها بماء ومن ثم بهكسان» تجفيفها بهواء متدفق؛ ومن ثمّ تجفيفها في ضغط منخفض للحصول على : ‎6-(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidine-4—carboxylic‏ ‎a 2 acid‏ مجم).
‏20 إلى خليط من : ‎[2-(4,4-dimethylcyclohexyl)-5-methyl[1,3]thiazolo[5,4-d]pyrimidin-7-‏ ‎yl]methanol‏ )+ © مجم) ‎cd (Je Vr) DCM‏ إضافة بريودينان ‎Dess-Martin‏ ‎periodinane‏ )€7,) جم) في ظل تبريد بالثلج؛ يتبع ذلك التقليب عند صفر درجة مثوية لمدة ؟
‏ال
‎h \ —_‏ _ ساعات. إلى خليط التفاعل تمت إضافة محلول ‎Na28203‏ مائي؛ يتبع ذلك الاستخلاص ‎٠ DCM.‏ تم غسل الطبقة العضوية تتابعيًا ببيكريونات الصوديوم ‎dla)‏ المشبعة ومحلول ملحى تجفيفها على 182504 ومن 25 تركيزها في ضغط منخفض للحصول على : ‎2-(4,4-dimethylcyclohexyl)-5-methyl[1,3]thiazolo[5,4-d]pyrimidine-7-‏ ‎carbaldehyde 5‏ )£97 مجم). إلى خليط من الدهايد ‎aldehyde‏ الذي تم الحصول ‎Y¢o) NaH2PO4 ade‏ مجم)؛ ‎die -١‏ -7-بيوتين ‎2-methyl-2-butene‏ (57 © ميكرو _لتر)ء ماء )© ‎(de‏ ‏وأسيتون ‎(do ٠١(‏ تمت إضافة ‎YY) NaCIO2‏ مجم) في ظل تبريد بالثلج؛ يتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ ساعة. إلى خليط التفاعل تمت إضافة محلول ‎Na28203‏ مائى 0 و082504؛ يتبع ذلك الاستخلاص بمحلول مختلط ‎:١(‏ 3( من "-برويانول ‎propanol‏ ‏وكلوروفورم ‎.chloroform‏ تم تجفيف الطبقة العضوية على 182504 ومن ثم تركيزها 3 ضغط ‎J 1 «res‏ على : ‎2-(4,4-dimethylcyclohexyl)-5-methyl[1,3]thiazolo[5,4-d]pyrimidine-7-‏ ‎AY +)carboxylic acid‏ مجم). مثال التحضير ‎Ye.‏ ‏إلى خليط من ‎4-chloro-6-(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-‏ ‎«(Je VV) tributyl(1-ethoxyvinyl)stannane «(a> ٠.١( d]pyrimidine‏ وتولوين ‎(de V1 A)‏ تمت إضافة ‎VAY) PA(PPh3)4‏ مجم)؛ يتبع ذلك التسخين إلى الإرجاع لمدة © ساعات. خليط التفاعل تم تركه كي يبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ وإلى خليط التفاعل تمت إضافة محلول ‎le NH4Cl‏ مشبع؛ يتبع ذلك الاستخلاص ‎٠ EtOAc,‏ تم غسل الطبقة العضوية تتابعيًا بماء ومحلول ‎ale‏ تجفيفها على 1/9504 ومن ثمّ تركيزها في ضغط منخفض للحصول على منتج خام ‎VV)‏ جم) يحتوي على ‎6-(4,4-dimethylcyclohexyl)-4-(1-ethoxyvinyl)-‏ ‎J). 2-methylthieno[2,3~d]pyrimidine‏ هذا المنتج الخام تمت إضافة ‎(Je 4,+) EtOH‏ و ‎١‏ مولار من حمض الهيدروكلوريك ) ‎Ye , Y‏ مل) عند درجة حرارة الغرفة يتبع ذلك التقليب عند ال
‎h \ —_‏ _ ‎٠‏ درجة مئوية طوال الليل. خليط التفاعل تم تركه كي يبرد وتركيزها في ضغط منخفض. إلى المادة المتبقية تمت إضافة ماء؛ يتبع ذلك الاستخلاص ب0/6]. تم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي؛ تجفيفها على 1/9504 ومن ثمّ تركيزها في ضغط منخفض. تمت تثقية المادة المتبقية بعمود به جل السليكا للحصول على : ‎1-[6-(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4- 5‏
‎AY +) Yl]ethanone‏ مجم). مثال التحضير ‎YY‏ ‏محلول مختلط من ‎(Je V0) THF 5 (de 7( MeOH‏ تم تبريده في ‎NaH zl ales‏ )+ %7 ‎Tee cu)‏ مجم) تمت إضافته عليه؛ يتبع ذلك التقليب لمدة ‎Yo‏ دقيفة. ثم؛ محلول من :
‎(a> Y,+) 6-bromo-4-chloro—2-methylthieno[2,3—-d]pyrimidine 0‏ في ‎o) THF‏ ‎(Je‏ تمت إضافته عليه؛ يتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. إلى خليط التفاعل تمت إضافة ماء؛ يتبع ذلك الاستخلاص ب10/86]. تم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي؛ تجفيفها على 182504؛ ومن ثم تركيزها فى ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية بعمود به جل السليكا (هكسان/10/86) للحصول على :
‎VA) 6-bromo—-4-methoxy-2-methylthieno[2,3—d]pyrimidine 5‏ جم). مثال التحضير ‎YY‏ ‏إلى ‎Lis‏ من ‎2-methylthieno[2,3—-d]pyrimidin-4(3H)-one‏ )+,© جم) 4 ‎AcOH‏ )+ © مل) تمت إضافة ‎(p> ¢ A) NCS‏ يتبع ذلك التسخين والتقليب عند 56 درجة مثوية لمدة يومين. تم تركيز خليط التفاعل في ضغط منخفض. إلى المادة المتبقية تمت إضافة ‎cole‏ يتبع ذلك
‏20 التقليب 3 وتم تجميع المادة المترسبة بواسطة الترشيح ومن ‎a‏ تجفيفه للحصول على : ‎6-chloro-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—4(3H)-one‏ )¢,© جم).
‎TEND
ا مثال التحضير ‎YE‏ ‏إلى خليط من ‎YV,Y) 4-chloro-6-cyclohexyl-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidine‏ ‎V,Y)DABCO (aa‏ جم) ‎Yor) DMSO;‏ مل) تم ببطء إضافة محلول ‎aqueous Ale‏ ‎(Je ) €) solution‏ من ‎A) KCN‏ جم)؛ يتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة ‎Vo sad‏ ساعة. إلى خليط التفاعل تمت إضافة ‎Yor) ele‏ مل) في ظل تبريد بالثلج؛ يتبع ذلك التقليب. تم تجميع المادة المترسبة بواسطة الترشيح وترسيبها في كلوروفورم . إلى الطبقة العضوية تمت إضافة 4 )؛ كريون منشط ‎Y)‏ جم)؛ وجل السليكا القاعدي ‎٠٠١(‏ مل)؛ يتبع ذلك التقليب. تم ترشيح الخليط عبر سيلايت ومن ‎a‏ تركيزه في ضغط منخفض للحصول على : ‎YY,V) 6-cyclohexyl-2-methylthieno[2,3—-d]pyrimidine—4—carbonitrile‏ جم). مثال التحضير ‎Yo‏ ‏في جو من الأرجون؛ إلى ‎(de © VY) DME‏ تم تبريده بالثلج تمت إضافة ‎NaH‏ (9670 زبت؛ ‎٠١7‏ مجم)؛ يتبع ذلك التقليب لمدة ‎٠١‏ دقائق. إلى هذا الخليط تمت إضافة قطرة قطرة محلول من: ‎(a> 1,460( ethyl 3—(1,1-dioxidothiomorpholin—4-yl)-3-oxopropanoate‏ في ‎(Je ٠١( 010416 15‏ يتبع ذلك التقليب عند نفس درجة الحرارة لمدة ‎Vo‏ دقيقة. ثم: ‎4-chloro-6-(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidine‏ ‎You )‏ مجم) تمت إضافته عليه؛ يتبع ذلك التقليب عند ‎٠١‏ درجة مثوية طوال الليل . خليط ‎Je tall‏ تم تركه كي يبرد؛ ومن 25 محلول ‎NHACH‏ مائي مشبع تمت إضافته عليه؛ يتبع ذلك الاستخلاص ‎EtOAc.‏ . تم غسل الطبقة العضوية تتابعيًا بماء ومحلول ملحى تجفيفها على ‎MgSO4‏ ومن ثم تركيزها فى ضغط منخفض ‎٠.‏ تمت تنفية المادة المتبقية ‎A gan‏ به جل السليكا للحصول على : ‎ethyl ~~ 2-[6-(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—-4-‏ ‎yl]-3-(1,1-dioxidothiomorpholin—4-yl)-3—-oxopropanoate‏ ‏)009 مجم). ‎EY‏
‎h ¢ —_‏ _ مثال التحضير ‎YA‏ ‏إلى خليط من : ‎ethyl ~~ 2-[6-(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—-4-‏ ‎yl]-3-(1,1-dioxidothiomorpholin—4-yl)-3—-oxopropanoate‏ ‎Yer) 5‏ مجم ‎4,4,5,5-tetramethyl-2—(spiro[2.5]octa-5-en-6-yl)-1,3,2-‏ ‎«(axe VAC) dioxaborolane‏ ودايوكسان ‎dioxane‏ (؛ ‎(Je‏ تمت إضافة 0020583 ‎Yo)‏ ‏مجم) 3 ‎dicyclohexyl (2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphine‏ )© مجم)ء ‎٠ JK3PO4‏ 4 7 مجم)؛ ‎Y LI ) clay‏ ميكرو لتر)ء يتبع ذلك التسخين والتقليب عند ‎١ ٠*٠‏ درجة مثوية طوال الليل. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتمت إضافة ماء عليه؛ يتبع ذلك الاستخلاص ب10/86]ع. تم تجفيف الطبقة العضوية على 09504 ومن ثم تركيزها في ضغط منخفض. ‏ تمت تثقية المادة المتبقية بواسطة عمود 4 جل السليكا القاعدي ‎(EtOAC/ Ls)‏ للحصول على : ‎4-[(1,1-dioxidothiomorpholin—4-yl)methyl]-2-methyl-6—(spiro[2. S]octa-‏ ‎5-en-6-yljthieno[2,3~d]pyrimidine 5‏ ‎VY)‏ مجم). مثال التحضير ‎١‏ ‏إلى خليط من: ‎N-[(6—cyclohexyl-2-methylthieno[2,3—d]pyrimidin—4-‏ ‎(Js V) CH3CN, (axe YYY) yl)methyl]cycloheptaneamine 0‏ تمت إضافة ‎0113١‏ ‎Yeu )‏ ميكرو ‎Yeo ) DI PEA (A‏ ميكرو لتر)ء يتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠5‏ ساعة. إلى خليط التفاعل تمت إضافة ‎cele‏ يتبع ذلك الاستخلاص ب ‎LEtOAC‏ تم ‎iad‏ ‏ال
اج ‎h‏ _ الطبقة العضوية على 1/9504 ومن ثم تركيزها فى ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية بعمود به جل السليكا (هكسان/10/86) للحصول على : ‎N—[(6-cyclohexyl-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—-4-yl)methyl]-N-‏ ‎methylcycloheptaneamine‏ ‎YY) 5‏ مجم). مثال التحضير ‎YY‏ ‏إلى خليط من : ‎N—{[6—(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—4-‏ ‎yllmethyl}cyclopentaneamine‏ ‎YYA) 0‏ مجم) ‎(Je ¥) DMF‏ تمت إضافة ‎(A 95. Veo) 3-bromopropan-1-ol‏ ‎٠١١( Na2CO3‏ مجم)؛ يتبع ذلك التقليب عند ‎٠٠١‏ درجة ‎Augie‏ لمدة ‎V0‏ ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ومن ‎EB‏ تمت إضافة ماء عليه؛ يتبع ذلك الاستخلاص ‎(ETOAC,‏ تم تجفيف الطبقة العضوية على 1/9504 ومن ثم تركيزها ‎A‏ ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود به جل السليكا القاعدي (هكسان ‎(EtOAc/ hexane‏ للحصول ‎: ‏على‎ 5 3—(cyclopentyl{[6—(4,4—dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3- d]pyrimidin—-4-ylJmethyl}amino)propan—1-ol ‏مجم).‎ AA)
VY ‏مثال التحضير‎ ‏0 إلى خليط من : ‎(6-cyclohexyl-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—-4-yl)methyl‏ ‎(Je V+) CH3CNj (ase ©++) methanesulfonate‏ تمت إضافة سيكلو بنتيل أمين ‎TEND
-١1- ‏ساعات. إلى‎ ١ ‏يتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ (de ٠.١( cyclopentylamine ‏خليط التفاعل تمت إضافة ماء؛ يتبع ذلك الاستخلاص ب0/6]. تم تجفيف الطبقة العضوية على‎ ‏ومن ثم تركيزها في ضغط منخفض. تمت تثقية المادة المتبقية بواسطة عمود به جل‎ 4 ‏للحصول‎ (EtOAc/ hexane ‏السليكا القاعدي (هكسان/ه10/8]) وعمود به جل السليكا (هكسان‎ على :
N-[(6—cyclohexyl-2-methylthieno[2,3—d]pyrimidin—4- ‏مجم).‎ YY) yl)methyl]cyclopentaneamine ‏مثال التحضير 4 ؟‎ : ‏إلى خليط من‎ ‎(6-cyclohexyl-2-methylthieno[2,3~d]pyrimidin—4-ylJmethyl 0‏ ‎Yor) methanesulfonate‏ مجم)ء؛ سيكلو بنتيل ميثيل أمين ‎cyclopentylmethylamine‏ ‎٠٠١(‏ مجم)؛ ‎CH3CN‏ (؟ ‎(de‏ تمت إضافة ‎٠٠١( DIPEA‏ ميكرو لتر)؛ يتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. إلى خليط التفاعل تمت إضافة بيكريونات الصوديوم ‎Ll‏ ‏المشبعة؛ يتبع ذلك الاستخلاص ب0/86]. تم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي؛ تجفيفها على 5 1 0504 ل ومن ‎a‏ تركيزها في ‎Jara‏ منخفض ‘ وتمت تنفية المادة المتبقية بعمود به جل السليكا ‎: ‏للحصول على‎ (EtOAC/ Luss)
N—[(6-cyclohexyl-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—-4-yl)methyl]-N- methylcyclopentaneamine ‏مجم).‎ YTD) (Je ٠٠١( DMF 5 (a> YV,Y) (4,4-dimethylcyclohexyl)acetaldehyde ‏إلى خليط من‎
V¢) TEA ‏جم)ء كبرت )© جم‎ VY) 2-cyanoacetamide ‏تمت إضافة "-سيانو أسيتاميد‎ ‏ساعة. إلى خليط التفاعل تمت‎ ١١ ‏درجة متوية لمدة‎ Te ‏مل)؛ يتبع ذلك التسخين والتقليب عند‎
TEN
‎h 7 _‏ _ إضافة ماء؛ يتبع ذلك الاستخلاص ب0/6]ع. تم غسل الطبقة العضوية تتابعيًا بماء ومحلول ملحي؛ ومن 35 تمت إضافة 182504 وكريون منشط ‎Y)‏ جم) إليه؛ يتبع ذلك التقليب. تم ترشيح الخليط عبر سيلايت ومن ‎a‏ تركيزه في ضغط منخفض للحصول على : ‎YY, +) 2-amino-5-(4,4-dimethylcyclohexyl)thiophene-3-carboxamide‏ جم). إلى خليط من: ‎«(p> YY) 2-amino-5-(4,4-dimethylcyclohexyl)thiophene-3-carboxamide‏ بيربدين )£4 ‎(Je Yoo) DCM (da‏ تمت إضافة كلوربد أسيتيل ‎acetyl chloride‏ قطرة قطرة ‎(Ue VE)‏ عند صفر درجة مثوية؛ يتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1,0 ساعة. تم 0 تركيز خليط التفاعل في ضغط منخفض» ومن ثمّ تمت إضافة ماء و١‏ مولار من حمض الهيدروكلوريك إليه؛ يتبع ذلك الاستخلاص بكلوروفورم. تم غسل الطبقة العضوية تتابعيًا بماء؛ بيكربونات الصوديوم_المائية المشبعة؛ ومحلول ملحي. إلى الطبقة العضوية تمت إضافة 4 )؛ كريون منشط (7 جم)؛ وجل السليكا القاعدي ‎٠٠١(‏ مل)؛ يتبع ذلك التقليب. تم ترشيح الخليط عبر سيلايت ومن ‎a‏ تركيزه في ضغط منخفض للحصول على : ‎YV,¥) 2-acetamide-5-(4,4-dimethylcyclohexyljthiophene-3-carboxamide 5‏ جم). مثال التحضير ‎Ya‏ ‏إلى خليط من هيدوركلوريد ‎WSC‏ (4,25 جم)» 1081 ‎Y,Y)‏ جم)ء و ‎(Je 5 ١( DMF‏ تمت إضافة حمض داي فلورو أسيتيك (7 ‎2-amino-5-cyclohexylthiophene-3-, (Je‏ ‎carboxamide 0‏ (5,0 جم)ء يتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة © أيام. إلى خليط التفاعل تمت إضافة +965 محلول ملحى؛ يتبع ذلك الاستخلاص ‎٠ EtOAc.‏ تم غسل الطبقة العضوية تتابعيًا ببيكربونات الصوديوم المائية المشبعة؛ ‎cole‏ ومحلول ملحي. إلى الطبقة العضوية ال
_ h A— ‏وجل السليكا القاعدي تمت إضافتها عليه؛ يتبع ذلك التقليب. تم ترشيح‎ (MgSO4 ‏تمت إضافة‎ ‏الخليط عبر سيلايت ومن 35 تركيزه في ضغط منخفض للحصول على:‎ ‏جم).‎ V, +) 5—cyclohexyl-2-[(difluoroacetyl)amino]thiophene-3-carboxamide 4 ‏مثال التحضير‎
إلى خليط من حمض ‎Yo,8) 4,4-dimethylcyclohexane carboxylic‏ جم) وتولوين ‎Vo +) toluene‏ مل) تمت إضافة كلوريد ثيونيل ‎V4) thionyl chloride‏ مل)؛ يتبع ذلك التقليب عند ‎Av‏ درجة مثئوية لمدة 10 ساعة. تم تركيز سائل التفاعل في ضغط منخفض. إلى المادة المتبقية تمت إضافة ‎١ .7( 4,6-dichloro-2-methylpyrimidine-5-amine‏ جم)؛ يتبع ذلك ‎all‏ عند 560 درجة ‎gia‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق. تمت ‎١ Alia)‏ » تيع ذلك ذلك التقليب ‎Lge da‏ لمد قائتق إضافة ‎(Jo ( DCE‏ عليه؛ يتبع ذلك
التقليب عند ‎٠٠١‏ درجة مثوية ‎Yo sad‏ ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ ومن ‎a‏ تمت إضافة ماء عليه؛ يتبع ذلك الاستخلاص بكلوروفورم . تم تجفيف الطبقة العضوية على 109504 ومن ثم تركيزها في ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية بعمود به جل السليكا ‎(EtOAC/ Luss)‏ للحصول على : ‎N-(4,6—dichloro—-2-methylpyrimidin—-5-yl)-4,4-‏
‎YY,A) dimethylcyclohexanecarboxamide 5‏ جم). إلى خليط من ‎¥,£Y) adamanthane—1-carboxylic‏ جم) ‎DCM‏ )£4 مل) تمت إضافة : ‎(Je Y,YY) I-chloro-N,N,2-trimethylpropenylamine‏ عند درجة حرارة الغرفة؛ يتبع ذلك التقليب لمدة ساعة. إلى هذا الخليط تمت إضافة ‎4,6—dichloro—2-methylpyrimidine—‏
‎.,١( 5-8106 0‏ جم) وبيريدين ‎V,VY) pyridine‏ مل)؛ يتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لساعة إضافية. إلى خليط التفاعل تمت إضافة ‎cole‏ يتبع ذلك الاستخلاص ب10/80. تم ‎Jue‏ ‏الطبقة العضوية بمحلول ملحي ؛» تجفيفها على ‎MgSO4‏ » ومن ‎a‏ تركيزها في ضغط منخفض . تمت تثقية المادة المتبقية بعمود به جل السليكا للحصول على :
‎TEN
_ h q —_
N-(4,6-dichloro—-2-methylpyrimidin-5-yl)adamanthane-1-carboxamide (51. جم). مثال التحضير 47 إلى خليط من ‎Y,YY) thiomorpholine—1,1-dioxide‏ جم) 5 ‎£A) DCM‏ مل) تمت إضافة : ‎Y, +) ethyl 3—chloro-3-oxopropanoate 5‏ مل) في ظل تبريد بالثلج؛ يتبع ذلك التقليب عند ‏نفس درجة الحرارة لمدة ‎7٠‏ دقيقة. إلى خليط التفاعل تمت إضافة ماء؛ يتبع ذلك الاستخلاص ‏بكلوروفورم. تم غسل الطبقة العضوية بمحلول ‎«ale‏ تجفيفها على 109504 ومن 5 تركيزها في ‏ضغط منخفض للحصول على منتج خام ‎TONY)‏ جم) من : ‎ethyl 3—(1,1-dioxidothiomorpholin—-4-yl)-3-oxopropanoate‏ تم استخدام المنتج 10 الخام كما هو للتفاعل التالي دون تنقية. ‏مثال التحضير 7؛ ‏فى جو من ‎(sa!‏ إلى خليط من ‎(p> YoY) 2-(4,4-dimethylcyclohexyl)ethanol‏ ‎Yoo) DCM‏ مل) تمت إضافة ‎٠٠١( TEAS (Je 50( DMSO‏ مل)؛ وتمت إضافة معقد ‎gly‏ أكسيد كبريت -بيريدين ‎VV,V) sulfur trioxide—pyridine complex‏ جم) على أجزاء مقسمة صغيرة بينما تم الحفاظ على درجة الحرارة الداخلية إلى ‎٠١‏ درجة ‎Augie‏ أو أقل في ظل ‏تبريد بالثلج. بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين؛ إلى خليط التفاعل تمت إضافة ‎ele‏ ‏مثلج؛ يتبع ذلك التركيز في ضغط منخفض ومن 25 الاستخلاص بكلوروفورم. تم غسل الطبقة ‏العضوية تتابعيًا بمقدار ‎١‏ مولار من ‎aan‏ الهيدروكلوريك ومحلول ملحي . إلى الطبقة العضوية ‏تمت إضافة ‎am (MgSO4‏ ذلك التقليب. ثم؛ تم ترشيح الخليط وتركيزه في ضغط منخفض 0 للحصول على ‎YV,Y) (4,4-dimethylcyclohexyl)acetaldehyde‏ جم). ‎ethyl 1-(3-ethoxy-3-oxopropanoyl)piperidin-4-yl malonate ‏إلى خليط من‎ ‎٠.07(‏ جم) 5 ‎(Je 5,١( EtOH‏ تمت إضافة 18081 )+ ‎%Y‏ محلول ‎٠١١ (EtOH‏ مجم)؛ يتبع ‏ال
‎١ «=‏ ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎7٠0‏ دقيقة. إلى خليط التفاعل تمت إضافة محلول ‎le NH4Cl‏ مشبع؛ يتبع ذلك الاستخلاص ‎٠ EtOAc,‏ تم غسل الطبقة العضوية بمحلول ‎(ale‏ ‏تجفيفها على ‎(Na2SO4‏ ومن ‎2S‏ تركيزها في ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية بعمود به جل السليكا للحصول على ‎ethyl 3—(4-hydroxypiperidin—1-yl)-3-oxopropanpate‏ (180 7 مجم). مثال التحضير م إلى خليط من 9670 محلول بيروكسيد الهيدروجين ‎DCM; (Js .,7( hydrogen peroxide‏ ‎(Jo ٠0١(‏ تمت إضافة قطرة قطرة تراي فلورو أسيتات أنهيدريد ‎trifluoroacetate anhydride‏ (4.؟ مل) في ظل تبريد بالثلج؛ ومحلول من ‎-١‏ بنزيل == ميثيل = 0 7 » 1-تترا هيدرو 0 بيريدين ‎YY)‏ جم) في ‎(Je ©) DCM‏ تمت إضافته عليه؛ يتبع ذلك التقليب لمدة ‎١,5‏ ساعة. إلى خليط التفاعل تمت إضافة محلول 182503 ‎Sle‏ مشبع؛ يتبع ذلك الاستخلاص ‎DCM.‏ تم غسل الطبقة العضوية ببيكريونات الصوديوم الماثية المشبعة؛ تجفيفها على ‎«MgSO4‏ ومن ‎a‏ ‏تركيزها في ضغط منخفض. تمت تتقية المادة المتبقية بعمود به جل السليكا (كلوروفورم/1/16011) للحصول على ‎٠.١( trans—1-benzyl-3-methylpiperidine-3,4-diol‏ جم). مثال التحضير 7 إلى محلول من ‎(p> ¢++) S5-benzyl-2,5-diazabicyclo[2.2.2]octan-3-one‏ في ‎(Js ©) EtOH‏ تمت إضافة ‎PA(OH)2/C 967١‏ )10 مجم)؛ يتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل عند ضغط طبيعي في جو من الهيدروجين. تم ترشيح خليط التفاعل عبر سيلايت ومن 25 تركيزه فى ضغط منخفض للحصول على ‎2,5-diazabicyclo[2.2.2]octan—‏ ‎YY4) 3-0068 0‏ مجم). خليط من ‎Yo) trans-1-benzyl-4-methylpiperidine-3,4-diolacetate‏ مجم)ء ‎VAY) Pd/C ٠‏ مجم)ء حمض أسيتيك ‎acetic‏ )© مل)؛ 5 ‎(Je ©) EtOH‏ تم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة في جو من الهيدروجين يساوي 7 جوي. تم ترشيح خليط التفاعل ‎EY‏
— \ أ عبر سيلايت ومن ثم تركيزه فى ضغط منخفض للحصول على ‎trans—4-methylpiperidine—‏ ‎acetate‏ ا3,4-010 7 ا ‎(pase‏ الذي تم استخدامه للتفاعل التالي دون تثقية. في .جو من الهيدروجين يساوي 7 ‎gm‏ خليط من -3-الإ1805-1-5602 ‎methylpiperidine-3,4-diol 5‏ ).£7 مجم)ء ‎9+V) DIBOC‏ مجم)ء ‎Pd(OH)2/C 967١‏ ‎YAY)‏ مجم)؛ ‎YA) EtOACs‏ مل) تم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل عبر سيلايت ومن 25 تركيزه في ضغط منخفض للحصول على : ‎A+) tert-butyl trans-3,4-dihydroxy-3-methylpiperidine—1-carboxylate‏ إلى خليط من ‎90٠١‏ 00/0 )£44 مجم) ‎(Je V) MeOH‏ تمت إضافة خليط من فورمات الأمونيوم ‎(a ٠.١7( 1-(diphenylmethyl)-2,2-dimethylazetidin-3-0l 5 (as Y,3Y)‏ في ‎V£) THF 5 (Je V) MeOH‏ مل)؛ يتبع ذلك التقليب عند ‎٠‏ © درجة مئوية لمدة ساعتين. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ومن 25 تركيزه فى ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود به جل السليكا القاعدي ‎basic silica gel column‏ (كلوروفورم/1ا1/160١)‏ للحصول على ‎YYA) 2,2—dimethylazetidin-3-ol‏ مجم). مثال التحضير ‎Ow‏ ‏إلى خليط من 9670 محلول بيروكسيد الهيدروجين ‎DCM; (Js ¥,1) hydrogen peroxide‏ ‎(de VY)‏ تمت إضافة تراي فلورو أسيتيك أنهيدريد ‎(de 1.0( trifluoroacetic anhydride‏ 0 عند صفر درجة مئوية؛ وتمت إضافة محلول من ‎-١‏ بنزيل -4- ميثيل = ‎BET oF oY‏ هيدرو بيريدين ‎Y,9)‏ جم) في ‎(Je Vo) DCM‏ كذلك إليه؛ يتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة ومن 25 التقليب عند ‎٠‏ © درجة ‎Logic‏ لثلاث ساعات إضافية. إلى خليط التفاعل تمت إضافة محلول ‎Na2S03‏ ماثي؛ يتبع ذلك التقليب حتى اختفاء مركبات بيروكسيد؛ ‎TEN‏
ومن ‎f a‏ لاستخلاص 2 ‎DCM‏ . تم غسل الطبقة العضوية ‎lig Sony‏ الصوديوم المائية المشبعة؛ تجفيفها على ‎(MPSO4‏ ومن ‎ES‏ تركيزها ‎A‏ ضغط منخفض. تمت تثقية المادة المتبقية بعمود به جل السليكا (كلوروفورم/1/6011) للحصول على ‎3-benzyl-6-methyl-7-oxa-3-‏ ‎),A) azabicyclo[4.1.0]heptane‏ جم). مثال التحضير ‎oY)‏
إلى خليط من ‎١( 3-benzyl-6-methyl-7-oxa-3-azabicyclo[4.1.0]heptane‏ ١لا‏ مجم) فى ‎Ye ) THF‏ مل) تمت إضافة ‎(Je Ye ) AcOH‏ يتبع ذلك التقليب عند ‎Av‏ درجة مثوية لمدة ساعتين. تم تركيز خليط التفاعل في ضغط منخفض. تمت تتقية المادة المتبقية بعمود به جل السليكا )54,55 ‎(MeOH/a‏ للحصول على ‎trans—1-benzyl-4-methylpiperidine—-‏
‎Yo) 3,4-diolacetate 0‏ مجم). مثال التحضير 57 إلى ‎lls‏ من ‎tert-butyl trans-3,4-dihydroxy-3-methylpiperidine-1-‏ ‎A+) carboxylate‏ مجم) 5 ‎(Ue ©) ETOAC‏ تمت إضافة ؛ مولار من ‎(Je +,8) HCIEtOAC‏ عند درجة حرارة الغرفة؛ يتبع ذلك التقليب لمدة ‎١١‏ ساعة. تم تركيز خليط التفاعل في ضغط
‏5 منخفض للحصول على ‎trans-3-methylpiperidine-3,4-diol hydrochloride‏ )+ ‎١ JE‏ إلى خليط من ‎thiomorpholine—1,1-dioxide‏ )10 مجم) و ‎DMF‏ )£ مل) تمت إضافة : ‎(6-cyclohexyl-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—-4-yl)methyl‏
‎V) +) methanesulfonate 0‏ مجم) ‎Yor) TEA‏ ميكرو ‎(Al‏ يتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة. إلى خليط التفاعل تمت إضافة ‎cele‏ يتبع ذلك الاستخلاص ‎EtOAc.‏ . تم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحى تجفيفها على 4 ¢ ‎a (mg‏ تركيزها
‎TEND
فى ضغط منخفض ‎٠.‏ تمت تنفية المادة المتبقية بواسطة عمود به جل السليكا القاعدي (هكسان/0/6]) للحصول على : ‎obtain 6-cyclohexyl-4-[(1,1-dioxidothiomorpholin-4-ylymethyl]-2-‏ ‎methylthieno[2,3—-d]pyrimidine‏ ‏5 149 مجم). المثال ‎Y‏ ‏إلى خليط من ‎V+) thiomorpholine—1,1-dioxide‏ مجم) و ‎(Je £) DMF‏ تمت إضافة: ‎[6-(4,4—dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylJmethyl‏ ‎methanesulfonate‏ ‎١١١( 10‏ مجم) ‎Vo) TEA‏ ميكرو لتر)؛ يتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. إلى خليط التفاعل تمت إضافة ماء؛ يتبع ذلك الاستخلاص ب0/86]. تم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي؛ تجفيفها على 1/9504 ومن ثمّ تركيزها في ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود به جل السليكا القاعدي ‎(EtOAC/ (Luka)‏ للحصول على: ‎6-(4,4-dimethylcyclohexyl)-4-[(1,1-dioxidothiomorpholin—4-ylmethyl]-2-‏ ‎methylthieno[2,3—-d]pyrimidine 5‏ ‎VY)‏ مجم). المثال ‎١‏ ؟؛ ‎١ JE‏ ؟-١‏ تمت تنقية مركب راسيمي من : ‎trans—1-{[6—(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—4-‏ ‎yllmethyl}piperidine-3,4-diol 0‏ ‎EY‏
‎77١(‏ مجم) بواسطة كروماتوجراف ‎pile‏ فوق حرج (عمود: تصنعه ‎«Daicel Corporation‏ ‎cae Yoo chiralpak IC 10 x‏ طور متحرك: غاز دايوكسيد الكريون ‎Yoo) [ALA‏ داي إيثيل أمين - يحتوي على ‎MeOH‏ = ده ‎«Y‏ معدل تدفق يساوي ‎(dad) [de ٠٠١‏ درجة حرارة العمود : ‎٠‏ درجة مثوية). إلى المادة المتبقية تمت إضافة ‎(IPE‏ يتبع ذلك التقليب؛ ومن ثمّ تم تجميع المادة المترسبة بواسطة الترشيح للحصول على : ‎trans—1-{[6—(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—4-‏ ‎yllmethyl}piperidine-3,4-diol‏ ‏التشط ضوئيًا )0 ‎VY‏ مجم) والذي له زمن احتجاز يساوي ‎AEA‏ دقيقة و: ‎trans—1-{[6—(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—4-‏ ‎yllmethyl}piperidine-3,4-diol 0‏ النشط ضوئيًا ) ‎١١١‏ مجم) والذي له زمن احتجاز يساوي 8 دقيفة على الترتيب . المثال ‎YY‏ ‏إلى خليط من: ‎6-cyclohexyl-4-[(2,2-dimethylmorpholin—4-yl)methyl]-2-‏ ‎VY +) methylthieno[2,3—d]pyrimidine 5‏ مجم) 5 ‎(Je ١( EtOAC‏ تمت إضافة ؛ مولار من ‎٠ ) HCI/EtOAc‏ ميكرو لتر)ء يتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة. تم تجميع المادة الصلبة المترسبة بواسطة الترشيح للحصول على : ‎6-cyclohexyl-4-[(2,2-dimethylmorpholin—4-yl)methyl]-2-‏ ‎methylthieno[2,3-d]pyrimidine hydrochloride‏ (0 مجم). المثال ‎oY‏ ‏إلى خليط من : ‎EY‏
ا ‎[6-(4,4—dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylJmethyl‏ ‎methanesulfonate‏ ‎YY +)‏ مجم) 5 ‎(Jo ¢) DMF‏ تمت إضافة ‎V+) piperidin—4-ol‏ مجم) ‎٠٠١( TEA‏ 95% ‎o pl‏ يتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١8‏ ساعة. إلى خليط التفاعل تمت إضافة ‎cele 5‏ يتبع ذلك الاستخلاص ب0/6]ع. تم غسل الطبقة العضوية ببيكريونات الصوديوم المائية
المشبعة ومحلول ‎ale‏ تجفيفها على 182504 ومن 2 تركيزها في ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود به جل السليكا القاعدي (هكسان ‎(EtOAc)‏ المنتج المنقى الذي تم الحصول عليه تمت إضافة ‎EtOAC‏ ومن ثم 4 مولار من ‎١١ ) HCI/EtOAc‏ ميكرو لتر) تمت إضافتها عليه؛ يتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة. تم تجميع المادة المترسبة ‎1-{[6-(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—4-‏ ‎ylmethyl}piperidin—4—ol hydrochloride‏ ‎١١ °)‏ مجم). المثال ‎Ao‏
1 تم 85 ِْ تقليب معلق من ؛ ‎[6-(4,4—dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylJmethyl‏ ‎methanesulfonate‏ ‎V+ +)‏ مجم)ء ‎oV) cis—pyrrolidine-3,4-diol hydrochloride‏ مجم)ء ‎Yeo) K2CO3y‏ مجم) في ‎VY) DMF‏ مل) عند ‎٠‏ © درجة ‎Liga‏ لمدة ‎١١‏ ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة
0 حرارة الغرفة؛ وتمت ‎cade cle dill‏ يتبع ذلك الاستخلاص ب0/86]. تم تجفيف الطبقة العضوية على 09504 ومن ‎ES‏ تركيزها فى ضغط منخفض. تمت تثقية المادة المتبقية بعمود به جل السليكا (كلوروفورم/١/1/60).‏ تم تعليق المنتج المنقى الذي تم الحصول عليه في ‎«IPE‏ وتم تجميع المادة المترسبة بواسطة الترشيح للحصول على :
ال
‎h —_‏ 7 _ ‎cis—1-{[6-(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3—-d]pyrimidin—4-‏ ‎ylmethyl}pyrrolidine-3,4~-diol‏ ‏)9 مجم). المثال 97 تم تقليب ‎Ble‏ من : ‎[6-(4,4—dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylJmethyl‏ ‎methanesulfonate‏ ‎٠٠١(‏ مجم)ء ‎TY) 2-(azetidin-3-yl)propan—2-ol hydrochloride‏ مجم) 5 ‎K2CO3‏ ‏)9% مجم) في ‎(Je), 0) DMF‏ عند ‎Ve‏ درجة مئوية لمدة ‎VY‏ ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى 0 درجة حرارة الغرفة؛ وتمت إضافة ماء عليه؛ يتبع ذلك الاستخلاص ‎ETOAC,‏ تم تجفيف الطبقة العضوية على 09504 ومن ‎ES‏ تركيزها فى ضغط منخفض. تمت تثقية المادة المتبقية بعمود به جل السليكا (كلوروفورم/1١60/ا)‏ لتشكيل ملح باستخدام ؛ مولار من ‎HCIEtOAC‏ ومن 2 غسله ‎EtOAC,‏ للحصول على : ‎2-(1-{[6—(4,4—dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3—-d]pyrimidin—4-‏ ‎yllmethyl}azetidin—3-yl)propan—-2-ol hydrochloride 5‏ ‎YY)‏ مجم). المثال ‎Yeo‏ ‏إلى خليط من : ‎5-[(6-cyclohexyl-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—4-yl)methyl]-2,5-‏ ‎diazabicyclo[2.2.2]octan-3-one 20‏ ‎VY)‏ مجم) ‎DMF‏ تمت إضافة ‎NaH‏ )70 % زيت؛ ‎VY‏ مجم) في ظل تبريد بالثلج؛ يتبع ذلك التقليب عند نفس درجة الحرارة لمدة © دقائق؛ وا113© ‎YA)‏ ميكرو لتر) تمت إضافته عليه؛ يتبع ‎EY‏
ذلك التقليب عند نفس درجة الحرارة لمدة ‎Yo‏ دقيقة. إلى خليط التفاعل تمت إضافة ماء؛ يتبع ذلك الاستخلاص ب0/6]. تم غسل الطبقة العضوية تتابعيًا ‎sla‏ ومحلول ‎(ale‏ تجفيفها على ‎«MgSO4‏ ومن 25 تركيزها فى ضغط منخفض. تمت تتثقية المادة المتبقية بواسطة عمود به جل السليكا القاعدي (هكسان/10/86ح). تم ترسيب المادة المتبقية فى 10/6؛ وكمية فائضة تساوي ؟؛ مولار من 0/6)/ا10 تمت إضافتها عليه؛ يتبع ذلك التركيز في ضغط منخفض. إلى المنتج المنقى الذي تم الحصول عليه تمت إضافة ‎(E20‏ يتبع ذلك التقليب؛ وتم تجميع المادة المترسبة بواسطة الترشيح للحصول على : ‎5-[(6-cyclohexyl-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—4-yl)methyl]-2-methyl-‏ ‎2,5—diazabicyclo[2.2.2]octan-3-one hydrochloride‏ ‎AT) 0‏ مجم). ‎٠١6 JE‏ إلى خليط من : ‎YY) (£)-2-(6-cyclohexyl-2-methylthieno[2,3—-d]pyrimidin—4-yl)ethenol‏ مجم) 5 ‎(Je VY) ACOH‏ تمت إضافة مورفولين ‎morpholine‏ (500 ميكرو لتر) و ‎NaBH‏ ‎Yoo) (OAC) 5‏ مجم)؛ يتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Vo‏ ساعة. إلى خليط التفاعل تمت إضافة بيكريونات الصوديوم المائية المشبعة؛ يتبع ذلك الاستخلاص بكلوروفورم ‎٠‏ تم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي تجفيفها على 4 ومن ‎a‏ تركيزها في ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود به جل السليكا القاعدي ‎(EtOAC/ lua)‏ للحصول على : ‎6-cyclohexyl-2-methyl-4-[2-(morpholin—4-yl)ethylJthieno[2,3- 0‏ ‎©Y) d]pyrimidine‏ مجم). ‎٠١١ JE‏ إلى خليط من : ‎EY‏
2-[(6-cyclohexyl-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—4-yl)methyl]-2,5- diazabicyclo[2.2.2]octan—-3-one ‏تمت إضافة‎ DCE ‏مجم)؛‎ of) 1H-benzotriazole-1-methanol ‏مجم)؛‎ 1V) ‏عند درجة حرارة الغرفة؛ يتبع ذلك التقليب عند نفس درجة الحرارة‎ (axe VV 0) NaBH(OACc)3 ‏يتبع ذلك الاستخلاص ب10/86. تم غسل‎ cole ‏لمدة © ساعات. إلى خليط التفاعل تمت إضافة‎ 5 ‏تجفيفها على 182504 ومن ثم تركيزها في ضغط منخفض.‎ ale ‏الطبقة العضوية بمحلول‎ ‏وتم ترسيب‎ (EtOAC/ Luss) ‏تمت تنفية المادة المتبقية بواسطة عمود به جل السليكا القاعدي‎ ‏كمية فائضة تساوي 4 مولار من‎ .EtOAC ‏المنتج المنقى الذي تم الحصول عليه فى‎ ‏تمت إضافتها عليه؛ يتبع ذلك التركيز في ضغط منخفض. إلى المادة المتبقية تمت‎ HCIJEtOAC : ‏يتبع ذلك التقليب؛ وتم تجميع المادة المترسبة بواسطة الترشيح للحصول على‎ (E120 ‏إضافة‎ 0 2-[(6-cyclohexyl-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—4-yl)methyl]-5-methyl- 2,5—diazabicyclo[2.2.2]octan-3-one hydrochloride ‏مجم).‎ 2) ٠١ JE : ‏خليط من‎ 5 4-[(1,1-dioxidothiomorpholin-4-ylymethyl]-2-methyl-6-(spiro[2.5]octa—- 5-en—-6-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine
He ‏مل) تم السماح له أن يخضع لتفاعل باستخدام‎ ©) EtOH 5 ‏مل)؛‎ ©) THF ‏مجم)ء‎ 110) ‏بار و56‎ ov ‏عند‎ (Thalesnano (Pd/C ‏خرطوشة‎ 96٠١ laws ‏(علامة تجارية‎ Cube ‏درجة مئوية في جو من 12. تم تركيز خليط التفاعل في ضغط منخفض. تمت تتثقية المادة‎ 0 : ‏المتبقية بعمود كروماتوجراف به جل السليكا (كلوروفورم/1/0601) للحصول على‎ 4-[(1,1-dioxidothiomorpholin-4-ylymethyl]-2-methyl-6-(spiro[2.5]octa—- ‏مجم).‎ 29) 6-Yyl)thieno[2,3-d]pyrimidine
TEN
‎q —_‏ 7 _ ‎٠١9 JE‏ إلى خليط من : ‎{(3S)-4-[(6—cyclohexyl-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—4-‏ ‎yl)methylJmorpholin—-3-yl}methanol‏ ‎YY) 5‏ مجم) ‎DMF‏ تمت إضافة ‎V0 ecw) %T 0) NaH‏ مجم) في ظل تبريد بالثلج؛ يتبع ذلك التقليب عند نفس درجة الحرارة لمدة © دقائق؛ ومن 35 تمت إضافة ا113© ‎VY)‏ ميكرو لتر) عليه؛ يتبع ذلك التقليب عند نفس درجة الحرارة لمدة ‎To‏ دقيقة. إلى خليط التفاعل تمت إضافة ماء؛ يتبع ذلك الاستخلاص ‎(EtOAc,‏ .تم ‎Jue‏ الطبقة العضوية بمحلول ملحي؛ ثم تجفيفها على 4 وتركيزها في ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود به جل السليكا 0 القاعدي ‎basic silica gel column‏ (هكسان/ه10/88) للحصول على : ‎6-cyclohexyl-4-{[(3S)-3—-(methoxymethyl)morpholin—-4-ylJmethyl}-2-‏ ‎methylthieno[2,3—-d]pyrimidine‏ ‎V4 Y)‏ مجم). ‎١١١ Jed‏ إلى خليط من ‎٠٠١( piperidin-2-one‏ مجم)» ‎THF‏ (؟ ‎(de V) DMF 5 (Je‏ تمت إضافة ‎(pase Se cu) % + ) NaH‏ يتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠ ٠‏ دقيقةء؛ ومن ثم تمت إضافة ‎(6—cyclohexyl-2-methylthieno[2,3~d]pyrimidin—4-yl)methyl‏ ‎Vor) methanesulfonate‏ مجم) عليه؛ يتبع ذلك المزيد من التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. إلى خليط التفاعل تمت إضافة ‎ele‏ و١‏ مولار من حمض الهيدروكلوريك؛ يتبع ذلك 0 الاستخلاص ‎EtOAc,‏ تم ‎Jue‏ الطبقة العضوية بمحلول ملحي تجفيفها على 9504/ ومن 3 تركيزها في ضغط منخفض. تمت تثقية المادة المتبقية بعمود به جل السليكا (هكسان/10/86) للحصول على : ال
_ A «= 1-[(6-cyclohexyl-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—4-yl)methyl]piperidin—-2- ‏مجم).‎ YY) 6 ١١6 ‏المتال‎ ‎: ‏إلى خليط من‎ (6-cyclohexyl-2-methylthieno[2,3~d]pyrimidin-4-yl)methyl 5 3- ‏تمت إضافة‎ (©) CH3CNjs ‏مجم)‎ VY.) methanesulfonate ‏ميكرو لتر)؛ يتبع ذلك التقليب‎ Yor) ‏مجم) و1‎ ٠١١( fluoropiperidinehydrochloride ‏يتبع ذلك‎ cele ‏ساعة. إلى خليط التفاعل تمت إضافة‎ Vo sad ‏عند درجة حرارة الغرفة‎ ‏الاستخلاص ب10/86. تم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي؛ تجفيفها على 182504 ومن‎ 0 ثمّ تركيزها فى ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود به جل السليكا القاعدي ‎(EtOAC/ Luss)‏ إلى المنتج المنقى الذي تم الحصول عليه تمت إضافة ‎EtOH‏ وحمض فيوماريك ‎TO)‏ مجم)؛ يتبع ذلك الترسيب به والتركيز في ضغط منخفض. إلى المادة المتبقية تمت إضافة 1ا10:أسيتون ‎(Vio) acetone‏ يتبع ذلك التسخين والترسيب به؛ وتركه ليبرد مع التقليب. تم تجميع المادة المترسبة بواسطة الترشيح للحصول على : 6-cyclohexyl-4-[(3-fluoropiperidin—1-yl)methyl]-2-methylthieno[2,3~ 5 d]pyrimidine fumarate ‏مجم).‎ 100) ١١6 JE : ‏تم تقليب خليط من‎ [6-(4,4—dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylJmethyl 0 methanesulfonate
EY
‎A \ —_‏ _ ‎٠٠١(‏ مجم)ء ‎1Y) 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptaneoxalate‏ مجم)ء ‎K2CO3‏ )1¢ مجم)ء ‎DMF,‏ ) أ مل) عند ‎Av‏ درجة مثوية لمدة ‎١١‏ ساعة. تم تبريد خليط ‎Je tal)‏ إلى درجة حرارة ‎Adal‏ وتمت إضافة ماء عليه؛ يتبع ذلك الاستخلاص ب10/0]. تم تجفيف الطبقة العضوية على 09504 ومن ‎ES‏ تركيزها فى ضغط منخفض. تمت تثقية المادة المتبقية بعمود به جل السليكا )05 689 ‎((MEOH/a‏ وحمض فيوماربك ‎٠١(‏ مجم) تمت إضافتها عليه لتشكيل ملح؛ يتبع ذلك الغسل ‎EtOAc.‏ 3 ودموجبه الحصول على : ‎6-(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methyl-4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-‏ ‎ylmethyljthieno[2,3-d]pyrimidinefumarate‏ ‎YY)‏ مجم). المثال ‎١٠١١‏ ‏إلى خليط من : ‎2-(6-cyclohexyl-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)ethyl‏ ‎methanesulfonate‏ ‏)1 مجم) ‎(Je Y) CH3CN‏ تم ببطء إضافة بيريدين ‎Av) piperidine‏ ميكرو لتر)؛ يتبع 5 ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة © أيام. إلى خليط التفاعل تمت إضافة ماء؛ يتبع ذلك الاستخلاص ب10/86. تم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي؛ تجفيفها على 0182504 ومن 2 تركيزها في ضغط منخفض. تمت تتقية المادة المتبقية بواسطة عمود به جل السليكا القاعدي (هكسان/0/86)). إلى محلول من المنتج المنقى الذي تم الحصول عليه في كلوروفورم ( ‎(Je‏ ‏تمت إضافة ؛ مولار من ‎Vou) HCIEtOAC‏ ميكرو _لتر)؛ يتبع ذلك التركيز في ضغط 0 منخفض. إلى المادة المتبقية تمت إضافة ‎(EtOAC‏ يتبع ذلك التسخين والغسل؛ وتم تجميع المادة ‎6-cyclohexyl-2-methyl-4-[2-(piperidin—1-yl)ethyl]thieno[2,3—-d]pyrimidine‏ ‎dihydrochloride‏ ‎TEND‏
‎A \ —_‏ _ ‎TY)‏ مجم). المتال ؛ ‎١١‏ ‏إلى خليط من : ‎(6-cyclohexyl-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—-4-yl)methyl‏ ‎methanesulfonate 5‏ ‎Vou)‏ مجم) ‎(de Y) CH3CNj‏ تم ببطء إضافة محلول من ‎(2S)-pyrrolidin—=2—‏ ‎٠٠١( yimethanol‏ مجم) في ‎١( CH3CN‏ مل)؛ يتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة ‎Baal‏ ‎٠‏ ساعة. إلى خليط التفاعل تمت إضافة ماء؛ يتبع ذلك الاستخلاص ‎٠ EtOAc.‏ تم غسل الطبقة العضوية بمحلول ‎(ale‏ تجفيفها على 882504 ومن 8 تركيزها في ضغط منخفض. تمت 0 تتقية المادة المتبقية بواسطة عمود به جل السليكا القاعدي (هكسان/ه0/88]). إلى المنتج المنقى والتركيز في ضغط منخفض. إلى المادة المتبقية تمت إضافة ‎[EtOH‏ أسيتون ‎(Viv)‏ يتبع ذلك التسخين والترسيب به. بعد تركه ليبرد مع التقليب؛ تم تجميع المادة المترسبة بواسطة الترشيح للحصول على: ‎{(2S)-1-[(6-cyclohexyl-2-methylthieno[2,3—-d]pyrimidin—4- 5‏ ‎yl)methyl]pyrrolidin—2-yl}methanolfumarate‏ ‎YT)‏ مجم). المثال ‎You‏ ‏إلى خليط من : ‎6-(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylJmethyl 0‏ ‎methanesulfonate‏ ‎You)‏ مجم)؛ ‎Yo 9) DIPEA‏ ميكرو لتر)ء 5 ‎Y,Y0) DMF‏ مل) تمت إضافة : ‎TEND‏
‎A Ad —_‏ _ ‎2,2-dimethylazetidin-3-ol‏ )08 مجم)؛ يتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YA‏ ‏ساعة. إلى خليط التفاعل تمت إضافة ماء 5 ‎(EtOAC‏ يتبع ذلك الاستخلاص ب1086. تم ‎Jue‏ ‏الطبقة العضوية بمحلول ‎ale‏ تجفيفها على 182504 ومن ثم تركيزها في ضغط منخفض. تمت تتقية المادة المتبقية بعمود به جل السليكا (هكسان/0/86]). تم ترسيب المنتج المنقى الذي تم الحصول عليه في ‎EtOAc‏ ) 0,\ مل) » ومن ‎a‏ خليط من حمض فيوماريك ‎Y A)‏ مجم)
‎Yeo) MeOH‏ ميكرو لتر) تمت إضافتها عليه. تم تجميع المادة المترسبة بواسطة الترشيح للحصول على: ‎1-{[6-(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—4-‏ ‎yllmethyl}-2,2—-dimethylazetidin—3-ol fumarate‏
‎(axe Ve) 0 ١٠١7 ‏المثال‎ ‎: ‏إلى خليط من‎ 2—{[(6—cyclohexyl-2-methylthieno[2,3~d]pyrimidin—-4-yl)methyljlamino}-2- methylpropan-1-ol
‏5 )00 مجم) ‎DCM‏ تمت إضافة ‎£4)CDI‏ مجم)؛ يتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 76 ساعات. تم تركيز خليط التفاعل فى ضغط منخفض. تمت 480 المادة المتبقية بعمود به جل السليكا (هكسان/0/6]) للحصول على: ‎3-[(6-cyclohexyl-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—-4-yl)methyl]-4,4-‏ ‎dimethyl-1,3-oxazolidin—-2-one‏
‎0f) 0‏ مجم). المثال ‎yor‏ ‏إلى خليط من :
‏ال
‎A ¢ —_‏ _ ‎6-(4,4-dimethylcyclohexyl)-4-[(2,2-dimethylpiperazin—1-yl)methyl]-2-‏ ‎methylthieno[2,3—-d]pyrimidine‏ ‏)£4 مجم)؛ بيربدين ‎AT)‏ ميكرو لتر)؛ 5 ‎(Je V,Y) DCM‏ تمت إضافة أسيتيك أنهيدريد ‎acetic‏ ‏6 (9؟؛ ميكرو لتر)؛ يتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ دقيقة. إلى خليط التفاعل تمت إضافة ‎cole‏ يتبع ذلك الاستخلاص ب0/6]. تم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي؛ تجفيفها على 1/9504 ومن ثمّ تركيزها في ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية بعمود به جل السليكا. إلى محلول من المنتج المنقى الذي تم الحصول عليه في ‎EtOAC‏ ‏تمت إضافة قطرة قطرة ¢ مولار من ‎JHCI‏ دايوكسان وتم تجميع المادة المترسبة بواسطة الترشيح وتجفيفه للحصول على : ‎1-(4-{[6—(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4- 0‏ ‎hydrochloride‏ 1080006 (الإ-010612210-1الا3,3-0008- (الاا 00 الا ‎V0)‏ مجم). المثال ‎Yoo‏ ‏إلى خليط من : ‎6-(4,4-dimethylcyclohexyl)-4-[(2,2-dimethylpiperazin-1-yl)methyl]-2- 5‏ ‎methylthieno[2,3—-d]pyrimidine‏ ‎(ane YY)‏ حمض جليكوليك ‎oY) glycolic‏ مجم)؛ ‎(de Y,Y) NMP‏ تمت إضافة ‎HATU‏ ‏(707 مجم) 5 ‎DIPEA‏ )£97 ميكرو لتر)؛ يتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. إلى خليط التفاعل تمت إضافة محلول ‎NHACH‏ مائي مشبع؛ يتبع ذلك الاستخلاص ب510/86. تم غسل الطبقة العضوية تتابعيًا بماء ومحلول ملحي تجفيفها على 504 ‎Mg‏ » ومن ثم تركيزها في ضغط منخفض. تمت تتثتقية المادة المتبقية بعمود به جل السليكا للحصول على : ‎1-(4-{[6—(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—-4-‏ ‎ylJmethyl}-3,3-dimethylpiperazin—1-yl)-2-hydroxyethanone‏ ‎EY‏
— A ‏اج‎
‎V4 Y)‏ مجم).
‎١6١ Jed
‏تم ترسيب :
‎(38)-1-{[2—(4,4-Dimethylcyclohexyl)-5-methyl[1,3]thiazolo[5,4-
‎d]pyrimidin—7-yllmethyl}pyrrolidin-3-ol 5
‎VY)‏ مجم) في ‎(Je V) EtOH‏ وحمض فيوماريك ‎VE)‏ مجم) تمت إضافته عليه؛ يتبع ذلك
‏التركيز في ضغط منخفض. إلى المادة المتبقية تمت إضافة ‎(IPE‏ يتبع ذلك التقليب عند درجة
‏حرارة الغرفة. تم تجميع المادة المترسبة بواسطة الترشيح للحصول على :
‎(3S)-1-{[2-(4,4-dimethylcyclohexyl)-5-methyl[1,3]thiazolo[5,4~ ‎d]pyrimidin—7-yl]methyl}pyrrolidin-3-ol fumarate 0
‎AY)‏ مجم).
‎١767 ‏المتال‎
‏إلى خليط من :
‎5-benzyl-2-[(6-cyclohexyl-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—-4-yl)methyl]- ‎2,5-diazabicyclo[2.2.2]octan-3-one 5
‎1-chloroethyl ‏كلوروفورمات‎ Ji} ‏كلورو‎ -١ ‏تمت إضافة‎ (Jo ©) DCE ‏مجم)‎ VE)
‎chloroformate‏ )+ © ميكرو لتر)؛ يتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت
‏تنفية محلول ‎Je lal)‏ بواسطة عمود به جل السليكا )534,55 ‎le N H3/MeOH/a‏ مشبع) دون
‏تركيز. تم ترسيب المادة المتبقية في ‎(MeOH‏ وتسخينها إلى الإرجاع لمدة ‎٠١0‏ دقيقة. تم تركيز 0 خليط التفاعل فى ضغط منخفض وتمت ‎dan‏ المادة المتبقية يعمود به جل السليكا
‏(كلوروفورم/١١113/1/160ل1‏ مائي مشبع) للحصول على :
‏ال
_ A ‏أ‎ _ 2-[(6-cyclohexyl-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—4-yl)methyl]-2,5- diazabicyclo[2.2.2]octan—-3-one ‏مجم).‎ AY)
YAY Jed : ‏إلى خليط من‎ 5
N-[(6—cyclohexyl-2-methylthieno[2,3—d]pyrimidin—4- ‏تمت إضافة كلوريد أسيتيل‎ (Je £) DCM (ans £V) yl)methyl]cyclohexaneamine ‏ميكرو لتر) عند صفر‎ 50( TEA ‏ميكرو لتر)‎ Yo) dropwise acetyl chloride ‏قطرة قطرة‎ ‏ساعة. إلى خليط التفاعل تمت‎ 7,5 sad ‏درجة مثوية؛ يتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة‎ 0 إضافة ‎cole‏ يتبع ذلك الاستخلاص ب0/86]. تم ‎Jue‏ الطبقة العضوبة تتابعيًا بمقدار ‎١‏ مولار من حمض الهيدروكلوريك ‘ بيكريونات الصوديوم ‎dll)‏ المشبعة؛ ومحلول ملحي ‎٠»‏ تجفيفها على 4 . ومن 25 تركيزها في ضغط منخفض للحصول على : ‎N-cyclohexyl-N-[(6—cyclohexyl-2-methylthieno[2,3~d]pyrimidin—-4-‏ ‎yl)methylJacetamide‏ (50 مجم). المثال ‎YAA‏ ‏إلى خليط من : ‎N-{[6-(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3~d]pyrimidin—4-‏ ‎ylmethylitetrahydro—2H-pyran—-4—-amine‏ ‎(ane 10( 0‏ بيربدين ‎YY4)‏ ميكرو لتر)؛ ‎(Je 1,A) DCM‏ تمت إضافة أسيتيك أنهيدريد ‎V1)‏ ‏ميكرو لتر)؛ يتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠٠0‏ دقيقة. إلى خليط التفاعل تمت إضافة ماء؛ يتبع ذلك الاستخلاص ب10/86. تم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي؛ تجفيفها ‏ال
على 8182504 ومن ثم تركيزها فى ضغط منخفض. تمت تثقية المادة المتبقية بعمود به جل السليكا للحصول على : ‎N—{[6—(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—4-‏ ‎ylJmethyl}—-N-(tetrahydro-2H-pyran—-4-yl)acetamide‏ ‎YY) 5‏ مجم).
المثال ‎Ya.‏ ‏إلى خليط من : ‎N—{[6-(4,4-difluorocyclohexyl)-2-methylthieno[2,3—-d]pyrimidin—4-‏ ‎yllmethyl}-1-methoxy-2-methylpropan—-2-amine‏
‎YV:) 0‏ مجم)ء ‎AT) 1H-benzotriazole-1-methanol‏ مجم)ء ‎«a DCE‏ إضافة ‎YAY) NaBH(OAc)3‏ مجم)؛ يتبع ذلك التقليب عند درجة ‎sha‏ الغرفة لمدة ؛ ساعات. إلى خليط التفاعل تمت إضافة ماء؛ يتبع ذلك الاستخلاص ب0/86]. تم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي تجفيفها على 182504 ومن 3 تركيزها في ضغط منخفض. تمت تثقية المادة المتبقية بواسطة عمود به جل السليكا القاعدي ‎(EtOAC/ (Luka)‏ للحصول على:
‎—{[6—(4,4-difluorocyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4- 5‏ ‎yllmethyl}-1-methoxy-N,2-dimethylpropan—-2-amine‏ ‎AY)‏ مجم). تم ترسيب هذا المنتج في ‎(MeOH‏ وحمض فيوماريك ‎YY)‏ مجم) تمت إضافته عليه؛ يتبع ذلك التركيز في ضغط منخفض للحصول على : ‎N—{[6-(4,4-difluorocyclohexyl)-2-methylthieno[2,3—-d]pyrimidin—4-‏
‎yllmethyl}-1-methoxy—-N,2-dimethylpropan—-2-aminefumarate 20 ‏مجم).‎ ١١ Y)
‎EY
_ A A— ١9١ Jed : ‏إلى خليط من‎
N—{[6—(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—4- ylmethyl}tetrahydro—2H—-thiopyran—-4-amine—1,1-dioxide hydrochloride ‏مجم)ء‎ 1+) K2CO3 ‏تمت إضافة‎ (de ,١( DMF 5 ‏ميكرو لتر)‎ YU)CH3I (ane Ver) 5 ‏يتبع ذلك التقليب عند +5 درجة مئوية طوال الليل. خليط التفاعل تم تركه كي يبرد؛ ومحلول‎ ‏الطبقة‎ Jue ‏_مائي مشبع تمت إضافته عليه؛ يتبع ذلك الاستخلاص ب086]. تم‎ NHAC ‏المادة المتبقية بعمود‎ dali ‏تمت‎ ٠. M 0504 ‏بماء ومحلول ملحى وتجفيفها على‎ Gaal ‏العضوية‎ ‏و؛ مولار من‎ ETOAC ‏به جل السليكا. تم ترسيب المنتج المنقى الذي تم الحصول عليه في‎ ‏ميكرو لتر) تمت إضافتها قطرة قطرة عليه. تم تجميع المادة المترسبة بواسطة‎ 00) 10/1086 0 : ‏الترشيح ومن 85 تجفيفها للحصول على هيدروكلوريد‎
N-{[6-(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3~d]pyrimidin—4- yllmethyl}-N-methyltetrahydro—2H-thiopyran—-4-amine 1,1- dioxidehydrochloride (pe 1) 5 ١975 Jad : ‏إلى خليط من‎
N—{[6—(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—4- ylmethylitetrahydro—2H-pyran—-4—-amine (Je \ ) MeOH; (Je Y)DCE ‏مجم)ء‎ 1 £) Jgla—o ‏مجم)ء 3 ؛-دايوكسان-؛‎ ٠١ 2 20 ‏مجم) في ظل تبريد بالثلج؛ يتبع ذلك التقليب عند صفر‎ VY) NaBH(OAC)3 ‏تمت إضافة‎ ‏يتبع ذلك الاستخلاص‎ (EtOACy ‏درجة مثوية لمدة ساعة. إلى خليط التفاعل تمت إضافة ماء‎ ‏ال‎
‎A q —_‏ _ ‎٠ EtOAc.‏ تم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحى ¢ تجفيفهاء ومن ‎a‏ تركيزها فى ضغط منخفض. تمت تثقية ‎salad)‏ المتبقية بعمود به جل السليكا للحصول على : ‎2-[{[6—(4,4—dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—-4-‏ ‎ylJmethyl}(tetrahydro-2H-pyran—4-yljamino]ethanol‏ ‏5 ) اه مجم) .
‎١97 JE : ‏إلى خليط من‎ [6-(4,4—dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylJmethyl methanesulfonate
‎Yoo) 10‏ مجم)؛ ‎DIPEA‏ )174 ميكرو لتر)ء 5 ‎(de Vy 0) DMF‏ تمت إضافة تترا هيدرو ‎—HY-‏ ‏ثيو بيران-؛- أمين-١»‏ ١-دايوكسيد‏ (997 مجم)؛ يتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. إلى خليط التفاعل تمت إضافة محلول ‎NHACT‏ مائي مشبع؛ يتبع ذلك الاستخلاص ‎EtOAc.‏ . تم غسل الطبقة العضوية تتابعيًا بماء ومحلول ملحى تجفيفها على ‎MgSO4‏ ومن ثم تركيزها فى ضغط منخفض. تمت تتثقية المادة المتبقية يعمود به جل السليكا وترسيبها فى
‎«EtOAC 5‏ وتمت إضافة ؛ مولار من ‎YY) HCIEtOAC‏ ميكرو لتر) قطرة قطرة. تم تجميع المادة المترسبة بواسطة الترشيح ومن ‎a‏ تجفيفها للحصول على : ‎N—{[6—(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—4-‏ ‎ylmethyl}tetrahydro—2H-thiopyran—4-amine—1,1 -dioxide hydrochloride‏ )° 7 مجم).
‏20 المثال ‎Yeo‏ ‏إلى معلق من :
‏ال
‎q «=‏ _ ‎N—{[6—(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—4-‏ ‎yllmethyl}-4-methyltetrahydro—-2H-thiopyran—-4-amine‏ ‏)00 مجم) ‎gly‏ هيدرات تنجستين الصوديوم ‎sodium tungstate (IV) dihydrate‏ )+,4 مجم) فى ‎١ , ١ ) MeOH‏ مل) تمت إضافة تتابعيًا قطرة قطرة ‎١‏ مولار من حمض الهيدروكلوريك (١١7؟‏ ميكرو لتر) و9075 محلول بيروكسيد الهيدروجين ‎hydrogen peroxide‏ (51 ميكرو لتر) في ظل تبريد بالثلج؛ يتبع ذلك التقليب عند نفس درجة الحرارة لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ والمزيد من التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 76 ساعات. إلى تم تبريد خليط التفاعل بالثلج تمت إضافة محلول 1825203 مائي؛ يتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎7١0‏ دقيقة. ثم؛ تمت إضافة بيكريونات الصوديوم المائية المشبعة عليه 3 يتبع ذلك الاستخلاص بكلوروفورم . تم غسل 0 الطبقة العضوية بمحلول ‎(ale‏ تجفيفها على 1/9504 ومن ثمّ تركيزها في ضغط منخفض. تمت تثقية المادة المتبقية بعمود به جل السليكا. تم ترسيب المنتج المنقى الذي تم الحصول عليه فى ‎EtOAc‏ ¢ وتمت إضافة ¢ مولار من ‎JHCI‏ دايوكسان قطرة قطرة عليه . تم تجميع المادة ‎N—{[6—(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—4-‏ ‎yllmethyl}-4-methyltetrahydro-2H-thiopyran-4-amine-1,1- 15‏ ‎dioxidehydrochloride‏ ‎YY)‏ مجم). المثال ‎You‏ ‏إلى خليط من : ‎6-(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidine-4-carboxylic 0‏ ‎You)‏ مجم)ء ‎TA) 4-methylpiperidin—4-ol‏ مجم)ء ‎YY) HATU‏ مجم) ‎,١( NMP‏ ‎(de‏ تمت إضافة ‎YE) DIPEA‏ ميكرو لتر)؛ يتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. إلى خليط التفاعل تمت إضافة محلول ‎100140١‏ مائي مشبع؛ يتبع ذلك الاستخلاص ال
‎EtOAc.‏ . تم غسل الطبقة العضوية تتابعيًا بماء ومحلول ملحى تجفيفها على ‎MgSO4‏ ومن ثم تركيزها في ضغط منخفض. تمت ‎AEH‏ المادة المتبقية بعمود به جل السليكا. تم تعليق المنتج مامكا 1 ‎J‏ على: ‎[6-(4,4—dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—4-yl](4- 5‏ ‎hydroxy—4-methylpiperidin—1-yl)methanone ‏مجم).‎ YY)
Yya Judd : ‏إلى خليط من‎ ‎ethyl ~~ 2-[6-(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4- 0‏ ‎yl]-3-(1,1-dioxidothiomorpholin—4-yl)-3—-oxopropanpate‏ ‎oY 1)‏ مجم) 5 ‎(Je V1) THF‏ تمت إضافة ‎(de V,Y) MeOH‏ و١‏ مولار من محلول ‎NaOH‏ ‎le‏ ) أن مل) عند درجة حرارة ‎(dd yall‏ يتبع ذلك التقليب عند ‎Te‏ درجة ‎Lge‏ لمدة ‎A‏ ساعات. خليط التفاعل تم تركه كي ‎cn‏ ومن ثمّ ‎١‏ مولار من حمض الهيدروكلوريك تمت إضافتها عليه؛ ‏5 يتبع ذلك التركيز في ضغط منخفض. إلى المادة المتبقية تمت إضافة ‎EtOAC‏ يتبع ذلك الاستخلاص ‎٠‏ تم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي « تجفيفها على ‎MgSO4‏ ومن ثم تركيزها فى ضغط متخفض. تمت ‎dan‏ المادة المتبقية يعمود به جل السليكا للحصول على: ‎2-[6-(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—-4-yl]-1-‏ ‎(1,1-dioxidethiomorpholin-4-yl)ethanone‏ ‎(pe YYY) 0‏ بنفس أسلوب طرق أمثلة التحضير أو الأمثلة أعلاه. تم تحضير مركبات أمثلة التحضير والأمثلة فى الجداول أدناه. ‎EY
_ q \ —_ [6 ‏[الجدول‎ ‎) ‏رقم‎ ‏رقم‎ ‏البنية البنية‎ ‏معلوم‎ ‏معلومة‎ ‎8 ‎Me. Me ‏مثال‎ MeO
N All OH
LS nN
Me : ‏بح‎ N ‏صير‎ Me ‏ب‎ ‏برا يجن ملح الو‎
Me STON Me o—) Me 5 NP Me
Me ‏مثال يا" مثال‎ ‏مل‎ 0
Me A Me ‏ضير‎ XN ‏ضير‎ ‏فيه باجم‎
Me SNF “Me 1-1١ 5--- ‏واي - يم‎ ١٠-١
Me ‏متال‎ Me ‏مثال‎ ‎Mot . Ao .
All All
N N_Me
Me 0 0 ~N ‏صير > صير‎
ALL Oi
Me STON" Me ل١‎ 5 Me أ-١‎ ‏الل‎
مثال الت إ: مثال ‎Me‏ ‎gy |‏ هد | ‎DO‏ ‎N “OH‏ ‎N -١‏ = 74 ضير ‎SN‏ ‎NP Me‏ | 5 2 | 4 ‎STON" Me A=)‏ كيرالي مثال ‎Me‏ مثال الت ‎N il (Jv‏ ‎Me XN : .‏ صير ‎~N‏ | 7 ضير ‎J | N‏ ١-ء‏ وجاك 5 9-1 ‎Me 5 NP Me‏ [الجدول +] رقم . رقم / البنية البنية / معلومة معلومة مثال ‎Me N Me‏ مثال ‎+o H‏ التحض ملم التحضير ير ‎Me 7 SN Me, 7 N -١‏ - | _ ‎Me 5 NP Me ٠5-7١ Me 5 N Me ٠١‏ مثال ‎OH .‏ ‎es Cpe |‏ | 0 ب 0 ‎M‏ ‏تحضير | ‎١‏ ني ‎٠ | Me‏ ب ‎Me AR XN 7 ١‏ ‎NP Me Me 5 Me ١١-١‏ 5 95 - ‎TEN‏
Me . : 0 H ‏مثال 8 0 مثال‎ ِ N AA 0 H 8 ow
Me ) | ™N Me 7 | ‏ال‎ ‏وبيج / ا"‎ ١7-١١ ‏وي‎ SNP Me ١7-١ ‏مثال‎ ‎anil] ‎SU fou | 0
Non VAC Jo H 72 | . J ~N 2 ‏إ‎ _ ‏ويك‎ Me 5 2 ١-١ ‏كيرالي‎ ‏مثال 80م‎ Et ‏مثال‎ ‎© (Jou
M ¥ 5 - J ِ 50 ‏و‎ ‏بل‎ 2
Me 5 Me "١ Me SN Me ١-١ [V ‏[الجدول‎ ‏رقم رقم‎ ‏البنية / البنية‎ / ‏معلومة معلومة‎ 806 0 0 ‏مثال‎ MN ‏مثال‎ ‎Orr, ‏تس‎ Te | ‏تمشير‎ ‎5 ‏ف‎ ١# . 2 2 ١٠-١
Me SN" Me
TEN
_ q ‏اج‎ ‎ٍ OH .
F
~N “ow “« ‏مم‎ ‎0-0 | == ‏حرس‎ |= e 0 5 | ‏حل‎ Y-Y ‏ر‎ ‎Me Me i Boc A
Cl ‏مثال لام مثال‎ ‏ضرم رص"‎ sani) we ‏التحضد‎ ‎Me SW we ٠-؛‎ "WOH 2 rv “| Me 5 NP “Me J ‏مثال‎ ‏التحضد‎ ‎cl ‏ل مثال‎ 2
N ‏ر ؟-؛‎ ‏مم‎ | ~N ‏التحضدٍ‎ N 2 M >
NP Me vos X ‏ل | ل‎ 27 STON" Me ‏كيرالي‎ ‎Cl ‏مثال 0 مثال‎ 8 Me ~N ‏التحضد‎ NH ‏التحضد‎ ‏ل‎ Oa
SSN Me ‏ل‎ Me S Me
Y-¢ ‏رآ ر‎ [A ‏[الجدول‎ ‎. ‏رقم‎ ‏رقم‎ ‏البنية البنية‎ / ‏معلومة‎ / a ‏مة‎ ‎0 ‏مثال‎ Cl ‏مثال‎ ‎N > ‏ا‎ > ‏ع التحضير 0 أل )»ب‎ 5
STN “Me ٠,4 5- <9 +015 ‏ضير ب‎
TEN
. ‏مثال‎ ‎CN ‏مثال‎ cl " = ann)
Me IN all IN ) ‏العف تت ا‎
Me SSN “Me R F SSN “Me J [o] 0 ‏مثال‎ ‎CN ‏مثال‎ Cl <N | Me N <~N
OC ‏لا‎ »« «© :
STN CHF, y_o| Me STSN"Me | FT 7-4 ‏مثال‎ ‎O.__OEt ‏مثال‎ ‎Cl ll
SN ‏التحضير‎ NSN 7 | 2 ‏ضير ل‎ 2 Me 1 5 ‏كلا‎ "Me 7 : ‏4ل‎ ‎J ‏مثال‎ ‏مثا‎ ‎O.__OEt Cl ul
Me N ‏التحضير‎ N ~N 72 | 2 7 | 2 ‏ضير‎ ‎Me STN Me y—1 STN Me 8
A—¢ ‏مثال‎ ‎O.__OEt ‏مثال‎ ‎Cl il 7 XN ‏اوع التحضير‎ 7 ١ ~N
Br 2 S 2 ‏صير‎ ‎8- ‏6م‎ Y—1 N= Me 9-4 ]5 ‏[الجدول‎
رقم / البنية رقم البنية معلومة مثال مثال ‎OH O._OEt‏ التح ‎Lani)‏ 1 | 7 ضير 1 | 7 م | ‎STN" CHF, SSN“ CHF,‏ ال مثال مثال ‎OMs O._OEt‏ التح التحضدٍ ‎Me SN F IN‏ راح | ‎Me STN" "Me F STN Me‏ ‎A‏ ‏إ: مثال مثال ‎OH‏ 01/5 التح التحضدٍ ‎~N‏ تب ‎a N (HY‏ ) 2 صير 2 رالا ويك 5 ويك 5 بحا إ: مثال مثال ‎OMs = OH‏ ‎Lani)‏ خم حم" إ: 1 | 7 5 بدا ‎Me SN Me‏ ل ‎STON Me‏ ا إ: مثال مثال ‎Me__OMs OH‏ التح التحضدٍ ‎Me XN IN‏ ‎X ) a Br— |‏ 02 صير ‎P‏ ‏ر ‎N Me Y-V‏ 5 ميض 5 ‎Me‏ ‏م ‎TE‏
مثال مثال ‎OH‏ ‏التح 01/5 ‎Me ew‏ ‎f‏ لتحضدٍ ب 3 ‎~N‏ ‏0ل 2 ضير 2 لم ‎Me‏ ‎STON Me F STINMe | roy‏ ‎§—A‏ ‏[الجدول ‎]٠١‏ ‏3 رقم )= البنية / البنية / معلومة معلومة مثال مثال ‎OH ) OMs‏ التح 1 ‎Me‏ ‏التحدط > ‎<N‏ ‎DOS | = Soar |=‏ ‎F STON "Me o—A‏ € 9 مثال مثال ‎OMs‏ ‎OH a‏ ‎eT‏ مين اللا ب ‎stow | =| Me‏ ‎٠-9‏ ‏مثال ‏مثال 0/5 ل ‎OH‏ ‎aa‏ لتحضير ‎N ~N Me N SN‏ دوك |= | مم ل ‎Me SN “Me‏ 6 كا ‎Y-9‏ ‏مثال ‎oH | Jie OMs‏ ‎N Co‏ ‎SN ; Ne A |‏ =| ضيبي |= | فين محم ‎STONMe SN “Me‏ ‎a‏ ‎TENN‏
مثال مثال ‎OMs‏ ّ ‎OH il‏ التحط > ‎~N N‏ ‎OL |‏ هس وين ‎STON Me i S$” N “Me 1-0‏ 2-9 مثال مثال 0/5 لت ص0 التحضير ‎Me IN 0 N XN‏ ‎X LL ma | 00 {= | PY‏ ‎Me SSN Me § SN" “Me ١٠١-‏ ‎Ye.‏ ‏[الجدول ‎[VY‏ ‏رقم رقم البنية البنية معلومة | معلومة مثال 0-0 مثال 01 ‎f‏ لتحضير 0 ‎f N <N‏ لتحضير ‎N <N‏ ا ‎COI‏ ‎Me ١-١١ STON “Me ١-٠‏ 5 مثال ‎OP‏ مثال ‎OH‏ ‏التحضير 0 ‎N IN‏ التحضير ‎<~N‏ 0 ‎O41 2-7‏ ١٠ل ‎STON 6 Y= SSN Me‏ مثال ا مثال ‎OH‏ ‏تحضير © ‎Nx‏ التحضير ‎٠١ SN‏ ب { 1 ‎F3C‏ لم ‎F3C he‏ ‎١ ١ 5 Me 79 ١ ٠‏ اس" وض 5 ‎TEN‏
_ \ a= 0 ‏مثال‎ o_ Ph ‏مثال‎ ‏ا اله‎ wr, |= 0 ‏مثال 01 مثال‎
F eo. ee
OCT ‏لتحضير‎ f M oven N ‏لتحضير‎ f
F STON Me ١-١" Me 5 NP Me "١ [VY ‏[الجدول‎ ‏رقم‎ ‏البنية‎ No ‏البنية‎ ‏معلومة‎ - ‏مثال‎ cl ‏مثال‎ ‎M ot ‏التحض يل ميك‎ 7 ١ ~N ‏التحذ لتحضير‎ e ~N 2 5 Al A ‏لكين‎ NP Me 7-١٠ ‏لا‎ 6 VY ‏مثا‎ OEt ‏مثا‎ ‎=~ "OH J _ J 7 ~N ‏التحضير التحضير‎ 8 | 21 7 | ~N ‏لي‎ Me 4 8 ‏وض‎ \¢ ‏مثا‎ OEt ‏مثا‎ ‎2 ‏ب)0-‎ J 2 J
Me ‏تحط تحط ب‎ 7 ١ 01 ‏التحضير‎ Me y SN ‏التحضير‎ ‎Me SNe ١-١ SON ١٠-١6
Me S N Me
OH ‏مثال‎ J H ‏مثال‎ ‎7 | 1 ‏خم حم" التحضير‎ Mave ‏التحضير‎ ‎2 7
IL
‏لا‎ 6 VY Me 5 NP Me Yo
TEM
_ \ ٠ \ —_ ‏مثال‎ ‎. ‏التحضير‎ ‎Me. OH ‏مثال‎ Q H ١٠-١
Me 7 | IN ‏التحضير‎ Me hy py) 4
Me 5 ‏ويك‎ ٠-7١ ‏نكن‎ | NS Me ‏كيرالي‎ ‎[VY ‏[الجدول‎ ‏رقم رقم‎ ‏البنية البنية‎ ‏معلومة / معلومة‎ / 01 8 n ‏مثال مثال‎
N OH
‏التحضير‎ Me 7 ~N ‏التحضير‎ ‎7 IN 01 ‏ل إ‎ vy | Me STON" Me ال١١‎
STON Me
OMe ‏مثال‎ O.__OH ‏مثال‎ ‎N ‏التحط ب التحط‎ 8 TY ‏التحضير‎ ١ Mm Saved! ‏لتحضير‎ ‎STON Me YY | Me SN Me YA 0 ‏مثال‎ OH ‏مثال‎ ‎0 - N x . - ‏وري = | اال‎ |= ‏لا‎ 6 YY STONMe ١ ‏مح‎ ‎CN ‏مثال‎ Oy OH ‏مثال‎ ‎~N ail | Me >
Ot, | =| mor,
S N Me Y¢ Me 5 N Me 39
TEND
_ \ ٠ \ —
CN ‏مثال 06 مثال‎
OY ‏التحضير‎ M aah N ‏التحضير‎ ‎F 5 N Me \—VY¢ Me 5 Me Y. ]١؟ ‏[الجدول‎ ‏رقم رقم‎ ‏البنية البنية‎ ‏بن‎ / rr / ‏معلومة معلومة‎ ‏مثال‎ ‎- ‏ير‎ CN ‏مثال‎ ‎N_.., ١ ‏ا‎ ٠-7 7/7 7 ‏تحضير ا‎ 7 | <N OH Br | 2
A STONTMe ١ voy
STON""Me ‏كيرالي‎ ‏مثال‎ ‎0 O ‏مثا‎ ‏لم‎ H ‏التحض‎ J
EtO NN 0" ‏من"‎ ١ mois >
Me 5 N Me Me 5 NP Me 0 Yo [2HCI ‏مثال م‎ o 0 ‏مثال‎ ‏اداه هن اقل‎
N = Me 7 | > ‏ل(‎ LO = [> nd © M 2 _ ‏ويك‎ YA e SSN “Me ٠-٠
TEN
_ \ ٠ ".- 1 ‏مثال‎ 0 O ‏مثال‎ ‎0 Lo. EtO N oo 7 SN FE Me an FE
OH
NP Me Yq | Me 5 ‏ويك‎ Y-Yo ] 0 ‏مثا مثا‎
N. Me J "._. J
Tove ‏ءءء لا اتح‎
F SN ‏تحضير لتحض‎ 74 | 2 OMe SN
F 5 ‏َم‎ Me ‏أ‎ ٠ ‏ير‎ Br 4 21 Y 1 5--- ‏لم‎ Me [Yeo ‏[الجدول‎ ‏رقم رقم‎ ‏البنية / البنية‎ / ‏معلومة معلومة‎
Me ‏مثال 1 مثال‎
F Ca QO Co ‏تحضير‎ A ‏تحضير‎ ‏بم" > عه‎ or
SN Me م١‎ e N" “Me ١-٠
Me ‏مثال‎ H ‏مثال‎ ‎he! .
Me ‏تحضير‎ A © ‏تحضير‎ ‎SN Me ١| Me STN Me ‏ل‎ ‏مثال بح‎ Me ‏مثال‎ ‎N N
Me > ne ١ >< JO - ‏ال م 2 إل‎ 2 vy
Me SN” “Me STON" Me
TENN
_ \ ٠ _
HO™ ‏مثال 00-07 مثال‎
JO | es 0 | ‏تحضير‎ ‎Me SN Me ١+١ SMe ١-٠١
HO™ ‏مثال 7 00160 مثال‎
Oy |= 0 ‎NEN‏ 20 | طافين»“ ‎shy, | TT‏ عد ‎Me sme OM‏ [الجدول ‎]١6‏ ‏رقم رقم ‏البنية البنية ‎rr /‏ / لبلب معلومة معلومة مثال 07 مثال ‎Me‏ ‎ae‏ | مدير | ‎TC‏ ‎“oo.‏ 8 © ا ِ 0 ‎sue ٠+3؛| Me sme OH | v-r¥‏ مثال ‎H‏ مثال ‎H Me‏ ‎asi‏ سر ا لت ‎426١ AW‏ ‎STN" Me Y-v¢ SNE “Me v
H ‏مثال‎ H ‏مثال‎ ‏حمل‎ | ee ‏تير | أل‎
Fl oo. ‏ا‎ ‎~ 0 ON ~
SN Me ‏ورراح الع م‎ ١+ ‏ادل
_ \ ‏مج‎ ‎H Me ‏مثال‎ H ‏مثال‎ ‏ب | ها‎ JO | ‏تتشي‎ ‎Me 5 ‏ويك‎ 2-6 Me SSN “Me 7-١
Me ‏مثال‎ Me ‏مثال‎ ‎N ‏تحضي‎ ( OO ‏تحضي‎ ‎7 | N ‏ل الله‎ 2 5: STN Me iE: [VY ‏[الجدول‎ ‏رقم رقم‎ ‏البنية البنية‎ ‏معلومة | معلومة‎ 0 ‏مثال‎ H ‏مثال‎ ‎7 | NH 2 ‏تحضير‎ Me a 3 ‏تحضير‎ ‎5 CLL
NH, 7-١١7١ Me ST N"Me 1-4 07 H A en “Oo
Ne Ta Ea ‏بم"‎ O | ‏تحضير‎ ‎M 5 ° NHAC YA Me sme | vor ‏مثال‎ ‎0 ‏مثال‎ H
No ‏التحضير‎ ‎23 NH, ‏ل‎ Et - ] cHF, | ‏لتحضير‎ F SN Yo
STN CL
HO v4 F STN Me [HCI
TEN
_ \ ٠ h —_ ‏مثال‎ ‎Me ‏مثال‎ H os
Me H Cl A ‏التحضير‎ ‎be N ‏التحضير‎ M oA N —S=0 1 _ lL © 90) Me Ev | Me 5 ‏ريض‎ ‏اا‎ ‏مثا مثا‎ ‏اه ب‎ J 0 J ِ Me ee “0 N ‏التحضير‎ 6 NHz | ‏التحضير‎ ‏الا‎ —1 Me ST NH, vy
FsG, 4 cl ‏مثال 0 مثال‎ © ‏ها‎ N ‏التحضير‎ 6. NH; | ‏التحضير‎ ‎90 ‏ميض‎ 7-6 F 5 NH, AE [YA ‏[الجدول‎ ‏رقم رقم‎ ‏البنية البنية‎ ‏معلومة / معلومة‎ ‏مثال‎ ‏التحضير‎ ‎1 ‏مثال‎ ‎o Me, H Cl 2 hy, ‏مس‎ ‎NH 3 | ‏ب‎ ‎CI” ‏!ا‎ "Me 7-6
_ \ ٠ 7 _ ‏مثال‎ ‎5 ‎Me ‏التحضير‎ 2 0 J 2 Q al
Won | a ort,
OH cl NP Me 5 /AcOH ‏مثا مثا‎
OH J ‏مع‎ J {Jo ‏بلا التحضير | !أ‎ TY ‏التحضير‎ ‎806 Mm ‏رانأ‎ ‎8 2 0 0 5 ‏مثا مثا‎
J EtO 0 J
HN OH i oo > ‏التحضير‎ ‘a aN 0 ‏التحضير‎ ‎0 N 0
Me Me EtO £9 0 Y—£Y ‏مثال‎ H ‏مثال‎ ‎Me eo Me 0 ‏ا‎ ‏التحضير التحضير © اله‎
N M e
Oe ¢Y ‏مثال‎ ‏مثال‎ ‎Me ‏التحضير‎ EtO
ACL ‏أ‎ I paDon | =
OH 0 0 /AcOH ‏مثال‎ ‏مثا‎ ‎H {Jo 1 oY AL A | ‏التحضير‎ ‎Me Me co
HCl/
TENN
_ \ ٠ A —_ [Va ‏[الجدول‎ ‏رقم رقم‎ ‏البنية / البنية‎ / ‏معلومة معلومة‎
CFs 0
OH Ss i 8: ‏مثال‎ $ 0 | Ju wor ٠ ‏ذا ع‎
Me 5 NP Me 5 ‏وض‎ ‎HO 0
Ss,
OH
“rr ١ ‏رقم‎ oy iy ‏رقم ؟‎
Me 5 NP Me Me 5 ‏وض‎ ‏مثا‎ ‎0 OMe J
S=0 8 ‏رقم ؟‎ ao O
A 3
Me 7 <N ‏رقم‎ 7/4 > N
LA ILA
Me STON “Me STINT" Me ‏كيرالى‎ ‎OH ‎N ‏مثال‎ ON ‏مثال‎ ‎M “Ory {Lo OH
Me S NZS, 4 ‏رقم‎ Me 7 | 1 ¢ ‏رقم‎ ‎Me SN “Me
TEN
_ \ ٠ q —_ 2 ‏مثال‎ on 3 O Js H| ‏مثال‎ ‏رقم‎ )
Ot | 0 ‏ون‎
Me 5 ‏وض‎ "| Me SN “Me ]٠١ ‏[الجدول‎ ‏رقم رقم‎ dant dal ne / ne / ‏معلومة معلومة‎
Me. Me . Me .
SHR wed 9
N
‏ل بيه | حب‎
Me <N IN
AW 7 7 1 ١
Me 5 N “Me 5 NP Me
M OH
M To ‏مثال‎ (Jer ‏مثال‎ ‎8 3 ‏رقم رقم ب"‎ 6 ‏غم" ا‎
Me 5 NP Me 1 Me 5 NP Me 1 1 N "4 Me YA - ) % NP Me Vy ‏مثا‎ ‎OH J OH ‏مثال‎ ‏رقم‎ (Pe
O “OH N ‏رقم‎ ‎١٠١ ١ ‏ام‎ 4
Me 5 NP Me Me STON" Me
TE
_ \ \ «=
OH OH
‏مثا مثا‎ {Yeo Hl ‏ل‎ {Je J
Me ‏رقم‎ Me ‏رقم‎ ‎Me N ‏تب‎ Me N ~N
X ‏ا فر ل 0ل‎
Me SN “Me "٠١١ ‏وي‎ STN “Me Vo [YY ‏[الجدول‎ ‏رقم‎ . ‏رقم‎ ‏البنية / البنية‎ ‏معلومة‎ ‏معلومة‎ ‎F J 0 ‏مئا‎ ‎F ON w 8
Cr . ‏مثال رقم | 9 ل‎ ‏رقم‎ ‎Me N ~N | ‏ب‎ N Y \ ‏.جين‎ - ‏بو‎ ‎Me 5 NP Me 5 NP Me
OH OH
‏مال‎ ©
CO 5 Non | ‏مثال رقم‎ 8)
Me, NSN NSN YY
X OIL w| COIL
Me STN Me STN “Me
OH ‏مثال‎ OH
J ve ‏مثال رقم‎ ‏رقم‎ Me
TN Me N_ SN YY
Me ol 8 0 X 0 5--- ‏وا - صم‎ Me 5 ‏م‎ Me ‏مثال | © م‎ 01 ‏للا‎ J ‏مثال رقم‎
SN 0 Me ‏يرجلا‎ ve" 2 = X +] ‏وض‎ 7١١ Me STN + ‏وا‎
-١١١-
CF 0 2 ‏مثال‎ So
N OH i N ‏مثال رقم‎ ‏رقم‎ ‎M oie N M ous N Yo 02 Ye PP
Me 5 NP Me Me 5 NP Me [YY ‏[الجدول‎ ‏رقم رقم‎ ‏البنية / البنية‎ / ‏معلومة معلومة‎ ‏مثال رة‎
Me ‏مثال‎ OH - i ١
NCA - “OH
Me vs Me SN 72 SN / 2 su Me ST N"Me e HCl ‏كيرالي‎ ‏مثال‎ ‏مثال رقم رقم‎
OH
OO) Yo Of ١-٠١ ‏ب‎ 0 H N 7 0 H
N HCI/ | Me
ON Oe
NP Me Me 5 ‏ويك‎ ‏كيرالي‎ ‏كيرالي‎ ‎© ‏له‎ ‎N ‎OH ‏رقم‎ 011 YY 7 | ~N DO | ‏ال‎ ‎5 N Me 5١ ‏ميض 5 وي‎
TEM
ARR
HCI ‏كيرالي‎ ‏كيرالي‎ ‎M ‏مثال‎ OH ths ‏مثال‎ ‎e ‎. 0 ١٠-3 ‏مل هم | سل‎ al X ‏فر‎ +
Oar Me Me 5 NS Me
HCI ‏كيرالى‎ ‏مثال‎ ‎Cpe | ‏م‎ Sal
N ‏رقم‎ N
Me Me YY 7 | N 7 | N
SN Me ‏ميال ع‎ HCI/
HCI
[YF ‏[الجدول‎ ‏رقم رقم‎ ‏البنية / البنية‎ / ‏معلومة معلومة‎
Me ‏مثال‎ Ne ‏مثال‎ ‎0 C
Me 0
N £4 ‏رقم‎ NA 74 ‏رقم‎ ‎Me SN Me 0/١ ‏مم‎ sue HCl
TEND
-١١- ‏مثال مثال‎ (Jove 0 Me
N ) N_} )
Me £0 ‏رقم‎ Me 56 ‏رقم‎ ‎Me 2 ١ XN Me 7 ١ XN
Me 5 ‏ويك‎ HCl Me 5 ‏ورياك‎ HCl/
OMe ‏مثال مثال‎
QQ
Oh H | £7 ‏رقم‎ mate ١ 5 ‏رقم‎ ‏غم"‎ SIA
Me SN Me HCl/| Me 5 Me HCl
OH ‏مثال مثال‎
Je QQ
Vat OX ee
Me XN 7 SN 7 N
Me sve HCl SN We HCl
OH ‏مثال مثال‎
Oe i N i
EA ‏رقم‎ ASS wesw. OG
Me SMe HCl | Me SP Me Hel [Y¢ ‏[الجدول‎ ‏رقم‎ . ‏رقم‎ ‏البنية / البنية‎ ‏معلومة‎ ‏معلومة‎ ‎© Ni Lo ‏مثال رقم | ن‎
Noh of N 2 2 1
Me e 6/١ Me SN Me HCl/
LEAR
-١؟-‎ ‏"ل‎ Oh ‏ده‎ OMe Ow
Swe | HCY | ‏شف‎ «7 Hel - FA F - 5
Sh ‏مثال رقم‎ OH | ‏مثال رقم‎
N oo N ‏اه‎ ‎7 ١ ‏بل حم" ال‎ 2 4 ) (XA, Hel | Ae HCl on ‏مقال رقم‎ OH | ‏مثال رقم‎
J
Me > ‏الا‎ 7 ١ N
Sw HCl/ | Me SN Me HCl
IF ‏مثال رقم ل" مثال رقم‎
N
7 | ~N 7 | ~N
SN Me HCI/ SN Me HCl [Yo ‏[الجدول‎ ‏رقم رقم‎ ‏البنية البنية‎ ‏معلومة / معلومة‎ / ‏مثال رقم‎ * . Me <0 | ‏مثال رقم‎ 2 ‏للا‎ 9 ” ‏مهم‎ ) 7 1 ~N ‏عم‎ H Cl/
STN Me HCl gl Me
TEN
_ \ \ ‏اج‎ ‏مثال رقم‎
Me ‏مثال رقم‎ Me Ta
N-
CX MG oo 1 hi
SN Me HCI A No Me ‏كيرالي‎ ‎5 ‏رقم‎ Jha 26 ‏مثال رقم‎ 11 ١ Wy
Me ‏ب‎ ‏ويك ا‎ 0/1 Me a Me HCl
N "0 : ‏م‎ 0
N Ty TY 7 | ‏بح" ار‎
SN Me HC | soe | HOY
Solis Fou
N
( TA Me Fo 1 Ty 74 SN “ry
SN Me Hol | ‏نكن‎ Ss Poe Hel [Y7 ‏[الجدول‎ ‏رقم رقم‎ ‏البنية البنية‎ ‏ند‎ / ra / ‏معلومة معلومة‎
TEND
-١١- ‏مثال‎ ‏م‎ ) ZN ‏مثال‎ ‏جم“‎ َ Or
Me 5 ‏ويك‎ 5 NP Me 2HCY/
HCl/ ‏مثال‎ ‎| N ‏مثال‎ ‎8 ‏رقم‎ NN . y | H | 7٠١ ‏رقم‎ ‎o ‎7 i SN 7 | ~N ‏وض 5 وض‎ 2HCI/
HCl/ ‏مثال‎ H 3 ‏ا اليكل‎
N J) N = N 4 ‏رقم ال‎
F 7 | ~N 7 1 7 ١ >
F 5 ‏وض‎ 2 2HCI
HCl 5- ‏كم‎ 6 / ‏مثال‎ ‏مثال‎ VY ‏رقم‎ ‎SE 0 = OH | Hcy
Me 7 , IN vy Me 7 | ~N
Me 5 Me Me 5 2: 6/ ‏كيرالي‎ ‎oH | ‏مثال مثال‎ ‏ل‎ ‎0 ~ "OH | VY ‏رقم‎ ‎Me y SN YA Me 7 ١ N 0 SE GR
Me 5 Me | Hoy
TEN
-١١- [YY ‏[الجدول‎ ‎: ‏رقم‎ ‏رقم‎ ‏البنية البنية‎ / ‏معلومة‎ ‏مثال‎ ‎Me .
Me ‏مثال‎ ‏صل‎ H ‏رقم‎ ve 9 ‏ويم‎ To
Me SN M ‏ل‎ ‎2 7 | ~N
Me SN Me 2 HCI/
Holy | Me SI We
OH 9 : ‏مثال وح مثال‎
OH ‏لنب"‎ A ‏ب رقم‎
Me N Me > 3 0 ‏معي‎ ‎Me SN Me Me SN Me HCI/
NH | ‏مثال‎ 4 oe
N N
0 . A ‏رقم‎ ‏رقم‎ ‎SN Me AM Me SN Me HCI/
H
0 ١ :
AE | ‏و مال‎ | لاثم‎ ‏.ل«‎ AY ‏قم‎ ‏رم رقم‎
Me N | SN Me
X ‏حلي‎ AY 2 HCI
Me SNe Me some 2 /
TEN
-١١م-‎
OMe . =N ‏مثال‎ ‎©. of ely J rs
Me NN Me > 7 ١ ٍِ AA as.
Me SN Me Me ‏مراع لسع‎ 2HC/ [YA ‏[الجدول‎ ‎. ‏رقم‎ ‏رقم‎ ‏البنية البنية‎ ‏معلوم‎ ‏معلومة‎ ‎0 ‏مثا | رن .ل‎ Nom .
OA 047
FaC OO LP ve Me ST Me Ad 0 2 ٍ: Or ‏مثال‎ ‏مثال للا‎ “OH . ‏لاطو ام الب‎
SN © ‏رقم‎ 7 me={ ( | ‏بل فر ل‎ a.
NP Me Me 5- ‏ا‎ 6
Me . HO yon H| Jb 23 ‏مثال‎ ‎. OH
Me N <N a ner | X ‏ب‎ 9
Me 5 NP Me [| we 5 Nowe
NM 3 Co H
Os be |W \ S
F IN a ry _ FaC in 4
F SN Me Holy | ٠ ‏لير‎ NP Me av
-١١9- 1 ‏مثال‎ OH | ‏مثال‎ ‎i 1
SN
‏نح‎ onl?
Or HCl EOL Ew ir
SN “Me / [Ya ‏[الجدول‎ ‏رقم رقم‎ ‏البنية / البنية‎ / ‏معلومة معلومة‎ ‏مثال‎ .
OH 24 ‏مثال‎ ‎Me 3 ‏ب“‎ )
J 5 mle 9 9 ‏رقم‎ ‏بح"‎ OH ١٠١. 3 7 ! 3 0
Me 5 ‏ل‎ F STN"Me /
HCl/ ‏مثال‎ o ‏مثال‎ ‎_Me & N
N . ‏حم‎ 8 1 ‏لشضء رم ا‎ © 5 ١ «0 Me ‏ا‎ N
NN N 7
SNM Me SN" “Me ° HCl/ HCl ‏مثال‎ ‏رقم‎ ‎0 ١٠١١ ‏م مثا‎ 0 ٍ ‏اكيم اه اطاوامن‎ 0 ‏كا‎ “Me ‏ال‎ Me 58 ‏وض‎ ‏كيرالي‎ ‏ال‎
_ \ \ «= ‏مثال‎ ‏مثال‎ Ee 0 _Me ro ٠١
N .
MOAI ‏ب"‎ ‏ب‎ ٠١| Me SN “oH | HCl
Oy ‏بم‎ |ّ 5-- - ‏م لل‎ Hoy Me STN" "Me ‏كيرالي‎ ‏مثا‎ ‎0 ‏مثال‎ 0 ’ ‏م ال م0‎ ‏رقم‎ N Vay
STN Me Me STON Me Hoy ]٠١ ‏[الجدول‎ ‏رقم رقم‎ ‏البنية / البنية‎ / ‏معلومة معلومة‎ 0 ‏مثال‎ ‏مثال‎ 0 .
NY OS 0 ‏رقم‎ A 2 1.9 ‏.عبن‎ | | Oma
SON “Me STON" Me is 8 | ‏ويك‎ ١ Yo 5 N Me \ \ ٠ ‏ادل‎
-١١١-
EEE
‏مثال‎ ‎F ‏مثال‎ OMe Be ١١
OF» 0
XE HCl 7 1 N 7] =N
SW Me | ry My SN Me ‏كيرالي‎ ‏مثال‎ ‏رقم‎ ‎M ‎OMe YY 0 ‏مثال‎ ‎8 N oh, |™ ‏امن‎ ‎25 || VAY ‏لو‎ Me SON Me ‏كيرالي‎ ‎MeO ‏مثال‎ o . 0 ‏مثال‎ ‎M + ‏ل رقم‎
YA Ar y ‏رقم‎ ‎١ ) 71] ‏تل الى‎ AY
NP Me FUM/ ‏لا‎ Me
TENN
-\YY-— [VY ‏[الجدول‎ ‏رقم رقم‎
Adi all rar / ‏لل‎ / ‏معلومة معلومة‎ ‏مثال مثال‎ - / ١ - © = ‏ب‎ =
Me NS
Me ‏ب‎ 7 2 BE 7 2
LX NP Me Me 5 NP Me
FUM/ FUM/ ‏مثال‎ ‏مثال ركم‎
OH ‘vo
Son age 5
Me
FUM/ JN ١»
Me > ‏إ‎ ‏بم‎ Me SN Me
Me STON" “Me
FUM/ ‏كيرالي‎ ‏مثال مثال‎ 0 ١ ° oF ‏رقم 1 رقم‎ 771 Me > YY
Me S NM e Me 5 Me
FUM/ FUM/
Cr ‏مثال‎ qo oo ve woo ey dy " 4 7
M SOIL e ‘YY Me 5 NM e 177 ‏الل‎
-١؟»-‎
HO ‏مثال‎ Me ‏مثال‎ ‎Fo H ‏رقم‎ H of) ‏رقم‎ ‎YYA ct yYY
Me <N ~N 7
Yd me) ry ‏لكين‎ NP Me
FUM/ FUM/ [FY ‏[الجدول‎ ‏رقم رقم‎ ‏البنية البنية‎ ‏معلومة / معلومة‎ / ‏مثال رقم‎ + ‏ب‎ {Jove ‏مثال رقم‎
OH Me 7 0 FUM/ a 2 ١» 5-- - ‏عا كم‎ SN “Me ‏كيرالي‎ ‏مثال رقم‎ ‏مثال رة‎
ND ١٠١ه‎ N ‏حم‎ ‏نر ب‎ VY.
SN
AWN FUM/ S Pe
SSN “Me 2HCI/ ‏كيرالي‎ ‎. | ‏مال ىن مثال رقم‎ i) 7 Oo 1 VF “ny —OMe ‏جين‎ | moe,
Me Me S NV Me ‏كيرالي كيرالي‎ ‏الل‎
-١؟-‎ ‏مثال رقم‎ ‏مثال رقم | م د‎
N N
\ YY ‏ب‎ 8 M J 7 ‏ل‎ FUM/ 6 77 ‏ل‎ ‎STON "Me Me 5 Me HCI/ ‏كيرالي‎ ‏مثال رقم‎ ‏ومن"‎ | TA 2 ‏مثال رقم‎ ‏ا‎ ‎Me ‎> Sn. OH ‏مين‎ | Od
S Me 5 Me 2HCI/ ‏كيرالي‎ ‎[FY ‏[الجدول‎ ‏رقم رقم‎ all all rar / ‏لل‎ / ‏معلومة معلومة‎ ‏مثال‎ ‏رقم‎ ‎F OH : OH ‏د‎ ‎|e ‎FUM ‎ri VYé¢ Ory /
Me 5 NP Me 5 NP Me ‏كيرالي‎ ‏الل‎
_ \ \ ‏اج‎ ‏مثال‎ ‎0 ‏يم‎ 3 1. OH | ‏مثال رقم‎ 0 5 ‏ل"‎ ١ . Ve
Me ‏حلب‎ / ~ N 0 H / | 02 ‏عب ا بم"‎ OCA ‏كيرالي‎ ‏مثال‎ ‏مثا جه‎ 3
Cpe | 2° ‏مح‎ ‏للا‎ ‎6 6 : 6١
Me 7 ‏ال إً‎ N oH an
Me 5 ‏ويك‎ HCl/ 5 ‏ويرك‎ ‏كيرالي‎ ‎OH i, ‏مثال‎ ‎Or ‏ل رقم‎ OH ‏مثال‎ ‎1 VEY J e > ° > 7 | ‏قم “يم ان‎
Me 5 Me HCl Me 5 Me VEY ‏مثال‎ ‏باع‎ ow F 3 ‏مثا‎ ‎a |" ’ oH | ©
YEA ‏ل"‎ VEY
Me <N 7 | ‏بم" لح‎
Me 5 Me HCI/ | we 5 N Me ‏كيرالي‎ ‎PEK
-١71- [Ve ‏[الجدول‎ ‏رقم‎ ) ‏رقم‎ ‏البنية / البنية‎ ‏معلومة‎ / ‏معلومة‎ ‎0 CN | ‏مثال رقم‎ ‏رق | فتكلا‎ Je. ul a & ‏نم‎ N 14 ‏جب‎ | SO
Me 5 NP Me Me SN “Me 0 0 OH ‏مثال رقم‎ 0 H ‏مثال رقم‎ a © You
M aA: ma! e ١ ‏ده‎ M eae
Me 5 ‏ص‎ Me S NP Me FUM/ 0 ‏مثال رقم ليح‎ © ‏مثال رقم | بن‎ Ne ٠١١
Me SN Me Me STN Me FUM/ 9 ‏مب‎ ‎© ‏مثال رقم‎ NL ‏مثال رقم‎ ‏با‎ ‎Me =N YoV ~N YoY a 7 | 2,
Me 5 N Me STON" Me 0 0 ‏مثال رقم‎ 0 Nm 0 ‏رقم | ن‎ Jb J ) yor
Me ry male YOA ‏من" مح"‎
X ) ‏ب‎ . at
Me 5 | NP Me Me 5 ‏ويك‎ HCI/
TEN
-١١ا-‎ [Vo ‏[الجدول‎ ‏رقم رقم‎ ‏البنية / البنية‎ / ‏معلومة معلومة‎ ‏مثال‎ ‎F ‏رقم 1 مثال‎ 0 ‏امرض[‎ ve 7 | Me IN
F 5 NP Me XO | Me
HCI/ ‏كيرالي‎ ‏مثال‎ ‎F 0 ‏مثال د‎
Ohi ‏رقم‎ © ‏سي‎ ١ at a i 26 NN
Kee wes
HCI/ ‏مثال‎ ‏رم مثال‎ 20:5 ‏ل‎ ٠١١ ‏رقم للا‎ NOH ‏يار‎ ٠١| Me oy FUM/ ‏مضب‎ 2 Ga NP Me
HCI/ ‏كيرالي‎ ‎TEN
—\YA-
F ‏مثال‎ Me ‏مثال‎ ‎< H . ‏ان‎ mal ‏هم‎ ‎vy VY > N ‏جين من‎ ‏صل عبرو داضم‎ 2 2 | ‏اروم‎ Me ‏ميك‎ FUM/
Me ‏مثال‎ © H| J
Me +. he ‏رقم‎ SN ‏رقم‎ ‎Sh 2
Me 5 Me VIA S Me yay ]36 ‏[الجدول‎ ‏رقم رقم‎ ‏البندة البندة‎ rar / ‏لل‎ / ‏معلومة معلومة‎
Me Me ‏مثال 7 مثال رتم‎
Me x7: . 8 ‏ال 2 ميض‎ 44
HCI/ ‏وبحم -8 وم‎
HO™ ‏مثال رقم‎ Me ‏مثال‎ ‎RD Vo ‏عيبلا‎ . 5 ‏ورك‎ HCl/ 5 NP Me 7٠ ‏مثال‎ ‎HO ‏مثال رقم‎ Me ~™ ‏رقم‎ ‎RD 17/5
Me 5 2 © 2 YW) 7 ١ 7-7 7١
Me SNP Me HCI SN Me
HCI
TENN
-١4- ‏مثال‎ ‎107 ‏مثال رقم‎ Me . ‏رقم‎ ‎yVY ‎Me @ ~ A 5 ‏م‎ YVY 7 | N 7 i N
Me S NP Me 0 5 ‏وض‎ ‎HCl ‏مثال‎ ‎5, ‏مثال‎ ‎HO™ ‏ل رقم‎ Ve 0
N ‏ركم‎ ‏امم 7 ماضن‎
Me ‏ب بج‎ ١ YY
M/s he OF HCl SN Me
HCl [YY ‏[الجدول‎ ‏رقم رقم‎ all all rar / ‏لل‎ / ‏معلومة معلومة‎ ‏مثال مثال‎ 11607 < Me . “ ‏رقم‎ N ‏رقم‎ ‏عه‎ OMe YAS ‏فا ذم‎ "74
NP Me S NP Me
HCl/ HCl/ ‏مثال مثال‎ 2 ٍ 10160 ٍ
M Tas ١٠د ‏عه‎ YA 7 1 7
Me SN Me SN Me
HCl/ HCl/
TENN
م1 مثال ٍ 07 مثال ‎H OH‏ رقم ‎N,‏ ب ‎mola Qa | ٠“‏ 2 جب ‎NP Me YAR Me 5 N “Me OH‏ 5 ‎HCl‏ ‏مثال ‎Me‏ 5 0/6 < مثال رقم 1 ‎x‏ ‎YAY‏ ب رقم ‎~N‏ > أن )71 ‎Me‏ ل ‎Me YAY S‏ به ‎HCl‏ ‏مثال ‎Et‏ مثال ‎O._Me‏ ‏. | مح ‎Me XN 0 = XN YAY‏ 74 | 7 ‎Me 5 NP Me YAA 8 No Me‏ ‎HCl‏ ‏[الجدول ‎[VA‏ ‏رقم رقم البنية البنية / بن / بن معلومة معلومة مثال 7 ب مثال ‎OH‏ ‏رقم ‎Me‏ يي رقم ما 1 ‎Me‏ ‏2 لياع انو ‎Me SN Me 14g SN Me YA‏
-١1- ‏مثال‎ ‎Me ‏مثال‎ Me OMe )
N NS ‏رقم‎ ‎Me 5 NP Me Viel ‏م‎ 5 NP Me
FUM/ ‏مثال‎ ‎OH ‏مثال‎ Me ) he: Qo | ‏ب‎ ‎3 0
Me ‏اث قد ب‎ Me SYR ¢ XX 7 | - 7 ‏أ‎ 0
Me SAN Me 141 | me SN Me
HCI/ ‏مثال مثال‎ 0 ٍ Me )
Nog ‏رقم ب رقم‎ ‏0ج‎ ‎SN" “Me Me 5 ‏ويك‎ ‎HCl HCI/ ‏مثال مثال‎
H . Et ; "-. ° ‏رقم رقم‎ 2 0 ‏طم“‎ 8 | a he" yar 74 | lo) Me ~N 11
Me 5 N Me 4 | NS 0
Me Me
HCl HCI/ [Va ‏[الجدول‎ ‏رقم رقم‎ dal dal rar / ‏لل‎ / ‏معلومة معلومة‎
١+7- ‏مثال‎ ‏رقم‎ ‏مثال ولاو‎ Me ١" ‏ل‎ bY “N ‏الم‎ Me jr SN 0 ١ HCY
SP Yet] me SMe
STN" Me ‏كيرالي‎ ‏مثال‎ ‏مثال‎ ov
Hu Me Yo. 7 ‏رقم‎ N, ‏م‎ ‎ye ‏نآ‎ ‎Me 7 ™N 7 Y.o Me XN 0 HCI/
Lhe © 2
Me 5 Me Me SN Me ‏الكل‎ ‎As ‎011 ‏مثال‎ OH ‏مثال‎ ‎0 {Ie
M ‏رقم‎ Me 7 ١ ~N ‏رقم‎ ‎1 2 ‏ل‎ v Me 5 ‏ورك‎ Ya
Me 5 Me 1 ٠
OH ‏مثال م مثال‎ 0 2 . Nog ]
Vo " ‏رقم § رقم‎ a 2 7 ١
Me STON Me ٠١١ SN Me ‏لق‎ ‎(0 | ‏مثال 0-6 مال‎
ON Neg, 2) 2)
Me 8 ‏ورك‎ ٠8| ‏م‎ SNP Me 7
TEM
١ ‏انام‎ ‎]560 ‏[الجدول‎ ‏رقم رقم‎ ‏البنية / البنية‎ / ‏معلومة معلومة‎
Me ‏مثال مثال‎ 0 ‏ل" 0 مل‎
Me 3 3
Me <N = Me ~N = 3 ‏ل‎ 7١ 2 2 Y.q
Me Me Me 5 N Me ٠ a Me a
A ‏مثال ل" 1 مثال‎
ON . . ‏رقم‎ Me ‏رقم‎ ‎Me 7 N 7 | ~N
Me 5 ‏ميض‎ he Me 5 ‏ويرك‎ ARR
Y ‏مثال‎ OH | Ju 0 0 0 3) 3)
Me 7 <N 0 = Me 7 >! = ‏داحم | اا حل‎ ١
Me 58 Me Me 5 Me ‏مثال‎ ‏أ الم‎ = oO N_J YAY ON ‏يبرن‎ 5 3) “CH “Or on
Me 58 ‏وض‎ Me S$“ N"“Me ‏كيرالي‎ ‎H ‏مثال‎ NEL ‏مثال‎ ‎S 0 3 3 ‏ل ص" 0 بن"‎ Io 0
Me S7N""Me VA Me S NM Me YAY
TEN yy [£Y ‏[الجدول‎ ‏رقم رقم‎ dal dant ne / ne / ‏معلومة معلومة‎
OH OH
0 ‏مثال رقم مارم‎ 0 HL Me | ‏مثال رقم‎ e
Me ‏جب‎ Yys | M "Oy 711 7 | 74 ‏اله نكن‎ Me 5 ‏ويك‎ ‎oH | ‏مثال ثم‎
OH oo 1 YY. 0 ‏مثال رقم‎ 0 ND
Me on mee a8 YYe | Me SY
WX NP Me 4 ‏إ‎ 2
M ‏كل‎ "Me © ‏كيرالي‎ ‎oH | ‏مثال‎ ‎Ne oo YY) 0 ‏مثال رقم مير‎ O._N
Me ( ) oy YY1 | Me IN
Me 5 ‏ميض‎ M s | Me e ‏كيرالي‎ ‏ب‎ OH oN ‏مثل رق لله مثال رقم‎ e 0 7 | ١١١ Me XN YYY
Me SN Me Me 4 | NP Me
TEN
١0ه‎ ‏مثال رقم‎
H OH
‏ا‎ YYA 8 5١ ‏مثال‎ ‎ON 0 Me ١ ‏تال رقم‎ ‏ل‎ Me
Me N SN nO SN yyy
WX NP Me Me SN Me ‏كيرالي‎ ‎[£Y ‏[الجدول‎ ‏رقم رقم‎ ‏البنية البنية‎ ‏معلوم معلوم‎ 0 0 0 ‏مثال 0 مثال‎
Me <N OY ‏رقم‎ Me <N yo ‏رقم‎ ‎7 1 OH ‏هم اله‎ 0
Me 5 NP Me ١١ Me 5 Me 7171 0 ‏مثال‎ ‎Me SN ‏رقم م‎ 7 ] ‏ب‎ ‎Me 5 Me YY. [£Y ‏[الجدول‎ ‎ESI+:418 ‏مثال‎ ‏مثال .رقم‎ ١ ١
TEN
مثال ‎ESI+:360‏ ‏مثال .رقم التحضير ‎١‏ ‎٠-١‏ ‏مثال ‎ESI+:360‏ ‏مثال .رقم التحضير ‎١‏ ‏١-ا‏ ‏مثال ‏مثال .رقم التحضير ‎١‏ ‎١‏ ‏مثال ‎ESI+:358‏ ‎JB‏ رقم التحضير ‎١‏ ‎-١‏ ‏مثال ‎ESI+:388‏ ‏مثال .رقم التحضير ‎١‏ ‏1-ه ‏مثال ‎ESI+:388‏ ‏مثال .رقم التحضير ‎١‏ ‏اح ‏مثال ‎ESI+:372‏ ‏مثال .رقم التحضير ‎١‏ ‏إلا
١ ‏ا‎ مثال 5+4 مثال .رقم التحضير ‎١‏
A=) مثال ‎ESI+:384‏ ‏مثال .رقم التحضير ‎١‏ 9-١ مثال ‎ESI+:386‏ ‏مثال .رقم التحضير ‎١‏
Yom)
ESI+:386 ‏مثال‎ ‏رقم‎ Je التحضير ‎١‏ احلا
ESI+:418 ‏مثال‎ ‏رقم‎ Je التحضير ‎١‏ حا
ESI+:388 ‏مثال‎ ‏رقم‎ Je التحضير ‎١‏ ١7-١
ESI+:402 ‏مثال‎ ‏رقم‎ Je التحضير ‎١‏ ١٠-1
TEN
“YA
ESI+:360 ‏مثال‎ ‏التحضير مثال رقم‎ ١ -١ ١٠٠5١
ESI+:361 ‏مثال‎ ‏مثال .رقم‎ ‏التحضير‎ ‎١ ‎Y=) ‏[الجدول 4 ؛]‎
ESI+:361 ‏مثال‎ ‏مثال رقم‎ ‏التحضير‎ ‎١ ‎ARR ‎ESI+:346 ‏مثال‎ ‏مثال رقم‎ ‏التحضير‎ ‎١ ‏احا‎ ‏مثال مثال‎ ‏التحضير التحضير‎
Y¢ ‏أ‎ ‎ESI+:487 ‏مثال مثال‎ ‏التحضير التحضير‎
Y¢ ٠-١
ESI+:392 ‏مثال مثال‎ ‏التحضير التحضير‎
TEN
‎Je‏ مثال ‎ESI+:488‏ ‏ال . ِ ‎i‏ . ِ ١م ‎Ye‏ ‏مثال مثال ‎ESI+:472‏ ‏ال . ِ ‎i‏ . ِ ةا ‎Y¢‏ ‏مثال مثال ‎ESI+:277‏ ‏ال . ِ ‎i‏ . ِ مثال مثال ‎ESI+:285‏ ‏ال . ِ ‎i‏ . ِ ‎١-٠3‏ 3 مثال مثال ‎ESI+:267‏ ‏التحضير التحضير ¢ ¢ مثال مثال ‎ESI+:295‏ ‏التحضير التحضير ‎٠-6 ٠-6‏ مثال مثال ‎ESI+:263,265‏ ‏التحضير التحضير 7-4 ¢
TEN
=« ¢ \ _ مثال مثال 218,220 ‎El:‏ ‏التحضير التحضير ‎Y-¢‏ ¢ مثال مثال ‎ESI+:303,305‏ ‏التحضير التحضير ع ¢ مثال مثال ‎ESI+:303‏ ‏التحضير التحضير ‎o—¢‏ ¢ مثال مثال ‎ESI+:296,298‏ ‏التحضير التحضير 1-46 1-45 مثال مثال 268,270 :+51 التحضير التحضير علا ¢ مثال مثال ‎ESI+:320‏ ‏التحضير التحضير ‎A—¢‏ ¢ مثال مثال ‎ESI+:336,338‏ ‏التحضير التحضير 5-6 1-6 مثال مثال ‎ESI+:282,284‏ ‏التحضير التحضير
TEN
ARAL
ESI+:286 ‏مثال مثال‎ ‏التحضير التحضير‎ o o
ESI+:294 ‏مثال مثال‎ ‏التحضير التحضير‎ ‏هه‎ ١-ح‎
ESI+:305 ‏مثال مثال‎ ‏التحضير التحضير‎ 1 1
ESI+:333 ‏مثال مثال‎ ‏التحضير التحضير‎ ٠-١ ٠-١
ESI+:301,303 ‏مثال مثال‎ ‏التحضير التحضير‎ 1 Y-1
ESI+:341 ‏مثال مثال‎ ‏التحضير التحضير‎ 1 ‏م‎ ‎ESI+:341 ‏مثال مثال‎ ‏التحضير التحضير‎ 1 ‏ع‎
TEN
مثال مثال ‎ESI+:263‏ ‏التحضير التحضير لأ لأ مثال مثال ‎ESI+:291‏ ‏التحضير التحضير ‎١٠-١ ١٠-١‏ مثال مثال 5+1 التحضير التحضير ‎Y-V‏ لأ مثال مثال ‎ESI+:299‏ ‏التحضير التحضير ‎Y-v‏ لأ مثال مثال ‎APCI/ESI+:299‏ ‏التحضير التحضير ةا لأ مثال مثال ‎ESI+:369‏ ‏التحضير التحضير ‎A A‏ [الجدول ¢0[ مثال مثال ‎ESI+:341‏ ‏التحضير التحضير ‎TEN‏
SARA ke مثال مثال
A ‏ا‎ مثال مثال
A Y—A مثال مثال
A £—A مثال مثال ‎ESI+:377‏
A ‏اه‎ مثال مثال ‎ESI+:356‏ اح -7 مثال مثال ‎ESI+:370‏ حلا حلا مثال مثال
A ‏بحم‎
TEND
مثال مثال ‎ESI+:342‏ ‏التحضير التحضير ‎a-A‏ ألا مثال مثال ‎ESI+:410‏ ‏التحضير التحضير ‎١٠١‏ ألا مثال مثال ‎ESI+:278‏ ‏التحضير التحضير ‎q q‏ مثال مثال ‎ESI+:250‏ ‏التحضير التحضير ‎١-٠‏ |9 مثال مثال ‎ESI+:302‏ ‏التحضير التحضير ‎q 7-4‏ مثال مثال ‎ESI+:318‏ ‏التحضير التحضير ‎q 3-4‏ مثال مثال ‎ESI+:264‏ ‏التحضير التحضير ‎q £-9‏ مثال مثال ‎ESI+:396‏ ‏التحضير التحضير
TEN
_ \ ¢ ‏اج‎ ‎ESI+:368 ‏مثال مثال‎ ١ ٠ ١ _ ١ ٠
ESI+:420 ‏مثال مثال‎
Ye Y=.
ESI+:436 ‏مثال مثال‎
Ye Y=.
ESI+:382 ‏مثال مثال‎ ١ ٠ 4 - ١ ٠
ESI+:292 ‏مثال مثال‎ ١١ ١١
ESI+:264 ‏مثال مثال‎ ١١ ٠-١١
ESI+:278 ‏مثال مثال‎ ١١ ه١‎
TEND
مثال مثال ‎ESI+:332‏ ‏التحضير التحضير ‎١١ 7-١‏ مثال مثال ‎ESI+:249‏ ‏التحضير التحضير ‎١" ١"‏ مثال مثال ‎ESI+:285‏ ‏التحضير التحضير ‎١" ٠-٠١‏ مثال مثال ‎ESI+:281,283‏ ‏التحضير التحضير ‎VY VY‏ مثال مثال ‎ESI+:303‏ ‏التحضير التحضير ب" ب" مثال مثال ‎ESI+:331‏ ‏التحضير التحضير ‎٠-6‏ ب" مثال مثال ‎ESI+:387‏ ‏التحضير التحضير ‎Vo Vo‏ مثال مثال ‎ESI+:372‏ ‏التحضير التحضير
TEN
-\Vev-
ESI+:388 ‏مثال مثال‎ ‏ا لتحضير ا لتحضير‎ ٠-١ 7-١
ESI+:275 ‏مثال مثال‎ ‏ا لتحضير ا لتحضير‎ 3 3 [£7 ‏[الجدول‎ ‎ESI+:303 ‏مثال مثال‎ ‏ا لتحضير ا لتحضير‎ 3 ٠-1
ESI+:277 ‏مثال مثال‎ ‏ا لتحضير ا لتحضير‎ ‏لا لا‎
ESI+:305 ‏مثال مثال‎ ‏ا لتحضير ا لتحضير‎ ‏احا لا‎
ESI+:305 ‏مثال مثال‎ ‏ا لتحضير ا لتحضير‎ ‏ااا لا‎
TEN
م5 ‎-١‏ ‏التحضير التحضير ‎YA YA‏ مثال مثال ‎ESI+:316‏ ‏التحضير التحضير ملحا ‎YA‏ ‏مثال مثال ‎ESI+:306‏ ‏التحضير التحضير 43 43 مثال مثال التحضير التحضير م م مثال مثال رقم | 461:+51] التحضير ‎VAY ١‏ ‎AR‏ ‏مثال ‎ESI+:259,261 duel‏ ال . ِ ‎i‏ . ِ ‎YY YY‏ مثال ‎ESI+:201,203 duel‏ ال . ِ ‎i‏ . ِ ‎YY YY‏ مثال مثال ‎ESI+:258‏ ‏التحضير التحضير ‎Y¢ Y¢‏
TEN
مثال مثال ‎ESI+:294‏ ‏التحضير التحضير ‎Y¢ Y-Y¢‏ مثال ‎ESI+:254,256 duel‏ ال . ِ ‎i‏ . ِ ‎Y¢ Y-Y¢‏ مثال مثال ‎ESI+:508‏ ‏التحضير التحضير ‎Yo Yo‏ مثال مثال ‎APCI/ESI+:460‏ ‏التحضير التحضير ‎Yo Y=Yo‏ مثال مثال ‎ESI+:474‏ ‏ال . ِ ‎i‏ . ِ ‎Yo Y-Yo‏ مثال مثال ‎ESI+:376,378‏ ‏التحضير التحضير د +مثال رقم ‎١‏ ‏مثال مثال 362 ‎ESI+:‏ ‏التحضير التحضير -ا +مثال رقم ‎١‏ ‎TEN‏
!وج ‎-١‏ ‏مثال مثال ‎ESI+:371‏ ‏التحضير التحضير ل ‎Yo‏ ‏مثال مثال ‎ESI+:404‏ ‏التحضير التحضير ‎YA YA‏ مثال مثال رقم ‎APCI/ESI+:344‏ ‏التحضير | ‎١‏ ‎YQ‏ ‏مثال مثال رقم | ‎ESI+:384‏ ‏التحضير ‎Ao‏ ‎Ye‏ ‏مثال مثال رقم | ‎ESI+:388‏ ‏التحضير ‎Ao‏ ‎٠-٠‏ ‏مثال مثال رقم | ‎ESI+:388‏ ‏التحضير | ‎Ao‏ ‏ول ‏مثال مثال ‎ESI+:372‏ ‏التحضير التحضير ص ص مثال مثال ‎ESI+:374‏ ‏التحضير التحضير
TEN
‎o \ —_‏ \ _ مثال مثال ‎ESI+:388‏ ‏ال . ِ أل م . ِ ‎7-١‏ 1 مثال مثال ‎ESI+:394‏ ‏ال . ِ أل م . ِ ١٠م ‎١‏ ‏مثال مثال ‎ESI+:388‏ ‏التحضير التحضير ‎£=Y)‏ ص مثال مثال ‎ESI+:416‏ ‏ال . ِ أل م . ِ ‎YY YY‏ مثال ‎ESI+:402 Jil‏ ال . ِ أل م . ِ ‎vy Y-YY‏ مثال مثال ‎ESI+:432‏ ‏ال . ِ أل م . ِ ‎YY Y-YY‏ [الجدول ‎[£V‏ ‎١ | ) i‏ ض ) : ‎TEN‏
_ \ o \ — التحضير التحضير
A -١ ١ مثال مثال ‎ESI+:330‏ ‏التحضير التحضير 79» 79» مثال مثال ‎ESI+:358‏ ‏التحضير التحضير vy ١٠-3 مثال مثال ‎ESI+:358‏ ‏التحضير التحضير vy ‏جل‎ مثال مثال ‎ESI+:344‏ ‏التحضير التحضير
Y¢ Y¢ مثال مثال ‎ESI+:360‏ ‏التحضير التحضير
Ye \-Y¢ مثال مثال ‎ESI+:374‏ ‏التحضير التحضير ve ‏جل‎ مثال مثال ‎ESI+:380‏ ‏التحضير التحضير
Ye YoY
TEND
الج \ _ مثال مثال ‎APCI/ESI+:404‏ ‏التحضير التحضير ‎Y¢ ¢-Y¢‏ مثال مثال ‎ESI+:358‏ ‏التحضير التحضير ‎Y¢ o—-Y¢‏ مثال مثال ‎ESI+:374‏ ‎i ِ . i‏ . ِ ‎Ye 7-4‏ مثال مثال ‎ESI+:346‏ ‏التحضير التحضير ‎Y¢ V-Y¢‏ مثال مثال رقم | ‎ESI+:326‏ ‏التحضير ‎YY‏ ‎Yo‏ ‏مثال مثال رقم | ‎ESI+:394‏ ‎١981 uaa‏ 7 مثال مثال ‎ESI+:253‏ ‏التحضير التحضير 1 1 مثال مثال ‎ESI+:261‏ ‏التحضير التحضير
TEN
_ \ o ¢ —_
ESI+:225 ‏مثال مثال‎ ِ . i ِ . i
Yv 717/717
ESI+:295 ‏مثال مثال‎ ‏التحضير التحضير‎
YA YA
ESI+:303 ‏مثال مثال‎ ِ . i ِ . i
Ya Ya
ESI+:316,318 ‏مثال مثال‎ ‏التحضير التحضير‎ 4 ٠ 4 ٠
ESI+:288,290 ‏مثال مثال‎ ‏التحضير التحضير‎ 4 ٠ ١ _ 4 ٠ 5+ 8 ‏مثال مثال‎ ‏التحضير التحضير‎ $a 7-66
ESI-:300,302 Jia Jia ‏التحضير التحضير‎ $a 7-66
TEN
_ \ 00 —
مثال مثال ‎ESI+:340‏ ‏التحضير التحضير
١ ١ ‏مثال مثال‎
التحضير التحضير
إل إل مثال مثال ‎ESI+:330‏ ‏التحضير التحضير
‎٠-7‏ إل مثال مثال ‎ESI+:216‏ ‏التحضير التحضير
‏£4 £4 مثال مثال ‎ESI+:222‏ ‏التحضير التحضير
‏$0 $0 مثال مثال ‎ESI+:127‏ ‏التحضير التحضير
‏£1 £1 مثال مثال ‎ESI+:132‏ ‏التحضير التحضير
‏ا ا
‎TEN
_ \ o ‏أ‎ _ ]58 ‏[الجدول‎ ‎ESI+:254 ‏مثال مثال‎ ‏التحضير التحضير‎ ‏ب ب‎ 6.8,6.8Hz),3.64=1H,dd,J)CDCI3):4.20)NMR ‏مثال مثال‎ 6.8.8.9Hz),3. ~1H,dd.J) ¥ . i ِ . i )3H.s),1.27)6.8,8.9Hz),1.30=1H,dd,J)31 £9 £9 3H,s) ‏مثال مثال‎ ِ . i ِ . i
Oe Oa [£9 ‏[الجدول‎ ‏مثال رقم | مثال رةٍ‎
ESI+:380 3 ~ \ \
ESI+:408 ‏مثال رقم | مثال رقم‎
DM SO-)N MR Y Y ~2H,s),3.18)1.1Hz),4.03=1H.d,J)d6):7.56
TENN
_ \ o 7 _ —Y4H,m),2.9).97Y-4H,m),3.04).07¥ —3H,s),1.94)1H,m),2.66).85Y —Y2H,m),1.5).59)-)2H,m),1.7).86) 6H,s))2H,m),0.95).30Y-Y2H,m),1.4).44)
SEE ‏مثال رقم‎
ESI+:360 3 ~ \ 7 ‏رقم | مثال رة‎ Je
ESI+:404 3 ~ ١ ¢
SEE ‏مثال رقم‎
ESI+:390 3 3 ١ o
TEM
-١ ‏يه‎ ‎re ‎5 ‏رقم | مثال‎ Ji
ESI+:389 3 3 ١ 1 ‏رقم | مثال‎ Ji
ESI+:389 3 3 ١ VY 5 Ji] Ji
ESI+:401 3 3 ١ YA ]* ٠ ‏[الجدول‎ ‎5 ‏مثال رقم | مثال‎ 5+1 3 ~ ١ 43
ESI+:405
DMSO-)NMR )1H,s),4.00)4.0Hz) 4. 15=1H,d,J)d6):4.45 -Y¥1H,m),3.1).15v-Y2H,s),3.2 : : m) ) 5) ‏مثال رقم مثال رقم‎ 1H,m),2. )-64Y-3H,s),2.70)1H,m),2.71).05Y 5 -.2Hz),2.30) ٠ =1H,d,J)55 -¥.9Hz),2.0) ٠ =1H,d,J)1H,m),2.07).21¥ —Y3H,m),1.5).65) —-Y2H,m),1 .8).94) 3H,s))3H,s),0.94)3H,s),0.96)5H,m),1.02).28 5 ‏مثال رقم | مثال‎
ESI+:433 3 = ١ ‏ص‎ ‎TEM
وه ‎-١‏ ‏مثال رقم | مثال رة ‎ESI+:415 3 ~‏ ‎١ YY‏ مثال رقم | مثال )8 ‎ESI+:375 3 ~‏ ‎١ Yy‏ مثال رقم | مثال )8 ‎ESI+:403 ~ 5‏ ‎١ Y¢‏ مثال رقم | مثال )8 ‎ESI+:421 3 5‏ ‎١ Yo‏ مثال رقم | مثال )8 ‎ESI+:395 3 5‏ يك ‎١‏ ‏مثال رقم | مثال رة ‎ESI+:429 3 ~‏ ‎١ Yv‏ مثال رقم | مثال )8 ‎ESI+:361 3 ~‏ ‎١ YA‏ مثال رقم | مثال )8 ‎ESI+:333 3 ~‏ ‎١ 3‏ مثال رقم | مثال رة ‎ESI+:443 3 5‏ ‎١ Ye‏ ‎ESI+:390‏ ‏مثا قم | مثا 3 ل قم مث 2 | جرريوويرو ‎A A‏ ‎=2H,t,J)1 . 1Hz),4.67=1H,d,J)d6):7.56‏ ‎=1H,d,J)14.0Hz),3.78=1H,d,J)4.4Hz),3.85‏ ‎TEM‏
-١؟6-‎ —12H,m),2.9).08v-14.0Hz),3.25 —2H,m),2.74).75Y =1H,td,J)3H,s),2.07)1H,m),2.65).67Y -3H,m),1.77).85Y-11.6,2.4Hz),1.95 —Y2H,m),1.4).44)-Y3H,m),1.5).58) 3H,s))3H,s),0.94)3H,m),0.95).31)
EN | ‏مثال رقم‎
ESI+:390 3 ~
A ١٠-١١
ESI+:391 )14.0Hz),4,15=1H,d,J)CDCI3):4.19)NMR —1H,m),3.56).60v-14.0Hz),3.68=1H.,d,J -1H,m),3. .08Y-1H,m),3. 48Y . . 1H,m),3.04).08v~1H,m),3.15).48 5 لاثم‎ | ‏رقم‎ Jt —1H,brs),2.47)3H,s),2.62)2H,m),2.83).92¥ - ‏تت‎ ‎-11,0(,2.07(.287-1 (2.617 —1H,brs),1.88)3H,m),1.89).97) -1H,m),1.6).62Y-2H,m),1.74).75) 6H,s))2H,m),0.99).321-Y2H,m),1.4).5)
EN | ‏مثال رقم‎ 5+1 3 ~ ‏جا ام‎
EN | ‏مثال رقم‎
ESI+:360 3 ~ vy vy
EN | ‏مثال رقم‎
ESI+:360 3 ~ vy A
TEM
-١١- [oY ‏[الجدول‎ مثال ‎Jel‏ (ة
ESI+:346 3 ~ ry ro ‏مثال رقم | مثال‎
ESI+:346 3 ~ vy 9 ‏(ة‎ Jel ‏مثال‎
ESI+:358 3 ~ vy AY
H Jel ‏مثال‎
ESI+:358 3 ~ vy YA 5 ‏مثال رقم | مثال‎
ESI+:388 3 ~ vy A 5 ‏مثال رقم | مثال‎ ‎ESI+:388 3 ~‏ ‎ry £‏ مثال رقم | مثال 5 ‎ESI+:372 3 ~ vy ١ ‏رقم | مثال رة‎ Jie ‎Esi+:344 | © 3 vy ¢Y 5 ‏مثال رقم | مثال‎ ‎ESI+:384 3 ~ vy ty ‎TEM
ساس ‎ge‏ رقم | مال رة
ESI+:386 3 ~ 79» ‏م‎ ‏رقم | مال رة‎ ge
ESI+:418 3 ~ vy £1
ESI+:388
DMSO-)NMR )1.1Hz),4.83=1H,d,J)1H,brs),7.55)d6):10.1 -2H,m),3.46).58Y-2H,brs),4.08 : : ™) ) 6040 ‏مثال رقم | مثال رقم‎ ‏ب 3102.907 ؟-‎ oy -3H,s),1.96)1H,m),2.76).82¥ -Y4H,m),1.5).61)-Y4H,m),1.7).82) -2H,m),1.30).331-Y2H,m),1.4).45) 3H,s))3H,s),0.95)3H,m),0.96).16) ‏رة‎ Juels ‏مثال‎ ‎ESI+:402 ~ ~ vy ‏ب‎ ‏رقم | مال رة‎ ge
ESI+:360 3 ~ vy £9 ‏رة‎ Juels ‏مثال‎ ‎ESI+:418 3 ~
YY Oe ‏رة‎ Juels ‏مثال‎ ‎ESI+:392 3 ~ 79» o)
TEM
‎ESI+:374‏ ‎DMSO-)NMR‏ ‎~1H,s),5.25)1H brs), 7.57)d6): 10.41‏ ‎-2H.brs),4. H,brs).4. .95¢ . .‏ مثال ‏ رقم | مثال ‏ )5 ‎2H,brs),4.04)1H,brs),4.80).95‏ ‎~5H,m),2.94).04v ox ox‏ ‎~3H,5),2.08)1H,m),2.76).80¥‏ ‎~4H,m),1.54).60)-Y4H,m),1.8).87)‏ ‎~2H,m),1.44).44)‏ ‎3H.,s))3H,5),0.95)2H,m),0.96).31)‏ ‏مثال رقم | مثال ‎dy‏ ‎ESI+:330 > >‏ ‎oY oY‏ مثال رقم | مثال ‎dy‏ ‎ESI+:390 > >‏ ‎ov o¢‏ مثال رقم | مثال رة ‎ESI+:394 3 ~‏ ده 6 ‎Joe‏ رقم | مثال رة ‎ESI+:356 3 ~‏ ‎on‏ 6 مثال رقم | مثال رة ‎ov‏ هت مثال رقم | مثال رة ‎ESI+:366 3 ~‏ ‎ov oA‏ ‎TEND‏
-١١6- rr
ESI+:330 ‏مثال رقم مثال رقم‎ ‏هت‎ Te
ESI+:408 ‏مثال رقم مثال رقم‎ oy Wy
ESI+:360 ‏مثال رقم مثال رقم‎ oy Ty [oY ‏[الجدول‎ ‎57 ‏مثال رقم | مثال رقم‎
ESI+:402 ~ ~ 1
ESI+:332
DMSO-)NMR )1 . 1Hz),4.85=1H,d,J)1H,brs),7.54)d6): 11.19 —4H,brs),3.64)2H,brs),3.91 : rs) ) rs) N ‏مثال .رقم‎ o - ES _ 2)
V4H,brs),3.0).25¥" ‏قم‎ ‏3؟-‎ 1)1H,m),2.75).89¥ —2H,m),1 .76(.76١ - ‏1ه‎ .86).03Y —Y4H,m),1.3).35) —1H,m),1 .55).67) 1H,m)).20" ‏رقم‎ Jie
ESI+:359 | oY ‏مثال رقم‎ ‏ضاي‎ ‎TEND
-١18- ‎Jie‏ رقم ‎ESI+:364 | oY ‏مثال رقم‎ 11 ‏رقم‎ Jie ‎ESI+:365 | oY ‏رقم‎ Jb
Tv ‏رقم‎ Jie ‎ESI+:378 | oY ‏مثال رقم‎
TA
‏رقم‎ Jie ‎ESI+:379 | oY ‏مثال رقم‎ 14 ‏رقم‎ Jie ‎ESI+:368 | oY ‏مثال رقم‎
Ya ‏رقم‎ Jie ‏مثال رقم ‎ESI+:368 | oY‏ ال ‎Jie‏ رقم ‏مثال رقم ‎ESI+:374 | oY‏ ل ‎Jie‏ رقم ‎ESI+:374 | oY ‏مثال رقم‎ vy ‏رقم‎ Jie ‎ESI+:376 | oY ‏رقم‎ Jb
Vi ‏رقم‎ Jie ‎ESI+:356 | oY ‏رقم‎ Jb
Yo
نا .م" ‎Jie‏ رقم
ESI+:384 | oY ‏مثال رقم‎ vy ‏رقم‎ Jie
ESI+:360 | oY ‏مثال رقم‎ 2 ‏رقم‎ Jie مثال رقم ‎ESI+:388 | oY‏ ‎v4‏ ‏مثال رقم مثال رقم ‎ESI+:422 | oY‏ ‎A‏ ‏مثال رقم مثال رقم ‎ESI+:346 | oY‏ ‎AN‏ ‏مثال رقم مثال رقم ‎ESI+:396 | oY‏ ‎AY‏ ‏مثال رقم مثال رقم ‎ESI+:396 | oY‏ ‎AY‏ ‏مثال رقم مثال رقم ‎ESI+:405 | oY‏ ‎AS‏ ‏مثال رقم
ESI+:376 | A ‏مثال رقم‎
AO
=
ESI+:371 ١ ‏مال رقم‎ +: eo. ‏م التحضير‎ “#+مثال رقم الل
-١7/- ‏س5‎ ‎5 ‏مثال‎ ‎AY ‎Ao ‏مثال رقم | مثال رقم‎
ESI+:419 ~ ~
AA
ESI+:301 | Ae ‏مثال رقم مثال رقم‎ ‏قم‎ ‎ESI+:301 | Ae ‏مثال رقم مثال رقم‎ 9.
ESI+:405 | Ae ‏مثال رقم مثال رقم‎ 9)
ESI+:445 | Ae ‏مثال رقم مثال رقم‎ ay
ESI+:377 | Ae ‏مثال رقم مثال رقم‎ ay (CARNSPRENY
Ao ‏مثال رقم | مثال رقم‎ 5:1 ~ ~ 9¢
Ao ‏مثال رقم | مثال رقم‎ q0
TEND
-م١١-‏ مثال .رقم مثال رقم 43 | ‎ESI+:388‏ ‏85 ‏مثال ‏مثال رقم | التحضير ‎ESI+:396‏ ‎av‏ “#+مثال رقم ‎a3‏ ‎JB‏ رقم مثال رقم 97 | ‎ESI+:366‏ ‎A‏ ‏مثال ‏مثال رقم التحضير ‎ESI+:396‏ ‏49 “#+مثال رقم 85 مثال رقم | مثال رقم 7 ‎A‏ ‏مثال رقم | مثال رقم 7 ‎ESI+:390 ~ ~‏ ‎٠١١‏ ‏مثال رقم | مثال رقم 7 ‎ESI+:390 = ~‏ ‎٠١‏ ‏مثال رقم | مثال رقم 7 ‎ESI+:372 = ~‏ ‎YoY‏ ‏مثال رقم | مثال رقم 7 ‎ESI+:404 = ~‏ ‎Yo g‏ ‎TEM‏
-١١4- مثال رقم | ‎SEE‏
ESI+:385 3 ~ ١ +O ١ «0
SEE FS
ESI+:346 3 ~ ٠١ ٠١
SEE | ‏مثال رقم‎
ESI+:385 3 ~ ١ ٠ 7 ١ ٠ \%
SEE FS
ESI+:406 3 ~ ١ ٠ A ١ ٠ A
SEE FS
ESI+:376 3 ~ ٠ ٠
SEE | ‏مثا رقم‎
ESI+:376 3 ~ ١ ٠ 9 ١ ١ ٠
SEE | ‏مثا رقم‎
ESI+:360 3 ~ ١. ١١
SEE | ‏مثا رقم‎
APCI/ESI+:344 3 ~ ١١ ١١
SEE | ‏مثال رقم‎
ESI+:346 3 ~ ١١ ‏ل‎ ‏رة‎ dt ‏مثال‎
APCIESI+:330 | © 3 ١١ ١6
TEM
-١ 7 «=
SEE FS
ESI+:348 3 ~ yy yy
SEE FS
ESI+:346 3 ~ yy ‏الا‎ ‎SEE | ‏مثال رقم‎
ESI+:374 3 ~ yy ‏لا‎ ‎SEE | ‏مثا رقم‎
ESI+:374 3 ~ yy ١
SEE | ‏مثا رقم‎
ESI+:388 3 ~ yy YY.
SEE FS
ESI+:372 3 ~ yy ١١
SEE | ‏مثا رقم‎
ESI+:373 3 ~ yy ١7١7
SEE | ‏مثا رقم‎
ESI+:389 3 ~ yy YYY
ESI+:415 | ‏رقم‎ Jie | ‏مثال رقم‎ ‏اا‎ YY¢
ESI:376 | ‏مثال رقم | مثال . رقم‎ ١" ١
TEM
RAR
ESI+:372 | ‏مثال رقم | مثال رقم‎ 7 7
ESI+:404 | ‏مثال رقم | مثال | رقم‎ 7 ١
ESI+:301 | ‏مثال رقم | مثال | رقم‎ 7 YA [o¢ ‏[الجدول‎
ESI+:358 | ‏رقم | مثال التحضير‎ JU rv 749 ‏رقم‎ Jb مثال رقم ‎ESI+:344 | ١3١‏ ‎YY‏ ‏مثال .رقم
ESI+:376 | ١3١ ‏رقم‎ Je ١0١ ‏مثال .رقم‎
ESI+:360 | ١3١ ‏مثال رقم‎ ١ ‏رقم‎ Jb مثال رقم ‎ESI+:360 | ١3١‏ ل مثال .رقم
ESI+:346 | ١36 ‏رقم‎ Je
VY
LEAR
—\VY- lr ‏مثال .رقم‎
ESI+:360 | ١١ 4 ‏مثال رقم‎
Am! ‏رقم‎ Jha
ESI+:360 | ١١ 4 ‏مثال رقم‎ ‏ود‎ ‏رقم‎ Jha
ESI+:332 | ١١ 4 ‏مثال رقم‎
YYA
‏مثال .رقم‎
ESI+:332 | ١١ 4 ‏مثال رقم‎ 4 ‏مثال التحضير‎ ‏مثال .رقم‎
ESI+:362 ‏“#+مثال‎ ‎١ ‎A ‏التحضير‎ ‏مثال التحضير‎ ‏رقم‎ Jha
ESI+:362 | ‏مثال‎ +A ١٠١
A ‏التحضير‎ ‏مثال رقم | مثال التحضير‎
ESI+:402
Y¢ ١١ ‏مثال رقم | مثال التحضير‎
ESI+:392
Y¢ ١١ ‏مثال رقم | مثال التحضير‎
ESI+:392
Y¢ R24
FAR)
١ ‏رقم | مثال التحضير‎ Je
ESI+:393 ve Vio ‏مثال .رقم‎
ESI+:402 | aA ‏رقم‎ Je
Ved ‏رقم‎ JB
ESI+:400 | 98 ‏مثال رقم‎
Vey ‏رقم‎ JB مثال رقم ‎ESI+:348 | ١98‏ ‎VEA‏ ‏مثال .رقم
ESI+:355 | 198 ‏رقم‎ Je 9 ‏مثال .رقم‎ مثال رقم ‎Vou‏ | 374:+51] ‎١ Ow‏ مثال .رقم ]51+:401 | Vo ‏مثال رقم‎
Yo) ‏رقم‎ JB مثال رقم ‎ESI+:360 | YoY‏ ‎٠٠١‏ ‏مثال .رقم مثال رقم ‎ESI+:429 | ١7‏ اا مثال .رقم
ESI+:413 | ١67 ‏مثال رقم‎
Voi
TEND
—\Vé- ااا لل مثال .رقم مثال رقم ‎Yoo‏ | 429:+51 ‎١٠١١‏ ‏مثال .رقم مثال رقم ‎Yoo‏ | 438:+51 ‎١٠‏ ‏مثال .رقم مثال رقم ‎Yoo‏ | 446:+51 ‎YoA‏ ‏مثال .رقم مثال رقم ‎ESI+:430 | Yoo‏ ‎١١‏ ‏مثال رقم | مثال رقم ‎ESI+:455 | Yoo‏ ‎Yi‏ ‏مثال رقم | مثال رقم ‎ESI+:361 | V1)‏ ‎١‏ ‏مثال رقم | مثال رقم 171 ‎ESI+:361‏ ‎VY‏ ‏مثال رقم | مثال رقم 167 | ‎ESI+:371‏ ‏ال ‏مثال رقم | مثال التحضير | ‎ESI+:384‏ ‏ا ١3+مثال‏ رقم oY
TEN
اج 7 ‎-١‏ ‏[الجدول ‎[oo‏ ‏مثال ‏متال رقم | التحضير ‎ESI+:402‏ ‎Vie‏ ٠+مثال‏ رقم ‎oy‏ ‏مثال ‏مثال رقم التحضير ‎ESI+:368‏ ‏الا ٠+مثال‏ رقم ‎oy‏ ‏مثال ‏متال رقم | التحضير ‎ESI+:402‏ ‎Vv‏ ٠+مثال‏ رقم ‎oy‏ ‏مثال رقم ‎ESI+:388‏ ‏مثال رقم ‎١‏ ‏حا ‏مثال رقم مثال رق ‎١‏ 5+4 )2 114 5 مثال رقم مثال رق ‎١‏ 5+2 )2 ااا 5 مثال رقم ‎ESI+:358‏ ‏مثال رقم »79 ‎١١7١‏
-١١6-
ESI+:372| YY ‏مثال رقم مثال رقم‎ ل١‎
ESI+:394 ‏مثال رقم‎
YY ‏مثال رقم‎ ‏اذا‎ ‎ESI+:388 | YY ‏مثال رقم مثال رقم‎ ‏ا‎ ‎ESI+:374 ‏مثال رقم‎
YY ‏مثال رقم‎ ‘Ye
ESI+:416| YY ‏مثال رقم مثال رقم‎
A
ESI+:402 ‏مثال رقم‎
YY ‏مثال رقم‎ ‏بالا‎ ‎ESI+:432 | YY ‏مثال رقم مثال رقم‎
YYA
ESI+:360 ‏مثال رقم‎
YY ‏مثال رقم‎ 179
ESI+:388 | YY ‏مثال رقم مثال رقم‎ ‏م‎ ‎5+: 2 ‏مثال رقم‎
YY ‏مثال رقم‎ ‏ا‎
—\VYvV-
LT
ESI+:318 ‏رقم‎ Jb مثال رقم ‎oY‏ ‎YAY‏ ‏مثال رقم | مثال ‏ رقم | ‎ESI+:378‏ ‏م ‎١7‏ ‎Jb‏ رقم 8+6 مثال رقم ‎oY‏ ‏دما مثال ‎ESI+:334‏ ‏مثال رقم | التحضير تضم “#+مثال رقم
AO
APCIESI+:386 | ‏مثال رقم | مثال | رقم‎
YAY YAY
ESH:416 | ‏رقم | مثال رقم‎ Jb
YAA YAA
ESH:348 | ‏رقم | مثال رقم‎ Jb
Yd. Y AQ
ESI+:398 | ‏مثال رقم | مثال رقم‎
Ya. ١6 51+:436 | ‏مثال رقم | مثال | رقم‎
Ya) ١٠١
TEND
—\VA-
ESI+:408 | ‏رقم | مثال رقم‎ Jb ٠١ ١
ESH:450 | ‏مثال رقم | مثال رقم‎ ٠١ ١" ]51+:466 | ‏مثال رقم | مثال رقم‎ ٠١ "4
ESH:360 | ‏مثال رقم | مثال | رقم‎ ٠١ 140
ESH:418 | ‏رقم | مثال | رقم‎ Jb 141 141
ESH:290 | ‏رقم‎ Je | ‏رقم‎ Jb
VY ١١
ESH:422 | ‏رقم | مثال | رقم‎ Jb ‏ا‎ Yaa
ESH:422 | ‏رقم | مثال | رقم‎ Jb ‏لما‎ 4
ESH:422 | ‏رقم | مثال | رقم‎ Jb ‏لوا‎ Ye [07 ‏[الجدول‎ ‏لد‎
-١١4و-‎ ‎Yo‏ التحضير ‎٠-١7 ‎ESI+:332 | ‏رقم | مثال رقم‎ Jl
YAY ١
ESI+:398 | ‏رقم | مثال رقم‎ Jl
YAY 7
ESI+:362 | ‏رقم | مثال رقم‎ Jl
YAY Yet
ESI+:436 | ‏مثال رقم | مثال رقم‎
Y «0 Y «0
ESI+:402 | ‏مثال رقم | مثال رقم‎
Y ٠ 1 Y ٠ 1
ESI+:414 | ‏مثال رقم | مثال رقم‎
Y ٠ 1 Y ٠ 7
ESI+:374 | ‏مثال رقم | مثال رقم‎
Y ٠ 1 Y ٠ A
ESI+:372 | ‏مثال رقم | مثال رقم‎
Y ٠ 1 Y ٠ 9 ‎ESI+:387 ‎~1H,d,1.1Hz),3.74)DMSO-d6): 7. 11)NMR | ‏مثال رقم | مثال رقم‎ ~2H,m),2.94).24v~2H,m),3.29).67¥ 5١| ٠ ~3H,s),2.46)1H,m),2.70).84Y
TENN
‎-١ A «=‏ ‎~2H,m),2.27).40¥‏ ‎~Y3H,s),1.9)2H,m),2.20).22¥‏ ‎~\2H,m),1.5).581-)2H,m),1.7).84)‏ ‎6H.s))2H,m),0.94).291-2H,m),1.40).43)‏ ‏مثال رقم | مثال رقم | 388:+51] د ال مثال رقم | مثال رقم | ‎ESI+:404‏ ‏د ال مثال رقم | مثال رقم | ‎ESI:401‏ ‏د ا مثال رقم | مثال رقم | 415:+51] 6 مثال رقم | مثال رقم | 413:+51] ‎vie‏ ا مثال رقم | مثال رقم | 428:+51] د ال مثال رقم | مثال رقم | 413:+51] د ال مثال رقم | مثال رقم | 388:+51] ‎A‏ ا مثال رقم | مثال رقم | 388:+51] د ال
“VAN
ESH:374 | ‏مثال رقم | مثال رقم‎ ‏د ال‎ ]51+:374 | ‏مثال رقم | مثال رقم‎ ‏اد ال‎ ]51+:360 | ‏مثال رقم | مثال رقم‎ ‏د ال‎ ]51+:389 | ‏مثال رقم | مثال رقم‎ ‏شد ال‎ ]51+:403 | ‏مثال رقم | مثال رقم‎ ‏ا‎ ove ]51+:417 | ‏مثال رقم | مثال رقم‎ ‏عد ال‎ ]51+:401 | ‏مثال رقم | مثال رقم‎ ‏د ال‎ ]51+:403 | ‏مثال رقم | مثال رقم‎ ‏د ال‎ ]51+:414 | ‏مثال رقم | مثال رقم‎ ‏ا‎ YYA ]51+:436 | ‏مثال رقم | مثال رقم‎
Yva| ‏عفد‎ ‏لد‎
-8م١-‏ ساس ل مثال رقم | مثال رقم | ‎ESI+:402‏ ‎yYva YY‏ قابلية التطبيق فى الصناعة مركب الاختراع ‎Jal‏ هو ‎PAM‏ لمستقبلات ‎«GABAB‏ ويمكن استخدامه كعامل للوقاية من و/ أو علاج انفصام الشخصية ‎schizophrenia‏ ¢ ضعف الإدراك ‎cognitive impairment‏ « متلازمة ‎X‏ الهش ‎fragile X syndrome‏ » اضطراب طيف التوحد ‎autism spectrum‏ ‎disorder 5‏ ؛ فرط التوتر التشنجي ‎spasticity‏ ؛ اضطراب ناجم عن القلق ‎anxiety disorder‏ « إدمان المخدرات ‎substance addiction‏ ؛ الألم ‎pain‏ ؛ ألم العضلات الليفية ‎fibromyalgia‏ « مرض شاركو - ماري - توث ‎Charcot-Marie-Tooth disease‏ « أو ما شابه. علاوة على ذلك؛ بناءً على المعرفة التي يوفرها الاختراع ‎(Sao Jal‏ استخدام ‎PAM‏ ل مستقبلات ‎GABAB‏ كعقار للوقاية من و/ أو علاج انفصام الشخصية؛ ضعف الإدراك» متلازمة 0 ** الهشء اضطراب طيف التوحدء فرط التوتر التشنجي» اضطراب ناجم عن القلق؛ إدمان المخدرات؛ الألم؛ ألم العضلات الليفية؛ مرض شاركو - ماري - توث؛ أو ما شابه. ‎TEN‏

Claims (1)

  1. —VAY- ‏عناصر الحماية‎ ‏مركب له الصيغة )1( أو ملح منه:‎ -١ Co ‏ض‎ CRY Ce] Joa, ٠ rR’ 8- ‏لم ل‎ ‏حيث أن‎ «Methylidyne (CH) ‏تكون عبارة عن ميثيليدين‎ X ‏؛‎ alkyl ‏تكون عبارة عن 61-6 ألكيل‎ 41 5 ‏؛‎ alkyl ‏تكون عبارة عن 61-6 ألكيل‎ 2 ‏جنبًا إلى جنب مع ذرات‎ cycloalkane ‏يمكن أن تشكلا مجموعة سيكلو ألكان‎ R25 RI ‏حيث‎ ‏مرتبطة بهاء‎ carbon ‏كربون‎ ‎«—H Hydrogen ‏تكون عبارة عن هيدروجين‎ R3 —H ‏44ح تكون عبارة عن‎ 0 «cyclohexane ‏الحلقات عبارة عن حلقة سيكلو هكسان‎ gaa) ‏تكون‎ ‏؛‎ -NRARB ‏تكون عبارة عن‎ RY ‏يمكن أن يكون بها استبدال» جنبًا إلى‎ cyclic amino ‏و8» تشكلان مجموعة أمينو حلقية‎ RA ‏جنب مع ذرة نيتروجين 010098610 مرتبطة بهاء‎ ‏عبارة عن مجموعة لها الصيغة التالية (!!ا):‎ cyclic amino ‏حيث تكون مجموعة أمينو الحلقية‎ 5 (II) © ‏و‎ NA oxygen (0) ‏الأكسيجين‎ (Ammonium nitrate (NH) ‏تكون عبارة عن نترات الأمونيوم‎ Y ‏و‎ «methylene (CH2) ‏أو ميثيلين‎ <0)2=) 5 (Sulfur (S) ‏الكبربيت‎ ‎alkyl ‏تكون عبارة عن 01-6 ألكيل‎ RL TEN
    -4م١-‏ "- المركب أو ملح ‎By die‏ لعنصر الحماية )¢ حيث ‎RY‏ تكون عبارة عن ‎“NRARB‏ « ‎RA‏ و5 تشكلان مجموعة أمينو حلقية ‎cyclic amino‏ يمكن أن يكون بها استبدال ب ‎Gia (RO‏ إلى جنب مع ذرة نيتروجين 0100980 مرتبطة بهاء حيث تكون مجموعة الأمينو الحلقية ‎cyclic‏ ‏0 عبارة عن مجموعة لها الصيغة التالية (١!ا):‏ ‎(IIT)‏ ‏© ‎NA‏ أو 5 ‎RO‏ هي مجموعة مختارة من المجموعة التالية >: المجموعة >: ‎)١(‏ أكسيجين ‎«O=oxygen‏ ‎(Y)‏ هيدروكسيد ‎«—OH Hydroxide‏ ‎C1-6 )©( 0‏ ألكيل ‎alkyl‏ الطرف -0-؛ )€( هالوجين 8109617 )0( سيانيد ‎CN Cyanide‏ « )1( 61-6 ألكيل ‎alkyl‏ « ‎(V)‏ هالو ‎~halo‏ 61-6 ألكيل ‎alkyl‏ « ‎(A) 5‏ 61-6 ألكيلين ‎«OH- alkylene‏ ‎C1-6 (3)‏ ألكيلين ‎C1-6 5 alkylene‏ ألكيل ‎alkyl‏ مرتبطتين عند الطرف -0-؛ ‎—-C(=0)- (V+)‏ 61-6 ألكيل ‎alkyl‏ « ‎C1-6 —=C(=0)- ()))‏ ألكيلين ‎«OH- alkylene‏ ‎C1-6 --C(=0)- (\Y)‏ ألكيلين ‎«CN- alkylene‏ و ‎)١١( 20‏ سيكلو ألكيل ‎.cycloalkyl‏ ‏"- المركب أو ملح منه وفقًا لعنصر الحماية ‎oF‏ حيث المجموعة المختارة من المجموعة 2 هي مجموعة مختارة من: ‎TEN‏
    -١م8-‎ المجموعة 21: «——OH Hydroxide ‏هيدروكسيد‎ (V) ‎C1-6 (Y)‏ ألكيل ‎«alkyl‏ و
    ‎.OH- alkylene ‏ألكيلين‎ C1-6 --)-0(- (¥) ‎5 ‏؛؟- المركب أو ملح منه وفقًا لعنصر الحماية ‎oF‏ حيث 7 تكون عبارة عن أكسيجين ‎Oxygen‏
    ‎.5)-0(2 ‏أو‎ sulfur )5( ‏كبريت‎ «(O) ‎=o‏ المركب أو ملح ‎ly die‏ لعنصر الحماية ‎of‏ حيث ‎RL‏ تكون ‎Sle‏ عن مجموعة الميثيل
    ‎.CH3 methyl 10‏ ‏7- المركب أو ملح ‎die‏ وفقًا لعنصر الحماية ‎١‏ يتم اختياره من مجموعة المركبات التالية: ‎6-(4,4-dimethylcyclohexyl)-4-[(1,1-dioxo-1.lamda. .sup.6—-thiomorpholin— ‎4-y- lymethyl]-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidine, trans—1-{[6—(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—4- 5 ‎yl]- methyl}piperidine-3,4-diol, ‎1-{[6-(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—4- ‎yllmethyl- }piperidin—4-ol, ‎6-(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methyl-4-(thiomorpholin—-4- ‎ylmethyljthieno[2,~ 3-d]pyrimidine, 0 ‎6-(4,4—-dimethylcyclohexyl)-4-[(3,3-dimethylmorpholin-4-yl)methyl]-2- ‎methy— Ithieno[2,3—-d]pyrimidine, ‏و ‎1-{[6-(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—4- ‎yllmethyl- }-2,2—-dimethylpiperidin—-4-ol 5 ‏أو ملح منه. ‎TEN
    -1م١-‏ ‎-١‏ المركب أو ملح منه ‎Bg‏ لعنصر الحماية 6 يكون عبارة عن: ‎6-(4,4-dimethylcyclohexyl)-4-[(1,1-dioxo-1.lamda. .sup.6—-thiomorpholin—‏ ‎4-y- lymethyl]-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidine‏ أو ملح منه.
    4- المركب أو ملح منه ‎Bg‏ لعنصر الحماية 6 يكون عبارة عن: ‎trans—1-{[6—(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—4-‏ ‎yl]- methyl}piperidine-3,4-diol‏ أو ملح منه.
    4- المركب أو ملح منه ‎lg‏ لعنصر الحماية 6 يكون عبارة عن: ‎1-{[6-(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—4-‏ ‎yllmethyl- }piperidin—4-ol‏ أو ملح منه.
    ‎-٠‏ المركب أو ملح منه ‎By‏ لعنصر الحماية 6 يكون عبارة عن: ‎6-(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methyl-4-(thiomorpholin—4-‏ ‎ylmethyljthieno[2,~ 3-d]pyrimidine‏ أو ملح منه.
    ‎-١‏ المركب أو ملح منه ‎Gg‏ لعنصر الحماية 6 يكون عبارة عن: ‎6-(4,4—dimethylcyclohexyl)-4-[(3,3-dimethylmorpholin—4-ylymethyl]-2-‏ ‎methy- Ithieno[2,3—d]pyrimidine‏ أو ملح منه.
    ‎-٠‏ المركب أو ملح منه ‎ly‏ لعنصر الحماية 6 يكون عبارة عن:
    EY
    لام ‎-١‏ ‎1-{[6-(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin—4-‏ ‎yllmethyl- }-2,2-dimethylpiperidin—4-ol‏ أو ملح منه. ‎-١9 5‏ تركيبة صيدلانية تشتمل على المركب أو ملح ‎die‏ وفقًا لعنصر الحماية ‎١‏ وسواغ ‎excipient‏ ‏6- التركيبة الصيدلانية وفقًا لعنصر الحماية ‎OY‏ وهى معّدل تفارغى ‎positive age‏ ‎allosteric modulator‏ ل ‎.GABAB‏ ‎TEND‏
    مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏
SA516370956A 2013-10-17 2016-04-16 مركب ثنائي الحلقات يحتوي على الكبريت SA516370956B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013216332 2013-10-17
PCT/JP2014/077653 WO2015056771A1 (ja) 2013-10-17 2014-10-17 含硫黄二環式化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA516370956B1 true SA516370956B1 (ar) 2019-04-04

Family

ID=52826697

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA516370956A SA516370956B1 (ar) 2013-10-17 2016-04-16 مركب ثنائي الحلقات يحتوي على الكبريت

Country Status (31)

Country Link
US (2) US9051339B2 (ar)
EP (1) EP3059239B1 (ar)
JP (1) JP6477484B2 (ar)
KR (1) KR102248450B1 (ar)
CN (1) CN105636965B (ar)
AR (1) AR098070A1 (ar)
AU (1) AU2014335304B2 (ar)
BR (1) BR112016008654B8 (ar)
CA (1) CA2927518C (ar)
CY (1) CY1120880T1 (ar)
DK (1) DK3059239T3 (ar)
EA (1) EA029075B1 (ar)
ES (1) ES2685070T3 (ar)
HK (1) HK1220192A1 (ar)
HR (1) HRP20181183T1 (ar)
HU (1) HUE040208T2 (ar)
IL (1) IL244953B (ar)
LT (1) LT3059239T (ar)
MX (1) MX367857B (ar)
MY (1) MY177271A (ar)
NZ (1) NZ719149A (ar)
PH (1) PH12016500625B1 (ar)
PL (1) PL3059239T3 (ar)
PT (1) PT3059239T (ar)
RS (1) RS57532B1 (ar)
SA (1) SA516370956B1 (ar)
SG (1) SG11201602926UA (ar)
SI (1) SI3059239T1 (ar)
TW (1) TWI648281B (ar)
UA (1) UA116042C2 (ar)
WO (1) WO2015056771A1 (ar)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU231058B1 (hu) 2017-03-13 2020-04-28 Richter Gedeon Nyrt. Gyógyászatilag hatékony aliciklusos-szubsztituált pirazolo[1,5-a]pirimidin származékok
US20210346392A1 (en) 2018-08-31 2021-11-11 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for oral administration
TW202220992A (zh) 2020-08-05 2022-06-01 匈牙利商羅特格登公司 具藥理活性之經雜環取代的吡唑并〔１，５－ａ〕嘧啶衍生物
WO2023028519A2 (en) 2021-08-27 2023-03-02 Astellas Pharma Global Development, Inc. Methods of treating substance use disorder
WO2024048714A1 (ja) * 2022-09-01 2024-03-07 アステラス製薬株式会社 ６－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－［（１，１－ジオキソ－１λ６－チオモルホリン－４－イル）メチル］－２－メチルチエノ［２，３－ｄ］ピリミジンまたはその塩の製造方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001097979A (ja) 1999-07-28 2001-04-10 Takeda Chem Ind Ltd 縮合複素環化合物、その製造法および用途
WO2002062803A1 (fr) 2001-02-08 2002-08-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de thienopyrimidine
JP2002308882A (ja) * 2001-02-08 2002-10-23 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd チエノピリミジン誘導体
CN1777612A (zh) * 2003-03-31 2006-05-24 普雷迪克医药品控股公司 新的哌啶基氨基－噻吩并[2,3－d]嘧啶化合物
JP2007509960A (ja) * 2003-10-28 2007-04-19 セプラコア インコーポレーテッド イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン抗不安薬
GB0416168D0 (en) 2004-07-20 2004-08-18 Vernalis Cambridge Ltd Pyrmidothiophene compounds
GB0420719D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
AU2005315937A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Thieno-pyridine derivatives as GABA-B allosteric enhancers
DK2041139T3 (da) 2006-04-26 2012-01-16 Genentech Inc Farmaceutiske forbindelser
WO2010103130A2 (en) 2009-03-13 2010-09-16 Katholieke Universiteit Leuven, K.U.Leuven R&D Novel bicyclic heterocycles
US8993552B2 (en) 2009-09-04 2015-03-31 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treatment of leukemia
GB201015411D0 (en) 2010-09-15 2010-10-27 Univ Leuven Kath Anti-cancer activity of novel bicyclic heterocycles

Also Published As

Publication number Publication date
MY177271A (en) 2020-09-10
PH12016500625A1 (en) 2016-05-23
AR098070A1 (es) 2016-04-27
CA2927518A1 (en) 2015-04-23
US9051339B2 (en) 2015-06-09
BR112016008654B8 (pt) 2023-02-14
BR112016008654B1 (pt) 2022-12-06
LT3059239T (lt) 2018-09-10
PL3059239T3 (pl) 2018-10-31
RS57532B1 (sr) 2018-10-31
JPWO2015056771A1 (ja) 2017-03-09
TWI648281B (zh) 2019-01-21
WO2015056771A1 (ja) 2015-04-23
ES2685070T3 (es) 2018-10-05
US20150231138A1 (en) 2015-08-20
EA029075B1 (ru) 2018-02-28
HRP20181183T1 (hr) 2018-10-19
IL244953A0 (en) 2016-05-31
CA2927518C (en) 2022-04-12
MX2016004944A (es) 2016-07-11
CN105636965A (zh) 2016-06-01
EP3059239B1 (en) 2018-06-27
JP6477484B2 (ja) 2019-03-06
PH12016500625B1 (en) 2016-05-23
KR20160071408A (ko) 2016-06-21
SI3059239T1 (en) 2018-08-31
MX367857B (es) 2019-09-09
NZ719149A (en) 2019-09-27
HUE040208T2 (hu) 2019-02-28
KR102248450B1 (ko) 2021-05-06
UA116042C2 (uk) 2018-01-25
EP3059239A1 (en) 2016-08-24
EA201690790A1 (ru) 2016-08-31
PT3059239T (pt) 2018-10-09
DK3059239T3 (en) 2018-08-13
BR112016008654A2 (ar) 2017-08-01
SG11201602926UA (en) 2016-05-30
CY1120880T1 (el) 2020-05-29
CN105636965B (zh) 2017-11-24
US9642852B2 (en) 2017-05-09
TW201607951A (zh) 2016-03-01
HK1220192A1 (zh) 2017-04-28
AU2014335304B2 (en) 2018-03-01
EP3059239A4 (en) 2017-04-26
US20150111876A1 (en) 2015-04-23
IL244953B (en) 2019-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9556187B2 (en) Substituted pyrrolo[3′,2′:5,6]pyrido[4,3-d]pyrimidines and JAK inhibitors comprising the same
JP7038414B2 (ja) ムスカリン性アセチルコリンレセプターｍ４のポジティブアロステリック調節因子
AU2015217119B2 (en) Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
SA516370956B1 (ar) مركب ثنائي الحلقات يحتوي على الكبريت
CA3015484A1 (en) Novel condensed pyrimidine compound or salt thereof
KR101584925B1 (ko) Pde10a 억제제로서의 트라이아졸로피리딘 화합물
US20140357615A1 (en) Substituted 1h-pyrazolo[3&#39;,4&#39;,4,5]thieno[2,3-b]pyridin-3-amine analogs as positive allosteric modulators of the muscarinic acetycholine receptor m4
SG183551A1 (en) Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
AU2012293223A2 (en) Cyclopropaneamine compound
JP2002518393A (ja) ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン化合物
US11225486B2 (en) Tertiary alcohols as PI3K-γ inhibitors
BR112020007684A2 (pt) composto heterocíclico como um inibidor de proteína quinase
US11046658B2 (en) Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
AU2013277152A1 (en) Substituted bicyclic alkoxy pyrazole analogs as allosteric modulators of mGluR5 receptors
CN109937038A (zh) 双环式含氮杂环化合物
CA2904820A1 (en) Pyridinylpyrazoloquinoline compound
JP6416125B2 (ja) ｍＧｌｕＲ３の正のアロステリックモジュレーター
CN105102435A (zh) 用作激酶活性调节剂的新颖的咪唑-哌啶基衍生物
EP4069699A1 (en) Fused tricyclic heterocyclic compounds as inhibitors of pikfyve kinase useful for the treatment of neurological diseases
NZ621991B2 (en) Heterocyclylamines as pi3k inhibitors
NZ621991A (en) Heterocyclylamines as pi3k inhibitors